KR20010049684A - 편두통을 치료하기 위한 조합 요법 - Google Patents

편두통을 치료하기 위한 조합 요법 Download PDF

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샌즈조지해리
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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 포유동물의 5HT1수용체 작용제를 카페인 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제와 함께 투여함으로써 인간을 비롯한 포유동물의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 5HT1수용체 작용제를 카페인 및 COX-2 억제제와 함께 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

편두통을 치료하기 위한 조합 요법{COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE}
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 5HT1수용체 작용제 및 카페인을 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제와 함께 투여함으로써 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 5HT1수용체 작용제 및 COX-2 억제제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 5HT1수용체 작용제의 예는 5HT1A, 5HT1B, 5HT1C, 5HT1D, 5HT1E및 5HT1F수용체중 하나 이상의 작용제이다.
편두통을 신속히 치료하기 위해 5HT1작용제(예: 일레트립탄(eletriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan)), 카페인 및 COX-2 억제제를 함께 사용하면 현재 사용되는 치료법보다 강한 효능을 제공한다.
대증 요법(symptomatic treatment)은 편두통과 관련된 통증을 경감시키는데 도움을 준다. 돈좌성 요법(abortive treatment)은 편두통의 병태생리를 목적으로 하며, 통증, 오심, 광선 공포증 및 음성 공포증을 비롯하여 편두통 증상중 다수 증상을 감소시킬 수 있다.
NSAIDS는 편두통의 대증 요법에 도움을 주는 것으로 보인다. 5HT1작용제의 돈좌성 요법과 조합하면 하나의 치료 방법을 단독으로 이용하는 것에 비해 추가적인 효과를 제공하는 것으로 예상된다.
COX-2 억제제는 NSAIDS로부터 고안되었으며, 이와 유사한 효과를 가지면서 안전성 및 내성이 추가된 것으로 예상된다. 염증 및 통증과 관련된 COX-2 동위효소를 선택적으로 억제함으로써, COX-2 억제제는 COX-1 동위효소에 대해서 보다 적은 영향을 미치거나 전혀 영향을 미치지 않으면서 편두통의 통증을 감소시키는 것으로 예상된다. 이 동위효소는 위장 및 신장 환경을 유지시킨다. COX-1 동위효소에 대한 NSAIDS의 영향은 NSAIDS 치료와 관련된 위장 및 신장 역효과가 많이 발생하는데 대한 원인인 것으로 생각된다. 따라서, COX-2 억제제를 이용하면 안정성 및 내성이 추가되므로 유리하다.
카페인은 두통 및 통증을 비롯한 많은 질환에 대한 진통성 아쥬반트인 것으로 밝혀졌다(라스카(Laska) 등의 문헌[JAMA, Vol. 252, 1711-1718(1984)]을 참조하며, 이 문헌은 본원에서 전체적으로 참조문헌으로 인용된다).
본 발명자들은 편두통 치료에 있어서 보다 우수한 효과를 제공하는, 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 편두통을 치료하기 위해 5HT1수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 카페인; 및 (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (b) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (c) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (d) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (e) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (f) 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택되는 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R2는 C(=L')R3또는 SO2R4이고,
Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이고,
L과 L'은 독립적으로 산소 또는 황이고,
Q는, (Q-a) C1-6알킬; (Q-b) 할로-치환된 C1-4알킬; (Q-c) C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; (Q-d) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 할로-치환된 C1-4알콕시, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬)2, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; (Q-e) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (Q-f) 1개의 질소원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는 화학식의 그룹이고,
Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고,
R4는 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐 또는 나프틸(페닐과 나프틸은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R5은 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고,
R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R7과 R8은 (a) 수소, (b) 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (c) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, (d) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 및 (f) C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 1, 2 또는 3이다.]
[상기 식에서,
A는 화학식 1에서의 4-(설포닐)페닐 및 4-치환된 페닐이 A 고리의 고리 원자에 서로 인접하게 결합되어 있는, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 헤테로시클릭, 또는 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 카보시클릭이고,
R1은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬 카보닐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A가 피라졸일 때 R1은 헤테로아릴이고,
R2는 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노 또는 아미노이고,
R3, R4및 R5는 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알카노일, 시아노, 니트로, 시아노 C1-4알킬, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-C1-4알킬아미노카보닐, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N,N-디아릴아미노카보닐, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬, 모폴리노-카보닐, C1-4알콕시아미노카보닐 또는 C1-4알킬-카보닐아미노이거나, 또는 R3, R4및 R5중 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고,
R6과 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 하이드록시, 아미노-C1-4알킬 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
m과 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이나,
단, A가 산소 또는 황 헤테로원자를 함유할 때, R3, R4및 R5중 1개는 존재하지 않는다.]
[상기 식에서,
Ar은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리위의 탄소원자에 의해 벤즈이미다졸위의 질소 원자에 연결된다)이고,
X1은 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
X2는 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, N-카바모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 수소; 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8시클로알케닐; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)(C1-4알카노일)]아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로 원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2와 R3은 수소, 할로, C1-4알킬; 및 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
[상기 식에서,
Z는 OH, C1-6알콕시, -NR2R3, 또는 화학식또는의 그룹이고,
r은 1, 2, 3 또는 4이며,
Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이고,
W는 OH 또는 -NR2R3이며,
Q는,
(a) (a-1) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4알킬), C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬, (a-2) 아릴 또는 아릴 잔기가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 -O-(CH2)n-아릴, (a-3) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (a-4) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(b) 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자를 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹;
(c) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 임의로 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹;
(d) OH, C1-4알킬, 할로 및 할로-치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 및
(e) 상기 (a-1) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1은 수소, C1-4알킬 또는 할로이고,
R2와 R3은 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬; 또는 할로, OH, C1-4알콕시, NH2또는 CN으로 치환된 C1-4알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고,
X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4) 알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2NR3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
[상기 식에서,
Ar은 탄소원자를 통해 Y에 연결된 페닐, C3-8시클로알킬, C4-8시클로알케닐 또는 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고,
X1은 H, 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아미노 C1-4알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, C1-4알카노일아미노, 디(C1-4)알카노일아미노, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐 또는 디(C1-4)알킬아미노설포닐이고,
X2와 X3는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노 또는 C1-4알킬설포닐아미노이고,
Y는 -CR1=CR2- 또는 -C≡C-이고,
R1과 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 할로이고,
l은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나,
단, Ar이 페닐이고 l, m 및 n이 0일 때, Y는 -CH=CH-가 아니고,
Ar이 페닐이고 l과 m이 0이고 n이 1일 때, Y는 -CH=CH-이고, X3는 Ar의 2-위치에 결합된 C1-4알콕시, 또는 Ar의 4-위치에 결합된 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노가 아니다.]
[상기 식에서,
변 b가 이중 결합이고 변 a와 c가 단일 결합일 때, X-Y-Z-는 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1은 (a) S(O)2CH3및 (b) S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 (a) C1-6알킬, (b) C3-7시클로알킬, (c) 헤테로아릴, (d) 벤조헤테로아릴, 및 (e) 수소, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, CN, CF3, C1-6알킬, N3, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -C(R5)(R6)-OH, -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및 -C1-6알킬-CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5와 R6각각은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개 원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.]
본원에서 사용되는 "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
본원에서 사용되는 "C1-4알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등을 포함하는(그러나, 이들에 한정되는 것은 아니다) 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 "프로필"의 예는 n-프로필 및 이소프로필이다.
본원에서 사용되는 "부틸"의 예는 n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
본원에서 사용되는 "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등이다.
본원에서 사용되는 "알킬티오"의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오 등이다.
본원에서 사용되는 "디-(C1-4알킬)아미노"의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-메틸-N-부틸아미노, N-에틸-N-프로필아미노 등이다.
본원에서 사용되는 "C1-4알킬아미노"의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노 등이다.
본원에서 사용되는 "HO-(C1-4)알킬"의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸(예: 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸), 하이드록시프로필(예: 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 3-하이드록시프로필)이다.
본원에서 사용되는 "C1-4알콕시-C1-4알킬"의 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 및 에톡시프로필 등이다.
본원에서 사용되는 "할로-치환된 알킬"이란 용어는 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 하나 이상의 할로겐으로 치환된 전술한 알킬 라디칼을 말한다.
본원에서 사용되는 "할로-치환된 알콕시"의 예는 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시 등이다.
본원에서 사용되는 "C3-7시클로알킬"이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등을 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 탄소수 3 내지 7개의 카보시클릭 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 "아릴"의 예는 페닐 및 나프틸이다.
본원에서 사용되는 5원 모노시클릭 방향족 그룹은 일반적으로 고리에 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는다. 이 헤테로원자 이외에, 모노시클릭 방향족 그룹은 고리에 3개 이하의 N 원자를 임의로 가질 수 있다. 예컨대, 5원 모노시클릭 방향족 그룹은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴(예: 1,3-티아졸릴, 1,2-티아졸릴), 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예: 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴, 이속사졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예: 1,2,3-옥사디아졸릴) 및 티아디아졸릴(예: 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 6원 모노시클릭 방향족 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐(예: 1,3,5-트리아지닐) 및 테트라지닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 벤조-융합된 헤테로사이클의 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퀴나졸리닐 및 프탈라지닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 (에틸)(에톡시)피리딜의 예는 3-에톡시-4-에틸-2-피리딜 및 4-에톡시-3-에틸-2-피리딜 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 (클로로)(에틸)피리딜의 예는 3-클로로-4-에틸-2-피리딜 및 4-클로로-3-에틸-2-피리딜 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 (플루오로)(에틸)페닐의 예는 3-플루오로-4-에틸-2-피리딜 및 4-플루오로-3-에틸-2-피리딜 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 5HT1수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 카페인; (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (b) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (c) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (d) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (e) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (f) 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 함께 포함하는 약학 조성물을 편두통 치료에 효과적인 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
[상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R2는 C(=L')R3또는 SO2R4이고,
Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이고,
L과 L'은 독립적으로 산소 또는 황이고,
Q는, (Q-a) C1-6알킬; (Q-b) 할로-치환된 C1-4알킬; (Q-c) C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; (Q-d) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 할로-치환된 C1-4알콕시, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬)2, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; (Q-e) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (Q-f) 1개의 질소원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는 화학식의 그룹이고,
Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고,
R4는 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐 또는 나프틸(페닐과 나프틸은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R5은 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고,
R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
R7과 R8은 (a) 수소, (b) 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (c) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, (d) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 및 (f) C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
r은 1, 2 또는 3이다.]
화학식 2
[상기 식에서,
A는 화학식 1에서의 4-(설포닐)페닐 및 4-치환된 페닐이 A 고리의 고리 원자에 서로 인접하게 결합되어 있는, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 헤테로시클릭, 또는 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 카보시클릭이고,
R1은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬 카보닐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A가 피라졸일 때 R1은 헤테로아릴이고,
R2는 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노 또는 아미노이고,
R3, R4및 R5는 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알카노일, 시아노, 니트로, 시아노 C1-4알킬, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-C1-4알킬아미노카보닐, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N,N-디아릴아미노카보닐, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬, 모폴리노-카보닐, C1-4알콕시아미노카보닐 또는 C1-4알킬-카보닐아미노이거나, 또는 R3, R4및 R5중 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고,
R6과 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 하이드록시, 아미노-C1-4알킬 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
m과 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이나,
단, A가 산소 또는 황 헤테로원자를 함유할 때, R3, R4및 R5중 1개는 존재하지 않는다.]
화학식 3
[상기 식에서,
Ar은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리위의 탄소원자에 의해 벤즈이미다졸위의 질소 원자에 연결된다)이고,
X1은 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
X2는 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, N-카바모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R1은 수소; 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8시클로알케닐; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)(C1-4알카노일)]아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로 원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2와 R3은 수소, 할로, C1-4알킬; 및 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
화학식 4
[상기 식에서,
Z는 OH, C1-6알콕시, -NR2R3, 또는 화학식또는의 그룹이고,
r은 1, 2, 3 또는 4이며,
Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이고,
W는 OH 또는 -NR2R3이며,
Q는,
(a) (a-1) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4알킬), C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬, (a-2) 아릴 또는 아릴 잔기가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 -O-(CH2)n-아릴, (a-3) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (a-4) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(b) 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자를 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹;
(c) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 임의로 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹;
(d) OH, C1-4알킬, 할로 및 할로-치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 및
(e) 상기 (a-1) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1은 수소, C1-4알킬 또는 할로이고,
R2와 R3은 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬; 또는 할로, OH, C1-4알콕시, NH2또는 CN으로 치환된 C1-4알킬이고,
R4는 수소 또는 C1-4알킬이고,
X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4) 알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2NR3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
화학식 5
[상기 식에서,
Ar은 탄소원자를 통해 Y에 연결된 페닐, C3-8시클로알킬, C4-8시클로알케닐 또는 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고,
X1은 H, 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아미노 C1-4알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, C1-4알카노일아미노, 디(C1-4)알카노일아미노, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐 또는 디(C1-4)알킬아미노설포닐이고,
X2와 X3는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노 또는 C1-4알킬설포닐아미노이고,
Y는 -CR1=CR2- 또는 -C≡C-이고,
R1과 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 할로이고,
l은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나,
단, Ar이 페닐이고 l, m 및 n이 0일 때, Y는 -CH=CH-가 아니고,
Ar이 페닐이고 l과 m이 0이고 n이 1일 때, Y는 -CH=CH-이고, X3는 Ar의 2-위치에 결합된 C1-4알콕시, 또는 Ar의 4-위치에 결합된 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노가 아니다.]
화학식 6
[상기 식에서,
변 b가 이중 결합이고 변 a와 c가 단일 결합일 때, X-Y-Z-는 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1은 (a) S(O)2CH3및 (b) S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 (a) C1-6알킬, (b) C3-7시클로알킬, (c) 헤테로아릴, (d) 벤조헤테로아릴, 및 (e) 수소, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, CN, CF3, C1-6알킬, N3, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -C(R5)(R6)-OH, -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및 -C1-6알킬-CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5와 R6각각은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개 원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.]
또한, 본 발명은 5HT1수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 카페인 및 COX-2 억제제를 편두통의 치료 또는 예방에 효과적이도록 조합된 양으로 인간을 비롯한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 5HT1수용체 작용제가 일레트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 알모트립탄(almotriptan), 아비트립탄(avitriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 알니디탄(alniditan), 졸미트립탄, LY 334370, LY 306258, BMS-180048 및 BMS-181885로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전술한 바와 같이 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 5HT1수용체 작용제가 하기 화학식 7의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 전술한 바와 같이 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물 및 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 7
상기 식에서,
R3, R4및 Z는 수소, 할로(예: 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C4) 알콕시 및 (C1-C4) 알콕시-(C1-C4) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 알킬 잔기 각각은 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있으며,
W는 -CH2-O-(C1-C6)알킬(이 때, 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다) 또는 -CH2NR1R2이고,
R1과 R2는 수소, 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6) 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, NR1R2의 질소 이외에 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 포화된 4원 모노시클릭 고리, 포화 또는 불포화된 비방향족 5 내지 7원 모노시클릭 고리, 또는 포화 또는 불포화된 비방향족 7 내지 10원 바이시클릭 고리를 형성하며, 이 때 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 고리 탄소원자중 1 내지 3개 또는 고리 질소원자중 1개는 선형 또는 분지형의 (C1-C4) 알킬, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형의 (C1-C3)알킬-(C3-C7)시클로알킬, 하이드록시, 아미노, 시아노, 할로, 아릴-(선형 또는 분지형의 (C1-C3)알킬) 또는 헤테로아릴-(선형 또는 분지형의 (C1-C3)알킬)로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 상기 아릴은 페닐과 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로아릴은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 신놀리닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되나,
단, NR1R2에 의해 형성된 임의의 고리에서, (a) 고리 산소원자가 단지 1개가 있을 수 있고, (b) 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 아미노 또는 알킬아미노 잔기가 임의의 고리 질소원자에 직접 결합될 수 없고, (c) 고리 탄소는 다른 고리 탄소에 이중 결합되지 않으며 방향족 고리 시스템의 어떠한 부분도 고리 산소원자 또는 고리 질소원자에 결합될 수 없다.
하기의 특허 및 특허출원은 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 카페인 및 COX-2 억제제와 함께 사용될 수 있는 5HT1작용제를 예시하고 있으며, 상기 약학 조성물을 제조하는 방법을 기재하고 있다: 1996년 8월 13일자로 허여된 미국 특허 제 5,545,644호, 1998년 2월 11일자로 허여된 유럽 특허 제 776,323호, 1997년 4월 8일자로 허여된 미국 특허 제 5,618,834호, 1998년 7월 1일자로 출원되고 미국을 지정한 국제 특허출원 PCT/EP98/04176호, 1998년 6월 18일자로 허여된 유럽 특허 제 503,440호, 1989년 3월 28일자로 허여된 미국 특허 제 4,816,470호, 1994년 3월 30일자로 허여된 일본 특허 제 9,423,197호, 1988년 8월 23일자로 허여된 캐나다 특허 제 1,241,004호, 1997년 9월 24일자로 허여된 유럽 특허 제 497,512호, 1994년 4월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,300,506호, 1996년 5월 15일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 711,769호, 1994년 2월 3일자로 공개된 국제 특허출원 WO94/2460호, 1996년 7월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,541,180호, 1994년 4월 13일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 591,280호, 1996년 5월 15일자로 허여된 유럽 특허 제 639,192호, 1995년 10월 4일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 674,621호 및 1997년 8월 13일자로 허여된 유럽 특허 제 486,666호. 전술한 특허 및 특허출원은 본원에서 전체적으로 참조문헌으로 인용되었다.
하기의 문헌은 본 발명의 바람직한 양태에서 사용되는 전술한 5HT1작용제 몇몇의 약리학적 특성에 관한 것이다: 로버트(Robert) 등의 문헌[Cephalagia 18(6):406, July/August 1998], 마라테(Marathe) 등의 문헌[Biopharm. Drug Dispos. 19(6): 381-94, September 1998], 삭세나(Saxena) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 351(3): 329-39, 26 June 1998], 골드스타인(Goldstein) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 410, July/August 1998], 부칸(Buchan) 등의 문헌[Cephalagia 18(6); 410, July/August 1998], 블록(Block) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 409-10, July-August 1998], 세프텔(Sheftell) 등의 문헌[Cephalagia 18(6): 403-4, July/August 1998], 페리(Perry) 등의 문헌[Drugs(뉴질랜드) 55(6): 889-922, June 1998], 봄호프(Bomhof) 등의 문헌[Cephalagia(노르웨이) 18(1): 33-7, January 1998], 클라슨(Klasson) 등의 문헌[Headaches(미국) 37(10): 640-5, Nov/Dec. 1997], 골드스타인 등의 문헌[Cephalagia(노르웨이) 16(7): 497-502, November 1996: 파슨즈(Parsons) 등의 문헌[J. Cardiovasc. Pharmacol.(미국) 32(2): 220-4, August 1998] 및 쇼넨(Schoenen J.) 등의 문헌[Curr. Opin. Neurol. 10(3): 237-43, June 1997]. 이들 문헌은 본원에서 전체적으로 참조문헌으로 인용되었다.
하기의 특허 및 특허출원은 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 5HT1작용제 및 카페인과 함께 사용될 수 있는 COX-2 억제제를 예시하고 있으며, 상기 약학 조성물의 제조 방법을 기재하고 있다: 1998년 10월 6일자로 허여된 미국 특허 제 5,817,700호, 1997년 8월 7일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/28121호, 1998년 6월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,767,291호, 1995년 7월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,436,265호, 1995년 12월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,474,995호, 1996년 7월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,536,752호, 1996년 8월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,550,142호, 1997년 2월 18일자로 허여된 미국 특허 제 5,604,260호, 1997년 12월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,698,584호, 1998년 1월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,710,140호, 1998년 11월 24일자로 허여된 미국 특허 제 5,840,746호, 1998년 3월 25일자로 출원된 영국 특허출원 제 986430호, 1997년 8월 7일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/28120호, 1998년 1월 14일자로 출원된 영국 특허출원 제 9800689호, 1998년 1월 14일자로 출원된 영국 특허출원 제 9800688호, 1994년 7월 7일자로 공개된 국제 특허출원 WO94/14977호, 1998년 10월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/43966호, 1998년 1월 29일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/03484호, 1998년 9월 24일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/41516호, 1998년 9월 24일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/41511호, 1998년 5월 13일자로 허여된 영국 특허출원 제 2,319,032호, 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/37467호, 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/37469호, 1996년 11월 21일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/36623호, 1998년 1월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/00416호, 1997년 11월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/44027호, 1997년 11월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/44028호, 1996년 8월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/23786호, 1997년 10월 30일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/40012호, 1996년 6월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/19469호, 1997년 10월 9일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/36863호, 1997년 4월 24일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/14691호, 1997년 4월 3일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/11701호, 1996년 5월 9일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/13483호, 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/37468호, 1996년 3월 7일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/06840호, 1994년 11월 24일자로 공개된 국제 특허출원 WO94/26731호, 1994년 9월 15일자로 공개된 국제 특허출원 WO94/20480호, 1991년 4월 9일자로 허여된 미국 특허 제 5,006,549호, 1989년 1월 24일자로 허여된 미국 특허 제 4,800,211호, 1988년 11월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,782,080호, 1988년 1월 19일자로 허여된 미국 특허 제 4,720,503호, 1988년 7월 26일자로 허여된 미국 특허 제 4,760,086호, 1991년 11월 26일자로 허여된 미국 특허 제 5,068,248호, 1999년 1월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,859,257호, 1998년 10월 29일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/47509호, 1998년 10월 29일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/47890호, 1998년 10월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/43648호, 1998년 6월 18일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/25896호, 1998년 5월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/22101호, 1998년 4월 23일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/16227호, 1998년 2월 19일자로 공개된 국제 특허출원 WO98/06708호, 1997년 10월 23일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/38986호, 1997년 9월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,663,180호, 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/29776호, 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/29775호, 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/29774호, 1997년 7월 31일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/27181호, 1995년 5월 4일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/11883호, 1997년 4월 24일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/14679호, 1997년 4월 3일자로 공개된 국제 특허출원 WO97/11704호, 1996년 12월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/41645호, 1996년 12월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/41626호, 1996년 12월 27일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/41625호, 1996년 12월 5일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/38442호, 1996년 12월 5일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/38418호, 1996년 11월 21일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/36617호, 1996년 8월 15일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/24585호, 1996년 8월 15일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/24584호, 1996년 6월 6일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/16934호, 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/03385호, 1996년 5월 2일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/12703호, 1996년 3월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/09304호, 1996년 3월 28일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/09293호, 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/03392호, 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/03388호, 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/03387호, 1996년 2월 1일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/02515호, 1996년 2월 1일자로 공개된 국제 특허출원 WO96/02486호, 1995년 12월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,476,944호, 1995년 11월 16일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/30652호, 1995년 9월 19일자로 공개된 미국 특허 제 5,451,604호, 1995년 8월 17일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/21817호, 1995년 8월 10일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/21197호, 1995년 6월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/15315호, 1996년 4월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,504,215호, 1996년 4월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,508,426호, 1996년 5월 14일자로 허여된 미국 특허 제 5,516,907호, 1998년 5월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,521,207호, 1998년 5월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,753,688호, 1998년 6월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,760,068호, 1995년 5월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,420,343호, 1995년 11월 16일자로 공개된 국제 특허출원 WO95/30656호, 1995년 2월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,393,790호 및 1994년 2월 8일자로 공개된 국제 특허출원 WO94/27980호. 전술한 특허 및 특허출원은 본원에서 전체적으로 참조문헌으로 인용된다.
화학식 1의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 구조적으로 관련된 화합물에 적용될 수 있는 임의의 합성 절차에 의해 제조할 수 있다. 이후에 기재되는 하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하며, 여기에서는 달리 언급하지 않는 한, L, Q, X, Y, R1, R2및 n은 상기에서와 같이 정의된다:
화학식 1
한 양태에서, 화학식 IV의 화합물은 반응식 1에 개략된 반응 단계에 따라 제조된다.
반응식 1에서, B는 수소 또는 적합한 보호 그룹, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐, 페닐설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 등이다. R1, R6, X, Y, Q 및 n 그룹은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
예컨대, A 방법, 또는 B 방법의 1단계에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 R6OC(O)-A의 화합물(이 때, A는 R6OC(O)-A 화합물이 예컨대 카복실산 클로라이드, 카복실산, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 무수물 등이 되도록 정의된다)과 반응한다. 본 실시예에서, 화학식 R6OC(O)-A의 화합물이 예컨대 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 무수물일 때, 반응 불활성 용매의 부재하에 또는 존재하에서 반응물이 함께 가열될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 1,2-디클로로에탄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에, 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-하이드록사이드, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨) 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)으로부터 선택된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 범위이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
다르게, 화학식 R6OC(O)-A의 화합물이 예컨대 카복실산일 때, 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카보디이미다졸(DCC), 카보닐디이미다졸 또는 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 등과 같은(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 커플링제의 존재하에 필수적인 카복실산을 화학식 II의 화합물로 처리함으로써 A 방법 또는 B 방법의 1단계에서 수득한 중간체 아미드가 쉽게 제조될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또는, 예컨대 미츠노부(Mitsunobu)형 반응 조건하에서 실시한다. 미츠노부 반응에서 적합한 축합제는 트리아릴포스핀 존재하의 디-(C1-C4)알킬 아조디카복실레이트, 예컨대 트리페닐포스핀 존재하의 디에틸 아조디카복실레이트이다. 바람직한 반응 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 톨루엔 등을 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 예컨대 0 내지 100℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온을 적용시킬 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
B 방법의 2단계에서, 중간체 아미드(B 그룹은 상기에서 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹이다)는 화학식 R1-D의 화합물과 반응하는데, 이 때 D는 적합한 치환가능한 그룹, 예컨대 할로 및 설포닐옥시 그룹(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 P-톨루엔설포닐옥시 그룹)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 본 반응은 적합한 염기, 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예로서, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다)의 존재하에 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 250℃, 일반적으로는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
B 그룹이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹일 때, B 그룹은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 수많은 표준 절차에 의해 제거될 수 있다(예컨대, 문헌["Protection of the Amino Group", Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405] 참조).
또한, 화학식 IV의 화합물은 반응식 2에 개략된 반응 단계에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 2에서, X, Y, Q, R1, R6및 n은 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 화학식 V의 화합물(아미드)은 단지 예시를 목적으로 사용되며, 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 예컨대 화학식 V의 화합물은 반응 불활성 용매중에서 화학식 M-Y-Q의 화합물로 처리한다. 화학식 M-Y-Q의 화합물에서의 M은, 화학식 M-Y-Q의 화합물이 예컨대 상응하는 그리냐르 또는 알칼리금속 시약이 되도록 정의되며, 예컨대 M은 염화 마그네슘(Q-Y-MgCl), 브롬화 마그네슘(Q-Y-MgBr), 요오드화 마그네슘(Q-Y-MgI), 리튬(Q-Y-Li), 칼륨(Q-Y-K) 또는 나트륨(Q-Y-Na)일 수 있다. 적합한 그리냐르 또는 알칼리금속 시약은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 적합한 출발 물질로부터, 사용 이전에 동일한 반응계에서 쉽게 제조할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 150℃, 일반적으로는 -70℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 실온이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 5시간이나, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 합성 방법에 의해 쉽게 얻어질 수 있으며, 그중 몇몇이 이후의 비제한적인 실시예에 충분히 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, R1, R6, R7, R8, X, Y, Q, n 및 r이 본원에서 상기 정의된 바와 같고 B가 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹인 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물이 반응식 3에 개략된 반응 단계에 따라 제조된다.
예컨대, 화학식 III의 화합물은 화학식 HNR7R8의 화합물, 화학식 HN(OR1)R7의 화합물 또는 화학식 VIII의 화합물과 반응한다. 반응물은 반응 불활성 용매의 부재하에 또는 존재하에서 함께 가열될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 필요시에, 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-하이드록사이드 또는 -카보네이트(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 등으로 이루어진 군(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다)으로부터 선택된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
B 그룹이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹인 경우, 필요시에 B 그룹은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 다수의 표준 절차에 의해 제거될 수 있다(예컨대, 문헌["Protection of the Amino Group", Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405] 참조).
또 다른 양태에서, R8, X, Y, Q 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같고 B가 전술된 바와 같은 적합한 보호 그룹인 화학식 X의 화합물 및 화학식 XI의 화합물은 반응식 4에 개략된 반응 단계에 따라 제조한다.
예컨대, 화학식 II의 화합물은 화학식 M-OCN의 화합물 또는 화학식 R8NCO의 화합물과 반응한다. 화학식 M-OCN의 화합물에서의 M은 화학식 M-OCN의 화합물이 예컨대 상응하는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 시약이 되도록 정의되는데, 예컨대 M은 나트륨 또는 칼륨일 수 있다.
반응물은 반응 불활성 용매의 부재하에 또는 존재하에 함께 가열될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 1,2-디클로로에탄 또는 디클로로메탄 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
B 그룹이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹인 경우, B 그룹은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 다수의 표준 절차에 의해 제거될 수 있다(예컨대, 문헌["Protection of the Amino Group", Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405] 참조).
또 다른 양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 반응식 5에 개략된 반응 단계에 따라 제조된다.
반응식 5에서, B는 수소 또는 적합한 보호 그룹, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐(Boc) 또는 벤질옥시카보닐 등이다. Q, X, R1및 n 그룹은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
예컨대, A 방법 또는 B 방법의 1단계에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 R4SO2-A의 화합물과 반응하며, 이 때 A는 화학식 R4SO2-A의 화합물이 예컨대 설폰산 클로라이드 또는 설폰산 무수물 등이 되도록 정의된다. 본 실시예에서, 화학식 R4SO2-A의 화합물이 예컨대 설폰산 클로라이드일 때, 반응물은 반응 불활성 용매의 부재하에 또는 존재하에 함께 가열할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 1,2-디클로로에탄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 반응은 염기의 존재하에 수행한다. 바람직한 염기는 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에, 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-하이드록사이드, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨) 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)으로 이루어진 군(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다)으로부터 선택된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃ 범위이지만, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이나, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 본원에서 상기 정의된 반응 조건하에서, 중간체 인돌은 일치환된 설포닐아미노, 이치환된 설포닐아미노 중간체 또는 이들의 혼합물로서 분리될 수 있으며, 그 자체가 바람직하게는 분리되지 않고 다음 단계에서 사용된다.
B 방법의 2단계에서, 중간체 아미드(B 그룹은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹이다)는 화학식 R1-D의 화합물과 반응하고, 이 때 D는 예컨대 할로 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 적합한 치환가능한 그룹(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 본 반응은 적합한 염기, 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예로서, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다)의 존재하에 수행된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 250℃, 일반적으로는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온을 이용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 5시간이지만, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
B 그룹이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 적합한 보호 그룹인 경우, B 그룹은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 다수의 표준 절차에 의해 제거될 수 있다(예컨대, 문헌["Protection of the Amino Group", Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405] 참조). 이러한 반응 조건하에서, 이치환된 설포닐아미노 중간체의 설포닐 그룹중 하나가 동시에 쉽게 절단된다.
또한, 화학식 XIII의 화합물은 하기 반응식 6에 개략된 반응 단계에 따라 제조할 수 있다.
반응식 6에서, X, Q, R1, R4및 n은 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 화학식 XIV의 화합물(아미드)은 단지 예시를 위해 이용된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, 예를 들면 화학식 XIV의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 화학식 M-Y-Q의 화합물로 처리한다. 화학식 M-Y-Q의 화합물에서의 M은 M-Y-Q의 화합물이 예컨대 상응하는 그리냐르 또는 알칼리 금속 시약이 되도록 정의되며, 예컨대 M이 염화 마그네슘(Q-Y-MgCl), 브롬화 마그네슘(Q-Y-MgBr), 요오드화 마그네슘(Q-Y-MgI), 리튬(Q-Y-Li), 칼륨(Q-Y-K) 또는 나트륨(Q-Y-Na)일 수 있다. 적합한 그리냐르 또는 알칼리금속 시약은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 적합한 출발 물질로부터, 사용 이전에 동일 반응계에서 쉽게 제조될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -100 내지 150℃, 일반적으로는 -70℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 실온이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 5시간이나, 필요한 경우에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 합성 방법에 의해 쉽게 얻어질 수 있으며, 그중 몇몇이 이후의 비제한적인 실시예에 충분히 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 수많은 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 이후에 기재되는 하기 대표적인 실시예는 예시를 위한 것이며 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든지 제한하는 것을 의미하지 않는다.
B, X, Y, Q 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은 반응식 7에 예시된 바와 같이 적합한 2-아미노벤조니트릴(XV)로부터 쉽게 수득될 수 있다(예컨대, 가르시아(E.E. Garcia), 벤자민(L.E. Benjamin) 및 프라이어(R. Ian Fryer)의 문헌[J. Heterocycl. Chem., 10, 51 (1973)] 참조).
이와 같이, 필수적인 2-아미노벤조니트릴(XV)을 적합한 염기의 존재하에서, Y와 Q가 본원에서 상기 정의된 바와 같고 E가 할로, 바람직하게는 요오드, 브로모 또는 클로로인 화학식 XVI의 화합물과 반응시킨다. 적합한 염기는 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예로서, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다)이다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 일반적으로는 0℃ 내지 용매의 환류온도이나, 필요한 경우에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 5시간이나, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
다르게, X, Y, Q 및 n이 본원에서 상기 정의된 바와 같고 B가 수소인 화학식 II의 화합물이 반응식 8에 제시된 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
예컨대, 화학식 II의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 적합한 환원제의 존재하에 환원시킴으로써 화학식 XVIII의 필수적인 니트로 화합물로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 에탄올중 염화주석(II)(벨라미(F.D.Bellamy)와 오우(K.Ou)의 문헌[Tetrahedron Lett., 25, 839 (1984)] 참조), 수성 에탄올중 철-염화 암모늄(라마다스(K. Ramadas)와 스리니바잔(N. Srinivasan)의 문헌[Synth. Commun., 22, 3189 (1992)] 참조), 또는 아세트산중 아연 분진 또는 철(웨르타임(E.Wertheim)의 문헌[Org. Synth. Coll. Vol. 2., 160 (1943)] 참조), 또는 촉매적 가수소분해에 의한다. 바람직한 촉매는 예컨대 목탄상 팔라듐(Pd/C) 또는 라니-니켈이다(알렌(C.F.H.Allen)과 바날란(J.Vanallan)의 문헌[Org. Synth. Coll. Vol. 3., 63(1995)] 참조). 화학식 XVIII의 니트로 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 합성 방법에 의해 쉽게 수득될 수 있으며, 그 중 몇몇이 이후 비제한적인 실시예에 충분히 기재되어 있다.
전술한 일반적인 합성에서 상기 화학식을 갖는 출발 물질은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조방법은 단지 예시를 목적으로 제공되어 있는 이후 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 또는, 필수적인 출발 물질은 이후에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 또는 이를 변형시켜 수득될 수 있다.
전술한 일반적인 합성에 언급되어 있고 이후 본원에 기재된 실험 실시예에 예시되어 있는 생성물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 수단, 예컨대 증류, 결정화 또는 크로마토그래피법에 의해 이루어질 수 있다.
본원에 기재된 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 입체이성질체 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 거울상으로 순수한 분해 형태 및 이들의 약학적으로 허용되는 염을 고려한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 무기산 또는 유기산과 함께 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 염은, 비독성 부가염을 형성하는 염으로, 예컨대 염산, 브롬산, 설페이트, 바이설페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 락테이트, 타르트레이트, 사카레이트, 숙시네이트, 말레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 포스페이트 및 파모에이트(예: 4,4'-메틸렌-비스-(3-하이드록시-2-나프토에이트)) 염이다. 약학적으로 허용되는 산 염은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 약학적으로 허용되는 비독성 양이온을 형성할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 비독성 양이온은 통상적인 기법,예컨대, 상기 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 등)중 화학양론적 양의 적합한 알칼리금속= 또는 알칼리토금속(나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) -하이드록사이드 또는 -알콕사이드에 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 생물학적 전구체("프로드러그(prodrug)"라고도 함)가 포함된다. 화학식 1의 화합물의 생물학적 전구체는 생물학적 시스템에서 화학식 1의 모 화합물(parent compound)로 쉽게 다시 전환되는 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 1의 화합물의 생물학적 전구체는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여되고 이들에 의해 흡수된 후에 화학식 1의 모 화합물로 다시 전환된다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 수화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 1의 화합물의 프로드러그의 예는, 인돌 고리의 제 1 위치가 하이드록시메틸, -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-(NH2)CH-(C1-4알킬), -C(O)-페닐, -CH2NHC(O)-아릴, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬-피리딜, -C(O)CH2NR2및 -CH2N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 치환된 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1의 화합물의 프로드러그의 다른 예는 카복실 그룹이 C1-4알킬, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-C1-4알킬, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-N(C1-4알킬)2, -CH2C(O)-N(C1-4알킬)2, -CH2-C1-4알킬-O-C(O)-O-C1-4알킬, 에틸-OH 및 -CH2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된 그룹으로 치환된 화학식 1의 화합물이다.
화학식 2의 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 이하에 기재된 바와 같은 하기 대표적인 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않는다. 달리 언급하지 않는한, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
1) A 고리 형성에 의한 화학식 2의 화합물의 합성 방법
화학식 2의 화합물은 A 고리를 형성하는 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 2
피라졸:
A가 피라졸 고리일 때, 반응식 9에 도시된 바와 같이 피라졸(XXa)은 적합한 1,3-디케톤 또는 그의 대응물(2' 또는 3') 및 페닐하이드라진(4')으로부터 제조될 수 있다.
1단계에서, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 디클로로메탄 및 메틸 3급-부틸 에테르와 같은 용매중에서, 케톤(1)을 염기(예: NaOMe, NaH 및 Me3Si2NLi, 바람직하게는 NaOMe이고, 이 때 Me는 메틸을 나타낸다) 및 아실화제(예: 아실이미다졸, 디알킬아미드 및 디알킬아세탈과 같은 에스테르 또는 에스테르 동등물)로 처리해서, 1,3-디케톤(2') 또는 1,3-디케톤 동등물(3': G1은 OH 또는 NR2이고, R은 C1-C4알킬이다)을 형성시킨다. 반응식 9에서 X는 R1, 클로로, 브로모 또는 OH이다.
2단계에서, 환류 온도에서 2 내지 20시간동안 1,3-디케톤(2') 또는 1,3-디케톤 동등물(3')을 에탄올 또는 아세트산과 같은 무수 양성자성 용매중에서 염(예: 염산, 브롬산, 설페이트 및 옥살레이트) 또는 하이드라진 유도체의 유리 염기(4')로 처리하여서, 피라졸 화합물(XXa)을 제공한다.
출발 물질(1')은 시판되는 것을 구입하거나 또는 문헌[Aust. J. Chem., 1977, 30, 229] 및 [Heterocycles, 1990, 31, 1951]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 문헌은 참조문헌으로 인용된다. 위치이성질체 피라졸(XXa')은 또한 상응하는 1,3-디케톤(5') 또는 1,3-디케톤 동등물(6') 및 페닐하이드라진(7')으로부터 제조될 수도 있으며, 이들은 당해 분야에 널리 알려져 있다.
푸라논:
푸라논(XXb)은 아릴 브로모메틸 케톤(8')과 아릴 아세트산(9')으로부터 제조될 수 있다.
반응식 10에 도시된 바와 같이, 적절하게 치환된 아릴 브로모메틸 케톤(8')은 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메톡시에탄 및 디에틸에테르와 같은 용매중에서 염기(예: 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 적절하게 치환된 아릴아세트산(9')과 반응하고, 이후에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU)로 처리하여서 푸라논(XXb)을 제공한다. α-브로모메틸케톤(8')은 상응하는 아세토페논을 할로겐화시킴으로써 쉽게 수득될 수 있으며, 이는 당해 분야에 널리 알려져 있다.
또한, 푸라논(XXb)은, 1-시클로헥실-3-(2-모폴리노에틸)카보디이미드 및 메토-p-톨루엔설포네이트와 같은 커플링 시약의 존재하에 α-하이드록시 케톤(10')과 화합물(11, X=OH)을 반응시키고 DBU와 같은 염기로 추가 처리하여서 제조할 수 있다.
이미다졸:
이미다졸(XXc)은 반응식 11에 도시된 바와 같이 아미딘(14')과 α-할로케톤(15')을 반응시킨 후에 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
1단계에서, 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 디에틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드와 같은 알킬알루미늄 시약의 존재하에 톨루엔, 벤젠 및 크실렌과 같은 불활성 용매의 존재하에서, 치환된 니트릴(12')과 1차 페닐아민(13')을 반응시켜서 아미딘(14')을 제공한다.
2단계에서, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 염기, 또는 N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 입체장애 3차 아민의 존재하에 이소프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매의 존재하에서, 아미딘(14')과 α-할로케톤(15')(여기서, X는 브로모 또는 클로로이다)을 약 0 내지 약 120℃에서 30분 내지 2일동안, 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃에서 30분 내지 8시간동안 반응시켜서, 4,5-디하이드로이미다졸(16')을 제공한다.
수득된 4,5-디하이드로이미다졸(16')은 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 미네랄산(예: 염산)과 같은 산 촉매의 존재하에 탈수시켜서, 본 발명의 1,2-이치환된 이미다졸(XXc)을 형성한다(3단계). 이러한 탈수 단계에 적합한 용매는 예컨대, 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠이다. R2가 아미노인 화학식 XXc의 화합물은 R2가 메틸인 화학식 XXc의 화합물을 사용하여, 예컨대 후앙(Huang) 방법(문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201] 참조)에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 경우에서, 중간체(16')는 쉽게 분리되지 않을 수 있다. 전술한 조건하에서 반응이 진행되어 이미다졸(XXc)을 바로 제공한다.
피롤:
피롤은 당해 분야에 널리 공지된 팔-노르(Paal-Knorr)의 방법에 의해 제조할 수 있다(반응식 12).
스테터(Stetter) 반응(이를 살펴보기 위해 문헌[Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1976, 15, 639] 참조)에 의해 적합한 1,4-디케톤(19')을 제조한 후, 팔-노르 축합시에 적합한 아민(20')과 함께 가열함으로써 피롤(XXd)을 제공한다. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘의 존재하에 티아졸륨 염 촉매를 이용하여, 치환된 벤즈알데하이드(17')와 α,β-불포화 케톤(18')을 스테터 반응시켜서 1,4-디케톤(19')을 제공한다. 이 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이다. 이 반응은 약 0 내지 약 120℃의 온도에서 15분 내지 2일동안, 바람직하게는 약 20 내지 약 90℃에서 30분 내지 1일동안 실시될 수 있다. 4-톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에서 1,4-디케톤(19')과 아릴아민(20')을 축합시켜서 피롤(XXd)을 제공한다. 이러한 축합 단계에 적합한 용매는 예컨대, 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠이다. R2가 아미노인 화학식 XXd의 화합물은 R2가 메틸인 화학식 XXd의 화합물을 이용하여, 예컨대 후앙 방법에 의해 제조될 수 있다(문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201] 참조).
다르게, 피롤(XXd)은 반응식 13에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
1단계에서, 알디민(23')은 불활성 용매중에서 벤즈알데하이드(21')와 아닐린(22')을 탈수 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 정상적으로 바람직하게는 용매의 존재하에 이루어진다. 적합한 용매의 예는 지방족 탄화수소(예: 헥산 및 헵탄), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예: 염화메틸렌 및 클로로포름), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 알코올(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)을 포함한다. 이들 용매중에서, 알코올이 바람직하다. 이 반응은 5 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 10분 내지 20시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 15시간동안 실시될 수 있다.
2단계에서, 아닐리노니트릴(24')은 1단계에서 기재된 바와 같이 제조되는 알디민(23')에 시안화수소를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 루이스산, 예컨대 염화 알루미늄, 염화 주석 및 염화 아연의 존재하에, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠 및 염화메틸렌, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서, 알디민(23')과 트리메틸실릴 시아나이드(TMS-CN)를 반응시켜서 실시할 수 있다. 이 반응은 5 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서 10분 내지 50시간동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 20시간동안 실시할 수 있다.
3단계와 4단계에서, 피롤(XXd)은 2단계에 기재된 바와 같이 제조된 아닐리노니트릴(24')과 α,β-불포화 알데하이드 또는 케톤(25')을 반응시켜서 피롤리딘 화합물(26')을 수득하고, 이후에 탈수되고 시안화탈수소(dehydrogencyanated)됨으로써 제조될 수 있다.
3단계에서, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 및 나트륨 메톡사이드, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드와 같은 염기의 존재하에, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠 및 염화메틸렌, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 아닐리노니트릴(24')과 α,β-불포화 알데하이드 또는 케톤(25')을 반응시킴으로써 반응을 실시할 수 있다. 이 반응은 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 10분 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 15시간동안 실시할 수 있다.
4단계에서, 피롤(XXd)은 피롤리딘 화합물(26')을 탈수시키고 시안화탈수소시킴으로써 제조될 수 있다. 이는, 3단계의 생성물로부터 용매를 증발시켜서 얻은 조도의 생성물을 가열함으로써, 또는 3단계의 반응을 완료한 후에 용매의 존재하에 또는 부재하에 80 내지 250℃에서 추출시켜서 얻은 조도의 물질을 가열함으로써 이루어질 수 있다. 적합한 용매는 톨루엔, 크실렌, 디글림, 디페닐 에테르 또는 디메틸포름아미드 등이다.
옥사졸:
옥사졸(XXe)은 하기 반응식 14의 절차에 따라 제조할 수 있다.
1단계에서, 아연 및 마그네슘, 바람직하게는 아연과 같은 금속의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 벤젠 및 톨루엔중에서 0 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃로 10분 내지 30시간동안, 바람직하게는 1 내지 15시간동안 산 할라이드(27')와 4-설포닐벤질 할라이드(28: 바람직하게 X는 Cl 또는 Br이다)를 반응시켜서 케톤(29')을 제조할 수 있다. 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 이 반응에서 사용할 수 있다. 2단계에서, 용매의 존재하에 또는 부재하에 아세트산 납(IV) 및 아세트산 망간(III)의 존재하에서, 전술된 바와 같이 제조된 케톤(29')을 적합한 카복실산(30')과 반응시켜서 α-카보닐옥시 케톤(31')을 제조할 수 있으나, 용매가 사용되는 경우 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이다. 이 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 120℃에서 10분 내지 30시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 15시간동안 실시할 수 있다.
옥사졸(XXe)은 아세트산 암모늄, 포름산 암모늄 및 탄산 암모늄, 바람직하게는 아세트산 암모늄의 존재하에 아세트산, 포름산 및 프로피온산과 같은 저급 알킬카복실산 중에서 α-카보닐옥시 케톤(31')을 가열함으로써 제조할 수 있다.
다르게, α-카보닐옥시 케톤(31')은 -10 내지 100℃의 온도에서 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 불활성 용매중에서, 피리딘과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적합한 산 할라이드 또는 카복실산과 반응시킴으로써 상응하는 α-하이드록시 케톤(32') 또는 α-할로 케톤(33')으로부터 제조할 수 있다. 상응하는 α-하이드록시 케톤(32') 또는 α-할로 케톤(33')은 요오도벤젠 디아세테이트를 사용하여 케톤(29')을 산화시킴으로써, 또는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠 및 톨루엔과 같은 불활성 용매의 존재하에 브롬, 염소 및 N-브로모숙신이미드를 사용하여 케톤을 할로겐화시킴으로써 제조할 수 있다. R2가 아미노인 화학식 XXe의 화합물은 R2가 메틸인 화학식 XXe의 화합물을 사용하여, 예컨대 후앙 방법(문헌[Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201] 참조)에 의해 제조할 수 있다.
위치이성질체 옥사졸은 상응하는 설포닐벤조산 할라이드 및 벤질 할라이드로부터 제조할 수 있다.
티오펜:
티오펜 동족체는 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
2,3-디할로티오펜(VII-1)과 4-(아릴 또는 헤테로아릴)페닐보론산을 스즈키(Suzuki) 커플링시킨 후 4-(R2-티오)페닐보론산과 이차 커플링시켜서 2-[4-(아릴 또는 헤테로아릴)페닐]-3-[4-(메틸티오)페닐]티오펜을 제공한다. 수득된 티오펜(VII-3)은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 산화되어서, 메틸설포닐 동족체(VII-4)를 제공할 수 있다.
또는, 아릴보론산 대신에 아릴 그리냐르 시약, 아릴아연 시약, 아릴주석 시약 또는 아릴실릴 시약과 같은 다른 아릴금속 시약을 본 반응에서 사용할 수 있다.
아릴보론산과 2,3-디할로티오펜의 반응은 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메톡시에탄과 같은 용매중에서, 전형적으로는 수산화칼륨, 수산화탈륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨과 같은 염기, 또는 물과 용매만의 혼합물, 바람직하게는 물과 디메톡시에탄의 혼합물의 존재하에서 실시할 수 있다. 촉매는 소위 스즈키 반응에 전형적으로 사용되는 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐)로부터 선택될 수 있다. 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 60 내지 130℃의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간동안 실시한다.
이속사졸:
A가 이속사졸 고리인 경우, 이속사졸 유도체(XXf), (XXg) 및 (XXg')는 반응식 16과 17에 도시된 바와 같은 적합한 옥심(40') 및 (47')으로부터 제조할 수 있다.
3,4-디페닐이속사졸:
3,4-디페닐이속사졸의 합성이 반응식 16에 도시되어 있다.
1단계에서, 옥사졸 합성(반응식 14)의 1단계에 기재된 절차에 따라, 벤질 할라이드(37')와 산 할라이드(38')로부터 케톤(39')을 제조할 수 있다.
2단계에서, 옥심(40')은 아세트산 나트륨과 같은 염기의 존재하에, 물, 메탄올, 에탄올, i-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르 또는 전술한 용매의 혼합물, 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 케톤(39')을 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여서 수득할 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 환류 온도에서 15분 내지 24시간동안, 바람직하게는 1 내지 15시간동안 실시할 수 있다.
3단계에서, 4,5-디하이드로이속사졸(41')은 옥심(40')의 탄소 아실화 및 이어지는 자발적 환형화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 벤젠 및 염화메틸렌, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서, -78 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 10분 내지 30시간동안, 바람직하게는 30분 내지 15시간동안 옥심(40')과 아실 할라이드, 산 무수물, N-아실이미다졸 및 카복스아미드를 반응시킴으로써 실시될 수 있다.
4단계에서, 이속사졸(42')은 산을 사용하여 디하이드로이속사졸(41')을 탈수시킴으로써 수득할 수 있다. 이는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디글림, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 등과 같은 불활성 용매중에서, 40℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 10분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 15시간동안 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리인산과 같은 산과 함께 디하이드로이속사졸(41')을 가열함으로써 이루어질 수 있다.
5단계에서, 설폰(43a')은 설파이드(42a')를 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 mCPBA, 과아세트산, 과산화수소 및 옥손(oxone: 등록상표)과 같은 산화물을 사용하여, 클로로포름, 테트라클로로카본, 디클로로메탄, 아세트산, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서, -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 15분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 15시간동안 실시할 수 있다.
6단계에서, 설폰아미드(43b')는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -78 내지 70℃에서 15분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 15시간동안 이속사졸(42b')과 클로로설폰산을 반응시킨 후에 반응 혼합물을 얼음과 진한 암모니아의 혼합물에 부어서 제조할 수 있다.
7단계에서, 이속사졸(XXf)은 이후에 기재되는 바와 같이 이속사졸(43)의 교차 커플링 반응을 통해 수득할 수 있다.
위치이성질체 이속사졸은 상응하는 4-메틸티오벤조일 할라이드와 4-브로모벤질 할라이드로부터 제조할 수 있다.
4,5-디페닐이속사졸:
4,5-디페닐이속사졸의 합성이 반응식 17에 도시되어 있다.
1단계에서, 벤즈알데하이드(44')와 케톤(45')을 알돌 반응시킨 후에, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 피페리딘 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7센(DBU), 바람직하게는 피페리딘과 같은 염기의 존재하에, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 디메틸설폭사이드, 바람직하게는 벤젠 및 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 β-제거시킴으로써 α,β-불포화 케톤(46)을 제조할 수 있다. 이 반응은 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 15분 내지 50시간, 바람직하게는 1 내지 30시간동안 실시할 수 있다.
2단계에서, 옥심(47')은 3,4-디페닐이속사졸 단락의 2단계에 기재된 절차에 따라 케톤(46')으로부터 수득할 수 있다.
3단계에서, 이속사졸(48')은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 이들의 수용액과 같은 염기 존재하에, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸 설폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 요오드와 요오드화 칼륨의 혼합물로 옥심(47')을 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 15분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 15시간동안 실시할 수 있다.
4단계에서, 설폰(49a')은 3,4-디페닐이속사졸 단락에서의 5단계에 기재된 절차에 따라, 설파이드(48a')로부터 수득할 수 있다.
5단계에서, 설폰아미드(49b')는 3,4-디페닐이속사졸 단락에서의 6단계에 기재된 절차에 따라, 이속사졸(48a')로부터 수득할 수 있다.
6단계에서, 이속사졸(XXg) 및 (XXg') 각각은 이후에 기재된 교차 커플링 반응을 통해 이속사졸(49a') 및 (49b')로부터 수득할 수 있다.
티아졸:
티아졸은 반응식 18의 하기 절차에 따라 제조할 수 있다. 1 단계에서, 케톤(52')은 프리델 크래프트 아실화(Friedel Crafts acylation)에 의해 제조할 수 있다. 산 할라이드(50')(바람직하게, X=Cl 또는 Br)는 염화메틸렌, 클로로포름, 니트로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 이황화탄소와 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 50℃에서 10분 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 20시간동안 염화 알루미늄, 염화 티탄(IV) 및 염화 주석(IV)과 같은 루이스산 및 R2-티오벤젠(51')으로 처리하고 이들과 반응시킨다. 2단계에서, α-브로모케톤(53')은 아세트산, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매중에서 케톤(52')과 브롬을 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 10분 내지 30시간동안, 바람직하게는 1 내지 5시간동안 실시할 수 있다. 3단계에서, 티아졸 고리는 에탄올, 메탄올, 디옥산, 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 환류 온도에서 10분 내지 30시간동안, 바람직하게는 1 내지 20시간동안 α-브로모케톤(53')과 티오아미드(54')를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 4단계에서, 설포닐벤젠(XXh)은 설파이드 화합물(55')을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 mCPBA, 과아세트산, 과산화수소 및 옥손(등록상표), 바람직하게는 mCPBA와 같은 산화제를 사용하여, 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세트산과 같은 불활성 용매중에서 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 10분 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 20시간동안 실시할 수 있다.
A가 전술한 헤테로시클릭 또는 카보시클릭이 아닌 화학식 2의 화합물은 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
2) 교차 커플링 반응에 의한 화합물(2)의 합성
화학식 2의 화합물은 당해 분야에 널리 알려진 카라쉬(Kharash), 네기시(Negishi), 스틸(Stille) 또는 스즈키 등의 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 바이아릴 화합물은 아릴할라이드 또는 트리플레이트 및 아릴금속 시약(예컨대, 그리냐르 시약(일명, 카라쉬 반응), 아릴아연 시약(일명, 네기시 반응), 아릴주석 시약(일명, 스틸 반응), 아릴붕소 시약(일명, 스즈키 반응), 아릴실릴 시약 등(여기에 언급된 개관 논문으로 스탠포쓰(S.P. Stanforth)의 문헌[Tetrahedron, 1998, 54, 263-303] 참조)으로부터 수많은 촉매적 교차 커플링 반응에 의해 합성한다. 이들 방법은 화합물(2)을 제조하는데 적용될 수 있다. 화합물(2)은 반응식 19에 도시된 바와 같이 상응하는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트(XXI) 및 아릴 금속 시약(34')으로부터 제조될 수 있다.
(상기에서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이고, M은 보론산, 보론 에스테르, 아연 할라이드, 마그네슘 할라이드 또는 트리알킬 주석 그룹이다.)
아릴 또는 헤테로아릴보론산(34')과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(XXI)의 반응은 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 바람직하게는 디메톡시에탄과 같은 용매중에서, 전형적으로는 수산화칼륨, 수산화탈륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 또는 물과 용매만의 혼합물, 바람직하게는 물과 디메톡시에탄의 혼합물의 존재하에 실시할 수 있다. 촉매는 소위 스즈키 반응에 전형적으로 사용되는 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐)로부터 선택될 수 있다. 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 60 내지 130℃ 범위의 온도에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간동안 실시한다.
아릴 또는 헤테로아릴아연할라이드(34')와 아릴할라이드 또는 트리플레이트(II)의 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 및 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 실시할 수 있다. 촉매는 소위 네기시 반응에 전형적으로 사용되는 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐/n-BuLi, 디클로로비스(1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 및 디클로로비스(1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)팔라듐으로부터 선택될 수 있다. 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간동안 실시한다.
아릴 또는 헤테로아릴주석 시약(34')과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(II)의 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 실시할 수 있으며, 필요시에는 염화리튬, 수산화암모늄, 브롬화 구리(I)를 사용한다. 촉매는 소위 스틸 반응에 전형적으로 사용되는 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐으로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간동안 실시한다.
아릴 또는 헤테로아릴 그리냐르 시약(34')과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(XXI)의 반응은 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 디메톡시에탄, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 실시할 수 있다. 촉매는 소위 카라쉬 반응에 전형적으로 사용되는 촉매, 예컨대 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈, 디클로로비스(1,4-비스(디페닐포스피노)부탄)니켈 및 디클로로비스(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)니켈로부터 선택될 수 있다. 반응은 20 내지 160℃, 일반적으로는 20 내지 130℃에서 10분 내지 5일, 일반적으로는 30분 내지 15시간동안 실시한다.
당해 분야의 숙련자들이 명확히 아는 바와 같이, 화합물(2)은 반응식 20에 도시된 바와 같이 화합물(XXII) 또는 (XXIII)과 화합물(36')의 반응으로부터 수득할 수 있다.
1단계에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매, 및 아세트산 칼륨 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디메톡시에탄과 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서, 가열 조건(예컨대, 80 내지 100℃)에서 2 내지 20시간동안 아릴 할라이드(XXI)와 붕소 시약(35')(G2는 H 또는 B(C1-4알킬)2이다)을 반응시켜 보론산 에스테르 생성물(XXII)을 제공한다.
보론산 에스테르(XXII)는 테트라하이드로푸란톨루엔, 디에틸에테르, 벤젠, 또는 물과 용매만의 혼합물과 같은 용매중에서 4-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 및 미네랄산(예: 염산)과 같은 산 촉매에 의해 가수분해되어 보론산(XXIII)을 생성한다.
바이아릴 화합물(2)은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매 및 칼륨 포스페이트, 트리에틸아민, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에, 2 내지 20시간동안 가열 조건(예: 60 내지 150℃)에서 보론산 에스테르(XXII) 또는 보론산(XXIII)과 아릴할라이드 또는 트리플레이트(36')로부터 제조할 수 있다. 이러한 커플링 반응에 적합한 용매는 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 또는 물과 용매만의 혼합물, 바람직하게는 물과 디메톡시에탄의 혼합물이다. X가 할라이드 또는 트리플레이트인 출발 물질(XXI)은 당해 분야의 숙련자들이 명확히 아는 바와 같이, 1) 일반 합성에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.
전술한 일반 합성에서 출발 물질은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조방법은 단지 예시를 목적으로 제공되어 있는 이후의 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 또는, 필수적인 출발 물질은 이후에 기재된 절차와 유사한 절차 또는 이를 변형시킨 절차에 의해 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련자들에게 공지된 구조적으로 관련된 화합물에 적용될 수 있는 임의의 합성 절차에 의해 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 21 내지 26에 기재된 하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하며, 달리 언급하지 않는 한, Ar, R1, R2, R3, X1, X2, m 및 n은 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물에 구조적으로 관련된 화합물을 합성하기 위하여, 문헌[Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P.N.Ed., John Wiley ＆ Sons, NY, 1981]을 참조한다.
예컨대, 화학식 3의 화합물은 반응식 21에 개략된 반응에 따라 제조될 수 있다. 본 실시예에서, 화학식 2"의 화합물이 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복스아미드, 카복실산 무수물, 카복실산 클로라이드, 오르토에스테르, 이미노 에테르 또는 카복스알데하이드가 되도록(그러나, 이들에 한정되는 것은 아니다) Q 그룹이 정의된 화학식 2"의 화합물과 화학식 1"의 페닐렌디아민 화합물을 반응시킨다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 반응은 염산, 폴리인산, 산화인(V), 옥시염화인, 폴리인산 에틸 에테르, 폴리인산 트리메틸실릴 에테르, p-톨루엔설폰산 또는 염화아연(II) 등과 같은 촉진제의 존재하에 수행한다. 화학식 2"의 화합물이 카복스알데하이드일 때, 아세트산 제이구리 및 클로라닐 등과 같은 산화제의 존재하에서 반응을 수행할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 200℃, 일반적으로 실온(예컨대, 25℃) 내지 200℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 수 일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다. 다르게, 반응을 중압 내지 고압, 바람직하게는 2 내지 150㎏/㎠ 범위의 밀봉 튜브 또는 오토클레이브에서 수행하여 반응을 촉진할 수 있다.
또는, 화학식 3의 화합물은 반응식 22에 도시된 바와 같이 화학식 1"의 페닐렌디아민 화합물로부터 화학식 4"의 (N-아실아미노)페닐아민 화합물을 거쳐 두 단계 절차에 의해 제조할 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 1"의 페닐렌디아민 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해, Z가 할로, -OH, -OR(R은 C1-C4알킬이다), -NH2및 -OC(O)CR2=CR3-R1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 3"의 화합물과 반응하여서 화학식 4"의 아미드를 형성한다. 예컨대, 화학식 3"의 화합물이 카복실산(예컨대, Z가 OH이다)일 때, 반응은 바람직하게는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 카보닐디이미다졸 또는 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 등과 같은 커플링 시약의 존재하에 실시한다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 피리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 200℃, 일반적으로는 실온(예컨대, 25℃) 내지 200℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다.
다음 단계에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4"의 화합물을 환형화시켜서 제공된다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 반응은 염산, 폴리인산, 산화인(V), 옥시염화인, 폴리인산 에틸 에테르, 폴리인산 트리메틸실릴 에테르, 티오닐 클로라이드 및 p-톨루엔설폰산과 같은 촉진제의 존재하에 수행한다. 또는, 환형화 반응은 미츠노부형 반응 조건하에서, 예컨대 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)의 존재하에 실시할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 200℃, 일반적으로는 실온(예컨대, 25℃) 내지 200℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 수 일, 바람직하게는 20분 내지 1일이다.
다른 양태에서, 화학식 XXX'의 화합물은 반응식 23에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이와 같이, 화학식 5"의 2-메틸벤즈이미다졸 화합물은 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 6"의 알데하이드와 반응한다(산필립포(Sanfilippo, P.J.), 우반스키(Urbanski, M.), 프레스(Press, J.B.), 하조스(Hajos, Z.G.), 스리버(Shriver, D.A.), 스콧트(Scott, C.K.)의 문헌[J. Med. Chem., 1988, 31, 1778] 참조). 상기 반응이 염기의 부재하에 수행될 때, 반응은 바람직하게는 중압 내지 고압, 바람직하게는 2 내지 150㎏/㎠에서 밀봉 튜브 또는 오토클레이브내에서 실시한다. 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세트산, 아세트산 무수물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 실온(예컨대, 25℃) 내지 200℃ 범위이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온을 이용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 상기 반응을 염기의 존재하에 실시할 때, 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 실온(예컨대, 25℃)이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온을 이용할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 THF, 벤젠, 톨루엔, 크실렌을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간을 이용할 수 있다. 바람직한 염기는 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-하이드록사이드, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디메틸아미노피리딘), 및 알킬 리튬(예: n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬, 메틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드)으로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 화학식 3의 화합물은 반응식 24에 개략된 절차에 따라 화학식 7"의 화합물과 화학식 8"의 화합물을 반응시켜서 제조할 수도 있다. 반응식 24에서, 화학식 7"의 화합물은 본원의 상기 반응식 21 내지 23에 기재된 방법중 임의의 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 8"의 화합물중 L 그룹은 적절한 치환가능한 그룹, 예컨대 할로 또는 설포닐옥시 그룹(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹)으로부터 선택되지만, 이들 모두는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다. 바람직하게, 본 반응은 적절한 염기, 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-하이드록사이드, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다)의 존재하에, 또는 유기 염기인 아민(예로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘이 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다)의 존재하에 실시된다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 피리딘을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 200℃, 일반적으로는 실온(예컨대, 25℃) 내지 용매의 환류온도이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1분 내지 수 일, 바람직하게는 30분 내지 5일이다. 편의상, 반응은 적절한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 구리(0), 산화 제일구리, 요오드화 제일구리, 브롬화 제일구리 또는 염화 제일구리의 존재하에 실시할 수 있다.
또는, 화학식 3의 화합물은 반응식 25 및 26에 도시된 바와 같이 적절한 알데하이드와 적절한 포스포늄(매리아노프(Maryanoff, B.E.)와 레이츠(Reitz, A.B.)의 문헌[Chem. Rev. 1989, 89, 863] 참조) 또는 디알킬 포스포네이트 염(세구이느(Seguineau)와 빌리에라스(Villieras)의 문헌[Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477] 참조)과 반응시켜서 제조할 수 있으며, 이 때 P는 적절한 포스포늄 또는 디알킬 포스포네이트 염이다. 적절한 참조 문헌으로는 DE 제 1939809A 호를 본다.
화학식 1", 2", 3", 4", 5", 6", 7", 8", 9", 10", 11" 및 12"의 출발물질은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 절차에 의해 수득할 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조방법은 단지 예시를 목적으로 제공되어 있는 이후 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 또는, 필수적인 출발물질은 이후에 기재되는 유사한 절차 또는 이를 변형시킨 절차에 의해 수득할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 구조적으로 관련된 화합물에 적용될 수 있는 임의의 합성 절차에 의해 제조할 수 있다. 이후에 기재되는 하기 대표적인 실시예는 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, Q, X, Z, R1및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 4
한 양태에서, 예컨대 화학식 XLVI의 화합물은 반응식 27에 기재된 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. (화합물(XLVI)은 R1이 H이고 Z가 OH인 화합물(4)에 상응한다.)
요약하자면, 화학식 XLIII의 화합물은 산화적 균형 말론화(oxidative homolytic malonylation)시킨다(선행 참조문헌으로 무초브스키(J.M. Muchowski) 등의 문헌[Can. J. Chem., 70, 1838, 1992] 및 바시오치(E. Baciocchi) 등의 문헌[J. Org. Chem., 58, 7610, 1993]을 참조한다). 한 예에서, R4가 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고, R5가 C1-6알킬 및 망간(III) 시약, 바람직하게는 트리아세트산 망간(III)인 화학식 C(R4)H(CO2R5)2인 화합물로부터 발생되는 적합한 말로닐 라디칼과 화학식 XLIII의 화합물을 반응시킨다. 망간(III) 시약은 일반적으로 화학량론적인 양으로 사용되지만, 다르게는 일반적으로 질산은과 같은 은(I) 염 등의 조촉매의 존재하에, 과황산 나트륨과 같은 적합한 산화환원제를 사용하여 촉매로 만들어질 수 있다. 바람직한 반응 용매는 아세트산이지만, 아세트산-아세트산 무수물 또는 다른 양성자성 용매, 예컨대 프로피온산이 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨의 존재하에 수행하지만, 용매 단독중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온(예: 25℃) 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 60 내지 100℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 1일, 바람직하게는 4 내지 16시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 본 실시예에서, 화학식 XLIV의 아세톡시 화합물은 일반적으로 주 생성물로서 수득된다. 화학식 XLIV의 화합물은 적절한 환원제, 예컨대 트리알킬실란, 나트륨 (디메틸아미노)나프탈레나이드, 액상 암모니아중 리튬, 나트륨 나프탈레나이드, 바람직하게는 적합한 양성자성 용매중 트리에틸실란, 특히 트리플루오로아세트산을 사용하는 환원에 의해 화학식 XLV의 화합물로 쉽게 변환될 수 있다. 또는, 반응은 반응 불활성 보조용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄중에서 실시할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 15 내지 100℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 또는, 화학식 XLV의 화합물은 (i) 트리에틸보란과 같은 트리알킬보란의 공기 산화에 의해 매개된 적합한 모노할로말로네이트, 바람직하게는 브로모말로네이트로부터 비롯되거나(기이즈(B. Giese)의 문헌[In Radicals in organic synthesis: formation of carbon-carbon bonds. Pergamon Press. Oxford. pp. 86-89, 1986] 및 알리즈(P. G. Allies)와 브린들리(P. B. Brindley)의 문헌[J. Chem. Soc. (B), 1126, 1960] 참조), 또는 (ii) 질산암모늄 세륨(IV) 같은 세륨(IV) 염의 존재하에서 말론산 에스테르로부터 비롯된(바시오치 등의 문헌[Tetrahedron Lett, 2763, 1986] 참조) 말로닐 라디칼로부터의 화학식 XLIII의 화합물로부터 직접 수득할 수 있다. 화학식 XLV의 화합물은 표준 비누화/탈카복실화 조건에 놓임으로써 화학식 XLVI의 화합물로 쉽게 변환될 수 있다.
또는, 반응식 28에 도시된 바와 같이, R1이 C1-4알킬인 화학식 XLVIII의 화합물(Z가 OH인 화학식 4의 화합물)은 화학식 XLIII의 화합물로부터 비롯된 R1이 C1-4알킬이고 W가 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 브롬이며, R5가 C1-6알킬인 적합한 모노알킬말로네이트로부터, 본원에서 상기 예시에 기재된 바와 같은 적절한 반응 조건을 이용하여 화학식 XLVI의 화합물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 28에서, 예컨대 산화제는 트리아세트산 망간(III) 같은 망간(III) 시약, 또는 질산암모늄 세륨(IV) 및 황산세륨(IV) 같은 세륨(IV) 시약이다.
다른 양태에서, 화학식 XLVIII의 화합물은 B가 적절한 보호 그룹, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐, 페닐설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐(바람직하게, 페닐설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐)인 적절한 2-아미노신남산 에스테르(XLIX)로부터 쉽게 수득할 수 있다.
반응식 29에서, 필수적인 2-아미노신남산 에스테르(XLIX)는 적절한 염기의 존재하에, Q가 상기 정의된 바와 같고 E가 할로겐, 바람직하게는 요오도, 브로모 또는 클로로인 화학식 XLXI의 화합물과 반응한다. 적절한 염기는 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-알콕사이드, -카보네이트, -플루오라이드 또는 -하이드라이드이며, 예를 들어 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 플루오르화 칼륨 또는 수소화칼륨이다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -40℃ 내지 용매의 환류온도(예컨대, 200℃), 일반적으로는 0 내지 100℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온을 이용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 2분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간을 이용할 수 있다. 반응을 예컨대 실온(예: 25℃)에서 실시할 때, 중간체 인돌린(XLX)을 분리시킬 수 있다. 보다 고온(예: 40 내지 100℃)에서 반응시키면 인돌(XLXII)을 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 중간체 인돌린(XLX)은 (i) 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 표준 조건하에 인돌 고리의 형성과 동시에 화학식 XLVIII의 화합물로 직접 가수분해되거나, 또는 (ii) 알칼리금속 또는 알칼리토금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 유기 염기(예: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센(DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노-5-넨 (DBN), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 피리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 후니그(Hunig) 염기, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 3급-부톡사이드 등), 또는 적절한 산화제(예: 질산암모늄 세륨(IV)(CAN), 망간(IV) 산화물, 트리아세트산 망간(III), 아세트산 구리(II)/공기, 클로라닐, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), N-메틸모폴린-N-옥사이드 등)를 이용하여 화학식 XLXII의 화합물로 전환될 수 있다(예컨대, 두몰린(H. Dumoulin) 등의 문헌[J. Heterocycl. Chem., 32, 1703, 1995]; 라포포트(H. Rapoport) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 5053, 1991]; 마틴(P. Martin) 등의 문헌[Helv. Chim. Acta, 77, 111, 1994], 키쿠가와(Y. Kikugawa) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkins Trans 1, 7, 1401, 1984], 고티(A. Goti) 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 6567, 1996], 리베스킨드(L.S.Liebeskind) 등의 문헌[J. Org. Chem, 61, 2594, 1996] 참조). 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도, 일반적으로는 15 내지 60℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온의 반응 온도를 이용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 화학식 XLXII의 화합물은 표준 조건하에서 화학식 XLVIII의 화합물로 쉽게 가수분해될 수 있다.
다른 양태에서, Q, X, R1및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XLVIII의 화합물은 반응식 30에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
예컨대, R1, R5, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XLXIII의 화합물을 2,2'-아자비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 라디칼 개시제의 존재하에 트리알킬주석 하이드라이드(예: 트리부틸주식 하이드라이드)로 처리하면 후쿠야마(T. Fukuyama) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 116, 3127, (1994)]에 기재된 바와 같은 분자내 라디칼 환형화에 의해 중간체인 2-스태닐인돌(XIV)이 제공된다. 이어서, 스틸(Stille)의 절차에 따라 적절한 팔라듐 촉매의 존재하에 동일 반응계에서 발생된 화학식 XLXIV의 중간체를 Q와 E가 상기 정의된 바와 같은 아실 할라이드로 처리하여서(예컨대, 스틸 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 109, 813, 5478, (1987); J. Am. Chem. Soc., 106, 4833, (1984)] 참조) 화학식 XLXII의 인돌을 제공하며, 이 인돌은 통상적인 절차에 의해 화학식 XLVIII의 화합물로 가수분해될 수 있다.
팔라듐 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)이 있다.
다른 양태에서, Q, X, R1및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XLVIII의 화합물은 반응식 31에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
예컨대, R1, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 XLXV의 화합물을 화학식 Q-C(O)-A의 화합물과 반응시키면 화학식 XLVIII의 화합물, 또는 통상적인 절차(프레이(E.B. Fray) 등의 문헌[Tetrahedron, 49, 439 (1993)] 및 핀두르(U. Pindur) 등의 문헌[J. Heterocycl. Chem., 29, 145(1992)] 참조)에 의해 화학식 XLVIII의 화합물로 가수분해될 수 있는 화학식 XLXVI의 화합물(핀두르 등의 문헌[Liebigs Ann. Chem., 601 (1991)] 및 무디(C.J. Moody) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 3249 (1988)] 참조)을 제공할 수 있다. 화학식 A-C(O)-Q의 화합물에서의 A는 화학식 A-C(O)-Q의 화합물이 예컨대 아실 할라이드, 카복실산, 카복실산 무수물 또는 혼합된 카복실산 설폰 무수물 등이 되도록 정의된다. 반응은 촉매의 존재하에 또는 부재하에, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르, 염화 주석(IV), 염화 알루미늄, 염화제이철, 염화 아연, 요오드, 철 같은 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 이황화탄소, 니트로벤젠 또는 니트로메탄을 포함하나, 이에 한정된 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -78 내지 210℃, 일반적으로는 -10℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다.
전술한 반응식에 기재된 바와 같은 화학식 XLVI 및 XLVIII의 아세트산 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 임의의 방법에 의해, 상응하는 아미드인 화학식 XLXVII 및 XLXVIII의 화합물, 또는 에스테르인 화학식 XII의 화합물로 쉽게 변환될 수 있다.
반응식 32에 도시된 바와 같이, 화학식 XLXVII 및 XLXVIII의 화합물은 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카보디이미다졸(DCC), 카보닐디이미다졸 또는 디에틸포스포로시아니데이트(DEPC) 등(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다)과 같은 적절한 커플링제의 존재하에 화학식 XLVI 및 XLVIII의 필수적인 아세트산 화합물을 적절한 아민(이 때, R2, R3, Y 및 r은 본원에서 상기 정의된 바와 같다)으로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 피리딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 150℃, 일반적으로는 15℃ 내지 용매의 환류온도이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 1일, 바람직하게는 30분 내지 8시간이지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 화학식 XLXV 및 XLVIII의 화합물이 또한 통상적인 방법에 의해 상응하는 에스테르로 쉽게 변환될 수 있다.
(상기에서, B는 적절한 보호 그룹이고, R5는 C1-6알킬이며, E는 할로이고, Q, X 및 n은 상기 정의된 바와 같다.)
반응식 33에서, 화학식 7-I의 출발 물질은 카링(R. W. Carling), 리슨(P. D. Leeson), 무어(K. Moore), 스미쓰(J. D. Smith), 모예스(C. R. Moyes)의 문헌[J. Med. Chem., 1993, pages 3397-3408]에 기재된 하나 이상의 합성 절차를 비롯하여 당해 분야의 보통의 숙련자들에게 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 7-II의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 7-I의 화합물을 염기 및 친전자성 물질로 처리함으로써 화학식 7-I의 화합물로부터 제조된다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 (C1-4) 알킬 그룹 1 내지 3개에 의해 임의로 치환된 피리딘 등을 포함하고, 바람직하게는 피리딘이다. 적절한 친전자성 물질은 메탄설포닐 클로라이드 또는 무수물, 또는 페닐설포닐 클로라이드(이 때, 페닐설포닐의 페닐 잔기는 할로, 니트로 및 (C1-4) 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1개 또는 2개를 임의로 포함한다)를 포함한다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 메틸 t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 톨루엔, 바람직하게는 디클로로메탄을 포함한다. 전술한 반응의 온도는 약 1 내지 30시간, 바람직하게는 약 18시간동안 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 대략 실온(20 내지 25℃) 범위일 수 있다.
화학식 7-IV의 화합물은 용매의 존재하에 화학식 7-II의 화합물을 제 1 염기 및 화학식 7-III의 알킬화제로 처리한 후에, 제 2 염기와 반응시키고, 이어서 산과 반응시킴으로써 화학식 7-II의 화합물로부터 제조한다. 적절한 제 1 염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산세슘을 포함하며, 바람직하게는 탄산칼륨이다. 적절한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함한다. 전술한 반응은 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온(20 내지 25℃)의 온도 범위에서, 약 10분 내지 5시간, 전형적으로는 15분동안 실시한다. 적합한 제 2 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 t-펜톡사이드(이후, 물), 나트륨 메톡사이드(이후, 물) 또는 칼륨 t-부톡사이드(이후, 물), 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 염기의 수용액을 포함한다. 제 2 염기와의 반응은 약 20 내지 약 120℃, 바람직하게는 100℃에서 약 1 내지 24시간동안, 전형적으로는 8시간동안 실시한다. 적절한 산은 수성 염산, 브롬산, 황산 또는 염화 암모늄, 바람직하게는 염산을 포함한다. 산과의 반응은 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 25℃에서 약 0.5 내지 약 6시간동안, 전형적으로는 약 1시간동안 실시한다.
또는, 화학식 7-II의 화합물을 화학식 7-IV의 화합물로 전환시키는 것은 단계적으로 이루어질 수 있다. 화학식 7-V의 화합물은 용매의 존재하에 화학식 7-II의 화합물을 염기 및 화학식 7-III의 알킬화제로 처리함으로써 화학식 7-II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨을 포함한다. 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함한다. 전술한 반응의 온도는 약 10분 내지 40분, 전형적으로는 30분동안 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온(20 내지 25℃) 범위일 수 있다.
화학식 7-VI의 화합물은 화학식 7-V의 화합물을 용매의 존재하에 염기와 반응시킴으로써 화학식 7-V의 화합물로부터 제조한다. 적절한 염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘, 바람직하게는 탄산칼륨을 포함한다. 적절한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함한다. 전술한 반응을 위한 온도는 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 4시간동안 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온(20 내지 25℃)일 수 있다.
화학식 7-VII의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 7-VI의 화합물을 염기와 반응시켜서 화학식 7-VI의 화합물로부터 제조한다. 적합한 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노-5-넨, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 나트륨 t-펜톡사이드, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드, 바람직하게는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센 메톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드를 포함한다. 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 에틸 케톤, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함한다. 전술한 반응을 위한 온도는 30분 내지 5시간동안, 바람직하게는 1시간동안 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온(20 내지 25℃) 범위일 수 있다.
화학식 7-IV의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 7-VII의 화합물을 염기로 처리하여서 화학식 7-VII의 화합물로부터 제조한다. 적절한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 나트륨 t-펜톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 t-부톡사이드, 바람직하게는 수산화나트륨을 포함한다. 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 테트라하이드로푸란의 수성 혼합물, 바람직하게는 물을 함유한 메탄올을 포함한다. 전술한 반응의 온도는 12 내지 48시간, 바람직하게는 24시간동안 약 10 내지 100℃, 바람직하게는 실온(20 내지 25℃)일 수 있어서, 화학식 7-IV의 화합물의 카복실레이트 염을 제공할 수 있고, 이는 이어서 산으로 처리되어서 화학식 7-IV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 7-VI의 화합물은 비대칭 원자를 갖고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의한 물리 화학적 차이에 근거하여 각각의 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체의 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체를 비롯한 상기 모든 이성질체를 사용하는 것이 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
화학식 5의 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 구조적으로 관련된 화합물에 적용될 수 있는 임의의 합성 절차에 의해 제조할 수 있다. 반응식 34 내지 40에 기재된 바와 같은 하기 대표적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 달리 언급하지 않는 한, Ar, X1, X2, X3및 Y는 본원에서 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물에 구조적으로 관련된 화합물을 합성하기 위하여, 문헌[Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Heterocyclic Compounds, Vol. 40, Preson, P. N. Ed., John Wiley ＆ Sons, NY, 1981]을 참조한다.
예컨대, 화학식 5의 화합물은 반응식 34에 개략된 반응에 따라 제조할 수 있다. 본 실시예에서, 화학식 1"'의 페닐렌디아민 화합물은, Q 그룹이 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복스아미드, 카복실산 무수물, 카복실산 클로라이드, 오르토에스테르, 이미노 에테르 또는 카브알데하이드 등의 잔기인 화학식 2"'의 화합물과 반응한다. 이 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠 및 디클로로메탄을 포함한다. 바람직하게, 반응은 염산, 폴리인산, 산화인(V), 옥시염화인, 폴리인산 에틸 에테르, 폴리인산 트리메틸실릴 에테르, p-톨루엔설폰산 또는 염화 아연(II) 등과 같은 촉진제의 존재하에 수행한다. 화학식 2"'의 화합물이 카복스알데하이드일 때, 반응은 아세트산 제이구리 또는 클로라닐 등과 같은 산화제의 존재하에 실시할 수 있다. 반응 온도는 -40 내지 250℃, 일반적으로는 20 내지 200℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 20분 내지 1일로 다양할 수 있다. 다르게, 반응은 중압(1 내지 10㎏/㎠) 내지 고압(20 내지 200㎏/㎠), 바람직하게는 2 내지 150㎏/㎠ 압력의 밀봉 튜브 또는 오토클레이브내에서 실시되어서 반응을 촉진할 수 있다.
다르게, 화학식 5의 화합물은 반응식 35에 기재된 바와 같이 화학식 1"'의 페닐렌디아민 화합물로부터 화학식 4"'의 (N-아실아미노)페닐아민 화합물을 거쳐 두 단계 절차에 의해 제조할 수 있다. 제 1 단계에서, 화학식 1"'의 페닐렌디아민 화합물은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해, Z가 할로, -OH, -OR(R은 C1-4알킬이다), -NH2및 -OC(O)Y-Ar-(X3)n으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 3"'의 화합물과 반응하여, 화학식 4"'의 아미드를 형성한다. 예컨대, 화학식 3"'의 화합물이 카복실산(즉, Z가 OH이다)일 때, 반응은 바람직하게는 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(WSC), N,N'-디시클로헥실카보디이미다졸 (DCC), 카보닐디이미다졸 또는 시아노포스폰산 디에틸 에테르 등과 같은 커플링 시약의 존재하에 실시한다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 피리딘을 포함한다.
다음 단계에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 4"'의 화합물을 환형화시킴으로써 제공된다. 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘, 1,2-디클로로에탄, o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄 및 에탄올을 포함한다. 바람직하게, 반응은 염산, 폴리인산, 산화인(V), 옥시염화인, 폴리인산 에틸 에테르, 폴리인산 트리메틸실릴 에테르, 염화티오닐 또는 p-톨루엔설폰산 등과 같은 촉진제의 존재하에 수행한다. 다르게, 환형화 반응은 미츠노부형의 반응 조건, 예컨대 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 수행할 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 250℃, 일반적으로는 20 내지 200℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 20분 내지 1일로 다양할 수 있다.
또 다른 양태에서, Y가 C(H)=C(H)인 화학식 5의 화합물은 반응식 36에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 5"'의 2-메틸벤즈이미다졸 화합물은 염기의 존재하에 또는 부재하에 화학식 6"'의 알데하이드와 반응한다. 상기 반응이 염기 부재하에 수행될 때, 반응은 바람직하게는 중압(1 내지 10㎏/㎠) 내지 고압(20 내지 200㎏/㎠), 바람직하게는 2 내지 150㎏/㎠의 밀봉 튜브 또는 오토클레이브에서 실시한다. 반응은 반응 불활성 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시할 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 아세트산 및 아세트산 무수물 등을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 20 내지 200℃일 수 있지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간으로 다양할 수 있지만, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 상기 반응이 염기의 존재하에 실시될 때, 반응 온도는 일반적으로 -100 내지 250℃, 바람직하게는 -80 내지 20℃이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 바람직한 반응 불활성 용매는 THF, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌을 포함한다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간으로 다양할 수 있으나, 필요시에는 보다 짧거나 긴 반응 시간이 이용될 수 있다. 바람직한 염기는 예컨대 알칼리금속- 또는 알칼리토금속-수산화물, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디메틸아미노피리딘), 및 알킬 리튬(예: n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬, 3급-부틸 리튬, 메틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드)을 포함한다.
다른 양태에서, Y가 C(H)=C(H)인 화학식 5의 화합물은 반응식 37에 도시된 바와 같이 Y가 C≡C인 화학식 5의 화합물을 부분 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 촉매는 예컨대 P-2 니켈 및 니켈 붕소화물과 같은 니켈계 촉매(최(Choi, J.)와 윤(Yoon, N.M.)의 문헌[Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1057] 참조) 및 예컨대 린들라(Lindlar) 촉매 및 Pd/W과 같은 팔라듐계 촉매를 포함한다. 바람직한 반응 불활성 용매는 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르를 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 200℃, 일반적으로는 20℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 100분 내지 5일이다.
또한, 화학식 5의 화합물은 반응식 38에 개략된 절차에 따라 화학식 9"'의 화합물을 화학식 8"'의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 32에서, 화학식 8"'의 화합물은 본원에서 전술된 반응식 34 내지 38에 기재된 임의의 방법에 따라 합성할 수 있다. 화학식 9"'의 화합물에서의 L 그룹은 적절한 치환가능한 그룹, 예컨대 할로(예: 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도) 및 설포닐옥시(예: 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 모두 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다. 바람직하게, 본 반응은 적절한 염기, 예컨대 알칼리금속-또는 알칼리토금속-수산화물, -알콕사이드, -카보네이트 또는 -하이드라이드(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)의 존재하에, 또는 유기 염기인 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘)의 존재하에 실시한다. 바람직한 반응 불활성 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 피리딘을 포함한다. 반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 200℃, 일반적으로는 20℃ 내지 용매의 환류 온도이지만, 필요시에는 이보다 저온 또는 고온이 이용될 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 6일, 바람직하게는 30분 내지 5일이다. 편의상, 반응은 적절한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 염화 제일구리, 산화 제일구리, 요오드화 제일구리, 브롬화 제일구리 또는 염화 제일구리의 존재하에 실시할 수 있다.
다르게, Y가 C(H)=C(H)인 화학식 5의 화합물은 반응식 39 및 40에 도시된 바와 같이 적절한 알데하이드를 적절한 포스포늄(매리아노프와 레이츠의 문헌[Chem. Rev. 1989, 89, 863] 참조)과 반응시키거나 디알킬 포스포네이트 염(세구이느와 빌리에라스의 문헌[Tetrahedron Lett. 1988, 29, 477] 참조)과 반응시켜 제조할 수 있으며, 상기 반응식에서 P는 적절한 포스포늄 또는 디알킬 포스포네이트 염이다. 적절한 참조문헌으로는 DE 제 1939809A 호를 본다.
본원에서 사용될 때 "치료하다"란 용어는 "치료하다"라는 용어가 적용되는 질병, 질환, 또는 질병이나 질환의 하나 이상의 증후의 과정을 지연 또는 역전시키거나, 경감시키거나 예방하는 것을 말한다. 본원에서 사용되는 "치료"란 용어는 "치료하다"란 용어가 상기와 같이 정의될 때 질병 또는 질환을 치료하는 작용을 말한다.
본 발명은 동일한 약학 조성물의 일부로서 5HT1수용체 작용제, 카페인 및 COX-2 억제제가 함께 투여되는 편두통의 치료 방법, 및 조합 요법의 효과를 얻도록 고안된 적절한 복용 섭생법의 일부로서 상기 3가지 활성 성분이 개별적으로 투여되는 방법 둘다에 관한 것이다. 적절한 복용 섭생법, 각각의 투여되는 복용량, 및 활성 성분의 복용 간격은 사용되는 5HT1작용제 및 COX-2 억제제, 사용되는 약학 제제의 유형, 치료되는 환자의 특징 및 편두통의 중증도에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 5HT1수용체 작용제는 평균 70㎏의 성인에게 약 0.5 내지 약 100㎎/일의 양으로 1회 복용량 또는 분할 복용량으로 경구 투여되며, 카페인과 COX-2 억제제는 1회 또는 분할 복용량으로 투여된다. 카페인은 두통의 중증도 및 투여 경로에 따라서 약 15 내지 약 200㎎/일, 바람직하게는 약 30 내지 약 100㎎/일의 양으로 투여된다. COX-2 억제제는 COX-2 억제제, 두통의 중증도 및 투여 경로에 따라 일반적으로 약 10 내지 약 300㎎/일의 양으로 투여된다. COX-2 억제제는 경구적으로, 비강내로, 정맥내로, 직장 좌제로 또는 "플래쉬(flash)" 제제(즉, 물을 사용하지 않아도 약제가 입안에서 용해됨)를 이용하여 투여될 수 있다.
하기의 표는 COX-2 억제제와 함께 사용될 때 몇몇 특이적인 5HT1작용제의 바람직한 복용량 범위를 예시한다.
5HT1작용제 투여되는 약제의 복용량 범위 비강내로 투여되는 약제의 복용량 범위
일레트립탄 20 내지 80 -
리자트립탄 5 내지 10 -
졸미트립탄 1 내지 5 -
수마트립탄 25 내지 100 5 내지 20
나라트립탄 1 내지 5 -
디하이드로에르고타민 - 0.5 내지 2
에르고타민 0.5 내지 2 -
카페인 복용량 범위(㎎)
15 내지 200
COX-2 억제제 복용량 범위(㎎)(경구)
바이옥스(VIOXX:등록상표) 10 내지 100
본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용되는 5HT1수용체 작용제, 카페인 및 COX-2 억제제, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 투여되거나(3개의 활성 성분이 함께 또는 개별적으로 투여됨) 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 이러한 화합물은 경구적으로, 협측내로(buccally), 비강내로, 비경구적으로(예: 정맥내로, 근육내로 또는 피하내로) 또는 직장내로 투여되거나, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우(3개의 활성 성분이 함께 또는 개별적으로 투여됨), 약학 조성물은 예컨대 결합제(예: 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예: 락토오즈, 미정질의 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카), 붕해제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조되는 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용의 액체 제제는 예컨대 용제, 시럽제 또는 서스펜션제 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 재구성되는 분말 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 서스펜션제(예: 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예: 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올) 및 보존제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
협측 투여의 경우, 조성물(3개의 활성 성분은 함께 투여되거나 개별적으로 투여된다)은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 5HT1작용제 및 그의 염은 COX-2 억제제와 함께, 통상적인 카테터 기법을 사용하는 등의 주사, 또는 주입에 의해 비경구 투여(3개의 활성 성분이 함께 투여되거나 개별적으로 투여됨)되도록 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 복용 형태(예: 앰플 또는 다복용 용기)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중에서 서스펜션, 용액 또는 에멀젼 같은 형태를 취할 수 있으며, 서스펜션화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
또는, 활성 성분(3개의 활성 성분은 함께 또는 개별적으로 투여된다)은 적합한 비히클, 예컨대 발열 물질을 함유하지 않은 무균수와 함께 사용 전에 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 5HT1작용제 및 이들의 염은 카페인 및 COX-2 억제제와 함께, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는, 좌제 또는 체류성 관장제와 같은 직장 투여 조성물로 제형화될 수 있다(3개의 활성 성분은 함께 또는 개별적으로 투여된다).
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물(3개의 활성 성분은 함께 또는 개별적으로 투여된다)은 적절한 추진제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체)를 사용하여, 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 서스펜션 형태로, 또는 가압 용기 또는 의료용 분무기로부터 에어로졸 스프레이로서 편리하게 운반된다. 가압된 에어로졸의 경우, 복용 단위는 계량된 양을 운반하는 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 가압 용기 또는 의료용 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 베이스(예: 락토오즈 또는 전분)의 분말 믹스를 함유하도록 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 캡슐 및 카트리지(예컨대, 젤라틴으로부터 제조됨)가 제형화될 수 있다.
보통의 성인에게 있는 편두통을 치료하기 위한 에어로졸 제제(3개의 활성 성분이 함께 또는 별도로 투여됨)는, 에어로졸의 각각의 계량된 복용량 또는 "퍼프(puff)"가 바람직하게는 본 발명의 활성 화합물 20 내지 1000㎍을 함유하도록 제조된다. 에어로졸을 사용하는 경우 일일 총 복용량은 일반적으로 약 100㎍ 내지 10㎎ 범위이다. 투여는 일일에 수회, 예컨대 2, 3, 4 또는 8회에 걸쳐 이루어질 수 있으며, 예컨대 매회에 1, 2 또는 3회의 복용량을 제공할 수 있다.
화합물 또는 염의 5HT1수용체 작용제 활성은, 수용체 공급원으로서 래트의 피질을 사용하고 방사선 리간드로서 [3H]8-OH-DPAT를 사용하여 5HT1A수용체에 대해 기재된 바와 같이 생체외 수용체 결합 분석으로 측정할 수 있고(호이어(D. Hoyer) 등의 문헌[Europ. J. Pharmacol., 1985; 118: 13] 참조), 수용체 공급원으로서 소 꼬리를 사용하고 방사선 리간드로서 [3H]5-HT를 사용하여 5HT1D수용체에 대해 기재된 바와 같이 생체외 수용체 결합 분석에서 측정할 수 있다(허링(R.E. Heuring) 및 페로트카(S.J. Peroutka)의 문헌[J. Neuroscience, 1987; 7: 894]).
5-HT1D결합 부위에서 화합물의 생체외 활성은 하기 절차에 따라 결정될 수 있다. 소 꼬리 조직을 균질화하고 pH 7.7에서 50mM TRIS-하이드로클로라이드(트리스[하이드록시메틸]아미노메탄 하이드로클로라이드)를 함유하는 완충액 20부피에 현탁시킨다. 이어서, 균질물을 10분동안 45,000G에서 원심분리한다. 이어서, 상청액을 버리고, 생성된 펠릿을 pH 7.7에서 50mM TRIS-하이드로클로라이드 완충액 약 20부피에 재현탁시킨다. 이어서, 서스펜션을 37℃에서 15분동안 예비 항온처리하고, 그 후에 서스펜션을 45,000G에서 10분동안 다시 원심분리한 후 상청액을 버린다. 생성된 펠릿(약 1g)을 0.01% 아스코르브산을 함유하는 15mM TRIS-하이드로클로라이드(최종 pH 7.7), 10mM 파르길린 및 4mM 염화칼슘(CaCl2)으로 이루어진 완충액 150㎖에 재현탁시킨다. 사용하기 전에 30분 이상동안 서스펜션을 얼음위에 방치한다.
이어서, 억제제, 조절제 또는 비히클을 하기의 절차에 따라 항온처리한다. 20%/80%의 디메틸설폭사이드(DMSO)/증류수로 이루어진 용액 50㎖에, 0.01% 아스코르브산을 함유하는 50mM TRIS-하이드로클로라이드(pH 7.7), 10mM 파르길린, 4mM 염화칼슘, 100nM 8-하이드록시-DPAT(디프로필아미노테트랄린) 및 100nM 메술러진(mesulergine)으로 이루어진 완충액중 삼중수소화된 5-하이드록시트립타민(2nM) 200㎖을 첨가한다. 이 혼합물에 소 꼬리 조직 750㎖을 첨가하고, 생성된 서스펜션을 교반하여 균질한 서스펜션을 확보한다. 이어서, 진탕 수욕에서 서스펜션을 25℃로 30분동안 항온 처리한다. 항온처리가 완료된 후에, 유리 섬유 필터(예: 와트만(Whatman) GF/B-필터)를 사용하여 서스펜션을 여과한다. 이어서, 펠릿을 pH 7.7의 50mM TRIS-하이드로클로라이드 완충액 4㎖로 3회 세척한다. 이어서, 섬광 유체(아쿠아졸 2) 5㎖와 함께 펠릿을 섬광 바이알에 두고, 하룻밤동안 방치한다. 억제율은 화합물의 각각의 복용량에 대해 계산할 수 있다. 이어서, 억제율 값으로부터 IC50값을 계산할 수 있다.
화합물 또는 염이 5-HT1A수용체에 결합하는 능력은 하기 절차에 따라 측정할 수 있다. 래트의 뇌 피질 조직을 균질화시키고, 1g의 샘플로 나누고, 0.32M 수크로즈 용액 10부피로 희석한다. 이어서, 서스펜션을 10분동안 900G로 원심분리하고, 상청액을 분리하고, 15분동안 70,000G로 다시 원심분리한다. 상청액을 버리고, 펠릿을 pH 7.5의 15mM TRIS-하이드로클로라이드 10부피에 현탁시킨다. 서스펜션을 37℃에서 15분동안 항온 처리한다. 예비 항온처리가 완료된 후에, 서스펜션을 15분동안 70,000G에서 원심분리하고 상청액을 버린다. 생성된 조직 펠릿을 4mM 염화칼슘과 0.01% 아스코르브산을 함유하는 pH 7.7의 50mM TRIS-하이드로클로라이드로 이루어진 완충액에 재현탁시킨다. 실험에 사용할 때까지 조직을 -70℃에서 보관한다. 조직은 사용 직전에 해동시키고, 10mm 파르길린으로 희석시키고 얼음에 방치할 수 있다.
이어서, 하기의 절차에 따라 조직을 항온 처리한다. 조절제, 억제제 또는 비히클(1% DMSO 최종 농도) 50㎕을 다양한 복용량으로 제조한다. 이 용액에 4mM 염화칼슘, 0.01% 아스코르브산 및 파르길린을 함유하는 pH 7.7의 50mM TRIS-하이드로클로라이드로 이루어진 완충액중 1.5nM의 삼중수소화된 DPAT 200㎖을 첨가한다. 이 용액에 조직 750㎖을 첨가하고, 생성된 서스펜션을 교반하여서 균질성을 확보한다. 이어서, 진탕 수욕에서 서스펜션을 30분동안 37℃로 항온처리한다. 이어서, 용액을 여과하고, 염화나트륨 154mM을 함유하는 pH 7.5의 10mM TRIS-하이드로클로라이드 4㎖로 2회 세척한다. 억제율은 상기 화합물, 조절제 또는 비히클의 각 복용량에 대해 계산한다. 억제율 값으로부터 IC50값을 계산한다.
5-HT1A및 5-HT1D수용체에서의 작용제 및 길항제 활성 화합물은 하기의 절차에 따라 1회 포화 농도(single saturating concentration)를 이용하여 측정할 수 있다. 하틀레이(Hartley) 기니피그 수컷의 목을 절단하고, 해마에서 5-HT1A수용체를 절개하는 한편, 5-HT1D수용체는 맥일왜인(McIlwain) 조직 초퍼상에서 350mM으로 얇게 저민 후, 적절한 슬라이스로부터 흑질을 절단하여 수득한다. 각각의 조직은 손으로 고정시키는 유리-테플론(Teflon: 등록상표) 균질화기를 사용하여 1mM EGTA(pH 7.5)를 함유하는 5mM HEPES 완충액에 균질화시키고, 4℃에서 10분동안 35,000 x g로 원심분리한다. 1mM ETGA(pH 7.5)를 함유하는 100mM HEPES 완충액에 펠릿을 재현탁시켜서, 튜브당 단백질 20㎎(해마) 또는 5㎎(흑질)의 최종 단백질 농도로 만들었다. 하기의 시약을 첨가하여서 각 튜브내의 반응 혼합물을 2.0mM MgCl2, 0.5mM ATP, 1.0mM cAMP, 0.5mM IBMX, 10mM 포스포크레아틴, 0.31㎎/㎖ 크레아틴 포스포키나아제, 100mM GTP 및 0.5 내지 1 마이크로퀴리 [32P]-ATP(30Ci/mmol: NEG-003 - 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))을 함유하게 한다. 실리콘으로 제작된 마이크로퓨즈 튜브에 조직을 첨가함으로써 30℃에서 15분동안 항온 처리를 시작한다(3회 반복). 각 튜브에 조직 20㎖, 약물 또는 완충액 10㎖(최종 농도의 10배), 32nM 작용제 또는 완충액 10㎖(최종 농도의 10배), 포스콜린 20㎖(3mM 최종 농도) 및 이전의 반응 혼합물 40㎖를 담는다. 2% SDS 100㎖, 1.3mM cAMP, 40,000dpm [3H]-cAMP을 함유하는 45mM ATP 용액(30Ci/mmol: NET-275 - 뉴 잉글랜드 뉴클리어)을 첨가함으로써 항온 처리를 끝내고, 컬럼에서 cAMP를 회수하는 것을 모니터한다. 살로몬(Salomon) 등의 문헌[Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548]의 방법을 이용하여 [32P]-ATP와 [32P]-cAMP을 분리한다. 액체 섬광 계수법에 의해 방사능을 정량한다. 최대 억제는 5-HT1A수용체의 경우 10mM (R)-8-OH-DPAT에 의해 정의되고 5-HT1D수용체에 대하여는 320nM 5-HT에 의해 정의된다. 이어서, 시험 화합물에 의한 억제율은 5-HT1A수용체의 경우 (R)-8-OH-DPAT의 억제 효과에 관련하여 억제율을 계산하거나, 또는 5-HT1D수용체의 경우 5-HT의 억제 효과에 관련하여 계산한다. 포스콜린에 의해 자극된 아데닐레이트 사이클라아제 활성의 작용제에 의해 유도된 억제의 역전은 32nM 작용제 효과에 관해 계산한다.
하기의 절차에 따라 기니피그의 5-HT1D작용제에 의해 유도되는 저체온증의 길항작용에 대한 생체내 활성에 관하여 화합물을 시험할 수 있다.
도착시의 체중이 250 내지 275g이고 시험시의 체중이 300 내지 600g인, 찰스 리버로부터의 하틀레이 기니피그 수컷을 실험 대상으로 사용한다. 기니피그를 표준 실험실 조건하에 가두고, 실험전 적어도 7일동안 아침 7시부터 저녁 7시까지 빛을 비춘다. 시험 시간까지 음식과 물을 마음껏 섭취하게 한다.
본 발명의 화합물은 1㎖/㎏ 부피의 용액으로서 투여될 수 있다. 사용된 비히클은 화합물 용해도에 따라 다양하다. 전형적으로 경구적으로는(p.o.) 5-HT1D작용제를 투여하기 60분 전에 또는 피하내로는(s.c.) 5-HT1D작용제를 투여하기 0분 전에 [3-(1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일]-(3-니트로피리딘-3-일)-아민 같은 시험 화합물을 투여하며, 상기 화합물은 PCT 공개공보 WO93/11106호(1993년 6월 10일 공개)에 기재된 대로 제조될 수 있고, 피하내로 5.6㎎/㎏의 복용량으로 투여된다. 처음 온도 눈금을 읽기 전에, 각각의 기니피그를 톱밥과 금속 그리드 바닥재를 함유하는 투명한 플라스틱 구두 상자에 넣고, 30분동안 주위에 적응하게 한다. 이어서, 각각의 온도 눈금을 읽은 후에 동물을 동일한 구두 상자에 다시 넣는다. 각각의 온도를 측정하기 전에, 각 동물을 한 손으로 30초동안 단단히 고정시킨다. 작은 동물 프로브가 있는 디지탈 온도계를 사용하여 온도를 측정한다. 프로브는 반가요성(semi-flexible)의 나일론으로 제작되었으며, 에폭시 팁을 가졌다. 온도 프로브를 직장내로 6㎝ 삽입하고, 30초동안 또는 눈금이 안정하게 될 때까지 고정시킨다. 이후, 온도를 기록한다.
경구 선별 실험(p.o. screening experiment)에서, "프리드러그(pre-drug)" 기준선 온도 눈금을 -90분에서 정하고, 시험 화합물을 -60분에 제공하며, -30분이 더 지난 후에 눈금을 읽는다. 이어서, 5-HT1D작용제를 0분에 투여하고, 30분, 60분, 120분 및 240분 후에 온도를 읽는다.
피하 선별 실험에서, 프리드러그 기준선 온도 눈금을 -30분에서 정한다. 시험 화합물 및 5-HT1D작용제를 동시에 제공하고, 30분, 60분, 120분 및 240분 후에 온도를 읽는다.
뉴만-케울즈 포스트 혹(Newman-Keuls post hoc) 분석에서 반복 측정하면서 변종을 2가지 방식으로 분석하여 데이터를 분석한다.
수용체 공급원으로서 래트 피질을 사용하고 방사선 리간드로는 [3H]-8-OH-DPAT를 사용하여 5-HT1A수용체에 대해 기재한 바와 같이 생체외 수용체 결합 분석을 실시하고(호이어 등의 문헌[Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] 참조), 수용체 공급원으로서 소 꼬리를 사용하고 방사선 리간드로서 [3H]세로토닌을 사용하여 5-HT1수용체에 기재한 바와 같이 생체외 수용체 결합 분석함으로써(후링(R.E.Heuring)과 페로트카(S.J.Peroutka)의 문헌[J. Neuroscience, 7, 894 (1987)] 참조), 5-HT1D작용제 활성을 측정할 수 있다. 시험한 활성 화합물중 모두가 모든 분석에서 1mM 이하의 IC50을 나타내었다.
개의 단리된 복재 정맥 스트립을 수축시키는데 있어서 화합물 및 염이 수마트립탄을 모방하는 정도를 시험함으로써 편두통 길항제로서의 상기 화합물 및 염을 평가할 수 있다(험프리(P.P.A Humphrey) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol., 1988; 94:1128] 참조). 이 효과는 공지된 세로토닌 길항제인 메티오테핀에 의해 차단될 수 있다. 수마트립탄은 편두통의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있으며, 마취된 개에서 경동맥 혈관성 저항을 선택적으로 증가시킨다. 펜윅(Fenwick) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology., 1989; 96:83]에서는 이것이 효능의 근거라고 제시하였다.
본 발명의 COX-2 억제제의 활성은 하기의 분석에 의해 증명될 수 있다.
인간 세포에 기초한 COX-1 분석
인간의 말초 혈액을 건강한 지원자로부터 얻어서, 3.8% 시트르산 나트륨 용액을 사용하여 1/10 부피로 희석시킨다. 혈소판이 풍부한 혈장을 즉시 얻어서, 12mM TRIS-HCl(pH 7.4) 및 1.2mM EDTA를 함유한 0.14M 염화나트륨으로 세척한다. 이어서, 혈소판 완충액(0.2% BSA 및 20mM 헤페스를 함유한 행크스(Hanks) 완충액(칼슘을 함유하지 않음))으로 혈소판을 세척한다. 최종적으로, 인간의 세척된 혈소판(HWP)을 2.85 x 108세포/㎖의 농도로 혈소판 완충액에 현탁시키고, 사용할 때까지 실온에 보관한다. HWP 서스펜션(70㎕ 분액, 최종 농도 2.0 x 107세포/㎖)을 96-웰 U형 바닥 플레이트에 놓고, 12.6mM CaCl210㎕ 분액을 첨가한다. 혈소판을 A23187(최종 농도 10μM, 시그마), 및 DMSO(최종 농도: 0.01% 미만)에 용해된 시험 화합물(0.1 내지 100μM)을 37℃에서 15분동안 항온 처리한다. EDTA(최종 농도 7.7mM)를 첨가하여서 반응을 중지시키고, 제조업체가 정한 순서에 따라 방사선면역정량 키트(아머샴(Amersham))를 이용하여 상청액중 TxB2를 정량한다.
인간 세포에 기초한 COX-2 분석
hIL-1β에 의해 COX-2를 유도한 후 COX-2 활성의 억제
인간 세포에 기초한 COX-2 분석은 상기에 기재한 바와 같이 수행한다(무어(Moore) 등의 문헌[Inflam. Res., 45, 54, 1996] 참조). 96-웰의 U형 바닥 플레이트에 있는 인간의 융합성 제대정맥 내피세포(HUVEC, 모리나가(Morinaga))를 2% FCS를 함유한 RPMI1640 100㎕으로 세척하고, hIL-1β(최종 농도 300U/㎖, R＆D 시스템즈)과 함께 37℃에서 24시간동안 항온 처리한다. 세척 후에, 0.2% BSA, 20mM 헤페스, 및 DMSO에 용해된 시험 화합물(0.1nM-100μM)(최종 농도 0.01% 미만)을 함유한 행크스 완충액중의 A23187(최종 농도 30μM)에 의해 활성화 HUVEC를 자극시킨다. 제조업체가 정한 순서에 따라 방사선면역정량 키트(아머샴)를 사용하여, PGI2의 안정한 대사물질인 6-케토-PGF1α를 적절하게 희석시킨 후에 상청액중에서 정량하였다.
유도상(induction phase) 동안의 COX-2 억제
96-웰 U형 바닥 플레이트중 인간의 융합성 제대정맥 내피세포(HUVEC, 모리나가)를, DMSO에 용해된 시험 화합물(0.1nM-100μM; 최종 농도 0.01% 미만) 및 2% FCS을 함유한 RPMI1640 100㎕으로 세척하고, hIL-1β(최종 농도 300U/㎖, R＆D 시스템즈)과 함께 37℃에서 24시간동안 항온 처리한다. 세척 후에, 0.2% BSA와 20mM 헤페스를 함유한 행크스 완충액중 A23187(최종 농도 30μM)에 의해 37℃에서 15분동안 HUVEC를 자극시킨다. 제조업체가 정한 순서에 따라 방사선면역정량 키트(아머샴)를 사용하여, PGI2의 안정한 대사물질인 6-케토-PGF1α를 적절하게 희석시킨 후에 상청액중에서 정량한다.
생체내 분석
카라게닌에 의해 유도된 래트의 발 부종
스프라그-둘리 래트 수컷(5주령, 챨스 리버 재팬)을 하룻밤동안 절식시켰다. 오른쪽 뒷발의 발목 위에 마커를 이용하여 선을 긋고, 체적변동계(무로마치(Muromachi))를 사용하는 물 대체법에 의해 발 체적(VO)을 측정하였다. 동물에게 비히클(0.1% 메틸 셀룰로즈 또는 5% 트윈 80) 또는 시험 화합물(체중 100g당 2.5㎖)중 하나를 경구 제공한다. 1시간 후에, 오른쪽 뒷발의 피부내에 λ-카라게닌(염수중 1%w/v 서스펜션 0.1㎖, 주시가가구(Zushikagaku))을 주사하고(윈터(Winter) 등의 문헌[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962]; 롬바르디노(Lombardino) 등의 문헌[Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975] 참조), 3시간 후에 발 체적(V3)을 측정하여 체적 증가분(V3-V0)을 계산한다. 전통적인 NSAID를 사용하여 얻을 수 있는 최대 억제율은 60 내지 70%이므로, ED30값이 계산된다.
래트의 위궤양
통상적인 방법(에저(Ezer) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976], 카신(Cashin) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977] 참조)을 변형하여 시험 화합물의 위궤양 유발성을 평가한다. 스프라그-둘리 래트 수컷(5주령, 챨스 리버 재팬)을 하룻밤동안 절식시키고, 비히클(0.1% 메틸 셀룰로즈 또는 5% 트윈 80) 또는 시험 화합물(체중 100g당 1㎖)중 하나를 경구 제공한다. 6시간 후에 동물의 경부를 탈구시켜 도살한다. 위를 적출하여 1% 포르말린 용액(10㎖)으로 팽창시킨다. 위를 만곡형으로 절단하여 개봉한다. 위궤양 또는 출혈 진무름(반상 출혈 포함)중 하나 이상을 나타내는 래트의 수로부터, 궤양 빈도를 계산한다. 실험 동안 동물에게 물 또는 음식을 섭취시키지 않았다.
데이터 분석
통계용 프로그램 패키지인 맥킨토시(Macintosh)용 시스탯트(SYSTAT: 시스탯트 인코포레이티드(SYSTAT, INC.)) 및 스탯트뷰(Statview: 아바쿠스 센셉츠 인코포레이티드(Abacus Cencepts, Inc.))를 사용한다. 시험 화합물로 시험한 군과 대조군 사이의 차이는 아노바(ANOVA)를 사용하여 시험한다. 농도(복용량) 대 억제율의 로그 회귀선에 대한 방정식으로부터 IC50(ED30) 값을 계산한다.
COX-2 선별성은 COX-1를 억제하는 IC50값 대 COX-2를 억제하는 IC50값의 비로써 계산할 수 있다. 일반적으로, COX-1/COX-2 억제비가 2보다 큰 화합물은 우수한 COX-2 선택성을 갖는다고 말할 수 있다.
본 발명에 따르는 5HT1수용체 작용제, 카페인 및 사이클로옥시게나제-2 억제제를 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되어서 상기 포유동물의 편두통을 보다 효과적으로 치료한다.

Claims (12)

  1. (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (b) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (c) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (d) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (e) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 (f) 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물과 함께 5HT1수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 카페인, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 편두통을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R2는 C(=L')R3또는 SO2R4이고,
    Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이고,
    L과 L'은 독립적으로 산소 또는 황이고,
    Q는, (Q-a) C1-6알킬; (Q-b) 할로-치환된 C1-4알킬; (Q-c) C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; (Q-d) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 할로-치환된 C1-4알콕시, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬)2, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; (Q-e) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (Q-f) 1개의 질소원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는 화학식의 그룹이고,
    Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고,
    R4는 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐 또는 나프틸(이 때, 페닐과 나프틸은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R5는 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고,
    R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R7과 R8은 (a) 수소, (b) 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (c) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, (d) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 및 (f) C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    r은 1, 2 또는 3이다.]
    화학식 2
    [상기 식에서,
    A는 화학식 1에서의 4-(설포닐)페닐 및 4-치환된 페닐이 A 고리의 서로 인접해 있는 고리 원자에 결합되어 있는, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 헤테로시클릭, 또는 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 카보시클릭이고,
    R1은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬 카보닐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A가 피라졸일 때 R1은 헤테로아릴이고,
    R2는 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노 또는 아미노이고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알카노일, 시아노, 니트로, 시아노 C1-4알킬, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-C1-4알킬아미노카보닐, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N,N-디아릴아미노카보닐, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬, 모폴리노-카보닐, C1-4알콕시아미노카보닐 또는 C1-4알킬-카보닐아미노이거나, 또는 R3, R4및 R5중 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고,
    R6과 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 하이드록시, 아미노-C1-4알킬 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬이고,
    m과 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이나,
    단, A가 산소 또는 황 헤테로원자를 함유할 때, R3, R4및 R5중 1개는 존재하지 않는다.]
    화학식 3
    [상기 식에서,
    Ar은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리의 탄소원자에 의해 벤즈이미다졸의 질소 원자에 연결된다)이고,
    X1은 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X2는 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, N-카바모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R1은 수소; 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-4알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8시클로알케닐; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)(C1-4알카노일)]아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2와 R3은 수소, 할로, C1-4알킬; 및 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
    화학식 4
    [상기 식에서,
    Z는 OH, C1-6알콕시, -NR2R3, 또는 화학식또는의 그룹이고,
    r은 1, 2, 3 또는 4이며,
    Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이고,
    W는 OH 또는 -NR2R3이며,
    Q는,
    (a) (a-1) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4알킬), C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬, (a-2) 아릴 또는 아릴 잔기가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 -O-(CH2)n-아릴, (a-3) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (a-4) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    (b) 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자를 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹;
    (c) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 임의로 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹;
    (d) OH, C1-4알킬, 할로 및 할로-치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 및
    (e) 상기 (a-1) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 수소, C1-4알킬 또는 할로이고,
    R2와 R3은 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬; 또는 할로, OH, C1-4알콕시, NH2또는 CN으로 치환된 C1-4알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고,
    X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4) 알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2NR3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
    화학식 5
    [상기 식에서,
    Ar은 탄소원자를 통해 Y에 연결된 페닐, C3-8시클로알킬, C4-8시클로알케닐 또는 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고,
    X1은 H, 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아미노 C1-4알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, C1-4알카노일아미노, 디(C1-4)알카노일아미노, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐 또는 디(C1-4)알킬아미노설포닐이고,
    X2와 X3는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노 또는 C1-4알킬설포닐아미노이고,
    Y는 -CR1=CR2- 또는 -C≡C-이고,
    R1과 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 할로이고,
    l은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나,
    단, Ar이 페닐이고 l, m 및 n이 0일 때, Y는 -CH=CH-가 아니고,
    Ar이 페닐이고 l과 m이 0이고 n이 1일 때, Y는 -CH=CH-이고, X3는 Ar의 2-위치에 결합된 C1-4알콕시, 또는 Ar의 4-위치에 결합된 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노가 아니다.]
    화학식 6
    [상기 식에서,
    변 b가 이중 결합이고 변 a와 c가 단일 결합일 때, X-Y-Z-는 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 S(O)2CH3및 S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 (a) C1-6알킬, (b) C3-7시클로알킬, (c) 헤테로아릴, (d) 벤조헤테로아릴, 및 (e) 수소, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, CN, CF3, C1-6알킬, N3, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -C(R5)(R6)-OH, -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및 -C1-6알킬-CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5와 R6각각은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개 원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제가 일레트립탄(eletriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 수마트립탄(sumatriptan) 및 나라트립탄(naratriptan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-2 억제제가 바이옥스(Vioxx)인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 억제제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물:
    에틸 (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산 나트륨 염;
    [6-클로로-2-(2-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-4-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [5-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-메톡시-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-7-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,5-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,6-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-5,6-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    DL-2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    보다 편광이 적은 거울상이성체(antipode)인 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    보다 편광이 큰 거울상이성체인 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-피페리디노-1-에타논;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-에타논;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-시아노에틸)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-모폴리노-1-에타논;
    [2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-푸릴카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(시클로헥산카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-에톡시-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-3급-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-3급-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸-2-피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸(2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[(4-메틸설포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[(4-메틸설포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(메틸설포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(메틸설포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-시아노벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[4-브로모벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티아졸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티아졸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-브로모벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸 DL-2-[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]프로피오네이트;
    DL-2-[2-(4-클로로벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]프로피온산;
    메틸[5-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-티에닐)카보닐인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[3-(에톡시카보닐)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[3-(카복시)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-(3급-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-(3급-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메톡시아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페라지닐-1-에타논;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-아미노에틸)아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에타논;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-디플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,5-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산 및 그의 염.
  5. 제 1 항에 따르는 약학 조성물을 편두통 길항에 효과적인 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 편두통을 치료하는 방법.
  6. (a) 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (b) 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (c) 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (d) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, (e) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (f) 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 함께 5HT1수용체 작용제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 카페인을 편두통 치료에 효과적이도록 조합된 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 편두통을 치료하는 방법:
    화학식 1
    [상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R2는 C(=L')R3또는 SO2R4이고,
    Y는 직접 결합 또는 C1-4알킬렌이고,
    L과 L'은 독립적으로 산소 또는 황이고,
    Q는, (Q-a) C1-6알킬; (Q-b) 할로-치환된 C1-4알킬; (Q-c) C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; (Q-d) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 할로-치환된 C1-4알콕시, S(O)mR5, SO2NH2, SO2N(C1-4알킬)2, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, NR1C(O)R5, CN, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; (Q-e) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소 원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (Q-f) 1개의 질소원자를 함유하고, 1개, 2개 또는 3개의 추가의 질소원자를 임의로 함유하며, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬-OH 및 C1-4알킬-OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 -OR6, -NR7R8, N(OR1)R7또는 화학식의 그룹이고,
    Z는 직접 결합, 산소, 황 또는 NR5이고,
    R4는 C1-6알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-OH, -NR7R8, 페닐 또는 나프틸(페닐과 나프틸은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R5은 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고,
    R6은 C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)이고,
    R7과 R8은 (a) 수소, (b) 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디-(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, (c) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬, (d) 하이드록시, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-4알킬-C3-7시클로알킬, 및 (f) C1-4알킬-페닐 또는 페닐(이 때, 페닐 잔기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 디-(C1-4알킬)아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    r은 1, 2 또는 3이다.]
    화학식 2
    [상기 식에서,
    A는 화학식 1에서의 4-(설포닐)페닐 및 4-치환된 페닐이 A 고리의 서로 인접해 있는 고리 원자에 결합되어 있는, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 헤테로시클릭, 또는 부분적으로 불포화 또는 불포화된 5원 카보시클릭이고,
    R1은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬 카보닐, 하이드록시, 니트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A가 피라졸일 때 R1은 헤테로아릴이고,
    R2는 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노 또는 아미노이고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-5알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, 하이드록시-C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알카노일, 시아노, 니트로, 시아노 C1-4알킬, 카복시, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐, N-C1-4알킬아미노카보닐, N,N-디-C1-4알킬아미노카보닐, N-아릴아미노카보닐, N,N-디아릴아미노카보닐, N-C1-4알킬-N-아릴아미노카보닐, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시-C1-4알킬, 모폴리노-카보닐, C1-4알콕시아미노카보닐 또는 C1-4알킬-카보닐아미노이거나, 또는 R3, R4및 R5중 2개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고,
    R6과 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노, 하이드록실-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬-C1-4알콕시, C1-4알킬아미노-C1-4알킬, 하이드록시, 아미노-C1-4알킬 및 N,N-디 C1-4알킬아미노-C1-4알킬이고,
    m과 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이나,
    단, A가 산소 또는 황 헤테로원자를 함유할 때, R3, R4및 R5중 1개는 존재하지 않는다.]
    화학식 3
    [상기 식에서,
    Ar은 O, S및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 헤테로아릴 고리의 탄소원자에 의해 벤즈이미다졸의 질소 원자에 연결된다)이고,
    X1은 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X2는 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-(C1-4알킬)-N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, N-카바모일아미노, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R1은 수소; 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지된 C1-4알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-8시클로알킬; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C4-8시클로알케닐; 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4알콕시)C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-디(C1-4알킬)아미노, [N-(C1-4알킬)아미노] C1-4알킬, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]C1-4알킬, N-(C1-4알카노일)아미노, N-[(C1-4알킬)(C1-4알카노일)]아미노, N-[(C1-4알킬)설포닐]아미노, N-[(할로-치환된 C1-4알킬)설포닐]아미노, C1-4알카노일, 카복시, (C1-4알콕시)카보닐, 카바모일, [N-(C1-4알킬)아미노]카보닐, [N,N-디(C1-4알킬)아미노]카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, (C1-4알킬)티오, (C1-4알킬)설피닐, (C1-4알킬)설포닐, 아미노설포닐, [N-(C1-4알킬)아미노]설포닐 및 [N,N-디(C1-4알킬)아미노]설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖고 이 헤테로 원자 이외에 1 내지 3개의 N 원자를 임의로 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 고리, 및 1개의 N 원자를 갖고 이 N 원자 이외에 1 내지 4개의 N 원자를 임의로 함유하는 6원 모노시클릭 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 X1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2와 R3은 수소, 할로, C1-4알킬; 및 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 아미노, N-(C1-4알킬)아미노 및 N,N-디(C1-4알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C3-7시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
    화학식 4
    [상기 식에서,
    Z는 OH, C1-6알콕시, -NR2R3, 또는 화학식또는의 그룹이고,
    r은 1, 2, 3 또는 4이며,
    Y는 직접 결합, O, S 또는 NR4이고,
    W는 OH 또는 -NR2R3이며,
    Q는,
    (a) (a-1) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4알킬), C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2R3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬, (a-2) 아릴 또는 아릴 잔기가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 또는 -O-(CH2)n-아릴, (a-3) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹, 및 (a-4) 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
    (b) 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소원자를 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 모노시클릭 방향족 그룹;
    (c) O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 이 헤테로원자 이외에 1개, 2개 또는 3개의 질소원자를 임의로 함유하며, 상기 (a-1) 내지 (a-4) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 모노시클릭 방향족 그룹;
    (d) OH, C1-4알킬, 할로 및 할로-치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬; 및
    (e) 상기 (a-1) 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조-융합된 헤테로사이클
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 수소, C1-4알킬 또는 할로이고,
    R2와 R3은 독립적으로 H, OH, C1-4알콕시, C1-4알킬; 또는 할로, OH, C1-4알콕시, NH2또는 CN으로 치환된 C1-4알킬이고,
    R4는 수소 또는 C1-4알킬이고,
    X는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NO2, NH2, 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노, CN, HO-(C1-4) 알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, -NH2S(O)2NR2NR3, 아세틸, -COOH, -C(O)O-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐아미노 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.]
    화학식 5
    [상기 식에서,
    Ar은 탄소원자를 통해 Y에 연결된 페닐, C3-8시클로알킬, C4-8시클로알케닐 또는 헤테로아릴(이 때, 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)이고,
    X1은 H, 할로, C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, 아미노 C1-4알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, C1-4알카노일아미노, 디(C1-4)알카노일아미노, (C1-4)알킬(C1-4알카노일)아미노, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, (C1-4)알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬아미노설포닐 또는 디(C1-4)알킬아미노설포닐이고,
    X2와 X3는 독립적으로 C1-4알킬, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 메르캅토, C1-4알킬티오, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, C1-4알카노일, 카복실, (C1-4)알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬아미노카보닐, 디(C1-4)알킬아미노카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노 또는 C1-4알킬설포닐아미노이고,
    Y는 -CR1=CR2- 또는 -C≡C-이고,
    R1과 R2는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 할로이고,
    l은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    m과 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나,
    단, Ar이 페닐이고 l, m 및 n이 0일 때, Y는 -CH=CH-가 아니고,
    Ar이 페닐이고 l과 m이 0이고 n이 1일 때, Y는 -CH=CH-이고, X3는 Ar의 2-위치에 결합된 C1-4알콕시, 또는 Ar의 4-위치에 결합된 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디(C1-4)알킬아미노가 아니다.]
    화학식 6
    [상기 식에서,
    변 b가 이중 결합이고 변 a와 c가 단일 결합일 때, X-Y-Z-는 -C(O)-O-CR5(R5)-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1은 S(O)2CH3및 S(O)2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 (a) C1-6알킬, (b) C3-7시클로알킬, (c) 헤테로아릴, (d) 벤조헤테로아릴, 및 (e) 수소, 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, CN, CF3, C1-6알킬, N3, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -C(R5)(R6)-OH, -C(R5)(R6)-O-C1-4알킬 및 -C1-6알킬-CO2R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5와 R6각각은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 3 내지 7개 원자의 포화된 모노시클릭 탄소 고리를 형성한다.]
  7. 제 5 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제가 일레트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 수마트립탄 및 나라트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 억제제가 바이옥스인 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    사이클로옥시게나제-2 억제제가 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    에틸 (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산 나트륨 염;
    [6-클로로-2-(2-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-브로모벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3-트리플루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-트리플루오로메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(3,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-4-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    [5-클로로-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(3-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(3-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-메톡시-2-(3-메틸벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    (2-벤조일-7-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,5-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-4,6-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    (2-벤조일-5,6-디클로로-1H-인돌-3-일)아세트산;
    DL-2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    보다 편광이 적은 거울상이성체인 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    보다 편광이 큰 거울상이성체인 2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)프로파노산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메틸아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-피페리디노-1-에타논;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-에타논;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-시아노에틸)아세트아미드;
    (2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    2-(2-벤조일-6-클로로-1H-인돌-3-일)-1-모폴리노-1-에타논;
    [2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-푸릴카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(시클로헥산카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-이소프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-프로필피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-6-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-3급-부틸피리딘-2-카보닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(6-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-클로로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(피리딘-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3,4-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3,5-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-에톡시-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(3-클로로-4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4,6-디메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5,6-디클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-에틸-2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-에틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-이소프로필-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-3급-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-3급-부틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸-2-피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-에틸피리딘-2-카보닐)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸(2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세테이트;
    (2-벤조일-1H-인돌-3-일)아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-메톡시-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-클로로벤조일)-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-에틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-이소프로필-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [2-(4-클로로벤조일)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(2-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(3-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-벤질옥시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-하이드록시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-이소프로폭시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-페닐벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[(4-메틸설포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[(4-메틸설포닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(메틸설포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(메틸설포닐아미노)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-클로로-3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-시아노벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[4-브로모벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티에닐)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(3-피리딜)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(2-티아졸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(2-티아졸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(3-브로모벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(2-푸릴)벤조일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸 DL-2-[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]프로피오네이트;
    DL-2-[2-(4-클로로벤조일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]프로피온산;
    메틸[5-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이소퀴놀린-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸이속사졸-3-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(5-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-티에닐)카보닐인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[3-메톡시메틸-2-푸로일]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(이미다졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(1-메틸피롤-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(2-메틸이미다졸-4-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-(티아졸-5-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-(4-메틸티아졸-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-클로로-2-[3-(에톡시카보닐)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-클로로-2-[3-(카복시)이속사졸-5-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로프로판카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-시클로부탄카보닐-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-(3급-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-(3급-부틸)-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N,N-디메틸아세트아미드;
    [6-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메틸아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-메톡시아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페라지닐-1-에타논;
    [5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-N-(2-아미노에틸)아세트아미드;
    2-[5-클로로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]-1-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-에타논;
    [6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-클로로-2-[4-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-카보닐]-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-에틸-3-플루오로피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2-니트로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,4-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(4-디플루오로메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [6-클로로-2-(2,5-디메톡시벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [5-아세틸-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-클로로-2-(4-클로로벤조일)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    메틸[6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    메틸[6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세테이트;
    [6-플루오로-2-(4-클로로벤조일)-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산;
    [2-(4-메틸피리딘-2-카보닐)-5-메틸티오-1H-인돌-3-일]아세트산 및 그의 염.
  10. 제 5 항에 있어서,
    개별적으로 투여되는 5HT1수용체 작용제, 카페인 및 사이클로옥시게나제-2 억제제가 조합되어 편두통 치료에 효과적이도록 하는 투여량 섭생법에 따라, 상기 활성 성분을 개별적으로 투여하는 방법.
  11. 제 5 항에 있어서,
    함께 투여되는 5HT1수용체 작용제, 카페인 및 사이클로옥시게나제-2 억제제가 조합되어 편두통 치료에 효과적이도록 하는 투여량 섭생법에 따라, 상기 활성 성분을 함께 투여하는 방법.
  12. 제 5 항에 있어서,
    5HT1수용체 작용제를 약 0.05 내지 약 100㎎/일의 양으로 투여하고, 카페인을 약 15 내지 약 200㎎/일의 양으로 투여하며, 사이클로옥시게나제-2 억제제를 약 10 내지 약 300㎎/일의 양으로 투여하는 방법.
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