CN1308526A - 包含甘油三硝酸酯的制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过人皮肤经皮向生物治疗性引入甘油三硝酸酯的制剂。在以聚丙烯酸酯为基础的自粘性层中包含治疗有效比例的活性成分,而且还具有不透过活性成分的背层。本发明的特征在于,以聚丙烯酸酯为基础的自粘性基质用于包含活性成分的层中,乙酸乙烯酯在该基质中的浓度最大为6重量%,而且该基质中活性成分的浓度最大为25重量%。

Description

包含甘油三硝酸酯的制剂、其制备方法及应用
本发明涉及一种通过人皮肤向生物经皮治疗性给药甘油三硝酸酯的制剂，其在以聚丙烯酸酯为基础的自粘性层中包含治疗有效比例的活性成分，该自粘性层具有不透过活性成分的背层。本发明还涉及上述制剂的制备方法及其应用。本发明的目的在于以上述的制剂通过皮肤连续并剂量稳定地释放甘油三硝酸酯，而该制剂作为活性成分的贮存体。
以经皮治疗贴片做为活性药物释放的方法已行之有年，特别是在医药界中，这种方法也已成功地被应用。基本上，此方法的目的在于通过常规的制剂把活性成分贮存并慢慢地将这些活性成分适量释放出来。在此情况下，使这些活性成分在长期使用中仍能释放是必须的。而经皮治疗的最大好处是避免了小肠及肝脏的首过效应。这使得药物不会因在上述的吸收过程中被代谢完，从而增加其生物利用度。此外，这种经皮治疗的方法也使得短半衰期的药物不必每天多次给药，因为经皮治疗和持续注射的效果同样都能持续维持药物在血中的含量。在冠心病的预防与治疗用药中，硝酸有机酯是常用的成分，其中以甘油三硝酸酯为最。这些活性成分可使得血管平滑肌放松，导致周边血管扩张并降低心脏收缩前后的血流量。血流量的降低也意味着心脏负荷的降低，因而心脏对氧气的需求量也降低。此外，甘油三硝酸酯也可降低血管外物质对心血管所造成的阻力，并因而提升了氧气的供应效率。
急性心绞痛通常可以通过于舌下释放甘油三硝酸酯快速且有效地来治疗。该治疗法可以迅速提高血浆中这种活性药物的浓度。但是，因为甘油三硝酸酯在血浆中的半衰期仅1至3分钟，在这之后，血浆中甘油三硝酸酯的浓度将会迅速降低，意即无法长期维持药物在治疗区域的药量。因此，舌下释放法并不适用于心绞痛的预防。
经皮治疗法则是预防急性心绞痛比较理想的方法。依使用部位的不同，由经皮治疗法所释放的甘油三硝酸酯可以以约20微克/平方厘米/小时的速率渗透至皮下。此法最大的好处是释放的药物活性量不会因经过小肠及肝脏的吸收代谢而大幅降低。而和静脉注射比较，经皮给药的甘油三硝酸酯在血浆中可维持70％的生物利用度。
首先，在经皮治疗法中，皮肤角质层与药物施予的面积是影响血中活性成份循环量的两个因素。通过此法，血浆中药物量的稳定方可在长期的使用中维持。药物量的稳定维持又取决于贴片中的含药量及皮肤的吸收速率。例如，假若吸收速率为0.4毫克/小时，则血浆中的药物浓度则平均为0.2微升/升。
基于上述理由，经皮给药甘油三硝酸酯是预防心绞痛最有效的方法。
现有技术中已有许多用于经皮给药甘油三硝酸酯的制剂。其中以贴片形式的***居多。在此情形下，甘油三硝酸酯通常是溶于或吸附在辅助物质上。这些常规的***有简单基质型***，例如US4,751,087；构造比较复杂的药物贮存***，例如US4,725,272；在微囊中包含活性成分的***，例如US3,742,951和US4,336,243。
对于成功的治疗，重要的是活性药物成分以治疗有效的程度从制剂中释放并渗透至皮下。然而这些释放过程取决于活性成分及辅助物质的特性，而活性药物的经皮吸收则会受到皮肤角质层的影响。药物的经皮吸收可以通过渗透促进剂的使用来加强。例如，在US5,262,165中就描述了使用N-甲基-2-吡咯烷酮和油酸来促进甘油三硝酸酯的吸收。
正如US4,505,891中所示，由于合成的丙烯酸酯聚合物不易引起皮肤的过敏反应，因此经常做为经皮治疗***中的基础材料。不过，大部分的丙烯酸酯聚合物也具有溶解甘油三硝酸酯的缺点。良好的溶解性就可等同于低热力学活性。为了弥补这个缺陷，在制备过程中就必须大量提高甘油三硝酸酯的含量，以期能达到有疗效目的的活性药物量的释放。EP0622075A1描述一个甘油三硝酸酯含量达到50至65重量％的制剂。这种高甘油三硝酸酯含量的缺点源自于所使用的基础材料的特性。甘油三硝酸酯在使用上亦有不少的缺点，在碰到热力及机械压力时会***，或者导致***的粘性出现一些不必要的变化，例如：粘性、附着力和粘结力的降低。
为了得到具有满意的粘着力的制剂，US5,474,783描述在丙烯酸酯聚合物中添加聚硅氧烷来改善热力学活性。聚硅氧烷对甘油三硝酸酯的溶解力很差，因此在基质中加入聚硅氧烷即可有效地降低甘油三硝酸酯在制剂中的溶解度。饱和溶解度的降低也可增加药物的释放速率。但仍可通过调整聚硅氧烷的混合量来达到控制药物释放速率的目的。由于所述***为多相***，且牵涉到混和的复杂过程，因此在制造过程中容易导致各成分不均匀的分布。
本发明的目的在于提供如同在权利要求1的前序部分所描述的、通过人皮肤经皮治疗性给药甘油三硝酸酯的制剂以及制备该制剂的方法，所述制剂提供高热力学活性且解决上文中所提及的难处以及技术上的瓶颈，其可以降低活性成分甘油三硝酸酯含量较高和由此带来的使用上的问题，而且可提供在长期使用时所应具备的有效疗效，意即活性成分可以用预设的速率持续且稳定地释放并因而提高了生物利用度；该制剂也同时降低了制造成本且更容易使用。
为了达成此目的，以上所述的制剂具有以下特征：
-使用以聚丙烯酸酯为基础的自粘性基质作为含活性成分的层，
-自粘性基质中乙酸乙烯酯的浓度最大为6重量％，及
-自粘性基质中活性成分的浓度最大为25重量％。
本发明其它有利的实施方案描述于从属权利要求中。
该制剂具有高热力学活性，因此即使使用低量的活性成分也能确保其高释放率。这种高热力学活性是通过降低各活性成分的饱和溶解度来达成的。这可通过使用和活性成分相溶性低的基材以及避免添加会增加活性成分的溶解度的添加剂来实现。
对于根据本发明的制剂，将使用以聚丙烯酸酯为基础的自粘性基质。根据本发明，该自粘性基质中的乙酸乙烯酯含量最大为6重量％。乙酸乙烯酯含量降低的目的-诚如下文所述-是因为乙酸乙烯酯的增加会降低甘油三硝酸酯的释放速率。必须考虑的是，无论是作为与丙烯酸酯聚合物的共聚物还是作为添加的均聚物，乙酸乙烯酯都会降低甘油三硝酸酯的释放。另外，根据本发明内容的数据显示，甘油三硝酸酯的含量通常可介于10至30重量％；其中尤不超过25重量％为最佳。
图1所显示的即为聚丙烯酸酯基质中不同的乙酸乙烯酯含量对甘油三硝酸酯通过人造膜的渗透速率的影响。乙酸乙烯以均聚物(聚乙酸乙烯酯)的形式加入至以聚丙烯酸酯为基础的自粘性基质中。此图的结果显示当乙酸乙烯酯的含量逐渐降低时，甘油三硝酸酯的渗透速率(相对于实际情况而言即为释放速率)则逐渐增加。
图2显示甘油三硝酸酯渗透进入人类完整皮肤的情形。为制备所述制剂，使用了不含乙酸乙烯醋的聚丙烯酸酯基质(以实心方块表示)和聚丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物作为基质(以空心圆表示)。结果显示，不含乙酸乙烯酯的聚丙烯酸酯基质中的甘油三硝酸酯渗透进入人类完整皮肤的速率明显增加。
含乙酸乙烯酯的自粘性聚丙烯酸酯基质中，甘油三硝酸酯渗透速率的降低是由于甘油三硝酸酯溶解度增加的缘故。因此，乙酸乙烯酯在此起到增溶剂的作用。由于溶解度的增加，活性成分从基质渗透至膜的速率将降低，这是因为这些成分在两相间的分布和其相对的饱和溶解度有关。由于这些成分流过膜的速率和其分布系数成正比关系，所以其渗透速率也就降低了。
这个依本发明所需而设计的自粘性聚丙烯酸酯基质在制作上必须采用丙烯酸和/或烷基丙烯酸、特别是甲基丙烯酸或其衍生物如烷基酯为原料。这些常用的烷基酯的烷基部分皆由1至18个碳原子组成，特别是甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、2-乙基丁基、正己基、庚基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正癸基、异癸基、正十二烷基及十八烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯等。除了这些之外，另外尚有其他可参与聚合物和/或共聚物组成的共聚单体，例如丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺、羟基烷基酯及聚亚烷基二醇酯或丙烯酸和/或甲基丙烯酸、丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其盐类的含氮单体、乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、苯乙烯等。
另外，一个和自粘性基质相连结的背层也包括在本***内。此背层必须不被活性药物渗透且具有封闭效应。一般经常被使用的材料皆可被应用，而这些常用的材料例如是乙酸纤维素、乙基纤维素、聚对苯二甲酸乙二醇酯、塑化的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、塑化的聚氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺或铝。
本发明的制剂还可包括：胶粘剂、渗透促进剂或可减缓皮肤刺激的成分，以及金属离子如铝或钛。为了增加粘着力，也可使用增塑剂、石蜡、环烃或植物油等成分。
为了增加胶粘性也可使用松香树脂、多萜树脂、石油树脂、苯并呋喃-茚树脂、萜烯酚树脂、烃树脂或液态聚丁烯树树脂。
可促进活性药物渗透的成分则有吡咯烷酮衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醚、石蜡衍生物、萜烯、乙二醇单烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧丙烯烷基醚、脂肪酸丙二醇衍生物、甘油脂肪酸酯、聚山梨酸酯、聚羟亚烃(poloxamers)、二烷基亚砜、尿素及其衍生物、甘油、天然油、laurocaprames、磷脂、酰胺、氨基酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丙酮化合物、巯基乙酸钙、丙二醇、聚乙二醇、硫酸烷基酯、月桂基硫酸钠、四氢呋喃甲醇、N,N-二乙基-间甲苯酰胺、抗胆碱能药物、巨环状化合物、极性溶剂如异山梨糖醇或泛醇(panthenol)等。
根据本发明的制剂还可包括一些可减缓皮肤刺激的成分。这些减缓皮肤刺激的成分有：没药醇、春黄菊油、尿囊素、甘油或双泛醇(dipanthenol)。
本发明将用以下的实施例作为说明。
把163克的丙烯酸酯粘着剂(例如Durotak387-2353)、19克的二辛基环己烷(例如Cetiol S)、19克的氢化松香树脂(例如：Stabelite Ester3E)、50克的甘油三硝酸酯(以22.1重量％溶于乙酸乙酯)、50克的乙酸乙酯、15克的乙酰基丙酮及0.1克的乙酰基丙酮酸铝(以4重量％溶于乙酸乙酯)混合。再以手术刀将此混合液涂抹于硅化的聚酯膜(例如Hostaphan)上；此时此湿层的厚度为350微米。接着再将此湿膜置于40℃下干燥30分钟后，然后层压另一层聚酯膜(例如：Hostaphan)。依此法所制备的粘性膜的单位重量为每平方米67克。层压的成品再以打模穿孔机依所需的贴片大小打出，之后则进行体外的药物经皮渗透实验。此项实验的结果如图2所示(实心方块)。不含乙酸乙烯酯的组合物可促进渗透率增加65％。

Claims (6)

1、一种通过人皮肤向人体经皮治疗性给药甘油三硝酸酯的制剂，其在以聚丙烯酸酯为基础的自粘性层中包含治疗有效比例的甘油三硝酸酯，而且该自粘性层具有不透过活性成分的背层，其特征在于，
-使用以聚丙烯酸酯为基础的自粘性基质作为含活性成分的层，
-自粘性基质中乙酸乙烯酯的浓度最大为6重量％，及
-自粘性基质中活性成分的浓度最大为25重量％。
2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，自粘性层的基质中所使用的单体包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸、或其衍生物，尤其是它们的烷基酯衍生物。
3、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，自粘性层的基质中以均聚物的形式存在乙酸乙烯酯。
4、根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，自粘性层的基质中的乙酸乙烯酯是以共聚物的形式存在。
5、制备如权利要求1至4任一项所述的制剂的方法，其特征在于，将甘油三硝酸酯添加在包含丙烯酸酯粘合剂的溶液中，混合物在混匀之后于潮湿状态下涂敷于支持体上并形成簿膜，最后再加以干燥。
6、如权利要求1至4中任一项所述的制剂在预防心绞痛、以及长期治疗冠心病中的应用。
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