KR20020008839A - 치환된 벤즈이미다졸, 이들의 제조방법 및 기생원생동물에 대한 약제로서의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규의 치환된 벤즈이미다졸, 이들의 제조방법 및 기생충 원생동물에 대한 구충제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 벤즈이미다졸, 이들의 제조방법 및 기생 원생동물에 대한 약제로서의 용도{Substituted benzimidazoles, the production thereof and the use thereof as means against parasitic protozoa}

치환된 벤즈이미다졸과 살충제, 살진균제 및 제초제로서 이들의 용도는 이미 개시된 바 있다(EP-OS(유럽 공개명세서) 87 375호, 152 360호, 181 826호, 239 508호, 260 744호, 266 984호, US-P(미국 특허) 3 418 318호, 3 472 865호, 3 576 818호, 3 728 994호).

할로겐화 벤즈이미다졸과 이들의 구충제, 콕시디아억제제 및 살충제(pesticide)로서의 작용이 개시된 바 있다(DE-OS(독일공개명세서) 2 047 369호, DE-OS(독일공개명세서) 4 237 617호). 니트로-치환된 벤즈이미다졸과 폴리에테르 항생제의 혼합물이 콕시디아증 약제로서 개시된 바 있다(US-P(미국특허) 5331 003호). 모든 경우에, 이들의 작용은 아직 만족스러운 것은 아니다.

콕시디아증은 단세포 기생충(원생동물)에 의해 야기되는 질병이다. 특히 가금류 사육에서, 큰 손실을 야기시킬 수 있다. 이들 손실을 피하기 위하여, 개체군을 예방학적으로 콕시디아증 약제로 처리한다. 사용된 약품에 대한 내성의 발현으로, 심각한 문제점이 심지어 약품을 도입한 후 바로 일어난다. 다른 한편, 화학적으로 완전히 새로운 콕시디아증 약제, 특히 조합물의 사용에 의해, 폴리레지스턴트(polyresistant) 기생충 균주를 구제할 수 있다.

본 발명은 신규의 치환된 벤즈이미다졸, 이들의 제조방법 및 기생 원생동물에 대한 약제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 기생 원생동물, 특히 콕시디아(coccidia)를 구제하기 위한 조성물에서 폴리에테르 항생제 또는 합성으로 제조된 콕시디아증 약제(coccidiosis agent)와 이들 화합물의 혼합물에 관한 것이다.

콕시디아증에 대해 현저한 활성을 나타내는, 화학식 I의 신규 벤즈이미다졸을 알아냈다:

상기 식에서,

R¹은 플루오로알킬을 나타내며,

R²는 수소 또는 알킬을 나타내고,

R³는 알킬을 나타내며,

X¹, X², X³및 X⁴는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오 또는 할로게노알킬설포닐을 나타내거나,

별도로

X²와 X³또는 X³와 X⁴는 함께 디옥시할로알킬렌을 나타낸다.

화학식 I의 벤즈이미다졸은 화학식 II의 1H-벤즈이미다졸을 적합하다면 희석제 및/또는 반응 조제의 존재하에 화학식 III의 알킬화제와 반응시켜 제조된다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R², R³, X¹내지 X⁴는 상기에 언급된 의미를 가지며,

A는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.

치환체의 형태와 수에 따라, 화학식 I의 화합물은 임의로 기하 및/또는 광학 이성체 또는 부분이성체(regioisomer) 또는 이들의 이성체 혼합물로서 다양한 조성으로 존재할 수 있다. 순수 이성체와 이성체 혼합물 모두 본 발명에 따라 청구된 것이다.

화학식 I은 본 발명에 따라 치환된 벤즈이미다졸의 일반적인 정의를 제공한다. 화학식 I의 바람직한 화합물은

R¹이 C₁-C₄-플루오로알킬을 나타내며,

R²가 수소 또는 C₁-C₄-알킬을 나타내고,

R³가 C₁-C₄-알킬을 나타내며,

X¹, X², X³및 X⁴가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, C₁-C₄-할로게노알킬, C₁-C₄-할로게노알콕시, C₁-C₄-할로게노알킬티오, C₁-C₄-할로게노알킬설포닐을 나타내고,

X²와 X³또는 X³와 X⁴가 또한 함께 디옥시할로-C₁-C₄-알킬렌 라디칼을 나타낼 수 있는 것들이다.

화학식 I의 특히 바람직한 화합물은

R¹이 CF₃, CHF₂, CHF를 나타내며,

R²가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,

R³가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내며,

X¹, X², X³및 X⁴가 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCH₂F, OCHF₂, SCF₃, SCHF₂, SCH₂F, SO₂CF₃, SO₂CHF₂, SO₂CH₂F를 나타내고,

여기서 X²와 X³또는 X³와 X⁴는 또한 함께 -O-CF₂-O-, -O-CF₂-CF₂-O-, -O-CF₂-CF₂-CF₂-O-, -O-CF₂-CHF-O-, -O-CClF-CClF-O-, -O-CHF-O-, -O-CHF-CHF-O- 또는 -O-CClF-O-의 라디칼을 나타낼 수 있는 것들이다.

화학식 I의 특히 더 바람직한 화합물은

R¹이 -CF₃또는 -CHF₂를 나타내고,

R²가 수소를 나타내며,

R³가 메틸을 나타내고,

X¹이 수소, -CF₃, Cl, Br, F 또는 -SCF₃를 나타내며,

X²가 수소, - OCF₃, F, Br, Cl 또는 CF₃를 나타내고,

X³가 F, Br, Cl, -OCF₃, -CF₃또는 -SO₂CF₃를 나타내고,

X⁴가 수소를 나타내며, 여기서

X²와 X³또는 X³와 X⁴는 또한 -OCF₂-CFHO-, -O-CClF-CClF-O-, -OCF₂-CF₂-O- 또는 -O-CF₂-O-를 나타낼 수 있는 것들이다.

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서, 예를들어 4-브로모-2,6-비스-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 사용하면, 제조방법의 반응 경로는 다음 식으로 표시될 수 있다:

화학식 II는 제조방법을 수행하기 위한 출발물질로서 필요한 1H-벤즈이미다졸의 일반적인 정의를 제공한다. 이 화학식 II에서, R¹내지 R³및 X¹내지 X⁴는 바람직하게는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로서 이미 언급된 라디칼을 나타낸다.

화학식 II의 1H-벤즈이미다졸은 공지되어 있거나 공지된 방법(참조예, J. Amer. Chem. Soc. 75, 1292[1953] 미국특허 제3,576,818호)과 유사하게 얻어질 수 있다.

상기 화학식 III은 본 제조방법을 수행하기 위한 출발물질로서 또한 필요한 알킬화제의 일반적인 정의를 제공한다. 이 화학식 III에서, R²와 R³는 바람직하게는 본 발명에 따른 화학식 I의 물질에 대한 설명과 관련하여 이들 치환체에 대해 이미 바람직한 것으로서 언급된 라디칼을 나타낸다.

A는 알킬화제에서 통상적인 이탈 라디칼, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 각 경우에 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 알콕시설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시, 이를테면 특히 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메톡시설포닐옥시, 에톡시설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시를 나타낸다.

화학식 III의 화합물은 일반적으로 공지되어 있거나 공지된 방법(참조예 JP 58152879[CA 100:121042]; US 4,434,173; US 4,448,732)과 유사하게 얻어질 수 있다.

본 제조방법을 수행하는데 적합한 희석제는 불활성 유기 용매이다. 이들은 특히 지방족, 알리사이클릭 또는 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 이를테면 예를들어, 벤진, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 석유 에테르, 헥산, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드; 에테르, 이를테면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 또는 디에틸 에테르; 케톤, 이를테면 아세톤, 부타논 또는 메틸 이소부틸 케톤; 니트릴, 이를테면 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 이를테면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포라미드; 에스테르, 이를테면 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 또는 염기 이를테면 피리딘 또는 유기산, 이를테면 포름산 또는 아세트산을 포함한다.

제조방법은 바람직하게는 적합한 반응 조제의 존재하에 수행된다. 적합한 반응 조제는 모두 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 예를들어, 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 하이드라이드, 하이드록사이드, 아미드, 알콕사이드, 아세테이트, 카보네이트 또는 하이드로겐카보네이트, 이를테면 예를들어, 소듐 하이드라이드, 소듐 아미드, 리튬 디에틸아미드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 암모늄 아세테이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 하이드로겐카보네이트, 소듐 하이드로겐카보네이트 또는 암모늄 카보네이트, 오르가노리튬 화합물, 이를테면 n-부틸리튬, 및 3급 아민, 이를테면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디-이소프로필-에틸아민, 테트라메틸구아니딘, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)을 포함한다.

제조방법은 임의로 또한 2상 시스템, 이를테면 예를들어 물/톨루엔 또는 물/디클로로메탄에서, 적합하다면 적합한 상전이 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 언급될 수 있는 이러한 촉매의 일예는 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리부틸-메틸포스포늄 브로마이드, 트리메틸-C₁₃/C₁₅-알킬암모늄 클로라이드, 트리메틸-C₁₃/C₁₅-알킬암모늄 브로마이드, 디벤질디메틸-암모늄 메틸설페이트, 디메틸-C₁₂/C₁₄-알킬-벤질암모늄 클로라이드, 디메틸-C₁₂/C₁₄-알킬-벤질암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 15-크라운-5, 18-크라운-6 또는 트리스-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-아민이다.

본 제조방법을 수행할 때, 반응 온도는 비교적 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응을 -70℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 130℃의 온도에서 수행한다.

본 제조방법은 통상적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 또한 상승되거나 감소된 압력에서 수행될 수 있다.

본 제조방법을 수행하기 위해, 화학식 II의 1H-벤즈이미다졸 1 몰당 화학식 III의 알킬화제를 일반적으로 1.0 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 2.5 mol 및 적합하다면 반응 조제를 0.01 내지 5.0 mol, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 mol 사용한다.

반응을 수행하고 후처리(work up)하고 반응 생성물을 공지 방법에 따라 분리한다(이에 대해 제조예 참조).

화학식 I의 최종 생성물을 통상의 방법의 도움하에, 예를들어 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 재결정화에 의해 정제한다.

특성화를 융점의 보조로 수행하거나, 비결정 화합물의 경우에(특히 부분이성체 혼합물의 경우), 프로톤 핵자기 공명 스펙트로스코피[¹H-NMR]의 보조로 수행한다.

활성 화합물은 동물의 관리 및 동물 사육에서 농업용 동물, 사육 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 실험용 동물 및 애완동물에 발생하는 기생 원생동물을 구제하는데 적합하며 온혈 동물에 유용한 독성을 가지고 있다. 이러한 상황에서, 이들은 해충의 발생 중 모든 단계 또는 각 단계에 대해 활성이며 내성이 있고 보통의 민감성이 있는 균주에 대해 활성이 이다. 기생 원생동물의 구제에 의해, 질병, 사망률 및 수율 감소(예 육류, 밀크, 울, 가죽, 계란, 벌꿀 등의 생산시)가 감소되며, 따라서 보다 경제적이고 보다 간단한 동물 사육이 활성 화합물의 사용에 의해 가능하게 된다.

기생 원생동물은 다음을 포함한다:

마스티고포라(Mastigophora)(Flagellata), 이를테면 트리파노소마티다에 (Trypanosomatidae), 예를들어 트리파노소마 b. 브루세이(Trypanosoma b. brucei), T.b. 감비엔스(gambiense), T.b. 로데지엔스(rhodesiense), T. 콘골렌스 (congolense), T. 크루지(cruzi), T. 에반시(evansi), T. 에퀴눔(wquinum), T. 레위시(lewisi), T. 페르카에(percae), T. 시미아에(simiae), T. 비박스(vivax), 레쉬마니아 브라실리엔시스(Leishmania brasiliensis), L. 도노바니(donovani), L. 트로피카(tropica), 이를테면 트리코모나디다에(Trichomonadidae), 예를들어 기라디아 람브리아(Giardia lamblia), G. 카니스(canis).

사르코마스티고포라(Sarcomastigophora)(Rhizopoda) 이를테면 엔타모에비다에(Entamoebidae), 예를들어 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 하르트마넬리다에(Hartmanellidae), 예를들어 아칸타모에바(Acanthamoeba) sp., 하르트마넬라(Hartmanella) sp.

아피콤플렉사(Apicomplexa)(Sporozoe) 이를테면 에이머다에(Eimeridae), 예를들어 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina), E. 아데노이데스 (adenoides), E. 알라바멘시스(allabahmensis), E. 아나티스(anatis), E. 안세리스(anseris), E. 아르로인기(arloingi), E. 아샤타(ashata), E. 아우부르넨시스(auburnensis), E. 보비스(bovis), E. 브루네티(brunetti), E. 카니스(canis), E. 킨킬라에(chinchillae), E. 클루페아룸(clupearum), E. 콜룸베(columbae), E. 콘토르타(contorta), E. 크란달리스(crandalis), E. 데브리에키(debliecki), E. 디스페르사(dispersa), E. 엘립소디달레스(ellipsoidales), E. 팔시포르미스 (falciformis), E. 파우레이(faurei), E. 플라베스센스(flavescens), E. 갈로파보니스(gallopavonis), E. 하가니(hagani), E. 인테스티날리스(intestinalis), E. 이로쿠오이나(iroquoina), E. 이레시두아(irresidua), E. 라브베아나(labbeana), E. 로이카르티(leucarte), E. 마그나(magna), E. 막시마(maxima), E. 메디아(media),E. 멜레아그리디스(meleagridis), E. 멜레아그리미티스(meleagrimitis), E. 미티스 (mitis), E. 네카트릭스(necatrix), E. 니나콜야키모바에(ninakohlyakimovae), E. 오비스(ovis), E. 파르바(parva), E. 파보니스(pavonis), E. 페르포란스(perforans), E. 파사니(phasani), E. 피리포르미스(piriformis), E. 프라에콕스(praecox), E. 레시두아(residua), E. 스카브라,(scabra) E. spec., E. 스티에다이(stiedai), E. 수이스(suis), E. 테넬라(tenella), E. 트룬카타 (truncata), E. 트루타에(truttae), E. 주에르니이(zuernii), 글로비디움 (Globidium) spec., 이소스포라 벨리(Isospora belli), I. 카니스(canis), I. 펠리스(felis), I. 오하이오엔시스(ohioensis), I. 리볼타(rivolta), I. spec., I. 수이스(suis), 네오스파라 카니눔(Neospara caninum), 시스티소스포라(Cystisospora) spec., 크립토스포리디움(Cryptosporidium) spec. 이를테면 톡소플라스마디다에 (Toxoplasmadidae), 예를들어 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 이를테면 사르코시스티다에(Sarcocystidae), 예를들어 사르코시스티스 보비카니스 (Sarcocystis bovicanis), S. 보비호미니스(bovihominis), S. 오비카니스 (ovicanis), S. 오비펠리스(ovifelis), S. spec., S. 수이호미니스(shihominis) 이를테면 로이코조이다에(Leucozoidae), 예를들어 로이코지토조온 시몬디 (Leucozytozoon simondi), 이를테면 플라스모디이다에(Plasmodiidae), 예를들어 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei), P. 팔시파룸(falciparum), P. 말라리아에(malariae), P. 오발레(ovale), P. 비박스(vivax), P. spec., 이를테면 피로플라스메아(Piroplasmea), 예를들어 바베시아 아르겐티나(Babesia argentina), B. 보비스(bovis), B. 카니스(canis), B. spec., 테일레리아 파르바(Theileria parva), 테일레리아 spec., 이를테면 아델레이나(Adeleina), 예를들어 헤파토조온 카니스 (Hepatozoon canis), H. spec.

또한 믹소스포라(Myxospora) 및 미크로스포라(Microspora), 예를들어 글루게아(Glugea) spec. 노세마(Nosema) spec.

또한 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 및 또한 실리오포라 (Ciliophora)(Ciliata) 이를테면 예를들어, 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 이키티오프티리우스(Ichthiophthirius) spec., 트리코디나(Trichodina) spec., 에피스틸리스(Epistylis) spec.

본 발명에 따른 화합물은 또한 곤충의 기생충으로서 발생된 원생동물에 대해 활성이 있다. 언급될 수 있는 기생충은 균주 미크로스포리다(Microsporida), 특히 노세마속의 기생충이다. 벌꿀의 경우 노세마 아피스(Nosema apis)가 특히 언급될 수 있다.

유용한 사육 동물은 예를들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 담황갈색 사슴, 순록과 같은 포유류, 예를들어 밍크, 친칠라, 너구리와 같은 가죽-생성 가축, 예를들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기와 같은 새, 가정 및 동물원에서 기르는 새 종류를 포함한다. 유용한 장식용의 어류가 또한 포함된다.

실험실 및 실험용 동물은 새앙쥐, 쥐, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.

애완동물은 개와 고양이를 포함한다.

어류는 담수 및 염수에서 사는 모든 연령 수준의 유익한, 사육용, 수족관용 및 장식용 어류를 포함한다. 유익한 장식용 어류는 예를들어 잉어, 장어, 송어, 황어, 연어, 도미, 로치(roach), 러드(rudd), 첩(chub), 혀가자미, 가자미, 핼리벗(halibut), 일본 방어(Seriola quinqueradiata), 일본 장어(Anguilla japonica), 적도미(Pagurus major), 농성어, 회색 숭어(Mugilus cephalus), 전갱이, 길트레아드 도미(Sparus auratus), 틸라피아(Tilapia) ssp., 킬킬다에 종 이를테면 예를들어 플라기오스시온(Plagioscion), 채널(Channel) 캣피쉬를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 특히 치어, 예를들어 몸길이 2 내지 4 cm의 잉어의 처리에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물은 또한 장어 사육에 매우 적합하다.

투여는 예방 및 치료용 둘다 수행될 수 있다.

활성 화합물의 투여는 직접 또는 적합한 제제의 형태로, 장내, 비경구, 피부, 비강으로 수행된다.

활성 화합물의 장용 사용은 예를들어 분제, 좌약, 정제, 캡슐, 페이스트, 드링크, 과립, 드렌치(dreches), 볼리(boli), 약용 사료 또는 음료수의 형태로 경구로 취한다. 피부 사용은 예를들어 침지, 분무, 목욕, 세척, 붓기와 스폿팅, 및 살포의 형태로 취한다. 비경구 사용은 예를들어 주사(근육내, 피하, 정맥내, 복강내)의 형태로 또는 임플란트(implant)에 의해 취한다.

적합한 제제는 다음과 같다:

액제 이를테면 주사액, 경구액, 희석후 경구 투여를 위한 농축액, 피부 또는 체강내에 사용하기 위한 액제, 푸어-온 배합물(pour-on formulations), 겔;

경구 또는 피부용 및 주사용 에멀젼과 현탁액; 반고체 제제;

활성 화합물이 연고 기재에 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼 기재에 혼입되어 있는 배합물;

고체 제제 이를테면 분제, 프리믹스 또는 농축물, 과립, 펠릿, 정제, 볼리, 캡슐; 에어로졸과 흡입제, 활성 화합물을 함유한 성형 제품.

주사액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여된다.

주사액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 가능하게는 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제, 보존제와 같은 첨가제를 첨가하여 제조된다. 용액을 무균-여과시키고 완충화한다.

언급될 수 있는 용매는 생리학적으로 내약성이 있는 용매 이를테면 물, 알코올 이를테면 에탄올, 부탄올, 벤질알코올, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물이다.

활성 화합물은 적합한 경우에 주사용으로 적합한 생리적으로 내약성이 있는 식물성 또는 합성 오일에 용해될 수 있다.

언급될 수 있는 가용화제는 주용매에 활성 화합물의 용해를 촉진하거나 그의 침전을 방지하는 용매이다. 실예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화 캐스터 오일, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르이다.

보존제는 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산의 에스테르, n-부탄올이다.

경구 용액은 직접 투여된다. 농축액은 그들의 사용 농도로 전희석 후에 경구로 사용된다. 경구 용액과 농축액은 주사액에 대해 상기에 기재한 바와 같이, 제조되며, 무균 조작과 함께 조제될 수 있다.

피부에 사용하기 위한 용액은 스폿팅되고, 페인팅되며, 러빙되고, 분무 또는 분사에 의해 적용되거나, 침지, 목욕 또는 세척에 의해 적용된다. 이들 용액은 주사액에 대해 상기에 기재한 바와 같이 제조된다.

제조 중에 증점제를 첨가하는 것이 유용하다. 증점제는 벤토나이트, 콜로이드 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 증점제, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알코올과 그들의 코폴리머, 아크릴레이트와 메타크릴레이트와 같은 유기 증점제이다.

겔은 피부에 적용되거나 페인팅되거나 체강으로 도입된다. 겔은 주사액에 대해 기재된 바와 같이 제조된 용액을 충분한 증점제와 혼합하여 연고류 컨시스턴시를 가진 투명 조성물을 형성하도록 제조된다. 사용된 증점제는 이전에 제시된 증점제이다.

푸어-온 배합물은 피부의 제한 부위에 붓거나 분무되며, 이 경우에 활성 화합물이 피부를 통해 침투되어 전신적으로 작용하거나 신체 표면에 분산된다.

푸어-온 배합물은 활성 화합물을 적합한 피부-친화성 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 분산 또는 유화시켜 제조된다. 적합한 경우에, 다른 보조제 이를테면 착색제, 흡수-촉진 물질, 항산화제, 태양광 차단제, 점착제가 첨가된다.

용매는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 방향족 알코올 이를테면 벤질 알코올, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에스테르이를테면 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질벤조에이트, 에테르 이를테면 알킬렌 글리콜 알킬 에테르 이를테면 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 케톤 이를테면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성 또는 합성 오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.

착색제는 가축에 사용하기 위해 승인된 모든 착색제이며, 용해되거나 현탁될 수 있다.

흡수-촉진 물질은 예를들어 DMSO, 살포 오일 이를테면 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠아르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드, 지방 알코올이다.

항산화제는 술파이트 또는 메타바이술파이트 이를테면 포타슘 메타바이술파이트, 아스코르빈산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 토코페롤이다.

태양광차단제는 예를들어 벤조페논 또는 노브안티솔산 부류의 물질이다.

점착제는 예를들어 셀룰로스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 천연 폴리머 이를테면 알기네이트, 젤라틴이다.

에멀젼은 경구, 피부 또는 주사로써 사용될 수 있다.

에멀젼은 유중수형 또는 수중유형이다.

그들은 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상에 용해시키고 적합한 유화제 및 적합한 경우에, 착색제, 흡수-촉진 물질, 보존제, 항산화제, 태양광차단제, 점도-증가 물질과 같은 다른 보조제의 보조하에 다른 상의 용매와 활성 화합물을 균질화함으로써 제조된다.

소수성 상(오일)으로서 다음이 언급될 수 있다: 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물성 오일 이를테면 참깨유, 아몬드유, 캐스터 오일, 합성 트리글리세라이드 이를테면 카프릴릭/카프린산 바이글리세라이드, 사슬 길이 C_8-12인 식물성 지방산 또는 선택된 다른 특정 천연 지방산과 트리글리세라이드 혼합물, 포화 또는 불포화, 가능하게는 또한 하이드록실기 함유 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, C₈/C₁₀지방산의 모노- 및 디글리세라이드.

에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠아르코네이트와 같은 지방산 에스테르, 사슬 길이 C₁₆-C₁₈의 포화 지방 알코올과 중간 사슬길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 팔미테이트, 사슬길이 C₁₂-C₁₈의 포화 지방 알코올의 카프릴릭/카프릭 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 왁시 지방산 에스테르 이를테면 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 지방 알코올 이를테면 이소트리데실 알코올, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알코올, 올레일 알코올과 같은 지방 알코올을 비롯한, 후자에 관련된 에스테르 혼합물.

지방산 예를들어 올레인산과 그의 혼합물.

친수성 상으로서 다음이 언급될 수 있다:

물, 알코올 이를테면 예를들어 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 그의 혼합물.

유화제는 다음이 언급될 수 있다:

비이온성 계면활성제, 예를들어 폴리에톡실화 케스터 오일, 폴리에톡실화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르;

양쪽성 계면활성제 이를테면 디-Na N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴;

음이온성 계면활성제, 이를테면 Na 라우릴 술페이트, 지방 알코올 에테르 술페이트, 모노/디알킬폴리글리콜 에테르 오르토포스포릭 에스테르 모노에탄올아민 염;

양이온성 계면활성제 이를테면 세틸트리메틸암모늄 클로라이드.

추가로 보조제는 다음이 언급될 수 있다:

점도-증가 및 에멀젼-안정화 물질 이를테면 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스와 다른 셀룰로스 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 비닐 에테르와 무수말레인산의 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드 실리카 또는 언급된 물질의 혼합물.

현탁액은 경구로, 피부로 또는 주사로서 사용될 수 있다. 그들은 적합한 경우에 습윤제, 착색제, 흡수-촉진 물질, 보존제, 항산화제, 태양광차단제와 같은 추가 보조제의 첨가와 함께, 활성 화합물을 현탁제에 현탁시킴으로써 제조된다.

언급될 수 있는 현탁제는 모든 균질 용매와 용매 혼합물이다.

언급될 수 있는 습윤제(분산제)는 이전에 제시된 계면활성제이다.

언급될 수 있는 추가 보조제는 이전에 제시된 것들이다.

반고체 제제가 경구 또는 피부로 투여될 수 있다. 그들은 상기에 기재된 현탁액과 에멀젼과 보다 높은 점도만으로 구분된다.

고체 제제를 제조하기 위하여, 적합한 경우에 보조제의 첨가와 함께, 활성 화합물을 적합한 부형제와 혼합하고, 원하는 형태로 전환한다.

언급될 수 있는 부형제는 모든 생리적 내약성이 있는 고체 불활성 물질이다. 무기 및 유기 물질이 사용된다. 무기 물질은 예를들어 소듐 클로라이드, 카보네이트 이를테면 칼슘 카보네이트, 바이카보네이트, 알루미늄 옥사이드, 실리카, 알루미나, 침전 또는 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 포스페이트이다.

유기 물질은 예를들어 슈가, 셀룰로스, 식품 및 사료, 이를테면 우유 분말, 동물용 곡류(meals), 시리얼 곡류 및 거친 곡류, 전분이다.

보조제는 보존제, 항산화제, 착색제이며, 이들은 이미 이전에 제시된 바 있다.

추가의 적합한 보조제는 윤활제와 활제(glidants), 이를테면 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 벤토나이트, 붕해-촉진 물질 이를테면 전분 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 결합제 이를테면 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 건조 결합제 이를테면 미정질 셀룰로스이다.

활성 화합물은 상승제와 또는 다른 활성 화합물과 혼합된 제제로 존재할 수있다.

폴리에테르 항생제 또는 합성된 콕시디아증 약제와 함께 본 발명에 따른 화합물의 혼합물이 특히 강조될 수 있다.

본 발명에 따른 혼합물에 사용하는데 바람직하다고 언급될 수 있는 합성 콕시디아증 약제 또는 폴리에테르 항생제는 다음 화합물이다:

일부 경우에 폴산 길항약과 조합하여, 암프롤리움(Amprolium)

로베니딘(Robenidine)

톨트라주릴(Toltrazuril)

모넨신(Monensin)

살리노마이신(Salinomycin)

마두라마이신(Maduramicin)

라살로시드(Lasalocid)

나라신(Narasin)

셈두라마이신(Semduramicin).

즉석 사용용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 함유한다.

사용전 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%의 농도로 함유한다.

일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해 1일당 체중 1 kg 당 활성 화합물 약 0.5 내지 약 50 mg, 바람직하게는 1 내지 20 mg의 양을 투여하는 것이 유용하다고입증된 바 있다.

다른 콕시디아증 약제 또는 폴리에테르 항생제와의 혼합물에서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 1 대 0.1-10 내지 1 대 1-10의 비율로 존재한다. 1 대 5의 비율이 바람직하다.

활성 화합물은 사료 또는 음료수와 함께 동물에 투여될 수 있다.

사료 및 식품은 적합한 식용 물질과 조합하여 활성 화합물을 0.01 내지 250 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 100 ppm 함유한다.

이러한 사료와 식품은 치료 목적 또는 예방 목적 모두에 사용될 수 있다.

이러한 사료 또는 식품은 식용 유기 또는 무기 부형약과의 혼합물로서 활성 화합물 0.5 내지 30중량%, 바람직하게는 1 내지 20중량%를 함유한 농축액 또는 프리믹스를 통상의 사료와 혼합하여 제조된다. 식용 부형약은 예를들어 옥수수 곡류 또는 옥수수와 콩 곡류 또는 무기염이며, 바람직하게는 소량의 식용 분진방지 오일, 예를들어 옥수수유 또는 콩유를 함유한다. 그후 이러한 방식으로 얻어진 프리믹스를 동물에 공급하기 전에 완전 식품에 첨가할 수 있다.

일예로, 콕시디아증에 대한 용도가 다음에 언급될 수 있다:

예를들어, 가금류, 특히 닭, 오리, 거위 및 칠면조의 콕시디아증의 치료 및 예방을 위해, 활성 화합물 0.1 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 100 ppm을 적합한 식용 물질, 예를들어 영양 사료와 혼합한다. 필요하다면, 특히 수용체가 활성 화합물에 대한 내약성이 좋다면, 이들 양을 증가시킬 수 있다. 상응하게는, 음료수에 의한 투여를 수행할 수 있다.

개별 동물의 치료에 대해, 예를들어 포유류에서 콕시디아증 또는 톡소플라즈마증의 치료 경우에, 원하는 결과를 얻기 위하여 활성 화합물 0.5 내지 100 mg/체중 kg의 양을 매일 투여하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 때로, 특히 실험 동물의 체중 또는 투여방법의 형태, 또한 동물의 종 및 그의 활성 화합물에 대한 개별 반응 또는 제제의 특성과 투여되는 시간 또는 간격 때문에 언급된 양을 벗어날 수 있다. 따라서, 어떠한 경우에 상기에 언급된 최소량 미만으로서 다루는 것이 충분할 수 있으며, 반면에 다른 경우에 언급된 상한선을 초과하여야 한다. 비교적 많은 양을 투여할 때, 이들을 1일 경과중에 수회 분할 투여로 분할하는 것이 제안될 수 있다.

본 발명에 따른 혼합물의 효능은 예를들어 다음 시험 순서를 가진 우리 시험으로 확인될 수 있으며, 이 실험에서, 동물을 개별 성분 각각으로 처리하고 개별 성분의 혼합물로 처리한다.

필요한 양의 활성 화합물을 기본적으로 영양 균형이 있는 동물 사료, 예를들어 다음에 제시한 병아리 사료와 혼합함으로써 활성 화합물-함유 사료를 제조한다.

실험에서 언급된 값으로 사료에 최종 희석되는, 농축액 또는 프리믹스를 제조하려면, 일반적으로 활성 화합물 약 1 내지 30중량%, 바람직하게는 약 10 내지 20중량%를 소량의 식용 분진방지 오일, 예를들어 옥수수유 또는 콩유를 함유하는 식용 유기 또는 무기 부형약, 예를들어 옥수수와 콩 곡류 또는 무기염과 혼합한다. 그후 이와 같이 얻어진 프리믹스를 투여전에 완전한 가금류 사료에 첨가할 수 있다.

가금류 사료에서 본 발명에 따른 물질의 사용을 위한 적합한 조성물의 일예는 다음 조성물이다.

거친 시리얼 사료분, 구체적으로: 옥수수 40%, 밀 12% 52.00%

거친 콩분 추출물 17.00%

옥수수 글루텐 사료분 5.00%

밀 사료분 5.00%

어분 3.00%

미네랄 혼합물 3.00%

알팔파분 3.00%

비타민 프리믹스 2.50%

분쇄된 맥아 2.00%

콩유 2.00%

육류 및 골분 2.00%

유장 분말 1.50%

당밀 1.00%

양조용 곡물에 결합된 양조 효모1.00%

100.00%

이러한 사료는 조단백질 18%, 조섬유 5%, Ca 1%, P 0.7% 및 kg당, 비타민 A 1200 IU, 비타민 D3 1200 IU, 비타민 E 10 mg, 아연 바시트라신 20 mg을 함유한다.

화학식 I 화합물의 제조예

<실시예 1>

3.3g(10 mmol)의 4-브로모-2,6-비스-트리플루오로메틸벤즈이미다졸을 100ml의 메틸렌 클로라이드내에 도입하고 1.73 ml(12.5 mmol)의 트리에틸아민을 20℃에서 첨가한다. 그후 10 ml의 메틸렌 클로라이드내 2.4g(12.5 mmol)의 4-브로모에틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 적가하고 혼합물을 24 시간 환류시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 매회 30 ml의 물로 3회 세척하고, 소듐 설페이트에서 건조시킨 다음 진공 농축한다. 잔류물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용한 실리카 겔(35-70㎛) 위에서 크로마토그래피한다. 1.5 g(이론치의 30%)의 사이 화합물을 얻는다. 융점: 141-143℃.

실시예 2 내지 28을 실시예 1과 유사하게 하고 제조를 위한 일반적인 상세한 설명에 따라 얻었다.

실시예 14를 위한 출발물질의 제조

실시예 a)

1400 g(6.7 mol)의 2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산 및 7g(0.08 mol)의 FeS(분말)를 도입하고, 1190g(7.4 mol)의 브롬을 20 내지 30℃에서 야 4 시간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 가스 배출의 완료시까지 약 20 시간 교반한다. 이것을 소듐 설파이트 용액으로 세척하고 소듐 설페이트에서 건조시킨다. 잔류물을 진공 증류한다.

수율: 1540g(이론치의 80%), 비점 10: 70-74℃(GC: 99%).

실시예 b)

350g(1.2mol)의 6-브로모-2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산을 20℃에서 75분에 걸쳐 273ml의 질산(98% 농도)와 293ml의 진한 황산에 적가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 및 40℃에서 3시간 교반한다. 배치(batch)를 얼음상에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기상을 물과 소듐 하이드로겐카보네이트 수용액으로 세처하고 소듐 설페이트에서 건조시킨다. 유기상을 증발시키고 조생성물로서 추가 반응시킨다.

수율: 396g(이론치의 98%), (조생성물, GC: 99.1%), 비점 16: 121-124℃, nD: 20℃에서 1.5065.

실시예 c)

396g(1.2mol)의 6-브로모-7니트로-2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산을 1400ml의 에탄올로 도입하고, 253g(4.5mol)의 Fe 분말을 첨가하고 혼합물을 가열 환류시킨다. 그후 29g의 진한 염화수소산을 환류하에 적가하고 혼합물을 1시간 교반하고, 43 ml의 물을 비점 가열하에 적가하고 혼합물을 2시간 교반한다. 배치를 냉각시키고, 침전액을 흡입으로 여과시키고 에탄올로 세척한다. 모액을 알칼리성으로 하여 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에서 취하고 물로 2회 세척한다음 소듐 설페이트에서 건조시킨다. 유기상을 증발시킨다.

수율: 313g(이론치의 87%), (GC: 95.3%).

실시예 d)

313 g(1.04mol)의 7-아미노-6-브로모-2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산을 1250 ml의 톨루엔에 도입하고 500g(4.4mol)의 트리플루오로아세트산과 188g(1.3mol)의 포스포러스 펜톡사이드를 20 내지 25℃에서 부분 첨가한다. 배치는 덩어리로 된다. 80℃에서 1시간 가열한다(교반할 수 없슴). 혼합물을 500ml의 물로 처리하고 80℃에서 1시간 교반한다. 냉각한 후, 유기상을 분리하고 소듐 설페이트에서 건조시킨다. 증발된 잔류물(340g)은 50%의 출발물질을 함유하고 있다(GC).

따라서 잔류물(340g, 50% 순수)을 다시 1250ml의 톨루엔과 500g(4.4mol)의 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음, 188g(1.3mol)의 포스포러스 펜톡사이드를 부분 첨가하고 혼합물을 80℃에서 5시간 가열한다. 유기상을 경사분리하고, 물로2회 세척한 다음, 소듐 설페이트에서 건조시키고 증발시킨다.

수율: 273g(이론치의 66%), 융점: 79-81℃(GC: 98%).

덩어리 반응 잔류물을 물로 처리하고, 유기 성분을 분리하고, 소듐 설페이트에서 건조시키고 증발시킨다.

수율: 56g(14%), (GC 87%).

실시예 e)

273g(0.7mol)의 6-브로모-7-트리플루오로메틸카보닐아미노-2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산을 2047ml의 진한 황산에 도입하고 300g의 혼합 산을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하고 두터운 마그마(magma)를 0 내지 20℃에서 100ml의 메틸렌 클로라이드로 처리한다. 그후 용액을 40℃에서 2시간 교반한다. 플라스크의 냉각 내용물을 얼음물위에 붓고 침전물을 분리한다. 유기상을 모액에서 분리하고 소듐 설페이트에서 건조시킨다. 증발된 잔류물과 분리된 침전물을 모은다.

수율: 269g(이론치의 88%), 융점: 158-159℃(GC: 100%).

실시예 f)

347g(0.8mol)의 6-브로모-8-니트로-7-트리플루오로메틸카보닐아미노-2,3-테트라플루오로-1,4-벤조디옥산을 1735ml의 에탄올에 붓고 183g(3.3mol)의 Fe 터닝(turnings)와 183g(3.3mol)의 Fe 분말을 첨가한다. 38.5ml의 염화수소산을 환류하에 적가하고, 혼합물을 1시간 교반한 다음, 58ml의 물을 적가하고 혼합물을 15시간 환류한다. 냉각된 조를 흡입으로 여과하고, 모액을 알칼리로 하여 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에서 취하고, 물로 2회 세척하고, 소듐 설페이트에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물(170 g)을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (5:1)를 사용한 실리카겔(35-70㎛) 1kg상에서 크로마토그래피한다.

수율: 125g(이론치의 40%), 융점 162-164℃.

생물학적 실시예

콕시디아증에 대한 우리 시험/병아리

콕시디아증이 없이 사육되고 8 내지 12일령인 수컷 닭의 병아리(예를들어 LSL Brinkschulte/Senden)가 감염전(=a.i.) 3일(-3일)에서 감염후(=p.i.) 8(9)일까지 ppm으로 언급된 농도로 본 발명에 따른 화합물(시험 물질)을 사료로서 수용한다. 세 마리의 새를 각 우리에서 기른다. 1회분당 이러한 형태의 그룹 하나 또는그 이상을 사용한다. 에이머리아 아세르불리나(Eimeria acervulina) 약 100,000 포자형성 접합자낭과 E. 막시마(maxima) 각각 약 30,000 접합자낭 및 E. 테넬라(tenella) 약 40,000 포자형성 접합자낭이 있는 곡식에 직접 위장관에 의해 감염을 수행한다. 이들은 매우 전염성이 큰 균주이다. 가능하다면 세 마리의 실험 감염시킨 미처리 병아리 중 한 마리가 감염으로 죽도록 정확한 감염 투여량을 조절한다. 효능을 평가하는데 다음의 기준을 고려한다: 시험 시작에서 시험 종료까지의 체중 증가, 감염 치사율, p.i. 5 및 7일에 설사와 혈액배출에 관한 배설물의 육안 평가(평가 0 내지 6), 내장점막, 특히 맹장 및 접합자낭의 배출에 대한 육안 평가(평가 0 내지 6), 및 24시간이내에 포자형성 접합자낭의 비율(%로). 배설물에서 접합자낭의 수는 McMaster 계수 챔버를 이용하여 측정하였다(참조 Engelbrecht and coworkers "Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinaermedizin" [Parasitological Working Methods in Medicine and Veterinary Medicine], Akademie-Verlag, Berlin (1965)). 각 결과는 미처리 미감염 대조군에 관한 것이며, 총 스코어를 계산한다(cf. A.Haberkorn(1986) pp. 263 to 270 in research in Avian Coccidiosis ed. L.R. McDougald, L.P. Joyner, P.L. Long, Proceedings of the Georgia Coccidiosis Conference Nov. 18-20, 1985 Athens/Georgia USA).

본 발명에 따른 조합물로써 실험 결과를 다음 표에 실시예로서 제시한다. 각 성분과 비교에 의해 조합물의 상승 작용이 접합자낭 배출 감소로부터, 그외에 검시 결과, 체중 증가 및 보다 양호한 내약성의 관점에서 특히 명백하다.

다음 표의, 처리(treatment) 컬럼에서 의미는 다음과 같다:

n.inf.contr. = 비감염 대조군

inf.contr. = 감염 대조군

1 = 벤즈이미다졸 실시예 번호

"ppm" 칼럼에서, 사료에 사용된 활성 화합물의 농도가 ppm으로 제시된다.

"사망율" 칼럼에서, 죽은 동물의 퍼센트가 %로 제시되며, 시험에서 죽은 동물/사용된 동물의 수가 n으로 제시된다.

"비감염 대조군의 중량%" 칼럼에서, 비감염 대조군의 중량에 대한 처리 동물의 중량 비가 제시된다.

"배설물 스코어", "병변 스코어" 및 "접종자낭 대조군" 칼럼에서, 개별 작용 세부내용이 제공된다.

"% 효능" 칼럼에서, 전체 평가를 점수화하며; 0%는 효과 없음을 뜻하고, 100%는 완전한 효과를 뜻한다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 효능 실험의 결과를 다음 표에 요약한다:

[표 1]

에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 맥시마 및 에이메리아 테넬라에 대한 효능

화합물	투여량(ppm)
	25	10	5
실시예 13	DDD	222	211
실시예 14	D/2	221	221
실시예 15	221	212	101
실시예 28	D/2	222	222
실시예 18	212	000	000
실시예 11	222	111	000
실시예 19	000	211	000

평가식:

2 = 완전 작용

1 = 약간 작용

0 = 불활성

D = 사망

[표 2]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 13

[표 3]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 14

[표 4]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 15

[표 5]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 28

[표 6]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 18

[표 7]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 11

[표 8]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

실시예 19

<조합 실시예>

[표 9]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

마두라마이신과 조합하여 실시예 15

[표 9 계속]

[표 10]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

마두라마이신과 조합하여 실시예 13

[표 10 계속]

[표 11]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

마두라마이신과 조합하여 실시예 14

[표 11 계속]

[표 12]

병아리에서 에이메리아 아세르불리나, 에이메리아 막시마 및 에이메리아 테넬라로서 감염 실험.

마두라마이신과 조합하여 실시예 11

[표 12 계속]

Claims (7)

1. 다음 화학식 I의 벤즈이미다졸:

   [화학식 I]

   상기 식에서,

   R¹은 플루오로알킬을 나타내며,

   R²는 수소 또는 알킬을 나타내고,

   R³는 알킬을 나타내며,

   X¹, X², X³및 X⁴는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오 또는 할로게노알킬설포닐을 나타내거나, 또는 별도로

   X²와 X³또는 X³와 X⁴는 함께 디옥시할로알킬렌을 나타낸다.
2. 다음 화학식 II의 1H-벤즈이미다졸을 적합하다면 희석제 및/또는 반응 조제의 존재하에 다음 화학식 III의 알킬화제와 반응시키는 것을 특징으로 하여 제 1 항의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법:

   [화학식 I]

   [화학식 II]

   [화학식 III]

   상기 식에서,

   R¹, R², R³, X¹내지 X⁴는 제 1 항에서 제시된 의미를 가지며,

   A는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
3. 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 적어도 하나 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 기생충의 구제를 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I 화합물의 용도.
5. 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 기생충에 작용시키는 것을 특징으로 하여 기생충을 구제하는 방법.
6. 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 특징으로 하여 구충제를 제조하는 방법.
7. 구충제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I 화합물의 용도.