KR20010086112A - 인테그린 길항제로서의 신규한 비페닐 및 비페닐 유사화합물 - Google Patents

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마르쿠스 알베르스
클라우스 우르바안스
안드레아 바우펠
미하엘 헤르터
델프 슈미트
베아트릭스 슈텔테-루트비크
크리스토프 게르데스
엘케 슈타알
외르크 켈데니히
울프 브뤼크게마이어
클레멘스 루스티크
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Abstract

본 발명은 인테그린 길항제로서의 비페닐 및 비페닐 유사 화합물, 그의 제법, 및 제약 조성물, 특히 암, 동맥 경화증, 재협착증, 용골성 질환, 예를 들면 골다공증 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 R1, R2, U, V, A, B, W, R3, C 및 R4가 특허청구범위에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
<화학식 1>

Description

인테그린 길항제로서의 신규한 비페닐 및 비페닐 유사 화합물{New Biphenyl and Biphenyl-analogous Compounds as Integrin Antagonists}
인테그린은 세포외 기질로의 세포의 부착에 중요한 역할을 하는, 세포 표면에서 발견되는 헤테로다이머 막통과 단백질이다. 이들은 이들 단백질에서 발생하는 RGD 서열에 의해 세포외 기질 상의 피브로넥틴 또는 비트로넥틴과 같은 세포외 당단백질을 인지한다 (RGD는 아미노산 서열 아르기닌-글리신-아스파르테이트에 대한 단일 문자 코드임).
일반적으로, 예를 들어 αvβ3수용체, 또는 이와는 달리 αvβ5수용체 또는 GpIIb/IIIa 수용체로도 불리우는 비트로넥틴 수용체와 같은 인테그린은 세포 이동 및 세포-기질 부착과 같은 생물학적 과정 및 그로 인한 이들 과정이 결정적인 단계인 질병에 중요한 역할을 한다. 암, 골다공증, 동맥 경화증, 재협착증 (경피적 경혈관 혈관확장술 후 협착의 재발) 및 안염이 예로서 언급될 수 있다.
αvβ3수용체는 예를 들어 성장 내피 세포상에서 다량으로 생성되어 세포외 기질로의 이들의 부착을 가능하게 한다. 따라서, αvβ3수용체는 암종증에서 종양 성장 및 전이 형성에 중요한 필수조건인 혈관생성, 즉 새로운 혈관의 형성에 중요한 역할을 한다. 또한, 이는 파골 세포, 즉 광물 조직을 재흡수하는 세포와 뼈 구조물 사이의 상호작용의 원인이다. 뼈 조직의 분해에서 제1 단계는 뼈로의 파골 세포의 부착으로 이루어진다. 상기 세포-기질 상호작용은 αvβ3수용체를 통해 발생하며, 이는 해당 인테그린이 상기 과정에서 중요한 역할을 하는 이유이다. 골다공증과 같은 용골성 질병은 뼈 형성과 뼈 파괴 사이에 불균형에 의해 유발된다. 즉, 파골 세포의 축적으로 인해 유발된 뼈 물질의 재흡수가 우세하게 된다.
상기 수용체의 차단은 상기 유형의 질환의 치료에 대해 중요한 출발점이다라는 것을 밝히는 것이 가능하였다. 세포외 기질로의 성장 내피 세포의 부착이 예를 들어 시클릭 펩타이드 또는 단일클론성 항체로 이들의 적절한 인테그린 수용체를 봉쇄함으로써 억제될 경우, 내피 세포는 괴사한다. 따라서, 혈관생성이 발생하지 않아, 종양 성장의 중단 또는 소실이 유발된다 (예를 들어 문헌[Brooks 등, Cell, Volume 79, 1157-1164, 1994] 참조).
더우기, 종양 세포의 침입성 및 이로 인한 그의 전이 형성 능력은 이들의 αvβ3수용체가 항체에 의해 봉쇄될 경우 현저하게 감소된다 (Brooks 등, J. Clin. Invest., Volume 94, 1815, 1995).
뼈 조직의 분해는 파골세포의 αvβ3수용체의 봉쇄 및 이로 인해 이들이 물질을 흡수하기 위해 뼈에 축적될 수 없기 때문에 억제될 수 있다(국제 특허 출원 공개 WO 제98/18461호의 p1, 1.24 내지 p2, 1.13).
인테그린 수용체 길항제의 도움으로 대동맥 혈관 평활근조직의 세포 상의 αvβ3수용체의 봉쇄로 인해, 이들 세포의 신생혈관내막으로의 이동 및 이로 인한 동맥 경화증 및 재협착증을 유발하는 혈관성형술이 억제될 수 있다(Brown 등, Cardiovascular Res., Volume 28, 1815, 1994).
따라서, 최근에, 인테그린 수용체의 길항제로 작용하는 화합물이 추구되고 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 제98/00395호에는 αvβ3수용체 분석에서 IC50수치가 0.13 nM이고 αvβ5수용체 분석에서 IC50수치가 0.16 nM인 파라 치환된 페닐알라닌 유도체 (I)가 개시되어 있다.
상기 화합물 (I)은 구아니딘 단위를 가지며, 이로 인해 경구 투여가 소화관에서 화합물의 상대적으로 빠른 제거 속도 때문에 제한된다. 따라서, 예를 들어화합물 (II)는 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하다 (국제 특허 출원 공개 WO 제98/00395호 25 페이지, 1.31-32 참조).
또한, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 제98/18461호에는 SPA 분석에서 αvβ3수용체에 대한 IC50수치가 0.4 내지 110 nM인 화학식 II의 화합물과 같은 나프틸 화합물이 개시되어 있다.
비페닐 핵은 수많은 제약 조성물에 존재한다. 그러나, 현재까지 단지 비페닐 핵이 있는 인테그린 길항제를 확립하기 위해 수행된 실험은 단지 상대적으로 빈약한 활성의 화합물을 유발하였다. 따라서, 화학식에 포함된 수많은 물질 이외에, 국제 특허 출원 공개 WO 제94/12181호에는 실질적으로 비페닐 화합물 (III)을 GpIIb/IIIa 수용체의 길항제로서 기술하고 있다. αvβ3또는 αvβ5수용체 길항제로서의 이들 화합물의 용도는 기술되어 있지 않다.
노이슈타트(B.R. Neustadt) 등에 의해 제조된 화학식 IV의 화합물과 같은 비페닐 화합물은 공지된 인테그린 길항제의 활성보다 훨씬 낮은 αvβ3수용체 길항제로서의 활성을 나타내며, 이는 이들이 상기 문헌에 따른 적합한 주요 구조물이 아닌 이유이다 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 2395, 1998, 특히 2398 페이지 두번째 단락).
본 발명의 목적은 인테그린 길항제로서 특히 αvβ3및(또는) αvβ5수용체에 대해 높은 활성을 나타내는 화합물을 개발하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 하기 정의된 치환된 비페닐 화합물에 의해 본 발명에 따라 달성된다. 특히, 본 발명에 따른 비페닐 화합물은 특히 αvβ3및(또는) αvβ5수용체에 대한 인테그린 길항제로서 매우 높은 활성을 나타낸다는 것이 드디어 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 입체이성체에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
U는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이고,
V는 치환 또는 비치환 알킬렌기, -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-이고,
A 및 B는 각각 서로 독립적으로 추가의 치환체가 임의로 있을 수 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이며,
C는 직접 결합 또는또는이며,
R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하고,
X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이며,
Y는 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알킨기이고,
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R5'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R6은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 또는 아릴카르보닐 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, R4, Y 또는 R5가 존재할 경우이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하되,
단, A가 페닐렌기이고 V가 -NR2'CO- 또는 NR2'SO2-일 경우, C는 직접 결합이 아니며 X는 N이 아니다.
특정 변수 치환체가 화학식에서 하나를 초과하게 존재할 경우(예를 들면 -NR2'COOR2'중 R2'), 각 치환체에 대한 의미는 각 정의에서 주어진 목록에서 서로 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은
R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
기이고,
U는 직접 결합이고,
V는 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이며,
A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 또는 할로겐 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기이며,
C는 직접 결합 또는또는이며,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬,
(여기서, Z는 수소, CH3, -NO2또는 -NH2임)이거나, 또는
R3은 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 또는 6원 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이고,
Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
R5'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이며,
R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기 실시양태에 따른 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
기이고,
다른 치환체들은 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 -NR2'SO2R2"또는 -NR2'COOR2'이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
기이고,
A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
C는 직접 결합 또는또는이고,
R5는 존재하지 않거나, -NO2, -CN이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 실시양태에 따른 추가의 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이며,
V는 -CHR7- 또는 -CHR7(CH2)l-4-이며,
R7은 -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7', -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2또는 -NR7'CSNR7' 2이고,
R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이며,
V는 -CHR7-이며,
R7은 -NR7'SO2R7"또는 -NR7'COOR7"이고,
R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
C는 직접 결합 또는이며,
W는 직접 결합 또는 -CH2-기이며,
X는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합이고,
R5는 존재하지 않고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 실시양태에 따른 또다른 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이고,
V는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 이들의 치환된 유도체, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기 또는 임의로 치환된 알키닐 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기 R7로 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이고,
V는 -CHR7-이며,
R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
C는 직접 결합 또는이며,
W는 직접 결합 또는 -CH2-기이고,
X는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합이고,
R5는 존재하지 않고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 1의 화합물 중,
R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 이들의 치환된 유도체 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
V는 -NR8CO- 또는 -NR8SO2-이고,
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 페닐프로필, 페녹시에틸 또는 이들의 치환된 유도체이고,
A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 또는 할로겐 잔기가 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기가 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
C는이고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R4, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬,C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하고,
X는 CHNO2, CHCN, O 또는 S이며,
Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
R5는 존재하지 않고,
R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y 또는 R4가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기 실시양태에 따라 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
U는 직접 결합 또는 -CHR7-이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기 또는 피리딜이고,
A는 메톡시기 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 -CH2-기이고,
C는이고,
X는 O 또는 S이며,
Y는 직접 결합이고,
R5는 존재하지 않고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 실시양태에 따른 특히 바람직한 화합물의 또다른 군은
A가 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 잔기로 치환된 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태를 하기에 기술한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 입체이성체에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R2"는 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
U는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이고,
V는 치환 또는 비치환 알킬렌기, -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-이고,
A 및 B는 각각 서로 독립적으로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
W는 직접 결합 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이며,
C는 직접 결합 또는이며,
R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하고,
X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이며,
Y는 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알킨기이고,
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R5'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R6은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, R4, Y 또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하되,
단, V가 -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-일 경우, C는 직접 결합이 아니고 X는 N이 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 1의 화합물 중,
R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
U는 직접 결합이고,
V는 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이며,
A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기이며,
C는 직접 결합 또는이며,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬,
이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 또는 6원 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지(a29) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이고,
Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
R5'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이며,
R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a29) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기 실시양태에 따른 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐,2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
다른 치환체들은 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 -NR2'SO2R2"또는 -NR2'COOR2"이고,
R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
A는 임의로 메톡시 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
C는이고,
W는 직접 결합이고,
X는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합이며,
R5는 존재하지 않고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 실시양태에 따른 또다른 바람직한 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이며,
V는 -CHR7- 또는 -CHR7(CH2)l-4-이며,
R7은 -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7", -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2또는 -NR7'CSNR7' 2이고,
R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이며,
V는 -CHR7-이며,
R7은 -NR7'SO2R7"또는 -NR7'COOR7"이고,
R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
A는 임의로 메톡시 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
C는이며,
W는 직접 결합이며,
X는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합이고,
R5는 존재하지 않고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 실시양태에 따른 또다른 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이고,
V는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,페닐, 벤질, 톨릴, 이들의 치환된 유도체 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기 또는 임의로 치환된 알키닐 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기 R7로 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이고,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기 경우에서, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합이고,
V는 -CHR7-이며,
R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
A는 임의로 메톡시 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
C는이며,
W는 직접 결합이며,
X는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합이고,
R5는 존재하지 않으며,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 화학식 1의 화합물 중,
R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 이들의 치환된 유도체 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
U는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
V는 -NR8CO- 또는 -NR8SO2-이고,
R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 페닐프로필, 페녹시에틸 또는 이들의 치환된 유도체이고,
A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 잔기가 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기가 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
C는이고,
R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a29) 중 하나이거나, 또는 R4, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a29) 중 하나이거나, 또는 R3, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하고,
X는 CHNO2, CHCN, O 또는 S이며,
Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
R5는 존재하지 않고,
R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸,시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a29) 중 하나이거나, 또는 R3, Y 또는 R4가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화합물에 관한 것이다.
상기 실시양태에 따른 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은
U는 직접 결합 또는 -CHR7-이고,
R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
A는 임의로 메톡시 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
W는 직접 결합이고,
Y는 직접 결합이며,
다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물이다.
본 발명은 또한
a) 화학식 2의 카르복실산 유도체를 화학식 3의 페닐 화합물과 반응시켜 화학식 4의 비페닐 또는 티에닐-페닐 화합물을 수득하는 단계,
b) D가 -NH2가 아닐 경우, 잔기 D를 상응하는 아미노기로 전환하는 단계, 및
c) 적절할 경우, 제조 공정 중 바람직한 시점에서 존재하는 질소 원자를 유도화하고(거나) 수득된 화합물을 유리 산으로 전환하고(거나) 수득된 화합물을 무기 또는 유기 염기 또는 산과 반응시켜 그의 생리학상 허용가능한 염 중 하나로 전환하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 상술한 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
P는 통상적인 보호기, 고상 반응을 수행하기 위해 사용된 고상물 또는 특허청구범위 제1항에 기재된 바와 같은 R1이고,
A는 임의로 추가의 잔기가 있는, V 및 L에 대해 1,3- 또는 1,4-치환된 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-치환된 티에닐렌기이고 ,
L은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2 +또는 유기금속 잔기이고,
나머지 잔기는 상기한 바와 같다.
M-B-W-D
상기 식에서,
M은 -H, -I, -N2 +, -COOCOBNO2또는 유기금속 잔기이고,
B는 임의로 추가의 잔기가 있는, M 및 W-D에 대해 1,3- 또는 1,4-치환된 페닐렌기이고,
W는 특허청구범위 제1항에 기재된 바와 같으며,
D는 -NO2, -NH2또는 -CHO이다.
상기 식에서, 잔기는 상기한 바와 같다.
본 발명에 따른 방법에서, 모든 단계는 화학식 2의 카르복실산 유도체가 고상물에 결합되어 있는 동안 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에 따라, L이 -F, -Cl, -Br또는 -I이고 다른 잔기가 상기한 바와 같은 화학식 2의 카르복실산 유도체를 M이 유기금속 잔기이고 다른 잔기는 상기한 바와 같은 화학식 3의 페닐 화합물과 팔라듐 화합물 및 포스판의 존재 하에서 반응시킨다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 방법에서, 화학식 2의 카르복실산 유도체의 상응하는 전구체의 아미노기와 술포닐 할로겐화물 또는 카르바모일 할로겐화물과의 반응에 의해 형성된 술폰아미드 또는 카르바메이트기를 함유하는 화학식 2의 카르복실산 유도체를 사용한다.
본 발명에 따른 상기 방법에서, 화학식 4의 화합물에서 D가 -NO2일 경우, D의 아미노기로의 전환은 주석 (II) 화합물의 존재 하에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방법에서, 화학식 4의 화합물에서 D가 -CHO일 경우, D의 아미노기로의 전환은 환원 조건 하에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
D가 아미노기인 화학식 4의 화합물은 상기 아미노기와 카르본산 유도체 또는 티오카르본산 유도체와의 반응 및 화학식 NHR4R6(여기서, R4및 R6은 상기한 바와 같음)의 아민과의 후속 반응에 의해 우레아 또는 티오우레아 단위로 전환되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 1종 이상의 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인테그린 길항 작용이 있는 제약 조성물의 제조를 위한 상기화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 혈관생성의 억제 및(또는) 암, 용골성 질병, 예를 들면 골다공증, 동맥 경화증, 재협착증, 류마티스성 관절염 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 입체이성체의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1이 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
U는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이고,
V는 치환 또는 비치환 알킬렌기, -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-이며,
A 및 B는 각각 서로 독립적으로 추가의 치환체가 임의로 있을 수 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
W는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이며,
C는 직접 결합 또는또는이며,
R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R4는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기,알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이고,
Y는 직접 결합, 또는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알킨기이고,
R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
R5'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
R6은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 또는 아릴카르보닐 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, R4Y 또는 R5가 존재할 경우이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성한다.
<바람직한 실시양태의 상세한 설명>
본 발명을 바람직한 실시양태를 참조하여 하기에 상세히 예시하나, 어느 식으로든 이에 제한되지는 않는다. 하기 기술에서, 2가 치환체는 그의 각각의 좌측 말단이 화학식 1에서 상응하는 치환체의 지시된 좌측 기에 연결되고 그의 각각의 우측 말단은 화학식 1의 상응하는 치환체의 지시된 우측 기에 연결되도록 나타내진다. 화학식 1에서, 예를 들어 잔기 V가 -NR8SO2-일 경우, 질소 원자는 잔기 U에 연결되고 황 원자는 잔기 A에 연결된다.
본 발명에 따른 화합물은 시클릭 고리계에 임의로 혼입된 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 구성성분인 1개 이상의 질소 원자를 주쇄에 포함하는 잔기와 말단 카르복실기가 있는 잔기를 연결하는 비페닐 핵을 주요 구조 성분으로서 포함한다. 비페닐 핵에서, 말단 카르복실기에 보다 인접하게 위치한 페닐 고리 (A)는 티오펜 고리에 의해 임의로 대체될 수 있다. 상기 잔기 중 하나 이외에, 비페닐 핵은 추가의 치환체를 또한 함유할 수 있다.
말단 카르복실 단위는 유리 카르복실산 또는 에스테르로서 존재할 수 있다. 말단 카르복실 단위가 에스테르화되는 경우, 원칙적으로 통상의 방법에 따라 수득가능하고 사람 신체에서 유리 카르복실산, 예를 들면 상응하는 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 그의 헤테로시클릭 유사체로 신진대사될 수 있는 모든 카르복실산 에스테르가 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 여기서 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르 및 아릴 에스테르가 바람직하고 알콜계 잔기는 추가의 치환체를 함유할 수 있다. 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 네오펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 시클로프로필 에스테르, 시클로프로필메틸 에스테르, 시클로부틸 에스테르, 시클로펜틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르와 같은 C1-6-알킬 에스테르, 또는 페닐 에스테르, 벤질 에스테르 또는 톨릴 에스테르와 같은 아릴 에스테르가 특히 바람직하다.
상기 에스테르는 동물 및 사람 내에서 상응하는 카르복실산으로 용이하게 전환되기 때문에 이들은 혈관생성의 억제 및(또는) 암, 골다공증, 동맥 경화증, 재협착증, 류마티스성 관절염 및 안질환과 같은 처음 언급한 질병의 치료를 위한 프로드러그(prodrug)로서 사용될 수 있다. 그러나, 상기 질환의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 말단 카르복실 단위가 유리 카르복실산으로 존재하는 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
의약 용도를 위하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 그의 생리학상 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 생리학상 허용가능한 염은 상기 목적을 위하여 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기 염기 또는 산과본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 반응시킴으로써 일반적으로 수득가능한 비독성 염을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 바람직한 염의 예는 상응하는 알칼리 금속 염, 예를 들면 리튬, 칼륨 또는 나트륨 염, 상응하는 알칼리 토금속 염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘 염, 4급 암모늄 염 예를 들면 트리에틸암모늄 염, 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 디카르보네이트, 디술페이트, 디타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈라투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 발레레이트, 및 의약 목적으로 사용되는 다른 염이다.
말단 카르복실 단위는 임의로 추가의 치환체를 함유할 수 있는 알킬렌 사슬에 의해 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵에 연결된다. 특정 범위내에서, 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (B)에 연결된 잔기의 주쇄에 위치하는 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자와 말단 카르복실 단위와의 거리로 특히 αvβ3또는 αvβ5수용체와 같은 인테그린 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 제어하는 것이 가능하며, 이 경우 1개 이상의 질소 원자가 각 잔기의 주쇄에 존재하고 핵의 페닐 고리 (B)에 보다 근접하여 위치하는 질소 원자가 결정적이다. 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵 이외에, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 이들 두 구조 성분 사이에서 주쇄에 위치하여야 한다. 그러나, 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵 이외의 6개 미만의 추가 원자가 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (B)에 연결된 잔기의 주쇄에 위치하는 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자와 말단 카르복실 단위 사이에서 주쇄에 위치하는 화합물이 보다 바람직하다. 본 발명에 따라, 특히 바람직한 화합물은 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 상기 질소 원자가 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (B)에 직접 결합되거나 또는 -CH2-기를 통해 결합되고, 동시에 말단 카르복실 단위가 주쇄에서 2 내지 4개의 원자에 의해 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (A)와 분리되는 화합물이다.
말단 카르복실기를 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (A)에 연결하는 알킬렌 사슬은 대안적으로 알킬렌 사슬을 형성하는 임의의 탄소 원자 상에 추가의 치환체를 함유할 수 있다. 이들 치환체는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기일 수 있고, R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기일 수 있다. 알킬 잔기는 바람직하게는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬일 수 있다. 알케닐 잔기는 바람직하게는 예를 들어 비닐, 알릴, 프로프-1-엔-일, 이소프로페닐, 부트-1-에닐, 부타-1,3-디에닐과 같은 이중 결합이 1 내지 2개인 C2-C6-알케닐일 수 있다. 시클로알킬 잔기는 바람직하게는 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬일 수 있다. 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐, 벤질 또는 톨릴일 수 있다. 일 예로서 치환된 아릴 p-플루오로벤질을 언급할 수 있다. 헤테로시클릭 잔기는 바람직하게는 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오옥사졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 이미다졸, 티아졸, 피라졸, 이속사졸 및 벤조티아디아졸일 수 있다. 알케닐 잔기는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위일 수 있다. 상기 잔기는 대안적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸과 같은 아릴 잔기, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 티오졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린과 같은 헤테로시클릭 잔기, 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐기, 트리플루오로메틸기, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리가 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 단위, 또는 부분 또는 완전 할로겐화된 이들의 유사체를 형성할 수 있다.
비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (A)에 말단 카르복실기를 연결하는 알킬렌 사슬에 임의로 위치하는 것들 중 바람직한 치환체는 -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2로서, 여기서 R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기일 수 있고, R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기일 수 있다. R2'는 바람직하게는 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 반면, R2"는 바람직하게는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 1,1,1-트리플루오로-n-부트-4-일과 같은 치환된 C1-6-알킬, 예를 들어 아릴과 같은 이중 결합이 1개인 C2-6-알케닐, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 p-플루오로벤질, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐,
기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 술폰아미드 또는 카르바메이트기가 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵의 페닐 고리 (A)에 말단 카르복실기를 연결하는 알킬렌 사슬에 위치하는 화합물이다. 술폰아미드 또는 카르바메이트기는 바람직하게는 말단 카르복실기에 대해 α- 내지 β-위치에 위치한다. 그러나, 2개를 초과하는 탄소 원자가 또한 말단 카르복실기의 카르복실 탄소와 술폰아미드 또는 카르바메이트 단위의 질소 원자 사이에 위치할 수 있다. 본 발명에 따라, 존재할 경우, 술폰아미드기는 황원자 상에서 잔기 R2"를 함유하는 것이 특히 바람직하며, 상기 잔기 R2"는 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 p-플루오로벤질, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 8-퀴놀리닐 또는
기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
존재할 경우, 카르바메이트기는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 알콜계 성분으로서 잔기 R2'를 함유하며, 벤질 잔기이 특히 바람직하다.
추가의 면에 따라, 본 발명은 말단 카르복실기가 알킬렌술폰아미드 단위 또는 알킬렌아미드 단위에 의해 비페닐 핵 또는 티에닐-페닐 핵의 페닐/티에닐 고리 (A)에 결합되는, 즉 -NRSO2- 또는 -NR-CO-기가 알킬렌 사슬과 핵의 페닐/티에닐 고리 (A) 사이에 삽입되는 화학식 1의 화합물에 관한 것으로, 핵의 페닐/티에닐 고리 (A)는 술폰아미드 단위의 황 원자 또는 아미드 단위의 카르복실 탄소 원자에 결합된다. 상기 상세한 설명에 따라, 상기 경우에서 말단 카르복실기와 술폰아미드 또는 아미드 단위 사이의 알킬렌 사슬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질, 페닐에틸 또는 톨릴과 같은 아릴, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오옥사졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위가 바람직한 추가의 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸과 같은 아릴 잔기, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오옥사졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와과 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리가 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 단위 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다.
상기 실시양태에 따른 특히 바람직한 화합물은 알킬렌 사슬이 말단 카르복실기를 연결하고 다리 술폰아미드 또는 아미드 단위가 말단 카르복실 단위에 대해 α- 또는 β-위치에 페닐, 아미노페닐, 벤질 또는 피리딜 잔기를 가지는 화합물이다.
술폰아미드 또는 아미드 단위가 상응하는 알킬렌 사슬과 핵의 페닐/티에닐 고리 (A) 사이에 삽입된 상기 면의 화합물에서, 상기한 바와 같이, 비페닐 핵 또는 티오펜-페닐-핵 이외에 바람직하게는 6개 이하의 원자가 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 연결된 잔기의 주쇄에서 페닐 고리 (B)에 가장 인접한 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기와 말단 카르복실기 사이에 존재하도록 말단 카르복실기와 다리 술폰아미드 또는 아미드 단위 사이의 알킬렌 사슬은 바람직하게는 그의 주쇄에 2개 이하의 탄소 원자를 포함하여야 한다.
다리 술폰아미드 또는 아미드 단위의 질소 원자는 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질, 톨릴과 같은 아릴, 또는 예를 들어 페닐에틸, 페닐프로필 또는 페녹시에틸과 같은 이들의 치환된 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기를 임의로 함유할 수 있다.
비페닐 또는 티에닐-페닐 핵은 본 발명에 따른 화합물의 중앙 구조 성분이다. 이는 그의 주쇄에서 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자를 1개 이상 포함하는 페닐 고리 (B)의 잔기와, 말단 카르복실기를 포함하는 페닐/티에틸 고리 (A)의 잔기를 연결한다. 바람직하게는, 이는 또한 추가의 치환체를 함유하지 않는다. 그러나,두 페닐/티에닐 고리 각각은 추가의 치환체를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 페닐/티에닐 고리 (A), 즉 말단 카르복실기를 포함하는 잔기에 직접 연결된 고리는 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 1개 이상의 추가의 C1-6-알킬 잔기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐 잔기, 바람직하게는 1 또는 2개의 플루오로 잔기, 알콕시 잔기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시, 특히 바람직하게는 1개 이상의 메톡시 잔기와 같은 C1-6-알콕시 잔기를 함유하고, 페닐 고리 (B), 즉 그의 주쇄에서 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자를 1개 이상 포함하는 잔기이 결합된 고리는 1개 이상의 알킬 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 특히 바람직하게는 1개 이상의 메틸기를 함유한다. 상기 경우에서, 고리 (A)와 (B)는 서로 독립적으로 상기 추가의 치환체를 1개 이상 함유한다.
두 페닐 고리는 서로에 대해 그리고 말단 카르복실기를 포함하는 잔기에 대해 그리고 그의 주쇄에서 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 잔기에 대해 1,3 또는 1,4로 연결될 수 있다. 즉, 말단 카르복실기를 포함하는 잔기와 페닐 고리 (B)는 페닐 고리 (A)에서 서로에 대해 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있고, 동시에 페닐 고리 (A) 및 그의 주쇄에서 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자를 1개 이상 포함하는 잔기는 페닐 고리 (B)에서 서로에 대해 메타- 또는 파라-위치에서 치환될 수 있으며, 상기 치환 패턴의 각 조합은 본 발명에 따른 화합물의 비페닐 핵에 대해 가능하다. 따라서, (A)가 티오펜 고리인 경우, 고리 (B)에 대해 그리고 말단 카르복실기에 포함하는 잔기에 대해 2,5 또는 2,4로 연결될 수 있다. 본 발명에 따라서, 상기 정의에 따른 비페닐 핵이 p-치환 페닐 고리 (A) 및 p-치환 페닐 고리 (B), p-치환 페닐 고리 (A) 및 m-치환 페닐 고리 (B), p-치환 페닐 고리 (A) 및 m-치환 페닐 고리 (B), 또는 m-치환 페닐 고리 (A) 및 m-치환 페닐 고리 (B)로 이루어진 것인 화합물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라, 상기 정의에 따른 비페닐 핵이 p-치환 페닐 고리 (A) 및 m-치환 페닐 고리 (B)로 이루어진 것인 화합물이 특히 바람직하다. 또다른 특히 바람직한 실시양태에 따라 핵은 2,5-치환 티에닐 고리 (A) 및 m-치환 또는 p-치환 페닐 고리 (B)로 이루어진다.
제3 구조 성분으로서, 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵 및 말단 카르복실기를 포함하는 잔기 이외에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 주쇄에서 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자를 1개 이상 포함하는 기를 가진다. 이 질소 원자는 직접 또는 알킬렌 사슬을 통해 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 결합될 수 있다. 상기 알킬렌 사슬은 바람직하게는 주쇄에 4개 이하의 탄소 원자로 이루어지며, 이를 고려하면 페닐 고리 (B)에 가장 근접하여 위치한 아미노기, 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 질소 원자와 말단 카르복실기 사이의 비페닐 핵 이외에, 6개 이하의 추가의 원자가 존재하여야 한다. 바람직한 예로서, 고리 (B)와 아미노, 아미드, 우레아, 티오아미드, 티오우레아, 아미딘, 엔아민 또는 구아니딘기의 질소 원자는 -CH2-기 또는 결합을 통해 연결된다. 대안으로, 상기 알킬렌 사슬은 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오옥사졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 치환체를 함유할 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 티오옥사졸, 벤조푸란, 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피리미딘과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리는 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 단위 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다.
페닐 고리 (B)에 가장 근접하여 위치하는, 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 결합된 잔기의 주쇄에 위치한 질소 원자는 임의로 치환된 아미노기의 구성성분일 수 있거나 또는 -C=O 단위, -CONR2단위, -C=S 단위, -CSNR2단위, -C=NR 단위, -C=CHNO2단위, C=CHCN 단위 또는 -CNRNR2단위에 직접 인접하여 위치할 수 있어, 아미노기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기의 구성성분일 수 있다.
페닐 고리 (B)에 가장 근접하여 위치하는, 비페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 결합된 잔기의 주쇄에 위치한 질소 원자가 아미노기의 구성성분인 경우, 이는 비치환 또는 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있다. 즉, 1차, 2차 또는 3차 아미노기의 구성성분일 수 있다. 이들 치환체는 서로에 대해 독립적이거나 또는 동시에 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기일 수 있거나 또는 서로 결합되어 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 상기 경우에서, 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 CF3와 같은 C1-4-퍼플루오로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 예를 들어 벤조일과 같은 아릴카르보닐, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체가 바람직하고, 대안으로 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 예를 들어 CF3와 같은 C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘,테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 티아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리는 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 단위, 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다. 특히 바람직한 치환체는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬,아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬,
(여기서, Z는 수소, CH3, -NO2또는 -NH2임)과 같은 것이다.
페닐 고리 (B)에 가장 근접하여 위치하는 질소 원자에서 두 치환체가 서로 연결되어 질소 원자와 함께 헤테로시클릭계를 형성하는 경우, 형성된 헤테로시클릭계는 예를 들어 하기 비배타적 목록으로부터 선택될 수 있다.
상기에서 나타낸 고리계는 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기를 함유할 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 티아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 특히 예를 들어 메톡시기와 같은 C1-6-알콕시기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리는 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 단위, 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다.
상기에 나타낸 고리계 중 4 내지 6원 고리계가 바람직하다.
상기한 바와 같이, 페닐 고리 (B)에 가장 인접하게 위치한, 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 결합된 잔기의 주쇄에 있는 질소 원자는 또한 하기 바람직한 관능성 단위 중 하나의 구성성분일 수 있다.
상기 목록은 모든 가능한 구조 단위의 최종 열거가 아니다.
본 발명에 따라서, 상기 바람직한 구조 단위 이외에, 1개 이상의 4 내지 6원 고리계가 예를 들어 상기 구조 단위의 상응하는 벤조 융합 유사체와 같은 헤테로사이클에 융합되는 이들의 유사체도 또한 포함된다.
상기에 나타낸 구조 단위에서, R3, R4및 R6은 각각 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 CF3와 같은 C1-4-퍼플루오로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 예를 들어 벤조일과 같은 C6-10-아릴카르보닐, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위일 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 예를 들어 CF3와 같은 C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 특히 예를 들어 메톡시기와 같은 C1-6-알콕시기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 특히 바람직한 치환체는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 또는 상기 치환체 (a1) 내지 (a51) 중 하나와 같은 것이다.
그러나, 상기 구조 단위에서 R4및 R6은 또한 서로 결합될 수 있고, 이들의결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 이들 고리의 예는 이다.
상기 나열은 최종적인 것이 아니며, R4와 R6의 연결로부터 형성된 고리계는 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기를 함유할 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기, 이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리가 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 단위 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다. R4와 R6의 연결로부터 형성된 고리계 중에서, 4 내지 6원 고리계가 바람직하다. 본 발명에 따라, 잔기 R3, R4또는 R6중 하나 이상이 H인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 상기 구조 단위 중에서 R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5'또는 -COOR5'일 수 있으며, 여기서 R5'는 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기일 수 있고, 바람직하게는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질, 톨릴과 같은 아릴, 또는 이들의 치환된 유도체이다. 또한, R5는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R5가 결합된 원자 X를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성할 수 있다.
또한, 상기 구조 단위에서 Y는 존재하지 않거나 또는 그의 주쇄에 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 또는 알킨 단위일 수 있다. 본 발명에 따라, 존재할 경우 Y는 바람직하게는 1개의 탄소 원자로 이루어진 주쇄를 가진다. Y는 또한 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 말단 또는 내부 E- 또는 Z-알켄 단위로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기를 함유할 수 있고, 대안으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실과 같은 1개 이상의 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 페닐, 벤질, 톨릴, 나프틸, 인돌릴과 같은 아릴 잔기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피리딘, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 이미다졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸리딘, 티아졸, 티오옥사졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 푸린, 시토신, 티민, 우라실, 아데닌, 구아닌 또는 크산틴과 같은 헤테로시클릭 잔기, 또는 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자로의 이중 결합, 임의로 치환된 아미노기, 니트로기, 할로겐, 히드록실기, 에테르기, 술피드기, 머캅탄기, 시아노기,이소니트릴기, 알케닐기, 알키닐기, 알데히드기, 케토기, 카르복실기, 에스테르기, 아미드기, 술폭사이드기 또는 술폰기와 같은 관능성기를 함유할 수 있다. 또한, 1개 이상의 추가의 포화 또는 불포화 고리가 상기 시클릭 잔기에 융합되어, 예를 들어 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 단위 또는 이들의 부분 또는 완전 할로겐화된 유사체를 형성할 수 있다. 또한, Y는 R3, R4, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성할 수 있다.
본 발명에 따라, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 페닐 고리 (B)에 가장 인접하여 위치한, 페닐 고리 (B)에 결합된 잔기의 주쇄에 위치한 질소 원자가 우레아 또는 티오우레아 단위의 구성성분인 화합물이다. 상기 경우에서, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 우레아 또는 티오우레아 단위가 비페닐 핵의 페닐 고리 (B)에 직접 결합된 화합물이다.
추가의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 페닐 고리 (B)에 가장 인접하여 위치한, 페닐 고리 (B)에 결합된 잔기의 주쇄에 위치한 질소 원자가 고리 (B)에 메틸렌기를 통해 결합된 아미노기의 구성성분인 화합물이다. 아미노기는 바람직하게는 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나로 치환될 수 있다.
본 발명은 특허청구범위 제1항에 기재된 화합물의 각각의 거울이성체 또는 부분입체이성체 및 상응하는 라세미체 모두, 부분입체이성체 혼합물 및 염을 포함한다. 또한, 상기한 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태가 또한 본 발명에 따라 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 순수한 E 및 Z 이성체 및 모든 비율의 이들 E/Z 혼합물을 포함한다. 부분입체이성체 혼합물 또는 E/Z 혼합물은 크로마토그래피 방법으로 각각의 이성체로 분리될 수 있다. 라세미체는 키랄상의 크라마토그래피 방법 또는 라세미체의 분리법으로 각각의 거울이성체로 분리될 수 있다.
상기한 화합물은 시판용 출발 화합물로부터 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 제조 방법의 주요 단계는 카르복실기가 보호되고 아릴-아릴 커플링 반응이 허용되는 잔기이 제공된 1개 이상의 아릴 또는 티에닐렌기가 있는 카르복실산과, 아릴-아릴 커플링 반응이 허용되는 1개 이상의 잔기이 있고 또한 아미노기이거나 또는 간단한 방식으로 아미노기로 전환될 수 있는 잔기 D가 있는 페닐 화합물과의 반응, 및 이미 아미노기가 존재하지 않을 경우 상응하는 아미노기로의 잔기 D의 전환이다. 제조 공정 중에 바람직한 시점에서 분자내에 존재하는 질소의 유도화 및(또는) 수득된 화합물의 유리 산으로의 전환 및(또는) 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 반응에 의한 수득된 화합물의 그의 생리학상 허용가능한 염으로의 전환은 추가의 공정 단계로서 포함될 수 있다.
출발 화합물로서 사용될 카르복실산은 상업적으로 수득가능하거나 또는 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 기술되어 있는, 당업계 숙련자들에게 공지되어 있는 일반 화학 방법에 의해 용이하게 수득가능하다.
일 바람직한 실시양태에 따라, 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 출발 물질은 하기 카르복실산 유도체이다.
티에틸-페닐 화합물의 경우에서와 유사하게, 상응하는 티에닐-유도체가 사용된다.
본 발명에 따른 제조 방법의 경우, 상기 경우에서 카르복실기는 통상적인 보호기 P에 의해 블록킹된다. 상기 유형의 보호기는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있어 본원에서는 특별히 언급하지 않는다. 카르복실기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 톨릴과 같은 아릴 또는 이들의 치환된 유도체인 P로 에스테르화된 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 가능한 경제적으로 실시되는 공정 실행을 성취하기 위하여 고상물 상에서 수행될 수 있다. 이 경우, 카르복실 잔기는 상기 유형의 방법에서 통상적으로 사용되는 임의의 고상물에 결합될 수 있다. 본 발명에 따라, 사용되는 고상물은 폴리스티렌 수지, 특히 시판용 왕(Wang) 폴리스티렌 수지가 특히 바람직하다. 본 바람직한 실시양태에 따라, R2는 상기한 바와같은 수 있고, V는 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기일 수 있다. 따라서, 상기 바람직한 실시양태의 출발 화합물은 프로판산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산 또는 헵탄산의 유도체로서 해석될 수 있다. 카르복실기에 대한 α-위치에서, 이들 카르복실산 유도체는 예를 들어 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 예를 들어 페닐, 벤질, 톨릴과 같은 아릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2", -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2와 같은 치환체를 가질 수 있다. 상응하는 유도체를 상업적으로 수득할 수 없을 경우, 염기 매질 중에서 출발 화합물의 에스테르를 적절한 알킬, 시클로알킬 또는 벤질 할로겐화물과 반응시킴으로써 알킬 및 시클로알킬 잔기 및 벤질 잔기를 도입할 수 있다. 알키닐 잔기는 예를 들어 본 출발 화합물의 α-브로모 에스테르와 적절한 아세틸라이드 음이온과의 반응에 의해 도입될 수 있다. 페닐 잔기, 알케닐 잔기 및 질소 함유 치환체의 경우, 사용되는 출발 물질은 바람직하게는 상응하는 α-페닐- 또는 α-아미노-카르복실산 유도체이며, 필요할 경우 말단 카르복실기에 대한 α-C 원자에서 다른 치환체가 적절한 알킬 할로겐화물을 통해 도입된다. 상기 반응 및 이 반응의 실행은 당업계의 숙련자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods ofOrganic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다.
카르복실기에 대한 β-위치내로의 치환체 도입을 위하여, 예를 들어 상응하는 α,β-불포화 카르복실산 유도체로부터의 출발 및 미하엘 부가 반응(Michael addition)으로 이들을 각각의 알킬 또는 시클로알킬 쿠프레이트와 반응시키는 것이 가능하다. β-치환 유도체가 또한 말론산의 유도체와 알데히드 또는 케톤과의 축합을 통해 수득가능하다. 후속적으로, 원할 경우, 또다른 치환체가 상기한 바와 같이 카르복실기에 대한 α-위치에 도입될 수 있다. 이들 반응 및 이 반응의 실행은 또한 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다.
바람직하게는 카르복실기에 대한 α- 또는 β-위치에서 발견되는 잔기 -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2는 바람직하게는 각각의 α- 또는 β-아미노산으로부터 제조된다. 본 발명에 따라 사용되는 α-아미노산은 예를 들어 노바바이오켐(Novabiochem) 또는 바켐(Bachem)으로부터 상업적으로 수득가능하다. β-아미노산은 마찬가지로 일부 경우에서 상기 회사로부터 수득될 수 있거나 또는 문헌 [T.B. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58, 또는 V.A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601]의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이들 아미노산은 예를 들어 아미노기의 보호, 이후카르복실산 단위의 보호 및 이어서 아미노산의 탈보호화로 인해 목적하는 카르복실-보호 아미노산 유도체로 전환될 수 있다. 상기 경우에서 사용될 수 있는 아미노기에 대한 보호기는 상기 목적을 위해 공지된 모든 기이다. 본 발명에 따라, 아미노 단위에 대한 보호기로서 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(FMOC)를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 카르복실산 기는 상기한 바와 같이 보호되거나 또는 유도된다. 이렇게 수득가능한 카르복실-보호 α- 또는 β-아미노산을 상응하는 술폰아미드, 카르바메이트 또는 아미드 유도체를 수득하기 위하여 적합한 술폰화제, 카르바모일화제 또는 아실화제와 반응시킨다. 술폰화제는 바람직하게는 화학식 R2"-SO2Cl의 술포닐 클로라이드 또는 화학식 R2'-OCOCl의 클로로포르미에이트이며, 여기서 R2'는 수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되는 반면, R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실과 같은 C1-10-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸,시클로펜틸, 시클로헥실 또는 캄퍼-10-일, 페닐, 벤질, 톨릴, 메시틸과 같은 아릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐, 또는 상기한 시클릭 잔기의 헤테로시클릭 유사체이다. 특히 바람직하게는, R2"는 메시틸 잔기, 벤질 잔기, 2-클로로페닐 잔기, 4-클로로페닐 잔기, 2,5-디클로로페닐 잔기, 2,6-디클로로페닐 잔기, 4-트리플루오로메틸페닐 잔기, 캄퍼-10-일 잔기 또는 화학식
기이다.
상기한 술포닐 또는 카르바모일 클로라이드 대신에, 상응하는 플루오라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드가 또한 사용될 수 있다. 아실화제로서, 적절한 카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물을 아미노기와 반응시키고, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, 부틸-, 이소부틸-, t-부틸-, 펜틸-, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 헥실-과 같은 C1-6-알킬-, 시클로프로필-, 시클로부틸-, 시클로펜틸-, 시클로헥실-과 같은 C3-7-시클로알킬-, 페닐-, 벤질- 또는 톨릴카르복실산 클로라이드와 같은 아릴-, 또는 이들의 치환된 유도체가 본 발명에 따라 바람직하다. 우레아 또는 티오우레아 잔기의 제조를 위하여, 아미노기를 먼저 클로로포름산 에스테르 또는 티오포스겐과 같은 카르본산 또는 티오카르본산 유도체와 반응시킨 후 적합한 아민 NHR2' 2와 반응시킨다. 상기 반응 및 이 반응의 실행은 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다.
상기 바람직한 실시양태에 따라 사용될 출발 화합물은 1개 이상의 치환체 L을 함유해야 하는 말단 페닐 단위를 가진다. 이 치환체 L은 공지된 아릴-아릴 커플링 절차 중 하나에 의해 또다른 페닐기로 치환될 수 있어야 한다. 본 발명에 따라, L은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2 +또는 유기금속 잔기일 수 있다. 언급될수 있는 바람직한 유기금속 잔기는 예를 들어 마그네슘, 구리, 붕소, 주석, 리튬 또는 리튬 쿠프레이트 잔기이다.
잔기 V 및 L 이외에, 말단 페닐 단위는 1개 이상의 추가의 치환체, 바람직하게는 1개 이상의 알콕시 잔기, 특히 바람직하게는 1개 이상의 메톡시 잔기를 가질 수 있다.
상응하는 출발 화합물이 상업적으로 수득될 수 없을 경우, 말단 페닐 단위는 예를 들어 프리델-크래프츠 알킬화 반응(Friedel-Crafts alkylation), 프리델-크래프츠 아실화 반응(Friedel-Crafts acylation)와 같은 일반 방법, 또는 예를 들어 팔라듐-조력 커플링과 같은 유기금속 합성 절차에 의해 적절한 카르복실산 유도체에 연결될 수 있고, 이후, 적절할 경우, 당업계 숙련자들에게 공지되어 있으며 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있는 추가의 유도화 단계가 이어진다.
말단 페닐 단위는 잔기 V 및 L에 대해 1,3- 또는 1,4-치환될 수 있다. 상업적으로 수득가능하지 못할 경우, 이들 이성체 각각은 당업계의 숙련자들에게 공지된 방식으로 수득가능하다.
추가의 바람직한 실시양태에 따라, 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 출발 물질은 하기 카르복실산 유도체이다.
티에닐-페닐-화합물의 제조의 경우, 상응하는 티에닐 유도체를 출발 물질로서 사용한다.
이 경우, P 및 R2는 상기한 바와 같고 이들이 시판용 출발 화합물 중에 이미 함유되어 있지 않을 경우 상기에서 설명한 방식으로 도입시킬 수 있다. U는 임의로 치환된 알킬렌기, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기를 나타낸다. U에서 가능한 치환체의 대해 본 발명에 따른 화합물에 대한 상기 설명 부분을 참조할 수 있다.
예를 들어, U가 임의로 치환된 메틸렌기인 경우, 임의로 추가로 치환된 3-아미노프로판산이 상기에 나타낸 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되며, 이를 아릴술포닐 할로겐화물, 바람직하게는 아릴술포닐 클로라이드와 반응시킨다. 아릴술포닐 클로라이드는 목적하는 잔기 L 및 OAlk의 존재 및 위치에 따라 선택되며, 여기서 L은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며 OAlk는 1개 이상의 알콕시 잔기, 바람직하게는 1개 이상의 메톡시 잔기를 나타낸다. 본 발명에 따른 바람직한 아릴술포닐 할로겐화물은 상업적으로 수득가능하거나 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 일반 반응으로 제조할 수 있다. 상기 반응 및 이 반응의 실행은 당업계 숙련자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다.
본 발명에 따른 모든 실시양태에서, 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵은 아릴-아릴 커플링에 의해 생성된다. 형식적으로, 이 경우, 출발 화합물로서 역할을 하는 카르복실산 유도체의 말단 페닐/티에닐렌기에서 잔기 L은 하기 화학식 3의 페닐 화합물로 대체된다.
<화학식 3>
M-B-W-D
상기 식에서,
M은 -H, -I, -N2 +, -COOCOBNO2또는 유기금속 잔기이고,
B는 M 및 W-D에 대해 1,3- 또는 1,4-치환되고 임의로 추가의 잔기이 있는 페닐렌기이며,
W는 특허청구범위 제1항에 기재된 의미이고,
D는 -NO2, -NH2또는 -CHO이다.
가능한 커플링 반응은 예를 들어 AlCl3및 산의 존재 하에 2개의 비치환 페닐기(즉, L 및 M은 할로겐임)의 반응(쇨 반응(Scholl reaction)), 구리 존재 하에 2개의 페닐 아이오다이드의 커플링(울만 반응(Ullmann reaction)), 염기 조건 하의 비치환 카르복실산 유도체와 페닐디아조늄 화합물과의 반응(곰베르크-바크만 반응(Gomberg-Bachmann reaction)) 또는 유기금속 시약의 참여 커플링이다. 이와관련하여, 탈륨 브로마이드의 존재 하의 2개의 페닐 그리그나드 화합물의 커플링, 질산은 및 수산화나트륨의 존재 하의 2개의 유기붕소 화합물의 커플링, 산소의 존재 하의 디페닐리튬 쿠프레이트의 반응, 및 페닐 할로겐화물과 유기금속 페닐 화합물과의 팔라듐 조력 커플링이 언급될 수 있다. 이들 반응의 실행은 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다. 커플링 반응의 선택은 반응물에서 가능한 간섭 또는 민감 치환체의 존재에 따라 좌우된다. 그러나, 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 경우, 팔라듐 화합물, 예를 들면 Pd(0), Pd(II) 또는 Pd(IV) 화합물, 및 트리페닐포스판과 같은 포스판의 존재 하의 페닐 할로겐화물과 유기금속 페닐 화합물과의 커플링로 비페닐 핵을 생성하는 것이 특히 유리한 것으로 판명되었다.
티에닐-페닐 화합물은 상기한 방법에 따른 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
상기 경우에서 사용되는 페닐/티에닐 할로겐화물은 상응하는 페닐/티에닐 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있고, 상응하는 브로마이드가 특히 바람직하다. 사용되는 유기금속 페닐 화합물은 바람직하게는 예를 들어 아연, 마그네슘, 붕소, 리튬, 구리, 주석과 같은 금속 원소 또는 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 또다른 원소가 아릴 고리에 직접 결합된 물질이다. 본 발명에 따라, 유기붕소 화합물이 특히 바람직하다. 잔기 -W-D 및 금속 원소 이외에 추가의 치환체가 아릴 고리에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 이들 치환체는 1개 이상의 알킬 잔기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실과 같은 C1-6-알킬 잔기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3-7-시클로알킬 잔기, 특히 바람직하게는 1개 이상의 메틸기이다. W가 존재할 경우, 즉 잔기 D가 임의로 치환된 알킬렌기를 통해 페닐 고리 (B)에 결합되어 있을 경우, 알킬렌기의 주쇄의 길이는 비페닐 또는 티에닐-페닐 핵이외에 6개 이하의 원자가 말단 카르복실 단위 및 잔기 D 사이의 생성된 화학식 4의 화합물에 존재하도록 상기 전제에서 선택되어야 한다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 아릴 시약은 3-니트로벤젠보론산, 3-포르밀벤젠보론산 또는 3-아미노벤젠보론산이다.
아미노기가 이미 존재하지 않을 경우, 화합물에 상기와 같이 도입되는 잔기 D는 아미노기로 전환된다. D가 니트로기인 경우, 이는 예를 들어 염화주석과 같은 통상적인 환원제에 의해 상응하는 아미노기로 환원된다. D가 알데히드기인 경우, 아미노기로의 전환은 환원 조건, 예를 들어 금속 수소화물, 예를 들면 수소화붕소와 같은 환원제 및 오르토 에스테르의 존재 하에서 아민과의 반응에 의해 수행된다. 이렇게 형성된 아미노기를 이후 예를 들어 알킬 또는 시클로알킬 할로겐화물과의 반응에 의해 유도화시킬 수 있다. 상기 방식으로 도입될 수 있는 질소 원자 상의 바람직한 치환체에 대해 본 발명에 따른 화합물에 대한 상기 설명 부분을 참조할 수 있다.
아민은 스퀴아르산 모노아미드로의 전환될 수 있고 이후 아민과의 처리로 의해 상응하는 스퀴아르산 디아미드로 기능화될 수 있다. 아민은 추가로 적절한 알킬화제, 바람직하게는 1,1-디티오메틸-2-니트로에틸렌으로의 처리 및 이후 또다른 아민에 의한 전환에 의해 1,1-디아미노니트로에틸렌으로 전환될 수 있다. 아민은 추가로 적절한 알킬화제, 바람직하게는 3,4-비스메티티오-1,2,5-티아디아졸-1-옥사이드로의 처리 및 이후 또다른 아민에 의한 전환에 의해 2,3-디아미노티아디아졸로 전환될 수 있다. 마지막으로, 아민은 적절한 알킬화제, 바람직하게는 시안이미도디티오카르보네이트 디메틸 에스테르로의 처리 및 이후 또다른 아민에 의한 전환에 의해 디아미노-시아노구아니딘으로 변형될 수 있다.
티오우레아는 HgO와 같은 탈황제에 의한 적합한 티오우레아의 사이클화에 의해 벤즈이미다졸과 같은 헤테로사이클로 전환될 수 있다. 티아졸은 적합한 알킬화제, 바람직하게는 1,2-디클로로에틸에틸에테르 또는 2-클로로-1,1-비스에톡시에탄으로 인한 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 이미다졸은 요오드화메틸에 의한 알킬화, 이후 1,1-디에톡시-2-아미노에탄 및 이후 산 매개 고리 폐쇄에 의해 티오우레아로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 폴리스티렌 수지, 특히 바람직하게는 시판용 왕 폴리스티렌 수지와 같은 고상물 상에서 수행된다. 이 경우, 수지를 먼저 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매에 팽윤시킨다. 이어서, 출발 화합물로 역할을 하는 카르복실산을 일반 절차로 수지에 결합시킨다. 예를 들어, 수지로의 카르복실산의 결합은 피리딘과 같은 염기, 및 산 할로겐화물, 예를 들면 디클로로벤조일 클로라이드와 같은 카르복실 단위 활성제의 존재 하에 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 그러나, 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 다른 시약도 또한 사용될 수 있다. 반응 혼합물을 실온 및 일반 압력에서 2시간 이상, 바람직하게는 12시간, 특히 바람직하게는 대략 24시간 동안 교반하며, 이때 고상물의 적재량에 대해 과량, 바람직하게는 2배 내지 3배 과량으로 카르복실산을 사용한다.
가능한 미반응 시약을 제거한 후, 원할 경우, 수지에 결합된 카르복실산의 유도화를 이전의 수지로부터 분리시킬 필요없이 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 실시양태에 따라, 아미노기가 보호된 아미노산을 예를 들어 상기한 바와 같이 고상물에 결합하고, 아미노기가 방출된 후, 치환체를 도입한다. 바람직하게는, 아미노기를 술포닐화시키거나 또는 카르바모일화시킨다. 이를 위하여, 고상물에 결합된 아미노산을 디이소프로필에틸아민과 같은 보조 염기의 존재 하에 예를 들어 테트라히드로푸란(THF)과 같은 용매 중에서 과량, 바람직하게는 2배 내지 4배 과량, 특히 바람직하게는 대략 3배 과량의 적절한 술포닐화제 또는 카르바모일화제의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온 및 일반 압력에서 2시간 이상, 바람직하게는 12시간, 특히 바람직하게는 대략 24시간 동안 교반한다. 수득된 술폰아미드 또는 카르바메이트를 수지로부터 제거할 필요없이, 존재할 수 있는 미반응 반응물의 제거 후 즉시 추가로 반응시킬 수 있다.
아릴-아릴 커플링은 임의로 유도화된, 예를 들면 상기한 바와 같이 술포닐화되거나 또는 카르바모일화된 고상물에 결합된 카르복실산을, 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수성 매질 중에서 적절한 화학식 3의 아릴 커플링 시약 및 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 염, 바람직하게는 트리페닐포스판과 배합된 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드로 처리함으로써 본 발명에 따라 바람직하게 수행된다. 대략 3 내지 8배, 바람직하게는 대략 4 내지 6배 과량의 본 발명에 따른 아릴 커플링제는 특히 3-니트로벤젠보론산, 3-포르밀벤젠보론산 또는 3-아미노벤젠보론산이며, 예를 들어 카르복실산의 양보다 대략 10배 적은 촉매 활성양의 팔라듐 화합물이 상기 경우에서 바람직하게 사용되며, 실온에서 간단히, 예를 들어 5 내지 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 대략 2 내지 24시간, 바람직하게는 6 내지 24시간, 특히 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 40 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 100℃, 특히 바람직하게는 60 내지 90℃의 온도로 가열한다. 존재할 수 있는 미반응 반응물을 산성 용액, 예를 들면 염산 용액으로 세정하여 제거한 후, 수득된 비페닐 화합물은 정제없이 추가로 즉시 반응시킬 수 있다.
잔기 D가 니트로기인 경우, D의 아미노기로의 전환은 적절할 경우 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 용매의 존재하에 고상물에 결합되어 있고 상기와 같이 수득된 중간물에 염화주석(II)과 같은 일반적인 환원제를 첨가하고, 실온 및 일반 압력에서 2시간 이상, 바람직하게는 12시간, 특히 바람직하게는 대략 24시간 동안 반응 혼합물을 혼합함으로써 본 발명에 따라 바람직하게 수행한다.
잔기 D가 알데히드기일 경우, D의 아미노기로의 전환은 환원 아민화에 의해 수행된다. 이를 위하여, 고상물에 결합되어 있고 상기와 같이 수득된 중간물을 임의로는 디이소프로필에틸아민 및 대략 6 내지 10배 과량의 오르토 에스테르의 존재 하에 대략 3 내지 6배, 바람직하게는 대략 4 내지 5배의 과량의 아민으로 처리한다. 여러 시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 예를 들어 테트라부틸암모늄 보로히드라이드와 같은 대략 3 내지 6배, 바람직하게는 4 내지 5배 과량의 금속 수소화물의 아세트산 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 여러 시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안 다시 교반한다.
상기에서 수득된 생성물은 아미노기를 나타내는 화학식 4의 화합물의 잔기 D의 유도화, 또는 분자내에 존재하는 질소 원자 상으로의 추가의 치환체의 도입에 의해 임의로 좀더 반응시킬 수 있거나, 또는 수지로부터 직접 제거할 수 있다. 수지로부터의 제거는 산성 매질에서 통상적인 방식으로 수행한다. 존재할 수 있는 용매의 제거 후, 수지로부터 분리된 생성물을 예를 들어 크로마토그래피 절차와 같은 공지된 정제 절차로 정제할 수 있다.
아미노기를 나타내는 화학식 4의 화합물의 잔기 D는 아미드기, 우레아기, 티오아미드기, 티오우레아기, 아미딘기, 엔아민기 또는 구아니딘기로 추가로 전환될 수 있다. 이들 구조 단위는 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]에 기술되어 있는 것과 같은 당업계의 숙련자들에게 공지된 일반 반응으로 제조할 수 있다.
아미노기를 나타내는 화학식 4의 화합물의 잔기 D를 우레아 또는 티오우레아 단위로 전환하는 것이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 이를 위하여, 고상물에 결합된 카르복실산의 상기 아미노기를 바람직하게는 먼저 실온에서 그리고 대략 1시간, 바람직하게는 대략 45분 동안 교반하면서 테트라히드로푸란(THF), 디클로로메탄 또는 이 두 용매의 혼합물(바람직하게는 1:1 혼합물)과 같은 불활성 용매 중에서 2 내지 5배, 바람직하게는 3 내지 4배 과량의 카르본산 에스테르 또는 티오카르본산 에스테르 유도체와 반응시킨다. 사용되는 카르본산 에스테르 또는 티오카르본산 에스테르 유도체는 바람직하게는 포스겐, 트리포스겐, 티오포스겐 또는 클로로포름산 에스테르이며, 시판용 클로로포름산 에스테르가 우레아 유도체의 제조에서 바람직하고 티오포스겐이 티오우레아 유도체의 제조에서 바람직하다.
상기 방식으로 형성된 카르바메이트 또는 이소티오시아네이트는 적합한 아민과의 반응에 의해 상응하는 우레아 및 티오우레아 유도체로 전환될 수 있다. 사용될 수 있는 아민은 화학식 HNRR'의 물질이며, 여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 또는 동시에 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 서로 연결되어 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 아민에서 바람직한 잔기에 대해 본 발명에 따른 화합물의 상기 설명 부분을 참조할 수 있다. 본 발명에 따라, 고상물에 결합된 카르바메이트 또는 이소티오시아네이트를 바람직하게는 실온에서 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 불활성 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 보조 염기의 존재 하에 대략 1 내지 5시간, 바람직하게는 대략 2 내지 3시간 동안 교반하면서 바람직하게는 3 내지 10배 과량, 특히 바람직하게는 5 내지 10배 과량인 명백한 과량의 아민과 반응시킨다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명에 따른 화합물의 합성은 보호된 카르복실 출발 화합물로 역할하는 시판용 아미노 기능화된 에스테르와 함께 실시된다. 바람직하게는, 아미노기를 술포닐화시키거나 또는 카르바모일화시킨다. 이를 위하여, 아미노 에스테르 및 적절한 술포닐화제 또는 카르바모일제가 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매에 용해시키고 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 보조 염기를 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 예를 들어 수성 약 1N HCl과 같은 수성 산, 염수 및 물로 세정하고 건조한다. 농축된 유기 용액을 예를 들어 아세트산 에틸 에스테르/석유 에테르와 같은 용매 중에서 재결정하거나 또는 필요할 경우 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
아릴-아릴 커플링은 수성 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 예를 들어 1,2-디메톡시에탄과 같은 적절한 용매 중에서 임의로 유도된, 예를 들면 상기한 바와 같이 술포닐화되거나 또는 카르바모일화된 에스테르를 예를 들어 3-아미노벤젠보론산 또는 3-포르밀벤젠보론산과 같은 화학식 3의 적절한 아릴 커플링제 및 상기 목적을 위하여 통상적으로 사용되는 촉매, 예를 들면 팔라듐(II) 염, 바람직하게는 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드로 처리함으로써 본 발명에 따라 바람직하게 수행된다. 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류한 후 실온으로 냉각한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 세정하고 건조한다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제한다.
잔기 D가 알데히드기인 경우, D의 아미노기로의 전환은 환원 아민화에 의해 수행된다. 이를 위하여, 상기와 같이 수득된 중간물을 아세트산 및 메탄올의 존재 하에 아민으로 처리한다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 금속 수소화물을 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 수성 2M 염산으로 처리한다. 용매 대부분을 제거한 후, 잔기를 2M 수성 수산화나트륨으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세정하고 건조한다. 용매를 제거하고 조 생성물을 용매로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에 따라, 아미노기를 나타내는 화학식 4의 화합물의 잔기 D를 스퀴아르산 모노아미드로 전환하고 이어서 아민으로 처리함으로써 상응하는 스퀴아르산 디아미드로 기능화시킬 수 있다. 아미노기는 적절한 알킬화제, 바람직하게는 1,1-디티오메틸-2-니트로에틸렌으로의 처리 및 이후 또다른 아민에 의한 전환에 의해 1,1-디아미노니트로에틸렌으로 추가로 전환될 수 있다. 아미노기는 추가로 적절한 알킬화제, 바람직하게는 3,4-비스메티티오-1,2,5-티아디아졸-1-옥사이드으로의 처리 및 이후 또다른 아민에 의한 전환에 의해 2,3-디아미노티아디아졸로 전환될 수 있다. 아미노기는 적절한 알킬화제, 바람직하게는 시안이미도디티오카르보네이트 디메틸 에스테르로의 처리 및 또다른 아민에 의한 전환에 의해 디아미노시아노구아니딘으로 변형될 수 있다. 티오우레아는 HgO와 같은 탈황제에 의한 적합한 티오우레아의 시클릭화에 의해 벤즈이미다졸과 같은 헤테로사이클로 전환될 수 있다. 티아졸은 적합한 알킬화제, 바람직하게는 1,2-디클로로에틸에틸에테르 또는 2-클로로-1,1-비스에톡시에탄으로의 알킬화에 의해 생성될 수 있다. 이미다졸은 아이오도메탄으로의 알킬화, 및 이후 1,1-디에톡시-2-아미노에탄으로의 처리 및 이후 산 매개 고리 폐쇄에 의해 티오우레아로부터 수득될 수 있다.
상기에 설명된 절차에 따라 수득된 화합물은 제조 절차에서 바람직한 지점에서 존재하는 질소 원자의 연속 치환 및(또는) 수득된 화합물의 유리산 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염으로의 전환에 의해 좀더 유도화될 수 있다. 상기 단계에서 적합한 알킬화제는 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 시약이며, 예를 들어 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이 적절한 질소 원자에 결합될 수 있다. 각각의 질소 원자에 바람직하게 결합된 치환체에 대해 본 발명에 따른 화합물의 상기 설명 부분을 참조할 수 있다. 상기 반응 및 이 반응의 실행은 당업계의 숙련자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme-Verlag, Stuttgart]과 같은 일반적인 문헌에 상세히 기술되어 있다.
본 발명에 따른 에스테르 유도체는 예를 들어 테트라히드로푸란(THF) 또는 디메톡시에탄 중의 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 수용액으로 염기 가수분해한 후 아세트산 또는 수성 HCl로 산성화하는 것과 같은 통상적인 방식으로 상응하는 유리 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
원할 경우, 본 발명에 따른 화합물은 그의 생리학상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 이는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 KOH, NaOH, LiOH, Mg(OH)2또는 Ca(OH)2와 같은 유기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 말단 카르복실기가 탈양자화되어 상응하는 카르복실레이트가 형성되는 방식에 의해, 또는 예를 들어 염산, 황산, 인산, 만델산, 올레산, 리놀산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 또는 무기산과의 반응에 의해 존재하는 1개 이상의 질소 원자가 양자화되는 방식에 의해 수행될 수 있다.
상기한 본 발명에 따른 제조 방법의 단계는 일반 대기압, 즉 대기 중에서 순수한, 즉 본질적으로 무수인 용매의 사용없이 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인테그린 수용체, 특히 αvβ3수용체 또는 αvβ5수용체에 대해 매우 양호한 길항 활성을 나타낸다. 이는 이들이 특히 동맥 경화증, 재협착증, 용골성 질병, 예를 들면 골다공증, 암 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물에 사용되기에 적합하게 한다. 또한, 이들은 혈관생성의 감소 및 억제를 위해 적합하여, 결과적으로 이들은 암 또는 류마티스성 관절염과 같은 질환 및 질병의 예방 및 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 질병에 대한 제약 조성물의 제조를 위한 활성 화합물 성분으로서 사용될 수 있다. 이를 위하여, 이들은 불활성이고 비독성인 제약적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 정제, 피복된 정제, 에어로졸, 환약, 과립, 시럽, 유화액, 현탁액 및 용액과 같은 일반적인 제형으로 전환시킬 수있다. 바람직하게는, 상기 경우에서 본 발명에 따른 화합물은 전체 혼합물 중의 이들의 농도가 대략 0.5 내지 대략 90 중량%이도록 하는 양으로 사용되며, 특히 농도는 상응하는 제약 조성물에 따라 좌우된다.
상기 제형은 용매 및(또는) 상기 특성이 있는 부형제, 적절할 경우 유화제 또는 분산제로 활성 화합물을 증량하여 제조하고, 물을 용매로서 사용하는 경우, 대안으로 유기 용매가 추가로 첨가되어야 한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 일반적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명을 비제한적 실시예 및 비교예로 하기에 예시한다.
본 발명은 인테그린 길항제로서의 신규한 비페닐 및 비페닐 유사 화합물, 그의 제법, 및 제약 조성물, 특히 암, 동맥 경화증, 재협착증, 용골성 질환, 예를 들면 골다공증, 류마티스성 관절염 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예에서, 모든 정량적 데이타는 다른 언급이 없는 한 중량 백분률에 관한 것이다.
모든 체류 시간은 분을 나타내며, UV 흡수법으로 RP 컬럼(유로스페르(Eurospher) 100, C18, ID 4 mm)상의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 결정하였다. 0.1% 농도 아세토니트릴/물의 용출 혼합물을 다음과 같은 방법으로 사용하였다. 0분 = 10% 아세토니트릴, 13분 = 80% 아세토니트릴, 15분 = 80% 아세토니트릴, 17분 = 10% 아세토니트릴.
질량 분석은 전자 분무 이온화(electron spray ionization, ESI) 방법을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법(HPLC-MS)으로 수행하였다.
<실시예 1>
방법 1의 일반 합성식:
실시예 1.1: (2R,S)-3-[3'-(3-프로필우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레(Rapp-Polymere), 튀빈겐(Tuebingen); 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산(산 시약) 1.088 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.2 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(술포닐화 시약) 1.53 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산(보론산 시약) 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 이어서 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 디이소프로필에틸아민 564 ㎕의 용액 및 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 4-니트로페닐클로로포름산 에스테르 3.13 g의 용액으로 처리하였다. 45분 동안 실온에서 진탕한 후, 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고, 디메틸포름아미드(DMF) 23 ml 중의 프로필아민(아민 시약) 1.07g 및 디이소프로필에틸아민 3.16 ml의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 524.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.4.
실시예 1.2: (2R,S)-3-[3'-(3-벤질우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-벤질우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 벤질아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 572.
체류 시간(HPLC): Rt= 11.0.
실시예 1.3: (2R,S)-3-[3'-(3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 579.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.3.
실시예 1.4: (2R,S)-3-[3'-(3-(피리딘-2-일-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-(피리딘-2-일-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 573.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.0.
실시예 1.5: (2R,S)-3-[3'-(3-(피리딘-3-일-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-(피리딘-3-일-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 573.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.9.
실시예 1.6: (2R,S)-3-[3'-(3-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-메틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 메틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 496.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.4.
실시예 1.7: (2R,S)-3-[3'-(3-(2-메틸-부틸)우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-(2-메틸-부틸)우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 2-메틸부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 552.
체류 시간(HPLC): Rt= 11.5.
실시예 1.8: (2R,S)-3-[3'-(3-sec-부틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-sec-부틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 sec-부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 538.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.9.
실시예 1.9: (2R,S)-3-[3'-(3-이소-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-이소-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 이소부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 538.
체류 시간(HPLC): Rt= 11.0.
실시예 1.10: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 559.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.6.
실시예 1.11: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 3-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 559.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.4.
실시예 1.12: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노]-프로판산은 2-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 559.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.4.
실시예 1.13: (2S)-3-[3'-(3-시클로프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-시클로프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 시클로프로필아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 522.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.4.
실시예 1.14: (2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-비페닐-4-일)-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-(3'-{3-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-비페닐-4-일)-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 2-(이미다졸-4-일)-에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 569.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.0.
실시예 1.15: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 4-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.0.
실시예 1.16: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.0.
실시예 1.17: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 552.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.7.
실시예 1.18: (2R,S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 517.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.5.
실시예 1.19: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-디메틸아미노-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 N,N-디메틸-에틸렌디아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 546.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.3.
실시예 1.20: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-피리딘-2-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-피리딘-2-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 2-(피리딘-4-일)-에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 580.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.3.
실시예 1.21: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 4-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.3.
실시예 1.22: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.2.
실시예 1.23: (2R,S)-3-[3'-(3-벤질-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-벤질-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 벤질아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 565.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.4.
실시예 1.24: (2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,5-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,5-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 551.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.2.
실시예 1.25: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 525.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
실시예 1.26: (2R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 2-아미노벤즈이미다졸을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 550.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.3.
실시예 1.27: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 N-아세틸-에틸렌디아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 519.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.1.
실시예 1.28: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 511.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.6.
실시예 1.29: (2S)-3-[3'-(3-시클로프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-시클로프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 시클로프로필아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 554.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.1.
실시예 1.30: (2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 556.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.6.
실시예 1.31: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
실시예 1.32: (2R,S)-3-(3'-우레이도-비페닐-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-(3'-우레이도-비페닐-4-일)-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2,4-디메톡시-벤질아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 482.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.8.
실시예 1.33: (3R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-일]-3-(4-톨루엔술포닐아미노)-프로판산
(3R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-일]-3-(4-톨루엔술포닐아미노)-프로판산은 (3R,S)-3-(4-브로모페닐)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 4-톨루엔술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 545.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.9.
실시예 1.34: (2R,S)-3-[3'-(3-이소-프로필-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-이소-프로필-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 이소-프로필아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 524.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.5.
실시예 1.35: (2R,S)-3-[3'-(3-에틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-에틸우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 510.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.8.
실시예 1.36: (2R,S)-3-[3'-(3-시클로프로필우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-시클로프로필우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용하고 에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 536.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.3.
실시예 1.37: (2R,S)-3-[3'-(3-시클로펜틸우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-시클로펜틸우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용하고 시클로펜틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 564.
체류 시간(HPLC): Rt= 11.3.
실시예 1.38: (2R,S)-3-[3'-(3-프로필우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-프로필우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 538.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.6.
실시예 1.39: (2R,S)-3-[3'-(3-이소-프로필-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(4-에틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-이소-프로필-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(4-에틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 이소프로필아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 510.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.1.
실시예 1.40: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 566.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.9.
실시예 1.41: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용하고 3-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 573.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.6.
실시예 1.42: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-4'-메틸-비페닐-4-일]-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 4-메틸-3-니트로벤젠보론산을 3-니트로벤젠보론산 대신에 보론산으로서 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 580.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.4.
실시예 1.43: (2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,5-디메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2,5-디메틸벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 496.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.4.
실시예 1.44: (2R,S)-3-[3'-(3-벤질-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-벤질-우레이도)-비페닐-3-일]-2-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 벤질아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 599.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.5.
실시예 1.45: (2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-3-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-3-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 406.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.8.
실시예 1.46: (2R,S)-3-{3'-[3-(2-메틸-부틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[3-(2-메틸-부틸)-우레이도]-비페닐-4-일}-2-(2,6-디클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 2,6-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 2-메틸부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI):
체류 시간(HPLC): Rt= 10.9.
실시예 1.47: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 577.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.9.
실시예 1.48: (2S)-3-[3'-(3-이소-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-이소-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 이소-부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 570.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.0.
실시예 1.49: (2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-에틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노)-프로판산은 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 에틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 542.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.9.
실시예 1.50: (2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449. Rt= 6.4.
실시예 1.51: (2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일}-2-우레이도-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일}-2-우레이도-프로판산은 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 2,4-디메톡시벤질아민을 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 우레아 형성 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 385.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.4.
실시예 1.52: (2R,S)-3-[3'-(3-시클로헥실-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(3-시클로헥실-우레이도)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-시클로헥실-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(3-시클로헥실-우레이도)-프로판산은 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 시클로헥실 아민을 술포닐화 시약으로의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 우레아 형성 시약으로 사용하고 시클로헥실아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 507.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.6.
실시예 1.53: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 4-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 605.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.0.
실시예 1.54: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 2-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 591.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.2.
실시예 1.55: (2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 메틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 528.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.3.
실시예 1.56: (2R,S)-3-[3'-(3-페닐-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(3-페닐-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 아닐린을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 590.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.5.
실시예 1.57: (2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 메틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 392.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.8.
실시예 1.58: (2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 420.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.1.
실시예 1.59: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.0.
실시예 1.60: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 4-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.3.
실시예 1.61: (2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 414.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.5.
실시예 1.62: (2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 메틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 386.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.7.
실시예 1.63: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 605.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.9.
실시예 1.64: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 605.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.7.
실시예 1.65: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-4-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 4-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.0.
실시예 1.66: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 3-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.0.
실시예 1.67: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 2-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 449.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.6.
실시예 1.68: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-에틸옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 에틸 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI):
체류 시간(HPLC): Rt= 6.1.
실시예 1.69: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 469.
체류 시간(HPLC): Rt= 4.5.
실시예 1.70: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 469.
체류 시간(HPLC): Rt= 4.6.
실시예 1.71: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 455.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.0.
실시예 1.72: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-메틸술포닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 메틸술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 2-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 455.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.9.
실시예 1.73: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-3-일-우레이도)-비페닐-4-일]-2-[(S)-캄퍼-10-일-술포닐아미노]-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로서 사용하고 3-아미노피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 591.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.1.
실시예 1.74: (2S)-3-[3'-(3-sec-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-이소-부틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 sec-부틸아민을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 538.
체류 시간(HPLC): Rt= 10.6.
실시예 1.75: (2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2S)-3-[3'-(3-피리딘-2-일-메틸-우레이도)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산을 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 대신에 산 시약으로 사용하고 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로 사용하고 2-아미노메틸피리딘을 프로필아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 1.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 525.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.9.
<실시예 2>
일반 합성식:
실시예 2.1: (2R,S)-3-(3'-{2-[1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸아미노}-비페닐-4-일)-2-(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산(산 시약) 1.088 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.2 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드(술포닐화/카르바모일화 시약) 1.48 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 브로모아세트산 1.80 g의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 2.12 g의 용액으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 진탕한 후, 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하였다. 수지를 다시 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 브로모아세트산 1.80 g의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.12 g의 용액으로 처리하고 3시간 동안 실온에서 진탕하였다. 이어서, 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF) 18 ml 중의 2-(이미다졸-5-일)-에틸아민(아민 시약) 2.02 g 및 디이소프로필에틸아민 1.13 ml의 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄(1:1) 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 583.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.1.
실시예 2.2: (2R,S)-3-{3'-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-아세틸아미노]-비페닐-4-일}-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-{3'-[2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-아세틸아미노]-비페닐-4-일}-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 2-(피리딘-2-일)-에틸아민을 2-(이미다졸-5-일)-에틸아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 2.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 627.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.3.
실시예 2.3: (2R,S)-3-[3'-(2-프로필아미노-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(2-프로필아미노-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산은 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 2.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 564.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.2.
실시예 2.4: (2R,S)-3-[3'-(2-시클로프로필아미노-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(2-시클로프로필아미노-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로서 사용하고 시클로프로필아민을 2-(이미다졸-5-일)-에틸아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 2.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 488.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
실시예 2.5: (2R,S)-3-[3'-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산
(2R,S)-3-[3'-(2-피롤리딘-1-일-아세틸아미노)-비페닐-4-일]-2-벤질옥시카르보닐아미노-프로판산은 벤질 클로로포르메이트를 술포닐화 시약으로서의 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 카르바모일화 시약으로서 사용하고 피롤리딘을 2-(이미다졸-5-일)-에틸아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 2.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 502.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.7.
<실시예 3>
일반 합성식:
실시예 3.1: (2R,S)-3-(3'-구아니디노-비페닐-4-일)-2-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 1.088 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.2 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(술포닐화/카르바모일화 시약) 1.53 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 9 ml 중의 디이소프로필에틸아민 900 ㎕의 용액, 디메틸포름아미드(DMF) 15 ml 중의 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-2-티오슈도우레아 1.5 g의 용액 및 염화수은(II) 1.77 g으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 52 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 481.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
<실시예 4>
방법 4의 일반 합성식:
A가 티에닐 고리인 화합물은 출발 물질로서 3-브로모벤젠술포닐클로라이드 대신에 5-브로모티에닐-2-술포닐클로라이드를 사용한 것 이외에 방법 4의 상기 합성식과 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 4.1: [3'-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-아세트산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 10 ml 중의 Fmoc-글리신(아미노산 시약) 771 mg의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 디이소프로필에틸아민 452 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 431 mg의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 디이소프로필에틸아민 564 ㎕의 용액 및 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 3.13 g의 용액으로 처리하였다. 45분 동안 실온에서 진탕한 후, 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고, 디메틸포름아미드(DMF) 23 ml 중의 2-아미노메틸피리딘(아민 시약) 1.96 g 및 디이소프로필에틸아민 3.16 ml의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 441.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.3.
실시예 4.2: [3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-아세트산
[3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-아세트산은 3-아미노메틸피리딘을 3-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 441.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.3.
실시예 4.3: (2R,S)-2-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산
(2R,S)-2-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 2-아미노벤즈이미다졸을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 556.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.9.
실시예 4.4: (3R,S)-3-[4-메톡시-3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-[4-메톡시-3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐클로라이드를 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 프로필아민을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 512.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.7.
실시예 4.5: (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-β-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 1H-벤조이미다졸-2-일-아민을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 556.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.4.
실시예 4.6: (3R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-4-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-{3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-4-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-β-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 1H-벤조이미다졸-2-일-아민을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 556.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.4.
실시예 4.7: (3R,S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-[3'-(3-프로필-우레이도)-비페닐-4-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-β-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 프로필아민을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 482.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.7.
실시예 4.8: (2R,S)-2-{4-메톡시-3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산
(2R,S)-2-{4-메톡시-3'-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-우레이도]-비페닐-3-술포닐아미노}-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 5-브로모-2-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 1H-벤조이미다졸-2-일-아민을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 586.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.6.
실시예 4.9: (2R,S)-2-[4-메톡시-3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
(2R,S)-2-[4-메톡시-3'-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-β-페닐알라닌을 Fmoc-글리신 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드를 5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용하고 3-아미노메틸피리딘을 2-아미노메틸피리딘 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 4.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 561.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.5.
<실시예 5>
일반 합성식:
실시예 5.1: (3R,S)-3-[3'-(2-이미다졸-3-일-아세틸아미노)-비페닐-3-일]-3-(2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노)-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 (3R,S)-3-(4-브로모페닐)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산 1.088 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 이후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.2 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(술포닐화/카르바모일화 시약) 1.53 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 브로모아세트산 1.80 g의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.12 g의 용액으로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 진탕한 후, 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하였다. 수지를 다시 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 브로모아세트산 1.80 g의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.12 g의 용액으로 처리하고 3시간 동안 실온에서 진탕하였다. 이어서, 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF) 18 ml 중의 이미다졸 1.24 g 및 디이소프로필에틸아민 1.13 ml의 용액으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄(1:1) 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 547.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.8.
<실시예 6>
방법 6의 일반 합성식:
실시예 6.1: N-(1-메틸-3-페닐-프로필)-{3'-[3-(2-메톡시-에틸)-우레이도]-비페닐-1-메틸-3-카르보닐아미노}-아세트산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 8 ml 중의 브로모아세트산(산 시약) 360 mg의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 이후, 흡입으로 여과하고 수지를 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하였다. 디메틸포름아미드(DMF) 8 ml 중의 브로모아세트산(산 시약) 360 mg의 용액을 추가로 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 진탕하고, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하고, 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸 술폭사이드(DMSO) 7.5 ml 중의 1-페닐-3-부틸아민(아민 시약) 2.24 g의 용액으로 처리하고 밤새 진탕하였다. 이어서, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.6 ml의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 18 ml 중의 3-브로모-4-메틸벤조산(아실화/술포닐화 시약) 2.79 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수지를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.6 ml의 용액 및 디메틸포름아미드(DMF) 18 ml 중의 3-브로모-4-메틸벤조산 2.79 g의 용액으로 다시 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 크실렌 8 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산(보론산 시약) 1.73 g 및 물 9 ml 중의 탄산나트륨 2.2 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 디이소프로필에틸아민 564 ㎕의 용액 및 테트라히드로푸란(THF)/디클로로메탄(1:1) 13 ml 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 3.13 g의 용액으로 처리하였다. 45분 동안 실온에서 진탕한 후, 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고, 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 2-메톡시에틸아민(우레아 형성을 위한 아민 시약) 1.17 g 및 디이소프로필에틸아민 2.7 ml의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 518.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.8.
<실시예 7>
방법 7의 일반 합성식:
실시예 7.1: (2R,S)-3-[3'-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-비페닐-4-일]-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 (2R,S)-3-(4-브로모페닐)-2-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-프로판산(산 시약) 1.088 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.2 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드(술포닐화/카르바모일화 시약) 1.53 g의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 디이소프로필에틸아민 1.13 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 10 ml 중의 티오포스겐 400 ㎕의 용액으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 이어서 흡인으로 여과하고 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하고, 디옥산 14 ml 중의 에탄올 1.5 ml의 용액을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고, 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 에틸렌디아민 1.17g의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 507.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.0.
<실시예 8>
방법 8의 일반 합성식:
실시예 8.1: (3R,S)-3-(3'-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을 디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 9 ml 중의 (3R,S)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산(아미노산 시약) 904 mg의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 디이소프로필에틸아민 452 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 431 mg의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 9 ml 중에 현탁하고, 3-포르밀-벤젠보론산(보론산 시약) 1.55 g 및 물 9 ml 중의 탄산나트륨 2.2 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산으로 세정한 후, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 8 ml 중의 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드(아민 시약) 2.16 g, 디이소프로필에틸아민(중화용) 5.1 ml 및 트리메틸 오르토포르메이트 2.68 ml의 용액으로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 18 ml 중의 테트라부틸암모늄 보로히드라이드 3.14 g 및 아세트산 2.8 ml의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 수지를 이어서 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄 10 ml와 함께 진탕하고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 190 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 541.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.1.
실시예 8.2: (3R,S)-3-(3'-{[테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-(3'-{[테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산은 2-아미노메틸테트라히드로푸란을 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 495.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.0.
실시예 8.3: (3R,S)-3-(4'-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-(4'-{[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산은 4-포르밀벤젠보론산을 3-포르밀벤젠보론산 대신에 보론산으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 451.
체류 시간(HPLC): Rt= 6.9.
실시예 8.4: (3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-[4'-({[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아미노}-메틸)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 4-포르밀벤젠보론산을 3-포르밀벤젠보론산 대신에 보론산으로 사용하고 2-(이미다졸-5-일)-에틸아민을 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 505.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.4.
실시예 8.5: (3R,S)-3-(4'-{[(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-(4'-{[(1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산은 4-포르밀벤젠보론산을 3-포르밀벤젠보론산 대신에 보론산으로 사용하고 1-모르폴리노-2-프로필아민을 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 538.
체류 시간(HPLC): Rt= 5.9.
실시예 8.6: (2R,S)-2-(3'-프로필아미노메틸-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
(2R,S)-2-(3'-프로필아미노메틸-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산은 Fmoc-페닐알라닌을 (3R,S)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 프로필아민을 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 453.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
실시예 8.7: (2R,S)-2-(3'-{[(테트라히드로푸란-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
(2R,S)-2-(3'-{[(테트라히드로푸란-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-3-술포닐아미노)-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-페닐알라닌을 (3R,S)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 2-아미노메틸테트라히드로푸란을 2-아미노메틸벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 8.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 495.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.6.
<실시예 9>
일반 합성식:
실시예 9.1: (2R,S)-2-[3'-(푸란-2-일-카르보닐아미노)-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
왕 폴리스티렌 수지(라프-폴리메레, 튀빈겐; 적재량 1.08 mmol/g) 1.2 g을디메틸포름아미드(DMF) 중에 팽윤시켰다. 용매를 흡인으로 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) 10 ml 중의 Fmoc-페닐알라닌(아미노산 시약) 1005 mg의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 진탕한 후, 현탁액을 피리딘 345 ㎕ 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 543 mg으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml로 처리하고 10분 동안 실온에서 진탕하였다. 이후, 디메틸포름아미드(DMF)로 3회 세정한 후 디메틸포름아미드(DMF) 중의 20% 농도 피페리딘 용액 15 ml를 추가로 첨가하였다. 20분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다. 수지를 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 디이소프로필에틸아민 452 ml의 용액 및 테트라히드로푸란(THF) 5 ml 중의 3-브로모벤젠술포닐 클로라이드 431 mg의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세정하였다.
수지를 크실렌 7 ml 중에 현탁하고, 3-니트로벤젠보론산 1.08 g 및 물 6 ml 중의 탄산나트륨 1.37 g의 용액으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 비스-(트리페닐포스판)-팔라듐(II) 클로라이드 227 mg 및 트리페닐포스판 170 mg을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수지를 1:1의 테트라히드로푸란(THF)/물, 0.25 M 수성 염산, 물, 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 수지를 N-메틸피롤리돈(NMP) 12 ml 중의 염화주석(II) 디히드레이트 5.4 g의 용액으로 처리하고 실온에서 밤새 진탕하였다. 수지를 이어서 N-메틸피롤리돈(NMP), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
수지를 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 2-푸라닐-카르복실산(산 시약) 1.45 g의 용액으로 처리하였다. 1분 동안 진탕한 후, 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.64 ml의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 수지를 디메틸포름아미드(DMF)로 세정하고, 디메틸포름아미드(DMF) 20 ml 중의 2-푸라닐-카르복실산 1.45 g 및 디메틸포름아미드(DMF) 5 ml 중의 디이소프로필카르보디이미드 2.64 ml로 다시 처리하였다. 3시간 동안 진탕한 후, 수지를 디메틸포름아미드(DMF), 메탄올, 테트라히드로푸란(THF) 및 디클로로메탄으로 세정하였다.
생성물을 제거하기 위하여, 수지를 1시간 동안 트리플루오로아세트산(TFA)/디클로로메탄(1:1) 10 ml와 함께 진탕하고 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고 실리카 겔 상에서 정제하였다. 표제 화합물 201 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 491.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.6.
실시예 9.2: (3R,S)-3-[3'-(2-벤즈아미도-아세틸아미노)-4-메톡시-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
(3R,S)-3-[3'-(2-벤즈아미도-아세틸아미노)-4-메톡시-비페닐-3-술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 D,L-Fmoc-β-페닐알라닌을 Fmoc-페닐알라닌 대신에 아미노산 시약으로 사용하고 벤조산을 2-푸라닐-카르복실산 대신에 산 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 9.1의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 588.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.6.
<실시예 10>
방법 10의 일반 합성식:
실시예 10.1.1: 에틸 3-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-아미노-3-페닐-프로파노에이트(27 g, 117 mmol) 및 3-브로모벤젠술포닐클로라이드(33 g, 129 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(660 ml) 중에 용해시키고 트리에틸아민 65 ml를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1 N HCl, 염수 및 물로 세정하고, 건조하였다(MgSO4). 농축된 유기 용액을 재결정하여(아세트산 에틸 에스테르/석유 에테르) 표제 물질 33 g(68%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 412.
체류 시간(TLC): Rf= 0.6;(디클로로메탄/메탄올 10+1)
실시예 10.1.2: 에틸 3-{[(3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3-브로모페닐)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트(10.1.1) 23.5 g(57 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(270 ml)에 용해시키고, 2N 탄산나트륨 용액 63 ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 1.2 g과 함께 3-아미노벤젠보론산 헤미술페이트 12.72 g(68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 환류하였다. 아세트산 에틸 에스테르로 희석하고 염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 농축하고, 2번의 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 10+1; 석유 에테르/아세트산 에틸 에스테르 2+1)로 정제하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 424.
체류 시간(HPLC): 7.46분(크로마실(Kromasil) C18; H3PO4아세토니트릴 구배)
실시예 10.1.3: 에틸 3-{[(3'-{[(시아노이미노)(메틸술파닐)메틸]아미노}-[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-일)술파닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트(10.1.2) 1.5 g을 에탄올 20 ml에 용해시키고, 시안이미도-디티오카르보네이트 디메틸 에스테르 5.17 g을 첨가하였다. 환류 72시간 후, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 50+1) 및 이어서 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 2+1)로 분리하였다. 표제 화합물 1 g(54.2%)이 수득되었다.
체류 시간(TLC): Rf= 0.6 (디클로로메탄/메탄올 10+1).
실시예 10.1.4: 에틸 3-{[(3'-{[(벤질아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-{[(시아노이미노)(메틸술파닐)메틸]아미노}-[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트(10.1.3) 0.3 g(0.57 mmol)을 에탄올 10 ml에 용해시키고, 벤질아민(아민 시약) 0.37 g(3.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 5+1)로 정제하였다. 0.296 g(80%)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 582.
체류 시간(TLC): Rf= 0.3 (디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 4+1).
융점: 80℃.
실시예 10.1.5: 3-{[(3'-{[(벤질아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
에틸 3-{[(3'-{[(벤질아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트(10.1.4) 0.21 g(0.36 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 4 ml 및 물 2 ml에 용해시켰다. 수산화리튬 0.21 g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후(TLC 컨트롤), 에테르로 추출하고(2 x 20 ml) 수상을 산성화하고(아세트산) 아세트산 에틸 에스테르로 추출하였다(3 x 50 ml). 생성된 조 물질을 에테르로 고화시켰다.
질량 분광측정법 (ESI): 553.
체류 시간(TLC): 0.4 (디클로로메탄/메탄올 4+1).
융점: 90℃.
실시예 10.2.4: 에틸 3-[(3'-{[(o-피리딜메틸아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-[(3'-{[(o-피리딜메틸아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트는 2-아미노메틸피리딘을 벤질아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 10.1.4의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 583.
융점: 82℃.
실시예 10.2.5: 3-[(3'-{[(o-피리딜메틸아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
3-[(3'-{[(o-피리딜메틸아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 실시예 10.1.5의 절차에 따라 실시예 10.2.4로부터 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 555.
융점: 90℃.
실시예 10.3.4: 에틸 3-[(3'-{[(시클로프로필아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-[(3'-{[(시클로프로필아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로파노에이트는 시클로프로필아민을 벤질아민 대신에 아민 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 10.1.4의 절차에 따라 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 532.
융점: 82℃.
실시예 10.3.5: 3-[(3'-{[(시클로프로필아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로판산
3-[(3'-{[(시클로프로필아미노)(시아노이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노]-3-페닐-프로판산은 실시예 10.1.5의 절차에 따라 실시예 10.3.4로부터 제조하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 504.
융점: 120℃.
<실시예 11>
일반 합성식:
실시예 11.1.1: 에틸 3-{[(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트
3-{[(3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트31.84 g(75 mmol)을 톨루엔 600 ml에 용해시키고 티오포스겐 8.62 g을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 증발하고 잔기를 톨루엔 200 ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 40℃에서 테트라히드로푸란/톨루엔(1/1) 500 ml 중의 o-페닐렌디아민(12.2 g, 113 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고 정제(플래쉬 크로마토그래피: 디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 10+1)하여 43 g(100%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 574.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.08분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 수성 HClO4(1 proz.), 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
실시예 11.1.2: 에틸 3-{[(3'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트(11.1.1) 43 g(75 mmol) 및 황색 산화수은 16.24 g(75 mmol)을 CHCl31.5 ℓ와 혼합하고 6시간 동안 환류하였다. 생성된 물질을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 3+1)로 정제하였다. 아세트산 에틸 에스테르로부터의 재결정에 의해 27.8 g(68%)이 수득되었다.
융점: 83℃.
실시예 11.1.3: 에틸 3-{[3'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-3-페닐-프로파노에이트(11.1.2) 200 mg(0.37 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 20 ml 및 물 18 ml에 용해시켰다. LiOH 0.2 g을 첨가하고, 실온에서 2시간 후, 용액을 에테르로 추출하고 수상을 아세트산으로 산성화하였다. 침전물을 수집하고 물 및 에테르로 세정하였다. 0.163 mg(86%).
질량 분광측정법 (ESI): 512.
융점: 180℃.
<실시예 12>
일반 합성식:
실시예 12.1.1: 메틸 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트
0℃에서, 메시틸렌술포닐 클로라이드(술포닐화 시약) 9.35 g(42.77 mmol, 1.05 당량)을 건조 피리딘 100 ml 중의 메틸 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드 12.0 g(40.47 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 피리딘을 감압하에 증발시키고 반고상물인 조 생성물을 2몰 수성 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 2몰 수성 염산, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 생성물을 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카 패트 상에 여과하였다. 15.5 g(35.20 mmol, 86% 수율)이 백색 결정질 고상물로서 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 462/464(M+Na+), 440/442(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.70 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:2).
실시예 12.1.2: 메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트
아르곤 분위기 하에, 격렬하게 교반되는 디메톡시 에탄 350 ml 중의 메틸 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(12.1.1) 25.0g(56.77 mmol, 1.0 당량), 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트 12.67 g(34.06 mmol, 1.2 당량) 및 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐 1.2 g(1.70 mmol, 0.03 당량)의 현탁액을 물 중의 탄산나트륨 2몰 용액 62.5 ml(125 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 환류하였다. 3시간 후, 반응을 완료하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 상에서 흡인 여과하여 정제하였다. 백색의 무정형 고상물 20.65 g(45.63 mmol, 80% 수율)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 905(2M+H+), 453(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.45 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:2).
실시예 12.1.3: 메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[(Z)-1-(메틸술파닐)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트
2-니트로-1,1-디(티오메틸)에틸렌 9.13 g(55.24 mmol) 및 메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(12.1.2) 2.50 g(5.52 mmol)을 4시간 동안 n-프로판올 450 ml 중에서 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 5+1)로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄/에테르로부터 결정하여 2.85 g(91%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 569.
체류 시간(HPLC): Rt= 9.77분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
체류 시간(TLC): Rf= 0.60 (디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 = 10+1).
실시예 12.1.4: 메틸 (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트
메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[(Z)-1-(메틸술파닐)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트(12.1.3) 2.5 g(4.38 mmol)을 프로판올 60 ml 중에 용해시키고, 시클로프로필아민(아민 시약) 0.75 g을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 10+1)로 정제하여 2.2 g(86%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 578.
체류 시간(HPLC): Rt= 8.67분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
실시예 12.1.5: (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로판산
메틸 (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(12.1.4) 2 g(3.456 mmol)을 1,2-디메톡시메탄 90 ml 및 물 80 ml 중에 용해시켰다. 이어서, LiOH 2 g을 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고, 생성된 수상을 산성화(아세트산)하였다. 침전물을 디클로로메탄/메탄올로 재결정하여 1.3 g(66.6%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 564.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.82분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
융점: 149℃.
실시예 12.2.3: 메틸 (2S)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-3-(3'-{[(Z)-1-(메틸술파닐)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트
메틸 (2S)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-3-(3'-{[(Z)-1-(메틸술파닐)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트는 (S)-(+)-캄퍼-10-술포닐 클로라이드를 메시틸렌술포닐 클로라이드 대신에 술포닐화 시약으로 사용한 것을 제외하곤 실시예 12.1.1 내지 12.1.3의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 12.2.4: 메틸 (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-프로파노에이트는 실시예 12.1.4의 절차에 따라 실시예 12.2.3으로부터 제조하였다.
실시예 12.2.5: (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-프로판산
메틸 (2S)-3-(3'-{[(E)-1-(시클로프로필아미노)-2-니트로에테닐]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[((S)-캄퍼-10-일-술포닐)아미노]-프로파노에이트(12.2.4) 0.25 g을 상기와 같이 LiOH로 감화하여 0.175 g(71%)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 597.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.42분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
체류 시간(TLC): Rf= 0.4 (디클로로메탄/메탄올 4+1).
<실시예 13>
일반 합성식:
실시예 13.1.1: 메틸 (2S)-3-{3'-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일)아미노][1,1'-비페닐]-4-일}-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(12.1.2) 2 g을 1-프로판올 40 ml 중의 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 0.75 g과 혼합하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 10+1)에 의한 정제로 표제 화합물 1.5 g이 수득되었다.
실시예 13.1.2: 메틸 (2S)-3-(3'-{[2-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-{3'-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일)아미노][1,1'-비페닐]-4-일}-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(13.1.1) 0.2 g을 이소-프로판올 10 ml에 용해시키고, 시클로프로필아민 0.24 ml를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 10+1)로 정제하여 표제 물질 0.2 g을 수득하였다.
실시예 13.1.3: (2S)-3-(3'-{[2-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로판산
메틸 (2S)-3-(3'-{[2-(시클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(13.1.2) 70mg을 디메톡시에탄 16 ml 및 물 0.8 ml에 용해시키고, LiOH 70 mg을 첨가하였다. 산성화 후 수득된 침전물을 수집하고 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 25+1)로 정제하여 50 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 573.
체류 시간(TLC): Rf= 0.3 (디클로로메탄/메탄올 4+1).
체류 시간(HPLC): Rt= 7.27분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 HClO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
융점: 164℃.
<실시예 14>
일반 합성식:
실시예 14.1.1: 에틸 3-[({3'-[(아미노카르보티오일)아미노][1,1'-비페닐]-3-일}술포닐)아미노]-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-아미노[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노]-3-페닐-프로파노에이트(10.1.2) 4.25 g 및 티오포스겐 1.26 g을 톨루엔 50 ml에 용해시키고 1.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 테트라히드로푸란 50 ml를 첨가하였다.NH3를 30분 동안 용액에 버블링하였다. 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산 에틸 에스테르 1+1)로 정제하고 결정(디클로로메탄)하여 표제 물질 3.9g을 수득하였다.
실시예 14.1.2: 에틸 3-{[(3'-{[이미노(메틸술파닐)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-[({3'-[(아미노카르보티오일)아미노][1,1'-비페닐]-3-일}술포닐)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(14.1.1) 2.42 g을 메탄올 80 ml에 용해시키고 아이오도메탄 0.89 g을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축하고 에테르로 결정하여 3.1 g을 수득하였다.
실시예 14.1.3: 에틸 3-[(3'-{[[2,2-디에톡시에틸)아미노](이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노}-3-페닐-프로파노에이트
에틸 3-{[(3'-{[이미노(메틸술파닐)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐]아미노}-3-페닐-프로파노에이트(14.1.2) 1.25 g을 n-프로판올 20 ml에 용해시키고 아미노아세트알데히드-디에틸아세탈 0.32 g을 6시간 내로 끓는 용액에 적가하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 4+1)하여 1.1 g을 수득하였다.
실시예 14.1.4: 3-{[3'-(1H-이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐}-3-페닐-프로판산
실시예 14.1.5: 3-{[3'-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐}-3-페닐-프로판산
에틸 3-[(3'-{[[2,2-디에톡시에틸)아미노](이미노)메틸]아미노}[1,1'-비페닐]-3-일)술포닐아미노}-3-페닐-프로파노에이트(14.1.3) 1 g을 1시간 동안 환류하면서 6N 수성 HCl 100 ml 중에 교반하였다. 이후, 용액을 염기성으로 만들고(NaOH), 디클로로메탄으로 추출한 후, 산성화하였다(아세트산). 분리된 결정질 물질(230 mg)을 HPLC로 분리하여 3-{[3'-(1H-이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐}-3-페닐-프로판산(14.1.4) 94 mg(체류 시간(HPLC): Rt= 7.09분;크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm) 및 3-{[3'-(2-아미노-1H-이미다졸-1-일)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐}-3-페닐-프로판산(14.1.5) 38 mg(체류 시간(HPLC): Rt= 8.77분; 크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm)을 수득하였다.
<실시예 15>
일반 합성식:
실시예 15.1.1: 에틸 3-페닐-3-{[3'-(1,3-티아졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-프로파노에이트
에틸 3-[({3'-[(아미노카르보티오일)아미노][1,1'-비페닐]-3-일}술포닐)아미노]-3-페닐-프로파노에이트(14.1.1) 0.97 g 및 1,2-디클로로에틸에테르 0.48 g을 물 중에서 가열하고 i-프로판올을 참가하여 투명한 용액을 수득하였다. 1시간 후, 1,2-디클로로에틸에테르 100 mg을 추가로 첨가하고 1시간 동안 환류를 계속하였다.
수성 마무리 처리 및 플래쉬 크로마토그래피 후, 표제 화합물 0.62 g을 수득하였다.
실시예 15.1.2: 3-페닐-3-{[3'-(1,3-티아졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-프로판산
에틸 3-페닐-3-{[3'-(1,3-티아졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]술포닐아미노}-프로파노에이트(15.1.1) 0.2 g을 디메톡시에탄 15 ml, 물 12 ml 및 LiOH 0.2 g에서 검화하였다. 수성 마무리 처리 및 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 10+1) 후, 65 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 480.
융점: 130℃(분해).
<실시예 16>
일반 합성식:
실시예 16.1.1: 메틸 (2S)-3-(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(12.1.2) 0.91 g을 톨루엔 20 ml에 용해시키고 티오포스겐 0.23 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 농축하고 톨루엔 20 ml에 다시 용해시키고, 40℃에서 o-페닐렌디아민의 용액에 적가하였다. 2시간 동안 교반하고 침전물을 수집하여 표제 화합물 0.73 g을 수득하였다.
실시예 16.1.2: 메틸 (2S)-3-(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(16.1.1) 0.4 g을 CHCl3(30 ml)에 용해시키고 황색 HgO (0.14 g)을 첨가하였다. 환류 8시간 후, 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 10+1)로 정제하여 표제 화합물 336 mg을 수득하였다.
실시예 16.1.3: (2S)-3-[3'-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-[(메시틸술포닐)아미노]프로판산
메틸 (2S)-3-(3'-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(16.1.2) 0.19 g을 디메톡시에탄 15 ml, 물 12 ml 및 LiOH 0.19 g에서 검화하였다. 수성 마무리 처리 및 재결정(메탄올)하여 0.13 g을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 554.
체류 시간(HPLC): Rt= 7.1분 (크로마실 C18, 아세토니트릴 구배 중의 H3PO4, 유속: 0.5 ml/분, 210 nm).
융점: 190℃(분해).
<실시예 17>
일반 합성식:
실시예 17.1.1: 메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[4-(메틸술파닐)-1-옥소-1H-1[람다]4,2,5-티아디아졸-3-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트
메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(12.1.2) 0.50 g 및 3,4-비스(메틸티오)-1,2,5-티아디아졸-1-옥사이드(J. Am. Chem. Soc. 1982, 1375-80) 0.64 g을 n-프로판올 10 ml에 용해시키고 밤새 환류하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 = 10+1)로 정제하여 표제 화합물 0.258 g을 수득하였다.
실시예 17.1.2: 메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[4-(시클로프로필아미노)-1-옥소-1H-1[람다]4,2,5-티아디아졸-3-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트
메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[4-(메틸술파닐)-1-옥소-1H-1[람다]4,2,5-티아디아졸-3-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트(17.1.1) 0.24 g을 n-프로판올에 용해시키고, 시클로프로필아민 0.23 g과 함께 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄/아세트산 에틸 에스테르 = 10+1)로 정제하여 표제 화합물 214 mg을 수득하였다.
실시예 17.1.3: (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[4-(시클로프로필아미노)-1-옥소-1H-1[람다]4,2,5-티아디아졸-3-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로판산
메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-(3'-{[4-(시클로프로필아미노)-1-옥소-1H-1[람다]4,2,5-티아디아졸-3-일]아미노}[1,1'-비페닐]-4-일)-프로파노에이트(17.1.2) 190 mg을 디메톡시에탄 20 ml 및 물 20 ml에서 검화하였다. 0.19 mg의 LiOH의 첨가, 산성화(아세트산) 및 결정화(아세트산 에틸 에스테르)에 의해 황색의 결정 97 mg을 수득하였다.
질량 분광측정법: 594.
융점: 180℃(분해).
<실시예 18>
일반 합성식:
실시예 18.1.1: 메틸 (2S)-3-(3'-포르밀[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트
아르곤 분위기 하에, 격렬하게 교반되는 디메톡시 에탄 120 ml 중의 메틸 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(12.1.1) 10.0 g(22.71 mmol, 1.0 당량), 3-포르밀 페닐 보론산 3.75 g(24.98 mmol, 1.1 당량) 및 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐 0.48 g(0.68 mmol, 0.03 당량)의 현탁액을물 중의 탄산나트륨 2몰 용액 13.67 ml(27.34 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 환류하였다. 5시간 후, 반응을 완료하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 수세하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 용매로서 시클로헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 상에서 흡인 여과하여 정제하였다. 무색 유리 유사 고상물 9.6 g(20.62 mmol, 91% 수율).
질량 분광측정법 (ESI): 488(M+Na+), 466(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.20 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 4:1).
실시예 18.1.2: 메틸 (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(2-피리디닐아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로파노에이트
아세트산 18 ml 및 메탄올 250 ml의 혼합물 중의 메틸(2S)-3-(3'-포르밀[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(18.1.1) 9.20 g(19.76 mmol, 1.0 당량) 및 2-아미노피리딘 3.72 g(39.52 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 소듐 시아노보로히드라이드 4.97 g(79.04 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반 상태로 두었다. 조심스럽게(HCN 때문) 수성 2몰 염산 100 ml를 첨가하였다. 대부분의 용매를 80℃에서 회전 증발기에서 제거하였다. 잔기를 2몰 수성 수산화나트륨으로 중화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 용매로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 상으로 흡인 여과하여 정제하였다. 이렇게 수득한 생성물을 소량의 에틸 아세테이트가 있는 디에틸 에테르로부터 재결정하여 추가로 정제하였다. 회백색(off-white) 고상물 5.4 g(9.93 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (DCI/NH3): 544(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.11 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 5:1).
실시예 18.1.3: (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(2-피리디닐아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로판산
테트라히드로푸란 5 ml 및 2몰 수성 수산화나트륨의 혼합물 중의 메틸 (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(2-피리디닐아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로파노에이트(18.1.2) 100 mg(0.184 mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 희석 염산을 pH가 3-4로 될때까지 첨가하였다. 생성물이 침전하였고 이를 여과법으로 수집하고 물 및 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 백색 고상물 86 mg(0.162 mmol, 88% 수율)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 530(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.20 (에틸 아세테이트/메탄올, 4:1).
실시예 18.2.2: 메틸 (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로파노에이트
테트라히드로푸란 5 ml 중의 메틸 (2S)-3-(3'-포르밀[1,1'-비페닐]-4-일)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(18.1.1) 500 mg(1.074 mmol, 1.0 당량), 2-아미노티아졸 118.3 mg(1.181 mmol, 1.1 당량) 및 피페리딘 100 mg의 용액을 오일조에서 90℃로 뜨겁게 하였다. 이 온도에 도달하였을 때, 용매를 진공(14 torr) 하에 신중하게 제거하고 반응 혼합물을 90℃ 및 14 torr에 유지시켰다. 실온으로 냉각한 후, 물질을 메탄올 50 ml에 용해시키고 소듐 시아노보로히드라이드 675 mg(10.74 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔기를 에틸 아세테이트에 넣은 후, 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 백색 고상물 240 mg(0.437 mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 550(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.20 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 7:3).
실시예 18.2.3: (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로판산
테트라히드로푸란 8 ml 중의 메틸 (2S)-2-메시틸술포닐아미노-3-{3'-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸][1,1'-비페닐]-4-일}-프로파노에이트(18.2.2) 125 mg(0.227 mmol) 용액을 수성 2몰 수산화나트륨 8 ml에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이어서, 6몰 수성 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과법으로 단리하고 물 및 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 백색 고상물 110 mg(0.205 mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 536(M+H+), 558(M+Na+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.16 (에틸 아세테이트/메탄올, 3:1).
<실시예 19>
일반 합성식:
실시예 19.1.1: 메틸 (2S)-3-{3'-[(1H-이미다졸-2-일카르보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-일}-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트
건조 테트라히드로푸란 10 ml 중의 메틸 (2S)-3-(3'-아미노[1,1'-비페닐]-4-일)-2-메시틸술포닐아미노-프로파노에이트(12.1.2) 200 mg(0.44 mmol, 1.0 당량) 용액에 피리딘 140 ㎕(1.77 mmol, 4.0 당량), 및 테트라히드로푸란 5 ml 및 N,N-디메틸 포름아미드 1 ml 혼합물 중의 5H,10H-디이미다조[1,2-α:1,2-d]피라진-5,10-디온 46 mg(0.24 mmol, 1.1 당량)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축한 후, 에틸 아세테이트에 넣었다. 유기층을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하였다. 회백색 고상물 181 mg(0.33 mmol, 74% 수율)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (ESI): 1093(2M+H+), 547(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.53 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:2).
실시예 19.1.2: (2S)-3-{3'-[(1H-이미다졸-2-일카르보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-일}-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로판산
2몰 수성 수산화나트륨 8 ml를 테트라히드로푸란 8 ml 중의 메틸 (2S)-3-{3'-[(1H-이미다졸-2-일카르보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-일}-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(19.1.1) 130 mg(0.24 mmol) 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 2몰 수성 염산을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 산성화시 생성물이 침전하였고 이를 여과하였다. 물 및 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 회백색 고상물 101 mg(0.19 mmol, 80% 수율)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 533(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.10 (디클로로메탄/메탄올, 10:1).
<실시예 20>
일반 합성식:
실시예 20.1.1: 3-[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산
건조 N-메틸 피롤리디논 20 ml 중의 3-아미노페닐보론산 헤미술페이트 2.0 g(5.377 mmol, 1.0 당량), 2-클로로-5-니트로피리딘 1.7 g(10.75 mmol, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 2.28 g(21.51 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트 및 에테르를 첨가하고 불균일 혼합물을 잠깐 교반하였다. 생성물이 침진된 후 여과법으로 수집하였다. 물 및 에테르로 세정하였다. 황색 고상물 2.0 g(7.721 mmol, 72% 수율)이 약 90%의 순도로 수득되었으며 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
체류 시간(TLC): Rf= 0.24 (디클로로메탄/메탄올, 100:5).
실시예 20.1.2: 3-[(5-아미노-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산
에탄올 50 ml 중의 3-[(5-니트로-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산(20.1.1) 1.50 g(5.791 mmol) 용액을 실온 및 주변 압력에서 목탄 상의 팔라듐(10%) 70 mg의 존재 하에 수소화하였다. 20시간 후, 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 용액을 농축하여 건조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/메탄올, 9:1)로 정제하여 회백색 고상물 0.85 g(3.711 mmol, 64% 수율)을 수득하였다.
체류 시간(TLC): Rf= 0.30 (에틸 아세테이트/메탄올, 9:1).
실시예 20.1.3: 3-(2-피리디닐아미노)-페닐보론산
물 5 ml 중의 질산나트륨 219 mg(3.165 mmol, 1.45 당량) 용액을 0℃에서 18% 수성 염산 10 ml 중의 3-[(5-아미노-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산(20.1.2) 500 mg의 용액에 적가하였다. 0℃에서 15분 후, 포스핀산 10 ml를 첨가하고 추가의 30분 동안 0℃에서 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물 pH를 45% 수성 수산화나트륨을 첨가하여 5-6으로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 생성물을 소량의 에틸 아세테이트가 있는 에테르로부터 결정하여 정제하였다. 백색의 고상물 165 mg(0.771 mmol, 35% 수율)을 수득하였다.
체류 시간(TLC): Rf= 0.57 (에틸 아세테이트/메탄올, 4:1).
실시예 20.1.4: 메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-[3'-(2-피리디닐아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-프로파노에이트
아르곤 분위기 하에, 격렬하게 교반되는 디메톡시 에탄 15 ml 중의 메틸 (2S)-3-(4-브로모페닐)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-프로파노에이트(20.1.3) 417 mg(0.946 mmol, 1.0 당량), 3-(2-피리디닐아미노)페닐보론산 243 mg(1.135 mmol, 1.2 당량) 및 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐 33 mg(0.047 mmol, 0.05 당량)의 현탁액을 물 중의 탄산나트륨 2몰 용액 0.62 ml(1.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 환류하였다. 6시간 후, 반응을 완료하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하였다. 황색의 고상물 84 mg(0.159 mmol, 14% 수율)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (ESI): 530(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.54 (에틸 아세테이트/메탄올, 4:1).
실시예 20.1.5: (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-[3'-(2-피리디닐아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-프로판산
테트라히드로푸란 3.5 ml 및 2몰 수성 수산화나트륨 3.5 ml의 혼합물 중의 메틸 (2S)-2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-[3'-(2-피리디닐아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-프로파노에이트(20.1.4) 84 mg(0.159 mmol) 용액을 실온에서 교반하였다. 20 시간 후, 혼합물을 염산으로 pH 4-5로 산성화하였다. 생성물이 침전되었고 여과법으로 단리하였다. 물 및 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 담황색 고상물이 수득되었다. 53 mg(0.103 mmol, 65% 수율).
질량 분광측정법 (ESI): 516(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.20 (에틸 아세테이트/메탄올, 4:1).
실시예 20.2.1: 메틸 3-{[(5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트
0℃에서, 건조 테트라히드로푸란 20 ml 중의 (5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐 클로라이드 10.73 g(37.59 mmol, 1.0 당량) 용액을 건조 테트라히드로푸란 40 ml 중의 메틸 3-아미노-3-페닐프로피오네이트 히드로클로라이드 8.51 g(39.47 mmol, 1.05 당량) 및 피리딘 30.4 ml(375.9 mmol, 10 당량) 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 조를 제거하고, 밤새 계속 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 대부분의 용매 및 피리딘을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔기를 희석 염산으로 산성화하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정하여 정제하여 백색 고상물로서 13.33 g(31.12 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
질량 분광측정법 (DCI/NH3): 445/447(M+NH4 +).
체류 시간(TLC): Rf= 0.48 (디클로로메탄/메탄올, 100:2).
실시예 20.2.2: 3-[(2-니트로-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산
건조 N-메틸피롤리디논 20 ml 중의 3-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 2.0 g(11.53 mmol, 1.0 당량), 2-클로로-3-니트로피리딘 (11.53 mmol, 1.0 당량) 및 탄산나트륨 2.44 g(23.07 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 100℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응을 완료하고, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 및 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트의 혼합물에 부었다. 생성물이 침전되었고 여과법으로 수집하였다. 소량의 물 및 에테르로 세정하였다. 순도가 약 90%인 황색 고상물 2.25 g(8.686 mmol, 75% 수율)이 수득되었고 이대로 다음 단계에서 사용하였다.
체류 시간(TLC): Rf= 0.39 (디클로로메탄/메탄올, 100:5).
실시예 20.2.3: 메틸3-[({4-메톡시-3'-[(3-니트로-2-피리디닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-일}술포닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트
아르곤 분위기 하에, 격렬하게 교반되는 디메톡시 에탄 5 ml 중의 3-[(3-니트로-2-피리디닐)아미노]-페닐보론산(20.2.2) 100 mg(0.386 mmol, 1.0 당량), 메틸 3-{[(5-브로모-2-메톡시페닐)술포닐]아미노}-3-페닐프로파노에이트(20.2.1) 165 mg(0.386 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로비스(트리페닐포스피노)팔라듐 14 mg(0.019 mmol, 0.05 당량)의 현탁액을 물 중의 탄산나트륨 2몰 용액 0.24 ml(0.48 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 환류하였다. 4시간 후, 반응을 완료하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 5% 수성 소듐 디히드로겐포스페이트, 물 및 염수로 연속적으로 수세하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 85 mg(0.151 mmol, 39% 수율) 황색 고상물.
질량 분광측정법 (ESI): 585(M+Na+), 563(M+H+).
체류 시간(TLC): Rf= 0.47 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 1:2).
실시예 20.2.4: 3-({4-메톡시-3'-[(3-니트로-2-피리디닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-일}술포닐아미노)-3-페닐-프로판산
테트라히드로푸란 5 ml 및 2몰 수성 수산화나트륨 5 ml의 혼합물 중의 메틸 3-[({4-메톡시-3'-[(3-니트로-2-피리디닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-일]술포닐)아미노]-3-페닐프로파노에이트(20.2.3) 75 mg(0.133 mmol) 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. pH가 3-4로 될때까지 희석 염산을 첨가하였다. 생성물이 침전되었고 여과법으로 단리하였다. 물 및 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 담황색 고상물 40 mg(0.073 mmol, 52% 수율)이 수득되었다.
질량 분광측정법 (DCI/NH3): 549(M+H+).
상기 방법에 따라, 하기 추가의 실시예를 제조할 수 있다.
TLC 방법: A: 디클로로메탄/메탄올 10:2
B: 디클로로메탄/메탄올 10:1
C: 아세트산 에틸 에스테르/메탄올 4:1
D: 아세트산 에틸 에스테르/메탄올 3:1
E: 아세트산 에틸 에스테르/메탄올 2:1
F: 아세트산 에틸 에스테르/메탄올 1:1
G: 디클로로메탄/메탄올 10+1
H: 디클로로메탄/메탄올 4+1
dec. = 분해
생물학적 연구
a) αvβ3수용체로의 결합
사람 A375 세포로부터의 αvβ3를 웡(Wong) 등에 의해 기술된 절차(Molecular Pharmacology, 50, 529-537, 1996)에 따라 정제하였다. TBS pH 7.6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1% n/옥틸글루코피라노사이드 중의 αvβ310 ㎕(5 ng); TBS pH 7.6, 0.1% 디메틸술폭사이드(DMSO) 중의 시험하려는 물질 10 ㎕, 및 45 ㎕ TBS pH 7.6, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2를 실온에서 1시간 동안 각각 인큐베이션하였다. 이어서, 25 ㎕ WGA SPA 비드(아머샴(Amersham), 4 mg/ml) 및 10 ㎕ 에키스타틴(echistatin) (0.1 μCi, 아머샴, 웰 당 클로로아민-T로 표지됨)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 프로브를 섬광 측정 장치 (왈랙(Wallac) 1450)로 측정하였다. 선택된 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
b) 평활근 세포(SMC) 이동 시험
사람 또는 래트로부터의 평활근 세포를 사용하였다. 세포의 이동은 수평 측정 장치(팔콘(Falcon))로 측정하였다.
수평 이동은 비트로넥틴으로 코팅된(1 ㎍/cm2) 6 웰 플레이트에서 측정하였다. 세포를 매질(DMEM:F12/0, 12% BSA-래트 평활근 세포 또는 0.2% BSA 사람 평활근 세포가 있는 MCDB 131) 중에 현탁시키고, 인큐베이션하고 융합되게 하였다. 이어서, 평활근 세포 로운(lawn) 반을 긁어내고, 세포를 상이한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 혼합물을 5% CO2존재 하에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 평활근 세포 이동을 이동 거리 및 이동된 세포의 세포 밀도를 측정하여 구하였다. 선택된 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
b) 래트 목동맥 기구 손상 모델
마취시킨 숫컷 위스타(Wistar) 래트의 오른쪽 온목동맥 및 바깥 목동맥을 수술하여 노출시켰다. 동맥 절개술 후, 2F 포가르티(Fogarty) 색전제거술 카테터를 바깥 목동맥을 통해 온목동맥에 도입하고 대동맥활에 이어지게 하였다. 기구를 생리식염수로 팽창시키고 내피를 제거하기 위해 온화한 저항으로 빼냈다. 상기 절차를 3번 반복한 후, 기구 카테터를 제거하고, 바깥쪽 목동맥을 결찰하고, 온목동맥에서의 혈류를 회복시키고, 목 상처를 수술하여 봉했다. 손상된 지 보통 14일 후 희생시키기 전까지 동물이 회복되게 하였다. 상기 기간 동안, 동물에게 시험 화합물을 단일 주입으로 경구, 피하 또는 복강내로 처리하거나 또는 삼투압 소형펌프를 통해 복강내 주입으로 처리하였다. 희생시켜, 손상된 혈관을 절개하고, 내강, 신생혈관내막 및 배지의 형태 평가를 위해 조직적으로 수행하였다. 주요 매개변수는 신생혈관내막의 단면적이다. (문헌: C. Gerdes, V. Faber-Steinfeld, OE. Yalkinoglu, S. Wohlfeil, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular BiologyVol 16, No 10, 1996, 1306-1311). 선택된 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 avb3 IC50 SMC IC50
1.5 5 nM 480 nM
1.13 1.2 nM 390 nM
4.1 33 nM 300 nM
7.1 1.2 nM
8.1 48 nM 300 nM
1.73 2 nM 3-40 nM
18.1.3 9 nM 35-80 nM
19.1.2 1 nM 80 nM
본원에서 바람직한 것으로 간주되는 특정 실시양태 및 실시예를 참조하여 본 발명을 상기에 기술하고 예시하였지만, 수많은 교체, 변형 및 치환이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남없이 수행될 수 있음이 당업계의 숙련자들에게 명백하다.

Claims (22)

  1. 화학식 1의 화합물, 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 입체이성체.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
    R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
    R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
    U는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이고,
    V는 치환 또는 비치환 알킬렌기, -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-이고,
    A 및 B는 각각 서로 독립적으로 추가의 치환체가 임의로 있을 수 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
    W는 직접 결합 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이며,
    C는 직접 결합 또는또는이며,
    R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
    R4는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하고,
    X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이며,
    Y는 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알킨기이고,
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
    R5'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
    R6은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 또는 아릴카르보닐 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, R4, Y 또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하되,
    단, A가 페닐렌기이고 V가 -NR2'CO- 또는 NR2'SO2-일 경우, C는 직접 결합이 아니며 X는 N이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
    R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
    R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
    기이고,
    U는 직접 결합이고,
    V는 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이며,
    A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 또는 할로겐 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
    B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-4-알킬렌기이며,
    C는 직접 결합 또는또는이며,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, 디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬,
    (여기서, Z는 수소, -NO2또는 -NH2임)이거나, 또는
    R3은 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 또는 6원 고리계를 형성하며,
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
    X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이고,
    Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
    R5'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이며,
    R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R2가 -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
    R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
    R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
    기이고,
    다른 치환체들은 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R2가 -NR2'SO2R2"또는 -NR2'COOR2'이고,
    R2'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
    R2"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 1,1,1-트리플루오로부틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 4-에틸페닐, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-클로로-2-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메톡시-4-브로모페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 8-퀴놀리닐 또는
    기이고,
    A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
    C는 직접 결합 또는또는이고,
    R5는 존재하지 않거나, -NO2, -CN이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하고,
    다른 치환체는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    U는 직접 결합이며,
    V는 -CHR7- 또는 -CHR7(CH2)l-4-이며,
    R7은 -NR7'SO2R7", -NR7'COOR7', -NR7'COR7', -NR7'CONR7' 2또는 -NR7'CSNR7' 2이고,
    R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
    R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
    다른 치환체는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    U는 직접 결합이며,
    V는 -CHR7-이며,
    R7은 -NR7'SO2R7"또는 -NR7'COOR7'이고,
    R7'는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 예를 들면 2-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸 페닐이고,
    R7"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, -C6H2(CH3)3, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐,2,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 캄퍼-10-일, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,3,5,6-테트라메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-나프틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-알킬술포닐페닐, 2-아릴술포닐페닐, 3-(N-아세틸-6-메톡시)아닐리노, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-N-아세틸페닐, 4-에틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 1-나프틸, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐 또는 8-퀴놀리닐이고,
    A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
    B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    C는 직접 결합 또는이며,
    W는 직접 결합 또는 -CH2-기이며,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 직접 결합이고,
    R5는 존재하지 않으며,
    다른 치환체는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  7. 제2항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    U는 직접 결합이고,
    V는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 이들의 치환된 유도체, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기 또는 임의로 치환된 알키닐 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 잔기 R7로 임의로 치환된 C1-5-알킬렌기이고,
    다른 치환체는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    U는 직접 결합이고,
    V는 -CHR7-이며,
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    A는 메톡시 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
    B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    C는 직접 결합 또는이며,
    W는 직접 결합 또는 -CH2-기이고,
    X는 O 또는 S이고,
    Y는 직접 결합이고,
    R5는 존재하지 않으며,
    다른 치환체는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴 또는 이들의 치환된 유도체이고,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 이들의 치환된 유도체 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 유사체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기이고,
    U는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
    V는 -NR8CO- 또는 -NR8SO2-이고,
    R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 페닐에틸, 페닐프로필, 페녹시에틸 또는 이들의 치환된 유도체이고,
    A는 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 또는 할로겐 잔기이 있는 1,3- 또는1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
    B는 비치환 또는 1개 이상의 알킬 잔기를 함유하는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    W는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-3-알킬렌기이고,
    C는이고,
    R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R4, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하며,
    R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y 또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하고,
    X는 CHNO2, CHCN, O 또는 S이며,
    Y는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 메틸렌 또는 메틴기이고,
    R5는 존재하지 않으며,
    R6은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, C1-4-퍼플루오로알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 5-메틸-2-헥실, 알릴, 프로피닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 벤조일, 또는 이들의 치환된 유도체, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4-알킬옥시-C1-4-알킬, C1-2-퍼플루오로알킬-C1-4-알킬, 잔기 (a1) 내지 (a51) 중 하나이거나, 또는 R3, Y, R4가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 4 내지 6원 고리계를 형성하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    U는 직접 결합 또는 -CHR7-이고,
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 톨릴, 또는 이들의 치환된 유도체, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기 또는 피리딜이고,
    A는 메톡시기 또는 2개 이하의 플루오로 잔기로 임의로 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이며,
    B는 임의로 메틸 치환된 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기이고,
    W는 직접 결합 또는 -CH2-기이고,
    C는이고,
    X는 O 또는 S이며,
    Y는 직접 결합이고,
    R5는 존재하지 않으며,
    다른 치환체는 제9항에 기재된 바와 같은 화합물.
  11. 제9항에 있어서,
    A가 비치환 또는 1개 이상의 알콕시 잔기이 있는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
    다른 치환체는 상기한 바와 같은 화합물.
  12. a) 하기 화학식 2의 카르복실산 유도체를 하기 화학식 3의 페닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 비페닐 또는 티에닐-페닐 화합물을 수득하는 단계,
    b) D가 -NH2가 아닐 경우, 잔기 D를 상응하는 아미노기로 전환하는 단계, 및
    c) 적절할 경우, 제조 공정 중 바람직한 시점에서 존재하는 질소 원자를 유도화하고(거나) 수득된 화합물을 유리 산으로 전환하고(거나) 수득된 화합물을 무기 또는 유기 염기 또는 산과 반응시켜 그의 생리학상 허용가능한 염 중 하나로 전환하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제1항에 기재된 하기 화학식 1의 화합물의제조 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    P는 통상적인 보호기, 고상 반응을 수행하기 위해 사용된 고상물 또는 제1항에 기재된 바와 같은 R1이고,
    A는 임의로 추가의 잔기이 있는, V 및 L에 대해 1,3- 또는 1,4-치환된 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-치환된 티에닐렌기이고,
    L은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2 +또는 유기금속 잔기이고,
    나머지 잔기는 제1항에 기재된 바와 같다.
    <화학식 3>
    M-B-W-D
    상기 식에서,
    M은 -H, -I, -N2 +, -COOCOBNO2또는 유기금속 잔기이고,
    B는 임의로 추가의 잔기이 있는, M 및 W-D에 대해 1,3- 또는 1,4-치환된 페닐렌기이고,
    W는 제1항에 기재된 바와 같으며,
    D는 -NO2, -NH2또는 -CHO이다.
    <화학식 4>
    상기 식에서, 잔기는 상기 정의한 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서,
    화학식 2의 카르복실산 유도체가 고상물에 결합되어 있는 동안 모든 단계가 수행되는 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    팔라듐 화합물 및 포스판의 존재 하에서, L이 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고 다른 잔기는 제12항에 기재된 바와 같은 화학식 2의 카르복실산 유도체를 M이 유기금속 잔기이고 다른 잔기는 제12항에 기재된 바와 같은 화학식 3의 페닐 화합물과 반응시키는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 화학식 2의 카르복실산 유도체가 화학식 2의 카르복실산 유도체의 상응하는 전구체의 아미노기와 술포닐 할로겐화물 또는 카르바모일 할로겐화물과의 반응에 의해 형성된 술폰아미드 또는 카르바메이트기를 함유하는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 4의 화합물에서 D가 -NO2일 경우, D의 아미노기로의 전환이 주석 (II) 화합물의 존재 하에서 수행되는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 화학식 4의 화합물에서 D가 -CHO일 경우, 아미노기로의 전환이 환원 조건 하에서 아민과의 반응에 의해 수행되는 방법.
  18. 제12항에 있어서, D가 아미노기인 화학식 4의 화합물이 상기 아미노기와 카르본산 유도체 또는 티오카르본산 유도체와의 반응 및 화학식 NHR4R6(여기서, R4및 R6은 제12항에 기재된 바와 같음)의 아민과의 후속 반응에 의해 우레아 또는 티오우레아 단위로 전환되는 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 1종 이상 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  20. 인테그린 길항 작용이 있는 제약 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  21. 혈관생성의 억제, 및(또는) 암, 용골성 질환, 예를 들면 골다공증, 동맥 경화증, 재협착증, 류마티스성 관절염 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 생리학상 허용가능한 염 및 입체이성체의 용도.
    <화학식 1>
    상기 식 중,
    R1은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
    R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 임의로 치환된 알케닐 잔기, 임의로 치환된 알키닐 잔기, -NR2'SO2R2", -NR2'COOR2', -NR2'COR2', -NR2'CONR2' 2또는 -NR2'CSNR2' 2이고,
    R2'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
    R2"는 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이고,
    U는 직접 결합 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이고,
    V는 치환 또는 비치환 알킬렌기, -NR2'CO- 또는 -NR2'SO2-이며,
    A 및 B는 각각 서로 독립적으로 추가의 치환체가 임의로 있을 수 있는 1,3- 또는 1,4-다리 페닐렌기 또는 2,4- 또는 2,5-다리 티에닐렌기이고,
    W는 직접 결합, 또는 치환 또는 비치환 알킬렌기이며,
    C는 직접 결합 또는또는이며,
    R3은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R4, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R3이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
    R4는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, Y, R5또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R4가 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
    X는 CHNO2, CHCN, O, N 또는 S이고,
    Y는 직접 결합, 또는 임의로 치환된 알킬렌 또는 알킨기이고,
    R5는 존재하지 않거나, 또는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, -NO2, -CN, -COR5', -COOR5'이거나, 또는 R3, Y, R4또는 R6이 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 X를 포함하고 포화 또는 불포화일 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 형성하며,
    R5'는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 잔기, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기이며,
    R6은 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 시클로알킬 잔기, 치환 또는 비치환 아릴 또는 아로일 잔기, 임의로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 잔기, 알킬아민 잔기, 알킬아미드 잔기이거나, 또는 R3, R4, Y 또는 R5가 존재할 경우 이들 중 하나에 연결되어 R6이 결합된 질소 원자를 포함하며 포화 또는 불포화일 수 있으며(거나) 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리계를 형성한다.
  22. 제21항에 있어서, 혈관생성의 억제, 및(또는) 암, 용골성 질환, 예를 들면 골다공증, 동맥 경화증, 재협착증 및 안질환의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물을 제조하는데 사용되는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
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