KR20020023429A - 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한비스설폰아미드의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 비스설폰아미드, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 고지혈증 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도를 포함한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
라디칼들은 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 고지혈증 및 동맥경화성 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 비스설폰아미드, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제3,876,632호에는 항고혈압제로서의 비스설폰아미드가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 유용한 저지혈 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 고지혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
X, R1 및 R2는 서로 독립적으로 NR6R7, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬-O-페닐, CHO, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 또는 N-메틸-이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이다.
고지혈증 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 라디칼(들)이 다음에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체를 사용하는 것이 바람직하다:
R1이 NR6R6, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리딜, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, NH2, NH-CO-페닐, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,
R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐에 의해 치환될 수 있다}이고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,
X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,
R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고,Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐 또는 2-벤조티아졸릴일 수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 이치환될 수 있다]이다.
고지혈증 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 라디칼(들)이 다음에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다:
R1이 NR6R7, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,
R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐일수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,
R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다}이고,
R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,
X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,
R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2- 또는 3-티에닐이다]이다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물, 이의 부분입체이성체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 치환체 X, R1 및 R2의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 수 용해도가 초기 또는 원래의 화합물보다 높기 때문에 의약 용도에 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예: 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산)의 염 및 유기산(예: 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 클로라이드 염 및 타르타르산 염이 의약 용도로 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘 염)이다.
또한, 약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염도 약제학적으로 허용되는 염을 제조 또는 정제하고/거나 치료 용도가 아닌, 예를 들면, 시험관내 용도로 사용하기에 유용한 중간체로서 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에서 사용된 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체, 예를 들면, 에스테르를 말하며, 이는 포유동물, 예를 들면, 사람에 투여하여 이러한 화합물 또는 이의 활성 대사 산물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 용도이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 화학식 I의 화합물로 대사변환될 수 있다. 이러한 프로드럭은 그 자체로 활성이거나 불활성이다.
화학식 I의 화합물은 또한 다양한 다형, 예를 들면, 무정형 및 결정성 다형으로도 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 다형은 본 발명의 영역 내에 존재하며, 본 발명의 추가의 양태이다.
이하, "화학식 I의 화합물"은 모두 위에서 설명한 화학식 I의 화합물, 본원에서 설명한 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 말한다.
목적하는 생물학적 효과를 수득하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 형태 및 환자의 임상적 상태에 좌우된다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 체중(kg)당 1일 0.3 내지 10mg(통상적으로 3 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 용량 범위는 예를 들면, 0.3 내지 1.0mg/kg일 수 있으며, 이는 kg당 및 분당 10 내지 100ng의 주입액으로서 가장 적합하게 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은 예를 들면, 밀리리터당 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로는 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은 예를 들면, 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 1 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구(oral) 투여할 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐은 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 언급한 중량 데이터는 화학식 I의 화합물의 염의 중량을 기본으로 한다. 위에서 언급한 조건의 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 약제학적 조성물과 허용되는 담체와의 형태일 수 있다. 담체는 물론, 조성물의 기타 성분과 혼화성이고 환자의 건강에 위험하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 단일 용량, 예를 들면, 활성 성분을 0.05 내지 95중량% 함유할 수 있는 정제로서 화합물과 제형화시킨다. 추가로 약제학적으로 활성인 물질은 또한 화학식 I의 기타 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 성분을 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 공정으로 본질적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구(oral), 직장, 국소, 경구(peroral)(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것이지만, 각각의 개별적 경우에서 가장 적합한 투여 방식은 치료할 상태의 특성 및 심각도와, 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 좌우된다. 피복된 제형 및 피복된 서방성 제형 또한 본 발명의 영역 내에 있다. 산 또는 위액에 내성인 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 피막은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트와의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구(oral) 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은 개별적인 단위 형태, 예를 들면, 각각 화학식 I의 화합물을 한정된 양으로 함유하는, 캡슐, 캐세이, 흡인성 정제(suckable tablet) 또는 정제; 산제 또는 입제; 수성액 또는 비수성액 중의 용제 또는 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션 형태일 수 있다. 이들 조성물은, 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분과 담체(하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 어떠한 적합한 약제학적 방법에 의해서도 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합하여 제조한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형한다. 따라서, 예를 들면, 화합물의 분말 또는 과립을 필요한 경우 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는 이유동성 형태, 예를 들면, 필요한 경우, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (복수의) 표면 활성/붕해제(들)와 적합한 기계 속에서 혼합시킨 분말 또는 과립 형태의 화합물을 정제화시켜 제조할 수 있다. 분말 형태의 화합물을 성형시켜 성형 정제를 제조할 수 있으며, 이를 적합한 기계 속에서 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨다.
경구(peroral)(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물에는 화학식 I의 화합물을 향미제, 통상적으로 수크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 흡인성 정제, 또는 화합물을 젤라틴과 글리세롤 또는 수크로스와 아라비아 고무 등의 불활성 기재 중에 포함하는 향정(pestille)이 포함된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에는 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제가 포함되며, 당해 제제는 바람직하게는 의도된 수혈자의 혈액과 등장성이다. 이러한 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 또한 이를 피하, 근육내 또는 피내 주사로 대체하여 투여할 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고, 수득한 용액을 멸균이고 혈액과 등장성이 되도록 만들어서 제조할 수 있다. 본 발명에 따르는 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5중량% 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일 용량 좌제 형태이다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고형 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득한 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 페트로라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 2종 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 중량 기준으로, 0.1 내지 15중량%의 농도, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
피내 투여 또한 가능하다. 피내 투여 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀착하기에 적합한 단일 플라스터 형태일 수 있다. 이러한 플라스터는 적합하게는 임의로 완충된 수용액 중의, 접착제에 용해되고/거나 분산되거나 중합체에 분산된 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다. 특수한 가능성으로서, 활성 성분은 예를 들면, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 바와 같이 전자운반 또는 이온삼투에 의해 방출할 수 있다.
다음 제제는 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 본 발명을 설명하기 위한 것이다:
제제예 A
캡슐당 활성 성분을 100mg 함유하는 연질 젤라틴 캡슐
캡슐당
활성 성분 100mg
코코넛 지방으로부터 분별된 트리글리세라이드 혼합물 400mg
캡슐 함량 500mg
제제예 B
5㎖당 활성 성분을 60mg 함유하는 에멀션
에멀션 100㎖당
활성 성분 1.2g
중성 오일 충분량
나트륨 카복시메틸셀룰로스 0.6g
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 충분량
순수한 글리세롤 0.2 내지 2.0g
향미제 충분량
물(탈이온수 또는 증류수) ad 100㎖
제제예 C
좌제당 활성 성분을 40mg 함유하는 직장용 약제학적 형태
좌제당
활성 성분 40mg
좌제 기재 ad 2g
제제예 D
정제당 활성 성분을 40mg 함유하는 정제
정제당
활성 성분 40mg
락토스 600mg
옥수수 전분 300mg
가용성 전분 20mg
스테아르산마그네슘40mg
1000mg
제제예 E
피복정당 활성 성분을 50mg 함유하는 피복정
피복정당
활성 성분 50mg
옥수수 전분 100mg
락토스 60mg
2급 인산칼슘 30mg
가용성 전분 5mg
스테아르산마그네슘 10mg
콜로이드성 실리카5mg
260mg
제제예 F
다음 제형은 경질 젤라틴 캡슐 내용물을 제조하는데 적합하다:
a) 활성 성분 100mg
옥수수 전분300mg
b) 활성 성분 140mg
락토스 180mg
옥수수 전분180mg
500mg
제제예 G
다음 제형(1㎖ = 20방울 중의 활성 성분 100mg)에 따라 점적제를 제조한다:
활성 성분 10g
메틸 벤조에이트 0.07g
에틸 벤조에이트 0.03g
순도 96%의 에탄올 5㎖
탈염수 ad 100㎖
본 발명은 또한 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
아래에 상술한 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 설명하려는 것이다. 기재된 분해점은 보정되지 않은 것이고 일반적으로 가열 속도에 좌우된다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 유리한 영향을 미치는 것을 특징으로 하며, 특히 저지혈성으로서 적합하다. 당해 화합물은 또한 단독으로 또는 기타 지질 저하제(lipid-lowering agent)와 함께 사용될 수 있다. 이러한 기타의 지질 저하제는 예를 들면, 문헌[참조: Rote Liste, chapter 58]에 언급되어 있다. 당해 화합물은 과지혈증의 예방 및, 특히 치료에 적합하다. 동맥경화증은 대사 및 순환계의 복잡한 장애이다. 상승된 플라즈마 LDL 콜레스테롤은 장애에 대한 주요 위험 파라미터 중의 하나이다. 사람은 간의 LDL 수용체를 통한 혈액 순환으로부터 LDL 콜레스테롤이 대부분 제거된다. 플라즈마 LDL 콜레스테롤을 감소시키면 동맥경화증의 위험을 감소되어 전반적인 사망률 또한 감소된다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 또한 동맥경화 장애의 예방 및 치료에도 적합하다.
당해 화합물의 활성을 다음과 같이 시험한다:
1) 루시페라제 검정을 사용한 LDL 수용체 유도의 시험관내 측정
LDL 수용체 유도는 다음과 같은 루시페라제 검정을 사용하여 측정한다: 측정을 위하여 완전한 촉진제 영역을 함유하는 사람 LDL 수용체 유전자의 조절 DNA 분획(4kb)을 개똥벌레(firefly) 루시페라제 수용체 유전자와 커플링시키고 Hep-G2 세포계로 안정하게 관통시킨다. 당해 세포계로부터의 세포를 MEM(최소 필수 배지) 중의 콜라겐 피복된 96-웰 플레이트 위에 파종시킨다. 배양한지 24시간 후에, DMSO에 용해시킨 시험 물질을 10nM 내지 10μM의 최종 농도(최종 DMSO 농도 = 2%)로 가한다. 당해 물질을 12 내지 18시간 동안 밤새 배양한 다음(각각의 경우 4웰/농도), D-루시페린을 루시페라제에 대한 기질로서 가하고, 발광성을 측정한다. DMSO로만 배양된 대조군을 기준으로 한(대조군 = 100%) 측정된 발광률(%)은 상대적인 LDL 수용체 유도 범위를 나타낸다(표 2). 당해 방법의 추가적 세부사항은 문헌[참조: Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R. Brent, R.E.Kingston, D.D. Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin Struhl editors, J.Wiley and Sons Inc., U.S.A.]에 기재되어 있다.
2) 햄스터의 LDL 콜레스테롤 감소의 생체내 측정; 고지혈증 햄스터의 LDL 수용체 유도제의 콜레스테롤 저하 효과
당해 동물 실험에서는, 햄스터에 고지질 식이로 볼루스 투입(bolusadministration) 후 LDL 수용체 유도제의 작용을 조사한다.
사용된 실험 동물은 순응 초기에 평균 체중이 100 내지 120g인 수컷 시리아 햄스터(Charles River)이다. 동물을 체중을 기준으로 한 그룹(n = 6)으로 나눈다. 15% 버터 및 3% 콜레스테롤을 보충한 식이를 공급하여 심각한 고지혈증을 유도시킨다. 2주 동안 예비 공급후 치료를 시작한다. 시험 물질을 10일의 기간에 걸쳐 1일 1회 위관으로 경구 투여한다. 플라즈마 인 농도를 10일 후에 분석한다.
표 3은 플라스보 처리한 대조군 동물과 비교한 지질 농도(%)의 상대적 변화를 나타낸다.
| 10일 동안의 경구 투여후 고지혈증 햄스터의 플라즈마 지질 농도의 상대적 변화(%) | |||||
| 그룹 | 치료(Exp. No./용량) | 총 콜레스테롤 | LDL 콜레스테롤 | 트리글리세라이드 | |
| 1 | 대조군 I | - | - | - | |
| 2 | 9520mg/kg p.o. | -45 | -44 | -61 | |
| 3 | 9540mg/kg p.o. | -50 | -49 | -73 | |
| 4 | 9820mg/kg p.o. | -23 | -26 | -27 | |
| 5 | 9840mg/kg p.o. | -46 | -44 | -68 | |
본 발명에 따르는 화합물의 우수한 지질 저하 작용은 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 현저한 감소로부터 명백하다.
제조의 상세한 설명을 위하여, 하나의 실시예(실시예 64)를 아래에 정확하게 기재한다.
실시예
N-에틸-N'N'-디메틸-N-[5-(4-페닐-피페라진-1-일)-2,4-비스(피페리딘-1-설포닐)-페닐]에탄-1,2-디아민(표 1, 실시예 64)
아래에 기재한 바와 같은 N-[5-클로로-2,4-비스(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 2.63g(5.1mmol)을 4-페닐피페라진 12㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 9시간 동안 교반한다. 후처리는 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기에서 감압하에 추출물을 제거하는 공정을 수반한다. 그 후, 실리카 겔상 크로마로그래피(40 내지 63μ, Merck Darmstadt; 이동상 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제한다.
반응 생성물을 디이소프로필 에테르/n-펜탄으로부터 결정화시켜 융점 116 내지 118℃의 담황색 결정 형태로 1.43g(44%) 수득한다.
C32H50N6O4S2(646.9); 질량 스펙트럼 647.3(M+H+)
N-[5-클로로-2,4-비스-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민의 합성
4,6-디클로로-N,N-디피페리딜벤젠-1,3-디설폰아미드(아래에 기재한 바와 같이 제조함) 11.2g(25.3mmol)을 에탄올 100㎖에 용해시키고, N,N-디메틸-N'-에틸렌디아민 4.26g을 가한다. 반응 혼합물을 용매 중에서 12시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 이를 빙수 500㎖로 투입하고, 매번 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 추출물을 회전식 증발기 속에서 감압하에 제거한 다음, 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다(40 내지 63μ, Merck Darmstadt; 이동상 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 20:1).
용매를 제거시켜 N-[5-클로로-2,4-비스-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-N-에틸-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민 6.8g을 수득한다.
무색 오일, 이론상 수율의 52%.
C22H37ClN4O4S2(521.1), 질량 스펙트럼 521.2(M+H+)
4,6-디클로로-N,N-디피페리딜벤젠-1,3-디설폰아미드의 합성
4,6-디클로로벤젠-1,3-디설포닐 디클로라이드(아래에 기재한 바와 같이 제조함) 20g(58mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 175㎖에 용해시키는 한편, 0℃에서 빙냉시키고, 피페리딘 12.65㎖, 트리에틸아민 16.1㎖ 및 테트라하이드로푸란 10㎖의 혼합물을 적가한다. 이 동안 반응 온도는 실온을 초과하여 상승시키지 않아야 한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켜 형성된 침전물을 제거한다. 모액을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 당해 생성물을 이동상으로서 n-헵탄:에틸 아세테이트 = 1:2를 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피(40 내지 63μ, Merck Darmstadt)로 정제한다.
융점이 170℃인 4,6-디클로로-N,N-디피페리딜벤젠-1,3-디설폰아미드 18.2g(이론상 수율의 71.1%)을 수득한다.
4,6-디클로로벤젠-1,3-디설포닐 디클로라이드의 합성
1,3-디클로로벤젠 80g(0.54mol)을 클로로설폰산 645g에 용해시키고, 125℃에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 23℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 티오닐 클로라이드 145.6㎖를 냉각시키면서 가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물 42㎖를 주의깊게 적가하여 가수분해시키고, 충분히 냉각시킨다. 이어서, 반응 용액을 0℃에서 물/얼음 혼합물 약 3.5ℓ로 적가한다. 이로부터 무색 고체로서 반응 생성물을 침전시킨 다음, 여과한다.
건조 후, 융점이 104℃인 4,6-디클로로벤젠-1,3-디설포닐 디클로라이드 179.2g(이론상 수율의 95%)(생성물은 분해시켜 용융됨)을 수득한다.
Claims (9)
- 고지혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,X, R1 및 R2는 서로 독립적으로 NR6R7, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬,O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬-O-페닐, CHO, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 또는 N-메틸-이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이다.
- 제1항에 있어서, 고지혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한,R1이 NR6R6, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리딜, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, NH2, NH-CO-페닐, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐에 의해 치환될 수 있다}이고,R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬,CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐 또는 2-벤조티아졸릴일 수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 (CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 이치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고지혈증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한,R1이 NR6R7, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환각각은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐일 수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다}이고,R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2- 또는 3-티에닐이다]인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 지질 저하제와 배합된 화합물의 용도.
- 동맥경화증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도.화학식 I위의 화학식 I에서,X, R1 및 R2는 서로 독립적으로 NR6R7, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬-O-페닐, CHO, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2- 또는 3-피리다지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-(1,3,5-트리아지닐), 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일 또는 N-메틸-이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, CONH(C3-C6)사이클로알킬, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐, S-(CH2)n-페닐 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이다.
- 제5항에 있어서, 동맥경화증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한,R1이 NR6R7, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리딜, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 인돌-3-일 또는 인돌-5-일이며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, NH2, NH-CO-페닐, (CH2)n-페닐, O-(CH2)n-페닐 또는 S-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 3이다)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐에 의해 치환될 수 있다}이고,R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)알킬-페닐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-OH, O-페닐, S-페닐, (CO)-(C1-C6)-알킬 또는 (CO)-페닐[여기서, 페닐 치환체는 치환되지 않거나 F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, COO(C3-C6)사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH2, NH-CO-(C1-C6)-알킬 또는 NH-CO-페닐에 의해 일치환 또는 이치환된다]에 의해 치환될 수 있고,R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2, CO-페닐 또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 1- 또는 2-테트라하이드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 또는 5-이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐 또는 2-벤조티아졸릴일 수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, SO-(C1-C6)-알킬, SO2-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-페닐 또는 (CH2)n-페닐(여기서, n은 0내지 3이다)에 의해 이치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적으로 작용성인 이의 유도체의 용도.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 동맥경화증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한,R1이 NR6R7, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라하이드로피리딘이며, 이들 환 각각은 페닐, (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,R6 및 R7이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-C(O)-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜, (C3-C6)-사이클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐일 수 있으며, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다]이고,R2가 NR8R9 또는 피페라진{여기서, 피페라진은 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있다}이고,R8 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, CO-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)nAr[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있다]이고,X가 NR10R11, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이며, 이들 환 각각은 페닐 또는 (C1-C6)-알킬-페닐에 의해 치환될 수 있고,R10 및 R11이 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-NH-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-N-[(C1-C6)-알킬]2또는 (CH2)n-Ar[여기서, n은 0 내지 6일 수 있고, Ar은 페닐, 2- 또는 3-티에닐이다]인 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
- 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 지질 저하제와 배합된 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 지질 저하제와 배합된 화합물의 용도.
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