KR20010103583A

KR20010103583A - 진통제

Info

Publication number: KR20010103583A
Application number: KR1020017003526A
Authority: KR
Inventors: 우에노고시; 사사키아쓰시; 기타자와노리타카; 가와노고키; 오카베다다시; 다카하시게이코; 마쓰나가마나부; 시노다유키에
Original assignee: 다니구치 미즈오; 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 1998-10-19
Filing date: 1999-10-19
Publication date: 2001-11-23
Also published as: WO2000023075A1; CN1148188C; CA2345406A1; CN1324239A; EP1123702A1

Abstract

본 발명은 두통, 편두통 등의 각종 질환이나, 외상, 물리적 압박 등에 동반하는 동통, 통증에 대한 신규한 진통제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 하기 일반식으로 표현되는 벤젠 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 진통제에 관한 것이다.

식 중, R¹은 하기 식으로 표현되는 기:

또는

하기 식으로 표현되는 기:

를 의미한다.

R², R³, R⁴, R⁵는 치환기를 고리 A는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리를 의미한다.

Description

진통제 {ANALGESICS}

두통, 편두통 등의 각종 질환이나 외상, 물리적 압박 등을 동반한 동통, 통증은 일정기간 계속되는 것이 일반적이고, 정도에 따라 견디기 어려운 증상이다. 따라서, 원인 질환 등을 치료하는 것과는 별도로, 동통, 통증을 완화하는 것은 환자의 삶의 질의 향상에 크게 기여한다.

현재 상황으로는, 이러한 동통, 통증에 대한 진통제로서는 해열 진통 소염제 또는 마약이 이용되고 있다.

구체적으로는, 해열 진통 소염제로서 예를 들면 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 피록시캄(piroxicam), 메페남산(mefenamic acid) 등이 널리 사용되고 있고, 마약으로는 염산모르핀 또는 황산모르핀이 주로 이용되고 있다.

그러나, 상기와 같은 해열 진통 소염제는 공통적으로 프로스타글란딘 생합성 저해작용에 따른 약제이기 때문에, 부작용으로 소화기를 망치는 정도가 매우 크다는 문제점이 있다. 또한, 아스피린 등에는 천식을 악화시키는 부작용도 있다.

한편 마약은 약물의존의 문제가 있기 때문에 신중한 투약관리가 필요하고 또한 변비 등의 부작용도 많다.

따라서 실제로는, 두통, 편두통 등의 각종 질환이나 외상, 물리적 압박 등에 수반하는 동통, 통증의 치료, 개선에 유리한 효과를 가지고, 또한 안전성에도 우수한 진통제는 아직 없는 상황이고, 신규한 의약품의 개발이 강력히 요구되고 있다.

본 발명은 신규한 진통제에 관한 것이다.

이와 같은 상황을 개선시키기 위해, 본 발명자들은 신규한 진통제의 심층 연구를 오랜 기간 계속해왔다.

그 결과, 뜻밖에도 본 발명에 따른 벤젠 유도체(Ⅰ)가 마약과 동등 이상의 우수한 진통 효능을 가지고 또한 안전성도 높기 때문에, 소기의 목적을 달성할 수 있다는 것을 착안하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래 임상에서 유용성이 높은 약제 중에서 두통, 편두통, 등의 각종 질환이나 외상, 물리적 압박 등에 따른 동통, 통증에 대해서 임상상의 유효성이 높고, 또한 안전성이 우수한 신규한 치료, 개선제를 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명에 따른 벤젠 유도체(Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 약리학적 유효량을 인간에게 투여하여 진통을 예방, 치료, 개선하는 방법, 벤젠 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 진통제의 제조에 사용하는 용도를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 유효성분인 벤젠 유도체(Ⅰ)는 하기의 식으로 표현되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이다.

식 중, R¹은 하기 식으로 표현되는 기:

(식 중, R⁴는 저급 아실 아미노 알킬기, 아미드 저급 알킬기, N-저급 알킬 아미드 알킬기, N,N-디저급 알킬 아미드 알킬기, 및 N-히드록시 저급 알킬 아미드 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기이고, n은 0 또는 1∼3의 정수이고, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합임)

또는 하기 식으로 표현되는 기:

(식 중, A 고리는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고, R⁵는 저급 알킬기 또는 히드록시 저급 알킬기임)를,

R², R³은 동일 또는 상이한 것으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시기, N-저급알킬 아미드기, 및 저급 알킬 술포닐 아미노 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 의미한다.

상기 저급 알킬기로서 보다 구체적으로는 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 예로 들 수가 있다.

할로겐 원자로서 보다 구체적으로는 불소, 염소, 브롬 등을 예로 들 수가 있고, 이중에서 불소 또는 염소가 보다 바람직하다.

저급 알콕시기로서 보다 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 상기 저급 알킬기에 산소 원자가 결합한 기를 예로 들 수가 있다.

본 발명에서 벤젠 유도체(Ⅰ)에는 광학이성체, 기하이성체, 수화물, 또는 결정다형이 존재하는 것도 있을 수 있지만, 이들을 모두 포함할 수도 있는 것은 말할 필요도 없다.

또한, 본 발명에서 약리학적으로 허용되는 염으로는 벤젠 유도체(Ⅰ)와 부가염을 형성하는 것이라면 한정하지 않지만, 통상은 염산염, 황산염, 질산염, 인산염등의 무기산의 부가염, 옥살산염, 말레인산염, 푸마르산염 등의 유기산의 부가염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 술폰산염의 부가염 등을 예로 들 수가 있다.

벤젠 유도체(Ⅰ)로서는 보다 바람직하게는 하기 식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 표현되는 화학식 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 예로 들 수도 있다.

식 중, R⁶은 상기 R⁴와 동일하고, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹은 상기 R², R³과 각각 동일한 의미를 가진다. A 고리는 상기와 동일한 의미를 가진다. 또한, 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.

본 발명에서 벤젠 유도체(Ⅰ)로서는 더욱 구체적으로는 하기의 화합물을 예로 들 수가 있지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.

(1) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(2) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-프로피오닐아미노메틸]인돌

(3) 1-[1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(4) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(5) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미드메틸]인돌

(6) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-히드록시에틸아미드메틸]인돌

(7) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N,N-디메틸아미드메틸]인돌

(8) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(9) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-메틸아미드메틸]인돌

(10) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-메틸아미드메틸]인돌

(11) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-에틸아미드메틸]인돌

(12) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-히드록시에틸아미드메틸]인돌

(13) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(14) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(15) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린

(16) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시에톡시페닐)이소퀴놀린

(17) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(1-히드록시프로필)페닐]이소퀴놀린

(18) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(N-프로필아미드)페닐]이소퀴놀린

(19) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[3-플루오로-4-(3-히드록시-3-메틸부틸)페닐]이소퀴놀린

(20) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린

(21) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-시아노-4-히드록시에톡시페닐)이소퀴놀린

(22) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린

(23) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로-4-프로필술포닐아미노메틸페닐)이소퀴놀린

(24) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(25) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(26) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(1-히드록시에틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(27) 4-(4-히드록시에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

이들 화합물예를 보다 구체적으로 나타내기 위해, 이하 각 구조식을 나타낸다:

본 발명에서 벤젠 유도체(Ⅰ)는 공지 화합물로서, 국제 공개 공보 제WO98/43956호 또는 제WO99/18077호에 기재된 방법에 따라 합성하는 것이 가능하다.

또한, 본 발명에서 벤젠 유도체(Ⅰ)의 진통효과에 대해서, 초산 writhing법에 의한 약리 실험예를 구체적으로 나타낸다.

약리 실험예

(1) 공시동물

4∼7주된 수컷의 ddY 마우스를 사용하였다. 마우스는 1주간 이상 예비 사육 후에 실험에 사용하였다. 사육기간은 고형 사료 및 멸균된 수도수를 자유로이 취급하도록 하여 실험 전날 저녁부터 절식하고 물은 자유로이 마시도록 하였다.

(2) 실험 설계

관찰자에게는 샘플을 알지 못하도록 마스킹하고 가능한 한 투여순서를 혼란화시켰다. 1군에서 갯수는 10가지 예로 하였다.

(3) 실험 방법

3-1) 샘플

본 발명에서 벤젠 유도체(Ⅰ)의 대표예로서 하기의 화합물을 사용하였다. 또한 대조 화합물로서 염산 모르핀, 일본국 특허공개 제평5-170,743호 공보(EP-512,755호 공보)에 개시된 WAY-100,635 및 미합중국 특허 제5,134,149호 공보에 개시된 MDL-100,907을 이용하였다.

(7) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N,N-디메틸아미드메틸]인돌·옥살산염

(8) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(13) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(15) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린

(18) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(N-프로필아미드)페닐]이소퀴놀린·염산염

(19) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[3-플루오로-4-(3-히드록시-3-메틸부틸)페닐]이소퀴놀린·염산염

(20) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린·염산염

(21) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-시아노-4-히드록시에톡시페닐)이소퀴놀린·염산염

(22) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린·염산염

(23) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로-4-프로필술포닐아미노메틸페닐)이소퀴놀린·염산염

(24) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘·염산염

(25) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘·염산염

(26) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(1-히드록시에틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘·옥살산염

(27) 4-(4-히드록시에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘·염산염

3-2) 샘플 조제

샘플 화합물은 실험 당일에 매체(5% 당액)에 용해하고, 매체를 사용하여 더욱 희석시켰다. 매체에 용해되기 어려운 샘플에 대해서는 매체를 가하여 초음파처리하는 샘플 화합물을 분산시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 용해시켰다.

초산은 생리식염수로 희석하여 0.6% 용액으로 만들었다.

3-3) 실험 스케줄

실험 전날 저녁부터 절식시킨 마우스의 체중을 측정한 후, 개별 케이지로 옮겨서 30 분 이상 적응시켰다. 샘플을 경부후측부에 피하투여(1 ㎖/100 g BW)하고, 다음 15분 후에 0.6% 초산을 복강내 투여(1 ㎖/100g BW)하고, 10분 후부터 10분 동안 보여지는 복부를 좁게 비틀어 늘리는 행동(writhing 행동)의 발현회수를 계측하였다.

3-4) 데이터의 해석

군마다 writhing 회수의 평균 및 표준오차를 구하였다. writhing 행동의 통계학적 유의성은 분산분석 후, Dunnett형 다중 비교검정(양측 검정, 유의수준: 5%)를 행하고, 통계학적 최소 유효량을 구하였다.

(4) 결과

하기 표에, 본 발명의 화합물 및 대조약의 진통작용(최소 유효량)을 표시한다.

또한, 국제 출원 번호 제JP98/01481호 또는 일본국 특허출원 제평10-281752호의 명세서에 기재된 방식에 따라 측정한 세로토닌(5HT) 리셉터-결합작용(RBA; 생체외) 및 근육 이완 작용(생체내)도 함께 기재한다(식 중, n.t.는 시험을 실시하지 않음을 의미한다).

화합물	진통작용(㎎/㎏)(sc)	RBA(Ki, nM)5HT1A	RBA(Ki, nM)5HT2	근육이완작용(㎎/㎏)(po)	근육이완작용(㎎/㎏)(ip)
염산모르핀	1	n.t.	n.t.	효과없음(긴장야기)	효과없음(긴장야기)
WAY-100,635	3	0.4	>200	n.t.	>10
MDL-100,907	3	>200	0.4	1	0.3
(1)	0.3	0.51	1.38	1	0.3
(2)	3	1.0	2.6	3	0.3
(3)	10	0.27	>20	n.t.	n.t.
(4)	3	1.58	0.75	10	n.t.
(5)	3	1.05	2.86	10	n.t.
(6)	>10	1.73	3.55	10	n.t.
(7)	>10	0.8	21.9	n.t.	n.t.
(8)	>3	0.06	3.29	3	n.t.
(9)	1	1.82	1.26	3	0.3
(10)	3	4.02	1.23	<1	3
(11)	3	1.78	1.64	10	n.t.
(12)	10	13.46	1.49	>10	n.t.
(13)	3	0.59	2.81	3	1
(14)	0.3	6.43	0.43	0.3	0.3
(15)	3	59.9	11.1	n.t.	n.t.
(16)	1	31.5	4.2	3	1
(17)	1	6.9	1.6	10	1
(18)	1	14.6	1.1	3	>10
(19)	1	31.2	0.7	3	<10
(20)	3	7.9	10.9	10	n.t.
(21)	1	13.4	4.5	n.t.	10
(22)	3	54.5	17.4	n.t.	n.t.
(23)	3	0.9	0.7	>30	n.t.
(24)	1	27.9	0.9	3	1
(25)	10	54.9	1.4	1	0.3
(26)	1	15.0	16.9	<3	n.t.
(27)	1	1530	0.35	n.t.	n.t.

본 발명의 화합물의 투여 제형으로서는, 예를 들면 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캅셀제 등의 경구제제, 연고, 점부제 등의 외용제, 좌제 및 주사용 제제 등을 예로 들 수 있다. 제제화의 경우에서는 통상의 제제 담체를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조하는 것이 가능하다.

즉, 경구제제를 제조하는 경우에서는 벤젠 유도체(Ⅰ)와 부형제, 또한 필요에 따라 산화방지제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 따라 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캅셀제 등으로 한다.

부형제로서는 예를 들면 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로즈, 이산화규소 등이, 결합제로서는 예를 들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 아라비아고무, 트라간트(traganth), 젤라틴, 셀락(shellac), 히드록시 프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시 프로필 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블럭 폴리머, 메글루민 등이, 붕해제로서는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로즈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로즈·칼슘 등이, 윤활제로서는 예를 들면 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허용된 것이, 교미교취제로서는 코코아 가루, 박하 왁스, 방향산, 박하유, 보르네올, 계피 가루 등을 사용할 수 있다. 이들 정제·과립제에는 당의, 그외 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것도 물론 지장이 없다.

주사용 제제를 제조하는 경우에는 벤젠 유도체(Ⅰ)에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과 필요에 따라 용해보조제, 안정화제, 산화방지제 등을 가하여 통상의 방법에 따라 제제화한다.

외용제를 제조하는 경우, 방법을 한정하지 않고, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 제제화에 사용하는 기제원료로서는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하다.

사용하는 기제원료로는 구체적으로는 예를 들면 동식물유, 미네랄오일, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제류, 알콜류, 다가 알콜류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 예로 들 수가 있고, 또한 필요에 따라 pH 조정제, 산화방지제, 킬레이트제, 방부제 산제, 착색료, 향료 등을 첨가하는 것이 가능하지만, 본 발명에 따르는 외용제의 기제원료는 이것으로 한정되지 않는다. 또한, 필요에 따라 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합하는 것도 가능하다. 또한 상기 기제원료의 첨가량은 통상 외용제의 제조에 따라 설정된 농도가 되도록 하는 함량이다.

본 발명에 있어서 벤젠 유도체(Ⅰ)의 임상 투여량은 대상 질환, 증상, 중증도, 연령, 합병증 등에 의해 다르며, 한정되지 않고, 또한 투여경로 등에 의해서도 달라 지지만 통상, 성인 1일에 0.01∼2000 ㎎이고, 바람직하게는 0.1∼1500 ㎎이고, 더욱 바람직하게는 1∼1000 ㎎이고, 이것을 경구, 정맥내, 근육내, 경직장, 또는 경피 투여한다.

이상 서술한 바와 같이, 본 발명에 의한 벤젠 유도체(Ⅰ)는 염산모르핀과 동등 이상의 극히 우수한 진통 작용을 가지는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따른 벤젠 유도체(Ⅰ)의 높은 안전성을 함께 고려하면, 본 발명은 임상에서 극히 우수한 유용성을 기대할 수 있다.

Claims

하기 식으로 표현되는 벤젠 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 진통제:

식 중, R¹은 하기 식으로 표현되는 기:

(식 중, R⁴는 저급 아실 아미노 알킬기, 아미드 저급 알킬기, N-저급 알킬 아미드 알킬기, N,N-디저급 알킬 아미드 알킬기 및 N-히드록시 저급 알킬 아미드 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기이고, n은 0 또는 1∼3의 정수이고, 결합는 단일 결합 또는 이중 결합임) 또는

하기 식으로 표현되는 기:

(식 중, A 고리는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고, R⁵는 저급 알킬기 또는 히드록시 저급 알킬기임)를,

R², R³은 동일 또는 상이한 것으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 히드록시 저급 알킬기, 히드록시 저급 알콕시기, N-저급알킬 아미드기 및 저급 알킬 술포닐 아미노 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 의미함.
제1항에 있어서,

벤젠 유도체(Ⅰ)가 하기 식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 표현되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염인 진통제:

식 중, R⁶은 상기 R⁴와 동일하고, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹은 상기 R², R³과 각각 동일하고, A 고리는 상기와 동일하고, 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미함.
제1항 또는 제2항에 있어서,

벤젠 유도체(Ⅰ)가 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 진통제:

(1) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(2) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-프로피오닐아미노메틸]인돌

(3) 1-[1-(4-메톡시펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(4) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(5) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미드메틸]인돌

(6) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-히드록시에틸아미드메틸]인돌

(7) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N,N-디메틸아미드메틸]인돌

(8) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(9) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-메틸아미드메틸]인돌

(10) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-메틸아미드메틸]인돌

(11) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-에틸아미드메틸]인돌

(12) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-히드록시에틸아미드메틸]인돌

(13) 1-[1-(2-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-아미드메틸인돌

(14) 1-[1-(4-플루오로펜에틸)피페리딘-4-일]-6-[N-아세틸아미노메틸]인돌

(15) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-메톡시페닐)이소퀴놀린

(16) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-히드록시에톡시페닐)이소퀴놀린

(17) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(1-히드록시프로필)페닐]이소퀴놀린

(18) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[4-(N-프로필아미드)페닐]이소퀴놀린

(19) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-[3-플루오로-4-(3-히드록시-3-메틸부틸)페닐]이소퀴놀린

(20) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-메톡시-4-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린

(21) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-시아노-4-히드록시에톡시페닐)이소퀴놀린

(22) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-히드록시프로필페닐)이소퀴놀린

(23) 1-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로-4-프로필술포닐아미노메틸페닐)이소퀴놀린

(24) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(25) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(26) 4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-[4-(1-히드록시에틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘

(27) 4-(4-히드록시에틸피페라진-1-일)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]티에노[3,2-c]피리딘.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

두통 또는 편두통을 예방·치료·개선하는 진통제.
제1항에 정의된 벤젠 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 약리학적 유효량을 인간에게 투여하여 진통을 예방·치료·개선하는 방법.
제1항에 정의된 벤젠 유도체 (Ⅰ) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 진통제의 제조에 사용하는 용도.