KR20020004972A - 프루칼로프라이드 경구용 용액 - Google Patents
프루칼로프라이드 경구용 용액 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감각수용성(organoleptic)이 우수한 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 경구용 수용액에 관한 것이다.
Description
프루칼로프라이드는 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드의 (1:1) 숙신산 부가염의 일반명으로서 연동촉진성, 즉 강력한 위장 운동촉진(prokinetic) 활성을 갖는다:
(프루칼로프라이드)
프루칼로프라이드는 콜린성 및 비-콜린성 둘 다의 비-아드레날린성(NANC) 흥분성 신경전달을 용이하게 하고 동물에게서 결장 운동 및 배변을 촉진한다. 프루칼로프라이드는 5-HT2A및 5-HT3수용체에 대해 친화성을 갖지 않으나 5-HT4수용체의 강력하고 선택적인 작용제(agonist)이다. 프루칼로프라이드는 결장에서 결장길이를 따라 연동파로서 전달되는 거대한 수축을 유도하며, 그에 따라 대장에 대해 상당한 운동 향상 효과를 나타낸다.
프루칼로프라이드를 함유하는 제제는 방광 기능이 좋지 않아 발생하는 증상, 예를 들어 요실금 또는 요정류를 치료하는데 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
프루칼로프라이드는 1991년 9월 11일 공개된 EP-0,445,862-A1에 포괄적으로 기술되었으며, 1996년 5월 30일 공개된 WO-96/16060에 구체적으로 개시되었다.
다양한 약제에 있어서 경구 복용형 투여가 용이하고 저렴하기 때문에 바람직한 투여 경로이다. 그러나, 어린이 또는 노령자와 같은 일부 환자는 정제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제를 삼키도록 요청받았을 때 문제가 있을 수 있다. 따라서, 환자의 수용성(compliance)을 증진시키기 때문에 경구용 액체 제제의 개발이 요망된다.
EP-0,445,862-A1에는 프루칼로프라이드를 일반적인 방식으로만 포함하는 경구용 용액이 개시되었다.
프루칼로프라이드를 함유하는 경구용 수용액을 EP-0,445,862-A2의 36쪽 실시예 22에 따라 제조하여 블라인드(blind) 조사에서 24 명의 인간 지원자 시험군에 투여한 경우, 이 경구용 용액은 바람직하지 않은 감각수용성을 나타내었으며, 특히 대부분의 지원자들은 혀의 감각이 마비되는 현상을 경험하였다.
본 발명은 감각수용성(organoleptic)이 우수한 프루칼로프라이드 (prucalopride) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 경구용 수용액에 관한 것이다.
예기치 않게도, 벤조산을 함유하는 본 발명에 따른 프루칼로프라이드 경구용 용액은 혀의 감각을 마비시키지 않았으며, 따라서 만족할만한 감각수용성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 일반적인 감미(sweetness) 및 맛(taste) 지각력이 개선되었다.
본 원에 사용된 용어 프로칼로프라이드는 유리 염기 형태 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다. 적합한 산에는 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산과 같은 유기산이 포함된다. 상기 사용된 용어 부가염은 또한 프루칼로프라이드 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 하이드레이트, 알콜레이트 등이다.
4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란카복사미드의 바람직한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염산 (1:1) 부가염 및 숙신산 (1:1) 부가염이다.
본 발명에 따른 용액은 2 내지 5, 바람직하게는 3.5 내지 4.5, 가장 바람직하게는 약 4의 pH를 갖는다. 조성물의 pH는 완충 시스템으로 유지된다. 완충 시스템은 적절한 양의 산, 예를 들어 인산, 숙신산, 타르타르산, 락트산 또는 시트르산과 염기, 특히 수산화나트륨 또는 인산수소이나트륨의 혼합물을 포함한다. 이상적으로, 완충 시스템은 희석시 중성, 약산성 또는 약염기성 음료로서 의도하는 pH 범위를 유지하기에 충분한 능력을 가져야 한다.
제조 또는 사용시 부주의로 도입된 미생물의 증식을 없애거나 억제하기 위하여 방부제가 제제중에 포함되며, 따라서 이는 필수 성분이다. 제제에 적합한 방부제를 선택하는 것은 pH, 다른 성분과의 상용성(compatibility), 투여 경로, 제제의 투여량 및 투여 빈도, 성분들의 분배계수, 용기 또는 폐쇄부(closure), 오염의 정도 및 형태, 필요한 농도 및 항균 효과 비율에 따라 달라진다.
그의 유리한 감각수용성 이외에도, 벤조산은 또한 방부제이며, 프루칼로프라이드 경구용 용액의 미생물에 의한 부패를 방지하기 위하여 0.5 내지 3 ㎎/㎖, 바람직하게는 1 내지 2 ㎎/㎖, 가장 바람직하게는 1.5 ㎎/㎖의 농도로 사용된다.
약제학적으로 허용되는 감미료는 바람직하게는 적어도 하나의 강력(intense) 감미료, 예를 들어 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 벌크(bulk) 감미료, 예를 들어 소르비톨, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스, 이소말토, 글루코스, 수소첨가된 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 벌꿀을 포함한다.
강력 감미료는 편리하게 저농도로 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제제의 총 부피를 기준으로 하여 0.01 내지 0.1%(w/v) 및 바람직하게는 약 0.05%(w/v) 범위일 수 있다.
소르비톨과 같은 벌크 감미료는 약 10 내지 약 35%(w/v), 바람직하게는 약 15 내지 30%(w/v), 더욱 바람직하게는 약 30%(w/v) 범위의 다량으로 효과적으로 사용될 수 있다.
소르비톨이 벌크 감미료로 사용되는 경우, 이것은 바람직하게는 소르비톨을 70%(w/v) 함유하는 수용액으로 사용된다.
저-용량 제제에서 쓴 맛 성분을 차폐할 수 있는 약제학적으로 허용되는 항미제는 바람직하게는 체리, 나무딸기(raspberry), 까막까치밤나무(black currant), 딸기 향미제, 카라멜 초콜릿 향미제, 민트 쿨 향미제, 환타시(fantasy) 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 강한 향미제와 같은 과일 향미제이다. 각각의 향미제는 최종 조성물에 0.05 내지 1%(w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다.
상기 강한 향미제의 배합물이 유리하게 사용된다. 바람직하게는, 제제의 산성 조건하에서 맛 및 색을 잃지 않거나 변화시키지 않는 향미제가 사용된다.
목적 용액은 병, 분무 장치, 샤세(sachet) 등과 같은 당업계에 공지된 용기에 존재할 수 있다. 임의로, 용액은 단위-용량형 용기, 예를 들어 단위-용량형 샤세 또는 단위-용량형 병중에 제조된다.
또한, 본 발명은 상기 기술된 용액의 제제에 관한 것이다. 제제는 활성 성분과 담체 성분이 잘 섞여 있는 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 프루칼로프라이드의 치료적으로 유효한 양은 체중 1 ㎏당 약 0.001 내지 약 1 ㎎, 바람직하게는 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 0.5 ㎎인 것으로 판단된다. 치료 방법은 또한 프로칼로프라이드를 1 일 2 또는 4 회 섭취하는 요법을 포함할 수 있다.
치료를 위해 1 일 복용량으로 필요한 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 양은 투여경로, 치료되는 증상의 성질, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따른다. 그러나, 일반적으로, 적합한 1 일량은 1 일 약 0.05 내지 약 50 ㎎, 특히 1 일 약 0.1 내지 20 ㎎, 더욱 특히 1 일 약 0.5 내지 10 ㎎, 바람직하게는 2 내지 4 ㎎ 범위일 것이다. 예방용으로 적합한 1 일량은 일반적으로 동일 범위일 것이다. 필요한 복용량을 하루에 적당한 간격을 두고 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 투여하는 것이 적합할 수 있다. 투여는 음식물 섭취 전후(즉, 식전 또는 식후)를 통해 이루어 질 수 있다.
실험부분
실시예 1: 비교 조사
두 종류의 향미제(체리 향미제 2 및 딸기 향미제)와 두 종류의 감미료(소르비톨 70%(w/v) 및 소듐 사카린 디하이드레이트)를 배합한 후 맛 및 잔미 지각력에 대해 평가하였다. 따라서, 두 향미제중 하나를 함유하는 경구용 액체 제제가 블라인드 조사로서 감미성, 과일 맛, 혀 감각 마비 및 일반적인 지각력에 대해 평가되었다.
표 1: 시험 제제의 조성
| 제제(1) | 제제(2) | |
| 화합물 | 농도 | 농도 |
| 체리 향미제 2딸기 향미제소르비톨(70%w/v)소듐 사카린 디하이드레이트메틸 파라하이드록시벤조에이트프로필 파라하이드록시벤조에이트 | X1-X2X31.8 ㎎0.2 ㎎ | -Y2Y2Y31.8 ㎎0.2 ㎎ |
상기 두 제제 (1) 및 (2)에 대해, 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 4 로 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피를 1 ㎖로 만들었다.
감미성, 과일 맛, 감각 마비 및 지각 효과를 평가하기 위하여 두가지 3-인자, 두 레벨의 풀-팩토리얼 스크리닝 디자인(full-factorial screening design)이 적용되었다.
표 1a: 제 1 제제 시리즈의 독립 변수 및 실험 인자
| 인자 | 농도 | 농도 |
| X1X2X3 | 1 ㎎/㎖150 ㎎/㎖0.5 ㎎/㎖ | 3 ㎎/㎖300 ㎎/㎖1 ㎎/㎖ |
X1: 체리 향미제 2의 농도
X2: 소르비톨 70%(w/v)의 농도
X3: 소듐 사카린 디하이드레이트의 농도
표 1b: 제 2 제제 시리즈의 독립 변수 및 실험 인자
| 인자 | 농도 | 농도 |
| Y1Y2Y3 | 1 ㎎/㎖150 ㎎/㎖0.5 ㎎/㎖ | 3 ㎎/㎖300 ㎎/㎖1 ㎎/㎖ |
Y1: 딸기의 농도
Y2: 소르비톨 70%(w/v)의 농도
Y3: 소듐 사카린 디하이드레이트의 농도
두 제제 (1) 및 두 제제 (2)를 24 명의 시험 패널에 적용하였다.
종속(응답) 변수(감미성, 과일 맛, 감각 마비 및 일반 점수)를 1 내지 10의 크기로 점수를 매겼다.
종합하면, 소듐 사카린 디하이드레이트는 0.5 ㎎/㎖의 농도에서, 소르비톨 70%(w/v)는 300 ㎎/㎖의 농도에서 더 좋은 점수를 얻었다.
딸기는 체리 향미제 2 보다 점수가 더 좋았다. 딸기는 체리 향미제 2 보다 감미성이 뒤졌으나 과일 맛이 더 뛰어났다.
그러나, 혀의 감각 마비가 모든 제제에서 감지되었다.
아마도 파라하이드록시벤조에이트(파라벤)를 방부제로 사용함으로써 혀의 감각이 마비되는 것으로 여겨져 벤조산을 방부제로 사용한 다른 실험을 설정하였다.
실시예 2: 비교 조사
두 종류의 방부제(파라하이드록시벤조에이트 또는 벤조산)중 하나를 함유하는 경구용 액체 제제가 블라인드 조사로서 6 명의 지원자에 대해 감미성, 과일 맛, 혀 감각 마비 및 일반적인 지각력에 대해 평가되었다.
표 2: 시험 제제의 조성
| 제제(3) | 제제(4) | |
| 화합물 | 농도 | 농도 |
| 딸기 향미제소르비톨(70%w/v)소듐 사카린 디하이드레이트메틸 파라하이드록시벤조에이트프로필 파라하이드록시벤조에이트벤조산 | 3 ㎎Z10.5 ㎎1.8 ㎎0.2 ㎎- | 3 ㎎Z10.5 ㎎--2 ㎎ |
Z1: 소르비톨 70%(w/v)의 농도는 150 ㎎/㎖ 또는 300 ㎎/㎖이다.
상기 두 제제 (3) 및 (4)에 대해, 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 4 로 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피를 1 ㎖로 만들었다.
감미성, 과일 맛, 감각 마비 및 일반적인 지각 효과를 평가하기 위하여 사용자 지정 디자인이 적용되었다.
종속(응답) 변수(감미성, 과일 맛, 감각 마비 및 일반 점수)를 1 내지 10의 크기로 점수를 매겼다. 개인별 평균간의 유의적인 차이를 결정하기 위하여 일방(one-way) ANOVA 를 사용하여 데이터를 분석하였다.
종합하면, 밴조산 존재시 감각 마비가 관찰되지 않은 반면, 파라벤(즉, 메틸파라하이드록시벤조에이트 및 프로필 파라하이드록시벤조에이트)을 함유하는 경구용 액에서는 감각 마비가 항상 관찰되었다.
하기 표 3에는 지원자의 패널에 의해 가장 널리 받아들여져 추천된 조성물이 나타내어져 있다.
표 3: 바람직한 조성
| 제제 (3) | ||
| 화합물 | 농도 | |
| 딸기 향미제소르비톨 (70%w/v)소듐 사카린 디하이드레이트벤조산 | 3 ㎎300 ㎎0.5 ㎎2 ㎎ | 0.3%(w/v)30%(w/v)0.05%(w/v)0.2%(w/v) |
수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 4 로 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피를 1 ㎖로 만들었다.
실시예 3: 경구용 용액(0.2 ㎎/㎖의 프루칼로프라이드)
하기 용액은 활성 성분으로서 0.2 ㎎/㎖의 프루칼로프라이드를 그의 유리 염기 형태로, 또는 0.264 ㎎/㎖의 프루칼로프라이드를 그의 숙신산 (1:1) 부가염으로 함유한다.
프루칼로프라이드 숙신산 (1:1) 부가염 264 ㎎
벤조산 1,500 ㎎
소르비톨 (70%w/v) 230 ㎖
소듐 사카린 500 ㎎
딸기 향미제 3,000 ㎎
+ 수산화나트륨을 첨가하여 pH 값을 4 로 조정
+ 총 부피가 1,000 ㎖로 될 때까지 정제수 첨가
Claims (9)
- 활성 성분으로서 프루칼로프라이드(prucalopride) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 추가로 벤조산을 함유하는 pH 2 내지 5 범위의 경구용 수용액.
- 제 1 항에 있어서, 벤조산의 양이 0.5 내지 3 ㎎/㎖인 경구용 용액.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 프루칼로프라이드의 약제학적으로 허용되는 부가염이 (1:1) 숙신산 부가염인 경구용 용액.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 프루칼로프라이드의 약제학적으로 허용되는 부가염이 (1:1) 염산 부가염인 경구용 용액.
- 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, pH 가 3.5 내지 4.5인 경구용 용액.
- 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 10 내지 35%(w/v) 농도 범위의 벌크(bulk) 감미료 및 0.01 내지 0.05%(w/v) 농도 범위의 강력(intense) 감미료를 추가로 포함하는 경구용 용액.
- 제 6 항에 있어서, 벌크 감미료가 소르비톨이고, 강력 감미료가 소듐 사카린인 경구용 용액.
- 제 1 항에 있어서, 하기 성분들을 포함하는 경구용 용액:프루칼로프라이드 숙신산 (1:1) 부가염 264 ㎎벤조산 1,500 ㎎소르비톨 (70%w/v) 230 ㎖소듐 사카린 500 ㎎딸기 향미제 3,000 ㎎+ 수산화나트륨을 첨가하여 pH 값을 4 로 조정+ 총 부피가 1,000 ㎖로 될 때까지 정제수 첨가
- 활성 성분으로서 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 수용액에 벤조산을 포함시키고, pH 를 약 2 내지 5로 조정함을 특징으로 하여, 활성 성분으로서 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 감각수용적으로(organoleptically) 허용되는 경구용 수용액을 제조하는 방법.
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