KR20010045007A

KR20010045007A - 4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체의 제조방법

Info

Publication number: KR20010045007A
Application number: KR1019990048102A
Authority: KR
Inventors: 박외숙; 정재철
Original assignee: 박외숙
Priority date: 1999-11-02
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2001-06-05
Also published as: KR100382715B1

Abstract

본 발명은 일반식 (1)로 표시되는 쿠마린 유사체의 제조방법에 관한 것으로 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물을 염기조건 하에서 반응시킨 다음, 산 처리하여 일반식 (1)의 화합물을 제조한다.

상기식에서 X는 S 또는 -NH를 표시하고, R 및 R'은 같거나 다를 수 있으며, 각각 할로겐원자 또는 C_1-4저급알콕시기이다.

본 발명은 상대적으로 저렴한 반응물질을 사용하여 용이한 반응공정으로, 순도가 높은 목적화합물을 높은 수율로 얻을 수 있으므로 산업상 이용가능성에서 뛰어난 효과를 기대할 수 있다.

Description

4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체의 제조방법{Process for the preparation of 4-hydroxythiocoumarin and nitrogen analogues thereof}

본 발명은 뇌혈관 질환, 살서제 등 다양한 약리학적 활성을 갖는 쿠마린계 화합물의 원료물질인 4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체의 제조 방법에 관한 것이다.

기존의 4-히드록시티오쿠마린 또는 4-히드록시퀴놀론의 제조방법은 티오페놀 또는 아닐린을 말론산 또는 말론산에스테르와 반응시키고 POCl₃와 염화아연을 첨가하여 4-히드록시티오쿠마린 또는 4-히드록시퀴놀론을 제조하였다. 이러한 종래의 제조방법은 반응조건이 격렬하고, 수율이 저조할 뿐 만아니라 제조공정이 복잡하여, 4-히드록시티오쿠마린 또는 그의 질소 유사체를 제조하는데 많은 문제점이 있었다. 본 발명에서 이러한 문제점을 해결하고, 나아가 고순도의 쿠마린 유사체의 제조연구를 수행한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 저렴하고, 손쉽게 구할 수 있는 원료를 사용하여 용이한 제조 공정으로 4-히드록시티오쿠마린 또는 그의 질소유사체를 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명을 다음에서 상세히 설명한다.

본 발명은 일반식 (1)로 표시한 쿠마린 유사체의 합성방법을 제시하는 것으로, 구체적으로 설명하면, 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 일반적인 유기용매에 혼합하고 염기 조건 하에서 일반식 (3)으로 표시되는 화합물과 실온교반 또는 환류한다. 이를 실온으로 냉각한 다음 산 처리하고 결정을 여과, 건조하여 일반식 (1)로 표시한 쿠마린 유사체를 얻는다.

이를 반응식 1에 나타내었다.

반응식 1

(2) (3) (1)

할로겐원자로서는 클로라인, C_1-4저급알콕시기로서는 에톡시기가 바람직하다.

본 발명에 사용될 수 있는 유기용매는 통상적으로 널리 사용되는 유기용매로서, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다.

염기로서는, 소디움하이드라이드, 포타시움-티-부톡사이드, 소디움하이드록사이드를 사용할 수 있다.

다음의 실시예에서 본 발명을 상세하게 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

A) 4-히드록시티오쿠마린의 제조방법에 대한 실시예

4-히드록시-1-티오쿠마린의 합성

실시예 1

2-머캅토아세토페논(7.6 g, 50 mmol), 디에틸카르보네이트(14.8 g, 125 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.0 g, 75 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 톨루엔(16 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 반응혼합물에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(86%, 7.7 g).

mp: 209-210℃

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 11.64 (s, 1 H), 7.98-7.81 (m, 1 H),7.43-7.30 (m, 3 H), 5.93 (br s, 1 H)

¹³C NMR (75.47 MHz, CDCl₃) δ 189.56, 171.28, 135.29, 132.89, 131.17, 129.51, 128.94, 126.81, 109.91

IR (ν_max, KBr) 3061-2550, 1519, 1265

실시예 2

2-머캅토아세토페논(7.6 g, 50 mmol), 디에틸카르보네이트(14.8g, 125 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 혼합하고 여기에 t-BuOK(10.1 g, 75 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 증류하여 용매를 제거한 후 잔사에 물(32 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(76%, 6.8 g).

실시예 3

2-머캅토아세토페논(7.6 g, 50 mmol), 디에틸카르보네이트(14.8 g, 125 mmol)을 에탄올(44 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.0 g, 75 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 에탄올(10 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 잔사에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(80%, 7.1 g).

실시예 4

2-머캅토아세토페논(7.6 g, 50 mmol), 에틸클로로퍼메이트(13.6 g, 125 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.0 g, 75 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 톨루엔(16 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 잔사에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(80%, 7.1 g).

B) 4-히드록시퀴놀론의 제조방법에 대한 실시예

4-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 합성

실시예 5

2-아미노아세토페논(8.1 g, 60 mmol), 디에틸카르보네이트(17.7 g, 150 mmol)을 톨루엔(55 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.6 g, 90 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 톨루엔(16 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 반응혼합물에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(83%, 7.9 g).

mp: 300℃ (dec)

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.42 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 8.73 (d, J=8.44, 1 H), 7.76-7.32 (m, 3 H), 6.33 (s, 1 H)

¹³C NMR (75.47 MHz, DMSO) δ 162.46, 160.80, 155.52, 138.09, 130.47, 125.70, 119.03, 115.41, 87.67

IR (ν_max, KBr) 3276, 2867, 1647, 1466, 1267

실시예 6

2-아미노아세토페논(8.1 g, 60 mmol), 디에틸카르보네이트(17.7 g, 150 mmol)을 디클로로메탄(60 mL)에 혼합하고 여기에 t-BuOK(10.1 g, 90 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 증류하여 용매를 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 반응혼합물에 물(30 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(73%, 7.1 g).

실시예 7

2-아미노아세토페논(8.1 g, 60 mmol), 디에틸카르보네이트(17.7 g, 150 mmol)을 에탄올(44 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.6 g, 90 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 에탄올(12 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 반응혼합물에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(82%, 7.8 g).

실시예 8

2-아미노아세토페논(8.1 g, 60 mmol), 에틸클로로퍼메이트(13.6 g, 125 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 혼합하고 여기에 NaH(3.0 g, 75 mmol, 60% dispersion mineral oil)를 톨루엔(16 mL)에 현탁한 용액을 질소분위기하에서 30분동안 적가한다. 반응혼합물을 1시간동안 환류교반한 다음 에탄올을 제거한 후 반응액을 실온으로 냉각한다. 반응혼합물에 물(36 mL)과 5%-염산(8 mL)을 넣어서, 생성된 고체를 여과, 물로 세척 후, 건조하여 미황색의 결정을 얻었다(76%, 7.3 g).

본 발명은 용이한 반응공정으로, 순도가 높은 4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체를 높은 수율로 얻을수 있으므로 산업상 이용가능성에서 뛰어난 효과를 기대할 수 있다.

Claims

일반식 (2)의 화합물을 일반식 (3)의 화합물과 반응시켜 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.

여기에서 X는 S 또는 -NH를 나타내며, R 및 R'은 같거나 다를 수 있으며, 각각 할로겐원자 또는 C_1-4저급알콕시기이다.
제 1항에 있어서, 반응용매로 톨루엔, 에탄올 또는 디클로로메탄을 사용하여 제조하는 방법.
제 1항에 있어서, 염기로서 소디움하이드라이드, 포타시움-티-부톡사이드 또는 소디움하이드록사이드를 사용하여 제조하는 방법.