KR20010083067A - 아데노신 유도체 - Google Patents

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KR20010083067A
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데이비드 에드문드 베이스
리처드 피터 찰스 커즌스
하젤 조안 다이크
콜린 데이비드 엘드레드
브라이언 데이비드 쥬드킨스
마틴 패스
앤드류 마이클 케네쓰 펜넬
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그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
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Abstract

아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 치료에 사용하기 위한, 생리적으로 허용되는 이들의 용매화물 및 염.
<화학식 I>

Description

아데노신 유도체 {Adenosine Derivatives}
본 발명은 신규 아데노신 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 의약에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
이 분야의 문헌으로는 심근 허혈, 뇌 허혈 및 간질의 치료용 아데노신 유도체를 기술한 WO98/16539 (Novo Nordisk A/S), 항고혈압 특성, 심장 보호 특성, 항허혈 특성, 및 지방분해 억제 성질이 있는 아데노신 유도체에 관한 WO98/04126 (Rhone-Ploulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.), 비치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴에 의해 4번 위치가 치환된 N,9-이치환 아데노신 유도체 및 사람의 사이토킨 관련 장애의 치료에 있어서의 그런 화합물의 용도를 기술한 WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) 등이 있다.
본 발명은 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 치료에 사용하기 위한 생리적으로 허용되는 이들의 용매화물 및 염을 제공한다.
X는 O 또는 CH2이며,
R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐 및 수소 중 하나이고,
R3은 H, 페닐 (경우에 따라 할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, C1-6알킬-O(CH2)n(n은 0-6임), C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 할로겐 또는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6알키닐기이고,
Y 및 Z는 O, N, CH, N(C1-6알킬) 중 하나이며,
W는 CH, O, N, S, N(C1-6알킬) 중 하나이고,
W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,
R1은 수소이거나 또는 다음의 (1) 내지 (6)으로 구성된 기 중에서 선택된 것, 즉,
(1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
(2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
(3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있는C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 경우에 따라 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 경우에 따라 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
(4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
(여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음)
(5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 페닐기,
(6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
중에서 선택된 기이고,
위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 경우에 따라 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 경우에 따라 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
Re는 C1-3알킬이다.
바람직하게는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염이 제공된다.
X는 O 또는 CH2이며,
R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐 및 수소 중 하나이고,
R3은 H, 페닐 (경우에 따라 할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 및 할로겐 중 하나이고,
Y 및 Z는 O, N, CH 중 하나이며,
W는 CH, O, N, S 중 하나이고,
W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
R1은
(1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
(2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
(3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 경우에 따라 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 경우에 따라 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
(4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
(여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음)
(5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 페닐기,
(6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
중에서 선택된 기이고,
위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 경우에 따라 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 경우에 따라 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
Re는 C1-3알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물들은 그 자체로 신규한 것임을 알아야 한다. 특정한 화합물군은 하기 화학식 Ib에 의해 정의될 수 있다. 따라서 본 발명은 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물, 특히 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염을 추가로 제공한다.
X는 O 또는 CH2이며,
R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐 및 수소 중 하나이고,
R3은 H, 페닐 (경우에 따라 할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, C1-6알킬-O(CH2)n(n은 0 - 6임), C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 경우에 따라 치환될 수 있는, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 또는 C1-6알키닐기이고,
Y 및 Z는 O, N, CH, N(C1-6알킬) 중 하나이며,
W는 CH, O, N, S, N(C1-6알킬) 중 하나이고,
W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
R1은
(1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
(2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
(3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 경우에 따라 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 경우에 따라 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
(4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
(여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음)
(5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 페닐기,
(6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
중에서 선택된 기이고,
위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 경우에 따라 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 경우에 따라 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
Re는 C1-3알킬이되,
단 R4와 R5가 둘다 H인 경우, R2는 할로겐이며, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CH(OH)CH3, C1-3알콕시가 아니다.
바람직하게는 화학식 Ic의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염이 제공된다.
X는 O 또는 CH2이며,
R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐 및 수소 중 하나이고,
R3은 H, 페닐 (경우에 따라 할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬 및 할로겐 중 하나이고,
Y 및 Z는 O, N, CH 중 하나이며,
W는 CH, O, N, S 중 하나이고,
W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
R1은
(1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
(2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
(3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 경우에 따라 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 경우에 따라 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 경우에 따라 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
(4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
(여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음)
(5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 경우에 따라 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 페닐기,
(6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 경우에 따라 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
중에서 선택된 기이고,
위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 경우에 따라 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 경우에 따라 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
Re는 C1-3알킬이되,
단 R4와 R5가 둘다 H인 경우에는 R2가 할로겐이며, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CH(OH)CH3, C1-3알콕시가 아니다.
상기 화학식 I의 아데노신 A1 아고니스트는 편리하게도, 다른 아데노신 수용체 서브타입들, 특히 A3에서보다도 아데노신 A1 수용체에 대해 더 큰 활성을 나타낸다. 특히 이 화합물들은 A3 수용체에서는 아고니스트 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다.
화학식 I의 화합물에서 R1및(또는) R2가 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우에는 화학식 I의 화합물의 모든 부분입체이성질체와 이의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것임이 인식되어야 할 것이다. 달리 말하면, 본 발명의 화합물의 입체화학적 배치는 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같다.
본원에 사용된 용어인 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. R1및 R2내의 적절한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 2,2-디메틸프로필 등이 있다.
본원에 사용된 용어인 "알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 6개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, 예컨데 메틸렌 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어인 "C2-6알케닐"은 탄소 원자 2 내지 6개를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이다. 알릴기는 적절한 C2-6알케닐기의 예를 대표한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
R1에 대해 정의된 지방족 헤테로시클릭기가 의미하는 것은 고리 탄소 원자들 중 하나 이상이 질소 또는 산소 또는 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 탄소 원자 4 - 6개의 시클릭기를 의미한다. 이 기는 위에서 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환될 수 있다.
R1에 대해 정의된 헤테로시클릭 방향족기란 고리계를 이루는 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 탄소 원자 5 내지 10개를 포함하는 단환식 또는 이환식 고리계를 의미하며, 이 고리계는 위에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염으로는 제약상 허용가능한 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 들 수 있다. 적절한 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산 등을 들 수 있다. 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염으로 적절한 것은 염화수소염이다. 옥살산염과 같이 그 자체로 제약상 허용가능한 것은 아닌 다른 산들도 본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산부가염을 얻는 데 중간체로서 유용할 수 있다. 용매화물로는 수화물 등이 있을 수 있다.
W, Y 및 Z를 포함하는 헤테로시클릭기의 예로는 이속사졸, 옥사디아졸, 피라졸, 옥사졸, 트리아졸, 티아디아졸 등이 있다.
W, Y 및 Z를 포함하는 헤테로시클릭기로서 바람직한 것은 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 등이 있다.
R2는 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시 또는 할로겐이며, 더 바람직하게는 수소 또는 염소이다.
편리하게도, R1은 (alk)n-C3-6시클로알킬 (n은 0 또는 1임)일 수 있으며, 이 때 시클로알킬은 할로겐, 특히 불소, 및 OH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 것이거나 치환되지 않은 것이다. 바람직하게는 n이 0이다. 더 바람직하게는 시클로알킬기가 비치환된 것이거나 OH에 의해 일치환된 것이며, 더욱 바람직하게는 이 시클로알킬 고리가 5원 탄소 고리이다. 가장 바람직하게는 이 시클로알킬기는 히드록시시클로펜틸이다.
이와 다르게는 R1이 -CO2-(C1-4)알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 지방족 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있다.
편리하게는 상기 지방족 헤테로시클릭기는 치환되지 않은 것이거나, 또는 치환체가 -CO2-(C1-4)알킬인 경우, 헤테로원자는 N이며, 치환체가 직접 이 고리 질소 원자에 부착된다.
바람직하게는 이 헤테로시클릭기는 6원 고리이며, 더욱 바람직하게는 O, N 또는 S인 헤테로원자를 하나만 포함한다. 가장 바람직하게는 헤테로시클릭 고리가 치환되지 않은 경우에, 헤테로 원자가 O이다. 가장 바람직하게는 헤테로시클릭 고리가 치환된 것일 때 헤테로원자는 N이다.
이와 다르게는 R1이 하나 이상의 S(=O)n을 경우에 따라 가질 수 있는, 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있으며, 여기서 S(=O)n이 존재하는 경우, S(=O)n기에 인접한 위치에서 경우에 따라 N으로 치환되며, 쇄 내에 S(=O)n이 존재하는 경우, S(=O)n에 인접한 위치에서 N으로의 치환이 바람직하며, 쇄 내에 S(=O)n이 존재하는 경우, n은 바람직하게는 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는 2이다. 알킬기는 편리하게는 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 OH 기로 치환될 수 있다.
이와 달리 R1은 OH, 알킬, 특히 C1-4알킬, 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐기일 수 있다. 바람직하게는 페닐이 2,4 위치에서 이치환된다. 바람직하게는 두 치환체가 모두 할로겐이며, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소이다. 예를 들어, 2-플루오로 및 4-클로로가 특히 바람직한 조합이다.
바람직하게는 R4및 R5가 수소이다.
본 발명이 상기한 구체적인 기들 및 바람직한 기들의 모든 조합을 포괄하는 것임이 이해되어야 한다.
특히 신규한 화합물로는 하기한 실시예 1 내지 207의 화합물을 들 수 있다.
바람직한 화합물로는
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
4-{9-[5S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
4-{9-[5S-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-(3-메틸페닐)에탄술폰아미드,
2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트(1:2),
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 디포르메이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-({2-클로로-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모이속사졸-5-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-이소프로필에탄술폰아미드,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(4히드록시부틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-{(6-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1-부티릴피페리딘-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
이소프로필 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
메틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
2-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
에틸 4-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[2-메톡시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-2-메톡시-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올.
본 발명에 따른 화합물은 지방분해의 억제제로서 이용가능성이 있다. 즉, 이들 화합물은 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시킨다. 따라서 본 발명의 화합물들은 고지질혈증의 치료에 사용될 수 있다. 또한 이 화합물들은 지방분해 억제 활성으로 인해, 증가된 혈당, 인슐린 및 케톤체의 농도를 저하시킬 수 있어서 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 지방분해 억제제가 저지질혈 활성 및 저섬유소원혈 활성이 있기 때문에 본 발명의 화합물은 아테롬성 경화증 억제 활성도 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 지방분해 억제 활성은 문헌 (P. Strong et al., In Clinical Science (1993), 84, 663-669)에 기재된 방법에 따라 굶긴 쥐에게 본 발명의 화합물을 경구 투여했을 때 비에스테르화 지방산 (NEFA)의 농도를 저하시킬 수 있었음에 의해 입증되었다.
본 발명의 화합물은 지방분해 억제 활성이외에도 독립적으로 심장박동 및 전도를 감소시킴으로써 심장 기능에 영향을 줄 수 있다. 따라서 이 화합물들은 많은심혈관 장애, 예를 들면 심장 부정맥, 특히 심근 경색에 잇따른 것, 및 안지나 등의 치료에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 허혈성 심장병의 치료에 이용될 수 있는 심장보호제로서 유용하다. 본원에 사용된 용어 "허혈성 심장병"으로는 심근 허혈 및 재관류에 따른 손상, 예컨데 관상동맥 회로조정술 (CABG), 경피경관혈관성형술 (PTCA), 심장마비, 급성 심근경색, 혈전증, 안정협심증 및 불안정협심증, 심장 이식 등의 심장 수술과 관련된 심근 허혈 및 재관류에 따른 손상을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 기관의 허혈성 손상의 치료에도 유용하다. 본 발명의 화합물은 광범위한 아테롬성 질병의 결과 유발되는 다른 장애, 예컨데, 말초혈관 질환 (PVD) 및 졸중의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 레닌 분비를 억제할 수 있어서, 고혈압 및 심장 부전의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 CNS 작용제 (예컨데, 최면제, 진정제, 진통제 및(또는) 항경련제, 특히 간질 치료에 사용될 수 있는 항경련제)로서도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 수면성 무호흡의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산부가염은 진통제로서 유용하다. 따라서 이들은 통증의 치료 및 예방에 유용하다. 이들은 통증을 앓고 있는 숙주, 특히 사람의 상태를 개선하는 데 사용될 수 있다. 이들은 숙주에서 통증을 완화하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 산부가염은 근골격 통증, 수술후 통증, 및 수술 통증 등의 급성 통증 및만성 통증, 예를 들면 만성 염증성 통증 예컨데, 류마티스성 관절염 (RA) 및 골관절염 (OA), 신경병질 통증 (예를 들면 포진후 신경통 (PHN), 삼차신경통, 당뇨병 관련 신경병질, 및 교감신경에 의해 유지되는 통증), 암 및 섬유근육통 (fibromyalgia)에 따른 통증 등을 치료하는 선제 (preemptive) 진통제로서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 편두통, 긴장성 두통, 송이두통 등과 관련한 통증, 및 기능성 대장 장애 (예를 들면, 과민성 대장 증후군), 비심장 흉부 통증, 비궤양성 소화불량에 따르는 통증을 치료 및 예방하는 데 사용될 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물들은 국부 투여될 경우, 진통 활성 및 소염 활성을 나타내므로, 많은 만성 염증성 통증 상태, 예컨데 OA, RA 및 신경병질 상태, 예컨데 섬유 근육통 및 PHN 등에 유용하다.
따라서, 본 발명은 치료용으로서, 특히, 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률 및 전도를 감소시킬 필요가 있는 상태를 앓고 있는 환자를 치료하거나, 또는 치료가 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중의 치료인 경우, 또는 CNS 장애, 수면성 무호흡 또는 통증을 앓는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 염매화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률 및 전도를 감소시킬 필요가 있는 질환을 앓고 있는 환자, 또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 대한 이환성이 있는 환자, 또는 통증, CNS 장애, 또는 수면성 무호흡을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률 및 전도를 감소시킬 필요가 있는 질환을 앓고 있는 환자, 또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 대한 이환성이 있는 환자, 또는 통증, CNS 장애, 또는 수면성 무호흡을 앓는 환자의 치료용 의약 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
상기 언급한 허혈 치료와 관련해서, 본 발명의 특히 놀라운 측면에 따르면 화학식 I의 화합물을 허혈 전에 투여하는 것뿐 아니라 허혈 사건 이후, 재관류 전에 투여하더라도 심근 경색으로부터의 보호가 가능하다는 것이 밝혀졌다. 이는 본 발명의 방법이 심장 수술에서처럼 허혈이 계획 또는 예측될 때만이 아니라, 심장 마비나 불안정 협심증 등에서의 갑작스런 허혈 또는 예상치 못한 허혈의 경우에도 적용할 수 있다는 것을 의미한다.
치료에 관한 언급은 급성 치료 또는 예방 및 확립된 증상의 완화를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하며, 치료에 사용하기 위한, 특히 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률 및 전도를 저하시킬 필요가 있는 상태를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자, 또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 이환성이 있는 사람 또는 동물 환자, 또는 CNS 장애, 수면성 무호흡 또는 통증을 앓고 있는 사람 또는 동물환자의 치료에 사용하기 위한 제약조성물이 제공된다.
또한 본 발명에 의해서는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제약상 허용가능한 담체 및(또는) 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법도 제공된다.
본 발명에 따른 조성물은 국부 투여, 경구 투여, 협측 투여, 비경구 투여, 또는 직장 투여용으로 제제화되거나, 또는 흡입 (inhalation) 및 통기 (insufflation) 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 경우 투여가 바람직하다. 조성물은 서방형에 맞게 개조될 수 있다.
국부 투여를 위해서는 경피 패치 형태로 제약 조성물이 제공될 수 있다.
경구 투여용의 정제 및 캡슐제에는 점장제 (예: 전분 또는 폴리비닐피롤리돈) 등의 결합제, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 옥수수 전분 등의 충전제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산 등의 윤활제, 감자 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제, 나트륨 라우릴 술페이트 등의 습윤제 등의 통상의 부형제가 포함될 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 엘릭실제 등의 형태일 수 있거나, 사용전에 물 또는 그외 적절한 비히클로 용해하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수도 있다. 그러한 액제에는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 현탁제, 소르비탄 모노올레에이트 등의 유화제, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올 등의 (식용오일이 포함될 수 있는) 비수성 비히클, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산 등의 방부제 등의 통상적 첨가제가 포함될 수 있다. 이런 제제는 또한 적절하다면 완충염, 풍미제, 착색제 및 감미제 (예컨데 만니톨)을 포함할 수도 있다.
협측 투여를 위해서는 조성물이 통상의 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 농축괴 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 앰플에 담은 단위용량형으로서, 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기에 담겨 제공될 수 있다. 이들 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제 등의 제제화제를 포함할 수 있다. 이와 다르게는 활성 성분이 발열물질을 없앤 멸균수 등의 적절한 비히클에 사용전에 용해하기 위한 산제 형태일 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 좌제, 예컨데 코코아 버터 또는 그외 글리세라이드 등의 통상적인 좌제 기제를 포함하는 좌제로서 제제화될 수 있다.
사람 (대략 70 kg의 체중)에게 투여하는 본 발명의 화합물의 제시 용량은 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여가 가능한 단위 용량 당 활성 성분 1 mg 내지 2 g, 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg이다. 환자의 연령 및 상태에 따라 일반적인 투여량 변경이 필요할 수 있음이 인식되어야 한다. 투여량은 투여 경로에 따라서도 달라진다.
또다른 측면에서, 본 발명은 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장 박동률 및 전도를 저하시킬 필요가 있는 상태를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자,또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 (PVD) 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 이환성이 있는 사람 또는 동물 환자, 또는 CNS 장애, 수면성 무호흡 또는 통증을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 생리적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물은 다음에 기재한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이런 방법도 본 발명의 다른 한 측면을 구성한다. 다음 설명에서, 기 R1, R2및 R3는 특별한 언급이 없다면 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
제1 일반 방법 A에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R1NH2의 화합물 또는 이의 염과 염기성 조건에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식 중, L은 할로겐 원자 (예컨데 염소) 등의 이탈기, 또는 고상 고분자 지지체 (예컨데, 폴리스티렌 수지)에 결합할 수 있는 링커기이며, 예를 들면 -SO2C1-4알킬렌일 수 있으며, P1및 P2는 수소, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 적절한 보호기 (예를 들면 아세틸 또는 P1과 P2가 함께 알킬리딘기를 형성하는 보호기)일 수 있다. 4'-헤테로사이클기 치환체는 필요하다면 보호될 수 있으며, 하기한 경로 Bb 및 V 등을 참조한다.
화학식 II의 화합물은 알코올 (예컨데 이소프로판올, t-부탄올 또는 3-펜탄올 등의 저급 알칸올), 에테르 (예컨데 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 치환된 아미드 (예컨데 디메틸포름아미드), 할로겐화 탄화수소 (예컨데 클로로포름), 방향족 탄화수소 (예컨데 톨루엔), 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 아세토니트릴 등의 용매가 존재하거나 부재한 상태에서, 바람직하게는 승온에서 (예컨데 용매의 환류 온도까지), 적절한 산 스캐벤져, 예컨데 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기나 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기 염기 등이 존재하는 상태에서, 경우에 따라 팔라듐 촉매 (예컨데 아세트산 팔라듐) 및 포스핀 리간드 (예컨데 R-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)이 존재하는 상태에서 기 R1NH2과 직접 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
경우에 따라서는 Y, Z 및 W 중 적어도 하나가 N인 경우, 적절한 임의의 합성 단계에서 (예를 들면 하기한 경로 X를 참조함) Y, Z 또는 W 위치의 N 원자에서 알킬화를 수행할 수 있다.
상기 반응은 P1및 P2보호기를 적절하다면 계내에서 (in situ) 제거한 후 또는 제거하기 전에 수행될 수 있다. 보호기의 제거는, 예를 들어 P1및 P2가 아세틸인 경우에는 메탄올 등의 용매에서 암모니아 또는 tert-부틸아민 등의 아민을 써서 수행할 수 있으며, P1및 P2가 알킬리딘인 경우에는 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용하는 등의 방법으로 산 가수분해하여 수행된다. P1및 P2의 상호전환은 화학식 II의 화합물 제조의 어느 단계에서나 일어날 수 있다. 예를 들어, P1및 P2가 아세틸인 경우의 화학식 II의 화합물은, P1과 P2가 함께 알킬리딘 보호기를 나타내는 화합물로부터 알킬리딘 보호기를 산 촉매 제거 (예를 들면 메탄올 중의 염화수소를 써서) 한 후, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 계내 아실화 (예를 들면 피리딘 등의 염기가 존재하는 상태에서 무수 아세트산을 써서) 함으로써 제조할 수 있다.
다른 방법으로, P1및 P2보호기의 상호전환은 화학식 II의 화합물의 어느 제조 단계에서나 일어날 수 있다.
화학식 II 또는 I의 화합물의 제조에서 4'-헤테로사이클은 어느 단계에서나 형성될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 헤테로사이클은 퓨린 고리의 부가 전에 카르복실산 또는 아세틸렌 출발 물질로부터 제조하거나 (예를 들면 반응식 1, 1a 및 2 참조), 또는 퓨린 고리의 부가 이후에 형성될 수 있다 (예를 들면 반응식 3, 4 및 5 및 경로 W 참조).
X = O인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 식 중 P3은 아세틸기 등의 적절한 보호기이거나, 또는 C1-3알킬 등의 치환체이며, P1, P2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
상기 L 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
이 반응은 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 등의 실릴화제 및 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 등의 염기가 존재하는 상태에서 간단히 수행한다. 이와 다르게는 화학식 IV의 화합물을 우선 헥사메틸디실라잔 등의 적절한 실릴화제로 실릴화한 후, 실릴화된 중간체를 화학식 III의 화합물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 등의 적절한루이스산과 아세토니트릴 등의 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지되어 있거나, 화학식 IV의 공지 화합물을 제조하는 데 사용되는 것과 유사한 방법을 써서 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 화학식 III의 화합물은 달리 보호된 화합물에서 이의 다른 P1및 P2기를 이들과 다른 P1및 P2기로 대체함으로써 제조할 수 있다. 이들은 하나의 보호기를 다른 것으로 교환하는 것을 의미하며, 당업자에게는 명백한 것이다. 화학식 III의 화합물은 예를 들면 다음의 합성을 통해 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 예를 들면, 상기한 W, Y 및 Z에 의해 정의되는 헤테로사이클이 이속사졸 (경우에 따라 치환된 것일 수 있음)을 나타내는 경우 다음의 반응식을 통해 제조될 수 있다.
단계 1 - 4를 위한 일반적 조건은 당업자에게 공지된 것이다. 반응식 1에 설정된 시약 및 조건들은 예시적 조건이며, 이와 동일한 화학적 변형을 달성하기 위한 다른 시약 및 조건들은 당업자에게 공지된 것임도 인식되어야 한다. P4과 P5는 함께 알킬리딘 보호기(들)을 나타낸다. P6는 C1-4알킬이다. R3은 상기 정의한 바와 같다.
반응식 1은 헤테로사이클 부분이 이속사졸인 화학식 III의 화합물의 제조를 나타내는 것이지만, 화학식 IIIa의 화합물 등의 카르복실산 출발 물질로부터 다른 헤테로사이클을 갖는 화학식 III의 화합물을 제조하는 데 다른 표준적 방법이 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다 (하기한 경로 Q를 참조한다).
화학식 III의 화합물의 합성을 위한 다른 방법은 반응식 1a에 나타낸다.
단계 1-5를 위한 일반적 조건은 당업자에게 공지된 것이다. R3, P4, P5및 P6은 상기 정의한 바와 같다.
하기 반응식 2는 Y = N, Z = NH, W = CH, R3= H인 화학식 III의 화합물 또는 이들의 호변체를 제조하는 방법을 나타낸다. P1, P2및 P6는 상기 정의한 바와 같다.
추가 방법 (B)는 화학식 I의 화합물을 그 내부의 R1, R2및(또는) R3기를 변형함으로써 다른 화학식 I의 화합물로 전환하는 것을 포함한다.
화학식 III의 모든 화합물은 신규한 중간체이며, 본 발명의 또다른 측면을 이룬다.
화학식 R1NH2의 화합물은 공지된 것이거나 또는 통상적 절차를 통해 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 광학 이성질체는 적절한 비대칭 출발물질로부터본원에 기재된 방법 중 어느 하나를 써서 합성하거나, 또는 화학식 I의 화합물의 이성질체 혼합물을 통상적인 수단, 예컨데 분별 결정 또는 크로마토그래피 등을 통해 분리하는 등의 통상적인 방법을 통해 얻을 수 있다.
제3 방법 (C)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R1, R2, X, L, P1및 P2는 상기 정의된 바와 같은 기이다.
화학식 VI의 화합물은 상기 방법 (A)에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 화학식 V 및 VI의 상응하는 산으로부터 합성하는 것은 통상적인 합성 기술을 사용하는 당업자에게 명백할 것이다.
예를 들어, 상기 화학식 1에서 W = O, Y = N, Z = N이어서, 1,3,4-옥사디아졸이 정의된 경우, 합성은 반응식 3에 따라 수행한다. J는 상기 정의된 바와 같은 이탈기 L이거나, 또는 NHR1기이다. R2, X, P1및 P2는 상기 정의한 바와 같다.
Z = O, Y = N, W = N인 (따라서 1,2,4-옥사디아졸을 이루는) 화학식 I의 화합물은 화학식 V 또는 VI의 화합물에서 카르복실기를 활성화시킨 후 테트라히드로푸란 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 피리딘 또는 디-이소프로필에틸아민 등의 염기가 존재하는 상태로 화학식 HO-N=C(R3)NH2의 아미드옥심과 반응시키고, 톨루엔, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 고리화하는 제1 방법을 통해 화학식 V 또는 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다 (반응식 4 참조). 카르복실 활성화 방법은 3급 아민 (예를 들면 디이소프로필에틸아민) 등의 염기가 존재하는 상태에서 피발로일 클로라이드 등의 산 클로라이드 또는 산 무수물과 반응시키거나 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 펩티드 화학에서 사용되는 활성화제들, 예컨데 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드도 사용할 수 있다. 히드록시 보호기들은 당업계의 숙련자에게 알려진 조건하에서 제거할 수 있다. 예를 들면 아세토나이드기는 산 (0 ℃ - 150 ℃에서), 예를 들면 트리플루오로아세트산 (적절하게는 0 - 20 ℃) 또는 아세트산 (적절하게는 50 내지 150 ℃) 등으로 처리하여 제거할 수 있다.
반응식 4에서 R2, R3, X, J, P1, P2는 상기 정의된 바와 같다.
이와 다르게는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다 (예를 들면, 하기한 경로 U를 참조). 다른 4'-헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 경로 U와 유사한 방법이 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면 하기한 경로 M을 참조한다.
일반 방법 D를 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 5에서 나타낸 바와 같이화학식 V의 화합물로부터 제조한 후에, P1및 P2보호기를 방법 A에 이미 설명한 바와 같이 제거할 수 있다. 다른 헤테로사이클 합성법을 써서 다른 4'-헤테로사이클을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 반응식 5에 나타낸 것과 유사한 방법이 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 반응식 5에서, R1, R3, J, P1및 P2는 이미 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 비제한 중간체 및 실시예에 의해 예시된다.
실험 세부사항이 하기 경로 A-Z, Bb 및 Cc에 주어져 있으며, 유사한 경로에 의해 제조되는 나머지 실시예에 대한 데이타는 하기 표 1에 주어져 있다.
표준 HPLC 조건은 다음과 같다.
표준 자동화 제조 HPLC 컬럼, 조건 및 용리액
i) 물 중 0.1% 포름산 및 ii) 아세토니트릴 중 0.05% 포름산으로 이루어진 용매의 혼합물(용매 혼합물 중 ii)의 %로서 나타냄)로 유속 4 mL/분으로 전개하여 Supelco ABZ+ 5 m 100 mm×22 mm i.d. 컬럼을 이용하여 자동화 제조 고성능 액체 크로마토그래피(autoprep. HPLC)를 수행하였다. 다른 언급이 없다면 용리액은 18.5분 동안 (ii) 0~95%의 기울기로서 사용되었다.
LC/MS 시스템
4개의 다른 액체 크로마토그래피 질량분석법 (LC/MS) 시스템이 이용되었다.
시스템 A
이 시스템은 1 mL/분의 유속으로 A - 물 중 0.1 부피/부피% 포름산 + 0.077 중량/부피% 아세트산암모늄, 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05 부피/부피% 포름산의 용매로 전개하여 ABZ+PLUS, 3.3 cm×4.6 mm i.d. 컬럼을 이용하였다. 하기 기울기 프로토콜을 이용하였다.
0.7분 동안 100% A, 3.5분 동안 A+B 혼합물, 기울기 프로필 0~100% B, 3.5분 동안 100% B, 0.3분 동안 100% A
시스템 B
이 시스템은 0.8 mL/분의 유속으로 A - 물 중 0.1 부피/부피% 포름산 +0.077 중량/부피% 아세트산암모늄, 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05 부피/부피% 포름산의 용매로 전개하여 ABZ+PLUS, 3.3 cm×2.0 mm i.d. 컬럼을 이용하였다. 하기 기울기 프로토콜을 이용하였다.
3.5분 동안 A+B 혼합물, 기울기 프로필 0~100% B, 1.5분 동안 100% B, 0.5분 동안 100% A
시스템 C
이 시스템은 3 mL/분의 유속으로 A - 물 중 0.1 부피/부피% 포름산 + 0.077 중량/부피% 아세트산암모늄, 및 B - 95% 아세토니트릴:물 + 0.05 부피/부피% 포름산의 용매로 전개하여 ABZ+PLUS, 3.3 cm×4.6 mm i.d. 컬럼을 이용하였다. 하기 기울기 프로토콜을 이용하였다.
0.7분 동안 100% A, 3.7분 동안 A+B 혼합물, 기울기 프로필 0~100% B, 0.9분 동안 100% B, 0.2분 동안 100% A
시스템 D
이 시스템은 1.5 mL/분의 유속으로 A - 물 중 0.1 부피/부피% 포름산, 및 B - 95% 아세토니트릴:물 + 0.07 부피/부피% 포름산의 용매로 전개하여 ABZ+PLUS, 3.3 cm×4.6 mm i.d. 컬럼을 이용하였다. 하기 기울기 프로토콜을 이용하였다.
0.2분 동안 100% A, 3.3분 동안 A+B 혼합물, 기울기 프로필 0~100% B, 1분 동안 100% B, 0.2분 동안 100% A
모든 LC/MS 시스템은 전기분무 이온화 모드, 양이온 및 음이온 교환, 질량 범위 80~1000 a.m.u.를 장착한 미세질량 '평판형' 분광기를 이용하였다.
머크(Merck) 실리카겔 (머크 9385) 또는 미리충전된 실리카겔 카트리지 (Biotage)상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하였다.
모든 온도는 ℃이었다.
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
1 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2R-히드록시-시클로펜트-(R)-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 TLC SiO2(CH2Cl2:MeOH:880NH390:10:1) Rf=0.39미세분석 실측치: C, 52.9; H, 5.9; N, 22.7C19H23N7O5의 이론치: C, 52.9; H, 5.8; N, 22.7
2 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일)-5-(5-페닐-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 TLC SiO2(CH2Cl2:MeOH:880NH394:6:1) Rf=0.10미세분석 실측치: C, 57.1; H, 5.3; N, 21.0C22H23N7O4의 이론치: C, 57.2; H, 5.3; N, 21.2
3 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 A) 하기 참조 (경로 A)
4 4-{9-[5S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.55 분질량 스펙트럼m/z517 [MH+]
5 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.35 분질량 스펙트럼m/z446 [MH+]
6 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.24 분질량 스펙트럼m/z432 [MH+]
7 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(6-시클로펜틸아미노)-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.61 분질량 스펙트럼m/z430 [MH+]
8 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트 하기 참조 (경로 B) 하기 참조 (경로 B)
9 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(2-클로로-6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트 경로 B와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt4.35 분질량 스펙트럼m/z464 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
10 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt2.32 분질량 스펙트럼m/z430 [MH+]
11 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt2.44 분질량 스펙트럼m/z414 [MH+]
12 4-{9-[5S-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt2.57 분질량 스펙트럼m/z501 [MH+]
13 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(5-시클로펜틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt2.74 분질량 스펙트럼m/z442 [MH+]
14 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.99 분질량 스펙트럼m/z490 [MH+]
15 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 C) 하기 참조 (경로 C)
16 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 D) 하기 참조 (경로 D)
17 (2S,3S,4R,5R)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(5-시클로프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 E) 하기 참조 (경로 E)
18 (2R,3R,4S,5R)-2-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]티아졸-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 하기 참조 (경로 F) 하기 참조 (경로 F)
19 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 G) LC/MS (시스템 B)Rt2.37 분질량 스펙트럼m/z430 [MH+]
20 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 TLC SiO2(CH2Cl2:EtOH:880NH3) 100:8:1 Rf=0.5미세분석 실측치: C, 54.8; H, 4.9; N, 20이론치: C, 55.3; H, 5.3; N, 19.6
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
21 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.57 분질량 스펙트럼m/z446 [MH+]
22 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.39 분질량 스펙트럼m/z430 [MH+]
23 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-티아졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.29 분질량 스펙트럼m/z473 [MH+]
24 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한방법 1HNMR δ(DMSO)8.42(1H,s,CH),8.20(1H,brs,CH),7.82(1H,brd,NH),6.18(1H,d,CH),6.02(1H,brd,OH),5.90(1H,brd,OH),5.22(1H,d,CH),4.38(1H,brs,CH),3.94(2H,brd,2×CH 횡축),3.42(2H,t,2×CH 종축),2.40(3H,s,CH3),1.90-1.60(4H,2×m,2×CH2)미세분석 실측치: C, 50.6; H, 5.2; N, 24.3이론치: C, 50.6; H, 5.25; N, 24.3
25 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-플루오로-4-히드록시-페닐아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.53 분질량 스펙트럼m/z430 [MH+]
26 4-{9-[5-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 하기 참조 (경로 H) LC/MS (시스템 C)Rt2.76 분질량 스펙트럼m/z517 [MH+]
27 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 I) 하기 참조 (경로 I)
28 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 I) 하기 참조 (경로 I)
29 (2R,3R,4S,5R)-2-(2H-피라졸-3-일)-5-(6-테트라히드로-피란-4-일아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 J) 하기 참조 (경로 J)
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
30 (2R,3R,4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 K) 하기 참조 (경로 K)
31 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-퓨린-9-일]-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 L) 하기 참조 (경로 L)
32 (1S,2R,3S,5R)-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올 하기 참조 (경로 M) 하기 참조 (경로 M)
33 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(tert-부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.91 분질량 스펙트럼m/z402 [MH+]
34 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-[6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.54 분질량 스펙트럼m/z388 [MH+]
35 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.32 분질량 스펙트럼m/z404 [MH+]
36 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.54 분질량 스펙트럼m/z420 [MH+]
37 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.56 분질량 스펙트럼m/z475 [MH+]
38 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.51 분질량 스펙트럼m/z376 [MH+]
39 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.47 분질량 스펙트럼m/z388 [MH+]
40 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.41 분질량 스펙트럼m/z374 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
41 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.17 분질량 스펙트럼m/z360 [MH+]
42 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.71 분질량 스펙트럼m/z414 [MH+]
43 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.75 분질량 스펙트럼m/z432 [MH+]
44 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.77 분질량 스펙트럼m/z416 [MH+]
45 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 N) LC/MS (시스템 C)Rt2.88 분질량 스펙트럼m/z418 [MH+]
46 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-메틸에탄술폰아미드 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.54 분질량 스펙트럼m/z483 [MH+]
47 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-{6-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.51 분질량 스펙트럼m/z494 [MH+]
48 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 O와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.20 분질량 스펙트럼m/z490 [MH+]
49 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(2,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 O) LC/MS (시스템 C)Rt3.03 분질량 스펙트럼m/z474 [MH+]
50 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 O와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.32 분질량 스펙트럼m/z474 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
51 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.39 분질량 스펙트럼m/z388 [MH+]
52 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.74 분질량 스펙트럼m/z404 [MH+]
53 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.65 분질량 스펙트럼m/z402 [MH+]
54 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드 경로 N과유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.58 분질량 스펙트럼m/z469 [MH+]
55 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 O와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.96 분질량 스펙트럼m/z460 [MH+]
56 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 O와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.20 분질량 스펙트럼m/z460 [MH+]
57 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-플루오로-2-메틸아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 O와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.05 분질량 스펙트럼m/z456 [MH+]
58 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로-푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 TLC SiO2(Cl2CH2:EtOH:880NH395:5:0.5) Rf=0.2미세분석 실측치: C, 49.75; H, 5.90; N, 25.2C18H24N8O5의 이론치: C, 49.5; H, 5.65; N, 25.6
59 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.81 분질량 스펙트럼m/z440 [MH+]
60 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.57 분질량 스펙트럼m/z501 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
61 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.69 분질량 스펙트럼m/z404 [MH+]
62 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt3.05 분질량 스펙트럼m/z474 [MH+]
63 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.73 분질량 스펙트럼m/z503 [MH+]
64 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt4.27 분질량 스펙트럼m/z442 [MH+]
65 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt2.33 분질량 스펙트럼m/z467 [MH+]
66 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-프로필-이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트 경로 L과유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt4.68 분질량 스펙트럼m/z451 [MH+]
67 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-티아졸-3-일]-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 F와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.01 분질량 스펙트럼m/z489 [MH+]
68 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-4H-1,2,4-티아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 F와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.89 분질량 스펙트럼m/z475 [MH+]
69 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드 경로 G와유사한 방법 C15H20N8O6S 분석실측치%: C, 40.93; H, 4.72; N, 24.89이론치%: C, 40.9; H, 4.63; N, 25.24M/Z[M+H] 441
70 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법 M/Z[M+H] 417
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
71 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(6-{[(1R)-1-메틸-2-페닐에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 C21H23N7O4분석실측치%: C, 56.41; H, 5.32; N, 21.78이론치%: C, 56.49; H, 5.42; N, 21.96
72 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-{6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법 C20H26N6O5분석실측치%: C, 54.5; H, 6.0; N, 18.8이론치%: C, 55.8; H, 6.1; N, 19.5M/Z[M+H] 432
73 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-[6-(3-플루오로-4-히드록시아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법 C20H19FN6O5분석실측치%: C, 53.6; H, 4.65; N, 18.1이론치%: C, 53.2; H, 4.5; N, 18.6M/Z[M+H] 443
74 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법 M/Z[M+H] 413
75 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-(6-{[(1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법 M/Z[M+H] 419
76 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 D와유사한 방법중간체 합성에 대해 하기 참조 (경로 P) Rf=0.18 (CH2Cl2:EtOH:880NH3100:10:1)M/Z[M+H] 413
77 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt2.53 분질량 스펙트럼m/z446 [MH+]
78 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt3.03 분질량 스펙트럼m/z456 [MH+]
79 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 A) Rt2.77 분질량 스펙트럼m/z4517 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
80 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이소옥사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-메틸에탄술폰아미드 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt3.76 분질량 스펙트럼m/z482 [MH+]
81 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[(1S,2S)-2-플루오로시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt4.20 분질량 스펙트럼m/z447 [MH+]
82 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt4.06 분질량 스펙트럼m/z516 [MH+]
83 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt4.18 분질량 스펙트럼m/z429 [MH+]
84 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N,N-디메틸에탄술폰아미드 하기 참조 (경로 Q) 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 468
85 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 454
86 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 488
87 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 407
88 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 445
89 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 417
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
90 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-5-{6-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와유사한 방법 질량 스펙트럼m/z[MH]+ = 403
91 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 C와유사한 방법 미세분석 실측치: C, 46.7; H, 5.3; N, 23.6C16H21N7O5의 이론치: C, 46.9; H, 5.7; N, 23.95
92 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 하기 참조 (경로 R) TLC SiO2(에틸아세테이트:메탄올 19:1) Rf=0.30NMR (DMSO)8.43(1H,s,CH);8.20(1H,br.s,CH);7.79(1H,br.d,NH);6.45(2H,v.br.s,2×OH);6.16(1H,d,CH);5.24(1H,d,CH);4.89(1H,t,CH);4.73(1H,t,CH);4.58(1H,br.m,CH);2.42(3H,s,Me);2.10-1.50(8H,m,4×CH2)
93 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 TLC SiO2(CH2Cl2:MeOH:880NH392:8:0.3) Rf=0.14미세분석 실측치: C, 55.7; H, 5.1; N, 20.5C22H23N7O5의 이론치: C, 55.7; H, 5.1; N, 20.7
94 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,5S,6R)-비시클로[3.2.0]헵트-6-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 미세분석 실측치: C, 54.2; H, 5.7; N, 22.65C19H23N7O4.0.5MeOH의 이론치: C, 54.5; H, 5.9; N, 22.8
95 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 미세분석 실측치: C, 54.4; H, 5.7; N, 23.1C19H23N7O4.0.4H2O의 이론치: C, 54.25; H, 5.7; N, 23.3
96 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 3.18 분질량 스펙트럼 m/z 544 [MH+]
97 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.66 분질량 스펙트럼 m/z 442 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
98 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.47 분질량 스펙트럼 m/z 503 [MH+]
99 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-메틸에탄술폰아미드 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.32 분질량 스펙트럼 m/z 483 [MH+]
100 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(6-{[(1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.63 분질량 스펙트럼 m/z 448 [MH+]
101 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.53 분질량 스펙트럼 m/z 446 [MH+]
102 (2R,3R,4S,5S)-2-{6-[렐-(1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 3.03 분질량 스펙트럼 m/z 456 [MH+]
103 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 G와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.77 분질량 스펙트럼 m/z 517 [MH+]
104 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-메틸에탄술폰아미드 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt= 3.76 분질량 스펙트럼 m/z 482 [MH+]
105 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[(1S,2S)-2-플루오로시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt= 4.20 분질량 스펙트럼 m/z 447 [MH+]
106 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt= 4.06 분질량 스펙트럼 m/z 516 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
107 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와유사한 방법 LC/MS (시스템 A)Rt= 4.18 분질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
108 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.28 분질량 스펙트럼 m/z 430 [MH+]
109 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.59 분질량 스펙트럼 m/z 458 [MH+]
110 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.82 분질량 스펙트럼 m/z 529 [MH+]
111 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(6-{[(1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.93 분질량 스펙트럼 m/z 460 [MH+]
112 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 2.84 분질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
113 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-시클로펜틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 B)Rt= 3.05 분질량 스펙트럼 m/z 502 [MH+]
114 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.88 분질량 스펙트럼 m/z 456 [MH+]
115 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(2,3-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.96 분질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
116 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 3.05 분질량 스펙트럼 m/z 490 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
117 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(4-플루오로-2-메틸아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 D)Rt= 2.86 분질량 스펙트럼 m/z 470 [MH+]
118 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트 하기 참조 (경로 S) LC/MS (시스템 C)Rt= 3.41 분질량 스펙트럼 m/z 437 [MH+]
119 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 (마지막 2 단계는 순서를 바꿈) LC/MS (시스템 C)Rt= 2.61 분질량 스펙트럼 m/z 493 [MH+]
120 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 (마지막 2 단계는 순서를 바꿈) LC/MS (시스템 C) Rt= 3.29 분질량 스펙트럼 m/z 489/491 [MH+]
121 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(4-플루오로-2-메틸아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 (마지막 2 단계는 순서를 바꿈) LC/MS (시스템 C)Rt= 3.09 분질량 스펙트럼 m/z 469 [MH+]
122 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 (마지막 2 단계는 순서를 바꿈) LC/MS (시스템 C) Rt= 3.25 분질량 스펙트럼 m/z 471/473 [MH+]
123 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드 경로 T와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt= 2.52 분질량 스펙트럼 m/z 497 [MH+]
124 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt= 2.45 분질량 스펙트럼 m/z 482 [MH+]
125 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(6-{[2-(부틸술포닐)에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt= 2.6 분질량 스펙트럼 m/z 510 [MH+]
126 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-(3-메틸페닐)에탄술폰아미드 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt= 2.79 분질량 스펙트럼 m/z 559 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
127 2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드 경로 V 질량 스펙트럼 m/z 440 [MH+]TLC SiO2(CH2Cl2:EtOH:NH350:8:1) Rf0.21
128 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-페닐에탄술폰아미드 경로 A와유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt= 2.7 분질량 스펙트럼 m/z 545 [MH+]
129 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와유사한 방법 분석 실측치(%): C, 49.5; H, 5.4; N, 21.9C18H23N7O5.1.2H2O의 이론치: C, 49.3; H, 5.8; N, 22.3
130 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트 경로 X 분석 실측치(%): C, 44.4; H, 4.8; N, 20.4C18H24N8O3.CF3CO2H.1.5H2O의 이론치: C 44.4; H 5.2; N 20.7
131 (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 중간체 17로부터, 경로 C와 유사한 방법 분석 실측치(%): C, 50.0; H, 5.7; N, 24.7C16H21N7O4.0.1CH2Cl2.0.1H2O의 이론치: C 50.1; H 5.6; N 25.4TLC SiO2(CH2Cl2:MeOH:NH394:6:1) Rf0.21
132 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와 유사한 방법 분석 실측치(%): C, 48.9; H, 5.4; N, 21.8C17H21N7O5.0.9H2O.0.4EtOAc의 이론치: C, 49.1; H, 5.8; N, 21.6TLC SiO2(에틸아세테이트:메탄올 7:1) Rf0.45
133 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 G와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.91 분질량 스펙트럼 m/z 448 [MH+]
134 (2R,3R,4S,5S)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트 (1:2) 경로 B 및 R과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.22 분질량 스펙트럼 m/z 450 [MH+]
135 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.46 분질량 스펙트럼 m/z 417 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
136 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.51 분질량 스펙트럼 m/z 417 [MH+]
137 N-에틸-2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)에탄술폰아미드 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.53 분질량 스펙트럼 m/z 468 [MH+]
138 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.74 분질량 스펙트럼 m/z 488 [MH+]
139 (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 F와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.30 분질량 스펙트럼 m/z 445 [MH+]
140 (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 F와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.47 분질량 스펙트럼 m/z 433 [MH+]
141 (2R,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 F와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt2.21 분질량 스펙트럼 m/z 431 [MH+]
142 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와 유사한 방법 분석 실측치(%): C, 43.73; H, 3.32; N, 23.04C13H131N6O4Cl.0.1CF3CO2H의 이론치: C, 43.54; H, 3.63; N, 23.08질량 스펙트럼 m/z 353 [MH+]
143 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Q와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.19 분질량 스펙트럼 m/z 482 [MH+]
144 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Wb LC/MS (시스템 C)Rt2.95 분질량 스펙트럼 m/z 447 [MH+]
145 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Wb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt3.23 분질량 스펙트럼 m/z 475 [MH+]
146 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-이소프로필에탄술폰아미드 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C)Rt32.75 분질량 스펙트럼 m/z 510 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
147 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.83 분질량 스펙트럼 m/z 451/453 [MH+]
148 에틸 4-({2-클로로-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.10 분질량 스펙트럼 m/z 522/524 [MH+]
149 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.81 분질량 스펙트럼 m/z 451/453 [MH+]
150 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.75 분질량 스펙트럼 m/z 487/489 [MH+]
151 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.33 분질량 스펙트럼 m/z 495/497 [MH+]
152 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.23 분질량 스펙트럼 m/z 495 [MH+]
153 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.08 분질량 스펙트럼 m/z 461/463 [MH+]
154 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.22 분질량 스펙트럼 m/z 477 [MH+]
155 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.25 분질량 스펙트럼 m/z 419 [MH+]
156 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.46 분질량 스펙트럼 m/z 490 [MH+]
157 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.20 분질량 스펙트럼 m/z 419 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
158 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.10 분질량 스펙트럼 m/z 461 [MH+]
159 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.99 분질량 스펙트럼 m/z 461 [MH+]
160 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.81 분질량 스펙트럼 m/z 427 [MH+]
161 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.98 분질량 스펙트럼 m/z 443 [MH+]
162 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.11 분질량 스펙트럼 m/z 445 [MH+]
163 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트 경로 S LC/MS (시스템 C) Rt3.41 분질량 스펙트럼 m/z 437 [MH+]
164 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모이속사졸-5-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 W LC/MS (시스템 C) Rt3.22 분질량 스펙트럼 m/z 511 [MH+]
165 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플로오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(3,5-디플루오로페닐)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 W와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.55 분질량 스펙트럼 m/z 545 [MH+]
166 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.69 분질량 스펙트럼 m/z 522 [MH+]
167 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.90 분질량 스펙트럼 m/z 550 [MH+]
168 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.87 분질량 스펙트럼 m/z 550 [MH+]
169 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.77 분질량 스펙트럼 m/z 536 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
170 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.60 분질량 스펙트럼 m/z 524 [MH+]
171 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.50 분질량 스펙트럼 m/z 524 [MH+]
172 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.94 분질량 스펙트럼 m/z 530 [M+]
173 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-이소프로필에탄술폰아미드 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.04 분질량 스펙트럼 m/z 544 [M+]
174 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.96 분질량 스펙트럼 m/z 479 [MH+]
175 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플로오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 W와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.02 분질량 스펙트럼 m/z 510 [MH+]
176 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플로오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(4히드록시부틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 W와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.35 분질량 스펙트럼 m/z 505 [MH+]
177 2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드 경로 I와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.65 분질량 스펙트럼 m/z 496 [MH+]
178 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.80 분질량 스펙트럼 m/z 442 [MH+]
179 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 A와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.48 분질량 스펙트럼 m/z 458 [MH+]
180 에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 A와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.74 분질량 스펙트럼 m/z 529 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
181 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Cc와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.77 분질량 스펙트럼 m/z 448 [MH+]
182 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 W와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.15 분질량 스펙트럼 m/z 473 [MH+]
183 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1-부티릴피페리딘-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.74 분질량 스펙트럼 m/z 514 [MH+]
184 이소프로필 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.10 분질량 스펙트럼 m/z 530 [MH+]
185 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.05 분질량 스펙트럼 m/z 540 [MH+]
186 메틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 Y와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.73 분질량 스펙트럼 m/z 502 [MH+]
187 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.67 분질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
188 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.56 분질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
189 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.40 분질량 스펙트럼 m/z 429 [MH+]
190 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 V와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.54 분질량 스펙트럼 m/z 445 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
191 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.32 분질량 스펙트럼 m/z 453/455 [MH+]
192 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.32 분질량 스펙트럼 m/z 453/455 [MH+]
193 2-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.32 분질량 스펙트럼 m/z 504/506 [MH+]
194 에틸 4-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.60 분질량 스펙트럼 m/z 524 [MH+]
195 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.10 분질량 스펙트럼 m/z 497 [MH+]
196 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플로오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.02 분질량 스펙트럼 m/z 497/499 [MH+]
197 (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Bb와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.72 분질량 스펙트럼 m/z 463 [MH+]
198 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[2-메톡시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.57 분질량 스펙트럼 m/z 447 [MH+]
199 에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-2-메톡시-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.75 분질량 스펙트럼 m/z 518 [MH+]
200 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.66 분질량 스펙트럼 m/z 447 [MH+]
실시예번호 명칭 실험 세부사항 (note 1) 특징 데이타
201 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.42 분질량 스펙트럼 m/z 483 [MH+]
202 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.12 분질량 스펙트럼 m/z 491 [MH+]
203 (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.95 분질량 스펙트럼 m/z 457 [MH+]
204 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 L과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.20 분질량 스펙트럼 m/z 491 [MH+]
205 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 N과 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.53 분질량 스펙트럼 m/z 402 [MH+]
206 (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Cc와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt3.32 분질량 스펙트럼 m/z 524 [MH+]
207 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 경로 Z와 유사한 방법 LC/MS (시스템 C) Rt2.96 분질량 스펙트럼 m/z 476 [MH+]
경로 (A)에 대한 실험 세부사항
중간체 1
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 N'-(2,2-디메틸-프로피오닐)-히드라지드
1,2-디메톡시메탄 (100 mL)에 현탁시킨 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (2.5 g)을2,2-디메틸-프로피온산 히드라지드 (1.1 g) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ)으로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 수성 시트르산 (250 mL)에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 시트르산 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 65:35로 전개하여 실리카 겔 (바이오태그 카트리지(Biotage cartridge))상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (1.92 g)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.49 분
질량 스펙트럼m/z439 [MH+]
중간체 2
9-[6S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-6-클로로-9H-퓨린
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 N'-(2,2-디메틸-프로피오닐)-히드라지드 (1.5 g)를 티오닐 클로라이드 (15 mL)에 용해시키고, 그 용액을 7분 동안 150W 전력으로 마이크로파 오픈에서 조사하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 건조 아세토니트릴 (6 mL)에 용해시키고 3시간 동안 환류가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 35:65~40:60으로 전개하여 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고상물로서표제 화합물 (0.645 g)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.86 분
질량 스펙트럼m/z421 [MH+]
중간체 3
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
0℃에서 5시간 동안 9-[6S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-6-클로로-9H-퓨린 (0.64 g)을 10:1 트리플루오로아세트산:물 (9 mL)로 처리하고, 혼합물을 냉장실 (2 ℃)에 밤새 방치하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 부피를 줄이고(약 1 mL), 이를 빙냉 수성 중탄산나트륨에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켜 조 생성물 (371 mg)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.42 분
질량 스펙트럼m/z381 [MH+]
실시예 3
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-(6-클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (41 mg)을 4-아미노테트라히드로피란 히드로클로라이드 (59 mg), 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL) 및 이소프로판올 (5 mL)과 15시간 동안 환류가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트:메탄올 100:0~90:10으로 전개하여 실리카 겔상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (37 mg)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.31 분
질량 스펙트럼m/z446 [MH+]
경로 (B)에 대한 실험 세부사항
중간체 4
2-클로로-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아데노신
이소프로판올 (200 mL) 중 아세트산 4R-아세톡시-5R-아세톡시메틸-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (10 g), 디이소프로필에틸아민 (5.7 mL) 및 4-아미노 테트라히드로피란 히드로클로라이드 (2.02 g)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 메탄올 (200 mL)에 재용해시키고, 2시간 동안 용액에 암모니아 기체를 통과시켰다. 혼합물을 22℃에서 밤새 교반시키고, 진공에서 증발시켜 갈색의 유성 고상물을 얻었다. 75:8:1 DCM:EtOH:880NH3~ 50:8:1 DCM:EtOH:880NH3로 전개하여 실리카 겔(머크 9385)상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 갈색의 유성 고상물로서 표제 화합물 (7.81 g)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.24 분
질량 스펙트럼m/z3.86 [MH+]
중간체 5
{6R-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올
아세톤 (500 mL) 중 2-클로로-N-(테트라히드로-피란-4-일)-아데노신 (7.81 g)의 용액을 2,2-디메톡시프로판 (14.7 mL) 및 p-톨루엔술폰산 (3.8 g)으로 처리하고, 혼합물을 22℃에서 밤새 교반시켰다. 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (700 mL)와 중탄산나트륨 수용액 (500 mL)으로 분배하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨 (2×250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 연한 갈색 발포체 (7 g)를 얻었다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 4:1로 전개하여 실리카 겔(머크 9385)상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 발포체로서 표제 화합물 (5.7 g)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.68 분
질량 스펙트럼m/z426 [MH+]
중간체 6
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산
에틸 아세테이트 (90 mL) 중 {6R-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올 (2.5 g)의 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (60 mL)으로 처리하고, 2상의 혼합물을 0℃에서 빠르게 교반시켰다. 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 브롬화칼륨 (70 mg)을 가한 후, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼(TEMPO) (4.6 mg)을 가하였다. 냉각물에 수성 하이포아염소산나트륨 (3.2 mL) 및 물 중 중탄산나트륨 (185 mg)의 용액(새로 제조함)을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반시켰다. 브롬화칼륨, TEMPO를 추가로 가하고, 동일한 양의 새로 제조된 중탄산나트륨/하이포아염소산나트륨 수용액을 각각 0℃에서 15~20분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에 쏟아붓고, 아황산나트륨(10 g)과 교반시키고, 물 (300 mL)로 희석시키고, 교반시키고, 유기층 및 수성층을 분리하였다. 수성층을 2N 염산 용액에 의해 pH 1~2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하였다. 유기층을 동일한 제2 반응으로부터 얻은 것과 합하고, 진공에서 증발시켜 크림 발포체로서 생성물 (4.47 g)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.81 분
질량 스펙트럼m/z440 [MH+]
중간체 7
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 N'-(2,2-디메틸-프로피오닐)-히드라지드
0℃ 질소하에서, 교반시킨 건조 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (350 mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.487 mL)을 가하였다. 5분 후, 피발로일 클로라이드 (0.098 mL)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2,2-디메틸-프로피온산 히드라지드를 가하고, 0~22℃에서 밤새 계속 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (2×30 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 분배하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (10 mL)과 공비증류시켜 크림 고상물로서 표제 화합물 (357 mg)을 얻었다.
LC/MS (시스템 B): Rt2.76 분
질량 스펙트럼m/z538 [MH+]
중간체 8
{9-[6S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-2-클로로-9H-퓨린-6-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-아민
(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 N'-(2,2-디메틸-프로피오닐)-히드라지드 (150 mg)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL)에 용해시키고, 이 용액을 질소하에서 0℃로 냉각시켰다. 교반시킨 인 옥시클로라이드 용액 (0.039 mL)을 냉각물에 가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 22℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가로 인 옥시클로라이드 (0.026 mL)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 22℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 일부 증발시키고, 에틸 아세테이트 (2×30 mL)와 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 시클로헥산 중 30~100% 에틸 아세테이트로 전개하여 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 얻었다.
LC/MS (시스템 A): Rt4.41 분
질량 스펙트럼m/z520 [MH+]
실시예 8
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[2-클로로-6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트
{9-[6S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-2-클로로-9H-퓨린-6-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (60 mg)을 10:1 트리플루오로아세트산:물 (2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 22℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 톨루엔 (2×6 mL)과 공비증류시켰다. 잔여물을 예비 HPLC (18.5분 동안 (ii) 5~90%의 기울기 프로필)에 의해 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (37 mg)을 얻었다.
LC/MS (시스템 A): Rt3.86 분
질량 스펙트럼m/z480 [MH+]
경로 (C)에 대한 실험 세부사항
중간체 9
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (120 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (3.018 g) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (2.66 g)의 용액을 17시간 동안 환류가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.5M 시트르산 수용액 (3×25 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 백색 발포체를 얻었다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)으로 전개하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (2.32 g)을 얻었다.
TLC SiO2(CH2Cl2:MeOH:880NH394:6:1) Rf= 0.62
중간체 10
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 히드라지드
메탄올 (10 mL) 중 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.48 g) 및 히드라진 히드레이트 (0.29 mL)의 혼합물을 28시간 동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄 (2×20 mL)으로 2회 증발시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 (0.49 g)을 얻었다.
NMR (DMSO) 9.4(1H,brs,NH), 8.32(1H,s,CH), 8.20(1H,s,CH), 7.90(1H,brd,NH), 6.35(1H,brs,CH), 5.28(2H,brm,2×CH), 4.65(1H,brs,CH), 4.50(1H,brm,CH), 4.20(2H,brs,NH2), 2.0-1.5(11H,2×m+s,4×CH2+CH3)
중간체 11
시클로펜틸-[9-(2,2-디메틸-6S-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일]-아민
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 히드라지드 (0.5 g) 및 트리에틸오르토포르메이트 (5 mL, 4.45 g)의 혼합물을 48시간 동안 환류가열하고, 냉각시키고, 용액을 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:1)으로 전개하여 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림 발포체로서 표제 화합물 (0.157 g)을 얻었다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 3:1) Rf= 0.17
실시예 15
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-테트라히드로-푸란-3,4-디올
0℃에서 트리플루오로아세트산 (1.5 ml) 및 물 (0.15 ml)을 시클로펜틸-[9-(2,2-디메틸-6S-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일]-아민 (0.157 g)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 8% 중탄산나트륨 수용액 (10 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (4 x 20 ml)로 추출하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 증발시켜 엷은 크림색 발포체 (0.148 g)를 수득하였다. 메탄올 (20 ml)을 첨가하고, 고체를 여과제거하여 백색 고체의표제 화합물(0.46 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트) Rf= 0.13
실측치: C, 50.77; H, 5.14; N, 25.53%
C16H19N7O4. 0.2MeOH. 0.1H2O는 C 50.99; H, 5.3; N, 25.7%이어야 한다.
경로 (D)에 대한 실험 세부사항
중간체 12
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (2-옥소-부틸)-아미드
무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (1.3 g) 용액을 3℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 (1.07 ml)을 첨가하였다. 3℃에서 15분 동안 교반한 후, 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.56 ml)을 첨가하고, 현탁액을 3℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 트리에틸아민 (2.3 ml)을 함유한 아세토니트릴 (50 ml) 중의 2-옥소부틸아민 염산염의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)와 10% 수성 염화나트륨 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출액을 염수 (70 ml)로 세척하고 건조시키고감압하에농축하여, 짙은 붉은색 검 (1.83 g)을 수득하였다. 디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 (250:8:1)로 용출하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (머크 (Merck) 7734)로 정제하여 황갈색 발포체 (1.11 g)의표제 화합물을 수득하였다.
NMR δ (CDCl3) 8.68 (1H, s, CH), 8.27 (1H, s, CH), 6.73 (1H, brt, NH), 6.30 (1H, d, CH), 5.64 (1H, dd, CH), 5.46 (1H, dd, CH), 4.80 (1H, d, CH), 3.76 (2H,ABX, CH2), 2.26 (2H, q, CH2), 1.65 (3H, s, -CH3), 1.42 (3H, s, -CH3), 0.99 (3H, t, CH3).
중간체 13
6-클로로-9-[6S-(5-에틸-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린
옥시염화인 (1.43 g)을 아세토니트릴 (60 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (2-옥소-부틸)-아미드 (1.05 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 5.5시간 동안 환류하에 교반한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 환류하에 4.5시간 더 교반하고, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 ml)와 8% 수성 중탄산나트륨 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 100 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출액을 건조시키고,감압하에농축하여 붉은 색 검 (1.8 g)을 수득하였다. 디클로로메탄:에탄올:암모니아 (250:8:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (머크 7734)로 정제하여, 황색 검의표제 화합물(0.86g)을 수득하였다.
TLC SiO2(CH2Cl2:EtOH:880NH3100:8:1) Rf= 0.5.
중간체 14
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-옥사졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
냉각된 (0℃) 6-클로로-9-[6S-(5-에틸-옥사졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린 (0.85 g)에 트리플루오로아세트산 (8.2 ml) 및 물 (0.8 ml)의 냉각된 혼합물 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 후, 냉장고에서 밤새 저장하였다. 혼합물을감압하에농축하여, 황색 잔류물을 수득하였고, 이를 디클로로메탄:에탄올:암모니아 (75:8:1) (3 x 40 ml)와 함께 공비하여 황색 액체 (4 ml)를 수득하였다. 이를 에탄올 (5 ml)로 희석하고, 디클로로메탄:에탄올:암모니아 (100:8:1) 내지 (50:8:1)를 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (머크 7734)로 정제하여 엷은 황색 고체의표제 디올(0.355 g)을 수득하였다.
NMR δ (DMSO) 9.00 (1H, s, CH), 8.85 (1H, s, CH), 6.99 (1H, fine t, CH), 6.1-5.9 (2H, 2 x brs, 2 x OH), 5.05 (1H, d, CH), 4.89 (1H, t, CH), 4.70 (1H, t, CH), 2.7 (2H, dq, CH2), 1.20 (3H, t, CH3).
실시예 16
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올
이소프로판올 (15 ml) 중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-옥사졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (0.19 g) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.3 ml) 및 4-아미노테트라히드로피란 염산염 (0.135 g)을 첨가하였다. 환류하에 16시간 동안 교반한 후, 추가의 디이소프로필에틸아민 (0.2 ml) 및 4-아미노테트라히드로피란 염산염 (60 mg)을 첨가하였다. 환류하에 20시간 더 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고감압하에농축하여 황색 검 (0.8 g)을 수득하였다. 디클로로메탄:에탄올:암모니아 (250:8:1) 내지 (100:8:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (머크 7734)로 정제하여 백색 발포체의표제 화합물(0.182 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 417 [MH+]
NMR δ (CDCl3) 8.27 (1H, s, CH), 8.13 (1H, s, CH), 6.72 (1H, s, CH), 6.6-6.2 (1H, vbrs, -OH), 6.21 (1H, d, CH), 5.98 (1H, brd, NH), 5.31 (1H, d, CH), 4.79 (2H, m, 2 x CH), 4.40 (1H, brs, CH), 4.02 (2H, brd, 2 x CH equatorial), 3.57 (2H, t, 2 x CH axial), 2.66 (2H, q, CH2), 2.07 (2H, brd, 2 x CH equatorial), 1.63 (2H, brq, 2 x CH axial), 1.23 (3H, t, CH3).
경로 (E)에 대한 실험 세부사항
실시예 17
(2S,3S,4R,5R)-2-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-5-(5-시클로프로필- [1,3,4]티아디아졸-2-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
시클로프로판카르복실산 N'-[6R-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸
-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-카르보닐]-히드라지드 (12 mg)을 아세토니트릴 (2 ml) 중의 라베슨 시약 (Lawesson's reagent) (19 mg)과 함께 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 라베슨 시약 (40 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 20:80 내지 100:0 및 에틸 아세테이트:메탄올 98:2 내지 95:5로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (배리언 본델럿 카트리지 (VarianBondelut cartridge))로 정제하여, 보호된 생성물 (31 mg)을 수득하였다. 이 물질을 트리플루오로아세트산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)로 처리하고, 용액을 밤새 (19시간) 4℃에서 정치하였다. 혼합물을 빙온의 수성 중탄산나트륨 (15 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고감압하에증발시켜, 무색 검을 수득하였다. 자동화 HPLC (20분에 걸쳐 30 내지 60% (ii)의 농도 구배)로 정제하여표제 화합물(1.33 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt4.0 분
질량 스펙트럼 m/z 430 [MH+].
경로 (F)에 대한 실험 세부사항
중간체 15
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산
이소프로판올 (20 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (5.82 g) 및 이소프로필 아민 (7.27 ml)의 혼합물을 환류하에 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ml)와 시트르산 (0.5M, 75 ml) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 시트르산 용액 (2 x 50 ml)으로 세척하였다. 합한 유기 추출액을 물 (50 ml) 및 염수 (80 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고감압하에농축하여, 밝은 갈색 발포체의표제 화합물(4.49 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트) Rf= 0.35
중간체 16
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 (150 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (4.82 g) 및 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ, 3.36 g)의 혼합물을 환류하에 60시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을감압하에농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 시트르산 용액 (0.5M, 75 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출액을 물 (50 ml) 및 염수 (75 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고,감압하에농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(3.76 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 1:1) Rf= 0.20.
중간체 17
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 히드라지드
메탄올 (140 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메틸 에스테르 (3.76 g) 및 히드라진 수화물 (1.26 ml)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을감압하에농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 이용하여 분쇄하여, 백색 고체의표제 화합물(3.3 g)을 수득하였다.
실측치: C, 51.5; H, 6.5; N, 23.6%
C16H23N7O4. 0.4EtOAc는 C, 51.0; H, 6.4; N, 23.8%이어야 한다.
실시예 18
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
에탄올 (10 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-이소프로필아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 히드라지드 (0.5 g), 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.24 g) 및 트리에틸아민 (0.55 ml)의 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (머크 9385)로 정제하여 백색 고체 (0.37 g)를 수득하였고, 이를 트리플루오로아세트산 (3.6 ml) 및 물 (0.36 ml)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 건조물이 되도록 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 건조물이 되도록 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트를 이용하여 분쇄하여 백색 고체의표제 화합물(0.41 g)을 수득하였다.
R (DMSO) 8.71 (1H, brs, NH), 8.40-8.20 (2H, s + brs 2 x CH), 6.11 (1H, d, CH), 5.00 (1H, d, CH), 4.73 (1H, t, CH), 4.44 (2H, t + brm, 2 x CH), 2.42 (3H, s, CH3), 1.27 (6H, d, 2 x CH3)
실측치: C, 42.9; H, 4.45; N, 23.5%
C15H20N8O3은 C, 43.0; H, 4.4; N, 23.6%이어야 한다.
경로 (G)에 대한 실험 세부사항
중간체 18
6-클로로-9-[6S-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로 (3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린
무수 테트라히드로푸란 (80 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (4.17 g)의 현탁액을 질소하에 5℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (4.68 ml)을 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (1.65 ml)을 10분 후에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 다시 5℃로 냉각시키고, 시클로프로필아미드옥심 (1.47 g)을 적가하고, 냉욕을 제거하고, 22℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 염산염을 여과제거하고, 테트라히드로푸란 (100 ml)로 세척하였다. 여과액을 10시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고,감압하에농축하여 잔류물을 수득하였고, 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (배리언 메가 본델럿 카트리지 (Varian Mega Bondelut cartridge))로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(1.99 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.91 분
질량 스펙트럼 m/z 405 (MH+)
중간체 19
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
트리플루오로아세트산:물 (9:1; 25 ml)의 저온 혼합물 중의 6-클로로-9-[6S-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린 (1.99 g) 용액을 20시간 동안 4℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 중탄산나트륨 포화 용액 (200 ml)을 이용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 ml)로 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 디클로로메탄:메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (배리언 메가 본델럿 카트리지)로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(1.29 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.42 분
질량 스펙트럼 m/z 365 (MH+)
실시예 19
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올
이소프로판올 (5 ml) 중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(3-시클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (50 mg) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.072 ml) 및 트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염 (37.8 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 건조물이 되도록 농축하여, 잔류물을 수득하였고, 이를 (i) CHCl3, (ii) 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1), (iii) 에틸 아세테이트, (iv) 디클로로메탄, (v) 디클로로메탄:메탄올 (20:1), (vi) 디클로로메탄:메탄올 (10:1) 및 (vii) 메탄올로 용출시키는 고상 추출 (5 g, 배리언 메가 본델럿 카트리지, 아미노프로필 결합된 상)로 정제하여,표제 화합물(47.3 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.37 분
질량 스펙트럼 m/z 430 (MH+)
경로 (H)에 대한 실험 세부사항
중간체 20
4-[9-(6S-카르복시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
에틸-4-아미노-피페리딘카르복실레이트 (1.80 ml), (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (2.0 g) 및 디이소프로필에틸아민 (2.74 ml)의 혼합물을 이소프로판올 (100 ml) 중에서 70시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을감압하에농축시켰다. 물 (100 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 pH 4 (시트르산)로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 급속 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시키고,감압하에농축하여 황색 고체의표제 화합물(2.56 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.62 분
질량 스펙트럼 m/z 477
중간체 21
4-[9-(6S-카바모일-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (50 ml) 중의 4-[9-(6S-카르복시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.56 g)의 냉각된 용액 (0℃)을 트리에틸아민 (0.82 ml) 및 피발로일 클로라이드 (0.73 ml)로 처리하였다. 암모니아를 70분 동안 용액에 버블링하였다. 혼합물을감압하에건조물이 되도록 농축하여, 조생성물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 (3 x 70 ml)로 세척하였다. 추출액을 건조(MgSO4)시키고,감압하에농축하여 엷은 오랜지색 고체의표제 화합물(1.97 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.54분
질량 스펙트럼 m/z 476 (MH+)
중간체 22
4-[9-(6R-시아노-2,2-디메틸-(3aR,6aR)-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
무수 아세토니트릴 (40 ml) 중의 4-[9-(6S-카바모일-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.97 g) 용액을 4-디메틸아미노피리딘 (1.01 g)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인 (1.93 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을감압하에건조물이 되도록 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 물 (50 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 ml)로 추출하였다. 추출액을감압하에농축하여, 엷은 오랜지색 고체의표제 화합물(1.91 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A): Rt= 4.09 분
질량 스펙트럼 m/z 458 (MH+)
중간체 23
4-{9-[6R-(N-히드록시카르밤이미도일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
4-[9-(6R-시아노-2,2-디메틸-(3aR,6aR)-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g) 및 히드록실아민 (50%; 0.29 ml)을 에탄올 (25 ml) 중에서 9시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을감압하에농축하고, 잔류물을 톨루엔 (50 ml) 중에서 공증발시켜, 황색 고체의표제 화합물(1.25 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A): Rt= 3.82 분
질량 스펙트럼 m/z 490 (MH+)
중간체 24
4-{9-[6R-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
4-{9-[6R-(N-히드록시카르밤이미도일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g)을 주위 온도에서 2시간 동안 피발산 (15 ml) 및 피발산 무수물(0.49 ml)과 함께 교반한 다음, 환류하에 9시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 (100 ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 ml)로 추출하였다. 추출액을 건조(MgSO4)시키고,감압하에농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 갈색 침전물이 형성되었고, 이를 여과제거하고, 여과액을감압하에농축하여 조생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (배리언 메가 본델럿 카트리지)로 정제하여 엷은 오랜지색 오일의표제 화합물(0.360 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 3.13 분
질량 스펙트럼 m/z 557 (MH+)
실시예 26
4-{9-[5R-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
저온의 트리플루오로아세트산:물 (9:1; 5 ml) 혼합물 중의 4-{9-[6R-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (360 mg) 용액을 20시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 빙온의 중탄산나트륨 포화 용액 (70 ml)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시키고,감압하에농축시켰다. 8 ml/분으로 작동하는 수펠코실 (Supelcosil) LC-ABZ 컬럼 (크기 21.2 mm x 10 cm) (용축액은 A: 0.1% 트리플루오로아세트산/물, B: 95:5 아세토니트릴/물 중의 0.01% 트리플루오로아세트산임) (25 분에 걸쳐 15 내지 95% B의 농도 구배) 상에서 예비 hplc를 수행하여 백색 고체의표제 화합물(6.9 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 B): Rt= 2.76 분
질량 스펙트럼 m/z 517 (MH+)
경로 (I)에 대한 실험 세부사항
중간체 25
(3aS,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
(3aS,4S,6R,6aR)-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4카르복실산 (11 g)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (8.47 g)을 22℃에서 10 분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하고, 이 용액을 22℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (12.5 g)을 물 (50 ml)에 용해시키고, 10N 수산화나트륨 (20 ml)을 첨가하고, 이 용액을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 디클로로메탄 추출액을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 이 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 3일 동안 교반한 후, 용액을 0.5M 시트르산 (200 ml), 8% 중탄산나트륨 (200 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고,감압하에농축하여 무색 오일의표제 화합물(14.2 g)을 수득하였다.
TLC:SiO2(에테르) Rf= 0.33.
중간체 26
1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-4,4-디메틸-펜트-2-인-1-온
THF (90 ml) 중의 3,3-디메틸-1-부틴 (10 g)을 THF (50 ml) 중의 3.OM 염화메틸마그네슘 용액에 질소하에 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하고, 0 내지 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. (3aS,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (14.17 g)을 0 내지 5℃에서 20 분에 걸쳐 THF (20 ml)에 첨가하고, 이 용액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30% 염화암모늄 (150 ml) 및 2M 염산 (15 ml)을 이용하여 켄칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 시클로헥산-디에틸 에테르 (2:1)로 용출시키는 실리카 (150 g) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체의표제 화합물(4.01 g)을 수득하였다.
TLC:SiO2(에테르) Rf= 0.55
중간체 27
1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-4,4-디메틸-펜탄-1,3-디온-3-옥심
1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-4,4-디메틸-펜트-2-인-1-온 (573 mg)을 메탄올 (6 ml)에 용해시키고, 50% 수성 히드록실아민 (0.19 ml)을 첨가하였다. 23℃에서 5시간 동안 정치한 후, 이 용액을 감압하에 농축하고, 물 (10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 ml)로 추출하였다. 추출액을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜, 무색 오일의표제 화합물(0.635 g)을 수득하였다.
TLC:SiO2(시클로헥산-Et2O 3:2) Rf= 0.16
중간체 28
아세트산 4R-아세톡시-2S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-메톡시-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-4,4-디메틸-펜탄-1,3-디온 3-옥심 (632 mg)을 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (1 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 환류하에 20시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (1O ml)에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (1 mg) 및 아세트산 무수물 (2 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 22℃에서 3시간 동안 정치하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 8% 중탄산나트륨 (50 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시켜 엷은 황색 검의표제 화합물(575 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 342 (MH+)
중간체 29
아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
6-클로로퓨린 (1.36 g), 톨루엔 (20 ml) 및 헥사메틸디실라잔 (10 ml)을 질소하에 환류하에 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔 (12 ml)과 공증발시키고, 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 녹이고, 아세트산 4R-아세톡시-2S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-메톡시-테트라히드로푸란
-3R-일 에스테르 (1.01 g) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.8 ml)을 첨가하고, 이 용액을 질소하에 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고, 8% 중탄산나트륨 (150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 추출액을 합하고, 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산-에테르 (1:1 내지 1:4)로 용출시키는 실리카 (200 g) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 발포체의표제 화합물(0.953 g)을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt= 4.35 분.
실시예 27
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아민)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올
아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (70 mg) 및 트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염 (62 mg)을 이소프로판올 (10 ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.16 ml)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 메에탄올성 암모니아 (7 ml)에 용해시키고, 3시간 동안 정치하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카 (5 g) 상 크로마토그래피로 정제하였다. 자동화 예비 HPLC로 추가로 정제하여, 무색 검의표제 화합물(40 mg)을 수득하였다.
LCMS (시스템 A): Rt= 3.81 분
질량 스펙트럼: m/z 445 (MH+)
실시예 28
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올
아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (70 mg) 및 4-아미노테트라히드로피란 염산염 (62 mg)을 이소프로판올 (10 ml)에 용해시키고, 디-이소프로필에틸아민 (0.16 ml)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 포화 메탄올성 암모니아 (7 ml)에 용해시키고, 3시간 동안 정치하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시키는 고상 추출 (배리언 본델럿 아미노프로필 결합된 실리카 겔 카트리지)로 정제하였다. 추가로 자동화 예비 HPLC로 정제하여, 무색 검의표제 화합물(31mg)을 수득하였다.
LCMS (시스템 A): Rt= 3.78 분
질량 스펙트럼 m/z 445 (MH+)
경로 (J)에 대한 실험 설명
중간체 30
(E)-3-디메틸아미노-1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-프로페논
1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥스-4S-일)-에타논 (0.62 g)을 톨루엔 (25 ml)에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 ml)을 첨가하고, 이 용액을 질소하에 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 (30 g) 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 검의표제 화합물(0.102 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 272 (MH+)
중간체 31
5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-1H-피라졸
(E)-3-디메틸아미노-1-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-프로페논 (102 mg)을 메탄올 (15 ml)에 용해시키고, 히드라진 수화물 (0.5 ml)을 첨가하고, 이 용액을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검의표제 화합물(47 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 241 (MH+)
중간체 32
아세트산 4R-아세톡시-2R-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5R-메톡시-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-1H-피라졸 (1.66 g)을 메탄올 (120 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (1 ml)로 처리하고, 환류하에 22시간 동안 가열하고, 냉각시키고,감압하에증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (80 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (4 ml)을 첨가하고, 이 용액을 3시간 동안 정치하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹이고, 0.5M 시트르산 (100 ml), 8% 중탄산나트륨 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 연속 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시키고, 잔류물을 시클로헥산-디에틸 에테르 (2:1 내지 1:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검의표제 화합물(646 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 327 (MH+), 344 (MNH4 +)
중간체 33
아세트산 4R-아세톡시-5R-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
6-클로로퓨린 (1 g)을 톨루엔 (40 ml)에 현탁시키고, 헥사메틸디실라잔 (10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를감압하에증발시킨 다음, 톨루엔 (10 ml)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 (40 ml)에 녹이고, 아세트산 4R-아세톡시-2R-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-5R-메톡시-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (645 mg), DBU (1 ml) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소하에 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 8% 중탄산나트륨 (150 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출액을 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시켜, 혼합물을 수득하였고, 이 혼합물을 에테르-시클로헥산 (3:1)으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여표제 화합물(42 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 449/451 (MH+)
중간체 34
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(2H-피라졸-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4 디올
아세트산 4R-아세톡시-5-(1-아세틸-1H-피라졸-3-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (42 mg)을 메탄올 (3 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Tert-부틸아민 (0.2 ml)을 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 25분 동안 정치하였다. 용매를감압하에제거하여표제 화합물(35 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 323/325 (MH+)
실시예 29
(2R,3R,4S,5R)-2-(2H-피라졸-3-일)-5-(6-테트라히드로-피란-4-일아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(2H-피라졸-3-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 (35 mg)을 이소프로판올 (3 ml)에 용해시키고, N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.12 ml) 및 테트라히드로-피란-4-일아민 염산염 (46 mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 질소하에 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, 8% 중탄산나트륨 (3 ml)에 이어 실리카 겔 (3 g)을 첨가하였다. 용매를감압하에제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 채워진 실리카 겔의 플래시 컬럼에 첨가하였다. 디클로로메탄-메탄올 (4:1)로 용출시켜 투명한 점성 검의표제 화합물(5.2 mg)을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt= 3.34 분.
질량 스펙트럼 m/z 388 (MH+)
경로 (K)에 대한 실험 세부사항
중간체 35
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (35.88 g)을 디클로로메탄 (300 ml)에 용해시키고, 빙온하에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (20.5 g)로 처리하였다. 이 용액을 22℃에서 1시간 동안 교반하고, N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (12.3 g) 및 피리딘 (15 ml)을 첨가하고, 22℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 0.5M 시트르산 (250 ml) 및 8% 중탄산나트륨 (200 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체의표제 화합물(26.4 g)을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt= 3.77 분
질량 스펙트럼 m/z 384/386 (MH+)
중간체 36
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-티옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4d][1,3]디옥시드-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (23.3 g)을 에탄올 (250 ml)에현탁시키고, 황화수소나트륨 (10 g)으로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 환류하에 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고,감압하에증발시켰다. 물 (250 ml) 중의 잔류물을 0.5M 시트르산 (약 40 ml)로 산성화시키고, 여과하고, 여과된 고체를 물 (250 ml) 및 이소프로판올 (100 ml)로 세척하고,감압하에건조하여 황색 고체의표제 화합물(16.3g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt= 3.53 분
질량 스펙트럼 m/z 382 (MH+)
중간체 37
{9-[6R-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일}-시클로펜틸아민
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-티옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (1 g)을 가열하면서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (25 ml)에 용해시키고, 고온일 때 여과하였다. 여과액을 디-이소프로필에틸아민 (0.5 ml) 및 메리필드 (Merrifield) 수지 (클로로메틸 발포체, 2 g, 0.8 mmol/g, 1% 가교)로 처리하고, 이 혼합물을 24시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과된 수지를 DMF (2 x 15 ml), 디클로로메탄 (2 x 15 ml) 및 에테르 (3 x 15 ml)로 세척하였다. 0 내지 5℃에서 상기 수지를 THF 중의 3,3-디메틸-1-부티닐마그네슘 클로라이드 용액 (THF [25 ml] 중에서 22℃에서 17시간 동안 3,3-디메틸-1-부틴 [2 ml]을 테트라히드로푸란 (THF) [4 ml] 중의3.0M 메틸 마그네슘 클로라이드로 처리하여 제조됨)에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 6시간 동안 교반하였다. 2M 염산 (6 ml) 및 THF (12 ml)을 첨가하고, 10분 후에 진탕하고, 수지를 여과하고, THF (2 x 15 ml) 및 에테르 (2 x 15 m1)로 세척하였다. 수지를 DMF (25 ml)에 재현탁하고, 히드라진 수화물 (2 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 17시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, DMF (30 ml), 디클로로메탄 (2 x 1O ml) 및 에테르 (3 x 1O ml)로 세척하고, 디클로로메탄 (15 ml)에 재현탁하고, 3-클로로퍼옥시벤젠산 (57 내지 81%, 0.50 g)으로 처리하고, 22℃에서 17시간 동안 진탕하였다. 수지를 여과제거하고, 디클로로메탄 (3 x 10 ml) 및 에테르 (2 x 10 ml)로 세척하였다. THF (10 ml) 중의 잔류물을 시클로펜틸아민 (88 L) 및 디-이소프로필에틸아민 (0.16 ml)으로 처리하고, 이 혼합물을 22℃에서 17시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 여과하고, THF-메탄올 (3:1, 2 x 1O ml)로 세척하고, 여과액 및 세척액을감압하에증발시켰다. 자동화 예비 HPLC로 정제하여표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt= 4.48 분
질량 스펙트럼 m/z 468 (MH+)
실시예 30
(2R,3R,4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-5-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올
{9-[6R-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일}-시클로펜틸아민 (20 mg)을 트리플루오로아세트산-물 (9:1, 4 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 17시간 동안 정치시켰다. 이 용액을 감압하에 증발시키고 (욕조 온도 < 30℃), 2M 중탄산나트륨 (15 ml)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15 ml)로 추출하고, 합한 추출액을 건조(Na2SO4)시키고,감압하에증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피 (배리언 본델럿 카트리지)로 정제하여 투명한 검의표제 화합물(19 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt= 4.0 분
질량 스펙트럼 m/z 428 (MH+)
경로 (L)에 대한 실험 세부사항
중간체 38
3-에틸-5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-이속사졸
무수 톨루엔 (1.5 ml) 중의 4R-에티닐-6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로 (3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔 (문헌[lit. compd.; ref: Helv. Chim. Acta 1980,63, 1181-1189.]) (0.271 g) 및 페닐 이소시아네이트 (0.328 ml)의 교반 중인 혼합물에 질소하에 5 분에 걸쳐 무수 톨루엔 (1 ml) 중의 1-니트로프로판 (0.134 ml) 및 트리에틸아민 (0.038 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가하는 동안 침전물이 서서히 형성되었다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 73 내지 82℃로 가열하였다.냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 에테르에 이어 40% 에틸 아세테이트-시클로헥산으로 충분히 세척하였다.감압하에용매를 제거하여 밝은 갈색 고체 (0.487 g)를 수득하였고, 이를 아세테이트:시클로헥산 20:80 내지 30:70로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 오일의표제 화합물(0.329 g)을 수득하였다.
TLC (시클로헥산-에틸 아세테이트 3:2) Rf= 0.49.
중간체 39a: 아세트산 4R,5S-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 및 중간체 39b: 아세트산 4R,5R-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
트리플루오로아세트산 (5 ml) 및 물 (0.05 ml)의 혼합물 중의 3-에틸-5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-이속사졸 (0.355 g)을 실온에서 27시간 동안 교반한 다음,감압하에증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (x 3)과 함께 공비하고, 질소하에 무수 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.048 g), 트리에틸아민 (8.3 ml)에 이어, 아세트산 무수물 (2.49 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을감압하에증발시켜 갈색 액체 (1.34 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 20:80 내지 40:60으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 갈색 오일의 아세트산 4R,5S-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (0.192 g)를 수득하였고, 이어서 밝은 갈색 오일의 아세트산 4R,5R-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (0.16 g)을 수득하였다.
중간체 39a: SiO2TLC (시클로헥산-에틸 아세테이트 3:2), Rf= 0.28
중간체 39b: SiO2TLC (시클로헥산-에틸 아세테이트 3:2), Rf= 0.22
중간체 40
아세트산 4R-아세톡시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
실온에서 질소하에 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중의 아세트산 4R,5S-디아세톡시-2S-(3-에틸-이속사졸-5-일)테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 및 아세트산 4R,5R-디아세톡시-2S-(3-에틸이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (0.909 g)의 혼합물에 2,6-디클로로퓨린 (0.779 g), DBU (0.692 ml)에 이어 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.99 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 ml)으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하여 갈색 액체 (3.54 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 40:60 내지 50:50로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 크림 백색 발포체의표제 화합물(0.798 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(시클로헥산-에틸 아세테이트 2:3), Rf= 0.25.
중간체 41
아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노) -퓨린-9-일]-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르
아세트산 4R-아세톡시-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (151 mg), (S)-페닐알라닌올 (53 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (67 L)를 이소프로판올 (2 ml)에 용해시키고, 50℃에서 7.5시간 동안 가열하였다. 용매를감압하에제거하여 투명한 검의 미정제표제 화합물(260 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템) Rt= 4.63 분
질량 스펙트럼 m/z 585/587
실시예 31
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-2-메톡시-퓨린-9-일)-5-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올
아세트산 4R-아세톡시-2R-[2-클로로-6-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)
-퓨린-9-일]-5S-(3-에틸-이속사졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르 (259 mg)을 메탄올 (4 ml) 중의 25% 메톡시화나트륨에 첨가하고, 이 혼합물을 22℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 엷은 황색 검의표제 화합물(101 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt4.04 분
질량 스펙트럼 m/z 497 (MH+)
경로 (M)에 대한 실험 세부사항
중간체 42
(3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일)-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-카르복실산
물 (60 ml) 중의 과망간산칼륨 (3.0 g) 및 수산화칼륨 (1.0 g)을 실온에서 밤새 함께 교반한 다음, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. [3aS-(3a,4,6,6a)] 1,9-디히드로-9-[테트라히드로-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-6H-퓨린-6-온 (2.92 g)을 반응 혼합물의 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 메타비스황산나트륨 (4.2 g)으로 처리하였다. 염산 (5M)을 주의해서 첨가하여 pH를 약 3.5로 조정하였다. 용액을 밤색 4℃에서 저장하고, 생성된 침전물을 수집하고, 냉각수로 세척하고,감압하에건조시켰다. 백색 고체의표제 화합물(1.82 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 321 (MH+)
중간체 43
6-클로로-9-[2,2-디메틸-6S-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-(3aS,6aR)-시클로펜타[1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린
무수 클로로포름 (4.5 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-2,2-디메틸-6-(6-옥소-1,6-디히드로-퓨린-9-일)-시클로펜타[1,3]디옥솔-4-카르복실산 (118 mg)을 환류하에 디메틸포름아미드 (29 L) 및 염화티오닐 (108 L)과 함께 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 용매 및 반응물을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 무수 클로로포름 (1.5 ml)에 녹였다. 혼합물을 클로로포름 (2.5 ml) 중의 시클로프로필아미드옥심 (110 mg) 및 피리딘 (41 L)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 건조물이 되도록 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (40:60)으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 증발시켜 무색 검의표제 화합물(56 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 403 (MH+)
중간체 44
(1R,2S,3R,5S)-3-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로펜탄-1,2-디올
6-클로로-9-[2,2-디메틸-6S-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-(3aS,6aR)-시클로펜타[1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린 (50 mg)을 저온 (0℃)의 트리플루오로아세트산-물 (2 ml; 9:1)로 처리하였다. 혼합물을 4℃에서 밤새 저장하고 건조물이 되도록 증발시켰다. 무색 검의표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 363 (MH+)
실시예 32
(1S,2R,3S,5R)-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노-퓨린-9-일]-시클로펜탄-1,2-디올
이소프로판올 (5 ml) 중의 (1R,2S,3R,5S)-3-(6-클로로-퓨린-9-일)-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로펜탄-1,2-디올 (57 mg)을 환류 온도에서 밤새 트랜스-(1S,2S)-2-아미노시클로펜탄올 염산염 (34 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (85 ㎕)으로 처리하였다. 과량의 용매를 증발시키고, 잔류물을 자동화 예비 hplc로 정제하였다. 거의 무색 유리의표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 2.4 분
질량 스펙트럼 m/z 428 (MH+)
경로 (N)에 대한 실험 세부사항
중간체 45
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-9H-퓨린
디메틸포름아미드 (200 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (1O g) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (3.96 g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염 (5.62 g)을 첨가하였다. 디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 t-부틸아세트아미드옥심 (3.40 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 36시간 동안 70℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (200 ml)을 이용하여 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 건조물이 되도록 증발시키고, 에테르로 분쇄하여 황색 고체 (11.08 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 (3:7)으로 용출시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(4.75 g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 3.46 분
질량 스펙트럼 m/z 520 [MH+]
중간체 46
9-{3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-이소부틸-9H-퓨린-6-아민
디메틸술폭시드 (0.4 ml) 중의 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-9H-퓨린 (50 mg) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.1 ml) 및 이소부틸아민 (0.038 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 건조물이 되도록 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 자동화 예비 HPLC로 정제하여 백색 화합물의표제 화합물(14 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 3.38
질량 스펙트럼 m/z 458 [MH+]
실시예 45
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
트리플루오로아세트산:물 (9:1; 1 ml)의 저온 혼합물 중의 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-이소부틸-9H-퓨린-6-아민 (14 mg) 용액을 4℃에서 18시간 동안 유지시켰다. 생성된 용액을 빙욕에서 포화 수성 중탄산나트륨 (20 ml)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 건조물이 되도록 증발시켜, 백색 고체의표제 화합물(7.66 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 2.85 분
질량 스펙트럼 m/z 418 [MH+]
경로 (O)에 대한 실험 세부사항
중간체 47
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)-9H-퓨린-6-아민
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-9H-퓨린 (50 mg)을 2,4-디플루오로아닐린 (0.4 ml)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 96시간 동안 가열하였다. 다음, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (25 ml)과 1M 염산 (15 ml) 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 상을 디클로로메탄 (1 x 25 ml)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출액을 감압하에 건조물이 되도록 증발시켰다. 자동화 예비 HPLC로 정제하여, 짙은 자주색 검의표제 화합물(18.3 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 2.85 분
질량 스펙트럼 m/z 418 [MH+]
실시예 49
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(2,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
트리플루오로아세트산:물 (9:1; 1 ml)의 저온 혼합물 중의 9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-(2,4-디플루오로페닐)-9H-퓨린-6-아민 (18.3 mg) 용액을 4℃에서 18시간 동안 유지하였다. 생성된 용액을 빙욕에서 중탄산나트륨 포화 용액 (20 ml)으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하고, 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 건조물이 되도록 증발시켜, 자주색 고체의표제 화합물(14.3 mg)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 C): Rt= 3.03 분
질량 스펙트럼 m/z 474 [MH+]
경로 (P)에 대한 실험 세부사항
중간체 48
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-(2-히드록시프로필)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드
염화티오닐 (4.3 ml)을 클로로포름 (100 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (10.0 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 질소하에 60분 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 50 ml)과 함께 공비하였다. 클로로포름 (50 ml) 중의 잔류물의 현탁액을 클로로포름 (50 ml) 중의 1-아미노-2-프로판올 (2.3 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (5.1 ml)과 함께 같은 속도로 0℃에서 10 분에 걸쳐 클로로포름 (50 ml)에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 인산염 완충액 (pH 6.5, 100 ml)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름 (50 ml)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 층들을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 백색 발포체의표제 화합물(6.63 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 398 [MH+]
중간체 49
(3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-N-(2-옥소프로필)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드
0℃에서 디클로로메탄 (165 ml) 중의 (3aR,4S,6R,6aR)-6-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-N-(2-히드록시프로필)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드 (6.60 g) 및 분말상 4Å 분자체 (10 g)의 혼합물에 아세트산 (3.O ml)을 첨가하고, 이어서 피리듐 디크로메이트 (9.36 g)를 일부씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이소프로판올 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 실리카 겔 (머크 9385, 9.9 g) 및 에틸 아세테이트 (165 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 더 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (300 ml)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄:메탄올 (100:3)로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 발포체를 수득하였다. 추가로 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올 (100:2)로 용출시키는 실리카 겔 (머크 9385) 상 크로마토그래피로 정제하여 백색 발포체의표제 화합물(4.6 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:메탄올 100:20) Rf= 0.4
경로 (Q)에 대한 실험 세부사항
중간체 50
(3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-히드록시부틸)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드
디클로로메탄 (50 ml) 중의 푸로[3,4-d]-1,3-디옥솔-β-D 리보푸라노즈산 (5.0 g) 용액에 카르보닐 디이미다졸 (4.83 g)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하고, 1-아미노-2-부탄올 (2.45 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (50 ml)로 희석하고, 시티르산 포화 용액 (100 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (100 ml)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 검의표제 화합물(3.81 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 290 [MH]+
중간체 51
(3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-N-(2-옥소부틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드
분말상 4Å 분자체 (5.7 g)을 함유한 무수 디클로로메탄 (115 ml) 중의 (3aR,4S,6R,6aR)-N-(2-히드록시부틸)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드 (3.81 g) 용액에 0℃에서 질소하에 아세트산 (2.59 ml) 및 디크롬산칼륨 (7.93 g)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 20℃에서 2시간 더 교반하였다. 혼합물을 이소프로판올 (40 ml)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 실리카 겔 (머크 9385) (40 g) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 더 교반하였다. 이 혼합물을 하볼라이트 (harborlite;등록상표) 여과기를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 2:1 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여표제 화합물(1.91 g)을 수득하였다.
1H nmr δ 7.405 (1H, br t,-NH), 5.125 (1H, br s, CH), 5.095 (1H, dd, CH), 4.655 (1H, br s, CH), 4.565 (1H, d, CH), 4.155 (2H, m, CH 2), 3.555 (3H, s,OMe), 2.505 (2H, q, CH 2), 1.505 (3H, s, -Me), 1.355 (3H, s,-Me), 1.105 (3H, t, -CH 3)
중간체 52
2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-5-에틸-1,3-옥사졸
질소하에 무수 톨루엔 (10 ml) 중의 (3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸-N-(2-옥소부틸)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복사미드 (740 mg)에 옥시염화인 (1.44 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (30 ml)을 이용하여 켄칭하고, 30분 동안 강력 교반하고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ml)로 추출하고, 유기층들을 합하고, 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 조생성물을 수득하였고, 이를 5:1 내지 7:2 시클로헥산:에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일의표제 화합물(0.83 g)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 270 [MH+]
중간체 53
(2S,3R,4R,5S)-2,4-비스(아세틸옥시)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
2-[(3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-5-에틸-1,3-옥사졸 (0.83 g)에 9:1 트리플루오로아세트산:물 (3.56 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오랜지색/갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 질소하에 피리딘 (7 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (2.76 ml)을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 1M HCl (50 ml), 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 건조물이 되도록 증발시켜, 갈색/오랜지색 오일의표제 화합물(0.854 g) 을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 342[MH+]
중간체 54
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
6-클로로퓨린(0.854 g)에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(4 ml) 및 톨루엔(15 ml)을 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(1×8 ml)과 공비물을 형성하게 하고, 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 이 잔류물에 아세토니트릴(20 ml), 트리메틸실릴 트리플레이트(0.624 ml) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.374 ml)중의 (2S,3R,4R,5S)-2,4-비스(아세틸옥시)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(0.854 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산염(40 ml)중에 붓고, 디클로로메탄(4×40 ml)로 추출하고, 유기층을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 4:1 및 그 후 3:2의 시클로헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는, 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 투명한 검으로서 표제 화합물을 제공하였다.
질량 스펙트럼 m/z 436[MH+]
실시예 84
2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)-3,4-히드록시테트라 히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N,N-디메틸에탄술폰아미드
이소프로판올(5 ml)중의 (2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(50 mg) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.120 ml) 및 N,N-디메틸-2-아미노에탄술폰아미드 염산염(86 mg)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 환류 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 냉각시켰다. 메탄올/암모니아 용액(4 ml)을 가하고, 혼합물을 진탕하고, 24시간 동안 방치하였다. 용매를 증발하고, 생성된 잔류물을 자동화된 정제 HPLC로 정제하여 표제 생성물(8.6 mg)을 얻었다.
질량 스펙트럼 m/z 468[MH+]
경로(R)에 대한 실험 세부사항
중간체 55
N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-9H-퓨린-6-일}-N-시클로펜틸아민
(3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-시클로펜틸아미노-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산(0.2 g), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(146 mg), 아세트알드옥심(76 mg) 및 디메톡시에탄(DME, 25 ml)의 혼합물을 환류하에 4일 동안 가열한 후, 22℃로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(40 ml)를 잔류물에 가하였다. 생성된 현탁액을 0.5 M의 시트르산 용액(3×20 ml)으로 세척하고, 수성 세척액을 에틸 아세테이트(2×20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물(20 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고,건조시켰다(MgSO4). 진공하에 농축후, 잔류물을 에틸 아세테이트:시클로헥산(1:1)으로 용출시키는, 실리케겔상에서의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(63 mg)을 수득하였다.
실시예 39
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
N-{9-[(3aR,4R,6S,6aR)-2,2-디메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]-9H-퓨린-6-일}-N-시클로펜틸아민(63 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml) 및 물(0.1 ml)의 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(2×10 ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물(8 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공하에 농축후, 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올(19:1)으로 용출시키는, 실리케겔상에서의 플래시크로마토그래피를 수행하여 백색 발포체로서 표제 화합물(42 mg)을 수득하였다.
경로(S)에 대한 실험 세부사항
중간체 56
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜트-1-인-3-올
테트라히드로푸란(20 ml)중의 4R-에티닐-6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로 -(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔(1.5 g)의 용액을 질소하에 -78℃로 15분 동안 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(0.5 ml)중의 프로피온알데히드(1.09 ml)의 용액을 주사기를 통해 가하고, 5시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 22℃로 가온하고, 추가 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오랜지색 오일을 에테르와 수성 염화암모늄사이에 분배하였다. 유기 층을 추가 수성 염화암모늄으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. (i) 시클로헥산, (ii) 디클로로메탄, (iii) 에테르, (iv) 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트(Varian Bondelut) 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물(1.33 g)을 수득하였다.
TLC SiO2(에테르:시클로헥산 1:1) Rf=0.39
중간체 57
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜트-1-인-3-온
디클로로메탄(100 ml)중의 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜트-1-인-3-올(1.3 g) 용액을 0℃의 디클로로메탄중의 이산화망간(60 g)의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 황산마그네슘(50 g)에 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 표제 화합물(550 mg)을 수득하였다.
중간체 58
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜탄-1,3-디온 1-옥심
에탄올(10 ml)중의 1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜트-1-인-3-온(550 mg) 및 히드록실아민(물중의 50% 용액)(0.2 ml)의 혼합물을 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(554 mg)을 수득하였다.
중간체 59
(3R,4S,5R)-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리올
1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일]펜탄-1,3-디온 1-옥심(0.5 g)을 수성 아세트산(18 mg)중에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이것을 톨루엔과 공비물을 형성하게 하였다. (i) 디클로로메탄, (ii) 에테르, (iii) 에틸 아세테이트, (iv) 메탄올을 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에테르) Rf=0.17
중간체 60
(2R,3R,4R)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(3R,4S,5R)-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-2,3,4-트리올 이성질체 1(150 mg)을 피리딘(4 ml)중에 용해시키고, 혼합물을 아세트산 무수물(0.983 ml)로 처리하였다. 생성된 용액을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. (i) 디클로로메탄, (ii) 에테르, (iii) 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 SiO2카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 담황색 고형물로서 표제 화합물(142 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에테르) Rf=0.53
중간체 61
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트 이성질체 1(193 mg)을 아세토니트릴(5 ml)중에 용해시키고, 2,6-디클로로퓨린(213 mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (0.186 ml) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(TMSOTf)(0.225 ml)로 주사기를 통해 5분 동안 순차적으로 처리하였다. 투명한 황색 용액을 22℃에서 40시간 동안, 60℃에서 21시간 동안, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DBU(0.186 ml) 및 TMSOTf(0.225 ml)를 더 가하였다. 22℃에서 36시간 동안 교반후, 황색 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 갈색 오일상 고형물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물(20 ml, 3:1)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 갈색 오일상 고형물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하고, 백색 고형물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 에테르:시클로헥산(1:1)을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 백색 고형물로서 표제 화합물(161 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.34분
질량 스펙트럼 m/z 470,472[MH+][MH+2+]
중간체 62
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(125 mg)을 이소프로판올(5 ml)중에 용해시키고, 용액을 디이소프로필에틸아민(0.06 ml) 및 그 후 1-에틸프로필아민 (0.044 ml)로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M 염산중에 분배하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 증발시켰다. (i) 디클로로메탄, (ii) 에테르, (iii) 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물(108 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에테르) Rf=0.26
실시예 163
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(30 mg) 및 2-모르폴리노에틸아민(0.037 ml)의 혼합물을 디메틸술폭시드(0.5 ml)중에 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 가열을 90℃에서 60시간 동안 계속하였다. 정제 HPLC(18.25분에 걸쳐 구배 프로파일 5-95%(ii))로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(6 mg)을 얻었다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.41분
질량 스펙트럼 m/z 437[MH+]
경로(T)에 대한 실험 세부사항
중간체 63
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9H-퓨린-6-아민
9-[6S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-6-클로로-9H-퓨린(2.8 g)을 무수 톨루엔(34 ml)중의 4-클로로-2-플루오로-아닐린(4.48 ml), 팔라듐 아세테이트(146 mg) 및 (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(620 mg)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다(반응을 7개의 분획으로 수행하였다). 탄산세슘(3.08 g, 7개의 분획)을 가하고, 혼합물을 86 내지 96℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 합하고 물(200 ml)과 디클로로메탄(3×120 ml)사이에 분배하였다.유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 갈색 오일(8.7 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산(30:70)을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 회백색 고형물(2.35 g)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.41분
질량 스펙트럼 m/z 530[MH+]
실시예 14
(2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로푸란-3,4-디올
9-{(3aR,4R,6S,6aR)-6-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9H-퓨린-6-아민(2.35 g)을 트리플루오로아세트산(20 ml) 및 물(2 ml)중에 얼음조 냉각과 함께 용해시키고, 혼합물을 4℃에서 17시간 동안 방치하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 포화 수성 중탄산나트륨(400 ml)중에 서서히 붓고, 에틸 아세테이트(3×200 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 담황색 고형물로서 표제 화합물(2.30 g)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.04분
질량 스펙트럼 m/z 490[MH+]
경로(U)에 대한 실험 세부사항
중간체 64
9-[6S-(5-(tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-2,2-디메틸테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-6-클로로-9H-퓨린
1-데옥시-1-(1,6-디히드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-리보푸라논산1(0.4 g)을 테트라히드로푸란(10 ml)중에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.075 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 피발로일 클로라이드(0.016 ml)를 혼합물에 가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. t-부틸히드라지드 트리플루오로아세테이트(0.36 g)를 테트라히드로푸란중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(0.24 ml)으로 처리한 후, 이 용액을 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 20℃까지 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄중에 5% 메탄올을 사용하여 용출시킴)에 의해 정제하여 상응하는 디아실히드라지드(0.41 g)을 수득하였다. 디아실히드라지드 중간체(30 mg)를 디메틸포름아미드(3 ml)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(45 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 자동화된 정제 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
1.문헌(R.A. Olsson et al. J. Med. Chem., 1986, 29, 1683)
경로(V)에 대한 실험 세부사항
중간체 65
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-{3-[(아세틸옥시)메틸]이속사졸-5-일}-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
6-클로로퓨린(1.08 g)에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(20 ml)을 가하고, 혼합물을 질소하에 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔(2×2.5 ml)과 공비물을 형성하고, 혼합물을 증발시켜 건조하여 회백색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물에 질소하에 무수 아세토니트릴(15 ml)중의 아세트산 4R-아세톡시-2S-(3-아세톡시메틸-이속사졸-5-일)-5R-메톡시-테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(450 mg)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.4 ml)을 가하였다. 혼합물을 20℃까지 20분에 걸쳐 가온한 후, 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(40 ml)중에 붓고, 에틸 아세테이트(3×70 ml)로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수(50 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축시켜 건조하여 조 생성물을 수득하고, 이를 1:1 에틸 아세테이트:시클로헥산을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 투명 오일로서 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.76분
질량 스펙트럼 m/z 480/482[MH+][MH+2+]
실시예 155
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
이소프로필 알코올(2 ml)중의 (2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-{3-[(아세틸옥시)메틸]이속사졸-5-일}-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(20 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.043 ml) 및 2-히드록시시클로펜틸아민 염산염(11.4 mg)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 냉각하고, 진공하에 증발시켜 건조하였다. 생성된 잔류물을 자동화된 정제 HPLC(20분에 걸쳐 구배 프로파일 5-90%(ii))에 의해 정제하여 중간체인 트리아세톡시 보호된 생성물을 수득하였다.
이 잔류물을 메탄올(1 ml) 및 t-부틸아민(0.013 ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.25분
질량 스펙트럼 m/z 419[MH+]
경로(W)에 대한 실험 세부사항
중간체 66
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-에티닐-5-메톡시테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
4R-에티닐-6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔(0.965 g)을 환류하에 메탄올(30 ml)중의 진한 염산(1.0 ml)과 함께 6시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하여 증발시키고, 메탄올을 더 가하고, 환류하에 16시간 동안 계속하여 가열하였다. 피리딘(1.6 ml)을 가하고, 메탄올을 진공하에 증발시키고, 더 많은 메탄올을 가하고, 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조하였다. 무수 톨루엔(10 ml)을 가하고, 혼합물을 다시 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 무수 디클로로메탄중에 용해시키고, 피리딘(1.6 ml), 4-디메틸아미노피리딘(25 mg) 및 아세트산 무수물(1.37 ml)로 처리하고, 혼합물을 질소하에 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 포화 수성 시트르산(100 ml)과 디클로로메탄(2×75 ml)사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발하여 담황색 오일(1.19 g)을 수득하였다.
에틸 아세테이트:시클로헥산 5:95 내지 30:70을 사용하여 용출시키는 실리카겔(10 g 배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색 오일로서 표제 화합물(724 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 25:75) Rf=0.3
중간체 67
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
6-클로로퓨린(250 mg)을 질소하에 2시간 동안 교반하면서 130℃(오일조)에서 헥사메틸디실라잔(6 ml)과 함께 가열하였다. 과량의 시약을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 무수 톨루엔(3×5 ml)과 공비물을 형성하여 담황색 고형물을 수득하였다. (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-에티닐-5-메톡시테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(121 mg)을 무수 톨루엔(2×5 ml)과 공비물을 형성하고, 무수 아세토니트릴중에 용해시키고, 실릴화 퓨린에 가한 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.334 ml)에 가하였다. 혼합물을 73 내지 74℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨중에 붓고, 에틸 아세테이트(3×60 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발하여 황색 오일(203 mg)을 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 10:90 내지 60:40을 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색 검으로서 표제 화합물(84 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 50:50) Rf=0.25
중간체 68
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-9H-퓨린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(104 mg)를 무수 DMF(3 ml)중의1-히드록시벤조트리아졸(136 mg)로 22℃에서 45시간 동안 처리하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 1M 염산(50 ml)중에 붓고, 디클로로메탄(3×25 ml)으로 추출하고, 유기층을 물(20 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발하여 무색 검(148 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.19분
질량 스펙트럼 m/z 464[MH+]
중간체 69
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-9H-퓨린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트를 2-플루오로-4-클로로아닐린(0.63 ml)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 22.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 10:90 내지 60:40을 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물(55 mg)을 수득하였다.
TLC SiO2(에틸 아세테이트:시클로헥산 50:50) Rf=0.3
중간체 70
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-(3-브로모이속사졸-5-일)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(20 mg)를 디브로모포름알드옥심(12.5 mg), 중탄산나트륨(39 mg), 물(0.075 ml) 및 에틸 아세테이트(1.5 ml)와 함께 22℃에서 88시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(3×10 ml)사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 진공하에 증발시켜 갈색 검(19 mg)을 수득하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산 20:80 내지 80:20을 사용하여 용출시키는, 실리카겔(배리언 본델루트 카트리지)상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색 검으로서 표제 화합물(16.8 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.6분
질량 스펙트럼 m/z 595, 597[MH+][MH+2+]
실시예 164
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모이속사졸-5-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-(3-브로모이속사졸-5-일)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(16.8 mg)를 0℃의 메탄올(0.8 ml)중의 t-부틸아민(0.08 ml)으로 1.5 시간 동안 처리하고, 혼합물을 증발시켜 건조하여 표제 화합물(16 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.22분
질량 스펙트럼 m/z 511[MH+]
경로(Wb)에 대한 실험 세부사항
실시예 144
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-5-에티닐테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(20 mg)를 무수 톨루엔(0.5 ml)중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.006 ml), 니트로에탄(0.004 ml) 및 페닐 이소시아네이트(0.012 ml)로 처리하였다. 반응물을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 자동화된 정제 HPLC에 의해 정제하여 중간체를 얻고, 이를 무수 에탄올중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, t-부틸아민(0.02 ml)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(143 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.95분
질량 스펙트럼 m/z 447[MH+]
경로(X)에 대한 실험 세부사항
실시예 130
(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(1,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트
{9-[2,2-디메틸-6R-(5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-퓨린-6-일}-시클로프로필-아민(250 mg)을 무수 톨루엔(10 ml)중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.47 ml)로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도에서 7시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 19:1을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 중간체를 0℃에서 6시간 동안 트리플루오로아세트산/물(9:1)의 혼합물로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 에틸 아세테이트로 처리한 후 백색 고형물로서 표제 화합물(143 mg)을 수득하였다.
분석: 실측치(%): C 44.4; H 4.8; N 20.4
C18H24N8O3.CF3CO2H.1.5H2O의 경우 이론치: C 44.4; H 5.2; N 20.7
경로(Z)에 대한 실험 세부사항
중간체 71
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
톨루엔(25 ml)중의 2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-퓨린2(1.0 g)의 교반된 용액에, 팔라듐 아세테이트(50 mg), 4-클로로-2-플루오로아닐린(0.5 ml) 및 비스[2-(디페닐포스피노)페닐]에테르3(120 mg)를 가하고, 반응물을 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 탄산세슘(872 mg)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)와 물(100 ml)사이에 분배하였다. 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트:시클로헥산(1:1)을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 표제 화합물(400 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 556[MH+]
2.문헌(M.J.Robins and B. Uznanski Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608)
3.문헌(J.P.Sadighi, M.C.Harris and S.L.Buchwald Tett. Lett. 1998, 5327-5330)
중간체 72
{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일}메탄올
메탄올(7 ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(400 mg)의 현탁액에, 메탄올중의 25% 나트륨 메톡시드(3방울)을 가하였다. 20℃에서 15분 동안 교반시 반응 혼합물이 투명해졌다. 20℃에서 추가 90분 동안 교반시 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공하에 16시간 동안 건조시켰다. 이것을 아세톤(15 ml)과 2,2-디메톡시프로판(3 ml)의 혼합물중에 용해시키고, 파라-톨루엔 술폰산(193 mg)을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50ml)중에 용해시키고, 물(50 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 시클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 용출시키는, 실리카겔상의 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 백색 발포체로서 표제 화합물(240 mg)을 수득하였다.
질량 스펙트럼 m/z 470[MH+]
경로(Y)에 대한 실험 세부사항
중간체 73
tert-부틸 4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
이소프로판올(20 ml)중의 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-2R-(6-클로로-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(455 mg)의 용액에, tert-부틸-4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트(785 mg) 및 디이소프로필에틸아민(1.03 ml)을 가하였다. 혼합물을 95℃에서 60시간 동안 가열하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 냉각시키고, 진공하여 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 피리딘(20 ml)중에 용해시키고, 아세트산 무수물(19 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)에 재용해시켰다. 시트르산(2×50 ml)을 혼합물에 가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 ml)를 사용하여 추출하였다. 합해진 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 건조하여 황색 고형물로서 표제 생성물(500 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.59분
질량 스펙트럼 m/z 628[MH+]
중간체 74
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-2-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
tert-부틸 4-[(9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-비스(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg)를 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:9, 20 ml)중에 용해시키고, 혼합물을 3℃에서 16시간 동안 유지하였다. 그 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(100 ml)으로 세척하고, 진공하에 건조 상태로 증발시켜 투명한 황색 고형물로서 표제 화합물(407 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.45분
질량 스펙트럼 m/z 528[MH+]
중간체 75
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-2-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
테트라히드로푸란(4 ml)중의 (2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-2-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(40 mg)의 용액에, 메탄술포닐 클로라이드(0.0088 ml) 및 트리에틸아민(0.0212 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(2×100 ml)와 물(100 ml)사이에 분배하였다. 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 증발시켜 무색 검으로서 표제 화합물(36.7 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.20분
질량 스펙트럼 m/z 606[MH+]
실시예 167
(2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-2-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(36.7 mg)를 냉각된 메탄올(2 ml)중에 용해시키고, tert-부틸아민(0.038 ml)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 3℃에서 1.5시간 동안 유지하고, 진공하에 증발시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(30.8 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.69분
질량 스펙트럼 m/z 522[MH+]
경로(Bb)에 대한 실험의 상세한 사항
중간체 76
(2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-{3-[(아세틸옥시)메틸]이속사졸-5-일}-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트
톨루엔(2 ml)중의 아세트산 4R-아세톡시-5S-(3-아세톡시메틸-이속사졸-5-일)-2R-(2,6-디클로로-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3R-일 에스테르(50 mg)에, 팔라듐(II) 아세테이트(2.2 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(6 mg) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(28.5 mg)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 20분 동안 교반하고, 탄산세슘(38 mg)을 가하고, 교반을 80℃에서 24시간 동안 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 희석시키고, 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고, 진공하에 증발시켰다. 자동화된 정제 HPLC(18.5분에 걸쳐 구배 프로파일 5-90%(ii))에 의한 정제를 통해 백색 고형물로서 표제 화합물(3.02 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.52분
질량 스펙트럼 m/z 623[MH+]
중간체 77
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올
0℃의 메탄올(2 ml)중의 (2R,3R,4R,5S)-4-(아세틸옥시)-5-{3-[(아세틸옥시)메틸]이속사졸-5-일}-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3-일 아세테이트(4.02 mg)에 tert-부틸아민(0.012 ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 방치하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(2.48 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=3.10분
질량 스펙트럼 m/z 497[MH+]
경로(Cc)에 대한 실험 세부사항
중간체 78
(3aR,4S,6R,6aR)-N'-아세틸-6-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보히드라지드
0℃의 N,N'-디메틸포름아미드(2 ml)중의 (3aR,4S,6R,6aR)-6-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보히드라지드(50 mg)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(28 ㎕) 및 아세틸 클로라이드(9 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 물(20 ml)사이에 분배하였다. 유기층을염수(20 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 자동화된 정제 HPLC(18.5분에 걸쳐 구배 프로파일 5-95%(ii))에 의한 정제를 통해 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.
LC/MS(시스템 C) Rt=2.87분
질량 스펙트럼 m/z 506[MH+]
경로 A와 유사한 후속 단계.
정보제공 유전자 실험
cAMP 수준의 자극시 SPAP를 생성하는 CRE/SPAP/HYG(CRE=시클릭 AMP 반응 요소; HYG=히그로마이신 저항체; SPAP=분비된 태반 알칼리 포스파타제) 정보제공 유전자 요소를 함유하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 작용 활성을 측정하였다. 상기 요소이외에 사람의 아데노신 A1 수용체 또는 사람의 아데노신 A3 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 세포계를 사용하였다. 세포를 배양 배지중의 96-웰 플레이트에서 평판배양하고, 37℃에서 1시간 동안 보온하였다. 효능을 측정하기 위해, 작용물질을 약 10-10내지 10-5M의 농도에서 적절한 웰에 가하였다. 15분 후, 최대 농도의 포르스콜린(forskolin)을 첨가함으로써 cAMP 수준을 자극하였다. 그 후, 모든 세포를 37℃에서 추가 5시간 동안 보온하고, 실온으로 냉각시킨 후, SPAP에 의해 착색된 시약으로 전환되는 포스파타제(파라-니트로페놀 포스페이트, pNPP)용 기질을 가하고, 96-웰 플레이트를 플레이트 리더로 읽었다. 이러한 리딩으로부터, 포르스콜린 자극으로 SPAP를 생성하는 작용물질에 의한 억제의 농도 의존성을 계산할 수 있다. 각각의 96-웰 플레이트상에서 시험된 작용물질중 하나는 표준적인 비선택성 작용물질인 N-에틸카르복스아미도아데노신(NECA)이었고, 모든 시험 작용물질의 효능은 NECA 표준물질에 대해 표현하였다.
(ECR: NECA=1에 대한 동일 효능의 농도비)
정보제공 유전자 분석에서 효능
실시예 번호 아데노신 A1 수용체 ECR* 아데노신 A3 수용체 ECR*
3 4.16 152
4 5.65 152
6 1.71 134
12 2.28 254
14 5.8 1066.71
16 9.6 201
19 5.15 172
21 23.26 321
22 8.75 423
28 0.42 44.7
37 4.19 507
44 7.68 165.54
45 7.36 165.54
51 7.56 587.75
54 20.78 715.31
56 15.96 717.99
62 29.47 327
67 9.8 827.66
68 4.09 417.37
108 1.52 254
116 27.26 955
119 2.83 154
123 4.19 325.44
126 13.9
127 0.21 21.62
129 15.5 >199
131 0.15 199.01
132 0.53 >22.4
133 25.47 466.92
134 3.28 >245.4
135 0.48
136 1.95
138 1.31
139 10.64 228
141 12.08 228
143 19.6 >74.1
144 2.8
145 24.9
163 1.34 232
164 4.3
177 2.01 122
178 7.42 >471
179 12.6
180 18.1 >471
181 8.57
182 3.48
*ECR: NECA=1에 대한 동일 효능의 농도비(문헌(Reporter Gene Assay)참조)

Claims (24)

  1. 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 치료에 사용하기 위한, 생리적으로 허용되는 이들의 용매화물 및 염.
    <화학식 I>
    X는 O 또는 CH2이며,
    R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 또는 수소이고,
    R3은 H, 페닐 (할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, C1-6알킬-O(CH2)n(n은 0-6임), C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐 또는 C1-6알키닐기이고,
    Y 및 Z는 O, N, CH, N(C1-6알킬) 중 하나이며,
    W는 CH, O, N, S, N(C1-6알킬) 중 하나이고,
    W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
    단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고,
    R1은 수소이거나 또는
    (1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌이며, n은 0 또는 1임),
    (2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
    (3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
    (4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
    (여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 치환될 수 있음)
    (5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐기,
    (6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
    중에서 선택된 기이고,
    위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
    Re는 C1-3알킬이다.
  2. 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 치료에 사용하기 위한, 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염.
    <화학식 Ia>
    X는 O 또는 CH2이며,
    R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 또는 수소이고,
    R3은 H, 페닐 (할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 또는 할로겐이고,
    Y 및 Z는 O, N, CH 중 하나이며,
    W는 CH, O, N, S 중 하나이고,
    W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
    단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
    R1은
    (1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
    (2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
    (3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
    (4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
    (여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 치환될 수 있음)
    (5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐기,
    (6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
    중에서 선택된 기이고,
    위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
    Re는 C1-3알킬이다.
  3. 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물, 특히 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염.
    <화학식 Ib>
    X는 O 또는 CH2이며,
    R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 또는 수소이고,
    R3은 H, 페닐 (할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, C1-6알킬-O(CH2)n(n은 0 - 6임), C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6알케닐, 또는 C1-6알키닐기이고,
    Y 및 Z는 O, N, CH, N(C1-6알킬) 중 하나이며,
    W는 CH, O, N, S, N(C1-6알킬) 중 하나이고,
    W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 또는 W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
    단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
    R1은
    (1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
    (2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
    (3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
    (4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
    (여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 치환될 수 있음)
    (5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐기,
    (6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
    중에서 선택된 기이고,
    위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
    Re는 C1-3알킬이되,
    단 R4와 R5가 둘다 H인 경우, R2는 할로겐이며, R3은 메틸, 에틸, n-프로필,이소프로필, 시클로프로필, CH(OH)CH3, C1-3알콕시가 아니다.
  4. 아데노신 A1 수용체에 아고니스트인 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이들의 염과 용매화물, 특히 생리적으로 허용가능한 이들의 용매화물 및 염.
    <화학식 Ic>
    X는 O 또는 CH2이며,
    R2는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, 또는 수소이고,
    R3은 H, 페닐 (할로겐으로 치환될 수 있음), 5 또는 6원 헤테로아릴기, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-7시클로알킬, C1-6히드록시알킬, 또는 할로겐이고,
    Y 및 Z는 O, N, CH 중 하나이며,
    W는 CH, O, N, S 중 하나이고,
    W와 Z 중 적어도 하나는 헤테로원자인데 (Y, Z 및(또는) W가 N인 경우, 추가의 H가 존재하거나 부재하다는 것은 당업자에게 명백할 것임),
    단, W가 CH인 경우, Z는 N이고 Y는 O이며, R3는 H가 아니고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며,
    R1은
    (1) 시클로알킬기가 OH, 할로겐, -(C1-3)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 가교된 시클로알킬을 비롯한 -(alk)n-(C3-7)시클로알킬 (여기서 (alk)는 C1-3알킬렌기이며, n은 0 또는 1임),
    (2) -(C1-3)알킬, -CO2-(C1-4)알킬, -CO(C1-3알킬), -S(=O)n-(C1-3알킬), -CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임) 및 =O로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, (=O)n(n은 1 또는 2임)에 의해 치환될 수 있는 S가 헤테로시클릭 고리 중에 존재하는, O, N 또는 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 6원 고리의 지방족 헤테로시클릭기,
    (3) 페닐기, 할로겐, 히드록시, C3-7시클로알킬 및 NRaRb(Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬로 치환될 수 있는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있으며, 알킬쇄 내에 치환된 하나 이상의 O, S(=O)n(n은 0, 1 또는 2임) 및 N 기를 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬기,
    (4) (4) 고리 A의 고리 원자를 통해 상기 화학식 I의 질소 원자에 부착되는 융합된 비시클릭 방향족 고리
    (여기서, 고리 B는 O, N 또는 S 원자를 하나 이상 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기이며 -CO2-(C1-3알킬)에 의해 치환될 수 있음)
    (5) -할로겐, -SO3H, -(alk)nOH, -(alk)n-시아노, -(O)n-(C1-6)알킬 (하나 이상의 할로겐에 의해 치환될 수 있음), -(alk)n-니트로, -(O)m-(alk)n-C02Rc, -(alkn)-CONRcRd-(alk)n-CORc, -(alk)n-SORe, -(alk)n-SO2Re, -(alk)n-SO2NRcRd, -(alk)nORc, -(alk)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alk)n-NHCORc, -(alk)n-NRcRd(여기서 m 및 n은 0 또는 1이고, alk는 C1-6알킬렌기 또는 C2-6알케닐기임) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐기,
    (6) C1-3알킬 또는 NRcRd에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 방향족기에 의해 치환된 페닐기
    중에서 선택된 기이고,
    위에서, Rc및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-3알킬이거나, NRcRd기의 부분인 경우 Rc와 Rd는 질소 원자와 함께, 다른 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-3알킬기로 추가 치환될 수 있는 것이고,
    Re는 C1-3알킬이되,
    단 R4와 R5가 둘다 H인 경우에는 R2가 할로겐이며, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CH(OH)CH3, C1-3알콕시가 아니다.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, A3 수용체에서는 아고니스트 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, W, Y 및 Z를 포함하는 헤테로시클릭기가 이속사졸, 옥사디아졸, 피라졸, 옥사졸, 트리아졸, 티아디아졸 중에서 선택된것인 화합물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, W, Y 및 Z를 포함하는 헤테로시클릭기가 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸 또는 1,3,4-옥시디아졸인 화합물.
  8. 제 1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 메톡시, 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 수소 또는 염소인 화합물.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (alk)n-C3-6시클로알킬 (n은 0 또는 1임)이고, 이 시클로알킬은 할로겐, 특히 불소, 및 OH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 것이거나 또는 비치환된 것이고, n은 0인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 시클로알킬기가 비치환된 것이거나 또는 OH로 일치환된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 시클로알킬기가 5-원 시클로알킬기인 화합물.
  12. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 지방족 헤테로시클릭기이고, 치환체가 -CO2-(C1-4)알킬로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 지방족 헤테로시클릭기가 비치환된 것이거나, 치환체가 -CO2-(C1-4)알킬인 경우, 헤테로원자가 N이고 이 고리 원자 N에 치환체가 직접 부착된 것인 화합물.
  14. 제12 또는 13항에 있어서, 헤테로시클릭 고리가 6원 고리인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 헤테로시클릭 고리가 하나의 O, N, 또는 S 헤테로원자를 포함하는 것인 화합물.
  16. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 쇄 내에 치환된 S(=O)n및(또는) N을 하나 이상 포함할 수 있는, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 쇄 내에 S(=O)n이 있는 경우, 바람직하게는 n이 1 또는 2이고, 하나 이상의 OH기로 치환 또는 비치환된 것인 화합물.
  17. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 OH, 알킬, 바람직하게는 C1-4알킬, 및 할로겐 중에서 선택된 치환체 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 페닐기가 2,4 위치에서 이치환된 것인 화합물.
  19. 제16 또는 17항에 있어서, 2개의 치환체가 모두 할로겐인 화합물.
  20. 제1 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 둘다 수소인 화합물.
  21. (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    4-{9-[5S-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    4-{9-[5S-(5-시클로프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3R,4S-디히드록시-테트라히드로-푸란-2R-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-tert-부틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(2S-히드록시시클로펜트-(S)-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-퓨린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,
    에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-{6-[(시클로프로필메틸)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(이소부틸아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(3,4-디플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
    2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-(3-메틸페닐)에탄술폰아미드,
    2-({9-[(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)-N-메틸에탄술폰아미드,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[6-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트(1:2),
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 디포르메이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3S,4R,5R)-2-(5-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-메틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    에틸 4-({2-클로로-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]-5-[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[6-(피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5R)-2-{2-클로로-6-[(1-에틸프로필)아미노]-9H-퓨린-9-일}-5-(5-에틸이속사졸-3-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 포르메이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-브로모이속사졸-5-일)-5-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
    2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-2-클로로-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-이소프로필에탄술폰아미드,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-피리딘-3-일이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(4히드록시부틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    2-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-{(6-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    에틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-{6-[(1-부티릴피페리딘-4-일)아미노]-9H-퓨린-9-일}테트라히드로푸란-3,4-디올,
    이소프로필 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-5-(6-{[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]아미노}-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    메틸 4-[(9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[3-(tert-부틸)이속사졸-5-일]-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-(2-클로로-6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-9H-퓨린-9-일)-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    2-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]-N-에틸에탄술폰아미드,
    에틸 4-[(2-클로로-9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-디히드록시-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-2-일}-9H-퓨린-6-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-[3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[2-메톡시-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    에틸 4-({9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(3-에틸이속사졸-5-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]-2-메톡시-9H-퓨린-6-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-(6-{[2-(에틸술포닐)에틸]아미노}-2-메톡시-9H-퓨린-9-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-클로로-4-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸이속사졸-5-일)-5-[6-(2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-2-메톡시-9H-퓨린-9-일]-5-(3-에틸이속사졸-5-일)테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[3-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5-[6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올,
    (2S,3S,4R,5R)-2-[5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[2-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]테트라히드로푸란-3,4-디올, 및
    (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-5-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)테트라히드로푸란-3,4-디올 중에서 선택된 화합물.
  22. 제1 내지 21항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  23. 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률을 감소시킬 필요가 있는 질환을 앓고 있는 환자, 또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 대한 이환성이 있는 환자, 또는 통증, CNS 장애, 또는 수면성 무호흡을 앓는 환자의 치료용 의약 제조를 위한 제1 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 치료 유효량의 제1 내지 21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈장의 유리 지방산 농도를 감소시키거나 심장박동률을 감소시킬 필요가 있는 질환을 앓고 있는 환자, 또는 허혈성 심장병, 말초혈관 질환 또는 졸중을 앓고 있거나 이런 질병에 대한 이환성이 있는 환자, 또는 통증, CNS 장애, 또는 수면성 무호흡을 앓는 환자를 치료하는 방법.
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