KR20010075202A

KR20010075202A - 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제

Info

Publication number: KR20010075202A
Application number: KR1020017003499A
Authority: KR
Inventors: 나다니엘 에이. 브라운; 린 디. 콘드리; 더글라스 프레이저 그레이; 마크 루빈
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1999-09-17
Publication date: 2001-08-09
Also published as: EP1113803A1; GB9820417D0; JP2002526449A; AU6085099A; CN1317971A; WO2000016779A1

Abstract

본 발명은 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 (라미부딘) 및 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89, 아바카비르)를 포함하는 치료용 배합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 배합물을 포함하는 제약 조성물, 및 B 형 간염 바이러스 복제에 대한 뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성을 갖는 HBV 돌연변이체에 의한 감염을 포함하는 HBV 감염 치료시의 용도에 관한 것이다.

Description

라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 {Antiviral Combinations Comprising Lamivudine and Abacavir}

B형 간염은 혈액 또는 혈액 제품과 같은 오염된 물질에 의해, 오염된 침에 의해, 성교에 의해, 그리고 감염자 또는 보균자 어머니로부터 자식에게로의 수직적관계에 의해 경구 또는 비경구 전염되는 바이러스성 질환이다. 이 질환이 흔한 지역에서, 어릴 때의 수직적 관계에 의한 전염은 높은 비율의 감염자가 B형 간염의 만성 보균자가 되게 하는 결과를 가져온다. 전세계적으로 3억 5천만명으로 추정되는 사람들이 B형 간염으로 만성적으로 감염되어 있고, 1억 5천만명 정도의 많은 사람들이 치료받지 못한 채 간 질환으로 사망할 수 있다.

현재, B형 간염의 치료를 위해 확립된 유일한 해결 방법은 인터페론을 반복적으로 주사하는 것인데, 이것은 불미스러운 부작용이 부수적으로 따를 수 있고, 치료 대상자의 겨우 1/3 이하에서만 장기 지속적인 반응을 나타낸다. 인터페론은 면역계에 대한 질환의 대항력을 촉진시키도록 의도된 면역 조절제이다.

2 년간의 연구에서 라미부딘이 HBV에 대해 효과적인 것으로 보고되었는데, 대부분의 환자에게서 바이러스 복제 수준이 실질적으로 감소되는 현상이 나타났고, 52 %에게서는 두번째 해의 말에 이르러서는 충분히 바이러스가 감지될 수 없는 수준으로 유지되는 것을 알 수 있었다.

EP 제 0434450 호에는 아바카비르가 HBV에 대해 강력한 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 그것은 시험관 내에서 HBV 복제를 효과적으로 저지하는 것으로 나타났다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 1997, P1082-1093).

본 발명은 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 (라미부딘) 및 제 2 치료제인 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 (1592U89, 아바카비르)를 포함하는 치료용 배합물에 관한 것이다. 또, 본 발명은 상기 배합물을 함유하는 제약 조성물, 및 B형 간염 바이러스 복제에 대한 뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성을 갖는 HBV 돌연변이체에 의한 감염을 비롯한 HBV 감염 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 약학 제제를 사용하면 화합물들 사이에 상승작용이 일어나기 때문에 동등한 항바이러스 효과를 나타내면서도 감소된 독성을 나타내는, 즉 약물 효능의 증가를 일으킬 수 있다. 또, 전체 약물 투여량을 감소시키면 아마도 약물 내성 HBV 변종의 발생 빈도를 감소시킬 것이다.

본 발명자들은 라미부딘이 아바카비르와 조합 사용될 때 예상밖의 잇점을 나타낸다는 것을 발견하였다. 특히, 제 1 도에 도시된 바와 같이, 이러한 약학 제제는 통계학적으로 유의한 상승적인 항-HBV 효과를 나타낸다. 본 발명의 특징은 이러한 약학 제제의 사용이 상승적인 항바이러스 효과, 즉 보다 더 오랜 기간 동안보다 더 완전한 바이러스 억제를 제공하고, 약물 내성 HBV 돌연변이체의 발생을 제한하며, 약물 관련 독성을 더 잘 처리할 수 있게 한다는 데 있다. 또, 이러한 약학 제제의 사용은 예를 들면 1 일 투여 정제의 갯수를 감소시킬 수 있으며, 따라서 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.

당업계 숙련자들에게 인식되어 있는 바와 같이, 본 명세서에서 치료라는 용어는 확인된 감염 및 증상의 치료 뿐만 아니라 예방까지 망라한다.

본 명세서에서 사용되는 “제약적으로 허용되는 유도체”라는 용어는 라미부딘 또는 아바카비르의 임의의 제약적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 에스테르의 염 또는 수용자에게 투여되었을 때 이러한 화합물 또는 그의 항바이러스 활성 대사산물 또는 잔분을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함한다.

라미부딘 및 아바카비르의 제약적으로 허용되는 염은 제약적으로 허용되는 염기, 무기산 및 유기산으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 적당한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠술폰산을 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산들도 본래는 제약적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 산 부가염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다. 적당한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예: 나트륨), 알칼리토 금속 (예: 마그네슘), 암모늄 및 NR₄(여기서, R은 C_1-4-알킬임) 염을 포함한다.

아바카비르의 바람직한 염은 황산염, 특히 헤미황산염이다.

라미부딘 및 아바카비르의 바람직한 에스테르는 다음 군으로부터 독립적으로 선택된다: (1) 에스테르군의 카르복실산 부분의 비카르보닐 잔기가 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (예: 메틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 시클로알킬, 알콕시알킬 (예: 메톡시메틸), 아랄킬 (예: 벤질), 아릴옥시알킬 (예: 페녹시메틸), 아릴 (예: 예를 들면 할로겐, C_1-4-알킬 또는 C_1-4-알콕시로 임의로 치환된 페닐), 또는 아미노로부터 선택되는 것인 카르복실산 에스테르; (2) 알킬- 또는 아랄킬술포닐 (예: 메탄술포닐)과 같은 술포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르 (예: L-발릴 또는 L-이소로이실); 및 (4) 포스포네이트 에스테르. 이러한 에스테르에서, 달리 명시되지 않는 한, 존재하는 임의의 알킬 잔기는 1 내지 18 개의 탄소 원자, 특히 1 내지 6 개의 탄소 원자, 보다 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 것이 유리하다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 시클로알킬 잔기는 3 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 것이 유리하다. 이러한 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 페닐기로 이루어지는 것이 유리하다. 또, 상기 임의의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 언급도 포함한다.

특히 바람직한 에스테르는 라미부딘 및 아바카비르 (이들은 임의로 블록킹될 수 있음)의 모노-, 디-, 및 트리포스페이트 에스테르, 또는 사람에게 투여되었을때 상기 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물이다.

아바카비르의 더 바람직한 유도체는 (1R,4S)-9-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]구아닌(카르보비르)의 모노-, 디- 및 트리포스페이트 에스테르이다.

따라서, 한 특징에 따르면, 본 발명은 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체 및 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐 -1-메탄올 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 제제를 제공한다.

상기 약학 제제를 이하에서는 본 발명의 약학 제제라고 부를 수 있다.

또한, 본 발명은 치료에 이용하기 위한, 특히 B형 간염 바이러스 복제의 뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성인 감염을 비롯하여 HBV 감염 치료에 이용하기 위한 본 발명의 약학 제제를 제공한다.

또다른 특징으로서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 약학 제제를 투여하는 것을 포함하는 사람을 비롯한 HBV 감염 포유동물의 치료방법을 제공한다.

본 발명의 약학 제제의 화합물들은 동일 또는 상이한 제약 조성물로 동시에 투여되거나 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 연속 투여하는 경우, 제 2 활성 성분 투여시의 지체 시간은 활성 성분들의 약학 제제의 상승적인 치료 효과의 잇점을 상실하지 않을 정도이어야 한다. 또, 라미부딘 및 아바카비르 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체는, 동시에 제공되든 또는 연속적으로 제공되든, 단독으로 또는 그의 임의의 혼합으로 투여할 수 있다. 라미부딘 및 아바카비르는 별도의 제약 제제로 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것이 바람직하고, 동시에 투여하는 것이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 제제는 단일의 혼합 제제로 투여하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명은 HBV 감염 치료를 위해 아바카비르와 동시에 또는 연속적으로 투여하기 위한 약학 제제 제조시의 라미부딘의 용도도 제공한다. 또한, 본 발명의 또다른 특징은 HBV 감염 치료를 위해 라미부딘과 동시에 또는 연속적으로 투여하기 위한 약학 제제 제조시의 아바카비르의 용도이다.

본 발명의 추가 특징은 라미부딘 및 아바카비르가 상승작용을 나타내는 비율로 존재하는 본 발명의 약학 제제이다.

라미부딘 및 아바카비르 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체의 약학 제제의 상승 효과는 예를 들면, 1 : 0.5 내지 1 : 10 (중량비), 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 8 (중량비)의 비에서 나타난다.

편리하게는, 각 화합물은 단독 사용시 항HBV 활성을 나타내는 양으로 본 발명의 약학 제제에 사용될 것이다.

항HBV제로서 유효하도록 하는 데 필요한 라미부딘 및 아바카비르의 약학 제제의 양은 물론 다양하겠지만, 궁극적으로는 개업 의사의 재량에 달려있다. 고려되어야 하는 인자는 투여 경로 및 제제의 특성, 동물의 체중, 연령 및 일반적인 증상, 및 치료 질환의 특성 및 심도를 포함한다.

일반적으로, 라미부딘의 적당한 1 일 투여량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg(수용자 체중)/일, 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg(체중)/일, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 mg/kg(체중)/일이다.

바람직하게는, 라미부딘은 25 내지 150 mg/일의 수준으로 투여된다.

바람직하게는, 라미부딘은 약 100 mg/일의 수준으로 투여되는 것이 편리하다.

아바카비르의 적당한 1 일 투여량은 약 3 내지 약 120 mg/kg (수용자 체중)/일, 바람직하게는 1 내지 90 mg/kg(체중)/일, 가장 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg (체중)/일이다.

바람직하게는, 아바카비르는 200 내지 800 mg/일의 수준으로 투여한다.

바람직하게는, 아바카비르는 약 600 mg/일의 수준으로 투여한다. 이것은 1 일에 300 mg씩 2 회 투여하는 것이 편리할 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 활성 성분들의 모든 중량은 약물 그 자체로 환산하여 계산된 것이다. 라미부딘 및 아바카비르의 제약적으로 허용되는 유도체, 또는 그의 용매화물의 경우, 그에 비례하여 수치가 증가될 것이다. 목적 투여량은 하루 동안 적당한 간격으로 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회 또는 그 이상으로 분할 하여 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 분할 투여량은 단위 투여형, 예를 들면 단위 투여형 당 1 내지 1500 mg, 바람직하게는 5 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 투여할 수 있다. 아바카비르의 분할 투여량은 본 발명의 약학 제제의 투여량과는 독립적으로 투여할 수 있다. 별법으로, 환자의 증상이 필요로 할 경우, 그 투여량은 연속 주입으로서 투여할 수있다.

활성 성분이라고 부를 수 있는 약학 제제의 성분들은 통상의 방법으로 동물, 예를 들면 사람을 포함하는 포유동물에게 치료용으로 투여할 수 있다.

약학 제제의 활성 성분들은 원료 화합물 그 자체로 투여되는 것이 가능하지만, 그것들을 제약 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명의 배합물을 1 종 이상의 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 다른 치료제와 함께 포함한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 상용성이 있고, 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 허용되어야 하는 것이다. 본 발명의 약학 제제의 개별 성분들이 별도로 투여될 때, 그것들은 일반적으로 각각 제약 조성물로서 제공된다. 이하에서 조성물에 대한 언급은 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 배합물 또는 그의 성분을 함유하는 조성물을 의미한다.

라미부딘 및 아바카비르 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체의 약학 제제는 단위 투여형 중에 1 종 이상의 그의 제약적으로 허용되는 담체와 함께 제약 조성물로 제공되는 것이 편리할 수 있다. 편리한 단위 투여형 제제는 활성 성분을 각각 1 mg 내지 2 g 씩, 예를 들면 2 mg 내지 200 mg (예: 25 내지 150 mg)의 라미부딘 및 200 내지 800 mg의 아바카비르를 함유한다.

또, 제약 조성물은 전체 치료 약물을 단일 포장, 통상적으로 블리스터 팩(blister pack)에 함유하는 “환자 능동 조절형 팩(patient pack)”으로 환자에게 처방될 수 있다. 환자 능동 조절형 팩은 조제자가 대량의 제약 조성물을 환자에게 어느 분량씩 나누어 주는 종래의 처방에 비해, 통상적으로 종래의 처방에는없는, 환자 능동 조절형 팩에 함유된 패키지 설명서를 환자가 항상 접할 수 있다는 점에서 잇점이 있다. 패키지 설명서의 포함은 의사 지시에 대한 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다.

본 발명을 올바르게 이용하도록 환자에게 지시하는 패키지 설명서를 포함하는 단일 환자 능동 조절형 팩 또는 각 조성물의 환자 능동 조절형 팩을 이용하여 본 발명의 약학 제제를 투여하는 것이 본 발명의 목적하는 추가 특징이라는 점을 이해할 것이다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명의 약학 제제의 적어도 하나의 활성 성분 및 본 발명의 혼합물의 사용에 관한 지시가 포함된 정보 설명서를 포함하는 환자 능동 조절형 팩이 제공된다.

또다른 특징으로서, 본 발명은 별도 투여되는 라미부딘 및 아바카비르 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 함께 포함하는 이중 팩을 제공한다.

조성물은 경구, 직장, 비, 국소(경피, 구강 및 설하를 포함함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여용으로 적당한 것을 포함한다. 조성물은 편리하게 단위 투여형으로 제공될 수 있고, 제약업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법들은 본 발명의 추가 특징이고, 1 종 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 활성 성분들을 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분들을 액상 담체 또는 미분 고상 담체 또는 양자 모두와 균일 및 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여용으로 적당한 본 발명의 조성물은 소정량의 활성 성분을 함유하는캡슐, 캐플릿, 카세 또는 정제와 같은 분리된 단위로서 제공되거나; 분말 또는 과립으로 제공되거나; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로 제공되거나; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 또, 활성 성분은 거환, 지약 또는 페이스트로 제공될 수 있다.

정제는 임의로 1 개 이상의 보조 성분들과 함께 압축 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적당한 기계에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분들을 임의로 결합제 (예: 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예: 글리콜나트륨 전분, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말상 화합물의 배합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링(scoring)될 수 있고, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 목적하는 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율로 사용하여 활성 성분들의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 위에서가 아니라 장 부분에서 방출되도록 정제에는 임의로 장용피를 제공할 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 경구 투여하는 것이 바람직하다.

입안에 국소 투여하기에 적당한 조성물은 풍미 기재, 통상적으로 수크로스 및 아라비아 고무 또는 트라가간쓰 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 함수제를 포함한다. 직장 투여용 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기재를 이용한 좌약으로 제공될 수 있다.

또, 국소 투여는 경피 이온삼투요법 장치를 이용할 수도 있다.

질 투여용으로 적당한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에서 적당한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탬폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 분무 제제로 제공될 수 있다.

담체가 고체인 직장 투여용으로 적당한 제약 조성물은 단위 투여형 좌약으로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적당한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 흔히 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 활성 배합물을 연화 또는 용융 담체(들)과 혼합한 후 냉각시키고 몰드에서 성형함으로써 편리하게 제조할 수 있다.

비경구 투여용으로 적당한 제제는 산화방지제, 완충제, 제균제, 및 제제가 예정된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액; 및 그 화합물이 혈액 성분 또는 1 개 이상의 기관을 표적화하도록 의도된 리포솜 또는 다른 미립자계를 포함한다. 제제는 1 회 투여량 또는 다회 투여량 밀폐 용기, 예를 들면 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들면 주사수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시 주사 용액 및 현탁액은 상기한 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

바람직한 단위 투여형 제제는 상기한 바와 같이 1 일 투여량 또는 1 일 분할 투여량의 활성 성분 또는 그의 적당한 분율을 함유하는 것들이다.

위에서 구체적으로 언급된 성분들 이외에, 본 발명의 제제는 해당 제제의 형태와 관련있는 당업계 통상의 다른 물질을 포함할 수 있고, 예를 들면 경구 투여용으로 적당한 것들은 감미제, 증점제 및 풍미제와 같은 추가의 물질을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 제제의 화합물들은 통상의 방법으로 얻을 수 있다.

라미부딘의 제조 방법은 국제 공개 제 WO91/17159 호, 및 제 WO95/29174 호에 기재되어 있으며, 이 문헌들을 본 명세서에 참조 인용한다.

아바카비르는 EP 제 0434450 호, PCT 출원 제 PCT/GB/4500225 호, PCT 출원 제 PCT/GB95/02014 호, 또는 US 특허 제 5,034,394 호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 이 문헌들을 본 명세서에 참조 인용한다.

다음 실시예는 예시하기 위한 것이며, 어떤식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다. “활성 성분”이라는 용어는 라미부딘 또는 아바카비르, 두 화합물 모두, 또는 상기 화합물들의 생리학적 기능성 유도체를 의미한다.

실시예 1 : 정제

하기 제제 A, B 및 C는 성분들을 포비돈 용액으로 습윤 과립화한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 압축함으로써 제조하였다.

제제 A

mg/정

활성 성분 250

락토스 B.P. 210

포비돈 B.P. 15

글리콜나트륨 전분 20

스테아르산마그네슘5

500

제제 B

mg/정

활성 성분 250

락토스 B.P. 150

아비셀 PH 101 60

포비돈 B.P. 15

글리콜나트륨 전분 20

스테아르산마그네슘5

500

제제 C

mg/정

활성 성분 250

락토스 B.P. 200

전분 50

포비돈 5

스테아르산마그네슘4

359

하기 제제 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 압축함으로써 제조하였다. 제제 E 중의 락토스는 직접 압축형의 것이다(Dairy Crest-“제파록스(Zeparox)”).

제제 D

mg/정

활성 성분 250

예비젤라틴화된 전분 NF15150

400

제제 E

mg/정

활성 성분 250

락토스 B.P. 150

아비셀100

500

제제 F (서방형 제제)

이 제제는 성분들을 포비돈 용액으로 습윤 과립화한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 압축함으로써 제조하였다.

mg/정

활성 성분 500

히드록시프로필메틸셀룰로오스 112

(메토셀 K4M 프레미엄)

락토스 B.P. 53

포비돈 B.P. 28

스테아르산마그네슘7

700

약물 방출은 약 6 내지 8 시간에 걸쳐서 일어났으며, 12 시간 후에 완료되었다.

실시예 2 : 캡슐 제제

제제 A

캡슐 제제는 상기 실시예 1의 제제 D의 성분들을 혼합해서 두 부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 제조하였다. 하기 제제 B는 유사한 방법으로 제조하였다.

제제 B

mg/캡슐

활성 성분 250

락토스 B.P. 143

글리콜나트륨 전분 25

스테아르산마그네슘2

420

제제 C

mg/캡슐

활성 성분 250

마크로겔 4000 B.P.350

600

캡슐 제제 C는 마크로겔(Macrogel) 4000 B.P.를 용융시키고, 용융물 중에 활성 성분을 분산시키고, 용융물을 2 부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조하였다.

제제 D

mg/캡슐

활성 성분 250

레시틴 100

낙화생유100

450

캡슐 제제 D는 레시틴 및 낙화생유 중에 활성 성분을 분산시키고, 분산물을 연질 탄성 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조하였다.

제제 E

mg/캡슐

활성 성분 150.0

비타민 E TPGS 400.0

폴리에틸렌 글리콜 400 NF 200.5

프로필렌 글리콜 USP 39.5

4 kg의 비타민 E TPGS (Eastman Chemical Co.로부터 입수함)를 50 ℃에서 액화될 때까지 가열하였다. 액화된 비타민 E TPGS에 50 ℃로 가열된 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) (저함량 알데히드, < 10 ppm; Union Carbide 또는 Dow Chemical Co.로부터 입수함) 2.005 kg을 첨가하여 균질 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 얻어진 용액을 65 ℃로 가열하였다. 1.5 kg의 활성 성분을 비타민 E TPGS 및 PEG 400의 액화된 용액에 용해하였다. 실온의 프로필렌 글리콜 0.395 kg을 첨가하여 균질 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. 용액을 28 내지 35 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 용액의 가스를 제거하였다. 바람직하게는, 혼합물을 150 mg의 무휘발물 화합물과 동일한 충전 중량으로 28 내지 35 ℃에서 캡슐 충전 기계를 사용하여 사이즈 12의 타원형의 백색 불투명 연질 젤라틴 캡슐에 넣었다. 캡슐 껍질을 물 3 내지 6 %의 일정한 충전 수분 및 7 내지 10 N의 껍질 경도가얻어질 때까지 건조시켜서, 적당한 용기에 넣었다.

제제 F (서방형 캡슐)

하기 서방형 캡슐 제제는 압출기를 사용하여 성분 a, b 및 c를 압출시킨 후, 압출물을 스페론화(spheronization)하고, 건조시킴으로써 제조하였다. 이어서, 건조된 펠릿을 서방막 (d)로 코팅해서, 2 부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

mg/캡슐

(a) 활성 성분 250

(b) 미세결정성 셀룰로오스 125

(c) 락토스 B.P. 125

(d) 에틸 셀룰로오스13

513

실시예 3 : 주사 제제

제제 A

mg

활성 성분 200

염산 용액 (0.1 M) 또는 pH 4.0 내지 7.0으로 조정하는데 필요한 양

수산화나트륨 용액 (0.1 M)

무균수 부피가 10 ml가 되게 하는 양

활성 성분을 대부분의 물 (35 내지 40 ℃) 중에 용해하고, 필요에 따라 염산 또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 4.0 내지 7.0으로 조정하였다. 이어서, 배치에 물을 첨가하여 필요 부피로 만들어서, 무균 미세다공성 필터를 통해 여과시켜서 10 ml의 무균 황갈색 유리 바이알 (타입 1)에 넣어 무균 마개 및 겉마개로 밀봉하였다.

제제 B

활성 성분 125 mg

무균 무발열질 인산염 완충액 (pH 7) 부피가 25 ml가 되게 하는 양

실시예 4 : 근육내 주사

활성 성분 200 mg

벤질 알콜 0.10 g

글리코푸롤 75 1.45 g

주사수 부피가 3.00 ml가 되게 하는 양

활성 성분을 글리코푸롤 중에 용해시켰다. 이어서, 벤질 알콜을 첨가해서 용해하고, 물을 첨가해서 부피가 3 ml가 되게 하였다. 이어서, 혼합물을 무균 미세다공성 필터를 통해 여과하고, 3 ml의 무균 황갈색 유리 바이알 (타입 1)에 넣어 밀봉하였다.

실시예 5 : 시럽

활성 성분 250 mg

소르비톨 용액 1.50 g

글리세롤 2.00 g

벤조산나트륨 0.005 g

향미제 (복숭아맛 17.42.3169) 0.0125 ml

정제수 부피가 5.00 ml가 되게 하는 양

활성 성분을 글리세롤 및 대부분의 정제수의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 벤조산나트륨 수용액을 첨가한 후, 소르비톨 용액을 첨가하고, 마지막으로 향미제를 첨가하였다. 정제수로 필요 부피를 만들어서 잘 혼합하였다.

실시예 6 : 좌약

mg/캡슐 좌약

활성 성분 250

경지방, B.P. (위텝솔 H15-Dynamit Nobel)1770

2020

위텝솔 (Witepsol) H15의 1/5을 증기 재킷 팬에서 최대 45 ℃에서 용융시켰다. 활성 성분을 200 ㎛ 체를 통해 체질해서, 용융 기재에 첨가하면서 절단 헤드가 구비된 실버슨(Silverson)을 이용하여 부드러운 분산물이 얻어질 때까지 혼합하였다. 혼합물을 45 ℃로 유지시키고, 나머지 위텝솔 H15를 현탁액에 첨가해서, 교반시켜 균질 믹스를 만들었다. 전체 현탁액을 250 ㎛ 스테인레스강 스크린을 통해 통과시키고, 계속 교반하면서 45 ℃로 냉각시켰다. 38 내지 40 ℃의 온도에서, 2.02 g의 혼합물을 적당한 2 ml 플라스틱 몰드에 충전시켰다. 좌약을 실온으로 냉각시켰다.

실시예 7 : 페사리

mg/페사리

활성 성분 250

무수 덱스트로스 380

감자 전분 363

스테아르산마그네슘7

1000

상기 성분들을 직접 혼합하고, 혼합물을 직접 압축하여 페사리를 제조하였다.

생물학적 데이타

실시예 8

감염성 HBV를 본질적으로 생성하는 인간 간진성종양 세포주 (Hep-G2-2.2.15)를 5 ×10³세포/웰의 밀도로 96-웰 미소적정량 플레이트에 접종하였다. 이 세포들을 3 개의 플레이트 상에서 라미부딘 및 아바카비르의 혼합물로 처리하였다. 약물 함유 배지를 9 일 동안 격일로 보충하고, 그 때마다 상층액을 수거해서 HBV 함량을 분석하였다.

라미부딘/아바카비르 혼합물을 행렬식으로 3 개씩 2회 시험하였다. 시험 1은 라미부딘 범위를 0.008 nM 내지 125 nM (5 배 희석, 열)로, 아바카비르 를 40 nM 내지 25 μM (5 배 희석, 행)의 농도로 사용하였다. 시험 2는 0.14 nM 내지 100 nM (3 배 희석, 열)의 라미부딘 희석물 및 250.7 nM 내지 25 μM (3.16 배 희석, 행)의 아바카비르로 수행하였다. 시험 3은 0.045 nM 내지 100 nM (3 배 희석)의 라미부딘 희석물 및 0.8 nM 내지 25 μM (3.16 배 희석, 행)의 아바카비르를 사용하여 수행하였다. 두 약물은 모두 별도의 96-웰 미소적정량 플레이트에서 희석한 후, 세포 단일층을 함유하는 플레이트 위로 옮겼다. 세포를 2 mM L-글루타민 및 10 % 태아 소 혈청이 보충된 RPMI 1640 150 ㎕ 중에서 성장시켰다. 약물을 옮기기 전에, 세포로부터 120 ㎕의 배지를 제거하고, 건조를 방지하기 위해 단일층에 30 ㎕를 남겨놓았다. 약물이 없는 신선한 배지 90 ㎕를 첨가하고, 이어서 5X 약물 희석물 30 ㎕를 첨가하였다. 라미부딘 및 아바카비르를 각각 그들의 플레이트 상에서 동일 농도에서 시험하였다. 데이타를 비약물 처리 세포로 얻어진 값으로 정규화하고, 분석을 위해 대조군에 대한 백분율로 나타내었다.

HBV 검출에 사용된 방법은 문헌 (Jansen RW, Johnson LC, Averett, DR. High-Capacity in vitro assessment of anti-hepatitis B virus compound selectivity by a virion-specific polymerase chain reaction assay. Antimicrob Agents Chem 1993; 37 (3): 441-447)에 이미 기재되어 있다. 간략하게 말하자면, HBV 검출은 안티-HBsAg 코팅 플레이트 상의 상층액으로부터 바이러스를 “포획”하고, 세척하고, 변성시켜 HBV DNA를 방출시키고, 바이오티닐화 프라이머로 PCR을 수행하고, 수반 프로브 혼성화를 이용하여 바이오티닐화 PCR 생성물을 스트렙타비딘으로 포획하고, 기질을 첨가하고, 비색 반응의 광학 밀도를 판독함으로써 수행하였다. 표준화된 HBV 함유 상층액의 희석물을 모든 플레이트에 함유시키고, 이 HBV 표준 곡선으로부터 시험 웰의 HBV DNA 농도를 계산하였다. 검출의 유용한 범위는 적어도 0.045 내지 45 fg의 HBV DNA이고, 여기서, 게놈의 30 카피 (copy)를 신뢰성있게 검출할 수 있었다. 양성 (0.448 fg/㎕ 플라스미드 DNA) 및 음성 (2 mM L-글루타민 및 10 % 태아 소 혈청으로 보충된 RPMI 배지) 대조군과 함께 샘플들을 시험하였다.

3 개의 플레이트에 대한 평균 IC50 및 IC50의 표준 오차는 SAS 비선형 회귀법을 이용하여 각 농도 반응 곡선에 대해 힐(Hill) 방정식에 데이타를 맞추어서 계산하였다. 특정 투여량 혼합물에 대해 IC50을 오직 1 개밖에 측정할 수 없을 때는, 인접 농도로부터의 표준 오차의 평균을 이용하여 표준 오차를 계산하였다. 각 혼합물에 대해 분별 억제 농도 (FIC50)을 계산하고, 이소볼로그램(isobologram) 표현법(Berenbaum, M.C. (1985) The Expected Effect of a Combination of Agents: the General Solution. J.Theor. Biol. 114, 413-431)을 이용하여 플롯팅하였다. 상승작용 또는 길항작용에 대한 통계학적 유의성을 평가하기 위해, 짝짓지 않은 t-테스트를 이용하여 짝지은 FIC50 값의 각 합계를 이론치 1과 비교하였다. P 값이 0.05 미만이면 통계학적으로 유의한 것으로 고려되었다. 각 시험이 상이한 시험 농도 범위 (또는 이소볼로그램 방법에 의해 이용될 수 있는 범위)를 이용하기 때문에, 각 시험 사이의 P 값 비교는 아주 신중하게 해석되어야 한다. 몇몇 경우, 반응이 모든 투여량에 대해 대조군의 50 %를 넘는 정도까지 억제되기 때문에, 시험된 모든 농도가 IC50의 계산을 지원할 수는 없다.

도 1은 세 시험으로부터 얻은 데이타를 합침으로써 얻어진 단일 이소볼로그램이고, 통계학적으로 유의한 상승 작용이 있음을 보여준다.

실시예 9

아바카비르의 활성형인 (-) 카르보비르 트리포스페이트 ((-)CBV-tp)의 K_i를임시 형질감염된 또는 형질도입된 HepG2 세포로부터 단리된 HBV 코어 입자를 포함하는 시험관내 분석에서 야생형 및 YMDD 변종 HBV 폴리머라제에 대해 결정하였다. HepG2 세포를 야생형 서열을 갖거나 또는 역전사 유전자에 다음과 같은 아미노산 변화(M552I, M552V, L528M, L528MM552V, L528MM552I (Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, Tipples GA, Walters KA, Tyrrell DLJ, Brown N for the Lamivudine Clinical Investigation Group, and Condreay LD. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine)(HEPATOLOGY 1998; 27:1670-1677)를 함유하는 HBV 게놈을 함유하는 플라스미드로 임시 형질감염시켰다. 임시 형질도입은 동일 구조를 함유하는 배쿨로바이러스(baculovirus)를 이용하여 수행하였다(Condreay JP, Witherspoon SM, Clay WC, Kost TA. (1999) Transient and stable gene expression in mammalian cells transduced with a recombinant baculovirus vector. PNAS,96,127-132). 코어 폴리머라제 분석은 이전에 보고된 프로토콜을 변형시켜서 수행하였다(Davis MG, Wilson, JE, VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL, Aulabaugh, AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of hepatitis B virus particles: differential inhibition by L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiviral Res 30, 133-145). HBV 코어 입자는 다음과 같은 방식으로 단리시켰다. 간략하게 말하자면, 형질감염 또는 형질도입시킨지 5 일 후에, 세포를 수거해서 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 저장(hypotonic) 용액 중에 재현탁시키고, 세포를 NP-40으로 용해시켜 0.5 %의 최종 농도로 만들었다. 핵을 펠렛화시키고, 세포 상층액을 RN아제 및 DN아제로 소화시켰다. 처리된 용해물을 수크로스 단계 구배를 통해 펠렛화시켰다. 이와같이 하여 얻어진 HBV 코어 함유 펠렛을 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 50 mM KCl 및 5 mM MgCl₂를 함유하는 완충제 중에서 음파 처리에 의한 분해에 의해 재현탁시켰다. 이 물질을 폴리머라제 분석에 사용될 때까지 - 80 ℃에서 보관하였다. 항체 포획 분석 플레이트를 다음과 같은 프로토콜을 이용하여 제조하였다: 코스타 #3632 (Costar #3632; 미합중국 뉴욕주 코닝 소재 Corning사 제품)를 50 mM 탄산나트륨 완충제 (미합중국 미주리주 세인트 루이스 소재 Sigma사 제품, pH 9.6) 중의 0.10 mg/ml의 뉴트라비딘 (Neutravidin; 미합중국 일리노이주 록필드 소재 Pierce사 제품)으로 0.15 ml/웰로 2 시간 동안 실온에서 코팅한 후, 세척 완충제(WB) (150 mM NaCl, 100 mM 인산나트륨(pH 7.2), 0.02 % 트윈-20 (미합중국 일리노이주 록필드 소재 Pierce사 제품), 0.02 % 아지드화나트륨, 0.01 % 소 혈청 알부민 (미합중국 미주리주 세인트 루이스 소재 Sigma사 제품))로 3 × 0.25 ml/웰로 세척함; 연속해서, 2) WB 중에서 0.0015 mg/ml로 희석된 바이오티닐화 염소 항-토끼 IgG (미합중국 일리노이주 록포드 소재 Pierce사 제품)로 실온에서 1 시간 동안 0.15 ml/웰로 코팅한 후, WB로 3 × 0.25 ml/웰로 세척함; 연속해서, 3) WB 중에서 1 : 300 으로 희석된 토끼 항-HBV 코어 항원 항체 (미합중국 캘리포니아주 샌프란시스코 Zymed 소재)로 실온에서 1 시간 동안 0.15 ml/웰로 코팅함. 플레이트를 WB로 2 × 0.25 ml/웰로 세척하고, 세척 완결시에 WB를 0.25 ml/웰씩 첨가하였다. 플레이트를 4 ℃의 가습 챔버에 보관하였다. 코어폴리머라제 분석은 이전에 보고된 프로토콜을 변형시켜서 수행하였다 (Davis MG, Wilson, JE, VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL, Aulabaugh, AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of hepatitis B virus particles: differential inhibition by L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiviral Res 30, 133-145). 코어 입자 조제물을 냉장고에서 해동시키고, 각 분석 전에 음파 처리에 의한 분해에 의해 재현탁시켰다. 코어 입자 분석물은 다음 성분을 함유하였다 : 230 mM KCl, 33 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 8 mM MgCl₂, 0.2 % NP-40, 5 mM DTT, 7 units/ml 피루베이트 키나제 완충제 (미합중국 미주리주 세인트 루이스 소재 Sigma 제품), 2 mM 포스포엔올 피루베이트 완충제 (미합중국 미주리주 세인트 루이스 소재 Sigma 제품), 25 mM 비표지화 dNTP (미합중국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 Amersham Pharmacia Biotech 제품),³³P 표지화 dNTP (NEN, 미합중국 매사츄세츠주 보스톤 소재 Life Science Products 제품, 2000 Ci/mmole) 중의 0 내지 4 μM의 코어 입자 (통상, 10⁷내지 10⁸/10 ul 반응). 10 ul의 분석물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(미합중국 플로리다주 오칼라 소재 USA Scientific 제품) 중에서 45 내지 90 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션시키고, 90 ul의 다음 완충제로 스톱핑(stopping)하였다: 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 50 mM KCl, 5 mM MgCl₂, 0.05 % 트윈-20, 2 mM 피로인산나트륨, 0.02 % 아지드화나트륨. 전체 100 ul의 스톱핑된 분석물을 96-웰 항체 포획 플레이트에 옮기고, 진탕하면서 2 시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 항체 포획 후, 웰을 다음 완충제로 5 회 세척하였다 : 150 mM NaCl, 100 mM 인산나트륨(pH 7.2), 0.05 % 트윈-20, 2 mM 피로인산나트륨, 0.02 % 아지드화나트륨. 흡수지 상에서 플레이트를 탭핑(tapping)시킴으로써 과량의 완충제를 제거하였다. 170 ul의 왈락(Wallac) 옵티페이즈(Optiphase) “슈퍼믹스”(Supermix) (미합중국 미들랜드주 게이더스버그 소재 Wallac Inc. 제품)를 각 웰에 첨가하였다. 왈락 1450 마이크로베타 플러스 리퀴드 신틸레이션 카운터 (Wallac 1450 Microbeta Plus Liquid Scintillation Counter; 미합중국 미들랜드주 게이더스버그 소재 Wallac Inc. 제품)로 플레이트를 계수하였다. 억제 분석은 ³³P-dGTP의 농도가 분석된 각 폴리머라제의 K_m이라는 것을 제외하고는 본질적으로 코어 폴리머라제 분석과 동일하였다. (-)CBV-tp의 농도는 0.001 μM 내지 312 mM이었다. K_i는 다음 식을 이용하여 계산하였다 : K_i= IC₅₀/(1+[S]/K_m). IC₅₀은 폴리머라제 활성이 50 %가 되는 화합물의 억제 농도이다. [S]는 경쟁 기질의 농도이다 ((-)CBV-tp의 경우에는,³³P 표지화 dGTP임). 모든 IC₅₀은 각 폴리머라제에 대한 dCTP의 K_m에서 결정하였다. 얻어진 농도 반응 곡선을 힐 방정식 y = (Vmax*x^n)/(K^n+x^n)에 맞추어서 비선형 회귀법을 이용하여 (-)CBV-tp의 IC₅₀을 평가하였다. 계산은 마이크로소프트 엑셀의 로보사그 애드-인(RoboSage Add-in)를 이용하여 수행하였다.

(-) CBV-tp : IC₅₀, K_i, 및 K_i의 2배 변화(Fold change)

HBV 폴리머라제	(-)CBV-tp IC₅₀(μM)	(-)CBV-tp K_i(μM)	(-)CBV-tp K_i2배 변화
wt	0.21	0.10	1
LMMV	2.69	1.34	13
MI	8.70	4.35	42
LMMI	2.54	1.27	12
LM	0.67	0.33	3
MV	4.64	2.32	22
* 두 독립 분석의 평균LMMV - L528MM552V 아미노산 돌연변이를 갖는 HBV 게놈MI - M552I 아미노산 돌연변이를 갖는 HBV 게놈LMMI - L528MM552I 아미노산 돌연변이를 갖는 HBV 게놈LM - L528M 아미노산 돌연변이를 갖는 HBV 게놈MV - M552V 아미노산 돌연변이를 갖는 HBV 게놈

Claims

(2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체 및 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물들이 상승작용을 나타내는 비율로 존재하는 것인 약학 제제.
제 2 항에 있어서, 상기 비율이 활성 성분의 중량비로 1 : 0.5 내지 1 : 10범위인 약학 제제.
제 3 항에 있어서, 상기 비율이 1 : 1 내지 1 : 8인 약학 제제.
제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 약학 제제.
제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항의 약학 제제와 1 종 이상의 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
제 6 항에 있어서, 단위 투여형인 제제.
제 6 항 또는 7 항에 있어서, 경구 투여용인 제제.
제 6 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 25 내지 150 mg의 라미부딘 및 200 내지 800 mg의 아바카비르를 포함하는 제제.
제 9 항에 있어서, 100 mg의 라미부딘 및 300 mg의 아바카비르를 포함하는 제제.
(2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체 및 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 제제 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 사람을 포함하는 HBV 감염 포유동물의 치료 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 약학 제제가 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 청구된 것인 방법.
제 11 항 또는 12 항에 있어서, 상기 약학 제제를 동시 투여하는 방법.
제 11 항 또는 12 항에 있어서, 상기 약학 제제를 연속 투여하는 방법.
제 11 항 또는 12 항에 있어서, 상기 약학 제제를 단일 약학 제제로 투여하는 방법.
제 11 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, B 형 간염 바이러스 복제의 뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성을 갖는 HBV 감염을 치료하기 위한 방법.
HBV 감염을 치료하기 위한, (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노) -9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올과 동시 또는 연속 투여용 의약의 제조에 있어서 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온의 용도.
HBV 감염을 치료하기 위한, (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온과 동시 또는 연속 투여용 의약의 제조에 있어서 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올의 용도.
HBV 감염을 치료하기 위한, (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체 및 제 2 치료제인 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 제제의 용도.
HBV 감염을 치료하기 위한 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 청구된 약학 제제의 용도.
뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성을 갖는 HBV 감염을 치료하기 위한, (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체 및 제 2 치료제인 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 또는 그의 제약적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학 제제의 용도.
B 형 간염 바이러스 복제의 뉴클레오시드 및(또는) 비-뉴클레오시드 억제제에 대해 내성을 갖는 HBV 감염을 치료하기 위한 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 청구된 약학 제제의 용도.
(2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-피리미딘-2-온또는 (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올로부터 선택되는 1 종 이상의 활성 성분 및 두 활성 성분을 함께 조합사용하는 것에 관한 지시가 포함된 정보 설명서를 포함하는 환자 능동 조절형 팩(patient pack).