JP2002526449A - ラミブジンおよびアバカビルを含んでなる抗ウイルス性組合せ製剤 - Google Patents
ラミブジンおよびアバカビルを含んでなる抗ウイルス性組合せ製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オン（ラミブジン）と（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（１５９２Ｕ８９、アバカビル）を含んでなる治療用の組合せ剤に関する。本発明はまた、該組合せ剤を含有する医薬組成物、およびＢ型肝炎ウイルスの複製のヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のあるＨＢＶ変異体による感染症を含むＨＢＶ感染症の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
発明の分野 本発明は、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，
３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オン（ラミブジン）と、第
２の治療薬（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル
アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（
１５９２Ｕ８９、アバカビル）とを含んでなる治療用の組合せ剤に関する。本発
明はまた、該組合せ剤を含有する医薬組成物、およびＢ型肝炎ウイルスの複製の
ヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のあるＨＢＶ変
異体による感染症を含むＨＢＶ感染症の治療におけるそれらの使用に関する。
３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オン（ラミブジン）と、第
２の治療薬（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピル
アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（
１５９２Ｕ８９、アバカビル）とを含んでなる治療用の組合せ剤に関する。本発
明はまた、該組合せ剤を含有する医薬組成物、およびＢ型肝炎ウイルスの複製の
ヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のあるＨＢＶ変
異体による感染症を含むＨＢＶ感染症の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 背景技術 Ｂ型肝炎は血液もしくは血液製剤などの汚染された材料、汚染された針によっ
て経口または非経口的に、性的に、また感染した、またはキャリヤーの母親から
子供へ母子感染により伝染するウイルス病である。世界の中でこの疾病が多い地
域では若年層の母子感染が、Ｂ型肝炎の慢性キャリヤーとなる感染患者の割合を
高めている。世界中で推定３億５０００万人がＢ型肝炎に慢性的に感染しており
、１億５０００万人もが介入なく肝臓疾患で死に至っているものと考えられる。
て経口または非経口的に、性的に、また感染した、またはキャリヤーの母親から
子供へ母子感染により伝染するウイルス病である。世界の中でこの疾病が多い地
域では若年層の母子感染が、Ｂ型肝炎の慢性キャリヤーとなる感染患者の割合を
高めている。世界中で推定３億５０００万人がＢ型肝炎に慢性的に感染しており
、１億５０００万人もが介入なく肝臓疾患で死に至っているものと考えられる。
【０００３】 現在、唯一確立しているＢ型肝炎の治療の試みはインターフェロンの反復投与
であり、これには望ましくない副作用が伴い、治療されるもののうち長期持続す
る応答は３分の１以下でしかない。インターフェロンは免疫系の疾病対抗力を高
めるようにデザインされた免疫調節薬である。
であり、これには望ましくない副作用が伴い、治療されるもののうち長期持続す
る応答は３分の１以下でしかない。インターフェロンは免疫系の疾病対抗力を高
めるようにデザインされた免疫調節薬である。
【０００４】 ラミブジンは２年間の研究でＨＢＶに対して有効であることが報告されており
、大部分の患者がウイルスの複製レベルの実質的低下を示し、２年目の終わりに
は５２％の患者が検出可能なレベルのウイルスは保持していなかったことが分か
っている。
、大部分の患者がウイルスの複製レベルの実質的低下を示し、２年目の終わりに
は５２％の患者が検出可能なレベルのウイルスは保持していなかったことが分か
っている。
【０００５】 アバカビルは欧州特許ＥＰ０４３４４５０に、ＨＢＶに対して有効な活性を持
つものと記載されている。これはin vitroにおいてＨＢＶの複製を効果的に阻害
することが示されている(Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 1997, P
1082-1093)。
つものと記載されている。これはin vitroにおいてＨＢＶの複製を効果的に阻害
することが示されている(Antimicrobial Agents and Chemotherapy May 1997, P
1082-1093)。
【０００６】
本発明の組合せ剤の使用は毒性を軽減しつつ等価の抗ウイルス作用をもたらす
か、あるいは化合物間の相乗作用のために薬剤効力の増加をもたらす。また薬剤
用量が全体として少ないことは、おそらくＨＢＶの薬剤耐性変異体の出現頻度を
小さくするであろう。
か、あるいは化合物間の相乗作用のために薬剤効力の増加をもたらす。また薬剤
用量が全体として少ないことは、おそらくＨＢＶの薬剤耐性変異体の出現頻度を
小さくするであろう。
【０００７】 本発明者らは今般、ラミブジンがアバカビルと併用した場合に予期しない利点
を示すことを見出した。特にこの組合せは図１で示されたように、統計的に有意
な相乗的抗ＨＢＶ作用を示す。本発明の特徴は、この薬剤の組合せの使用が相乗
的抗ウイルス作用をもたらし、より完全にウイルスを抑制し、より長期にわたっ
てウイルスを抑制し、薬剤耐性ＨＢＶ変異体の出現を制限し、さらに薬剤に関連
する毒性のよりよい管理が可能となることにある。またこの薬剤の組合せの使用
によって例えば一日に投与される錠剤の数が少なくなるので、患者の応諾が高ま
ることにもつながる。
を示すことを見出した。特にこの組合せは図１で示されたように、統計的に有意
な相乗的抗ＨＢＶ作用を示す。本発明の特徴は、この薬剤の組合せの使用が相乗
的抗ウイルス作用をもたらし、より完全にウイルスを抑制し、より長期にわたっ
てウイルスを抑制し、薬剤耐性ＨＢＶ変異体の出現を制限し、さらに薬剤に関連
する毒性のよりよい管理が可能となることにある。またこの薬剤の組合せの使用
によって例えば一日に投与される錠剤の数が少なくなるので、患者の応諾が高ま
ることにもつながる。
【０００８】
本明細書における治療とは、当業者には明らかであろうが、予防ならびに確立
された感染症および症状の治療に拡張される。
された感染症および症状の治療に拡張される。
【０００９】 本明細書において「医薬上許容される誘導体」とは、ラミブジンもしくはアバ
カビル、または受容者に投与した際にかかる化合物またはその抗ウイルス的に有
効な代謝物もしくは残基を（直接もしくは間接的に）提供できる他の化合物の医
薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩のいずれもが含まれる。
カビル、または受容者に投与した際にかかる化合物またはその抗ウイルス的に有
効な代謝物もしくは残基を（直接もしくは間接的に）提供できる他の化合物の医
薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩のいずれもが含まれる。
【００１０】 ラミブジンおよびアバカビルの医薬上許容される塩としては、医薬上許容され
る塩基、無機および有機酸から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例とし
ては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸
、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒
石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は医
薬上許容されるものではないがシュウ酸などのその他の酸も、本発明の化合物お
よびそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造
に有用であり得る。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム
およびＮＲ４＋（ここでＲはＣ１−４アルキルである）塩が挙げられる。
る塩基、無機および有機酸から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例とし
ては塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸
、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒
石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は医
薬上許容されるものではないがシュウ酸などのその他の酸も、本発明の化合物お
よびそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造
に有用であり得る。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例え
ば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム
およびＮＲ４＋（ここでＲはＣ１−４アルキルである）塩が挙げられる。
【００１１】 アバカビルの好ましい塩として硫酸塩があり、ヘミスルフェート塩が好ましい
。
。
【００１２】 ラミブジンおよびアバカビルの好ましいエステルは、以下の群よりそれぞれ選
択する：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分
枝鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、もしくはｎ−ブチ
ル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラ
ルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメ
チル）、アリール（例えば、所望により例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルもし
くはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル）、またはアミノ
から選択されるカルボン酸エステル；（２）アルキルまたはアラルキルスルホニ
ル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステル；（３）アミノ
酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；および（４）ホス
ホネートエステル。かかるエステルにおいては、特に断りのない限り、存在する
アルキル部分のいずれもが、有利には１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭
素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。かかるエステル中に存在す
るシクロアルキル部分はいずれも、有利には３〜６個の炭素原子を含む。かかる
エステル中に存在するアリール部分はいずれも、有利にはフェニル基を含んでな
る。前記の化合物のいずれの参照文献にも、その生理学上許容される塩に関する
参照文献が含まれる。
択する：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分
枝鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、もしくはｎ−ブチ
ル）、シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラ
ルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメ
チル）、アリール（例えば、所望により例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルもし
くはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいフェニル）、またはアミノ
から選択されるカルボン酸エステル；（２）アルキルまたはアラルキルスルホニ
ル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステル；（３）アミノ
酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；および（４）ホス
ホネートエステル。かかるエステルにおいては、特に断りのない限り、存在する
アルキル部分のいずれもが、有利には１〜１８個の炭素原子、特に１〜６個の炭
素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。かかるエステル中に存在す
るシクロアルキル部分はいずれも、有利には３〜６個の炭素原子を含む。かかる
エステル中に存在するアリール部分はいずれも、有利にはフェニル基を含んでな
る。前記の化合物のいずれの参照文献にも、その生理学上許容される塩に関する
参照文献が含まれる。
【００１３】 特に好ましいエステルとしては、ラミブジンとアバカビル（所望によりブロッ
クされていてもよい）のモノ−、ジ−およびトリホスフェートエステル、または
ヒト患者に投与する場合に（直接的または間接的に）かかるモノ−、ジ−、また
はトリホスフェートエステルを提供できる他の化合物のいずれもが挙げられる。
クされていてもよい）のモノ−、ジ−およびトリホスフェートエステル、または
ヒト患者に投与する場合に（直接的または間接的に）かかるモノ−、ジ−、また
はトリホスフェートエステルを提供できる他の化合物のいずれもが挙げられる。
【００１４】 さらに好ましいアバカビルの誘導体としては、（１Ｒ，４Ｓ）−９−［４−（
ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン（カルボビル）
のモノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルがある。 このように、一つの態様によれば、本発明は（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１
−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン
−２−オンまたはその医薬上許容される誘導体と、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４
−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈプリン−９−イル］−２
−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される誘導体とを含ん
でなる組合せ剤を提供する。
ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］グアニン（カルボビル）
のモノ−、ジ−またはトリホスフェートエステルがある。 このように、一つの態様によれば、本発明は（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１
−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン
−２−オンまたはその医薬上許容される誘導体と、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４
−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈプリン−９−イル］−２
−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される誘導体とを含ん
でなる組合せ剤を提供する。
【００１５】 前記の組合せは、本明細書において以後「本発明の組合せ剤」と称する。
【００１６】 さらに本発明は、治療、特にＢ型肝炎ウイルスの複製のヌクレオシド阻害剤お
よび／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のある感染症をはじめＨＢＶ感染症の
治療、において用いられる本発明の組合せ剤を提供する。
よび／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のある感染症をはじめＨＢＶ感染症の
治療、において用いられる本発明の組合せ剤を提供する。
【００１７】 もう一つの態様によれば、本発明は本発明の組合せ剤の治療上有効な量を投与
することを含んでなる、ＨＢＶ感染症を患うヒトをはじめとする哺乳類の治療方
法を提供する。
することを含んでなる、ＨＢＶ感染症を患うヒトをはじめとする哺乳類の治療方
法を提供する。
【００１８】 組合せ剤の化合物は、同じまたは異なる医薬組成物のいずれかとして同時に、
または逐次投与されてよいことは明らかであろう。逐次投与される場合は、第２
の有効成分投与の遅延が、有効成分の組合せの相乗的治療作用の利点を失わせる
ものであってはならない。同時投与であれ逐次投与であれ、ラミブジンおよびア
バカビル、またはその医薬上許容される誘導体は個々に、またはそれらを組合せ
て投与されてよいことも理解されよう。ラミブジン、およびアバカビルは個別の
医薬製剤として同時または逐次投与されるのが好ましく、同時投与されるのが最
も好ましい。
または逐次投与されてよいことは明らかであろう。逐次投与される場合は、第２
の有効成分投与の遅延が、有効成分の組合せの相乗的治療作用の利点を失わせる
ものであってはならない。同時投与であれ逐次投与であれ、ラミブジンおよびア
バカビル、またはその医薬上許容される誘導体は個々に、またはそれらを組合せ
て投与されてよいことも理解されよう。ラミブジン、およびアバカビルは個別の
医薬製剤として同時または逐次投与されるのが好ましく、同時投与されるのが最
も好ましい。
【００１９】 本発明の組合せ剤は単一の配合製剤として投与されるのが好ましい。
【００２０】 本発明はまた、ＨＢＶ感染症の治療のために、アバカビルと同時または逐次投
与する医薬の製造におけるラミブジンの使用を提供する。ＨＢＶ感染症の治療の
ためにラミブジンと同時または逐次投与する医薬の製造におけるアバカビルの使
用は、本発明のさらなる態様である。
与する医薬の製造におけるラミブジンの使用を提供する。ＨＢＶ感染症の治療の
ためにラミブジンと同時または逐次投与する医薬の製造におけるアバカビルの使
用は、本発明のさらなる態様である。
【００２１】 本発明のさらなる態様は、ラミブジンおよびアバカビルが相乗作用的比率で存
在する本発明の組合せ剤である。
在する本発明の組合せ剤である。
【００２２】 ラミブジンおよびアバカビルまたはその医薬上許容される誘導体の組合せの相
乗作用は、例えば１：０．５〜１：１０（重量）、好ましくは１：１〜１：８（
重量）の比率にわたって認められる。
乗作用は、例えば１：０．５〜１：１０（重量）、好ましくは１：１〜１：８（
重量）の比率にわたって認められる。
【００２３】 便宜には、各化合物は単独で使用される場合に抗ＨＢＶ活性を示す量で併用さ
れる。
れる。
【００２４】 抗ＨＢＶ剤として有効であるために必要とされるラミブジンおよびアバカビル
の組合せ剤の量はもちろん変化し、最終的には医師の裁量による。考慮されるべ
き因子としては投与経路、製剤の性質、動物の体重、齢および全身状態、ならび
に治療される疾病の性質および重篤度が挙げられる。
の組合せ剤の量はもちろん変化し、最終的には医師の裁量による。考慮されるべ
き因子としては投与経路、製剤の性質、動物の体重、齢および全身状態、ならび
に治療される疾病の性質および重篤度が挙げられる。
【００２５】 一般に、ラミブジンに関しては好適な１日用量は約０．１〜約５０ｍｇ／受容
者体重ｋｇ／日、好ましくは０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは
０．５〜２ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
者体重ｋｇ／日、好ましくは０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは
０．５〜２ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
【００２６】 ラミブジンは２５〜１５０ｍｇ／日の範囲のレベルで投与するのが好ましい。
【００２７】 ラミブジンは、便宜には約１００ｍｇ／日のレベルで投与するのが好ましい。
【００２８】 アバカビルに関しては、好適な１日用量は約３〜約１２０ｍｇ／受容者体重ｋ
ｇ／日であり、好ましくは１〜９０ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは５〜６
０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
ｇ／日であり、好ましくは１〜９０ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは５〜６
０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。
【００２９】 アバカビルは、２００〜８００ｍｇ／日の範囲のレベルで投与するのが好まし
い。
い。
【００３０】 アバカビルは、約６００ｍｇ／日のレベルで投与するのが好ましい。便宜には
、これは３００ｍｇずつ１日２回であってよい。
、これは３００ｍｇずつ１日２回であってよい。
【００３１】 特に断りのない限り、すべての有効成分の重量は薬剤それ自体の重量に関して
計算する。ラミブジンおよびアバカビルの医薬上許容される誘導体、またはその
いずれかの溶媒和物の場合は、その数字は比例して増加する。所望の用量は、１
日を通して適当な間隔で投与される２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用
量として与えられるのが好ましい。これらの分割用量は、例えば単位投与形あた
り有効成分を１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは
５〜５００ｍｇ含有する単位投与形で投与すればよい。アバカビルの分割用量は
、本発明の組合せ剤の用量とは独立して投与してよい。あるいは受容者の状態が
要すれば、この用量を持続注入として投与してもよい。
計算する。ラミブジンおよびアバカビルの医薬上許容される誘導体、またはその
いずれかの溶媒和物の場合は、その数字は比例して増加する。所望の用量は、１
日を通して適当な間隔で投与される２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用
量として与えられるのが好ましい。これらの分割用量は、例えば単位投与形あた
り有効成分を１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは
５〜５００ｍｇ含有する単位投与形で投与すればよい。アバカビルの分割用量は
、本発明の組合せ剤の用量とは独立して投与してよい。あるいは受容者の状態が
要すれば、この用量を持続注入として投与してもよい。
【００３２】 有効成分と呼ばれることがあるこの組合せ剤の成分は、動物、例えばヒトをは
じめとする哺乳類の治療のために、従来の方法で投与してもよい。
じめとする哺乳類の治療のために、従来の方法で投与してもよい。
【００３３】 組合せ剤の有効成分を原料化学物質として投与することもできるが、それらを
医薬組成物として提供するのが好ましい。本発明の医薬組成物は１以上の医薬上
許容される担体または賦形剤、および所望により他の治療薬とともに、本発明の
組合せ剤を含んでなる。担体は処方中の他の成分と適合し、かつ、その受容者に
対して有害でないという観点から許容されるものでなければならない。組合せ剤
の個々の成分が個別に投与される場合は、それらは一般に各々医薬組成物として
提供される。以後、組成物という場合、特に断りのない限り、組成物とは組合せ
剤またはその成分のいずれかを含む組成物をいう。
医薬組成物として提供するのが好ましい。本発明の医薬組成物は１以上の医薬上
許容される担体または賦形剤、および所望により他の治療薬とともに、本発明の
組合せ剤を含んでなる。担体は処方中の他の成分と適合し、かつ、その受容者に
対して有害でないという観点から許容されるものでなければならない。組合せ剤
の個々の成分が個別に投与される場合は、それらは一般に各々医薬組成物として
提供される。以後、組成物という場合、特に断りのない限り、組成物とは組合せ
剤またはその成分のいずれかを含む組成物をいう。
【００３４】 ラミブジンおよびアバカビルまたはその医薬上許容される誘導体の組合せ剤は
、便宜には、単位投与形において１以上のその医薬上許容される担体とともに医
薬組成物として提供されてよい。便宜な単位投与製剤は、有効成分をそれぞれ１
ｍｇ〜２ｇ、例えば２５〜１５０ｍｇといった２ｍｇ〜２００ｍｇのラミブジン
および２００〜８００ｍｇのアバカビルを含有する。
、便宜には、単位投与形において１以上のその医薬上許容される担体とともに医
薬組成物として提供されてよい。便宜な単位投与製剤は、有効成分をそれぞれ１
ｍｇ〜２ｇ、例えば２５〜１５０ｍｇといった２ｍｇ〜２００ｍｇのラミブジン
および２００〜８００ｍｇのアバカビルを含有する。
【００３５】 また医薬組成物は、単一包装、通常にはブリスターパック中に全治療過程を包
含する「患者パック」として患者に処方してもよい。患者パックは、薬剤師がバ
ルク貯蔵物から医薬を患者に分配する従来の処方よりも、通常従来の処方には添
付されていない慣習的な処方よりも、患者が患者パック中に含まれている添付文
書をいつでも見ることができるので有利である。添付文書を包含することにより
、医師の指示に対する患者の応諾が高まることが分かっている。
含する「患者パック」として患者に処方してもよい。患者パックは、薬剤師がバ
ルク貯蔵物から医薬を患者に分配する従来の処方よりも、通常従来の処方には添
付されていない慣習的な処方よりも、患者が患者パック中に含まれている添付文
書をいつでも見ることができるので有利である。添付文書を包含することにより
、医師の指示に対する患者の応諾が高まることが分かっている。
【００３６】 本発明の正しい使用法を患者に指示する添付文書を包含する単一の患者パック
または各成分の患者パックによる本発明の組合せ剤の投与は、本発明の望ましい
さらなる特徴であると理解されよう。
または各成分の患者パックによる本発明の組合せ剤の投与は、本発明の望ましい
さらなる特徴であると理解されよう。
【００３７】 本発明のさらなる態様によれば、本発明の組合せ剤の少なくとも１種の有効成
分を含んでなる患者パック、および本発明の組合せ剤の用法に関する指示を包含
する添付文書が提供される。
分を含んでなる患者パック、および本発明の組合せ剤の用法に関する指示を包含
する添付文書が提供される。
【００３８】 本発明のもう一つの態様によれば、ラミブジンおよびアバカビルまたはその医
薬上許容される誘導体の別個の投与の組合せを含んでなるダブルパックを提供す
る。
薬上許容される誘導体の別個の投与の組合せを含んでなるダブルパックを提供す
る。
【００３９】 組成物としては、経口、直腸、鼻腔内、局所（経皮、口内および舌下を含む）
、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なも
のがある。組成物は便宜には単位投与形で提供されてもよく、製薬技術分野で十
分公知のいずれの方法により製造してもよい。かかる方法は、本発明のさらなる
特徴を表し、有効成分と１種以上の補助成分を構成する担体とを会合させるステ
ップを含む。一般に、製剤は有効成分と液性担体もしくは細かく砕いた固形担体
またはその双方とを均等かつ緊密に会合させ、次いで要すればその製品を成型す
ることにより製造される。
、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なも
のがある。組成物は便宜には単位投与形で提供されてもよく、製薬技術分野で十
分公知のいずれの方法により製造してもよい。かかる方法は、本発明のさらなる
特徴を表し、有効成分と１種以上の補助成分を構成する担体とを会合させるステ
ップを含む。一般に、製剤は有効成分と液性担体もしくは細かく砕いた固形担体
またはその双方とを均等かつ緊密に会合させ、次いで要すればその製品を成型す
ることにより製造される。
【００４０】 経口投与に好適な本発明の組成物は、各々所定量の有効成分を含有するカプセ
ル剤、カプレット剤、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または
顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中
油型液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供してもよい。
有効成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
ル剤、カプレット剤、カシェ剤、または錠剤などの個別単位として；散剤または
顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中
油型液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供してもよい。
有効成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【００４１】 錠剤は、所望により１以上の補助成分とともに、圧縮または成型することによ
り製すればよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊
剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または
顆粒のような流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すれば
よい。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適
な機械で成型することにより製造すればよい。錠剤は所望により被覆または刻み
目をつけてよく、例えば所望の放出プロフィールを与えるためにヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを種々の比率で用いて、その中の有効成分の遅延放出性ま
たは徐放性を与えるように処方してもよい。錠剤は所望により胃ではなく腸の部
分で放出するように腸溶性被覆を施してもよい。
り製すればよい。圧縮錠剤は、所望により結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊
剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または
顆粒のような流動形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すれば
よい。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適
な機械で成型することにより製造すればよい。錠剤は所望により被覆または刻み
目をつけてよく、例えば所望の放出プロフィールを与えるためにヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを種々の比率で用いて、その中の有効成分の遅延放出性ま
たは徐放性を与えるように処方してもよい。錠剤は所望により胃ではなく腸の部
分で放出するように腸溶性被覆を施してもよい。
【００４２】 本発明の組合せ剤は経口投与するのが好ましい。
【００４３】 口腔内局所投与に好適な組成物は、通常スクロースおよびアラビアゴムまたは
トラガントゴムなどの矯味基剤中に有効成分を含んでなるロゼンジ；ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に有効
成分を含んでなる香錠；および好適な液体担体に有効成分を含んでなる口中洗浄
剤が挙げられる。直腸内投与のための組成物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸塩を含んでなる好適な基剤とともに坐剤として提供すればよい。
トラガントゴムなどの矯味基剤中に有効成分を含んでなるロゼンジ；ゼラチンお
よびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に有効
成分を含んでなる香錠；および好適な液体担体に有効成分を含んでなる口中洗浄
剤が挙げられる。直腸内投与のための組成物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸塩を含んでなる好適な基剤とともに坐剤として提供すればよい。
【００４４】 また局所投与は、経皮イオン導入装置により行ってもよい。
【００４５】 膣内投与に好適な製剤としては、有効成分に加えて、当技術分野で適当である
ことが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、
ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として提供してよい。
ことが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、
ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として提供してよい。
【００４６】 担体が固形の直腸内投与に好適な医薬製剤は、単位投与坐剤として提供するの
が最も好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当技術分野で通常使
用される他の材料が挙げられる。坐剤は、軟化もしくは融解した担体と有効な組
合せ剤を混合した後に冷却して鋳型で成型することにより便宜に形成される。
が最も好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当技術分野で通常使
用される他の材料が挙げられる。坐剤は、軟化もしくは融解した担体と有効な組
合せ剤を混合した後に冷却して鋳型で成型することにより便宜に形成される。
【００４７】 非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意
図した受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性等張滅菌
注射液；沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液；
ならびに化合物が血液成分もしくは１以上の臓器を標的化するよう設計されてい
るリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。これらの製剤は、例えばアンプ
ルまたはバイアルのような単位用量用または複用量用の密封容器として提供して
もよく、また、使用直前に例えば注射用水などの滅菌液性担体を加えるだけの凍
結乾燥品として保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、これまでに
記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製すればよい。
図した受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性等張滅菌
注射液；沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液；
ならびに化合物が血液成分もしくは１以上の臓器を標的化するよう設計されてい
るリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。これらの製剤は、例えばアンプ
ルまたはバイアルのような単位用量用または複用量用の密封容器として提供して
もよく、また、使用直前に例えば注射用水などの滅菌液性担体を加えるだけの凍
結乾燥品として保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、これまでに
記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製すればよい。
【００４８】 好ましい単位投与製剤は、本明細書に前記したように有効成分の１日用量また
は１日分割用量、またはその適当な画分を含有するものである。
は１日分割用量、またはその適当な画分を含有するものである。
【００４９】 特に前記した成分に加え、本発明の製剤は、対象となる製剤のタイプを考慮し
て当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいものと理解すべきべきであり、例
えば経口投与に好適なものとしては甘味剤、増粘剤および矯味矯臭剤のようなさ
らなる薬剤を含有してもよい。
て当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいものと理解すべきべきであり、例
えば経口投与に好適なものとしては甘味剤、増粘剤および矯味矯臭剤のようなさ
らなる薬剤を含有してもよい。
【００５０】 本発明の組合せ剤の化合物は、常法に従って製造すればよい。 ラミブジンの製造法は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１７１５９およびＷＯ９
５／２９１７４に記載されており、引用することにより本明細書の一部とされる
。
５／２９１７４に記載されており、引用することにより本明細書の一部とされる
。
【００５１】 アバカビルは欧州明細書ＥＰ０４３４４５０、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＧＢ／４５
００２２５、ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２０１４、または米国特許第５，０３４，３
９４号に記載の方法により製造してもよく、これらは引用することみより本明細
書の一部とされる。
００２２５、ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２０１４、または米国特許第５，０３４，３
９４号に記載の方法により製造してもよく、これらは引用することみより本明細
書の一部とされる。
【００５２】 以下の実施例は単に説明のためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。「有効成分」とはラミブジンまたはアバカビル、その双方、または
前記化合物のいずれかの生理学機能的な誘導体を表す。
のではない。「有効成分」とはラミブジンまたはアバカビル、その双方、または
前記化合物のいずれかの生理学機能的な誘導体を表す。
【００５３】
【実施例】例１：錠剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣは成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ス
テアリン酸マグネシウムを添加して打錠することにより製造する。
テアリン酸マグネシウムを添加して打錠することにより製造する。
【００５４】製剤Ａ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００
【００５５】製剤Ｂ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセルＰＨ１０１ ６０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００
【００５６】製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９
【００５７】 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分を直接打錠することによって製造する。
製剤Ｅ中のラクトースは直接打錠型のもの(Dairy Crest-"Zeparox")である。
製剤Ｅ中のラクトースは直接打錠型のもの(Dairy Crest-"Zeparox")である。
【００５８】製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ プレゼラチン化デンプンＮＦ１５ １５０ ４００
【００５９】製剤Ｅ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセル １００ ５００
【００６０】製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤は成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、さらに打錠することによって製造する。
シウムを加え、さらに打錠することによって製造する。
【００６１】 ｍｇ／錠剤 有効成分 ５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （メトセルＫ４Ｍプレミアム） ラクトースＢ．Ｐ． ５３ ポビドンＢ．Ｐ． ２８ ステアリン酸マグネシウム ７ ７００
【００６２】 薬剤放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了した。
【００６３】例２：カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は前記の例１における製剤Ｄの成分を混合し、２ツ割硬カプセル
に充填することによって製造する。製剤Ｂ（前記）も同様にして製造する。
に充填することによって製造する。製剤Ｂ（前記）も同様にして製造する。
【００６４】製剤Ｂ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １４３ グリコール酸ナトリウムデンプン ２５ ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０
【００６５】製剤Ｃ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ． ３５０ ６００
【００６６】 製剤Ｃのカプセル剤はマクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を融解し、有効成分を融解
物に分散させ、融解物を２ツ割硬カプセルに充填することによって製造する。
物に分散させ、融解物を２ツ割硬カプセルに充填することによって製造する。
【００６７】製剤Ｄ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０
【００６８】 製剤Ｄのカプセル剤は有効成分をレシチンおよび落花生油に分散させ、分散物
を弾力性のある軟カプセルに充填することによって製造する。
を弾力性のある軟カプセルに充填することによって製造する。
【００６９】製剤Ｅ ｍｇ／カプセル 有効成分 １５０．０ ビタミンＥ ＴＰＧＳ ４００．０ ポリエチレングリコール４００ＮＦ ２００．５ プロピレングリコールＵＳＰ ３９．５
【００７０】 ４ｋｇのビタミンＥ ＴＰＧＳ（Eastman Chemical Co.から入手）を融解する
まで５０℃で加熱した。融解したビタミンＥ ＴＰＧＳに、５０℃に加熱した２
．００５ｋｇのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド
、＜１０ｐｐｍ、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手）を加え、均
質な溶液が形成されるまで混合した。得られた溶液を６５℃に加熱した。１．５
ｋｇの有効成分をビタミンＥ ＴＰＧＳとＰＥＧ４００の融解溶液に溶かした。
室温で０．３９５ｋｇのプロピレングリコールを加え、均質な溶液が形成される
まで混合した。この溶液を２８〜３５℃に冷却した後、脱気した。この混合物を
好ましくは２８〜３５℃にて、カプセル充填機を用いて、揮発性分を含まない化
合物１５０ｍｇに相当する充填重量で、サイズ１２の楕円形、白色不透明の軟カ
プセルに封入した。このカプセル外被を乾燥させて一定充填水分３〜６％、外被
硬度７〜１０ニュートンとし、好適な容器に入れた。
まで５０℃で加熱した。融解したビタミンＥ ＴＰＧＳに、５０℃に加熱した２
．００５ｋｇのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド
、＜１０ｐｐｍ、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手）を加え、均
質な溶液が形成されるまで混合した。得られた溶液を６５℃に加熱した。１．５
ｋｇの有効成分をビタミンＥ ＴＰＧＳとＰＥＧ４００の融解溶液に溶かした。
室温で０．３９５ｋｇのプロピレングリコールを加え、均質な溶液が形成される
まで混合した。この溶液を２８〜３５℃に冷却した後、脱気した。この混合物を
好ましくは２８〜３５℃にて、カプセル充填機を用いて、揮発性分を含まない化
合物１５０ｍｇに相当する充填重量で、サイズ１２の楕円形、白色不透明の軟カ
プセルに封入した。このカプセル外被を乾燥させて一定充填水分３〜６％、外被
硬度７〜１０ニュートンとし、好適な容器に入れた。
【００７１】製剤Ｆ（徐放性カプセル剤） 以下の徐放性カプセル製剤は成分ａ、ｂ、およびｃを押出成形機を用いて押出
成形した後、押出品を球形化し乾燥することによって製造する。次ぎに、乾燥ペ
レットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、２ツ割硬カプセルに充填する。
成形した後、押出品を球形化し乾燥することによって製造する。次ぎに、乾燥ペ
レットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、２ツ割硬カプセルに充填する。
【００７２】 ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）微晶質セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３
【００７３】例３：注射用製剤 製剤Ａ ｍｇ 有効成分 ２００ ０．１Ｍ塩酸溶液または ０．１ｍ水酸化ナトリウム溶液 ４．０〜７．０まで適量 滅菌水 １０ｍＬまで適量
【００７４】 有効成分を水（３５℃〜４０℃）の大部分に溶解し、塩酸または水酸化ナトリ
ウムでｐＨを４．０〜７．０の間に適宜調整する。次ぎにこのバッチを水で一定
容量にし、滅菌微孔質フィルターを通して滅菌した１０ｍｌの琥珀色のガラスバ
イアル（１型）中へ濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉する
。
ウムでｐＨを４．０〜７．０の間に適宜調整する。次ぎにこのバッチを水で一定
容量にし、滅菌微孔質フィルターを通して滅菌した１０ｍｌの琥珀色のガラスバ
イアル（１型）中へ濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉する
。
【００７５】製剤Ｂ 有効成分 １２５ｍｇ 発熱物質を含まない無菌リン酸バッファー、ｐＨ７ ２５ｍｌまで適量
【００７６】例４：筋肉注射製剤 有効成分 ２００ｍｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グルコフロール７５ １．４５ｇ 注射水 ３．００ｍｌまで適量
【００７７】 有効成分をグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加えて
溶解し、水を加えて３ｍｌとする。次ぎに、混合物を滅菌微孔質フィルターを通
して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）に密閉する。
溶解し、水を加えて３ｍｌとする。次ぎに、混合物を滅菌微孔質フィルターを通
して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）に密閉する。
【００７８】例５：シロップ剤 有効成分 ２５０ｍｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 香料、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水 ５．００ｍｌまで適量
【００７９】 グリセロールと大部分の精製水の混合物に有効成分を溶かす。次ぎにこの溶液
に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液と、最後に香料を加
える。精製水で一定容量にしてよく混合する。
に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液と、最後に香料を加
える。精製水で一定容量にしてよく混合する。
【００８０】例６：坐剤 ｍｇ／カプセル坐剤 有効成分 ２５０ ハードファット、Ｂ．Ｐ． (Witepsol H15-Dynamit Nobel) １７７０ ２０２０
【００８１】 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１／５を最高４５℃にて蒸気ジャケット付きパン
で融解する。有効成分を２００μｍ篩を通して篩い分け、滑らかな分散系が得ら
れるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて混合しながら
融解した基剤に加えた。この混合物を４５℃で維持し、懸濁液に残りのＷｉｔｅ
ｐｓｏｌ Ｈ１５を加え、攪拌して確実に均質な混合物とする。全懸濁液を２５
０μｍステンレス鋼製の篩を通し、連続攪拌しながら４０℃まで放冷する。３８
℃〜４０℃の温度で２．０２ｇの混合物を好適な２ｍｌプラスチック鋳型に充填
する。この坐剤を室温まで放冷する。
で融解する。有効成分を２００μｍ篩を通して篩い分け、滑らかな分散系が得ら
れるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて混合しながら
融解した基剤に加えた。この混合物を４５℃で維持し、懸濁液に残りのＷｉｔｅ
ｐｓｏｌ Ｈ１５を加え、攪拌して確実に均質な混合物とする。全懸濁液を２５
０μｍステンレス鋼製の篩を通し、連続攪拌しながら４０℃まで放冷する。３８
℃〜４０℃の温度で２．０２ｇの混合物を好適な２ｍｌプラスチック鋳型に充填
する。この坐剤を室温まで放冷する。
【００８２】例７：ペッサリー ｍｇ／ペッサリー 有効成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００
【００８３】 前記の成分を直接混合し、得られる混合物を直接圧縮することによってペッサ
リーを製造する。
リーを製造する。
【００８４】生物学的データ 例８ 感染性ＨＢＶを構成的に産生するヒト肝芽細胞腫細胞系（Ｈｅｐ−Ｇ２−２．
２．１５）を９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０３細胞／ウェルの
濃度で接種した。３枚のプレートを用いて、これらの細胞をラミブジンとアバカ
ビルの組合せ剤により処理した。薬剤を含有する培養培地は１日おきに９日間補
液し、その際に上清を回収してＨＢＶ含量を分析した。
２．１５）を９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０３細胞／ウェルの
濃度で接種した。３枚のプレートを用いて、これらの細胞をラミブジンとアバカ
ビルの組合せ剤により処理した。薬剤を含有する培養培地は１日おきに９日間補
液し、その際に上清を回収してＨＢＶ含量を分析した。
【００８５】 ラミブジン／アバカビルの組合せ剤は、３反復のマトリックス形式で２回試験
した。実験１は、０．００８ｎＭ〜１２５ｎＭの範囲のラミブジン（縦列では５
倍希釈）および４０ｎＭ〜２５μＭ濃度のアバカビル（横列では５倍希釈）を使
用した。実験２では０．１４ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のラミブジン希釈液（縦列
では３倍希釈）および２５０．７ｎＭ〜２５μＭの範囲のアバカビル（横列では
３．１６倍希釈）を用いて行った。実験３は０．０４５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲
のラミブジン希釈液（３倍希釈）および０．８ｎＭ〜２５μＭの範囲のアバカビ
ル（横列では３．１６倍希釈）を使用した。両薬剤とも、別々に９６ウェルマイ
クロタイタープレート中で希釈し、次いで細胞単層を含むプレート上に移した。
細胞は、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％のウシ胎胎児血清を添加した１５
０μｌのＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。薬剤を移す前に乾燥を防ぐために単
層上に３０μｌを残して１２０μｌの培地を細胞から除去した。薬剤を含まない
９０μｌの新鮮な培地を添加した後、３０μｌの薬剤５倍希釈液を加えた。ラミ
ブジンおよびアバカビルはそれぞれのプレート上で別々に、同じ濃度で試験した
。データは薬剤で処理していない細胞で得られた値に対して正規化し、解析のた
めに対照値のパーセントで表した。
した。実験１は、０．００８ｎＭ〜１２５ｎＭの範囲のラミブジン（縦列では５
倍希釈）および４０ｎＭ〜２５μＭ濃度のアバカビル（横列では５倍希釈）を使
用した。実験２では０．１４ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のラミブジン希釈液（縦列
では３倍希釈）および２５０．７ｎＭ〜２５μＭの範囲のアバカビル（横列では
３．１６倍希釈）を用いて行った。実験３は０．０４５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲
のラミブジン希釈液（３倍希釈）および０．８ｎＭ〜２５μＭの範囲のアバカビ
ル（横列では３．１６倍希釈）を使用した。両薬剤とも、別々に９６ウェルマイ
クロタイタープレート中で希釈し、次いで細胞単層を含むプレート上に移した。
細胞は、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％のウシ胎胎児血清を添加した１５
０μｌのＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。薬剤を移す前に乾燥を防ぐために単
層上に３０μｌを残して１２０μｌの培地を細胞から除去した。薬剤を含まない
９０μｌの新鮮な培地を添加した後、３０μｌの薬剤５倍希釈液を加えた。ラミ
ブジンおよびアバカビルはそれぞれのプレート上で別々に、同じ濃度で試験した
。データは薬剤で処理していない細胞で得られた値に対して正規化し、解析のた
めに対照値のパーセントで表した。
【００８６】 ＨＢＶの検出に用いた方法は従前に記載されている（Jansen RW, Johnson LC,
Averett, DR. High-Capacity in vitro assessment of anti-hepatitis B viru
s compound selectivity by a virion-specific polymerase chain reaction as
say. Antimicrob Agents Chem 1993; 37(3):441-447)。要するに、ＨＢＶの検出
は抗−ＨＢｓＡｇ被覆プレート上の上清からウイルスを「捕捉」し、洗浄、変性
させてＨＢＶのＤＮＡを放出させ、ビオチニル化プライマーを用いてＰＣＲを行
い、ビオチニル化されたＰＣＲ産物のストレプトアビジン捕捉に付随してプロー
ブハイブリダイゼーションを行い、基質を添加し、比色反応の光学濃度を読み取
ることにより行う。標準化したＨＢＶを含有する上清希釈液を各プレート上に入
れ、試験ウェルのＨＢＶ ＤＮＡ濃度はこのＨＢＶ標準曲線から算出した。検出
の有効範囲は少なくともＨＢＶ ＤＮＡ０．４５〜４５ｆｇであり、これはゲノ
ムの３０個のコピーが確実に検出できる範囲である。サンプルは陽性対照（０．
４４８ｆｇ／μｌプラスミドＤＮＡ）および陰性対照（２ｍＭのＬ−グルタミン
および１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ培地）の双方とともに試験した
。
Averett, DR. High-Capacity in vitro assessment of anti-hepatitis B viru
s compound selectivity by a virion-specific polymerase chain reaction as
say. Antimicrob Agents Chem 1993; 37(3):441-447)。要するに、ＨＢＶの検出
は抗−ＨＢｓＡｇ被覆プレート上の上清からウイルスを「捕捉」し、洗浄、変性
させてＨＢＶのＤＮＡを放出させ、ビオチニル化プライマーを用いてＰＣＲを行
い、ビオチニル化されたＰＣＲ産物のストレプトアビジン捕捉に付随してプロー
ブハイブリダイゼーションを行い、基質を添加し、比色反応の光学濃度を読み取
ることにより行う。標準化したＨＢＶを含有する上清希釈液を各プレート上に入
れ、試験ウェルのＨＢＶ ＤＮＡ濃度はこのＨＢＶ標準曲線から算出した。検出
の有効範囲は少なくともＨＢＶ ＤＮＡ０．４５〜４５ｆｇであり、これはゲノ
ムの３０個のコピーが確実に検出できる範囲である。サンプルは陽性対照（０．
４４８ｆｇ／μｌプラスミドＤＮＡ）および陰性対照（２ｍＭのＬ−グルタミン
および１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ培地）の双方とともに試験した
。
【００８７】 ３枚のプレートの平均ＩＣ５０およびＩＣ５０の標準誤差は、各濃度応答曲線
に関するＨｉｌｌ方程式にデータを適合させるためにＳＡＳ非線形回帰を用いて
算出した。特定の用量の組合せに対してＩＣ５０の測定値が１つしか得られなか
った場合は、隣接する濃度の標準誤差の平均を用いて標準誤差を概算した。各組
み合わせについて阻害濃度分数（ＦＩＣ５０）を算出し、イソボログラム表示を
用いてプロットした（Berenbaum, M.C. (1985) The Expected Effect of a Comb
ination of Agents: the General Solution. J. Theor. Biol. 114, 413-431)。
相乗作用または拮抗作用の統計学的有意性を評価するために、片側ｔ検定を用い
て両側ＦＩＣ５０値のそれぞれの合計を理論値１と比較した。０．０５未満のＰ
値を統計学的に有意であるとみなした。試験は異なる試験濃度範囲（あるいはイ
ソボログラム法で使用可能な範囲）を用いているため、試験間のＰ値の比較は注
意深く解釈すべきである。いくつかの場合においては、すべての用量に対して対
照の５０％よりも広い範囲で応答が阻害されたため、試験した濃度の必ずしもす
べてについてＩＣ５０の計算ができたわけではない。
に関するＨｉｌｌ方程式にデータを適合させるためにＳＡＳ非線形回帰を用いて
算出した。特定の用量の組合せに対してＩＣ５０の測定値が１つしか得られなか
った場合は、隣接する濃度の標準誤差の平均を用いて標準誤差を概算した。各組
み合わせについて阻害濃度分数（ＦＩＣ５０）を算出し、イソボログラム表示を
用いてプロットした（Berenbaum, M.C. (1985) The Expected Effect of a Comb
ination of Agents: the General Solution. J. Theor. Biol. 114, 413-431)。
相乗作用または拮抗作用の統計学的有意性を評価するために、片側ｔ検定を用い
て両側ＦＩＣ５０値のそれぞれの合計を理論値１と比較した。０．０５未満のＰ
値を統計学的に有意であるとみなした。試験は異なる試験濃度範囲（あるいはイ
ソボログラム法で使用可能な範囲）を用いているため、試験間のＰ値の比較は注
意深く解釈すべきである。いくつかの場合においては、すべての用量に対して対
照の５０％よりも広い範囲で応答が阻害されたため、試験した濃度の必ずしもす
べてについてＩＣ５０の計算ができたわけではない。
【００８８】 図１は、３回の試験のデータを合わせて作製した１つのイソボログラムであり
、統計学的に有意な相乗作用を示している。
、統計学的に有意な相乗作用を示している。
【００８９】例９ 野生型およびＹＭＤＤ変異体ＨＢＶポリメラーゼに対する、活性型のアバカビ
ル、（−）三リン酸カルボビル、（−）ＣＢＶ−ｔｐのＫｉ値を、一時的にトラ
ンスフェクトまたは形質導入したＨｅｐＧ２細胞から単離したＨＢＶコア粒子か
らなるin vitroアッセイで測定した。野生型配列または逆転写酵素遺伝子中に以
下のアミノ酸変化；Ｍ５５２Ｉ、Ｍ５５２Ｖ、Ｌ５２８Ｍ、Ｌ５２８ＭＭ５５２
Ｖ、Ｌ５２８ＭＭ５５２１含むＨＢＶゲノムを包含するプラスミドでＨｅｐＧ２
細胞を一時的にトランスフェクトした（Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW,
Tipples GA, Walters KA, Tyrrell DLJ, Brown N for the Lamivudine Clinica
l Investigation Group, and Condreay LD. Identification and characterizat
ion of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine）HEPATOLOG
Y 1998; 27:1670-1677）。一時的な形質導入は、同じ構築体を含むバキュロウイ
ルスを用いて行った（Condreay JP, Witherspoon SM, Clay WC, Kost TA.(1999)
Transient and stable gene expression in mammalian cells transduced with
a recombinant baculo virus vecter. PNAS, 96, 127-132）。コアポリメラー
ゼアッセイは、従前に報告されたプロトコールを改変しておこなった（Davis MG
, Wilson, JE, VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL,
Aulabaugh, AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of
hepatitis B virus particles: differential inhibition by L-enantiomers of
nucleotide analogs. Antiviral Res 30, 133-145)。ＨＢＶコア粒子は、以下
の方法で単離した。要するに、トランスフェクションまたは形質導入後５日目に
、細胞を回収してペレットにした。この細胞ペレットを低張溶液に再懸濁し、細
胞を最終濃度０．５％のＮＰ−４０で溶解させた。核をペレットにし、細胞上清
をＲＮアーゼおよびＤＮアーゼで消化した。処理した細胞溶解物をスクロース段
階勾配によりペレットにした。得られたペレットはＨＢＶコアを含むが、これを
を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＫＣｌおよび５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２を含有するバッファー中で音波破砕して再懸濁させた。ポリメラーゼア
ッセイに使用するまで、この物質を−８０℃で保存した。抗体−捕捉アッセイプ
レートを、以下のプロトコールに従って準備した：Ｃｏｓｔａｒ＃３６３２（Co
rning, Corning, NY）を、１）５０ｍＭ炭酸ナトリウムバッファー（Sigma, St.
Louis, MO)中のニュートラビジン（Pierce, Rockford, IL)、ｐＨ９．６、０．
１０ｍｇ／ｍｌを、ウェルあたり０．１５ｍｌ用いて室温にて２時間被覆し、次
いで０．２５ｍｌ／ウェルの洗浄バッファー、ＷＢ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、 １
００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ−２０(Pierc
e, Rockford, IL)、 ０．０２％ アジ化ナトリウム、０．０１％ウシ胎児血清（
Sigma, St. Louis, MO))を用いて３回洗浄した：２）ビオチニル化ヤギ抗ウサギ
ＩｇＧ（Pierce, Rockford, IL)をＷＢを用いて０．００１５ｍｇ／ｍｌに希釈
し、ウェルあたり０．１５ｍｌを分注して室温にて１時間被覆した。次いで０．
２５ｍｌ／ウェルのＷＢで３回洗浄した；３）ウサギ抗−ＨＢＶコア抗原抗体（
Zymed, San Francisco, CA)をＷＢで３００倍希釈し、ウェルあたり０．１５ｍ
ｌを分注し、室温にて１時間被覆した。このプレートを０．２５ｍｌ／ウェルの
ＷＢで２回洗浄し、洗浄後に０．２５ｍｌ／ウェルのＷＢを加えた。プレートを
加湿チェンバー中で４℃にて保存した。コアポリメラーゼアッセイは、従前に報
告されたプロトコールを改変して行った（Davis MG, Wilson, JE, VanDraanen N
A, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL, Aulabaugh, AE, Painter, GR
, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of hepatitis B virus particle
s: differential inhibition by L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiv
iral Res 30, 133-145)。コア粒子調製物を氷上で解かし、各アッセイ前に音波
処理により再懸濁させた。コア粒子アッセイは、以下のものを含んだ：２３０ｍ
Ｍ ＫＣｌ、３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８ｍＭ ＭｇＣｌ２中の
コア粒子（通常１０７〜１０８／１０μｌ反応物）、０．２％ＮＰ−４０、５ｍ
ＭＤＴＴ、７単位／ｍｌピルビン酸塩キナーゼバッファー（Sigma, St. Louis,
MO)、２ｍＭピルビン酸ホスホエノールバッファー（Sigma, St. Louis, MO)、２
５ｍＭ非標識ｄＮＴＰ’ｓ（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）、
０〜４μＭの３３Ｐ標識ｄＮＴＰ（NENＴＭ Life Science Products, Boston, M
A, 2000Ci/mmole) 。１０μｌのアッセイ物を、９６ウェルポリプロピレンプレ
ート（USA Scientific, Ocala, FL）中で３７℃にて４５〜９０分間インキュベ
ートし、次いで９０μｌの以下に示すバッファーを用いて停止させた：５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ ＫＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．
０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭリン酸ナトリウム、０．０２％アジ化ナトリウ
ム。反応を停止させたアッセイ物１００μｌを９６ウェルの抗体捕捉プレートに
移して室温にて振盪しつつ２時間インキュベートした。抗体捕捉後、ウェルを以
下に示すバッファーを用いて５回洗浄した：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ
リン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭピロリン
酸ナトリウム、０．０２％アジ化ナトリウム。過剰のバッファーは、吸い取り紙
上でプレートを軽く打つことにより取り除いた。１７０μｌのWallac Opt
iphase "Supermix"(Wallac Inc, Gaithersburg, MD)を各ウェルに加えた。この
プレートをWallac 1450 Microbeta Plus Liquid Scintillation Counter(Wallac
Inc, Gaithersburg, MD)上で計数した。阻害アッセイは、α３３Ｐ−ｄＧＴＰ
の濃度が、アッセイされた各ポリメラーゼに対するＫｍ値であったこと以外は、
本質的にコアポリメラーゼアッセイと同じであった。（−）ＣＢＶ−ｔｐの濃度
は０．００１μＭ〜３１２ｍＭの範囲であった。Ｋｉは、以下の式を用いて計算
した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）。ＩＣ５０は、ポリメラーゼの活
性が５０％となる化合物の阻害濃度である。［Ｓ］は、競合基質の濃度である（
（−）ＣＢＶ−ｔｐに対しては３３Ｐ標識ｄＧＴＰ）。すべてのＩＣ５０は、各
ポリメラーゼのｄＣＴＰに対するＫｍにおいて決定した。作製した濃度反応曲線
は、（−）ＣＢＶ−ｔｐのＩＣ５０を評価するための非線形回帰を用いてＨｉｌ
ｌ方程式ｙ＝（Ｖｍａｘ★ｘΛｎ）／（ＫΛｎ＋ｘΛｎ）に適合させた。計算は
、マイクロソフトエクセル用RoboSage Add-inを用いて行った。
ル、（−）三リン酸カルボビル、（−）ＣＢＶ−ｔｐのＫｉ値を、一時的にトラ
ンスフェクトまたは形質導入したＨｅｐＧ２細胞から単離したＨＢＶコア粒子か
らなるin vitroアッセイで測定した。野生型配列または逆転写酵素遺伝子中に以
下のアミノ酸変化；Ｍ５５２Ｉ、Ｍ５５２Ｖ、Ｌ５２８Ｍ、Ｌ５２８ＭＭ５５２
Ｖ、Ｌ５２８ＭＭ５５２１含むＨＢＶゲノムを包含するプラスミドでＨｅｐＧ２
細胞を一時的にトランスフェクトした（Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW,
Tipples GA, Walters KA, Tyrrell DLJ, Brown N for the Lamivudine Clinica
l Investigation Group, and Condreay LD. Identification and characterizat
ion of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine）HEPATOLOG
Y 1998; 27:1670-1677）。一時的な形質導入は、同じ構築体を含むバキュロウイ
ルスを用いて行った（Condreay JP, Witherspoon SM, Clay WC, Kost TA.(1999)
Transient and stable gene expression in mammalian cells transduced with
a recombinant baculo virus vecter. PNAS, 96, 127-132）。コアポリメラー
ゼアッセイは、従前に報告されたプロトコールを改変しておこなった（Davis MG
, Wilson, JE, VanDraanen NA, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL,
Aulabaugh, AE, Painter, GR, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of
hepatitis B virus particles: differential inhibition by L-enantiomers of
nucleotide analogs. Antiviral Res 30, 133-145)。ＨＢＶコア粒子は、以下
の方法で単離した。要するに、トランスフェクションまたは形質導入後５日目に
、細胞を回収してペレットにした。この細胞ペレットを低張溶液に再懸濁し、細
胞を最終濃度０．５％のＮＰ−４０で溶解させた。核をペレットにし、細胞上清
をＲＮアーゼおよびＤＮアーゼで消化した。処理した細胞溶解物をスクロース段
階勾配によりペレットにした。得られたペレットはＨＢＶコアを含むが、これを
を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＫＣｌおよび５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２を含有するバッファー中で音波破砕して再懸濁させた。ポリメラーゼア
ッセイに使用するまで、この物質を−８０℃で保存した。抗体−捕捉アッセイプ
レートを、以下のプロトコールに従って準備した：Ｃｏｓｔａｒ＃３６３２（Co
rning, Corning, NY）を、１）５０ｍＭ炭酸ナトリウムバッファー（Sigma, St.
Louis, MO)中のニュートラビジン（Pierce, Rockford, IL)、ｐＨ９．６、０．
１０ｍｇ／ｍｌを、ウェルあたり０．１５ｍｌ用いて室温にて２時間被覆し、次
いで０．２５ｍｌ／ウェルの洗浄バッファー、ＷＢ（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、 １
００ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ−２０(Pierc
e, Rockford, IL)、 ０．０２％ アジ化ナトリウム、０．０１％ウシ胎児血清（
Sigma, St. Louis, MO))を用いて３回洗浄した：２）ビオチニル化ヤギ抗ウサギ
ＩｇＧ（Pierce, Rockford, IL)をＷＢを用いて０．００１５ｍｇ／ｍｌに希釈
し、ウェルあたり０．１５ｍｌを分注して室温にて１時間被覆した。次いで０．
２５ｍｌ／ウェルのＷＢで３回洗浄した；３）ウサギ抗−ＨＢＶコア抗原抗体（
Zymed, San Francisco, CA)をＷＢで３００倍希釈し、ウェルあたり０．１５ｍ
ｌを分注し、室温にて１時間被覆した。このプレートを０．２５ｍｌ／ウェルの
ＷＢで２回洗浄し、洗浄後に０．２５ｍｌ／ウェルのＷＢを加えた。プレートを
加湿チェンバー中で４℃にて保存した。コアポリメラーゼアッセイは、従前に報
告されたプロトコールを改変して行った（Davis MG, Wilson, JE, VanDraanen N
A, Miller WH, Freeman GA, Daluge SM, Boyd FL, Aulabaugh, AE, Painter, GR
, Boone LR. (1996) DNA polymerase activity of hepatitis B virus particle
s: differential inhibition by L-enantiomers of nucleotide analogs. Antiv
iral Res 30, 133-145)。コア粒子調製物を氷上で解かし、各アッセイ前に音波
処理により再懸濁させた。コア粒子アッセイは、以下のものを含んだ：２３０ｍ
Ｍ ＫＣｌ、３３ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８ｍＭ ＭｇＣｌ２中の
コア粒子（通常１０７〜１０８／１０μｌ反応物）、０．２％ＮＰ−４０、５ｍ
ＭＤＴＴ、７単位／ｍｌピルビン酸塩キナーゼバッファー（Sigma, St. Louis,
MO)、２ｍＭピルビン酸ホスホエノールバッファー（Sigma, St. Louis, MO)、２
５ｍＭ非標識ｄＮＴＰ’ｓ（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）、
０〜４μＭの３３Ｐ標識ｄＮＴＰ（NENＴＭ Life Science Products, Boston, M
A, 2000Ci/mmole) 。１０μｌのアッセイ物を、９６ウェルポリプロピレンプレ
ート（USA Scientific, Ocala, FL）中で３７℃にて４５〜９０分間インキュベ
ートし、次いで９０μｌの以下に示すバッファーを用いて停止させた：５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５０ｍＭ ＫＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．
０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭリン酸ナトリウム、０．０２％アジ化ナトリウ
ム。反応を停止させたアッセイ物１００μｌを９６ウェルの抗体捕捉プレートに
移して室温にて振盪しつつ２時間インキュベートした。抗体捕捉後、ウェルを以
下に示すバッファーを用いて５回洗浄した：１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭ
リン酸ナトリウム、ｐＨ７．２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭピロリン
酸ナトリウム、０．０２％アジ化ナトリウム。過剰のバッファーは、吸い取り紙
上でプレートを軽く打つことにより取り除いた。１７０μｌのWallac Opt
iphase "Supermix"(Wallac Inc, Gaithersburg, MD)を各ウェルに加えた。この
プレートをWallac 1450 Microbeta Plus Liquid Scintillation Counter(Wallac
Inc, Gaithersburg, MD)上で計数した。阻害アッセイは、α３３Ｐ−ｄＧＴＰ
の濃度が、アッセイされた各ポリメラーゼに対するＫｍ値であったこと以外は、
本質的にコアポリメラーゼアッセイと同じであった。（−）ＣＢＶ−ｔｐの濃度
は０．００１μＭ〜３１２ｍＭの範囲であった。Ｋｉは、以下の式を用いて計算
した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）。ＩＣ５０は、ポリメラーゼの活
性が５０％となる化合物の阻害濃度である。［Ｓ］は、競合基質の濃度である（
（−）ＣＢＶ−ｔｐに対しては３３Ｐ標識ｄＧＴＰ）。すべてのＩＣ５０は、各
ポリメラーゼのｄＣＴＰに対するＫｍにおいて決定した。作製した濃度反応曲線
は、（−）ＣＢＶ−ｔｐのＩＣ５０を評価するための非線形回帰を用いてＨｉｌ
ｌ方程式ｙ＝（Ｖｍａｘ★ｘΛｎ）／（ＫΛｎ＋ｘΛｎ）に適合させた。計算は
、マイクロソフトエクセル用RoboSage Add-inを用いて行った。
【００９０】
【表１】
【図１】 例８の試験のデータを示したイソボログラムである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月１４日（２０００．９．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 リン、ディー．コンドレー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 (72)発明者 ダグラス、フレーサー、グレイ イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、グリーンフォード、ロード、891− 995、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシ ー内 (72)発明者 マーク、ルービン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェル カム、インコーポレーテッド内 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC35 DD41 DD67 EE16 EE31 EE38 FF04 4C086 AA01 BC42 CB07 GA05 GA07 MA02 MA04 NA05 ZA75 ZB33 ZC75
Claims (23)
- 【請求項１】 （２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサ
チオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンまたはその医薬上許容される誘導
体と、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは
その医薬上許容される誘導体とを含んでなる、組合せ剤。 - 【請求項２】 前記化合物が相乗作用的比率で存在する、請求項１に記載の組合せ剤。
- 【請求項３】 比率が有効成分の重量に対して１：０．５〜１：１０の範囲である、請求項２
に記載の組合せ剤。 - 【請求項４】 １：１〜１：８の比率である、請求項３に記載の組合せ剤。
- 【請求項５】 医薬に用いられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤。
- 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤を、その医薬上許容される１以
上の担体と組み合わせて含んでなる、医薬製剤。 - 【請求項７】 単位投与形である、請求項６に記載の製剤。
- 【請求項８】 経口投与に好適である、請求項６または７に記載の製剤。
- 【請求項９】 ２５〜１５０ｍｇの間のラミブジンと２００〜８００ｍｇの間のアバカビルと
を含んでなる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項１０】 １００ｍｇのラミブジンと３００ｍｇのアバカビルとを含んでなる、請求項９
に記載の製剤。 - 【請求項１１】 （２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサ
チオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンまたはその医薬上許容される誘導
体と、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノールまたは
その医薬上許容される誘導体とを含んでなる組合せ剤の、治療上有効な量を投与
することを含んでなる、ＨＢＶ感染症を患うヒトをはじめとする哺乳類の治療方
法。 - 【請求項１２】 組合せ剤が請求項１〜４のいずれか一項に記載のものである、請求項１１に記
載の方法。 - 【請求項１３】 組合せ剤が同時投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
- 【請求項１４】 組合せ剤が逐次投与される、請求項１１または１２に記載の方法。
- 【請求項１５】 組合せ剤が単一の配合製剤として投与される、請求項１１または１２に記載の
方法。 - 【請求項１６】 Ｂ型肝炎ウイルスの、複製のヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシ
ド阻害剤に耐性のあるＨＢＶ感染症を治療するための、請求項１１〜１５のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項１７】 ＨＢＶ感染症の治療のために（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン
−１−メタノールと同時または逐次投与される医薬の製造における（２Ｒ，シス
）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−
イル）−ピリミジン−２−オンの使用。 - 【請求項１８】 ＨＢＶ感染症の治療のための、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒド
ロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンと
同時または逐次投与される医薬の製造における（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［
２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−
シクロペンテン−１−メタノールの使用。 - 【請求項１９】 ＨＢＶ感染症の治療のための、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒド
ロキシメチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンま
たはその医薬上許容される誘導体と、第２の治療薬（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４
−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−
２−シクロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される誘導体とを含
んでなる組合せ剤の使用。 - 【請求項２０】 ＨＢＶ感染症の治療のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ剤
の使用。 - 【請求項２１】 ヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシド阻害剤に耐性のあるＨＢＶ
感染症を治療するための、（２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ
メチル−１，３−オキサチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンまたはそ
の医薬上許容される誘導体と、第２の治療薬（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２
−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シ
クロペンテン−１−メタノールまたはその医薬上許容される誘導体とを含んでな
る組合せ剤の使用。 - 【請求項２２】 Ｂ型肝炎ウイルスの複製のヌクレオシド阻害剤および／または非ヌクレオシド
阻害剤に耐性のあるＨＢＶ感染症を治療するための、請求項１〜４のいずれか一
項に記載の組合せ剤の使用。 - 【請求項２３】 （２Ｒ，シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキ
サチオラン−５−イル）−ピリミジン−２−オンまたは（−）−（１Ｓ，４Ｒ）
−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル
］−２−シクロペンテン−１−メタノールから選択される少なくとも１種の有効
成分と、両有効成分の用法に関する指示を含む添付文書とを含んでなる、患者用
パック。
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Legal Events
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