KR20020052211A - 고감미도 감미료용 신규 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

고감미도 감미료용 신규 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 2-메톡시페놀의 하이드록실기가 설포네이트 형태로 보호된 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 산의 존재하에 3-메틸크로톤산과 반응시킴으로써 용이하고 효율적으로 제조되는 부티르산 유도체로부터 이의 벤젠 환의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시킴으로써 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산이 수득된다. 이로부터, 또한 카복실기를 포르밀기로 변환시키는 반응에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 용이하게 제조할 수 있으며, 당해 알데히드 유도체는 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 의해 고감미도 감미료로서 우수한 화합물로 용이하게 유도될 수 있다.

Description

고감미도 감미료용 신규 중간체 및 이의 제조방법{Novel intermediate for sweetener with high sweetness and process for producing the same}
최근, 식생활의 고도화에 따라 특히 당분의 과다 섭취로 인한 비만 및 이에 따른 각종 질병이 문제가 되고 있으며, 설탕에 대신하는 저칼로리 감미제의 개발이 강하게 요구되고 있다. 현재, 광범위하게 사용되고 있는 감미제로서 안전성과 감미의 질 측면에서 우수한 아스파탐이 존재하지만, 안정성 측면에서 약간 문제가 있었다. 위와 같은 배경하에, 본 발명자 등 일부에 의해, 안정성이 우수하고, 또한 감미도가 훨씬 높은, 즉 감미당의 가격에서 우위성이 있는 감미료로서 화학식의 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르가 밝혀져 있다.
발명의 과제
상기 감미료로서 중요한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸] -L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 제조방법으로는, 본 발명자 등은 β-O-벤질-α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 3-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드에 의해 환원적으로 알킬화한 후, 보호기인 벤질기를 제거하는 방법을 생각하였다. 그러나, 당해 방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조 중간체인 알데히드가 출발 원료인 3-하이드록시-4-메톡시아세토페논으로부터 7단계 반응으로 합성되기 때문에, 공업적으로 유리한 방법이라고 하기 어렵다.
위와 같은 정황하에, 상기 아스파틸디펩티드에스테르 유도체를 공업적으로 간편히 제조하는 방법의 개발이 요청되고 있다.
본 발명의 과제는 고감미도 감미료로서 우수한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 공업적으로 효율적으로 제조하는 방법, 특히 이를 위한 제조 중간체 또는 이의 간편한 제조방법을 제공하는 것에 있다.
발명의 개시
본 발명자 등은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 신규로 합성하는 것에 성공하였고, 당해 화합물이 상기 고감미도 감미료의 제조 중간체로서 대단히 우수하다는 것을 밝혀냈다. 또한, 당해 화합물의 효율적인 제조방법에 대하여 검토한 결과, 바람직한 방법으로서 다음 반응식 2에 나타낸 방법을 밝혀냈다. 예를 들면, 당해 공정에 나타낸 바와 같이, 2-메톡시페놀의 하이드록실기가 설포네이트로서 보호된 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 산의 존재하에 3-메틸크로톤산과 프리델·크래프트(Friedel·Craft) 반응시킨 후, 설포네이트 부위를 가수분해 등으로 분해시킴으로써 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 용이하게 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 이의 부티르산 유도체가 상기 알데히드 유도체의 중간체로서 대단히 우수함을 밝혀냈다.
즉, 당해 화합물의 카복실산을 알데히드로 변환시킴으로써 수득되는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드가, 감미료로서 중요한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 제조 중간체로서 대단히 우수함을 밝혀냈다.
위와 같은 여러 가지의 지견에 근거하여 본 발명이 완성되기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 2-메톡시페놀의 하이드록실기가 설포네이트 형태로 보호된 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 산의 존재하에 3-메틸크로톤산과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 제조방법.
위의 화학식 1과 화학식 2에서,
R은 설포닐형 보호기(-SO2-R')이고,
Me는 메틸기이다.
설포닐형 보호기에서, R'로서는, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬기(당해 알킬기에는, 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기가 포함되며, 예를 들면, 알킬기의 일부 또는 전부가 플루오로알킬기라도 좋다), 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 15의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기(당해 기는 방향환 이외의 부분에서 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기가 포함되며, 예를 들면, 아르알킬기의 알킬 부분의 일부 또는 전부가 플루오로알킬기라도 좋다)를 들 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 경우의 치환기로서는, 알킬기(바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬기), 니트로기, 할로겐 원자(Cl, Br, F 등), 트리알킬암모늄기(바람직하게는, 알킬 부분의 탄소수 1 내지 3) 등을 들 수 있다. 설포닐형 보호기 R로서 바람직한 구체예로서는, 벤젠설포닐기(-SO2-C6H5), p-톨루엔설포닐기(-SO2-C6H4-CH3), p-브로모벤젠설포닐기(-SO2-C6H4-Br), p-니트로벤젠설포닐기(-SO2-C6H4-NO2), 메탄설포닐기(-SO2-CH3), 암모니오알칸설포닐기(-SO2-(CH2)nN(CH3)3 +)(n=0 내지 6), 트리플루오로메탄설포닐기(-SO2-CF3), 노나플루오로부탄설포닐기(-SO2-C4F9), 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐기(-SO2-CH2-CF3) 등을 들 수있다. R로서는 특히, 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 및 p-톨루엔설포닐기가 바람직하다.
[2] [1]에 있어서, 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 페닐기의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시키는 반응을 시행하여 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산으로 유도하는 공정을 포함하는 방법.
[3] [2]에 있어서, 페닐기의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시키는 반응이 설포네이트의 가수분해 반응인 방법.
[4] [1]에 있어서, R이 메탄설포닐기(-SO2-CH3)인 방법.
[5] [2]에 있어서, 또한 카복실기를 포르밀기로 변환시키는 반응으로 알데히드로 유도하는 공정을 포함하는 방법.
카복실기를 포르밀기로 변환시키는 반응으로 알데히드로 유도할 때, 카복실기를 반환원시켜 포르밀기로 변환시키는 방법과 카복실기를 환원시켜 하이드록시메틸기로 변환시킨 후, 이를 환원시켜 포르밀기로 변환시키는 방법 중의 어느 것의 방법을 포함하여도 좋다.
이들의 변환 반응에는, 유기 합성 반응 분야에서 채용되고 있는 카복실기로부터 포르밀기로의 변환 반응 등을 채용할 수 있다.
[6] [5]에 있어서, 또한 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 의해 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르로 유도하는 방법.
[7] 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드에 의하거나, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산으로부터 유도된 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드에 의해, 아스파탐를 환원적으로 알킬화하여 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 제조하는 방법.
[8] 화학식 3의 벤젠 유도체.
위의 화학식 3에서,
Me와 R은 위에서 정의한 바와 같고,
R1은 카복실기, 포르밀기 또는 하이드록시메틸기이다.
[9] 3-(3-메탄설포닐옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산인 벤젠 유도체.
발명의 실시 형태
다음에, 본 발명의 실시 형태에 관해서 설명한다.
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산의 제조방법에 관해서, 상기 반응식 2에 따라서 다음에 나타낸다.
2-메톡시페놀의 하이드록실기를 보호하기 위해서, 2-메톡시페놀을 설포네이트화하여 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체로 변환시킨다. 당해 방법에 관해서는, 문헌[참조: PR0TECTIVE GR0UPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991), JOHN WILEY & SONS, INC., NEW YORK), p.168-170]에 기재된 방법으로 실시할 수 있다. 즉, 대응하는 설폰산 무수물 또는 설폰산 염화물과 2-메톡시페놀을 염기의 존재하에 반응시킴으로써 용이하게 달성할 수 있다. 이러한 하이드록실기의 보호기는 설포닐형 보호기로서 화학식 -SO2-R'의 보호기[여기서, R'는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬기(당해 알킬기에는, 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기가 포함되며, 예를 들면, 알킬기의 일부 또는 전부가 플루오로알킬기라도 좋다), 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 15의 아릴기, 및 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기(당해 기는 방향환 이외의 부분에서 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기를 포함하며, 예를 들면, 아르알킬기의 알킬 부분의 일부 또는 전부가 플루오로알킬기라도 좋다)이다]를 들 수 있다. 치환기를 가질 수 있는 경우의 치환기로서는, 알킬기(바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬기), 니트로기, 할로겐 원자(Cl, Br, F 등), 트리알킬암모늄기(바람직하게는, 알킬 부분의 탄소수 1 내지 3) 등을 들 수 있다. 설포닐형 보호기 R로서 바람직한 구체예로서는, 벤젠설포닐기(-SO2-C6H5), p-톨루엔설포닐기(-SO2-C6H4-CH3), p-브로모벤젠설포닐기(-SO2-C6H4-Br), p-니트로벤젠설포닐기(-SO2-C6H4-NO2), 메탄설포닐기(-SO2-CH3), 암모니오알칸설포닐기(-SO2-(CH2)nN(CH3)3 +)(여기서, n은 0 내지 6), 트리플루오로메탄설포닐기(-SO2-CF3), 노나플루오로부탄설포닐기(-SO2-C4F9), 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐기(-SO2-CH2-CF3) 등을 들 수 있다. R로서는 특히, 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 및 p-톨루엔설포닐기가 바람직하다.
상기 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체와 3-메틸크로톤산과의 반응은 무용매 또는 유기 용매 중에서 산의 존재하에 실시되지만, 유기 용매를 사용하는 경우의 용매로서는 반응 기질, 산 및 반응 생성물에 불활성인 용매이면 특별히 제한은 없다. 바람직한 용매로서는, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 니트로벤젠 등을 들 수 있다.
사용되는 산으로서는, 황산, p-톨루엔설폰산이나 염화수소 등의 양성자 산 및 염화알루미늄, 사염화티탄 등의 루이스산 중의 어느 쪽도 사용 가능하다. 필요하다면, 양성자 산 또는 루이스산에 관해서 각각 복수의 산을 사용할 수 있다. 또한, 염화수소와 염화알루미늄을 병용하는 등, 필요에 따라 양성자 산과 루이스산을 병용하여 사용할 수 있는 경우도 있다. 또한, 고상(固相)에 견지시킨 산을 사용하는 것도, 처리 공정이 간편해진다는 점에서 바람직하다. 바람직한 산으로서는, 염화알루미늄, 사염화티탄, 황산 등을 들 수 있다.
또한, 사용되는 산의 양에는 특별히 제한은 없고, 3-메틸크로톤산에 대하여 대과잉량 사용하면 반응을 단시간에 종료시킬 수 있지만, 경제적 견지에서, 바람직하게는 3-메틸크로톤산에 대하여 5몰 당량 이하, 보다 바람직하게는 3몰 당량 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3몰 당량 정도이다.
3-메틸크로톤산에 대한 상기 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체의 사용량에 관해서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 3-메틸크로톤산에 대하여 0.5몰 당량 이상, 보다 바람직하게는 1몰 당량 이상, 더욱 바람직하게는 1 내지 10몰 당량 정도 사용하면 좋다.
반응 온도에 관해서는 특별히 제한은 없지만, 고온이 될수록 부반응이 진행되고, 저온에서는 반응 속도가 극단적으로 느려지기 때문에, 바람직하게는 20 내지 180℃ 정도, 더욱 바람직하게는 30 내지 100℃ 정도이다.
상기 방법으로 수득되는 상기 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 설포네이트를 분해하여 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 수득하기 위해서는, 당해 화합물을 염기성 조건하에 반응시킴으로써 달성할 수 있다.
이때 사용되는 염기의 종류로서는 특별히 제한은 없지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물이 공업상 염가로 실시할 수 있기 때문에 적합하다. 또한, 사용되는 염기의 사용량에 관해서는 특별히 제한은 없지만, 반응을 빠르게 완결시키기 위해서 1배몰 이상 사용하는 것이 바람직하다.
이때 용매를 사용할 수 있으며, 이때 사용되는 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물을 사용하는 경우에는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등의 알콜과 물 중에서 적어도 1종류를 함유하는 것이 적합하다.
또한, 하이드록실기의 보호 형태인 설포네이트를 탈보호할 때의 반응 온도에는 특별히 제한은 없고, 고온에서 실시할수록 단시간에 반응을 종료시킬 수 있지만, 경제적 견지에서 바람직하게는 20 내지 150℃ 정도, 더욱 바람직하게는 40 내지 100℃ 정도이다.
이렇게 하여 수득된 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산으로부터, 당해 카복실산의 카복실기를 포르밀기로 변환시킴으로써 용이하게 알데히드를 제조할 수 있다.
상기 반응으로 수득된 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 직접 반환원시키면 좋은데, 바람직하게는 문헌[참조: Chemistry Letters, 1998년 11월 발행, p.1143-1144]에 기재되어 있는 방법으로 직접 반환원시켜, 목적하는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드로 변환시킬 수 있다. 이 방법은, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 유기 용매 속에서 피발산 무수물, 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀 유도체를 가하여 수소로써 환원시키는 방법이다. 사용되는 유기 용매로서는 반응 기질, 촉매 및 생성물에 불활성인 용매이면 특별히 제한은 없지만, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등이 적합하게 사용된다. 피발산 무수물의 사용량에 관해서는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산에 대하여 등몰 이상이면 좋고, 1 내지 5배 몰량 정도가 적합하게 사용된다. 트리페닐포스핀 유도체로서는, 트리페닐포스핀이나 트리톨릴포스핀이 적합하게 사용된다. 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐포스핀 유도체는 촉매로서 사용되기 때문에, 이의 사용량으로서는 수 몰%가 충분하다. 반응 온도로서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 40 내지 100℃, 또한 바람직하게는 60 내지80℃의 범위이다. 고온에서 반응시킬수록 반응을 촉진시키고 반응을 단시간에 종료시킬 수 있다.
여기서, 상기 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산으로부터 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드로 유도하는 다른 방법으로서, 다음의 두 가지 방법을 예시할 수 있다.
1. 다음 반응 경로에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 카복실기를 하이드록시메틸기로 완전히 환원시킨 후, 당해 하이드록시메틸기를 부분 산화시켜 포르밀기로 한다. 이러한 경우, 공지되어 있는 환원-부분 산화 방법[참조: Journal of Organic Chemistry, vol. 48, No. 25, p.5043-5048, 1983]에 의하는 것이 가능하다. 이어서, 당해 포르밀기를 디메틸아세탈 등의 아세탈기로 보호한 후, 설포네이트를 분해하여 탈보호한 다음, 아세탈기를 산 가수분해에 의해 탈보호함으로써, 목적하는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 수득할 수 있다.
2. 또한, 다음 반응 경로에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 카복실기를 반환원시켜 포르밀기로 하고, 당해 포르밀기를 디메틸아세탈등의 아세탈기로 보호한 후, 설포네이트를 분해하여 탈보호한 다음, 아세탈기를 산 가수분해에 의해 탈보호함으로써, 목적하는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 수득할 수 있다.
이들 방법은 공정 수가 불어난다는 등의 이유에서, 특히 공업적으로 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 제조하는 경우, 상기 반응식 2에 나타낸 방법에 의하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 수득된 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드로부터 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 제조하기 위해서는 특별히 곤란은 없고, 당해 알데히드는 수소 첨가 조건하에 있어서 α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(아스파탐)와 환원적으로 알킬화함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
사용되는 경우의 용매로서는 반응 기질, 촉매 및 생성물에 불활성인 것이면 특별히 제한은 없고, 아스파탐과 상기 본 발명에 사용되는 알데히드를 용해시키는 균일한 유기 용제(1종의 단독 용매 또는 복수개의 혼합 용매) 또는 이러한 유기 용매와 물과의 혼합 용매라도 좋다. 유기 용제로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
실용상, 반응성 측면에서 메탄올 등의 알콜 또는 함수 메탄올 등의 함수 알콜이 특히 바람직하다.
촉매를 사용하는 경우, 촉매로서는 팔라듐, 백금 및 로듐계 촉매 등의 수소 첨가 촉매를 바람직한 예로서 들 수 있다. 본 발명에 사용되는 환원적 알킬화 반응은 수소 첨가에 의해 실시될 수 있고, 이 때의 수소압으로서 바람직하게는 0.1 내지 1.0MPa 정도를 선택할 수 있다.
반응 온도에 관해서는, 환원적 알킬화 반응으로서 적당한 조건을 선택할 수 있지만, 부반응 억제를 목적으로 하는 반응을 촉진시키는 데 있어서 바람직하게는 15 내지 50℃ 정도의 온도 범위, 2 내지 72시간 정도의 반응 시간 범위를 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서 출발 원료로서 사용되는 아스파탐과 알데히드와의 몰 비에 관해서는, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 정도의 범위로 반응을 실시할 수 있다.
다음에, 공지된 프리델·크래프트 반응과의 관계에 관해서 약간 설명한다.
화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 사용한 프리델·크래프트 반응에 관해서는 이미 공지되어 있다[참조: Journal of the Agricultural Food Chemistry (1997), Vol. 45, No. 6, p.2047-2054]. 즉, 공지된 방법에 의하면, 반응식 3에 나타낸 바와 같은 무수 프탈산과 2-메탄설포닐옥시아니솔을 염화알루미늄의 존재하에 프리델·크래프트 반응시킨 후, 수득된 메탄설포네이트를 가수분해시켜, 2-(3-하이드록시-4-메톡시벤조일)벤조산을 수득할 수 있다.
상기 방법에 의하면, 벤젠 환에 대하여 메톡시기의 파라 위치에 아실기를 도입시킬 수 있지만, 수율이 낮다. 따라서, 본 발명에서와 같은 3-메틸크로톤산과의 상기 프리델·크래프트 반응이 고수율로 진행되는 것은 도저히 예측되는 것이 아니다. 또한 상기 공지 방법으로부터는, 본 발명에 있어서 이와 같이 수득되는 부티르산 유도체가, 알데히드를 거쳐서 최종 목적하는 상기 감미료 제조용 중간체로서 수율상으로도 조작상으로도 대단히 우수한 것은 물론, 이의 시사조차 제공되지 않는다.
동일한 방법으로서, 국제출원 공개공보 WO 99/18064호 명세서에 의하면, 페놀성 하이드록실기의 오르토 위치에 전자 공여기를 갖는 벤젠 환을 갖는 화합물에 있어서, 이의 페놀성 하이드록실기를 설포네이트로서 보호한 후, 전자 구인제를 작용시키면, 반응이 전자 공여기의 파라 위치에서 진행되는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 당해 공개공보에 기재되어 있는 프리델·크래프트 반응에는, 산의 존재하에 산 염화물, 산 무수물, 3-클로로-2-메틸프로펜 등의 어느 쪽이든 일반적으로 널리 알려진 것을 작용시키는 것이 기재되어 있다.
한편, 3-메틸크로톤산을 프리델·크래프트 반응 조건하에서 전자 구인제로서 사용하는 방법에 관해서는 충분히 확립되어 있다고 말하기 어렵다. 예를 들면, 본발명에서와 같이 아니솔과 3-메틸크로톤산을 염화알루미늄의 존재하에 반응시켜, 3-(4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 합성시키는, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry (1972), Vol. 37, No. 6, p.825-836]에 기재되어 있는 방법에 있어서, 수득된 3-(4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산은 사용되는 3-메틸크로톤산에 대하여 10% 정도의 수율이기 때문에 이 방법은 만족할 만한 것은 아니다. 본 발명에 제시된 바와 같이 크로톤산 유도체에 관해서 목적하는 유도체를 대단히 고수율로 생성시킬 수 있음은 도저히 예측 곤란한 것이었다. 동일하게, 상기 공지 방법으로부터는, 본 발명에 있어서 이와 같이 수득되는 부티르산 유도체가, 알데히드를 거쳐서 최종 목적하는 상기 감미료 제조용 중간체로서 수율상으로도 조작상으로도 대단히 우수한 것은 물론, 이의 시사조차 제공되지 않는다.
본 발명은 식품, 의약품 등의 각종 제조 중간체, 특히 고감미도 감미료로서 중요한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르에 대한 제조 중간체로서 유용한 신규 알데히드 유도체 및 신규 부티르산 유도체, 이들의 제조방법, 이들의 제조 중간체로서의 사용 및 이들 신규 제조 중간체에 관한 것이다.
다음 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
3-(3-메탄설포닐옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산의 합성
펠릿상 수산화나트륨(70.8g)에 대하여, 톨루엔(200mL)과 증류수(350mL)를 가하여 완전히 용해시켰다. 계속해서, 2-메톡시페놀(200g)을 30분에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(184.4g)를 1시간에 걸쳐 적하하여, 그대로 10시간 동안 교반하였다. 계속해서, 유기층을 분리하여, 그대로 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 1.1 내지 1.4mmHg(146.7 내지 186.7Pa)의 감압하에 증류시키고, 미반응 2-메톡시페놀(64g) 및 2-메탄설포닐옥시아니솔(223.6g: 수율 68%)을 수득하였다.
2-메탄설포닐옥시아니솔(4.0g)과 3-메틸크로톤산(1.0g)을 교반, 혼합한 용액에 대하여 95% 황산(1.0g)을 가하여, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온 부근까지 냉각시킨 후, 증류수를 가하여 반응을 정지시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 추출한 후, 분리시킨 유기층을 또한 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 추출하였다. 계속해서, 분리시킨 수성층에 6N 염산을 다시 첨가하여 산성화시켜, 디에틸 에테르로 2회 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켜서 조악한 3-(3-메탄설포닐옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산(1.1g: 3-메틸크로톤산에 대한 NMR 수율 33.8%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.44(s, 6H), 2.60(s, 2H), 3.15(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.22-7.31(m, 2H).
ESI-MS 계산치 C13H18O6S = 302.34, 분석치 301.2 (MH-).
실시예 2
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산의 합성
2-메탄설포닐옥시아니솔(240g)과 3-메틸크로톤산(39g)을 교반, 혼합한 용액에 대하여 염화알루미늄(104g)을 가하여, 70℃에서 5시간, 또한 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온 부근까지 냉각시킨 후, 6N 염산을 390mL 가하여 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 300mL를 사용하여 추출한 후, 분리시킨 유기층을 또한 2N 수산화나트륨 수용액 400mL를 사용하여 추출하였다. 계속해서, 분리시킨 수성층에 6N 염산을 다시 첨가하여 산성화하여 메틸렌 클로라이드 300mL로 2회 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축시켜서 잔사를 수득하였다. 계속해서, 수득한 잔사에 대하여 6N 수산화나트륨 수용액을 300mL 가하여, 100℃에서 4시간 동안 혼합 교반하였다. 실온으로 반응액을 냉각시킨 후, 6N 염산을 가하여 산성화하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 수득된 조 결정을 톨루엔으로부터 재결정화하여, 목적하는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산(33.2g: 3-메틸크로톤산에 대한 수율 37.9%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.42(s, 6H), 2.60(s, 2H), 3.86(s, 3H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.2, 8.5Hz, 1H), 6.95(d, J=2.2Hz, 1H).
ESI-MS 계산치 C12H16O4= 224.3, 분석치 223.2 (MH-).
실시예 3
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드의 합성
고압 수소 첨가 반응 장치 속에 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산(13.6g), 피발산 무수물(22.8g) 및 아세톤(100mL)을 봉입한 후, 질소 가스를 30분간 발포시켜서 당해 계를 완전히 질소 가스로 치환시켰다. 이어서, 미리 제조하여 둔 팔라듐 아세테이트(137mg) 및 트리(p-톨릴)포스핀(930mg)의 테트라하이드로푸란 용액(5mL)을 가하여, 5MPa의 수소압하, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수득한 반응액으로부터 아세톤을 증류 제거하여 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 10.2g(수율 80%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.41(s, 6H), 2.61(d, J=3.0Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 6.72-6.84(m, 2H), 6.98(d, J=1.9Hz, 1H), 9.49(t, J=3.0Hz, 1H).
ESI-MS 계산치 C12H16O3= 208.3, 분석치 207.2 (MH-).
실시예 4
N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 합성
3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드 6.677g(25.2mmol)을80% 메탄올 수용액 272mL 속에 용해시키고, 아스파탐 8.446g(27.8mmol)을 가하여 슬러리 용액을 제조하였다. 질소 기류하에 10% 팔라듐/탄소(함수율 50%)를 2.86g 가한 후, 수소로 치환시켜 그대로 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 질소 치환 후에 촉매를 여과 분별하여, 여액에 물 190mL를 가하여 톨루엔 250mL로 2회 추출하였다. 분리시킨 메탄올/수성층을 감압하에 약 1/2량(중량)으로 농축시킨 후, 75℃에서 5℃까지 순차적으로 냉각시켜 결정을 석출하였다. 분리시킨 결정을 50% 메탄올 수용액 260mL 속에 75℃에서 용해시키고, 5℃로 냉각시켜서 결정을 석출하였다. 감압하에 건조시키고, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르 8.46g(17.1mmol: 알데히드에 대한 수율 67.6%)을 백색 결정으로서 수득하였다(HPLC에 의한 순도 98%).
N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 물성 데이터는 다음과 같다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.14(brs, 6H), 1.54-1.68(m, 2H), 2.04-2.22(m, 3H), 2.24-2.34(dd, 1H), 2.84-2.94(dd, 1H), 3.00-3.08(dd, 1H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.46-4.55(m, 1H), 6.60-6.65(dd, 1H), 6.73(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.10-7.28(m, 5H), 8.45(d, 1H), 8.75(brs, 1H).
ESI-MS 487.3 (MH+).
발명의 효과
본 발명에 있어 제조 중간체로서 사용되는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드 또는 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산에 의하면, 부티르산 유도체의 경우, 대응하는 알데히드로 변환시킨 후, 당해 알데히드 유도체로부터 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 의해, 간편하고 고감미도 감미료로서 중요한 N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르를 공업적으로 효율적으로 제조할 수 있다.
상기 알데히드 유도체와 부티르산 유도체는 신규한 화합물이지만, 2-메톡시페놀의 하이드록실기가 설포네이트 형태로 보호된 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 산의 존재하에 3-메틸크로톤산과 반응시켜서 가수분해 등으로 상기 보호기 부분을 탈리하여 하이드록실기로 변환시키고, 또한 필요에 따라, 카복실산을 알데히드로 변환시킴으로써 용이하고 효율적으로 제조되므로, 본 발명 방법에 의하면 상기 고감미도 감미료를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
상기 알데히드 유도체나 부티르산 유도체 등, 제조 중간체로서 유용한 몇 가지 신규한 화합물도 제공한다.

Claims (19)

  1. 2-메톡시페놀의 하이드록실기가 설포네이트 형태로 보호된 화학식 1의 2-메톡시페놀의 하이드록실기 보호체를 산의 존재하에 3-메틸크로톤산과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    위의 화학식 1과 화학식 2에서,
    R은 설포닐형 보호기이고,
    Me는 메틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, 설포닐형 보호기가 화학식 -SO2-R'의 보호기[여기서, R'는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬기(당해 알킬기에는, 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기가 포함된다), 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 15의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기(당해 기는 방향환 이외의 부분에서 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기를 포함한다)이다]인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 설포닐형 보호기가 벤젠설포닐기, p-톨루엔설포닐기, p-브로모벤젠설포닐기, p-니트로벤젠설포닐기, 메탄설포닐기, 암모니오알칸설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 노나플루오로부탄설포닐기 및 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐기로부터 선택된 치환기인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 설포닐형 보호기가 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 및 p-톨루엔설포닐기로부터 선택된 치환기인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 설포닐형 보호기가 메탄설포닐기인 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 제조방법에 의해 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산을 수득한 후, 이를 이의 페닐기의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시키는 반응에 사용함을 특징으로 하는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 제조방법에 의해 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산을 수득한 후, 설포네이트의 가수분해 반응에 이를 사용하여 이의 페닐기의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시킴을 특징으로 하는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산의 제조방법.
  8. 제6항에 따르는 제조방법에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 수득한 후, 이를, 카복실기를 포르밀기로 변환시키는 반응에 사용함을 특징으로 하는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드의 제조방법.
  9. 제8항에 따르는 제조방법에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 수득한 후, 이를, 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 사용함을 특징으로 하는, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 제조방법.
  10. 제7항에 따르는 제조방법에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산을 수득한 후, 이를, 카복실기를 포르밀기로 변환시키는 반응에 사용함을 특징으로 하는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드의 제조방법.
  11. 제10항에 따르는 제조방법에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 수득한 후, 이를, 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 사용함을 특징으로 하는, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 제조방법.
  12. 제1항에 따르는 제조방법에 의해 화학식 2의 3-치환 페닐-3-메틸 부티르산을 수득한 후, 이의 3위치 치환기를 하이드록실기로 변환시키고, 카복실기를 포르밀기로 변환시킴을 특징으로 하는, 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드의 제조방법.
  13. 제12항에 따르는 제조방법에 의해 3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸 알데히드를 수득한 후, 이를, 아스파탐과의 환원적 알킬화 반응에 사용함을 특징으로 하는, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르의 제조방법.
  14. 화학식 3의 벤젠 유도체.
    화학식 3
    위의 화학식 3에서,
    R은 설포닐형 보호기이고,
    Me는 메틸기이고,
    R1은 카복실기, 포르밀기 또는 하이드록시메틸기이다.
  15. 제14항에 있어서, R이 화학식 -SO2-R'의 보호기[여기서, R'는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬기(당해 알킬기에는, 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기가 포함된다), 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 15의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기(당해 기는 방향환 이외의 부분에서 탄소원자에 결합하는 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기를 포함하다)이다]인 벤젠 유도체.
  16. 제14항에 있어서, R1이 카복실기이고, R이 벤젠설포닐기, p-톨루엔설포닐기, p-브로모벤젠설포닐기, p-니트로벤젠설포닐기, 메탄설포닐기, 암모니오알칸설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 노나플루오로부탄설포닐기 및 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐기로부터 선택되는 벤젠 유도체.
  17. 제14항에 있어서, R1이 카복실기이고, R이 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 및 p-톨루엔설포닐기로부터 선택되는 벤젠 유도체.
  18. 제14항에 있어서, R1이 카복실기이고, R이 메탄설포닐기인 벤젠 유도체.
  19. 화합물 3-(3-메탄설포닐옥시-4-메톡시페닐)-3-메틸 부티르산.
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