KR20010075136A - 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 옥사졸화합물 - Google Patents

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KR20010075136A
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다나카아키라
고노유타카
나카자토쇼코
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

약제로서 유용한 일반식(1)의 옥사졸 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
상기 식에서,
R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
X는 단일 결합,또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 적절한 치환체이며
(X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
(는 하나 이상의 적절한 치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로
사이클릭 그룹이다);
R5는 수소 등이며;
A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이고;
는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 옥사졸 화합물{Oxazole Compounds as Prostaglandin E2 Agonists or Antagonists}
일부 옥사졸 화합물이 예를 들면, 제 WO 95/17393호, 제 WO 95/24393호 및 제 WO 97/03973호에 공지되어 있다.
본 발명은 옥사졸 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 같이 약제로서 유용한 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2) 작용제 또는 길항제에 관한 것이다.
본 발명은 옥사졸 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 프로스타글란딘 E2(이하에서, PGE2로 기재됨) 작용제 또는 길항제로서 유용한 옥사졸 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규하고 유용한 옥사졸 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 옥사졸 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 활성 성분으로 상기 옥사졸 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 PGE2매개된 질병의 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 옥사졸 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 메산쥼 증식성 사구체신염(mesangial proliferative glomerulonephritis) 치료용 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 옥사졸 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 같은 프로스타글란딘 E2길항제(특히, EP4수용체 차단제)의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 옥사졸 화합물 또는 그의 프로드럭(pro-drug), 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 하기 일반식(I)로 나타내어질 수 있다:
상기 식에서,
R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
X는 단일 결합,또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 적절한 치환체이며
(X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
(는 하나 이상의 적절한 치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
R5는 (1)수소,
(2)하이드록시,
(3)카복시, 또는
(4)보호된 카복시이며;
A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이고;
는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.
일반식(I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 거울이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 알케닐 그룹을 포함하는 일반식(I)의 특정 화합물은 시스- 또는 트랜스-이성질체로서 존재할 수 있다. 각 경우에, 본 발명은 혼합물 및 분리된 각각의 이성질체를 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 또한 호변체 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 혼합물 및 분리된 각각의 호변체를 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 및 그의 염은 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 수화물 및 에탄올레이트(ethanolate)를 포함한다.
생물학적 연구에 적절한 일반식(I)의 화합물의 방사능 표지된 유도체, 및 화합물(I)의 모든 결정체 형태 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따라, 옥사졸 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 하기 방법 1 내지 5에 의해 제조될 수 있다.
(방법 1)
(방법 2)
(방법 3)
(방법 4)
(방법 5)
상기 식에서,
R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
X는 단일 결합,또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 적절한 치환체이며
(X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
(은 하나 이상의 적절한 치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
R4a는 아릴로 치환될 수 있는 아실이며;
R5는 (1)수소,
(2)하이드록시,
(3)카복시, 또는
(4)보호된 카복시이고;
R6은 아실 또는 하이드록시이며;
R7은 저급 알킬, 아르(저급)알킬 또는 아릴이고;
A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이며;
는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.
출발 화합물(II) 또는 그의 염은 WO 95/17393에 기재된 방법과 유사한 방법, 하기에서 언급되는 제조예등에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서의 상기 및 하기 설명에서, 본 발명의 범위내에 포함되는 다양한 정의의 적절한 예 및 실례가 하기에 상세히 설명된다.
적절한 "아릴" 및 용어 "아르(저급)알킬", "아릴옥시", "아르(저급)알케닐", "아릴설포닐", "아르(저급)아릴설포닐", "아르(저급)알킬설포닐", 및 "아릴옥시설포닐"에서 아릴 부위는 페닐, 저급 알킬페닐(예: 톨릴, 에틸페닐, 프로필페닐 등), 나프틸 등을 포함할 수 있다.
적절한 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 포함할 수 있다.
용어 "저급"은, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 의미한다.
적절한 "저급 알킬" 및 용어 "저급 알킬아미노", "아르(저급)알킬", "카복시(저급)알킬", "하이드록시(저급)알킬", "아르(저급)알킬설포닐", 및 저급알킬설포닐에서 저급 알킬 부위는 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 것, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 것이다.
적절한 "저급 알킬아미노"는 모노- 또는 디(저급)알킬아미노를 포함할 수있고, 예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 등이다.
적절한 "저급 알콕시" 및 용어 "하이드록시(저급)알콕시"에서 저급 알콕시 부위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 메톡시이다.
적절한 "헤테로사이클릭 그룹"은 적어도 한개의 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있다. 질소를 포함하는 특히 바람직한 헤테로사이클릭 환은
1 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 트리아졸릴(예: 1H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 디하이드로트리아지닐(예: 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐 등) 등;
1 내지 4개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아자시클로헵틸, 아자시클로옥틸, 퍼하이드로아제피닐 등;
1 내지 5개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴,이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐(예: 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 디하이드로트리아졸로피리다지닐 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디하이드로이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 모폴리노 등;
1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 내지 2개의 황 원자(들)를 포함하는 불포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 티에닐, 티에피닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴) 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3 내지 8원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 티아졸리디닐 등;
1 내지 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등과 같은 것일 수 있다.
적절한 아실 및 용어 "아실아미노" 및 "아실옥시"에서 아실 부위는 지방족 아실 그룹 및 방향족 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는 아실 그룹을 포함할 수 있다.
상기 아실의 적절한 예는 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐, 피발로일 등); 저급 알케노일(예: 프로피오닐, 2-메틸프로피오닐, 부테노일 등, 바람직하게는 3 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 저급 알케노일); 아로일(예: 벤조일, 나프토일 등); 저급 알콕시아로일(예: 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 이소프로폭시페닐카보닐, 메톡시나프틸카보닐, 에톡시나프틸카보닐, 프로폭시나프틸카보닐, 이소프로폭시나프틸카보닐 등); 헤테로사이클릭 카보닐(용어 "헤테로사이클릭 카보닐"에서 "헤테로사이클릭 부위"는 상기에서 참조될 수 있다); 브릿지된 사이클릭(저급)알칸카보닐(예: 비시클로[2.2.1]헵트-2-일-카보닐, 비시클로[3.2.1]옥트-2-일-카보닐, 비시클로[3.2.2]논-2-일-카보닐, 비시클로[3.2.2]논-3-일-카보닐, 비시클로[4.3.2]운데크-2-일-카보닐, 비시클로[4.3.2]운데크-3-일-카보닐, 비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-일-카보닐, 비시클로[3.2.2]논-3-엔-3-일-카보닐, 트리시클로[5.3.1.1]도데크-3-일-카보닐, 트리시클로[5.3.1.1]도데크-3-일-카보닐(예: 아다만틸카보닐 등); 시클로(저급)알켄카보닐(예: 시클로프로판카보닐, 시클로부탄카보닐, 시클로펜탄카보닐, 시클로헥산카보닐 등), 모노- 또는 디-(저급)알킬로 치환될 수 있는 카바모일(예: 디메틸카바모일 등) 등일 수 있다.
적절한 "시클로(저급)알킬"은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실 등을 포함할 수 있다.
적절한 "시클로(저급)알케닐"은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 등을 포함할 수 있다.
적절한 "보호된 카복시"는 카복실레이트, 에스테르화된 카복시 등을 포함할 수 있다.
에스테르화된 카복시의 에스테르 부위의 적절한 예는 적어도 하나의 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)로 예를 들면, 저급 알카노일옥시(저급)알킬(예: 아세트옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸 등), 할로(저급)알킬(예: 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등); 저급 알케닐(예: 비닐, 알릴 등); 저급 알키닐(예: 에티닐, 프로피닐 등); 적어도 하나의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬(예: 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 펜에틸, 트리틸 등); 적어도 하나의 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴(예: 페닐, 톨릴, 4-클로로페닐, t-부틸페닐, 자일릴, 메시틸, 쿠멘일 등); 프탈리딜 등이다.
적절한 "저급 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬렌을 포함할 수 있고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이고 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자(들)를 갖는 것이며, 더욱 바람직하게는 메틸렌이다.
적절한 "시클로(C3-C9)알칸"은 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자들을 갖는 것이다.
적절한 "시클로(C5-C9)알켄"은 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로노넨 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자들을 포함하는 것이다.
옥사졸 화합물(I) 및 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
상기 식에서,
R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
X는 단일 결합,또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로
(1)수소;
(2)하이드록시;
(3)(a)하이드록시,
(b)시아노,
(c)저급알콕시,
(d)하이드록시(저급)알콕시,
(e)시클로(저급)알킬,
(f)시클로(저급)알케닐,
(g)아미노,
(h)저급 알킬아미노,
(i)카바모일,
(j)카복시,
(k)보호된 카복시,
(l)임의로 아르(저급)알킬 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 및
(m)임의로 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시(저급)알킬, 또는
카복시 또는 보호된 카복시로 치환될 수 있는 저급 알콕시로 치환된
아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환될
수 있는 저급 알킬;
(4)아릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알콕시;
(5)(a)아릴옥시,
(b)아실아미노, 및
(c)카바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로
치환될 수 있는 아릴;
(6)하이드록시(들)로 치환될 수 있는 시클로(저급)알킬;
(7)아릴설포닐;
(8)아르(저급)알킬설포닐;
(9)저급 알킬설포닐;
(10)아릴옥시설포닐;
(11)(a)아르(저급)알킬,
(b)아릴,
(c)보호된 카복시,
(d)저급 알킬, 및
(e)옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환
될 수 있는 헤테로사이클릭 그룹;
(12)아릴로 치환될 수 있는 아실; 또는
(13)아실, 아르(저급)알킬, 또는 아릴설포닐로 치환될 수 있는 카바모일이
며
(X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
(는
(1)저급 알킬,
(2)아릴,
(3)보호된 카복시,
(4)하이드록시(저급)알킬,
(5)아르(저급)알킬,
(6)하이드록시,
(7)옥소, 및
(8)저급 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의
치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
R5는
(1)수소,
(2)하이드록시,
(3)카복시, 또는
(4)보호된 카복시이며;
A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이고;
는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.
옥사졸 화합물(I) 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 더욱 바람직한 구체예는 하기와 같다:
상기 식에서,
R1은 아릴이고;
R2는 아릴이며;
X는 단일 결합,또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로
(1)수소;
(2)하이드록시;
(3)(a)하이드록시,
(b)시아노,
(c)저급알콕시,
(d)하이드록시(저급)알콕시,
(e)시클로(저급)알킬,
(f)시클로(저급)알케닐,
(g)아미노,
(h)저급 알킬아미노,
(i)카바모일,
(j)카복시,
(k)보호된 카복시,
(l)임의로 아르(저급)알킬 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 및
(m)임의로 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시(저급)알킬, 또는
카복시 또는 보호된 카복시로 치환될 수 있는 저급 알콕시로 치환된
아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환될
수 있는 저급 알킬;
(4)아릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알콕시;
(5)(a)아릴옥시,
(b)아실아미노, 및
(c)카바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로
치환될 수 있는 아릴;
(6)하이드록시(들)로 치환될 수 있는 시클로(저급)알킬;
(7)아릴설포닐;
(8)아르(저급)알킬설포닐;
(9)저급 알킬설포닐;
(10)아릴옥시설포닐;
(11)(a)아르(저급)알킬,
(b)아릴,
(c)보호된 카복시,
(d)저급 알킬, 및
(e)옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환
될 수 있는 헤테로사이클릭 그룹;
(12)아릴로 치환될 수 있는 아실; 또는
(13)아실, 아르(저급)알킬, 또는 아릴설포닐로 치환될 수 있는 카바모일이
며
(X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
(는
(1)저급 알킬,
(2)아릴,
(3)보호된 카복시,
(4)하이드록시(저급)알킬,
(5)아르(저급)알킬,
(6)하이드록시,
(7)옥소, 및
(8)저급 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체
(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
R5는 수소이며;
A1은 저급 알킬렌이고;
는
(1)시클로헥산,
(2)시클로헥센,
(3)시클로펜탄, 또는
(4)시클로펜텐이다.
또한, 옥사졸 화합물(I) 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
상기식에서,
R1은 페닐이고;
R2는 페닐이며;
X는또는 SO2이고;
R3및 R4는 독립적으로
(1)수소;
(2)(a)하이드록시,
(b)헤테로사이클릭 그룹, 및
(c)페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로
치환될 수 있는 저급 알킬;
(3)페닐로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는
(4)페닐옥시로 치환될 수 있는 페닐이며
(X가인 경우, R3및 R4는 수소가 아니다);
R3및 R4는 함께 결합하여을 형성할 수 있고
(는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
R5는 수소이며;
A1은 메틸렌이고;
는
(1)시클로헥산,
(2)시클로헥센,
(3)시클로펜탄, 또는
(4)시클로펜텐이다.
옥사졸 화합물(I)의 가장 바람직한 구체예는 N-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드, N-(2,2-디페닐에틸)-3-[{(1S,2R)-2-(4,5-디페닐-옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드, N-벤질옥시-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드 또는 N-벤질설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드이다.
본 발명의 목적 및 출발 화합물의 제조 방법이 하기에 상세히 설명된다.
방법 1
화합물(IV) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물(III)의 적절한 반응성 유도체는 화합물(III)을 알데히드, 케톤 등과 같은 카르보닐 화합물과 반응시켜 형성된 쉬프염기(Schiff's base) 형 아미노 또는 그의 호변성 엔아민 형 이성질체; 화합물(III)을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-트리메틸실릴아세트아미드 등과 같은 실릴화제와 반응시켜 형성된 실릴 유도체를 포함할 수 있다.
화합물(II)의 적절한 반응성 유도체는 산염화물, 산무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다.
적절한 산무수물은 대칭형 무수물 또는 산을 갖는 혼합된 산무수물로 예를 들면, 치환된 인산(예: 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등), 디알킬아인산, 황산, 티오황산, 알칸설폰산(예: 메탄설폰산, 에탄설폰산 등), 알킬카본산, 지방족 카복시산(예: 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산 등), 방향족 카복시산(예: 벤조산, 클로로벤조산, 플루오로벤조산, 니트로벤조산 등)일 수 있다.
적절한 활성화된 아미드는 이미다졸릴아미드, 4-치환된 이미다졸릴아미드, 디메틸피라졸릴아미드, 트리아졸릴아미드, 테트라졸릴아미드 등일 수 있다.
적절한 활성화된 에스테르는 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메탄설포닐페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, N-하이드록시 화합물을 포함하는 활성화된 에스테르(예: N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2H-피리돈, N-하이드록시숙신이미도, N-하이드록시벤조트리옥사졸, N-하이드록시프탈이미드 등) 등일 수 있다.
상기 반응성 유도체는 사용되는 화합물(II)의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.
화합물(II)이 반응에서 유리 산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 바람직하게는 축합제의 존재에서 수행된다.
적절한 축합제는 카보디이미드(예: N,N'-디시클로헥실카보디이미도, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실) 카보디이미도, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미도 또는 그의 하이드로클로라이드), 디페닐포스핀 아지도, 디페닐포스핀 클로라이드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드, N,N'-카보닐디이미드옥사졸, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 시아눌 클로라이드 등일 수 있다.
반응은 또한 알칼리 금속 탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모폴린 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재에서 수행될 수 있다.
반응은 보통 물, 아세톤, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상의 용매, 또는 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기용매, 또는 그의 혼합물중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행된다.
화합물(IV) 및 (V), 및 화합물(II) 및 (V)를 포함하는 목적 화합물(I)의 적절한 염은 약제학적으로 허용가능한 통상의 비독성 염이고, 알칼리 금속 염(예: 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토 금속 염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 염기 염(예: 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염 등), 유기 산 염(예: 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트로플루오로아세테이트 등), 무기산 염(예: 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산을 포함하는 염(예: 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등을 포함한다.
방법 2
화합물(VI) 또는 그의 염은 화합물(V) 또는 그의 염을 화합물(III) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응이 실시예 6-1 및 6-2의 반응에 참조될 수 있다.
방법 3
화합물(IX) 또는 그의 염은 화합물(VII) 또는 그의 염을 화합물(VIII) 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
적절한 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체는 그의 할로겐화물(예: 염화카보닐, 브롬화카보닐 등), 그의 무수물, 그의 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다.
이 반응이 실시예 7-1 및 7-2의 반응에 참조될 수 있다.
방법 4
화합물(XI) 또는 그의 염은 화합물(VII) 또는 그의 염을 화합물(X) 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응이 실시예 7-3, 7-4 및 7-5의 반응에 참조될 수 있다.
방법 5
화합물(XIII) 또는 그의 염은 화합물(VII) 또는 그의 염을 화합물(XII) 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
적절한 설포 그룹에의 반응성 유도체는 그의 할로겐화물(예: 염화설포닐 등), 그의 무수물, 그의 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다.
이 반응이 실시예 7-6에 참조될 수 있다.
PGE2는 아라키도네이트 캐스케이드(arachidonate cascade)에서 대사 산물중 하나로 공지되어 있다. 또한, 동통 유도 활성, 염증성 활성, 자궁 수축 활성, 소화성 연동에 대한 촉진 작용, 각성 활성(awaking activity), 위산 분비에 대한 억제 작용, 저혈압성 활성(hypotensive activity), 혈소판 억제 활성, 골-재흡수(bone-resorbing) 활성, 맥관형성 활성(angiogenic activity) 등과 같은 다양한 활성을 갖고 있다고 공지되어 있다.
PGE2-민감성 수용체는 4개의 서브타입, EP1, EP2, EP3 및 EP4으로 분류되고, 상기 수용체는 다양한 조직에 넓게 분포되어 있다. EP1 수용체와 관련된 효과는 세포내 스토어(store)로부터 Ca2+의 이동에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. EP3 수용체는 상이한 2차-메신저 시스템과 커플링될 수 있는 복잡한 수용체의 한 예이다. 또한, EP2 및 EP4 수용체와 관련된 효과는 억제성인 것으로 여겨질 수 있고, 아데닐 사이클라아제(adenyl cyclase)의 자극 및 세포내 싸이클릭 AMP(cyclic AMP)농도의 증가와 관련된 것으로 여겨진다. 특히, EP4 수용체가 평활근 이완, 항-염증성 또는 전-염증성 활성, 림프구 분화, 항알레르기성 활성, 혈관간세포 이완 또는 증식, 위장 또는 소장 점액 분비 등과 관련된다고 여겨질 수 있다.
일반식(I)에 의해 나타내어진 옥사졸 화합물 또는 그의 염은 PGE2- 민감성 수용체, 특히, EP4 수용체에 결합하는 활성을 갖고, 따라서 상기 화합물은 PGE2--길항성 또는 PGE2-억제성을 갖는다.
그러므로, 일반식(I)에 의해 나타내어진 옥사졸 화합물 또는 그의 염은 인간 또는 동물에게 나타나는 PGE2매개된 질병, 특히 EP4 수용체-매개된 질병, 예를 들면, 염증 이상, 다양한 동통 등의 예방용 또는 치료용으로 유용하다.
더욱 특히, 일반식(I)에 의해 나타내어진 옥사졸 화합물 또는 그의 염과 같은 PGE2작용제 또는 길항제는 인간 또는 동물에서 관절 및 근육에의 염증 및 통증(예: 류마티스 관절염, 류마토이드 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 연소성 관절염 등), 염증성 피부 질환(예: 햇빛 화상, 습진, 피부염 등), 염증성 눈 질환(예: 결막염 등), 염증이 포함된 폐 질환(예: 천식, 기관지염, 피젼 패셜스질환(pigeon fancier's disease), 파머스 폐(farmer's lung 등)), 염증과 관련된 위장관 질환(예: 아프타성 궤양, 크론스 질환(Chrohn's disease), 아토피성 위염, 위염성 천연두, 궤양성 대장염, 복강 질환, 국한성 회장염, 과민성 대장 증후군 등), 치은염, 수술 또는 손상 후의 염증, 동통 및 비대성, 염증과 관련된 발열, 동통 및 다른 이상, 알레르기성 질환, 전신 루퍼스 홍번, 경피증, 다발성 근염, 건염, 점액낭염, 결절성동맥주위염, 류마티스열, 쇼크렌 증후근(Sjgren's syndrome), 베세트 질환(Behcet disease), 갑상선 염, I 타입 당뇨병, 당뇨병성 합병증(예: 당뇨병성 미소혈관증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증 등), 신증후군, 재생불량성빈혈, 중증근 무력증, 포도막염 접촉 피부염, 건선, 가와사키병, 사르코이토증, 호지슨병, 알츠하이머 질환, 신장 기능 장애(예: 신염, 신증후군 등), 간 기능 장애(예: 간염, 경변 등), 위장 기능장애(예: 설사, 염증성장질환 등), 쇼크, 골다공증(특히, 폐경후골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상선항진증,파제트 골질환, 골파괴, 골전이를 동반하거나/동반하지않는 악성 종양의 고칼슘혈증, 류마티스양관절염, 치주염, 골관절염, 골통, 골감소증, 암성 악액질, 결석증(calculosis), 결석증(lithiasis)(특히, 요로결석증), 고형성암종과 같이 비정상적인 골 기작으로 특징지어지는 골 질환 등을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또한, 특히, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염과 같은 PGE2길항제(특히, EP4 수용체 차단제)는 메산쥼 증식성 사구체신염을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
일반적으로, 신염(nephritis)는 두개의 주요 카테고리로 분류된다: 사구체신염(glomerulonephritis) 및 간질성 신염(interstitial nephritis). 상기 중에서, 간질성 신염은 추가로 하기와 같이 재분류된다:
(1)최소 변화(minimal change);
(2)소상 분절성 사구체신염(focal segmental glomerulosclerosis);
(3)막성 신증(membranous vephropathy);
(4)내모세관 증식성 사구체신염(endocapillary proliferative glomerulonephritis);
(5)메산쥼 증식성 사구체신염(mesangial proliferative glomerulosclerosis);
(6)막성증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulosclerosis); 및
(7)반월형 사구체신염(crescentic glomerulosclerosis).
본 발명의 발명자는 PGE2길항제(특히, EP4-수용체 차단제)가 상기 언급된 증상 중 메산쥼 증식성 사구체신염을 치료하거나 예방하는데 효과적임을 발견하였다. 특히, 본 발명의 발명자에 의해 발견된 PGE2길항제가 메산쥼 증식성 사구체신염을 치료하거나 예방하는데 효과적이다는 사실은 신규한 것이다. 하기 시험 데이타에서 증명되는 바와 같이, 본 발명의 발명자는 PGE2길항제중 하나, 즉, 본 발명의 화합물이 메산쥼 증식성 사구체신염을 치료하거나 예방하는데 효과적임을 확인하였다.
일반식(I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염은 또한 이뇨제 활성을 갖는 약제의 제조에 유용하고, 다양한 부종(예: 심인성 부종, 뇌부종 등), 악성 고혈압증 등과 같은 고혈압, 월경전긴장, 요결석, 고인산뇨증 등의 치료용 또는 예방용으로 지시된 약제의 제조예 유용하다.
목적 화합물(I)의 유용성을 설명하기위해, 그의 대표적인 화합물의 약물학적 데이타를 하기에 제시한다.
프로스타노이드(prostanoide) 수용체 서브타입의 발현을 이용한 결합 분석
[I]시험 화합물:
(1)N-[(2- 하이드록시-2-페닐)에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(실시예 1-47)
(2)N-(2,2-디페닐에틸)-3-{(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(실시예 1-50)
(3)N-벤질옥시-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(실시예 2-46)
(4)N-벤질설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(실시예 2-75)
[II]시험 방법:
막 분획을 프로스타노이드 수용체 서브타입(인간 EP4)가 트랜스펙트된 COS-7 세포를 사용하여 제조하였다.
막 분획, [3H]-PGE2을 함유하는 0.25㎖ 최종 용적의 표준 분석 혼합물을 1시간동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 혼합물을 유리 필터(GF/B)에 통과시켜 급속히여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이어서 필터를 4㎖의 빙냉 완충액으로 두번 세척하였다. 액체 섬광계수기로 필터에 결합된 방사능을 측정하였다.
실험에서, 특정 [3H]-PGE2와의 경쟁을 위해 10μM의 농도로 첨가되었다. 하기 완충액을 모든 반응에 사용하였다.
완충액: 20mM Mes(pH 6.0), 1mM EDTA, 10mM MgCl2
10μM의 농도의 각 화합물의 억제율(%)을 표에 나타내었다.
[III]시험 결과
시험 화합물(1.0 x 10-7M) 억제율(%)
(1) ≥80
(2) ≥80
(3) ≥80
(4) ≥80
메산쥼 증식성 사구체신염 모델의 방법
6주령의 암컷 위스타(Wistar) 래트를 SLC(Shizuoka, Japan)으로부터 구입하였다. 사구체경화증 모델을 모노클로날 항체(mAb), MRC OX-7(Dainippon Co. Ltd., Osaka, Japan)을 정맥 주사하여 제조하였다. 8주령된 래트를 4개의 그룹(10 래트/그룹)으로 나누었다. 그룹 1은 정상 그룹으로 OX-7을 대신하여 식염수를 주사하고, 담체(0.5% 메틸셀룰로오스 용액)로만 처리하였다. 그룹 2은 대조군으로서 1mg/kg OX-7을 주사한 후, 담체로만 처리하였다. 그룹 3 및 그룹 4는 하기 표에서 나타낸 바와 같이, N-벤질설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(실시예 2-75)로 처리하였다. 항체를 정맥 주사하여 투여하기 5일전 내지 1일 후 화합물을 매일 경구로 투여하였다. OX-7을 주사한 지 1일째 대사 우리(metabolic cages)내의 래트로부터 24시간동안 뇨를 모으고, 뷰렛 방법에 의해 소 혈청 알부민을 기준으로하여 각 샘플의 단백질 양을 측정하였다. OX-7 주사한 후 2일째, 모든 래트를 죽였다. 혈액 생화학 분석(blood biochemical analysis)을 수행하였다.
그룹 뇨 단백질(mg/일)
정상군대조군실시예 2-75(1mg/kg)실시예 2-75(10mg/kg) 40.8 ±2.3127.9 ±12.698.2 ±20.966.4 ±6.9
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제형, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태(예: 정제, 펠릿, 트로치(troche), 캡슐제, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸분무제, 산제, 용액, 유제, 현탁제 등)로 사용될 수 있고, 상기 조성물은 활성 성분으로 목적 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하며, 직장, 폐(비강 또는 구강 흡입), 비강, 눈, 외용(국부), 경구 또는 비경구(피하, 정맥 및 근육내를 포함하는) 투여 또는 살포에 적절하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 목적에 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들면, 부형제(예: 수크로오스, 녹말, 만닛, 소르비트, 락토오스, 글루코오스, 셀루로오스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 결합제(예: 셀루로오스, 메틸 셀루로오스, 하이드록시프로필셀루로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로오스, 녹말 등), 붕해제(예: 녹말, 카복시메틸 셀루로오스, 카복시메틸 셀루로오스의 칼슘 염, 하이드록시프로필스타치, 소듐 글리콜스타치, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트레이트칼슘 등), 활택제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 황산라우릴나트륨 등), 향미제(예: 시트르산, 멘톨, 글라이신, 오렌지 분말 등), 방부제(예: 벤조에이트나트륨, 중아황산나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 안정제(예: 시트르산, 시트르산 나트륨, 아세트산 등), 현탁제(예: 메틸 셀루로우스, 폴리비닐피롤리돈, 암모늄 스테아레이트 등), 분산제, 수성 희석제(예: 물), 염기성 왁스(예: 카카오 버터, 폴리에틸렌글리콜, 백색 바세린 등)을 함유할 수 있다.
유효 성분은 보통 0.01mg/kg 내지 50mg/kg의 단일 투여량으로 하루 1 내지 4회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 복용량은 나이, 체중, 환자의 상태 또는 투여 방법에 따라 증가 또는 감소될 수 있다.
본 명세서에서 인용되는 특허, 특허 출원서 및 공보는 참조 문헌에 통합시켰다.
본 명세서에서 사용된 약어는 하기와 같다:
EtOAc : 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)
DMF : N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide)
MeOH : 메틸 알콜(Methyl alcohol)
NMP : N-메틸피롤리디논(N-Methylpyrrolidinone)
DMSO : 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide)
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여 주어진다.
제조예 1
설피닐 클로라이드(117㎖)를 실온에서 메틸렌 클로라이드(800㎖)중의 1-시클로헥센-1-카복시산(100g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(1ℓ)로 희석시키고, 벤조인(170g) 및 트리에틸아민(166㎖), 및 디메틸아미노피리딘(10g)을 0℃에서 N2하에 용액에 가하였다. 4시간동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 1N 염산 용액, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 수득한 화합물 및 암모늄 아세테이트(200g)를 아세트산(1500㎖)에 용해시키고 혼합물을 4시간동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로헥센(171g)을수득하였다.
제조예 2
t-부탄올(600㎖) 및 물(600㎖)의 혼합물중의 AD-혼합-α(30g)의 용액을 1시간동안 교반하고, 이어서 메탄설폰아미드(9.3g) 및 1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로헥센을 실온에서 용액에 가하였다. 혼합물을 20시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 아황산나트륨(60g)을 가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc및 물에 분배하였다. 유기층을 1N 염산 용액, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2S)-1,2-디하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산(30g)을 수득하였다.
제조예 3
오르토아세트산 트리메틸 에스테르(9.7㎖) 및 p-톨루엔설폰산(20mg)을 실온에 N2하에서 메틸렌 클로라이드(200㎖)중의 (1R,2S)-1,2-디하이드록시-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)시클로헥산(18g) 용액에 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후,용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(200㎖)로 희석시키고, 아세틸 브로마이드(5.8㎖)를 0℃에서 N2하에서 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 MeOH(200㎖)로 희석시키고 탄산칼륨(12g)을 실온에서 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 동일한 온도에서 교반하고 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 1N 염산, 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1,2-에폭시시클로헥산(14.1g)을 수득하였다.
제조예 4
테트라하이드로푸란(500㎖)중의 3-메톡시벤질마그네슘 클로라이드(3-메톡시벤질클로라이드(50g) 및 Mg(9.2g)로부터 제조됨) 용액을 -78℃에 N2하에서 테트라하이드로푸란(400㎖)중의 (1R,2S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1,2-에폭시시클로헥산(20g) 및 브롬화구리(3.0g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 1N 염산, 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,2S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-하이드록시-2-(3-메톡시벤질)시클로헥산(29.2g)을 수득하였다.
제조예 5
톨루엔(300㎖)중의 (1R,2S)-1-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-하이드록시-2-(3-메톡시벤질)시클로헥산(28g) 및 p-톨루엔설폰산(2.5g)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 교반하였다. 용액을 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-메톡시벤질)-2-시클로헥센(16g)을 수득하였다.
제조예 6
삼브롬화붕소(50㎖, 메틸렌 클로라이드중의 1M 용액)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 (S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-(3-메톡시벤질)-2-시클로헥센(8.5g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공상태에서 증발시키고 메틸렌 클로라이드(50㎖)중에 용해시켰다. 트리플루오로메탄설폰산무수물(5.0㎖) 및 2,6-루티딘(lutidine)(6.2㎖)을 -78℃에서 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 혼합물을 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐-트리플루오로메탄설포네이트(9.1g)를 수득하였다.
제조예 7
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1.1mg), 팔라듐 아세테이트(0.58mg) 및 트리에틸아민(5.4㎖)을 MeOH(30㎖) 및 DMF(40㎖)의 혼합물중의 (S)-3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐 트리플루오로메탄설포네이트(7g) 용액에 가하였다. 혼합물을 5시간동안 80℃에서 CO 분위기하에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하고 유기층을 1N 염산, 포화된 탄산수소나트륨, 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 수득한 고체를 에테르로 세척하여 메틸 (S)-3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조에이트(4.2g)를 수득하였다.
IR(누졸, cm-1):1720
제조예 8
1N 수산화나트륨 용액(3.5㎖)을 에탄올(8㎖) 및 테트라하이드로푸란(5㎖)의 혼합물중의 메틸 (S)-3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조에이트(0.3g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 24시간동안 동일한 온도에서 교반한후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 및 1N 염산에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공 상태에서 증발시키고 수득한 고체를 헥산 및 에테르의 혼합물로 세척하여 (S)-3-{[(2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(0.28g)을 수득하였다.
제조예 9
제조예 6,7 및 8의 제조 방법과 유사한 방법으로 (1) 내지 (3)에 기재된 하기 화합물을 제조하였다.
(1)3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산
(2)3-{[(1SR,2RS)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산
(3)3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산
실시예 1-1 내지 1-71
하기 화합물 (Ia)을 하기 실시예 1-1 내지 1-71에 따라 수득하였다.
상기 식에서, R3및 R4는 하기 표1에 정의된 바와 같다.
각 실시예와 관련하여, 화합물(Ia)중의 식및 그의 MS 스펙트럼을 표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 1-1 내지 1-44 및 1-56 내지 1-71
3-{[(1SR,2RS)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산과 n개의 상이한 형태의 아민(n=60)의 커플링(coupling).
디이소프로필에틸아민(n x 14㎕)의 1M DMF 용액을 DMF(n x 20㎕)중의 3-{[(1SR,2RS)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산(n x 0.01mmol) 및 2-(1H-벤조트리옥사졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(n x 0.015mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 27℃ 내지 30℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 이 활성화된 산 용액을 n개의 반응 용기에 동일하게 분배하고 각 반응 용기에 1M DMF 또는 NMP 용액의 아민(14㎕, n개의 상이한 아민(n=60))을 첨가하고 27℃ 내지 30℃에서 2시간동안 교반하였다.
5% 탄산수소나트륨 용액(0.40㎖)을 각 반응 혼합물에 가하고, EtOAc(0.35㎖)로 추출하였다. 생성된 수성층을 EtOAc(0.20㎖ x 2)를 이용하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(0.30㎖)로 세척하였다. 이어서, 생성된 수성층을 EtOAc(0.20㎖ x 2)를 이용하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여 질소 흐름에의해 농축시키고 생성된 잔류물을 DMSO(1.0㎖)에 용해시켜 상기 화합물(Ia)의 약 10-2M의 DMSO 용액을 수득하고, 이를 MS 스펙트럼으로 분석하였다.
실시예 1-45
1-하이드록시벤조트리옥사졸(49mg, 0.364mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(95mg, 0.495mmol)를 DMF(5㎖)중의 3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸{벤조산(140mg, 0.331mmol) 및 2-페닐에틸아민(0.046㎖, 0.364mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 2:1 용리)에 의해 정제하여 N-(2-페닐에틸)-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(172.1mg, 99%)를 수득하였다.
실시예 1-46
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-(3-페닐프로필)-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-47
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸)-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-48
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-[(1S)-(1-하이드록시메틸-2-페닐)에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-49
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
4-{3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조일}모르폴린.
실시예 1-50
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-(2,2-디페닐에틸)-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-51
하기 화합물을 실시예 1-45의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N,N-디-n-프로필-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-52
1-하이드록시벤조트리옥사졸(67mg, 0.497mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(127mg, 0.662mmol)를 DMF(5㎖)중의 3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산(140mg, 0.331mmol), o-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(69mg, 0.430mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.075㎖, 0.430mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2시간동안실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 2:1 용리)에 의해 정제하여 N-벤질옥시-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(170.5mg, 98%)를 수득하였다.
실시예 1-53
1-하이드록시벤조트리옥사졸(58mg, 0.426mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(109mg, 0.568mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(27mg, 0.284mmol)을 DMF(5㎖)중의 3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산(120mg, 0.284mmol) 및 2-아미노디페닐 에테르(68㎖, 0.369mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 4:1 용리)에 의해 정제하여 N-(2-페녹시페닐)-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(84.7mg, 51%)를 수득하였다.
실시예 1-54
1-하이드록시벤조트리옥사졸(58mg, 0.426mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(109mg, 0.568mmol)를 DMF(5㎖)중의 3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산(120mg,0.284mmol) 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘(0.047㎖, 0.341mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:MeOH, 15:1 용리)에 의해 정제하고 이어서 EtOAc(1㎖)중의 4N 염화수소로 처리하여 N-메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(140.9mg,86%)를 수득하였다.
실시예 1-55
하기 화합물을 실시예 1-54의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-벤젠설포닐-3-[{(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드.
실시예 1-72
1-하이드록시벤조트리아졸(36mg, 0.27mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(69mg, 0.36mmol)를 DMF(4㎖)중의 3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤조산(76mg,0.18mmol) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올(30mg, 0.22mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1 용리)에 의해 정제하여 N-[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드(92.8mg, 95%)를 수득하였다.
실시예 2-1 내지 2-89
하기 실시예 2-1 내지 2-89에 따라 하기 화합물(Ib)을 수득하였다.
상기 식에서, R3및 R4는 하기 표2에 정의된 바와 같다.
각 실시예와 관련하여, 화합물(Ib)중의 식및 그의 MS 스펙트럼을 표 2에 나타내었다.
표 2
실시예 2-1 내지 2-45 및 2-51 내지 2-74
(±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산과 n개의 상이한 형태의 아민(n=69)의 커플링.
디이소프로필에틸아민(n x 14㎕)의 1M DMF 용액을 DMF(n x 20㎕)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(n x 0.01mmol) 및 2-(1H-벤조트리옥사졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(n x 0.015mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 27℃ 내지 30℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서 이 활성화된 산 용액을 n개의 반응 용기에 동일하게 분배하였다. 각 반응 용기에 1M DMF 또는 NMP 용액의 아민(14㎕, n개의 상이한 형태의 아민(n=69))을 첨가하고 27℃ 내지 30℃에서 2시간동안 교반하였다.
5% 탄산수소나트륨 용액(0.40㎖)을 각 반응 혼합물에 가하고, EtOAc(0.35㎖)로 추출하였다. 생성된 수성층을 EtOAc(0.20㎖ x 2)를 이용하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(0.30㎖)로 세척하였다. 이어서, 생성된 수성층을 EtOAc(0.20㎖ x 2)를 이용하여 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여 질소 흐름에 의해 농축시키고 생성된 잔류물을 DMSO(1.0㎖)에 용해시켜 약 10-2M의 상기 화합물(Ib)의 DMSO 용액을 수득하고, 이를 MS 스펙트럼으로 분석하였다.
실시예 2-46
1-하이드록시벤조트리옥사졸(52mg, 0.379mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(99mg, 0.518mmol)를 DMF(5㎖)중의 3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(150mg, 0.345mmol), o-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(61mg, 0.379mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.066㎖, 0.379mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 2:1 용리)에 의해 정제하여 N-벤질옥시-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(136.8mg, 74%)를 수득하였다.
실시예 2-47
하기 화합물을 실시예 2-46과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-벤젠설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드
실시예 2-48
1-하이드록시벤조트리옥사졸(70mg, 0.518mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(132mg, 0.690mmol)를 DMF(5㎖)중의 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(150mg, 0.345mmol), L-페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(103mg, 0.448mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.078㎖, 0.448mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:1 용리)에 의해 정제하여 에틸 (2S)-2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트(197.1mg, 94%)를 수득하였다.
실시예 2-49
MeOH-물(1:1)(2.8㎖)중의 수산화리튬-물 용액(16.4mg, 0.390mmol)을 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 에틸 (2S)-2-[3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트(119mg, 0.195mmol)의 용액에 5℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한 후, 이어서 실온에서 30분동안 교반하였다. 1N 염산(0.5㎖)을 5℃에서 반응 혼합물에 가하고, EtOAc로 추출하였다.유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켜 (2S)-2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}-3-페닐프로피온산(113.0mg, 100%)을 수득하였다.
실시예 2-50
1N 수산화나트륨(0.147㎖, 0.147mmol)을 5℃에서 MeOH(3㎖)중의 (2S)-2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}-3-페닐프로피온산(85.4mg, 0.147mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 동일한 온도에서 교반하고, 진공 상태에서 증발시켰다. 에틸 에테르를 잔류물에 가하고, 생성된 고체를 여과하여 모아 소듐 (2S)-2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}-3-페닐프로피오네이트(84.9mg, 96%)를 수득하였다.
실시예 2-75
4-디메틸아미노피리딘(105mg, 0.863mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(220mg, 1.15mmol)를 DMF(6㎖)중의 3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(250mg, 0.575mmol) 및 α-톨루엔설폰아미드(98mg, 0.575mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1 용리)에 의해 정제하여 N-벤질설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(216.4mg, 64%)를 수득하였다.
실시예 2-76
1-하이드록시벤조트리아졸(70mg, 0.518mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(132mg, 0.690mmol)를 DMF(5㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(150mg, 0.345mmol), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(63mg, 0.449mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.078㎖, 0.449mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 2:1 용리)에 의해 정제하여 에틸 (±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}아세테이트(168.9mg, 94%)를 수득하였다.
실시예 2-77
MeOH-물(1:1)(2.8㎖)중의 수산화리튬-물 용액(22.1mg, 0.526mmol)을 5℃에서 테트라하이드로푸란(4㎖)중의 에틸 (±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}아세테이트(136.8mg, 0.263mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 1N 염산(0.8㎖)을 5℃에서 반응 혼합물에 가하고, EtOAc로 추출하였다.유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켜 (±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}아세트산(129.0mg, 100%)을 수득하였다.
제조예 10
디-t-부틸 디카보네이트(5.26g, 24.1mmol)를 5℃에서 테트라하이드로푸란(30㎖)중의 티라민(3.0g, 21.9mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:1 내지 2:1 용리)에 의해 정제하여 오일로서 t-부틸 [2-(4-하이드록시페닐)에틸]카바메이트(5.77g, 111%)를 수득하였다.
제조예 11
트리플루오로메탄설폰산무수물(5.0㎖, 29.7mmol)을 5℃에서 메틸렌 클로라이드(85㎖)중의 t-부틸[2-(4-하이드록시페닐)에틸]카바메이트(5.69g, 24.0mmol) 및 2,6-루티딘(5.59㎖, 48.0mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 5:1)에 의해 정제하여 4-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(6.15g, 69%)를 수득하였다.
제조예 12
DMF(60㎖)중의 4-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(6.11g, 16.6mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(745mg, 3.32mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1.37g, 3.32mmol), 트리에틸아민(6.94㎖, 49.8mmol), 및 MeOH(24㎖)의 혼합물을 일산화탄소로 30분간 퍼징했다(purging). 혼합물을 3시간동안 78℃에서 일산화탄소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 1N 염산, 물, 포화된 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc, 4:1 내지3:1)에 의해 정제하여 메틸-4-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]벤조에이트(3.52g, 76%)를 수득하였다.
제조예 13
1,4-디옥산(35㎖)중의 4N 염화수소를 5℃에서 메틸렌 클로라이드(35㎖)중의 메틸 4-[2-(t-부톡시카보닐아미노)에틸]벤조에이트(3.50g, 12.5mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 생성된 고체를 모으고, 이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(2.63g, 97%)를 수득하였다.
실시예 2-78
하기 화합물을 실시예 2-76의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
메틸 (±)-4-{2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}에틸}벤조에이트
실시예 2-79
하기 화합물을 실시예 2-77의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(±)-4-{2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}에틸}벤조산
실시예 2-80
1-하이드록시벤조트리아졸(56mg,0.414mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(106mg, 0.552mmol)를 DMF(5㎖)중의 (S)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(120mg, 0.276mmol)및 2-(2-아미노에틸)피리딘(0.040㎖,0.331mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석시킨 후, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:MeOH, 20:1 용리)에 의해 정제하여 (S)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(138.8mg, 93%)를 수득하였다.
실시예 2-81
EtOAc(0.5㎖)중의 4N 염화수소를 실온에서 에틸 에테르(4㎖)중의 (S)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(130mg, 0.241mmol)용액에 가하였다. 진공상태에서 용매를 제거하고 생성된 고체를 모으고, 에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 (S)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드 하이드로클로라이드(135.2mg,97%)를 수득하였다.
실시예 2-82
1-하이드록시벤조트리아졸(140mg, 1.04mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(265mg, 1.38mmol)를 DMF(5㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(300mg, 0.690mmol) 및 티라민(123mg, 0.897mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(30㎖)로 희석하고, 1N-염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:2 용리)의 의해 정제하여 (±)-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(358.4mg, 94%)를 수득하였다.
실시예 2-83
에틸 브로모아세테이트(0.048㎖,0.435mmol)를 DMF(4㎖)중의 (±)-N-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드(120mg, 0.217mmol) 및 탄산칼륨(60mg, 0.434mmol)의 혼합물에 가하고 실온에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 에틸 (±)-4-{2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}에틸}페녹시아세테이트(130.0mg, 94%)를 수득하였다.
실시예 2-84
1N 수산화나트륨 용액(0.18㎖, 0.18mmol)을 5℃에서 MeOH-1,4-디옥산(1:1, 4㎖)중의 에틸 (±)-4-{2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}에틸}페녹시아세테이트(115mg,0.18mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, Et2O를 가하였다. 생성된 고체를 여과하여 모아 소듐 (±)-4-{2-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일아미노}에틸}페녹시아세테이트(105.0mg, 92%)를 수득하였다.
제조예 14
에틸 브로모아세테이트(3.0㎖, 27.3mmol)를 5℃에서 DMF(30㎖)중의 2-페닐에틸아민(3.0g, 24.8mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 트리에틸아민(4.15㎖, 29.8mmol)을 동일한 온도에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:MeOH, 20:1)에 의해 정제하여 오일로서 에틸 펜에틸아미노아세테이트(1.87g, 37%)를 수득하였다.
실시예 2-85
하기 화합물을 실시예 2-82의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
에틸(±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일}-N-펜에틸아미노아세테이트
실시예 2-86
하기 화합물을 실시예 2-77의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일}-N-펜에틸아미노아세트산
실시예 2-87
하기 화합물을 실시예 2-76의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(±)-N-시아노메틸-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드
제조예 15
톨루엔(30㎖)중의 클로로설포닐 이소시아네이트(7.9g, 55.9mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔(25㎖)중의 페놀(5.01g, 53.2mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을120℃에서 14시간동안 교반하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물을 물(75㎖)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후, 생성된 침전물을 모으고, 물로 세척하고, EtOAc중에 용해시킨 후, 염수로 연속하여 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 설팜산 페닐 에스테르(5.52g, 60%)를 수득하였다.
실시예 2-88
하기 화합물을 실시예 2-76의 방법과 유사하게 수득하였다.
페닐 (±)-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조일}설파메이트
실시예 2-89
하기 화합물을 실시예 2-76의 방법과 유사하게 수득하였다.
(±)-N-메틸설포닐-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드
제조예 16
삼브롬화붕소(55㎖, 메틸렌 클로라이드중의 1M 용액)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 1-(3,5-디메톡시벤질)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센(8.3g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공상태에서 증발시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드(50㎖)중에 용해시켰다. 트리플루오로메탄설폰산무수물(9.3㎖) 및 2,6-루티딘(8.6㎖)을 -78℃에서 용액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 반응 혼합물을 물, 포화된 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3,5-디트리플루오로메탄설포닐옥시벤질)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센(9g)을 수득하였다.
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1.8g), 팔라듐 아세테이트(0.96g), 및 트리에틸아민(15㎖)을 에탄올(30㎖) 및 DMF(40㎖)의 혼합물중의 1-(3,5-디트리플루오로메탄설포닐옥시벤질)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센(9g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 5시간동안 80℃에서 CO 분위기하에서 교반한 후, 생선된 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하고, 이어서 유기층을 1N 염산, 포화된 탄산수소나트륨, 및 염수로 세척하였다. 건조된 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 수득한 고체를 에테르로 세척하여 디에틸 5-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}이소프탈레이트(4.1g)을 수득하였다.
실시예 3
디에틸 5-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}이소프탈레이트산을 제조예 8과 유사한 방법으로 가수분해시키고, 이어서 생성된 화합물을 실시예 1-46의 방법과 유사한 방법으로 보호된 카복시 그룹을 아미드 반응시켜 3-[N-(2-페닐에틸)카바모일)-5-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일)메틸}벤조산을 수득하였다.
실시예 4
하기 화합물을 실시예 2-82의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-펜에틸-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드
실시예 5
하기 화합물을 실시예 2-82의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
N-펜에틸-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜텐-1-일]메틸}벤즈아미드
제조예 17
t-부탄올-톨루엔(2:1, 80㎖)중의 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤조산(2.60g,5.98mmol), 트리에틸아민(1.08㎖, 7.77mmol), 및 디페닐포스포릴 아지드(1.67㎖, 7.77mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 8:1 용리)에 의해 정제하여 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}카밤산 t-부틸 에스테르(2.36g, 78%)를 수득하였다.
제조예 18
트리플루오로아세트산(7㎖)을 5℃에서 메틸렌 클로라이드(25㎖)중의 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}카밤산 t-부틸 에스테르(2.34g, 4.62mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 빙냉하에서 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수하며, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 3:1 용리)에 의해 정제하여 {3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(1.74g, 93%)을 수득하였다.
제조예 19
진한 염산(0.31㎖)을 5℃에서 아세트산(6㎖)중의 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(500mg, 1.23mmol)의 용액에 가하였다. 물(0.6㎖)중의 아질산나트륨(94mg, 1.35mmol)용액을 혼합물에 가하고 5℃에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 5℃에서 이산화황가스로 포화된 아세트산(4㎖)중의 진한 염산(0.62㎖) 및 염화구리(37mg, 0.37mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 화합물을 EtOAc(100㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물에 부었다. 유기층을 물, 1N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공상태에서 증발시켜 조 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤젠설포닐 클로라이드(463.3mg, 77%)를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음의 변환(transformation)을 위해 즉시 사용하였다.
실시예 6-1
메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 조 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤젠설포닐 클로라이드(213mg, 0.44mmol)의 용액을 5℃에서 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 2-페닐에틸아민(0.082㎖, 0.65mmol) 및 트리에틸아민(0.097㎖, 0.70mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAC. 5:1 내지 3:1 용리)에 의해 정제하여 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}-N-(펜에틸)벤젠설폰아미드(54.3mg, 22%)를 수득하였다.
실시예 6-2
테트라하이드로푸란(3㎖)중의 조 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤젠설포닐 클로라이드(253mg, 0.52mmol)의 용액을 5℃에서 28% 암모니아 용액(0.7㎖) 및 MeOH(1.0㎖)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 2:1 용리)에 의해 정제하여 3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤젠설폰아미드(41.3mg, 17%)를 수득하였다.
실시예 7-1
1-하이드록시벤조트리아졸(65mg, 0.48mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(123mg, 0.64mmol)를 DMF(4㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(130mg, 0.32mmol) 및 3-페닐프로피온산(58mg, 0.38mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 3:1 용리)에 의해 정제하여 (±)-N-{{3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}-3-페닐프로피온아미드(141.4mg, 82%)를 수득하였다.
실시예 7-2
하기 화합물을 실시예 7-1의 방법과 유사한 방법으로 수득하였다.
(±)-N-{{3-[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}-3-페닐아크릴아미드
실시예 7-3
벤조일이소시아네이트(0.038㎖, 0.27mmol)를 5℃에서 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의(±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(110mg,0.27mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 헥산(9㎖)을 혼합물에 가하고, 생성된 침전물을 모으고, 헥산으로 세척하여 (±)-1-벤조일-3-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}우레아(114.9mg, 77%)를 수득하였다.
실시예 7-4
벤질이소시아네이트(0.17㎖, 1.36mmol)를 5℃에서 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(110mg,0.27mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 생성된 고체를 모으고 EtOAc-헥산으로 세척하여 (±)-1-벤질-3-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}우레아(100.7mg, 69%)를 수득하였다.
실시예 7-5
벤젠설포닐이소시아네이트(0.037㎖, 0.27mmol)를 5℃에서 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(110mg, 0.27mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드-MeOH, 30:1 용리)에 의해 정제하여 (±)-1-벤젠설포닐-3-{3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}우레아(159.0mg, 100%)를 수득하였다.
실시예 7-6
벤질설포닐 클로라이드(78mg, 0.41mmol)를 5℃에서 메틸렌 클로라이드(3㎖)중의 (±)-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐아민(110mg, 0.27mmol) 및 피리딘(0.066㎖, 0.81mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 교반하고 이어서, 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 후, 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 5:1 용리)에 의해 정제하여 (±)-N-3-{[2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}페닐}벤질설폰아미드(99.2mg, 65%)를 수득하였다.

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:
    상기 식에서,
    R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
    X는 단일 결합,또는 SO2이고;
    R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 적절한 치환체이며
    (X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
    R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
    (는 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭
    그룹이다);
    R5는 (1)수소,
    (2)하이드록시,
    (3)카복시, 또는
    (4)보호된 카복시이며;
    A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이고;
    는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
    X는 단일 결합,또는 SO2이고;
    R3및 R4는 독립적으로
    (1)수소;
    (2)하이드록시;
    (3)(a)하이드록시,
    (b)시아노,
    (c)저급 알콕시,
    (d)하이드록시(저급)알콕시,
    (e)시클로(저급)알콕시,
    (f)시클로(저급)알케닐,
    (g)아미노,
    (h)저급 알킬아미노,
    (i)카바모일,
    (j)카복시,
    (k)보호된 카복시,
    (l)임의로 아르(저급)알킬 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클릭 그룹,
    및
    (m)임의로 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시(저급)알킬, 또
    는 카복시 또는 보호된 카복시로 치환될 수 있는 저급 알콕시로 치
    환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로
    치환될 수 있는 저급 알킬;
    (4)아릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알콕시;
    (5)(a)아릴옥시,
    (b)아실아미노, 및
    (c)카바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치
    환될 수 있는 아릴;
    (6)하이드록시(들)로 치환될 수 있는 시클로(저급)알킬;
    (7)아릴설포닐;
    (8)아르(저급)알킬설포닐;
    (9)저급 알킬설포닐;
    (10)아릴옥시설포닐;
    (11)(a)아르(저급)알킬,
    (b)아릴,
    (c)보호된 카복시,
    (d)저급 알킬, 및
    (e)옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환
    될 수 있는 헤테로사이클릭 그룹;
    (12)아릴로 치환될 수 있는 아실; 또는
    (13)아실, 아르(저급)알킬, 또는 아릴설포닐로 치환될 수 있는 카바모일이
    며
    (X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
    R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
    (는
    (1)저급 알킬,
    (2)아릴,
    (3)보호된 카복시,
    (4)하이드록시(저급)알킬,
    (5)아르(저급)알킬,
    (6)하이드록시,
    (7)옥소, 및
    (8)저급 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체
    (들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
    R5는 (1)수소,
    (2)하이드록시,
    (3)카복시, 또는
    (4)보호된 카복시이며;
    A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이고;
    는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄인 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 아릴이고;
    R2는 아릴이며;
    X는 단일 결합,또는 SO2이고;
    R3및 R4는 독립적으로
    (1)수소;
    (2)하이드록시;
    (3)(a)하이드록시,
    (b)시아노,
    (c)저급 알콕시,
    (d)하이드록시(저급)알콕시,
    (e)시클로(저급)알킬,
    (f)시클로(저급)알케닐,
    (g)아미노,
    (h)저급 알킬아미노,
    (i)카바모일,
    (j)카복시,
    (k)보호된 카복시,
    (l)임의로 아르(저급)알킬 또는 옥소로 치환된 헤테로사이클릭 그룹,
    및
    (m)임의로 하이드록시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시(저급)알킬, 또
    는 카복시 또는 보호된 카복시로 치환될 수 있는 저급 알콕시로 치
    환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로
    치환될 수 있는 저급 알킬;
    (4)아릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알콕시;
    (5)(a)아릴옥시,
    (b)아실아미노, 및
    (c)카바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치
    환될 수 있는 아릴;
    (6)하이드록시(들)로 치환될 수 있는 시클로(저급)알킬;
    (7)아릴설포닐;
    (8)아르(저급)알킬설포닐;
    (9)저급 알킬설포닐;
    (10)아릴옥시설포닐;
    (11)(a)아르(저급)알킬,
    (b)아릴,
    (c)보호된 카복시,
    (d)저급 알킬, 및
    (e)옥소로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치환
    될 수 있는 헤테로사이클릭 그룹;
    (12)아릴로 치환될 수 있는 아실; 또는
    (13)아실, 아르(저급)알킬, 또는 아릴설포닐로 치환될 수 있는 카바모일
    이며
    (X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
    R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
    (는
    (1)저급 알킬,
    (2)아릴,
    (3)보호된 카복시,
    (4)하이드록시(저급)알킬,
    (5)아르(저급)알킬,
    (6)하이드록시,
    (7)옥소, 및
    (8)저급 알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(
    들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
    R5는 수소이며;
    A1은 저급 알킬렌이고;
    는
    (1)시클로헥산,
    (2)시클로헥센,
    (3)시클로펜탄, 또는
    (4)시클로펜텐인 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1은 페닐이고;
    R2는 페닐이며;
    X는또는 SO2이고;
    R3및 R4는 독립적으로
    (1)수소;
    (2) (a)하이드록시,
    (b)헤테로사이클릭 그룹, 및
    (c)페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체(들)로 치
    환될 수 있는 저급 알킬;
    (3)페닐로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 또는
    (4)페닐옥시로 치환될 수 있는 페닐이며
    (X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
    R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
    (는 N-함유 헤테로사이클릭 그룹이다);
    R5는 수소이며;
    A1은 메틸렌이고;
    는
    (1)시클로헥산,
    (2)시클로헥센.
    (3)시클로펜탄, 또는
    (4)시클로펜텐인 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 N-[(2-하이드록시-2-페닐)에틸]-3-{[(1S,2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드, N-(2,2-디페닐에틸)-3-[{(1S,2R)-2-(4,5-디페닐-옥사졸-2-일)-1-시클로펜틸]메틸}벤즈아미드, N-벤질옥시-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드 또는 N-벤질설포닐-3-{[(1S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-2-시클로헥센-1-일]메틸}벤즈아미드인 화합물.
  6. (1)일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 수득하거나;
    (2)일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물, 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 수득하거나;
    (3)일반식(VII)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(VIII)의 화합물 또는 카복시 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 수득하거나;
    (4)일반식(VII)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(X)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(XI)의 화합물, 또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 수득하거나;
    (5)일반식(VII)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(XII)의 화합물 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물또는 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 일반식(I)의 화합물, 그의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제조하는 방법:
    (II)
    (III)
    (IV)
    (V)
    (VI)
    (VII)
    (VIII)
    (IX)
    R6-NCO
    (X)
    (XI)
    R7-SO3H
    (XII)
    (XIII)
    상기 식에서,
    R1은 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R2는 할로겐(들)으로 치환될 수 있는 아릴이며;
    X는 단일 결합,또는 SO2이고;
    Y는 할로겐이며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 적절한 치환체이며
    (X가인 경우, R3및 R4는 모두 수소가 아니다);
    R3및 R4는 함께 결합되어을 형성할 수 있고
    (는 하나 이상의 적절한 치환체(들)로 치환될 수 있는 N-함유 헤테로
    사이클릭 그룹이다);
    R4a는 아릴로 치환될 수 있는 아실이며;
    R5는 (1)수소,
    (2)하이드록시,
    (3)카복시, 또는
    (4)보호된 카복시이고;
    R6는 아실 또는 하이드록시이며;
    R7는 저급 알킬, 아르(저급)알킬 또는 아릴이고;
    A1은 저급 알킬렌 또는 단일 결합이며;
    는 시클로(C3-C9)알칸 또는 시클로(C5-C9)알켄이다.
  7. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항의 화합물의 약제로서의 용도.
  9. 제 1항의 화합물의 PGE2-민감성 수용체의 작용제 또는 길항제로서의 용도.
  10. 유효량의 제 1항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 PGE2매개된 질병을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  11. 유효량의 제 1항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 이상, 다양한 동통, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 다양한 면역 질환, 진통, 혈전증, 알레르기성 질환, 암 또는 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  12. 인간 또는 동물의 PGE2매개된 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1항의 화합물의 용도.
  13. 메산쥼 증식성 사구체신염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 PGE2길항제의 용도.
  14. 제 12항에 있어서, PGE2길항제가 EP4 수용체 차단제인 용도.
  15. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, PGE2길항제가 제 1항의 화합물인 용도.
KR1020017003368A 1998-09-25 1999-09-24 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 옥사졸화합물 KR20010075136A (ko)

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