KR20010106444A - 알파-케토 헤테로사이클을 포함하는 세린 프로테아제 억제제 - Google Patents

알파-케토 헤테로사이클을 포함하는 세린 프로테아제 억제제 Download PDF

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알버트 씨. 기오르코스
라일 더블유. 스프루스
액셀 에이치. 레이머
존 씨. 쉐로니스
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존 더블류. 갈루치 2세
코르텍, 인크.
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Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 억제량의 하기 화학식 I의 화합물과 세린 프로테아제를 접촉시키는 것을 포함하는, 세린 프로테아제의 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기이고; R1은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아릴기이다.

Description

알파-케토 헤테로사이클을 포함하는 세린 프로테아제 억제제 {Serine Pretease Inhibitors Comprising α-Keto Heterocycles}
세린 프로테아제는 엘라스타제, 프로테이나제 3, 키모트립신, 카텝신 G, 트립신, 트롬빈, 프롤릴 올리고펩티다제 등을 포함하는 효소 군이다. 프로테아제/항프로테아제 활성의 균형의 파괴는 수많은 질환의 원인과 관계가 있다.
예를 들면, 많은 인간 악성종양이 프로테아제의 발현 증가와 관련이 있다고 알려져 있다(옵데나커(Opdenakker) 등의 문헌[Cytokine, 4:251-258(1992)]을 참조). 이러한 프로테아제는 악성종양 세포의 전이 동안의 증식, 주화성, 세포내이입, 세포외유출, 혈액 응고, 섬유소융해 및 조직 침윤과 관련되어 있다(에이센브란드(Eisenbrand)의 문헌[Synthesis, 1246-1252(1996)] 및 카자마(Kazama)의 문헌[J.B.C., 270:66-72(1995)]을 참조). 구체적으로는, 많은 악성종양에 있어서, 플라스민, 유로키나제-플라스미노젠 활성화인자(uPA), 조직 플라스미노젠 활성화인자(tPA) 및 종양-관련 트립신의 활성이 현저하게 증가한다.
종양-관련 트립신은 세포외 기질의 암 세포-중개된 퇴화에 관여하는 것으로 알려져 있으며(코이뷰넨(Koivunen) 등의 문헌[Cancer Research, 51:2107-2112(1991)]을 참조), 종양-침윤에도 연루되어 있다. 인간 뇨 트립신 억제제는 종양 전이의 침윤 단계와 유출 단계 모두를 방지하는 것으로밝혀졌다(문헌[Int.J.Cancer, 63:455-462(1995)]을 참조). 유로키나제-플라스미노젠 활성화인자 및 tPA도 종양 전이에 있어서 중요하다고 알려져 있다(도웰(Dowell) 등의 문헌[Cancer Treatment Reviews, 19:283-296(1993)]을 참조). 구아니디노벤조아타제는 암 전이, 세포 이동 및 조직 리모델링에 관여한다(포우스티스-델폰트 씨(Poustis-Delpont C.) 등의 문헌[J. B. C., 269:14666-71(1994)]; 스티븐스(Stevens) 등의 문헌[Br. J. Cancer, 46:934-939(1982)]; 오코시(Ohkoshi) 등의 문헌[J. Max. Fac. Surg., 12:148-152(1984)]; 포우스티스-델폰트 씨 등의 문헌[Cancer Research, 52:3622-3628(1992)]; 및 스티븐스의 문헌[Biol. Chem., 69:137-143(1988)]을 참조).
플라스민 활성의 증가는 플라스미노젠 활성화인자 활성의 증가와 직접적으로 연관된다(에이센브란드의 문헌[Synthesis, 1246-1252(1996)]을 참조). 플라스민, 종양-관련 트립신, 구아니디노벤조아타제 또는 플라스미노젠 활성화인자를 억제할 수 있는 화합물이 다양한 인간 악성종양의 치료제로서의 가능성이 있다.
막-관련 세린 프로테아제인 헵신은 인간 인자 VII를 활성화시키고 세포 표면에서의 혈액 응고 경로를 개시함으로써 트롬빈 형성을 유도한다고 알려져 있다(카자마의 문헌[J. B. C., 270:66-72(1995)]을 참조). 다양한 종양 세포가 혈액 응고 시스템을 활성화시킴으로써, 여러가지 경로를 통해 과응고 및 혈관내 혈전증을 유발하고, 헵신은 그의 세포 증식, 유지 및 형태에도 관여한다고 생각된다(토레스-로사다(Torres-Rosada) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7181-7185(1993)]을 참조). 헵신은 동물 모델에서의 활성 세포 증식 영역에서 상승된 수준으로 존재하며, 항-헵신 항체는 배양물에서 인간 간암 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 헵신은 또한 종양 억제자 단백질 마스핀의 생리학적 불활성화인자로 생각된다.
키마제는 심장에서 안지오텐신 I 전환 효소(ACE) 및 안지오텐신 II의 독립적 활성화와 연관이 있다(우라타(Urata) 등의 문헌[J. B. C., 265:2963-2968(1997)]을 참조). 이는 저산소증 또는 허혈성 심장과도 관련이 있는 것처럼 보인다(우라타 등의 문헌[Am. J. Hypertens., 9:277-284(1996)]을 참조). 또한, 심장 결손 또는 손상의 경우, 인간 키마제는 안지오텐신 II의 또다른 생성의 원인이 되는 것으로 생각되는데, 이는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 존재에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
내인성 혈관 엘라스타제(EVE)와 실험적 동물 모델에서 실험적으로 유도된 폐고혈압증 사이의 인과 관계가 밝혀졌다(쥬(Zhu) 등의 문헌[J. Clin. Invest., 94:1163-1171(1994)]을 참조). 폐고혈압증은 통상적으로 선천성 심장 결손, 만성 저산소증 관련 폐질환, 간 질환 및 연결 조직 질환과 관련이 있다. 모노크로탈린-유도된 폐고혈압증 모델과 연관된 폐동맥 엘라스틴용해 활성의 증가는 엘라스타제 억제제로의 처치에 의해 완화되는 것으로 나타났다(예(Ye) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 261(Heart Circ. Physiol. 30):H1255-H1267(1991)] 및 코완(Cowan) 등의 문헌[J. Clin Invest., 97:2452-2468(1996)]을 참조). 어떤 모델에서는, EVE 활성을 조기 억제시킴으로써 폐 혈관 손상을 상당히 방지하였다. 그러나, EVE가 백혈구 엘라스타제(LE) 억제제에 민감한 것으로 나타났음에도 불구하고, 이것은 LE와는다른 신규한 효소인 것으로 생각된다. EVE의 억제제는 유아의 폐혈관 질환, 혈관성형술 후 재발협착증, 폐고혈압증 심근염, 기관지폐 형성장애, 심장 이식 후 심근 괴사, 심장 이식 후 관상 동맥 질환, 죽상동맥경화증 및 심근 경색 후 재관류 손상의 치료에 유용할 수 있다.
프롤릴 올리고펩티다제는 옥시토신, 뉴로텐신, 물질 P(substance P), 타이로트로핀 방출 호르몬, 브라디키닌, 안지오텐신 II 및 바소프레신을 퇴화시킨다(미국 특허 제 5,506,256 호, 쓰쓰미(Tsutsumi) 등의 문헌[J. Med. Chem., 37:3492-3502(1994)]을 참조). 또한 이것은 아밀로이드 전구체 단백질을 퇴화시킴으로써 알츠하이머 병에도 일조하는 것으로 생각된다.
아프로티닌은 췌장의 염기성 트립신 억제제로서, 1930년에 에이치 크라우트(H.Kraut) 등에 의해서 최초로 기술되었다(문헌[J. Physiol. Chem., 192:1(1930)]을 참조). 아프로티닌은 지난 수십년동안 광범위하게 연구되었고 규명되었다. 아프로티닌은 과섬유소융해성 출혈 및 외상-출혈성 쇼크 또는 급성 췌장염과 같은 질환의 치료에 효과가 있는 약물인 트라실올(Trasylol, 등록상표)(마일즈 래보러토리즈(Miles Laboratories))의 활성 성분이다. 아프로티닌은 세린 프로테아제의 억제제로 알려져 있고(프리츠(Fritz) 등의 문헌[Drug Res. 33(I):479-494(1983)]을 참조), 광범위한 특이성을 갖는 억제제인 것으로 생각된다. 트립신과 키모트립신외에도, 아프로티닌은 플라스민과 몇몇 칼리크레인을 억제한다. 아프로티닌은 또한 주로 관상 동맥 회로조성술을 받은 환자에 있어서, 수술 주변부의 실혈을 감소시키고 수혈 필요성을 감소시키므로 예방 목적으로도 사용된다.
비록 아프로티닌에 대해 환자들이 일반적으로는 잘 견디어내지만, 그 주된 부작용에는 수술후 신장 기능부전 및 알러지 반응의 증가가 포함되며, 어떤 경우에는 과민증이 유발되며, 어떤 경우에는 이것이 치명적일 수도 있다. 이전에 아프로티닌에 노출된 적이 있는 환자들은 과민증 위험이 더 높다. 이러한 두가지의 큰 부작용은 둘다 단백질로서의 아프로티닌의 성질에 기인하는데, 이러한 문제는 아프로티닌의 억제 특성과 유사한 성질을 가지면서도 크기가 작고 분자량이 작은 합성 약물을 사용하여 극복할 수도 있다. 또한, 신규한 합성 약물은 소 폐로부터 아프로티닌을 추출하거나 연합 발현(combinatorial expression)시킬 필요가 없게 만들 것이다.
세린 프로테아제 중개된 질환들을 치료 및/또는 예방하는 방법이 요구된다는 것은 자명한 일이다.
<발명의 개요>
본 발명은 세린 프로테아제 억제량의 하기 화학식 I의 화합물과 세린 프로테아제를 접촉시킴을 포함하는, 세린 프로테아제의 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기이고;
R1은 1 내지 3개의 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알킬렌디옥시, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
X 및 Y는 독립적으로 O, S이거나, 또는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 (C5-C6)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 임의로 치환된 N이며, X 또는 Y중 적어도 하나는 N이다. X 또는 Y가 치환된 N인 경우, X와 Y가 모두 N이라는 것을 알 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, R1은 메틸이거나, 또는 메틸, 할로, 메틸렌디옥시, 메톡시, 디메톡시, 트리메톡시, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로 임의로 치환된 디메틸아미노, 페닐 또는 벤질이다.
바람직한 몇몇 실시양태에 따르면, X는 O이고 Y는 N이거나; X는 N이고 Y는 O이거나; X와 Y가 모두 N이다.
바람직한 실시양태에서 Z는 하기 화학식 II로 나타내어진다:
상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4및 AA5는 독립적으로 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기 유사체이거나, 직접 결합이거나 존재하지 않고;
R4및 R4'은 독립적으로 -C(O)R5, -C(O)NHR5, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)-(C5-C6)아릴-C(O)-R5, -CR5또는 R5(여기서, R5는 H이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시 또는 알킬카복사미드로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐임); N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 (C5-C12)아릴로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, (C5-C12)아릴 또는 (C5-C12)아릴알킬이거나; 존재하지 않거나; R4와 R4'가 함께 C, N, S 및 O로부터 선택된 5 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
따라서, 바람직하게는 Z는 펜타펩티딜, 테트라펩티딜, 트리펩티딜 또는 디펩티딜 결합 잔기를 포함한다.
바람직하게는, 아미노산은 아르기닌 또는 아르기닌 유사체; 프롤린; 아스파르트산 및 글루탐산 및 그의 아릴 및 알킬 에스테르; α-탄소 또는 α-질소가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 알라닌 또는 글리신; 류신, 이소류신; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 황 원자가 임의로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 디하이드로-페닐알라닌, 인돌린-2-카복실산; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산; 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 티로신, 세린 또는 트레오닌; 트립토판, 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타하이드로인돌-2-카복실산; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 비사이클로알킬 알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬 알킬로 질소 원자가 임의로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택된다.
별법으로, AA1는 하기 화학식 IIIa로 나타낼 수 있다:
상기 식에서, X'는 CR2' 또는 N이고;
R2, R2' 및 R2"은 독립적으로 H; 1 내지 3개의 할로, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐 또는 아미딜구아니딘으로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR'-, -RCOOR'-, -RNR'R"R° 또는 -RC(O)NR'R"(여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R°은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 (C5-C6)아릴임); 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 케토, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이거나;
R2과 R2'은 X'와 함께(이 때 X'는 C임), C, N, S 및 O로부터 선택된 4 내지 7개의 원자를 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬 아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 고리를 형성한다.
마찬가지로, AA2는 하기 화학식 IIIb로 나타내는 기, 또는 하기 화학식 IV 내지 XXIV의 유사체로부터 선택된다.
상기 식에서, X"는 CR3' 또는 N이고;
R3, R3' 및 R3"은 독립적으로 H; 1 내지 3개의 할로, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐 또는 아미딜구아니딘으로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR'-, -RCOOR'-, -RNR'R"R°또는 -RC(O)NR'R"(여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고 R', R" 및 R°은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 (C5-C6)아릴임); 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 케토, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
G는 -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C- 또는 직접 결합이고;
R6, R7, R6' 및 R7'은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로, 알콕시, 카복실, 카보알콕시, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬티오, 구아니딘, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, (C5-C6)아릴 또는 (C5-C6)아릴알킬이고;
U, V, W 및 Y'는 독립적으로 또는 함께, N, C, C(O), N(R9)(여기서, R9는 H이거나, 또는 알킬, 할로, 알콕시, 카보알콕시, 사이클로알콕시, 카복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로 또는 알킬로 임의로 치환된 아릴, 융합된 아릴 또는 사이클로알킬임); N(R10)(여기서, R10은 H, 알킬, 알케닐이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬티오, 구아니딘, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬임); 또는 C(R11)(R12)(여기서, R11및 R12은 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬이거나, 또는 구아니딘, 카보알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 페닐 알킬임)이다.
AA3, AA4및 AA5는 직접 결합이거나, 존재하지 않거나; 바람직하게는 아르기닌 또는 아르기닌 유사체; 프롤린; 아스파르트산 및 글루탐산 및 그의 아릴 및 알킬 에스테르; α-탄소 또는 α-질소가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 알라닌 또는 글리신; 류신, 이소류신; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 황 원자가 임의로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 디하이드로-페닐알라닌, 인돌린-2-카복실산; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산; 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 티로신, 세린 또는 트레오닌; 트립토판, 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 비사이클로알킬 알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬 알킬로 질소 원자가 임의로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택되는 아미노산일 수 있다.
한 실시양태에 따르면 X'는 N이다. 또다른 실시양태에서 X"는 N이다. 바람직하게는 X'는 CR2' 이고 X"는 CR3' (여기서, R2' 및 R3'은 H임)이다.
본 발명의 방법을 사용하여 트롬빈을 억제하는 경우, AA1는 바람직하게는 Arg 또는 Arg 유사체이다. 한 실시양태에서 X'는 CR2'이고 R2는 구아니디닐, 아미노 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; 아미딘, 알킬피리딘, 알킬아미노 피리딘으로 임의로 치환된 벤질; 아미노로 치환된 알킬이미다졸 또는 알킬아미노이미다졸; 또는 알킬사이클로헥산으로서, 이 헥산 고리는 1개 이상의 질소 원자를 임의로 포함하고 1개 이상의 케토 및/또는 아미딘 기로 임의로 치환된다. 더욱 구체적으로는 본 발명에 따르면 R2는 -CH2(CH2)2NHC(=NH)NH2; -CH2(CH2)4NH2; 벤질아미딘; -CH2(CH2)2NH-피리딘; -CH2NHC(O)NHC(=NH)NH2; -CH2CH2CH2-(이미다졸)-NH2; -CH2CH2NH-(이미다졸)-NH2; 또는 -CH2-(N,N-디케토사이클로헥산)-C(=NH)NH2; 또는 하기 화학식으로 기재된다.
한 실시양태에서, AA2는 Gly이다.
타깃(target) 세린 프로테아제가 플라스민인 경우, AA1는 바람직하게는 Arg 또는 Arg 유사체; Lys 또는 Orn; 및 더욱 바람직하게는 Lys이다. 추가로 바람직한 실시양태에서, Z는 R4-Pro-Phe-AA1-이다.
세린 프로테아제가 트립신인 경우, AA1은 바람직하게는 Arg 또는 Lys이다.
세린 프로테아제가 혈장 칼리크레인인 실시양태에서는 Z는 바람직하게는 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체 또는 Lys이고, AA2는 Phe, Met 또는 Leu이고, AA3는 Pro임)이다.
세린 프로테아제가 조직 칼리크레인인 실시양태에서는 Z는 바람직하게는 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg 또는 Arg 유사체이고, AA2는 Leu 또는 Phe이고, AA3는 Arg, Arg 유사체 또는 Pro이고, AA4는 Thr임)이다.
본 발명의 방법을 사용하여 프로테아제 구아니디노벤조아타제를 억제하는 경우, AA1는 바람직하게는 Arg 또는 Arg 유사체, 또는 구아니디노벤조일 함유 잔기이다.
또한, 본 발명의 방법을 사용하여 키마제를 억제할 수도 있는데, 이 경우 Z는 바람직하게는 R4-AA5-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Tyr, Phe, Trp 또는 Leu임)이다. 바람직한 실시양태에서, AA2는 Pro이고 AA3는 His이고 AA4는 Ile이고 AA5는Tyr이다. 또다르게는, AA2는 화학식 IV 내지 XXIV의 유사체이다.
세린 프로테아제가 마스트 세포 트립타제인 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg 또는 Arg 유사체이고, AA2는 Gly, Val, Arg, Arg 유사체, Leu 또는 Phe이고, AA3는 Leu, Arg, Arg 유사체, Lys, Ser 또는 Phe임)이다.
세린 프로테아제가 프롤릴 올리고펩티다제인 경우, AA1는 바람직하게는 Pro이다.
또한, 본 발명의 방법으로 C형 간염 바이러스 NS3 폴리프로테인 엔도펩티다제와 같은 바이러스성 세린 프로테아제를 억제하는 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Cys이고, AA2는 Cys 또는 Ala이고, AA3는 Val이고, AA4는 Val임)이다.
세린 프로테아제가 인간 사이토메갈로바이러스 프로테아제인 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Ala이고, AA2는 Asn, Asp, Gln, Glu 또는 Lys이거나, 이들의 유도체 또는 에스테르로부터 선택되고, AA3는 Val, Ile 또는 Leu이고; AA4는 Val임)이다.
본 발명의 방법을 사용하여 어셈블린을 억제하는 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Ala이고, AA3는 Leu, Val 또는 Ile이고, AA4는Tyr이고, AA2는 바람직하게는 Gln 또는 Lys이거나 이들의 유도체임)이다.
세린 프로테아제가 u-플라스미노젠 활성화인자인 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체 또는 Lys이고, AA2는 Arg 또는 Arg 유사체, Lys 또는 이들의 유도체이거나 Gly이고, AA3는 Ser이고, AA2는 바람직하게는 Gly임)이다.
세린 프로테아제가 t-플라스미노젠 활성화인자인 경우, Z는 바람직하게는 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체 또는 Lys이고, AA2는 Arg 또는 Arg 유사체, Lys 또는 이들의 유도체, Gly 또는 Ala이고, AA3는 Arg 또는 Arg 유사체임)이다.
본 발명을 사용해서 주혈흡충 세린 프로테아제를 억제할 수도 있다.
본 발명은 추가로 하기 신규한 억제제들을 제공한다:
N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-케토메탄]-피롤리딘(CQ-0006);
N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(2,6-디플루오로벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2036);
N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2048);
N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-N-벤질글리신아미드(CE-2056);
N-숙시닐-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-페닐에틸레닐]-L-프롤린아미드(CE-2061);
N-[4-(4-모르폴리닐카보닐)벤조일]-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2064);
N-아세틸-L-알라닐-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2081);
N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-1-메틸에틸]-L-프롤린아미드(CE-2083);
N-(벤질옥시카보닐)-L-t-부틸글리실-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2093);
N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(나프틸-2-메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2152);
N-(벤질옥시카보닐)-L-TIC-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2183);
N-(3-피리딜카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2161);
N-(메탄설포닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2163);
N-(페닐설포닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2168);
N-(3-피리딜카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2171);
N-(4-피리딜메틸렌옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2185);
N-(4-피리딜메틸렌옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드(CE-2186); 및
N-(피롤릴-2-카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-N-(1-인다닐)글리신아미드(CE-2195).
본원에 기술된 화합물을 바이패스 펌프(bypass pump), 카테테르 및 튜브와 같은 의료용 설비 및 기구의 표면에 흡착 또는 공유결합되는 코팅과 같은, 연구 및 진단용 도구로서 사용하거나, 이식용 조직 및 장기를 위한 보존제로서도 사용할 수 있다.
본원에서 사용된 "세린 프로테아제 결합 잔기"라는 용어는 전형적으로 S1-Sn부위로서 정의되는, 세린 프로테아제의 기질 결합 부위에 결합될 수 있는 화학적 기를 의미한다. 이러한 용어에는 펩티드와 펩티드 유사체 모두가 포함된다. 바람직하게는 결합 잔기는, 이것이 케토-헤테로사이클에 결합될 경우 타깃 세린 프로테아제에 대한 억제 활성이 100μM(Ki값) 미만, 더욱 바람직하게는 10μM 미만인 화합물을 제공하는 것으로 선택된다.
본원에서 사용된 "임의로 치환된"이라는 용어는 치환된 경우 일치환 또는 완전 치환됨을 의미한다.
본원에서 사용된 "독립적"이라는 용어는 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는 C1-C15를 의미하지만 바람직하게는 C1-C7이다.
본원에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 C1-C15를 의미하지만 바람직하게는 C1-C7이다.
본원에서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 C1-C15를 의미하지만 바람직하게는 C1-C7이다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 치환 또는 비치환 여부에 상관 없이 선형이거나 분지될 수 있다.
본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는, 달리 언급이 없는 한, 바람직하게는 5 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 아릴 기를 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 이 아릴이라는 용어는 모노- 및 비-사이클 뿐만 아니라 아릴-사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. 본원에서 사용된 "아릴알킬"이라는 용어는 일치환된 알킬기(예를 들면 벤질) 뿐만 아니라 -알킬(페닐)2(예를 들면 -CH(페닐)2)과 같은 이치환된 알킬기를 포함한다. 본원에서 사용된 "아릴알킬" 또는 "아릴알케닐"이라는 용어는 일반식 (Cx-Cy)아릴알킬 또는 (Cx-Cy)아릴알케닐(여기서, x 및 y는 아릴 기를 이루는 탄소의 갯수임)로 정의된다. 알킬기는 상기와 같이 정의된다. 본원에서 사용된 "아릴알케닐"이라는 용어는 1 내지 3개 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하는 알케닐 쇄를 갖는 아릴 화합물을 포함한다. 아릴알케닐기의 예로는 =CH-CH2-아릴 및 -CH=CH-아릴(여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐임)를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "아르기닌 유사체"라는 용어는 일반식 -R'-C(=+NH2)NH2; -R'-NHC(=+NR")NR°; 또는 -R'-NR"R°(여기서, R'은 N, S 또는 O로부터 선택된 하나이상의 헤테로원자로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, R" 및 R°은 알킬 또는 사이클로알킬임)의 측쇄 치환체를 갖는 아미노산 잔기를 의미한다.
본원에서 사용된 "Cbz"란 벤질옥시카보닐을 의미하고; "Mu"는 모르폴리노를 의미한다.
전술된 화합물의 제약상 허용가능한 염도 본 발명의 범주에 포함된다.
<발명의 상세한 설명>
엘라스타제 결합 잔기와 특정 케토-헤테로사이클을 포함하는 엘라스타제의 펩티딜 억제제는 본 발명의 모 및 조모 출원에 이미 기술되어 있다(본원에 인용된 WO 96/16080을 참조). 뿐만 아니라 놀랍게도 이러한 케토-헤테로사이클을 포함하는 화합물은 다양한 기타 세린 프로테아제의 특이 억제제로서의 잠재력이 높다는 사실을 발견하였다. 특정 프로테아제에 특이적인 결합 잔기를 동정함으로써 임의의 세린 프로테아제에 대한 억제 활성을 조작할 수 있다. 크기가 작은 합성 펩티드 기질 또는 억제제에 대한 효소의 최소 인식 서열을 결정하는 P1...Pn잔기(섹터(Schechter) 및 버거(Berger)의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 27:157(1967); Biochem. Biophys. Res. Commun. 32:898(1968)]에 따른 기질 명명법을 사용)에 대한 특성은 많은 효소들에 대해 공지되어 있거나 다양한 기질의 가수분해 속도를 측정함으로써 이를 결정할 수도 있다.
예를 들면, 아프로티닌 결합 프로필을 바탕으로 억제제를 구성할 수도 있는데, 이 경우 결합 잔기는 P3-P2 위치에 Pro-Phe, 및 P1 위치에 Arg 또는 Arg 유사체, Lys 또는 Orn을 포함할 수도 있다. 플라스민의 경우, P1 위치에서는 Lys가 Arg 또는 Arg 유사체보다 선호된다. 이러한 억제제를 사용하여 응고 장애를 치료할 수 있다.
타깃 프로테아제가 트립신인 경우, P1 위치에서는 Arg 또는 Arg 유사체가 Lys보다 선호된다. 이러한 억제제는 예를 들면 췌장염의 치료에 효과적일 수 있다.
키니노젠 상에서 작용하여 칼리딘을 방출시키고 인자 XII를 활성화시키는 혈장 칼리크레인의 기질은 전형적으로 P1 위치에 Arg 또는 Lys를 갖지만, Arg이 선호되고, P2 위치에서는 Phe, Met 또는 Leu와 같은 부피 큰 잔기가 선호되고, P3 위치에서는 Pro가 허용된다(히비노(Hibino) 등의 문헌[J Invest. Dermatol. 90:505-510(1988)] 및 페이지(Page) 등의 문헌[J. B. C., 266:8142-8148(1991)]을 참조).
조직 칼리크레인의 경우 P1에서는 Arg가 선호되고, P2에서는 Leu 및 Phe와 같은, 부피가 크거나 음성인 잔기가 선호되고, P3에서는 Arg 또는 Pro(Arg가 더 선호됨)가 선호되고, P4에서는 Thr이 선호된다(히비노 등의 문헌[J Invest. Dermatol. 90:505-510(1988)] 및 페이지 등의 문헌[J. B. C., 266:8142-8148(1991)]을 참조).
구아니디노벤조아타제는 P1에서 Arg, Arg 유사체 또는 구아니디노벤조일 함유 잔기를 선호한다.
이러한 억제제를 예를 들면 암 세포의 성장의 억제에 사용할 수 있다.
피브리노젠을 가수분해시켜 피브린을 형성하고 피브리노펩티드를 방출시키는 트롬빈은 P1에서는 Arg를, P2에서는 Gly를 선호한다. 이 억제제를 예를 들면 응고 장애의 치료에 사용할 수 있다.
키마제의 경우, P1에서는 Trp 및 Leu도 허용되기는 하지만 Tyr 및 Phe가 선호된다. 기질 또는 억제제가 결절된 경우, P2에서는 Pro가 강력히 선호된다. 또한, P3에서는 His가 선호되고 P4에서는 Ile가 선호되고 P5에서는 Tyr이 선호된다. 키마제 억제제를 예를 들면 고혈압증 뿐만 아니라 진행성 심근 변패의 치료에 사용할 수 있다.
혈관작용성 옥타이코사펩티드, 피브리노젠 및 피브로넥틴 및 기타 기질상에서 작용하는 마스트 세포 트립타제는 P1에서는 Arg를 선호하고, P2에서는 Val,Arg, Leu 및 Phe를 허용하기는 하지만 Gly를 선호하고, P3에서는 Lys, Ser 및 Phe를 허용하기는 하지만 Leu 또는 Arg를 선호한다. 이 억제제를 천식, 알러지, 관절염, 피부 비만세포증 및 건선의 치료에 사용할 수 있다(타나카(Tanaka) 등의 문헌[J. B. C., 258:13552-13557(1983)] 및 카우이(Caughey)의 문헌[Am. J. Respir. Crit. Care Med. 150:S138-S142(1994)]을 참조).
프롤릴 올리고펩티다제는 P1에서 Pro를 선호한다(요시모토(Yoshimoto)등의 문헌[J. B. C., 255:4786-4792(1980)], 쓰쓰미 등의 문헌[J. Med. Chem., 37:3492-3502(1994)] 및 미국 특허 제 5,506,256 호를 참조). 이 억제제를 예를 들면 알츠하이머 병의 치료에 사용할 수 있다.
C형 간염 바이러스 NS3 폴리프로테인 엔도펩티다제는 P1에서 Cys에 대해 특이적이고 P2에서 Ala보다 Cys를 선호하고 P3와 P4에서 Val을 선호한다(스테인큘러(Steinkuehler) 등의 문헌[J.Virology, 70:6694-6700(1996)]을 참조). 이 억제제를 C형 간염의 치료에 사용할 수 있다.
성숙된 바이러스입자를 생성시키고 바이러스 어셈블리 단백질 전구체를 처리하는 인간 사이토메갈로바이러스 프로테아제는 P1에서 크기가 작은 잔기, 예를 들면 Ala를 선호하고, P2에서 Asn, Asp, Gln, Glu 또는 Lys를 선호하고, P3에서 Val, Ile 또는 Leu를 선호하고, P4에서 Val을 선호한다(첸(Chen) 등의 문헌[Cell, 86:835-843(1996)] 및 통(Tong) 등의 문헌[Nature, 383:272-275(1996)]을 참조).
어셈블린(HSVI 프로테아제 및 HSVII 프로테아제) 또는 헤르페스바이러스 어셈블린은 P1에서 Ala를 선호하고, P2에서는 Gln 또는 Lys를 선호하기는 하지만 유동적이며, P3에서는 Val 및 Ile보다는 Leu를 선호하고, P4에서는 Tyr을 선호한다. 이 억제제를 사용하여 헤르페스 바이러스 감염증을 치료할 수 있다.
플라스미노젠을 가수분해시켜 주로 이동 세포에서 플라스민을 형성하는 u-플라스미노젠 활성화인자의 경우, P1에서 Lys보다 Arg가 선호되고, P2에서는 Gly가 선호되고, P3에서는 Ser이 선호되고, P4에서는 Gly가 선호된다. 이 억제제를 사용하여 암의 침윤 및 전이를 억제하거나 졸중을 치료할 수 있다(린드그렌(Lindgren)의 문헌[Stroke, 27:1066-1071(1996)] 및 옵데나커 등의 문헌[Cytokine, 4:251-258(1992)])을 참조).
플라스미노젠을 가수분해시켜 주로 내피 세포에서 플라스민을 형성하는 t-플라스미노젠 활성화인자의 경우, P1에서 Lys가 허용되기는 하지만 그보다 Arg가 선호되고, P2에서는 Ala보다 Gly가 선호되고, P3에서는 uPA 대 tPA 특이성을 위해 Arg가 요구된다. 이 억제제를 사용하여 암에서의 혈관형성 및 혈관신생, 및 졸중을 치료할 수 있다(린드그렌의 문헌[Stroke, 27:1066-1071(1996)], 옵데나커 등의 문헌[Cytokine, 4:251-258(1992)]) 및 쿰브스(Coombs)의 문헌[J. B. C., 271:4461-4467(1996)]을 참조).
결합 잔기 Z를 변경시키는 외에도, 헤테로사이클상의 치환체(즉, R1)를 변경시킴으로써 목적하는 세린 프로테아제에 대한 화합물의 특이성을 더욱 증가시킬 수 있다. 바람직한 R1치환체에는 메틸, 디메틸아미노; 메틸, 할로, 메틸렌디옥시, 메톡시, 디메톡시, 트리메톡시, 트리플루오로메틸 및 디메틸아미노로 임의로 치환된페닐 또는 벤질이 포함된다. 또한, 헤테로사이클의 헤테로원자를 변경시켜 화합물의 활성을 증강시킬 수 있다. 바람직하게는 헤테로사이클은 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 또는 1,2,4-트리아졸이다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 중간체를, 본원에서 기술된 방법 또는 화학 분야에 공지된 다양한 방법 뿐만 아니라 이미 기술된 방법의 확장 및 변형 방법으로도 제조할 수 있다(예를 들면 WO 96/16080을 참조).
또다른 방법으로서, 적당하게 보호된 펩티드를, BOP-CI 또는 HBTU와 같은 활성화 커플링제의 작용에 의해 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시킬 수도 있다. 이어서, 1,3,4-옥사디아졸 헤테로사이클을 포함하는 억제제의 경우, -78 내지 -25℃의 적정 온도에서 THF 또는 에테르와 같은 적합한 용매중에서 상기 웨인렙 아미드를 5-치환된 2-리티오-1,3,4-옥사디아졸과 반응시켜 목적하는 케토-옥사디아졸을 단일 단계로 제공한다. 보호기가 존재하는 경우, 이를 효율적이고도 친숙한 방법으로 제거하여 효소 억제제를 얻는다. 5-치환된 1,3,4-옥사디아졸을 합성하는 많은 효율적인 방법들이 당해 분야에 공지되어 있다. 편리하게는, 고온에서 통상적인 카복실산의 하이드라지드를 과량의 에틸 오르토포르메이트로 환류시킴으로써 단일 단계로 합성할 수 있다. 과량의 오르토포르메이트는 처리 과정동안 가수분해되며, 종종 추가로 정제할 필요없이 실질적으로 순수한 형태의 5-치환된 1,3,4-옥사디아졸을 얻는다. 이 방법을 하기 반응식 1에 도시해놓았다.
상기 식에서, AAn는 AA2...AA5를 의미한다.
본원에서 기술된 화합물은 생체내 또는 시험관내에서 타깃 프로테아제와 접촉함으로써 세린 프로테아제의 활성을 억제하는데 유용하다. 본원에서 사용된 "접촉"이라는 용어는 억제제와 프로테아제가 직접 또는 간접적으로 서로 물리적으로 연관됨을 뜻한다. 따라서 "접촉"이라는 용어에는 억제제와 프로테아제를 용기내에 같이 넣어두거나 억제제를 환자에게 투여하는 물리적 행위가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 질환 또는 장애와 연관된 프로테아제의 효소 활성을 억제시키는 방법에서, 이러한 프로테아제의 비정상적 및/또는 이상적 활성과 관련된 질환 또는 장애를 보이는 인간 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것도 "접촉"이라는 용어의 개념에 포함된다.
본원에서 기술된 세린 프로테아제 억제제의 제약상 허용가능한 염을 본 발명의 방법을 실행시키는데 사용할 수 있다. 본원에서 사용된 "제약상 허용가능한염"에는 클로라이드, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트와 같은 유기 및 무기 산 부가염이 포함된다. 제약상 허용가능한 금속염의 예는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염 및 아연염이다. 제약상 허용가능한 암모늄염의 예는 암모늄염, 트리스하이드록시메틸아미노메탄 및 테트라메틸암모늄염이다. 제약상 허용가능한 아미노산 부가염의 예는 리신, 글리신 및 페닐알라닌으로 된 염이다.
본원에서 기술된 화합물 및/또는 그의 염을 순수한 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분을 약학 조성물의 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 하나이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께, 하나이상의 제약상 허용가능한 담체, 및 임의로는 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 담체는 조성물내의 다른 성분들과 혼화성이고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용가능한" 것이어야 한다.
약학 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 투여(근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함)에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 경우에 따라서 개별적인 단위 제형으로서 제공되는 것이 편리할 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 액체 담체, 고체 매트릭스, 반고체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들의 조합과 합하는 단계 및 이어서 경우에 따라 생성물을 원하는 전달 시스템으로 성형시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 개별적인 단위 제형,분말, 과립, 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 환괴, 지제 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당해 분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있는데, 예를 들면 장용성 코팅된다.
경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클에 타서 사용하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용유를 포함) 또는 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 화합물은 비경구 투여용(예를 들면 주사, 환괴 주사 또는 연속 주입)으로도 제조될 수 있는데, 앰플, 예비 충전된 주사기 또는 소형 환괴 주입 용기와 같은 단위 제형 또는 보존제가 첨가된 다회 투여 용기로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클중의 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 한편 활성 성분은, 멸균 고체를 무균 분리시켜 얻거나 용액으로부터 동결건조하여 얻는, 사용전에 적합한 비히클, 예를 들면 멸균된, 발열 물질을 함유하지 않는 물에 타서 사용하기 위한 분말 형태일 수도 있다.
표피에 국소 투여하기 위한 용도로서, 본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 제조되거나 경피용 패취의 활성 성분으로서 제조될 수도 있다. 적합한경피 전달 시스템은 예를 들면 피셔(Fisher) 등의 미국 특허 제 4,788,603 호 또는 바와스(Bawas) 등의 미국 특허 제 4,931,279 호, 제 4,668,504 호 및 제 4,713,224 호에 개시되어 있다. 연고 및 크림을, 예를 들면 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 수성 또는 유성 기재에 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 또는 유성 기재를 사용하여 로션을 제조할 수 있으며, 로션은 일반적으로 하나이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 활성 성분은 예를 들면 미국 특허 제 4,140,122 호, 제 4,383,529 호 또는 제 4,051,842 호에 개시된 것과 같은 이온영동법으로 전달될 수도 있다.
구강에 국소투여하기에 적합한 조성물은 단위 제형, 예를 들면 활성 성분을 풍미가 있는 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 포함하는 로젠지(lozenge); 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재 또는 수크로스 및 아카시아에 포함하는 훈증제; 점착성 겔, 및 활성 성분을 적당한 액체 담체내에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
경우에 따라서, 전술된 조성물을, 활성 성분의 방출을 지연시키도록 제조할 수도 있는데, 예를 들면 천연 겔, 합성 중합체 겔 또는 이들의 혼합물과 같은 특정 친수성 중합체 매트릭스와 활성 성분을 조합한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 풍미제, 착색제, 항균제 또는 방부제와 같은 기타 보조제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 적합한 전달 비히클을 사용한 흡입 방법으로 투여될 수도 있다.
치료에 요구되는 본 발명의 화합물, 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 상태의 특징, 환자의 연령 및 상태에 따라서도 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의의 재량에 달려 있다는 것을 알아야 한다.
그러나, 일반적으로는 적합한 투여량은 약 0.5 내지 약 100㎎/㎏/일, 예를 들면 수용자의 체중 1㎏당 1일 3 내지 약 50㎎, 바람직하게는 6 내지 90㎎/㎏/일, 가장 바람직하게는 15 내지 60㎎/㎏/일과 같은 약 1 내지 약 75㎎/㎏/일이다.
화합물을 편리하게는 단위 제형, 예를 들면 단위 제형당 활성 성분을 0.5 내지 1000㎎, 편리하게는 5 내지 750㎎, 가장 편리하게는 10 내지 500㎎ 함유하는 단위 제형으로서 투여한다.
이상적으로는, 활성 화합물의 혈장 농도가 최대가 되도록, 예를 들면 약 0.5 내지 약 75μM, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 50μM, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 30μM가 되도록 활성 성분을 투여해야 한다. 예를 들면 임의로는 식염수에 활성 성분이 용해된 0.05 내지 5% 용액을 정맥내 주사하거나, 활성 성분을 약 0.5 내지 500㎎ 함유하는 환괴로서 경구 투여함으로써 상기 최대 혈장 농도를 달성할 수 있다. 약 0.01 내지 5.0㎎/㎏/시간을 제공하도록 연속 주입하거나 활성 성분을 약 0.4 내지 15㎎/㎏로 간헐적 주입함으로써 목적하는 혈액 수준을 유지할 수 있다.
목적하는 투여량을 편리하게는 단일 투여 제형으로서 제공하거나, 적당한 간격으로 나누어 투여할 수도 있는데, 예를 들면 하룻동안 2회, 3회, 4회 또는 보다 빈번한 횟수로 소단위-투여량으로 투여할 수도 있다. 소단위-투여량 자체를 더욱분할하여 투여할 수도 있는데, 예를 들면 흡입기로부터 여러번 흡입하는 방법 또는 안구에 여러번 적하하는 방법과 같이, 개별적으로 여러번 넓은 시간 간격을 두고 투여할 수 있다.
본원에서 기술된 억제제를, 순수 샘플, 혼합물 또는 생물학적 유체 또는 조직내에서의 세린 프로테아제의 활성을 검출 및 정량하는데 사용할 수도 있다. 공지된 농도의 억제제가 있을 때와 없을 때의 프로테아제 기질에 대해 활성을 측정할 수 있다. 관찰된 활성이 특정 프로테아제로 인한 것임을 확신하기 위해서 특정 억제제를 사용할 수도 있다.
본원에서 기술된 억제제를 사용하여 세린 프로테아제를 동정하고 정제할 수 있다. 억제제를, 예를 들면 회분식 방법에서 사용되는 비드 또는 친화성 칼럼과 같은 고체 지지체에 공유결합시킬 수 있고, 프로테아제를 정제시키거나 프로테아제를 함유하는 혼합물을 농후화시키는데에도 사용할 수 있다. 공유 결합이 결합 성질을 방해하지 않도록 하는 가변 길이의 링커를 사용하여 억제제를 고체 지지체 또는 비드에 직접 결합시킬 수 있다(예를 들면 토른베리 엔(Thornberry, N.)의 문헌[Methods in Enz., 244:615-31(1994)]을 참조). 한편으로는, 억제제를 바이오틴에 공유결합시키고 아비딘/바이오틴 상호작용에 의해 고체 지지체상에 배열시킬 수 있다.
본 발명은 추가로, 억제제를 환자에게 직접 투여하거나, 본원에 기술된 하나이상의 억제제를 포함하는 적합한 액체 조성물 또는 전혈이 함유된, 바이패스 펌프, 튜브 및 카테테르와 같은 침투, 코팅 또는 프린팅 의료용 설비 및 기구를 사용하여 수술기주위 혈액 손실을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 조성물을, 이식에 사용되는 조직과 장기를 보존하는데 사용하기도 한다.
본 발명을 그의 특정 실시양태와 관련하여 기술하였지만, 이를 추가로 변경할 수 있고, 본 발명은 일반적으로, 본 발명의 관련 분야내의 공지된 또는 통상적인 실시에 포함되고, 이제까지 기술된 필수 사항에 적용되고, 첨부된 청구의 범위의 범주에 따르는 것들을 포함하여, 본 발명의 원리에 따른 본 발명의 임의의 변경, 사용 또는 변형을 망라한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이지 어떠한 방식으로라도 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 I: N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-케토메탄)]-피롤리딘(CQ-0006)의 합성>
A. N-벤질옥시카보닐-2-(S)-(2-아세톡시에탄아미드 옥심)-피롤리딘 하이드로클로라이드
N-벤질옥시카보닐-2-(S)-(2-아세톡시-에탄니트릴)-피롤리딘 110.52g(0.37mol)이 에탄올 1000㎖ 및 물 250㎖에 용해된 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 33.0g(0.47mol) 및 소듐 아세테이트 45.0g(0.55mol)를 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 40 내지 50℃로 유지되는 온도로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 이어서 유기 층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘), 용매를 증발시켰다. 이어서 이 물질을 그의 하이드로클로라이드염으로 전환시켰다(89.23g, 66%).
B. 4-페닐부타노일 클로라이드.
디클로로메탄 60㎖중 4-페닐부탄산 12.0g(0.73mol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 12.8㎖(0.15mol)를 첨가하였다. 이어서 이것을 실온에서 기체 증발이 중단될 때까지(2시간) 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켜 황색 오일(13.1g, 98.1%)을 얻고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
IR(순수) 1799.6㎝-1C=O(산 클로라이드).
C. N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[N-(4-페닐-1-케토-부탄)-2-아세톡시에탄아미드 옥심]-피롤리딘
N-벤질옥시카보닐-2-(S)-(2-아세톡시에탄아미드 옥심)-피롤리딘 하이드로클로라이드 12.0g(0.032mol)를 톨루엔 60㎖과 클로로포름 35㎖의 혼합물에 용해시켰다. 이어서 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 6.8㎖(0.049mol)을 첨가하였다. 5분 후, 클로로포름 15㎖중 4-페닐부타노일 클로라이드 7.0g(0.038mol)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 이어서 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산, 30:70 내지 70:30)로 정제시켜 생성물(3.91g, 25.2%)을 걸쭉한 오일로서 얻었다.
MS 482(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.7-2.2(m, 9H); 2.42(t, 2H, J=7.7Hz); 2.69(t, 2H, J=7.7Hz); 3.3-3.6(m, 2H); 4.34(m, 1H); 5.0-5.3(m, 4H); 5.58(b, 1H); 7.1-7.4(m, 10H).
D. N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[아세톡시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘
N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[N-(4-페닐-1-케토-부탄)-2-아세톡시에탄아미드 옥심]-피롤리딘 3.91g을 톨루엔 100㎖에 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 90 시간동안 환류시켰다. 이어서 반응물을 증발시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산, 0:100 내지 50:50)로 정제시켜 생성물(2.86g, 73.7%)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
MS 464(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.7-2.3(m, 9H); 2.39(t, 2H, J=7.4Hz); 2.69(t, 2H, J=7.4Hz); 3.4-3.7(m, 2H); 4.0-4.7(m, 1H); 5.0-5.3(m, 2H); 5.7-6.4(m, 1H).
E. N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘
N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[아세톡시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘 2.86g(6.0mmol)을 메탄올 100㎖에 첨가하였다. 여기에 물 20㎖에 용해된 탄산칼륨 2.0g(14.5mmol)을 첨가하였다. 이어서 이를 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 때 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석시키고 물(2×100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘) 용매를 증발시켜 생성물(2.36g, 94.0%)을 연한 황색 오일로서 얻었다. 이어서 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
F. 2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘
N-벤질옥시카보닐-2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘 2.36g(5.6mmol)을 트리플루오로아세트산 50㎖에 용해시켰다. 이어서 이를 0℃로 냉각시키고 티오아니솔 1.0㎖(8.5mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이어서 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 에테르에 용해시켰다. 에테르를 2N 염산으로 추출시키고 수성층을 에테르로 세척하였다. 이어서 수성층을 중탄산나트륨으로 중화시키고 에테르로 추출시켰다. 이어서 유기층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘) 증발시켜 생성물(0.46g, 29.3%)을 황색 오일로서 얻었다. 이어서 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS 288(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.5-2.2(m, 9H); 2.6-2.7(m, 2H); 2.8-2.9(m, 2H); 3.4-3.6(m, 1H); 4.5-4.7(m, 1H); [4.77(d, J=9.99), 5.03(d, J=1.8), 1H]; 5.88(b, 1H); 7.1-7.4(m, 5H).
G. N-(4-페닐-케토부탄)-(L)-프롤린 t-부틸 에스테르
0℃에서, (L)-프롤린 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 5.0g(0.024mol)이 톨루엔 50㎖와 클로로포름 30㎖에 용해되어 있는 용액에 트리에틸아민 5.0㎖(0.036mol)을 첨가하였다. 5분 후, 4-페닐부타노일 클로라이드 5.0g(0.027mol)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 이어서 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산, 0:100 내지 50:50)로 정제시켜 생성물(5.0g, 65.4%)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
MS 318(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ [1.42(s), 1.46(s), 9H]; 1.8-2.4(m, 8H); 2.68(t, 2H, J=7.4); 3.3-3.7(m, 2H); [4.17(dd, J=2.8, J=8.5), 4.39(dd, J=3.6, J=8.5), 1H]; 7.1-7.4(m, 5H).
H. N-(4-페닐-케토부탄)-(L)-프롤린
0℃로 냉각된, 디클로로메탄 50㎖중 N-(4-페닐-케토부탄)-(L)-프롤린 t-부틸 에스테르 5.0g의 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이어서 이를 2N 수산화나트륨 용액으로 추출시켰다. 이어서 이 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 4N 염산으로 중화시켰다. 이어서 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘) 용매를 증발시켰다. 이로써 생성물(4.1g, 95%이상)을 걸쭉한 오일로서 얻었다.
MS 262(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.3(m, 4H); 2.38(t, 2H, J=7.1Hz); 2.69(t, 2H, J=7.4Hz); 3.3-3.6(m, 2H); 4.57(q, 1H, J=4.0); 7.1-7.4(m, 5H); 12.08(s, 1H).
I. N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘
0℃에서 무수 디메틸포름아미드 20㎖에, N-(4-페닐-케토부탄)-(L)-프롤린 0.46g(1.76mmol), HOBT 0.30g(2.29mmol) 및 EDCI 0.35g(1.94mmol)을 첨가하였다. 이어서 이를 0℃에서 30분동안 유지하였다. 이어서 2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘 0.48g(1.94mmol)와 N-메틸 모르폴린 0.28㎖(2.64mmol)을 적가하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨, 황산수소칼륨 및 물로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘) 용매를 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산, 50:50)시킨 후 RP-HPLC(아세토니트릴:물, 40:60)시킴으로써 정제시키고 동결건조시켜 생성물(0.25g, 26.8%)을 등명한 오일로서 얻었다.
MS 531(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.4(m, 16H); 2.6-2.8(m, 4H); 2.8-3.0(m, 2H); 3.35-3.50(m, 1H); 3.55-3.70(m, 1H); 3.85-4.00(m, 1H); 4.6-4.8(m, 2H); 4.95(d, 1H, J=1.9Hz); 7.1-7.4(m, 10H).
J. N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-케토메탄]-피롤리딘
무수 톨루엔 10㎖에 N-클로로숙신이미드 0.25g(1.89mmol)을 넣고 이를 0℃로 냉각시켰다. 이어서 디메틸설파이드 0.20㎖(2.69mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 -25℃로 냉각시키고 무수 톨루엔 20㎖중 N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[하이드록시-(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-메탄]-피롤리딘 0.25g(0.47mmol)을 적가하였다. 1시간 후, TEA(트리에틸아민) 0.19g(1.89mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이어서 유기층을 건조시키고(무수 황산 마그네슘) 용매를 증발시켰다. 이어서 잔사를 RP-HPLC(아세토니트릴:물, 15:85 내지 100:0)시킴으로써 정제시키고 동결건조시켜 생성물(0.16g, 64%)을 등명한 오일로서 얻었다.
MS 529(M+1).
1H NMR(CDCl3) δ 1.8-2.4(m, 14H); 2.65(t, 2H, J=7.7Hz); 2.72(t, 2H, J=7.4Hz); 2.93(t, 2H, J=7.4Hz); 3.32-3.46(m, 1H); 3.5-3.6(m, 1H); 3.66-3.76(m, 1H); 3.9-4.02(m, 1H); 4.66-4.74(m, 1H); 5.46(q, 1H, J=3.1Hz, J=5.5Hz); 7.1-7.4(m, 10H).
13C NMR(CDCl3) δ 24.62, 25.33, 25.83, 25.96, 27.84, 28.40, 28.43, 33.57, 34.90, 35.25, 47.05, 47.12, 47.24, 57.45, 62.92, 75.40, 75.83, 76.26, 125.83, 126.32, 128.31, 128.50, 128.54, 128.58, 140.40, 141.80, 164.41, 170.70, 171.65, 181.10, 189.62.
C31H36O4N4
%C %H %N
이론치 70.42 6.87 10.60
실험치 69.97 6.73 10.12
<실시예 II: 아세틸-L-류실-N-[1-[2-[(5-페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-4-(구아니디노)-부틸]-L-류실]아미드)(CQ-0002)의 합성>
2-페닐-1,3,4-옥사디아졸 중간체
클로로포름으로부터 새로 결정화된 벤조일 하이드라지드 200㎎을 트리에틸 오르토포르메이트 5㎖에 현탁시키고 3시간동안 160℃ 오일욕에서 질소중에서 환류 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음중에서 냉각시키고, 물 50㎖ 및 10% KHSO4용액 10㎖로 처리하였다. 혼합물을 약 2분동안 교반시킨 후 EtOAc 50㎖를 첨가하고 10분동안 교반을 계속하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 모든 에틸 아세테이트 층을 합하고 10% 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발시키고 고진공중에서 추가로 건조시켜, 방치해두면 결정화되는, 분석적으로 순수한 오일 204㎎을 얻었다. 이 반응에서는 시판되는 벤조일하이드라지드(알드리치(Aldrich))를 사용할 수도 있지만, 이렇게 얻어지는 생성물은 종종, 고리화반응 및 0 내지 10%의 헥산중 아세톤으로 용리시키는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 제거가능한 소량의 불순물을 함유한다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.49-7.62(m, 3H); 8.12(d, J=6, 2H), 8.49(s, 1H).
A. 아세틸-L-류실-L-류실-아르기닌(Mtr)(N-메틸)-(N-메톡시)-아미드
아세틸-Leu-Leu-OH 133㎎ 및 아르기닌(Mtr)-N-메틸-N-메톡시 아미드 200㎎을 DMF 10㎖에 용해시키고 DIEA 243㎕ 및 HBTU 212㎎으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15시간동안 교반시키고 방법 A에 따라 처리하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발시키고 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피시켜(50% 헥산중 아세톤) 표제 화합물 270㎎을 발포체로서 얻었다.
B. 아세틸-L-류실-N-[1-[2-[(5-페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-4-[(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-벤젠설포닐)-구아니디노]-부틸]-L-류실 아미드
무수 THF 2㎖중 2-페닐-1,3,4-옥사디아졸 194㎎을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.46mmol)을 헥산중 2.5M 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 20분동안 교반시키고 0℃ 냉욕에 놓았다. 이어서 아세틸-Leu-Leu-Arg-(Mtr)-N-(CH3)-OCH3를 무수 THF 2㎖에 첨가하였다. 이 반응물을 실온의 수욕에 넣고 1시간동안 교반시킨 후, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소중에서 빠르게 교반시키면서 염화암모늄 포화 용액 20㎖를 첨가하였다. 수분동안 격렬한 교반을 수행한 후에, 용액을 EtOAc로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 포화 용액으로세척한 후, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜 연한 갈색 오일을 얻었다.
C. 아세틸-L-류실-N-[1-[2-[(5-페닐)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-4-(구아니디노)-부틸]-L-류실 아미드
단계 B에서 얻은 조질 생성물 절반을 미리 제조해 둔 TFA 2㎖와 티오아니솔 100㎕의 용액에 용해시켰다. 반응물을 질소중에서 4시간동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 생성물을 무수 에테르로 침전시켰다. 침전물을 메탄올에 용해시키고 진공중에서 농축시키고, 잔사를 무수 에테르로 분쇄하고, 진공중에서 건조시켜 표제 화합물 22㎎을 무색 분말로서 얻었다. 역상 C18 크로마토그래피(5 내지 80% CH3CN, 0.1% TFA, 40분동안)에 의해, 생물학적 시험에 사용할 샘플을 수득하였다. MS m/z(M+H)+571(CQ-0002).
<실시예 III: 트립신에 대한 억제 활성의 측정 실험>
Ki를 측정하기 위해, 0.1M NaCl, 10mM CaCl2및 0.005% 트리톤 X-100(Triton X-100)(v/v)를 함유하는 0.05M 아세테이트 완충액(pH 5.1)중에서 0.2㎎/㎖의 농도가 되도록 소 췌장 트립신(시그마(Sigma))을 제조하였다. 0.1M NaCl, 10mM CaCl2, 0.005% 트리톤 X-100(v/v) 및 10% DMSO(v/v)를 함유하는 0.1M HEPES 완충액(pH 7.5)중에서 CQ-0002의 원액을 제조하였다. 분석용 완충액(0.1M HEPES, 0.1M NaCl, 10mM CaCl2, 0.005% 트리톤 X-100(v/v) 및 5% DMSO(v/v), pH 7.5)중에서 효소(2㎍/㎖ 최종 농도)와 억제제와 기질(D/L BAPNA, 2mM 최종 농도)을 동시에 혼합함으로써 반응을 개시하였다. 실온에서 10분에 걸쳐 410nm에서 분광광도계로 니트로아닐린 방출을 모니터링하였다. 상이한 억제제 농도에서 정류 상태 속도가 측정되었으며, ENZFIT(엘세비어(Elsevier))을 사용하여 IC50값을 계산하였다. 식 Ki=IC50[I+(S/Km)]에 따라 Ki상수를 계산하였다. 그 결과를 표 1에 기재하였다.
<실시예 IV: 프로테이나제 3(PR-3)에 대한 억제 활성의 측정 실험>
본 분석을 본질적으로는, 호이달(Hoidal) 등의 문헌[Meth. in Enzymol., 244:61-67(1994)] 및 프루(Fruh) 등의 문헌[Biol. Chem., 377:579-586(1996)]에 기재된 방법에 다라 수행한다. 그러나, 인간 호중구 프로테이나제 3(아텐스 리써치 앤드 테크놀로지 인코포레이티드(Athens Research and Technology, Inc.))은 분석 동안 불안정하였다. 효소의 흡착 또는 응집으로 인한 불활성화를 방지하기 위해서, 0.1M NaCl 및 0.005% 트리톤 X-100를 함유하는 0.05M 아세테이트 완충액(pH 5.1)을 사용해서 프로테이나제 3을 1:40으로 희석시켰다. 트리톤 X-100의 존재로 인해 프로테이나제 3은 얼음상에서 4 내지 6시간동안 활성을 전혀 잃지 않고 안정하였다. DMSO중 50mM Boc-Ala-OPhNO2를 기질로서 사용하였고, 최종 농도는 0.625mM이었다. 0.1M NaCl, 10mM CaCl2, 0.0005% 트리톤 X-100 및 5% DMSO를 함유하는 0.1M HEPES 완충액(pH 7.5)중에서 25℃에서 상이한 억제제 농도로 효소(6㎕)를 예비배양시킨 후, 효소의 잔여 활성을 결정하였다. 410nm에서 니트로페놀의 방출을 모니터링하였다. 그 결과를 표 1에 기재하였다.
<실시예 V: 인간 트립타제에 대한 억제 활성의 측정 실험>
실온에서, 각 화합물을 0.12M NaCl에 희석시키고 40mM HEPES중 0.2mM 토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드 1㎖에 첨가하였다. 150ng의 덱스트란(Dextran) 설페이트로 안정화되고 정제된, 인간 폐-유도된 트립타제 30ng을 첨가함으로써 효소적 반응을 개시하였다. 1.5분에 걸쳐 410nm에서 분광광도계로 초기 속도를 모니터링하였다. 식 [(v0-vi)/v0]×100에 따라 % 억제율을 계산하였다.
<실시예 VI: 프롤릴 올리고펩티다제에 대한 억제 활성의 측정 실험>
효소 프롤릴 올리고펩티다제(플라보박테륨(flavobacterium)) 및 기질 Z-Gly-Pro-NHMec 9-NHMec: 7-(4-메틸코우마릴아미드)를 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마로부터 입수하였다. 쿠안타 마스터 QM1(Quanta Master QM1)(미국 뉴저지주 사우쓰 브룬스윅 소재의 포톤 테크놀로지스 인터내셔날(Photon Technologies International))을 사용하고 S가 Km보다 상당히 작다는 것만 제외하고는, 타다시 요시모토(Tadashi Yoshimoto) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 255, 4786-4792, 1980]에 기재된 방법으로 효소 분석을 수행하였다. 기질을 첨가하여 반응을 개시하기 전에, 실온에서 20분동안 효소와 억제제를 예비배양시켰다. 4가지의 억제제 농도를 사용하여, Ki상수값에 직접 근접한 IC50값을 결정하였다(쳉(Cheng) 등의 문헌[Biochemical Pharmacology, 22:3099-3108]을 참조).
<실시예 VII: 소 α-키모트립신(α-chym), 소 췌장 엘라스타제(PPE) 및 인간 카텝신-G(Cat-G)에 대한 억제 활성의 측정 실험>
0.1M HEPES, 0.1M NaCl, 10nM CaCl2및 0.005% 트리톤 X-100를 함유하는 분석용 완충액(pH 7.5)과, 0.05M NaCH3CO2, 0.1M NaCl 및 10mM CaCl2를 함유하는 효소 희석용 완충액(pH 5.1)을 제조하였다.
다음 기질을 사용하였다: N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Leu-pNA(α-chym, PPE)을 DMSO중 200mM 원액으로서 제조하였다. N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA(Cat-G)을 DMSO중 100mM 원액으로서 제조하였다. 분석을 위한 최종 기질 농도는 α-chym, Cat-G 및 PPE에 대해 각각 0.5mM, 1.0mM 및 2.0mM 이었다.
효소 α-chym은 2.0㎎/㎖ 원액 상태였다. 이 용액 한 방울을 효소 희석용 완충액에 0.025㎎/㎖이 되게 희석시켰다. PPE는 2.0㎎/㎖ 용액이었다. 이것을 희석용 완충액에 0.05㎎/㎖이 되게 희석시켰다. Cat-G(1㎎)을 원액으로서 희석용 완충액에 2㎎/㎖의 농도가 되게 제조하였다. 이 용액 한 방울을 0.2㎎/㎖가 되게 추가로 희석시켰다.
분석용 완충액 0.945㎖, DMSO (40-x)㎕(DMSO 최종 농도는 5%였음), 희석된 억제제 x㎕(10mM 원액으로부터 제조) 및 기질 10㎕을 1㎖ 큐벳(다이나랩(Dynalab))에 넣었다. 효소 5㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 15 내지 30분동안 분광광도계로 410nm에서 p-니트로아닐린 생성물의 형성을 모니터링하였다. 정류 상태 속도를 결정하고 소프트웨어 프로그램(ENZFIT, 엘세비어)을 사용하여 처리함으로써 IC50값을 얻었다. 이 데이터를 식 Ki=I50[I+([S]/Km)]에 적용하여 Ki값을 계산하였다. 그 결과를 표 1에 기재하였다.
효소
화합물 트립신a 트립타제b 프롤릴 올리고펩티다제a 프로테이나제 3a 키모트립신a PPEa Cat-Ga HLEa
류펩틴 175
CQ-0002 0.62 25
CQ-0006 1 이하
CE-2036 28.0 2
CE-2048 24.0 5.5 1 미만
CE-2056 26.0 1 미만
CE-2061 0.17μM 1.2μM
CE-2064 21.6 1 미만
CE-2072 5.0 32.0 0.6 1 미만
CE-2077 62.0 4.7 1 미만
CE-2081 16.0
CE-2083 41.0 73
CE-2093 8.0 1 미만
CE-2099 28.0 1.9
CE-2104 35.6 1 미만
CE-2126 72.0 5
CE-2145 9.6 1.3 1 미만
CE-2149 6.5 1 미만
CE-2152 44.7 1 미만
CE-2161 22.0 1.2 1 미만
CE-2163 57.0 1 미만
CE-2168 63.0 1 미만
CE-2171 63.0 1 미만
CE-2183 10.5 1 미만
CE-2185 80.0 1 미만
CE-2186 14.3 1 미만
DE-2195 19.4 10.6
a=Ki; b=IC50(달리 언급이 없는 한 단위는 nM임); HLE=인간 백혈구 엘라스타제

Claims (88)

  1. 세린 프로테아제 억제량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 세린 프로테아제를 접촉시킴을 포함하는, 세린 프로테아제의 효소 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기이고;
    R1은 1 내지 3개의 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S이거나, 또는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 (C5-C6)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 임의로 치환된 N이며, X 또는 Y중 적어도 하나는 N이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 하기 화학식 II로 나타내어지는 것인 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서, AA1, AA2, AA3, AA4및 AA5는 독립적으로 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기 유사체이거나, 직접 결합이거나 존재하지 않고;
    R4및 R4'은 독립적으로 -C(O)R5, -C(O)NHR5, -S(O)2R5, -C(O)OR5, -C(O)-(C5-C6)아릴-C(O)-R5, -CR5또는 R5(여기서, R5는 H이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시 또는 알킬카복사미드로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐임); N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 (C5-C12)아릴로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, (C5-C12)아릴 또는 (C5-C12)아릴알킬이거나; 존재하지 않거나; R4와 R4'가 함께 C, N, S 및 O로부터 선택된 5 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성한다.
  3. 제 2 항에 있어서, Z가 펜타펩티딜 결합 잔기를 포함하는 것인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, Z가 테트라펩티딜 결합 잔기를 포함하는 것인 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, Z가 트리펩티딜 결합 잔기를 포함하는 것인 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, Z가 디펩티딜 결합 잔기를 포함하는 것인 방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 아미노산이 아르기닌 또는 아르기닌 유사체; 프롤린; 아스파르트산 및 글루탐산 및 그의 아릴 및 알킬 에스테르; α-탄소 또는 α-질소가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 알라닌 또는 글리신; 류신, 이소류신; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 황 원자가 임의로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 디하이드로-페닐알라닌, 인돌린-2-카복실산; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산; 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 티로신, 세린 또는 트레오닌; 트립토판, 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타하이드로인돌-2-카복실산; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 비사이클로알킬 알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬 알킬로 질소 원자가 임의로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, AA1가 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기 유사체이거나, 하기 화학식 IIIa로 나타내어지는 것인 방법.
    <화학식 IIIa>
    상기 식에서, X'는 CR2' 또는 N이고;
    R2, R2' 및 R2"은 독립적으로 H; 1 내지 3개의 할로, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐 또는 아미딜구아니딘으로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR'-, -RCOOR'-, -RNR'R"R° 또는 -RC(O)NR'R"(여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R°은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 (C5-C6)아릴임); 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 케토, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이거나;
    R2과 R2'은 X'와 함께, C, N, S 및 O로부터 선택된 4 내지 7개의 원자를 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬 아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 고리를 형성한다.
  9. 제 8 항에 있어서, AA2가 아미노산 잔기 또는 하기 화학식 IIIb로 나타내어지는 기, 또는 하기 화학식 IV 내지 XXIV의 유사체로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 IIIb>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 VII>
    <화학식 VIII>
    <화학식 IX>
    <화학식 X>
    <화학식 XI>
    <화학식 XII>
    <화학식 XIII>
    <화학식 XIV>
    <화학식 XV>
    <화학식 XVI>
    <화학식 XVII>
    <화학식 XVIII>
    <화학식 XIX>
    <화학식 XX>
    <화학식 XXI>
    <화학식 XXII>
    <화학식 XXIII>
    <화학식 XXIV>
    상기 식에서, X"는 CR3' 또는 N이고;
    R3, R3' 및 R3"은 독립적으로 H; 1 내지 3개의 할로, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬구아니디닐, 디알킬구아니디닐, 구아니디닐 또는 아미딜구아니딘으로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; -RCOR'-, -RCOOR'-, -RNR'R"R°또는 -RC(O)NR'R"(여기서, R은 알킬 또는 알케닐이고, R', R" 및 R°은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 (C5-C6)아릴임); 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 하이드록시, 할로, 시아노, 케토, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 아미딘, 알킬아미딘, 디알킬아미딘, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, 알킬-옥시아릴, 알킬-티오아릴, 알킬-아미노아릴, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G는 -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2-, -OC(O)-, -C- 또는 직접 결합이고;
    R6, R7, R6' 및 R7'은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 할로, 알콕시, 카복실, 카보알콕시, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬티오, 구아니딘, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, (C5-C6)아릴 또는 (C5-C6)아릴알킬이고;
    U, V, W 및 Y'는 독립적으로 또는 함께 N, C, C(O), N(R9)(여기서, R9는 H이거나 알킬, 할로, 알콕시, 카보알콕시, 사이클로알콕시, 카복실, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로 또는 알킬로 임의로 치환된 아릴, 융합된 아릴 또는 사이클로알킬임); N(R10)(여기서, R10은 H, 알킬, 알케닐이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 알킬티오, 구아니딘, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬임); 또는 C(R11)(R12)(여기서, R11및 R12은 독립적으로 또는 함께 H, 알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬이거나, 또는 구아니딘, 카보알콕시, 하이드록시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬구아니딘, 디알킬구아니딘, 아미딘, 알킬아미딘 또는 디알킬아미딘으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 페닐 알킬임)이다.
  10. 제 9 항에 있어서, AA3, AA4및 AA5가 독립적으로 직접 결합이거나, 존재하지 않거나; 아르기닌 또는 아르기닌 유사체; 프롤린; 아스파르트산 및 글루탐산 및 그의 아릴 및 알킬 에스테르; α-탄소 또는 α-질소가 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 알라닌 또는 글리신; 류신, 이소류신; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 페닐로 황 원자가 임의로 치환된 시스테인; 페닐알라닌, 호모-페닐알라닌, 디하이드로-페닐알라닌, 인돌린-2-카복실산; 할로, 시아노, 니트로, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실산; 알킬 또는 아릴로 임의로 치환된 티로신, 세린 또는 트레오닌; 트립토판, 히스티딘, 메티오닌, 발린, 노르발린, 노르류신, 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 사이클로알킬 알킬, 비사이클로알킬 알킬 또는 융합된 아릴-사이클로알킬 알킬로 질소 원자가 임의로 치환된 아스파라긴, 글루타민, 오르니틴 및 리신으로부터 선택되는 아미노산인 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, X'가 N인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, X"가 N인 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, X'가 CR2'이고 R2'가 H인 방법.
  14. 제 9 항에 있어서, X"가 CR3'이고, R3'가 H인 방법.
  15. 제 9 항에 있어서, 프로테아제가 트롬빈인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, AA1가 Arg 또는 Arg 유사체인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, X'가 CR2'이고 R2가 구아니디닐, 아미노 또는 아미딜구아니딘으로 치환된 알킬 또는 알케닐; 아미딘으로 임의로 치환된 벤질; 알킬피리딘 또는 알킬아미노 피리딘; 아미노로 치환된 알킬이미다졸 또는 알킬아미노이미다졸; 또는 질소 원자를 임의로 포함하고 케토 및 아미딘으로 임의로 치환된 알킬사이클로헥산인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, R2가 -CH2(CH2)2NHC(=NH)NH2; -CH2(CH2)4NH2; 벤질아미딘; -CH2(CH2)2NH-피리딘; -CH2NHC(O)NHC(=NH)NH2; -CH2CH2CH2-(이미다졸)-NH2; -CH2CH2NH-(이미다졸)-NH2; 또는 -CH2-(N,N-디케토사이클로헥산)-C(=NH)NH2인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, AA2가 Gly인 방법.
  20. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 플라스민인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, AA1가 Arg 또는 Arg 유사체이거나, 임의로 치환된 Lys 또는 Orn인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, AA1가 Lys인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, -AA3-AA2-가 -Pro-Phe-인 방법.
  24. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 트립신인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, AA1가 Arg 또는 Arg 유사체이거나, 임의로 치환된 Lys인 방법.
  26. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 혈장 칼리크레인인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, Z가 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체이거나, 임의로 치환된 Lys임)인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, AA2가 Phe, Met 또는 Leu이고, AA3가 Pro인 방법.
  29. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 조직 칼리크레인인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, Z가 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg 또는 Arg 유사체임)인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, AA2가 Leu 또는 Phe이고, AA3가 Arg, Arg 유사체 또는 Pro인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, AA4가 Thr인 방법.
  33. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 구아니디노벤조아타제인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, AA1가 Arg, Arg 유사체, 또는 구아니디노벤조일인 방법.
  35. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 키마제인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, Z가 R4-AA5-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Tyr, Phe, Trp 또는 Leu임)인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, AA2가 Pro인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, AA3가 His인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, AA4가 Ile이고 AA5가 Tyr인 방법.
  40. 제 36 항에 있어서, AA2가 화학식 IV 내지 XXIV의 유사체인 방법.
  41. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 마스트 세포 트립타제인 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, Z가 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg 또는 Arg 유사체임)인 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, AA2가 Gly, Val, Arg, Arg 유사체, Leu 또는 Phe이고, AA3가 Leu, Arg, Arg 유사체, 임의로 치환된 Lys 또는 Ser, 또는 Phe인 방법.
  44. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 프롤릴 올리고펩티다제인 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, AA1가 Pro인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, AA2가 Pro인 방법.
  47. 제 45 항에 있어서, 화합물이 N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-케토메탄]-피롤리딘인 방법.
  48. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 C형 간염 바이러스 NS3 폴리프로테인 엔도펩티다제인 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, Z가 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Cys임)인 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, AA2가 Cys 또는 Ala인 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, AA3가 Val인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, AA4가 Val인 방법.
  53. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 인간 사이토메갈로바이러스 프로테아제인 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, Z가 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Ala임)인 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, AA2가 임의로 치환된 Asn 또는 Gln; Asp 또는 Glu 또는 그의 에스테르; 또는 임의로 치환된 Lys이고, AA3가 Val, Ile 또는 Leu인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, AA4가 Val이거나, 직접 결합이거나, 존재하지 않는 방법.
  57. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 어셈블린인 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, Z가 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Ala임)인 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, AA3가 Leu, Val 또는 Ile인 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, AA4가 임의로 치환된 Tyr이거나, 직접 결합이거나, 존재하지 않는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, AA2가 임의로 치환된 Gln 또는 Lys인 방법.
  62. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 u-플라스미노젠 활성화인자인 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, Z가 R4-AA4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체 또는 임의로 치환된 Lys임)인 방법.
  64. 제 63 항에 있어서, AA2가 Gly이고, AA3가 임의로 치환된 Ser인 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, AA4가 Gly인 방법.
  66. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, 세린 프로테아제가 t-플라스미노젠 활성화인자인 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, Z가 R4-AA3-AA2-AA1-(여기서, AA1는 Arg, Arg 유사체 또는 임의로 치환된 Lys임)인 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, AA2가 Gly 또는 Ala이고, AA3가 Arg 또는 Arg 유사체인 방법.
  69. 제 1 항에 있어서, 세린 프로테아제가 주혈흡충(Schistosoma) 세린 프로테아제인 방법.
  70. 제 2 항 또는 제 9 항에 있어서, AA1가 Arg, Arg 유사체 또는 임의로 치환된 Lys 또는 Orn인 방법.
  71. 제 70 항에 있어서, AA2가 Phe인 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, AA3가 Phe인 방법.
  73. 제 1 항에 있어서, 미생물의 증식을 억제하는데 효과적인 방법.
  74. 제 1 항 또는 제 72 항에 있어서, 수술 주변부의 실혈을 감소시키는데 효과적인 방법.
  75. 제 1 항 또는 제 72 항에 있어서, 이식용 조직 또는 장기를 보존하는데 효과적인 방법.
  76. 제 1 항에 있어서, 암 세포의 성장, 종양의 진행, 또는 종양의 전이 또는 침윤을 억제하는데 효과적인 방법.
  77. 제 1 항에 있어서, 폐 혈관 질환, 재발협착증 또는 폐 고혈압증 심근염 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  78. 제 1 항에 있어서, 기관지폐 형성장애, 심근 괴사 또는 심장 이식 수술후 관상 동맥질환 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  79. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 죽상동맥경화증 또는 재관류 손상 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  80. 제 1 항 또는 제 44 항에 있어서, 알츠하이머 병 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  81. 제 1 항 또는 제 35 항에 있어서, 저산소증 또는 허혈 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  82. 제 1 항에 있어서, 혈액 응고 장애 관련 증세를 치료하는데 효과적인 방법.
  83. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 세린 프로테아제와 접촉시킴을 포함하는, 순수 샘플, 혼합물 또는 생물학적 유체 또는 조직내의 세린 프로테아제의 활성을 검출 및 정량하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기이고;
    R1은 1 내지 3개의 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S이거나, 또는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 (C5-C6)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 임의로 치환된 N이며, X 또는 Y중 적어도 하나는 N이다.
  84. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 세린 프로테아제를 접촉시킴을 포함하는, 샘플내의 세린 프로테아제를 정제하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, Z는 세린 프로테아제 결합 잔기이고;
    R1은 1 내지 3개의 할로 또는 하이드록시로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬디알킬아미노; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, (C5-C6)아릴, -O-(C5-C6)아릴, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 알케닐사이클로알킬, (C5-C12)아릴, (C5-C12)아릴알킬 또는 (C5-C12)아릴알케닐이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O, S이거나, 또는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 할로알킬, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 카복실, 카보알콕시, 알킬카복사미드, 아릴카복사미드, 알킬티오 또는 할로알킬티오로 임의로 치환된 (C5-C6)아릴, 아릴알킬 또는 아릴알케닐로 임의로 치환된 N이며, X 또는 Y중 적어도 하나는 N이다.
  85. N-[N-(4-페닐-1-케토부탄)-(L)-프롤릴]-2-(S)-[(3-(3-페닐프로판)-1,2,4-옥사디아졸릴)-케토메탄]-피롤리딘.
  86. N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-N-벤질글리신아미드;
    N-숙시닐-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-페닐에틸레닐]-L-프롤린아미드;
    N-[4-(4-모르폴리닐카보닐)벤조일]-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드; 및
    N-아세틸-L-알라닐-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.
  87. N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-1-메틸에틸]-L-프롤린아미드;
    N-(벤질옥시카보닐)-L-t-부틸글리실-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(벤질옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(나프틸-2-메틸렌)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(벤질옥시카보닐)-L-TIC-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(3-피리딜카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드; 및
    N-(메탄설포닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드.
  88. N-(페닐설포닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(3-피리딜카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(4-피리딜메틸렌옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[3-[5-(3-트리플루오로메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드;
    N-(4-피리딜메틸렌옥시카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-L-프롤린아미드; 및
    N-(피롤릴-2-카보닐)-L-발릴-N-[1-[2-[5-(3-메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸릴]카보닐]-2-(S)-메틸프로필]-N-(1-인다닐)글리신아미드.
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