JP4792186B2 - スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明はスルホニルカルボキサミド誘導体および生理学的に許容されるその塩、および、生理学的に機能性のある誘導体、および、高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のための薬剤の調製のためのその使用に関する。
【0002】
スルホニルカルボキサミドは Chemical Abstracts 96, 142393m (1982)に既に記載されている。
2−クロロ−5−スルファミル安息香酸誘導体は脂質低下物質としてDE2145686に既に記載されている。
【0003】
本発明は治療上利用できる血中脂質低下作用を有する化合物を更に提供するという目的に基づいている。この点において、本発明はまたDE2145686の2−クロロ−5−スルファミル安息香酸誘導体と比較して増強された血中脂質低下作用を有する化合物を発見するという目的に基づいている。
【0004】
従って、本発明は下記式I:
【化3】
[式中、X、R1、R2、R3は相互に独立して、NR6R7、(CH2)−ピリジル、(CH2)n−フェニルただしnが0〜6であることができフェニル基がF、Cl、Br、CF3、NH2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COO(C1〜C6)−アルキル、COO(C3〜C6)−シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)−アルキル]2により2回まで置換されていることができるもの;
【0005】
(C1〜C8)−アルキル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジン−2−オン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、−OH、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CONH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルにより2回まで置換されていることができるものであり;
【0006】
R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、(C1〜C6)−アルキル−NH2、(C1〜C6)−アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、(C1〜C6)−アルキルジフェニル、(C1〜C6)−アルキル−O−フェニル、CHO、CO−フェニル、
(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニル、1−または2−ナフチル、1−または2−テトラヒドロフラニル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、1−ピラゾリル、3−、4−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキソピリジニル、2−または3−ピロリル、2−または3−ピリダジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−ピラジニル、2−(1,3,5−トリアジニル)、2−、3−または4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、テトラゾール−5−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イルまたはN−メチルイミダゾール−2−、4−または5−イルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−CH2−O、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、CONH(C3〜C6)シクロアルキル、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、(CH2)n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜3であることができるものにより2回まで置換されていることができるものである]
の化合物および生理学的に許容しうるその塩に関する。
【0007】
好ましくは、基の1つ以上が以下の定義:
R1およびR2は相互に独立して、NR6R7、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−OH、O−フェニル、S−フェニル、(CO)−(C1〜C6)−アルキル、(CO)−フェニルで置換されていることが可能であり、ここでフェニル置換基は未置換であるか、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2、NH2、NH−CO−(C1〜C6)−アルキル、NH−CO−フェニルにより2回まで置換されていることができるものであり;
【0008】
R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−O−(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、
(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ビフェニル、1−または2−ナフチル、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−チエニル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−または5−イソキサゾリル、(C3〜C6)−シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−または4−モルホリニル、2−または5−ベンズイミダゾリル、2−ベンゾチアゾリル、インドール−3−イル、インドール−5−イルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COOH、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、NH2、NH−CO−フェニル、(CH2)n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜3であることができるものにより2回まで置換されていることができるものであり;
【0009】
XおよびR3は相互に独立して、NR8R9、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、(C1〜C8)−アルキル、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができ、フェニル基はF、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、COO(C1〜C6)アルキル、COO(C3〜C6)シクロアルキル、CONH2、CONH(C1〜C6)アルキル、CON[(C1〜C6)アルキル]2により2回まで置換されていることができるものであり;
【0010】
R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−CO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−ベンジル、SO2−ベンジル−OCH3、(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニルまたはチエニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、OCF3、O−CH2−O、O−(C1〜C6)−アルキル、S−(C1〜C6)−アルキル、SO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、NH−CO−フェニル、(CH2)n−フェニル、O−(CH2)n−フェニル、S−(CH2)n−フェニル、SO2−(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜2であるものにより2回まで置換されていることができるものである、
を有する式Iの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【0011】
特に好ましくは、基の1つ以上が以下の定義:
R1およびR2は相互に独立して、NR6R7、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、(C1〜C6)−アルキル、(CO)−(C1〜C6)−アルキルで置換されていることが可能であり;
【0012】
R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、
(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−または4−モルホリニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、COOH、NH2、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜3であることができるものにより2回まで置換されていることができるものであり;
【0013】
XはNR8R9、ピペラジン、(C1〜C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるものであり;
R3はNR10R11またはピペラジンであり;
R8およびR9は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−CO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−ベンジル、SO2−ベンジル−OCH3、(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニルまたはチエニルであることができ、
R10およびR11は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−CO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−ベンジル、SO2−ベンジル−OCH3、(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニルまたはチエニルであることができる、
を有する式Iの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【0014】
極めて好ましくは、基の1つ以上が以下の定義:
R1およびR2は相互に独立して、NR6R7、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ただし環の各々はフェニル、(C1〜C6)−アルキルフェニル、(C1〜C6)−アルキル、(CO)−(C1〜C6)−アルキルで置換されていることが可能であり;
R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−NH−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、
【0015】
(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、2−、3−または4−ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−、3−または4−モルホリニルであることができ、そしてArはF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル、COOH、NH2、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜3であることができるものにより2回まで置換されていることができるものであり;
【0016】
Xは(C1〜C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができるものであり;
R3はNR10R11またはピペラジンであり;
R10およびR11は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C6)−シクロアルキル、CO−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−CO−(C1〜C6)−アルキル、SO2−ベンジル、SO2−ベンジル−OCH3、(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニルまたはチエニルであることができる、
を有する式Iの化合物および生理学的に許容されるその塩である。
【0017】
本発明はラセミ体、ラセミ混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Iの化合物、および、そのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
置換基X、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R10およびR11におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖または分枝鎖のいずれかであってよい。
【0018】
製薬上許容しうる塩は元の、または塩基性の化合物よりも高い水溶性を有することから、医療用途に特に適している。これらの塩は製薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。式の化合物の適当な製薬上許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホンン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。適当な製薬上許容しうる塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)である。
【0019】
製薬上許容できないアニオンとの塩もまた、製薬上許容しうる塩の調製または精製のための有用な中間体として、および/または、非治療用途、例えばin vitro用途のため、本発明の範囲に包含される。
メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸およびリン酸の塩が好ましい。
特に好ましくは式Iの化合物のメタンスルホン酸塩である。
【0020】
本発明は更に、式Iの化合物の生理学的に機能性の有る誘導体に関する。「生理学的に機能性の有る誘導体」という用語は本明細書においては、本発明の化合物のいずれかの生理学的に許容性される誘導体、例えば、ヒトのような哺乳類に投与した場合に(直接または間接的に)上記化合物またはその活性代謝産物を形成することのできるエステルを指す。
【0021】
本発明の別の特徴は式Iの化合物のプロドラッグの使用である。このようなプロドラッグはin vivo で代謝されて式Iの化合物となる。このようなプロドラッグはそれ自体活性であってもなくてもよい。
式Iの化合物はまた種々の多形体、例えば無定形および結晶多形体として存在してよい。式Iの化合物の全ての多形体もまた本発明の範囲に包含され、本発明の別の特徴となる。
本明細書において、「式(I)の化合物」とは、上記した式(I)の化合物、および、本明細書に記載するとおり、その塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指す。
【0022】
所望の生物学的作用を達成するために必要とされる式(I)の化合物の量は多くの要因、例えば選択された特定の化合物、用途、投与様式および患者の臨床状態により異なる。一般的に一日当たり用量は0.3mg〜100mg(典型的には3mg〜50mg)/日/kg体重の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であり、これは、10ng〜100ng/kg/分の輸液として投与するのが最も適している。このような目的のための適当な静注用溶液は例えば0.1ng〜10mg、典型的には1ng〜10mgをミリリットル当たり含有する。単回用量は例えば活性成分1mg〜10gを含有してよい。すなわち、注射用アンプル剤は例えば1mg〜100mgを含有することができ、そして錠剤またはカプセル剤のような経口投与できる単回投与剤型は例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有することができる。製薬上許容しうる塩の場合は、上記した重量の数値は式(I)の化合物の塩の重量に基づいている。上記した症状の予防または治療のためには、式(I)の化合物そのものを化合物として用いることができるが、それらは好ましくは許容できる担体との医薬組成物の形態である。担体は当然ながらそれが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。担体は固体または液体または双方であってよく、そして好ましくは単回用量としての化合物を用いて、例えば活性成分0.05重量%〜95重量%を含有する錠剤として製剤する。式(I)の他の化合物を含む別の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は成分を製薬上許容される担体および/または賦形剤と混合することより本質的に構成される既知の製薬方法の1つにより製造することができる。
【0023】
個々の症例における最適な投与様式は治療すべき症状の性質および重症度および各症例において使用される式(I)の化合物の性質により異なるが、本発明の医薬組成物は経口、肛門、局所、口内(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適するものである。コーティングされた製剤およびコーティングされた徐放性製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に対して耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン系重合体を包含する。
【0024】
経口投与のための適当な医薬組成物は、各々が所定の量の式(I)の化合物を含むカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤のような個別の単位の形態;粉末または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;または水中油型または油中水型の乳液であってよい。これらの組成物は上記した通り、活性成分および担体(別の成分1種以上よりなってよい)を接触させる工程を含む何れかの適当な製薬方法により調製してよい。一般的に、組成物は液体および/または微細分割固体の担体と共に活性成分を均一で均質に混合することにより生成、その後所望により生成物を成形する。このように、例えば錠剤は、適宜1種以上の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置中、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および/または(複数の)界面活性剤/分散剤と適宜混合した自由流動形態の化合物、例えば粉末または顆粒を、錠剤化することにより製造することができる。成形された錠剤は、適当な装置中、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿潤させた化合物を成形することにより製造することができる。
【0025】
口内(舌下)投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式(I)の化合物を含有するロゼンジ剤、および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含有するトローチ剤を包含する。
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは投与対象の血液と等張の式(I)の化合物の滅菌水性調製物を好ましくは含有する。このような調製物は、皮下、筋肉内または皮内注射により投与してもよいが、好ましくは静脈内投与する。これらの調製物は好ましくは化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は一般的にはその活性化合物を0.1〜5重量%を含有する。
【0026】
直腸投与に適する医薬組成物は好ましくは単回用量の座剤の形態である。これらは式(I)の化合物を1種以上の従来の固体担体、例えばカカオバターと混合し、得られた混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局所投与に適する医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質2種以上の組み合わせである。活性成分は一般的には組成物の0.1〜15重量%の濃度、例えば0.5〜2%で存在する。
【0027】
経皮投与も可能である。経皮用途に適する適当な医薬組成物は患者の表皮に長時間密着するのに適する単回用膏薬の形態であることができる。このような膏薬は、接着剤中に溶解および/または分散した、または、重合体中に分散した、場合により緩衝された水溶液中の活性成分を含有するのが適している。適当な活性成分濃度は約1〜35%、好ましくは約3〜15%である。特定の可能性として活性成分は、例えばPharmaceutical Research, 2(6):318 (1986)に記載されるとおり、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレシスにより放出することができる。
以下の調製例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0035】
【0036】
本発明はまた以下に示す反応模式図に示すとおり式Iの化合物を調製することを包含する式Iの化合物の調製方法に関する。
【化4】
【0037】
以下に示す実施例は本発明を説明するものであり、これを限定するものではない。記載した分解温度は未補正であり、一般的に加熱速度による。
【0038】
【表1】
【0039】
【表2】
【0040】
【表3】
【0041】
【表4】
【0042】
【表5】
【0043】
【表6】
【0044】
【表7】
【0045】
【表8】
【0046】
【表9】
【0047】
【表10】
【0048】
【表11】
【0049】
実施例141:実施例54のメタンスルホネート
2−[NH−エチル−N−ピロリジニル]−NH−ペンチル−5−メチルスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド
【化5】
実施例54の遊離塩基20.0gを熱イソプロパノールに溶解し、メタンスルホン酸5.1mLを添加する。溶液を室温に放冷し、形成した懸濁液を更に1時間0℃〜5℃の温度で攪拌し、次に生成物を濾取する。粗生成物をイソプロパノール200mlから再結晶し、減圧下50℃で乾燥する。これにより融点205℃〜208℃の塩21.0gが得られる。
【0050】
実施例142:実施例54のトルエンスルホネート
2−[NH−エチル−N−ピロリジニル]−NH−ペンチル−5−メチルスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド
【化6】
【0051】
実施例143:実施例54のマレエート
2−[NH−エチル−N−ピロリジニル]−NH−ペンチル−5−メチルスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド
【化7】
式Iの化合物は脂質代謝に対して有益な作用を有するという特徴があり、特に血中脂質低下剤として適している。化合物は単独で、または、他の血中脂質低下剤と組み合わせて使用できる。このような他の脂質低下剤は例えばRote Listeの第58章に記載されている。化合物は高脂血症の予防、とりわけ治療のために適している。
【0052】
アテローム性動脈硬化症は代謝および循環系の複雑な疾患である。上昇した血漿LDLコレステロールはこの疾患の主要な危険因子の1つである。ヒトにおいては、LDLコレステロール値は肝臓中のLDL受容体を介して血液循環系から大部分は除去される。血漿中LDLコレステロールの低下はアテローム性動脈硬化症の危険性を低下させ、これにより全体的な死亡率も低下させる。即ち本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の疾患の予防および治療のためにも適している。
【0053】
化合物の活性を以下の通り調べた。
1) ルシフェラーゼ試験を用いたLDL受容体誘導のin vitro測定
LDL受容体誘導は以下の通りルシフェラーゼ試験により測定する。即ち、この目的のために、完全プロモーター領域を含んでいるヒトLDL受容体遺伝子の調節DNAフラグメント(4kb)をホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子に結合させ、Hep−G2細胞系に安定にトランスフィックスする。この系統の細胞をMEM(最小必須培地)中コラーゲンコーティングされた96穴プレートに播種した。培養24時間後、DMSOに溶解した被験物質を終濃度10nM〜10μMで添加した(DMSOの終濃度=2%)。物質を一夜(12〜18時間)インキュベート(各々4ウェル/濃度)し、次にD−ルシフェリンをルシフェラーゼの基質として添加し、発光を測定した。DMSOのみと共にインキュベートした対照(対照=100%)の%として測定された発光は相対的なLDL受容体誘導の程度を示す(表2)。
方法の詳細に付いては、Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R. Brent, R.E.Kingston, D.D. Moore, J.G.Seidman, J.A.Smith and Kevin Struhl編,J.Wiley and Sons Inc., USAに記載されている。
【0054】
【表12】
【0055】
2) ハムスターにおけるLDLコレステロール低下のin vivo測定
高脂血症ハムスターにおけるLDL受容体誘導物質のコレステロール低下作用
本動物実験においては、富脂質餌で飼育されているハムスターにボーラス投与下後のLDL受容体誘導物質の作用を調べた。
供試動物は馴化開始時に100〜120gの平均体重を有する雄性シリアン(Syrian)ハムスター(Charles River)とした。動物を体重により群分け(n=6)した。15%バターおよび3%コレステロールを補給した飼料を与えることにより重度の高脂血症を誘発した。投与は2週間の予備給餌後に開始した。被験物質は10日間に渡り一日一回胃管による強制栄養法により経口投与した。血漿中の脂質濃度を10日後に分析した。
表3はプラセボ投与対照動物と比較した場合の%として脂質濃度の相対的変化を表している。
【0056】
【表13】
【0057】
本発明の化合物の良好な脂質低下作用は総コレステロール、LDLコレステロールおよびトリグリセリドの顕著な低下から明らかである。
2,4−ジクロロ−5−(3,5−ジメチルピペリジノスルファモイル)安息香酸および実施例42の化合物を用いた比較実験を上記ルシフェラーゼ試験により行った。
【0058】
【化8】
【0059】
ルシフェラーゼ試験:
対照と比較した場合の%によるLDL受容体誘導
【表14】
【0060】
即ち、本発明の式Iの化合物は2,4−ジクロロ−5−(3,5−ジメチルピペリジノスルファモイル)安息香酸と比較して、かなり改善された活性を示している。
調製の詳細に付いては、1つの実施例(No.42)を以下に詳述する。
【0061】
実施例:
2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N,N−ジエチル−5−フェニルメタンスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(表1、実施例42)
1.3−クロロスルホニル−4−クロロ−6−フルオロ安息香酸の調製
20℃において、4−クロロ−2−フルオロ安息香酸20g(0.115モル)を少しづつ攪拌しながらクロロスルホン酸100mLに添加する。反応混合物を5時間120℃に攪拌しながら加熱する。後処理のため、冷反応混合物を氷/水混合物5L中に激しく攪拌しながら滴下して導入する。得られた沈殿を吸引濾去し、水で洗浄し、次に1時間50℃で真空乾燥キャビネット中で乾燥する。
これにより融点135℃の無色結晶として3−クロロスルホニル−4−クロロ−6−フルオロ安息香酸61.5gが得られる。
【0062】
2.5−カルボキシ−2−クロロ−4−フルオロベンゾスルフィン酸2ナトリウム塩の調製
亜硫酸ナトリウム71g(0.563モル;2.5当量)を水200mlに溶解し、氷冷しながら操作法1で得られた化合物(3−クロロスルホニル−4−クロロ−6−フルオロ安息香酸)61.5gと混合する。水酸化ナトリウムの濃水溶液を添加することにより、溶液をpH9に調整し、溶液を6時間20℃で攪拌する。次に濃塩酸水溶液を用いて溶液をpH1の酸性とし、形成したスルフィン酸の沈澱を得る。スルフィン酸を濾過し、反応生成物を水600mLに溶解し、溶液のpHを濃NaOH水溶液を添加することによりpH10とする。混合物を活性炭で濾過し、溶媒を減圧下に除去し、次に油性の残存物をアセトン100mLを添加して結晶化させる。
これにより得られた無色の結晶59.2g(理論値の93%)を直接次の反応に付す。
【0063】
3.ベンジル4−クロロ−2−フルオロ−5−フェニルメタンスルホニルベンゾエートの調製
2で調製した化合物28.3g(0.1モル)をN−メチル−2−ピロリドン250mLに懸濁し、ベンジルブロミド41g(0.24モル)および炭酸カリウム4.6g(0.3モル)を順次添加する。反応混合物を8時間60℃で攪拌する。後処理のため、反応混合物を、室温に冷却後、氷水1.5Lに添加し、これにより、20分後に無色の固体の形態の反応生成物が析出し、これを濾過する。
これによりベンジル4−クロロ−2−フルオロ−5−フェニルメタンスルホニルベンゾエート38.9g(理論値の93%)が得られ、この化合物は更に精製することなく直接4に記載のとおり反応させる。
【0064】
4.4-クロロ-2-フルオロ-5-フェニルメタンスルホニル安息香酸の調製
NaOHペレット1.26g(1.2当量)を水40mlに溶解し、テトラヒドロフラン40mLに溶解したベンジル4−クロロ−2−フルオロ−5−フェニルメタンスルホニルベンゾエート11g(26.3ミリモル)と混合する。反応溶液を3時間20℃で攪拌する。
後処理のため、溶液を氷/水混合物1Lに注ぎ込み、濃塩酸水溶液でpHを1.2とする。しばらくして反応生成物は無色の結晶として析出する。融点180〜184℃の物質8.4g(理論値の97.7%)が得られる。
【0065】
5.4−クロロ−N,N−ジエチル−2−フルオロ−5−フェニルメタンスルホニルベンズアミドの調製
実施例4のカルボン酸6.6g(20ミリモル)をチオニルクロリド50mLに懸濁し、混合物を攪拌しながら1時間還流下に加熱する。次に混合物をロータリーエバポレーターを持ち手減圧下に濃縮し、油性の残存物を無水ジクロロメタン100mLに溶解し、そして、−10℃において、ジエチルアミン3.1g(2.1当量)を滴加する。添加終了後、20℃で1時間攪拌する。次に反応混合物を順次重炭酸塩飽和水溶液および水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去する。得られた粗生成物を移動相としてn−ヘプタン/酢酸エチル1:1を用いたシリカゲルクロマトグラフィー(粒径40〜60μ、Merck Darmstadt)により精製する(Rf=0.52)。
ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に移動相を除去し、4−クロロ−N,N−ジエチル−2−フルオロ−5−フェニル−メタンスルホニルベンズアミド7.7gを得る(定量的収率)。
【0066】
6.4−クロロ−2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N,N−ジエチル−5−フェニルメタンスルホニルベンズアミドの調製
4−クロロ−N,N−ジエチル−2−フルオロ−5−フェニルメタンスルホニルベンズアミド5.7g(15ミリモル)をエタノール50mLに溶解し、N,N−ジメチルエチレンジアミン2.6g(22.5ミリモル;1.5当量)を添加した後、18時間還流下に加熱する。次に溶媒を減圧下に除去し、残存物をジクロロメタン100mLに溶解し、重炭酸塩飽和水溶液で洗浄し、次に各々30mLの水で反復して抽出する。次に有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去する。
これにより得られた淡黄色のオイル7.3gは反応順路の最終生成物に直接変換される(操作法7参照)。
【0067】
7.2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N,N−ジエチル−5−フェニルメタンスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド(実施例42)の調製
操作法6で得られた4−クロロ−2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N,N−ジエチル−5−フェニルメタンスルホニルベンズアミド3.5g(7.3ミリモル)を、市販の4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンの水素化により調製した4−フェニルピペリジン5.9g(5当量)と混合し、混合物を5時間150℃で攪拌する。次に混合物をジクロロメタン150mLに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次にロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去する。粗生成物を混合比2:1の酢酸エチル/メタノールを用いたシリカゲル固相(粒径40〜63μ、Merck Darmstadt)上のクロマトグラフィーにより精製する。
【0068】
これにより淡黄色の油状物として2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N,N−ジエチル−5−フェニルメタンスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド4.5gが得られる。
MS:C35H48N4O3S(604.9);質量スペクトル605.3(M+H+)
Claims (10)
- 下記式I
R6およびR7は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルキル−N−[(C1〜C6)−アルキル]2、(CH2)n−Ar、ただしnは0〜6であることができ、Arはフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルであることができ、そしてArは(C1〜C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル(ただしn=0〜3である)により置換されていることができ;
Xは(C1〜C6)−アルキル、(CH2)n−フェニル、ただしn=0〜6であることができ、ここでフェニル置換基はF、CF3、CN、O−(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルキルにより2回まで置換されていることができ;
R3はNR10R11またはピペリジニルであり;
R10およびR11は相互に独立してH、(C1〜C6)−アルキルまたはフェニルである〕
の化合物または生理学的に許容されるその塩。 - 2−[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−5−メチルスルホニル−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]−N−(3−メトキシプロピル)−5−メチルスルホニル−4−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)ベンズアミド;及び
2−[(2−ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]−N−(5−ヒドロキシペンチル)−5−フェニルメタンスルホニル−4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)ベンズアミド;
からなる群より選択される化合物、または生理学的に許容されるその塩。 - 請求項1または2に記載の化合物1つ以上を含有する医薬。
- 請求項1または2に記載の化合物1つ以上および脂質低下剤1つ以上を含有する医薬。
- 高脂血症の治療用薬剤として使用するための請求項1または2に記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤として使用するための請求項1または2に記載の化合物。
- 活性物質を製薬的に適する担体と混合し、該混合物を投与に適する形態とする、請求項1または2に記載の化合物1つ以上を含有する医薬の調製方法。
- 高脂血症の治療用薬剤の調製のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症の治療用薬剤の調製のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
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