KR20010041812A - Vitronectin Receptor Antagonists - Google Patents

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KR20010041812A
KR20010041812A KR1020007010091A KR20007010091A KR20010041812A KR 20010041812 A KR20010041812 A KR 20010041812A KR 1020007010091 A KR1020007010091 A KR 1020007010091A KR 20007010091 A KR20007010091 A KR 20007010091A KR 20010041812 A KR20010041812 A KR 20010041812A
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윌리엄 에이치. 밀러
존 지. 글리슨
더크 히어딩
제임스 엠. 사마넨
아이린 엔. 우진스카스
피터 제이. 맨리
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

비트로넥틴 수용체를 억제하여 염증, 암 및 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 심혈관계 질환 및 골다공증과 같은 골흡수가 한 인자인 질병의 치료에 유용한 제약상 활성 화합물에 관한 것이다.It relates to pharmaceutically active compounds that inhibit the Vitronectin receptor and are useful for the treatment of diseases such as inflammation, cancer and cardiovascular diseases such as atherosclerosis and restenosis and bone resorption such as osteoporosis.

Description

비트로넥틴 수용체 길항제{Vitronectin Receptor Antagonists}Vitronectin Receptor Antagonists

인테그린은 다양한 세포상에서 발현하는 막통과성 당단백질인 세포 부착 수용체의 상과이다. 이 세포 표면 부착 수용체는 gpIIb/IIIa(피브리노겐 수용체) 및 αvβ3(비트로넥틴 수용체)를 포함한다. 피브리노겐 수용체인 gpIIb/IIIa는 혈소판 표면에서 발현하며, 출혈이 있는 상처 부위에서 혈소판 응집 및 지혈성 혈전 형성을 매개한다(필립스(Philips) 등, Blood., 1988, 71, 831). 비트로넥틴 수용체인 αvβ3은 내피, 평활근, 용골세포(osteoclast) 및 종양 세포를 포함하는 많은 세포에서 발현하며, 따라서 다양한 기능을 가진다. 용골세포의 막에서 발현된 αvβ3수용체는 골흡수 과정의 주요 단계인 용골세포의 골기질로의 부착을 매개한다(로스(Ross) 등, J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703). 과다한 골흡수가 특징인 질병이 골다공증이다. 인간 동맥 평활근 세포에 발현된 αvβ3수용체는 이 세포들의 신생내막으로의 이동을 매개하며, 이 과정은 경피 관상동맥 확장술 이후 재협착을 유도할 수 있다(브라운(Brown) 등, Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815). 또한 브룩스(Brooks) 등(Cell, 1994, 79, 1157)은 αvβ3길항제가 혈관유래성 혈관 세포소멸 유도로 종양 퇴행을 촉진시킬 수 있음을 보여준다. 따라서 비트로넥틴 수용체를 차단하는 물질은 골다공증, 재협착증 및 암과 같은 질병의 치료에 유용할 것이다.Integrins are a superfamily of cell adhesion receptors that are transmembrane glycoproteins expressed on a variety of cells. This cell surface adhesion receptor includes gpIIb / IIIa (fibrinogen receptor) and α v β 3 (vitronectin receptor). Fibrinogen receptor gpIIb / IIIa is expressed on the surface of platelets and mediates platelet aggregation and hemostatic thrombus formation at bleeding wound sites (Philips et al., 1988, 71, 831). The vitronectin receptor α v β 3 is expressed in many cells, including endothelial, smooth muscle, osteoclast and tumor cells, and thus has a variety of functions. Α v β 3 receptors expressed on the membranes of keel cells mediate adhesion of keel cells to bone matrix, a major step in the bone resorption process (Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703) . Osteoporosis is a disease characterized by excessive bone resorption. Α v β 3 receptors expressed on human arterial smooth muscle cells mediate the migration of these cells to the neoendothelium, which can induce restenosis after percutaneous coronary angioplasty (Brown et al., Cardiovascular Res. , 1994, 28, 1815). Brooks et al. (Cell, 1994, 79, 1157) also show that α v β 3 antagonists can promote tumor regression by inducing angiogenic vascular apoptosis. Thus, substances that block the vitronectin receptor will be useful for the treatment of diseases such as osteoporosis, restenosis and cancer.

비트로넥틴 수용체는 현재 αvβ1, αvβ3및 αvβ5로 지칭되는 3가지의 상이한 인테그린으로 알려져있다(호튼(Horton) 등, Int. J. Exp. Pathol., 1990. 71, 741). αvβ1은 피브로넥틴 및 비트로넥틴과 결합한다. αvβ3은 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴, 본 빌레브랜드 인자, 오스테오폰틴 및 골 시알로단백질 I을 포함하는 매우 다양한 리간드와 결합한다. αvβ5는 비트로넥틴과 결합한다. 비트로넥틴 수용체 αvβ5는 미세혈관 내피세포를 포함하는 다양한 세포 유형의 세포 부착에 포함되는 것으로 보여지며(데이비스(Davis) 등, J. Cell. Biol., 1993, 51, 206), 혈관 형성에 대한 역할이 확인되었다(브룩스(Brooks) 등, Science, 1994, 264, 569). 이 인테그린은 인간의 상처 육아 조직의 혈관에 발현하며, 정상 피부에는 발현하지 않는다.Vitronectin receptors are now known to three different integrins, referred to as α v β 1 , α v β 3 and α v β 5 (Horton et al., Int. J. Exp. Pathol., 1990. 71, 741). α v β 1 binds to fibronectin and vitronectin. α v β 3 binds to a wide variety of ligands, including fibrin, fibrinogen, laminin, thrombospondin, vitronectin, von Willebrand factor, osteopontin and bone sialoprotein I. α v β 5 binds to vitronectin. Vitronectin receptor α v β 5 has been shown to be involved in cell adhesion of various cell types, including microvascular endothelial cells (Davis et al., J. Cell. Biol., 1993, 51, 206), angiogenesis Has been identified (Brooks et al., Science, 1994, 264, 569). This integrin is expressed in blood vessels of human wound granulation tissue, but not in normal skin.

비트로넥틴 수용체는 트리펩타이드 Arg-Gly-Asp(또는 RGD)를 함유하는 골기질 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있어서, 호튼(Horton) 등(Exp. Cell Res. 1991, 195, 368)은 RGD 함유 펩타이드 및 항 비트로넥틴 수용체 항체(23C6)가 용골세포에 의한 골질 흡수 및 세포 분산을 억제한다고 개시하고 있다. 또한 사토(Sato) 등(J. Cell Biol, 1990, 111, 1713)은 RGD 서열을 함유하는 뱀독 펩타이드인 에키스타틴이 조직 배양에서 강력한 골흡수 억제제이며, 뼈로의 용골세포의 부착을 억제한다고 개시하고 있다.Vitronectin receptors are known to bind to bone matrix proteins containing tripeptide Arg-Gly-Asp (or RGD), so Horton et al. (Exp. Cell Res. 1991, 195, 368) describe RGD-containing peptides and anti It is disclosed that Vitronectin receptor antibody 23C6 inhibits bone resorption and cell dispersion by keel cells. Sato et al. (J. Cell Biol, 1990, 111, 1713) also disclose that Echistatin, a snake venom peptide containing RGD sequences, is a potent bone resorption inhibitor in tissue culture and inhibits the attachment of keel cells to bone. have.

특정 화합물이 αvβ3및 αvβ5수용체의 강력한 억제제라는 것을 드디어 발견하였으며, 특히 이러한 화합물은 피브리노겐 수용체보다 비트로넥틴 수용체에 더 강력한 억제제임을 드디어 발견하였다.It was finally discovered that certain compounds were potent inhibitors of the α v β 3 and α v β 5 receptors, and in particular, these compounds were finally found to be more potent inhibitors of the vitronectin receptor than the fibrinogen receptor.

〈발명의 요약〉<Summary of invention>

본 발명은 비트로넥틴 수용체 억제에 대한 약리적 활성을 지니며 염증, 암 및 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 심혈관계 질환 및 골다공증과 같은 골흡수가 한 인자인 질병에 유용한 하기에 기술하는 화학식(I)의 화합물을 포함한다.The present invention has the pharmacological activity of inhibiting Vitronectin receptors and is useful for diseases such as inflammation, cancer and cardiovascular diseases such as atherosclerosis and restenosis and bone resorption such as osteoporosis. It includes a compound of.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 제약상의 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition characterized by comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutical carrier.

본 발명은 또한 비트로넥틴 수용체로 매개되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 염증, 암 및 골다공증과 같은 골흡수가 한 인자인 질병의 치료에 유용하다.The present invention also relates to a method of treating a disease mediated by vitronectin receptors. In particular, the compounds of the present invention are useful for the treatment of diseases in which bone resorption is a factor, such as atherosclerosis, restenosis, inflammation, cancer and osteoporosis.

본 발명은 비트로넥틴 수용체를 억제하고 염증, 암 및 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 심혈관계 질환, 및 골다공증과 같은 골흡수가 한 인자인 질병에 유용한 제약상 활성 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutically active compounds that inhibit the Vitronectin receptor and are useful for diseases such as inflammation, cancer and cardiovascular diseases such as atherosclerosis and restenosis, and bone resorption such as osteoporosis.

본 발명은 피브리노겐 수용체보다 비트로넥틴 수용체에 보다 강력한 억제제인 신규한 화합물을 포함한다. 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.The present invention includes novel compounds that are more potent inhibitors of the vitronectin receptor than the fibrinogen receptor. The present invention includes a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

식 중, R*은,또는이고,Where R * is , or ego,

X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S,

Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S,

A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 ,

R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -C1-6알킬, -H, -CN, -CH=CH2, -C≡CH 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 1-6 alkyl, -H, -CN, -CH = CH 2, -C≡CH or -S (O ) k R g ,

R2는,,,또는이며,R 2 is , , , or Is,

W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and

U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(OR)kCRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR) k CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het,

G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O,

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C,

Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f ,

Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 ,

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl,

Re는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g ,

Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy ,

Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N),

R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl,

R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' ,

Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 ,

a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2

b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2,

k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2,

r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2,

s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2,

u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1,

v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1;

적합하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.Suitably, the present invention includes a compound of formula (la) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

식 중,In the formula,

X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S,

Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S,

A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 ,

R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g,

R2는,,또는이며,R 2 is , , or Is,

W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and

U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het,

G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O,

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C,

Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f ,

Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 ,

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl,

Re는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g ,

Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy ,

Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N),

R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl,

R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' ,

Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 ,

a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2

b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2,

k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2,

r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2,

s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2,

u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1,

v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1;

또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 부가염 및 복합체도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 특별히 언급하지 않는 한 본 발명은 통상의 기술로 합성 및 분해할 수 있는 각각의 독특한 비라세미체 화합물을 포함한다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다. 화합물이및와 같은 케토-에놀 호변이체와 같이 호변이 형태로 존재하는 경우, 이들이 평형상태로 존재하든 또는 R'의 적절한 치환으로 인해 하나의 형태로 고정되어 있든 간에 각각의 호변이체 형태는 본 발명에 속하는 것으로 생각된다.Also included in the present invention are pharmaceutically acceptable addition salts and complexes of the compounds of the invention. Where the compounds of the present invention have one or more chiral centers, the invention includes each unique non-racemic compound that can be synthesized and decomposed by conventional techniques, unless otherwise specified. When the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, both the cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the present invention. Compound And Where tautomers are present in a form such as keto-enol tautomers such as these, each tautomeric form is within the scope of the invention, whether they are in equilibrium or fixed in one form due to appropriate substitution of R '. I think.

화학식 (I)의 화합물은 비트로넥틴 및 다른 RGD 함유 펩타이드의 비트로넥틴 수용체로의 결합을 억제한다. 용골세포상의 비트로넥틴 수용체 억제는 용골세포의 골흡수를 억제하며 골다공증 및 골관절염과 같은 그 병리가 골흡수와 관련된 질병의 치료에 유용하다.Compounds of formula (I) inhibit the binding of Vitronectin and other RGD containing peptides to Vitronectin receptors. Vitronectin receptor inhibition on keel cells inhibits bone resorption of keel cells and its pathologies, such as osteoporosis and osteoarthritis, are useful for the treatment of diseases associated with bone resorption.

본 발명의 또다른 면은 오스테오칼신의 분비 증가를 야기하는 화합물의 투여를 포함함을 특징으로 하는 뼈의 형성 촉진 방법에 관한 것이다. 뼈 생성 증가는 골절 치료 및 골절 예방과 같은 미네랄화된 뼈중량의 부족 또는 뼈의 개조가 바람직한 상태의 질병에 명백하게 이롭다. 뼈 구조의 감소를 야기하는 질병 및 대사성 질환도 또한 이러한 치료법으로 이로울 수 있다. 예를 들어, 부갑상선 기능항진증, 파겟병(Paget's disease), 악성 고칼슘혈증, 뼈의 대사로 인한 용골성 병변, 운동불능 또는 성호르몬 결핍으로 인한 뼈의 손실, 베체명(Behcet's disease), 골연화증, 과다골화증 및 골화석증은 본 발명의 화합물 투여가 이로울 수 있다.Another aspect of the invention relates to a method for promoting bone formation, comprising administering a compound that results in increased secretion of osteocalcin. Increased bone production is clearly beneficial for diseases in which mineralized bone weight is lacking or conditions such as bone remodeling, such as fracture treatment and fracture prevention, are desired. Diseases and metabolic diseases that cause a decrease in bone structure can also be beneficial with such treatments. For example, hyperparathyroidism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, keel lesions due to bone metabolism, loss of bone due to ataxia or sex hormone deficiency, Behcet's disease, osteomalacia, excessive Osteoporosis and osteoporosis can be beneficial with administration of the compounds of the present invention.

또한, 본 발명의 화합물은 많은 상이한 유형의 세포에서 비트로넥틴 수용체를 억제하기 때문에, 류마티스성 관절염 및 건선과 같은 염증성 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 심혈관계 질병의 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 혈전색전성 질환, 천식, 알러지, 성인 호흡 곤란 증후군, 숙주의 이식거부반응, 기관 이식 거부증, 패혈성 쇼크, 습진, 접촉성 피부염, 염증성 장질병 및 기타 자가면역질병을 포함하는 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있으나 이들 질병에 국한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 상처 치료에 유용할 수 있다.In addition, the compounds of the present invention will be useful in the treatment of cardiovascular diseases such as inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and psoriasis, atherosclerosis and restenosis, because they inhibit the Vitronectin receptor in many different types of cells. The compounds of formula (I) of the present invention are thromboembolic diseases, asthma, allergies, adult respiratory distress syndrome, host transplant rejection, organ transplant rejection, septic shock, eczema, contact dermatitis, inflammatory bowel disease and other autologous diseases. It may be useful for the treatment or prevention of other diseases, including immune diseases, but is not limited to these diseases. Compounds of the invention may also be useful for treating wounds.

본 발명의 화합물은 또한 혈관생성성 질환의 치료(예방을 포함함)에 유용하다. 본원에서 사용되는 혈관생성성 질환이란 용어는 비정상적 신혈관 생성을 수반하는 증상을 포함한다. 새 혈관의 성장이 질병과 관련된 병리를 야기하거나 그 병리에 기여하는 경우, 혈관 생성의 억제는 질병의 해로운 효과를 감소시킬 것이다. 이러한 질병 대상의 예가 당뇨성 망막장애이다. 해로운 조직의 성장을 보조하기 위해 새로운 혈관의 성장이 필요한 경우, 혈관 생성의 억제는 조직으로의 혈액 공급을 감소시켜 혈액 공급 요구에 기초한 조직 중량의 감소에 기여할 것이다. 그 예로는 종양의 성장에, 그리고 고형 종양 전이에 신혈관 생성을 지속적으로 요구하는 종양의 성장이 포함된다. 따라서 본 발명의 화합물은 종양 조직의 혈관 생성을 억제하여 종양의 전이 및 종양의 성장을 예방한다.The compounds of the present invention are also useful for the treatment (including prevention) of angiogenic diseases. As used herein, the term angiogenic disease includes symptoms involving abnormal neovascularization. If the growth of new blood vessels causes or contributes to the pathology associated with the disease, inhibition of blood vessel production will reduce the deleterious effects of the disease. An example of such a disease subject is diabetic retinopathy. If growth of new blood vessels is needed to aid the growth of harmful tissue, inhibition of blood vessel production will reduce the blood supply to the tissue and contribute to a reduction in tissue weight based on blood supply needs. Examples include the growth of tumors that constantly require neovascularization in tumor growth and solid tumor metastasis. Thus, the compounds of the present invention inhibit the angiogenesis of tumor tissue to prevent tumor metastasis and tumor growth.

따라서 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물을 사용하는 혈관 생성의 억제는 질병의 증후를 개선할 수 있고, 일부 경우 질병을 치료할 수도 있다.Thus, inhibition of angiogenesis using the compounds of the present invention in accordance with the methods of the present invention may ameliorate the symptoms of the disease and may in some cases treat the disease.

본 발명의 화합물의 또다른 치료 대상은 신혈관 생성을 특징으로 하는 안 질병이다. 이러한 안 질병은 각막 이식, 포진성 각막염, 매독성 각막염, 콘택트 렌즈의 사용과 관련된 표피과막(pterygium) 및 신혈관 생성 섬유화 염증(pannus)과 같은 각막 신혈관 생성 질환을 포함한다. 또다른 안 질병은 또한 노화성 반점 퇴행, 추정 안 히스토플라스마증, 미숙성 및 신혈관성 녹내장의 망막 장애를 포함한다.Another subject of treatment of a compound of the invention is an ocular disease characterized by neovascularization. Such ocular diseases include corneal neovascular disease such as corneal transplantation, herpes keratitis, syphilitic keratitis, epidermal membranes and neovascular fibrotic inflammation (pannus) associated with the use of contact lenses. Another ocular disease also includes aging spot degeneration, putative ocular histoplasmosis, retinal disorders of immature and neovascular glaucoma.

또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 토포테칸 및 시스플라틴과 같은 항종양제를 차례로 또는 물리적인 조합으로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 종양 성장 억제 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of inhibiting tumor growth, comprising administering a compound of formula (I) and an anti-tumor agent such as topotecan and cisplatin, either sequentially or in physical combination.

화학식 (I) 및 (Ia)에서,In formulas (I) and (Ia),

적합하게는 R2는 Q1, Q2및 Q3이 각각 CRy이고, Q4가 CRy또는 N이고, u가 0이며, 바람직하게는 각각의 R'가 H이고, R''가 H 또는 C1-6알킬이며, W가 -(CH2)1-4-이고, Q4가 CRy이고, Ry가 H인이다.Suitably R 2 is Q 1 , Q 2 and Q 3 are each CR y , Q 4 is CR y or N, u is 0, preferably each R ' is H, and R '' is H Or C 1-6 alkyl, W is- (CH 2 ) 1-4- , Q 4 is CR y and R y is H to be.

또한 R2는 Q1, Q2및 Q3이 각각 CH이고, u가 0이며, 바람직하게는 각각의 R'가 H이고, R''가 H 또는 C1-6알킬이며, W가 -CH2-CH2-이고, v가 0인이다.In addition, R 2 is Q 1 , Q 2 and Q 3 are each CH, u is 0, preferably each R ' is H, R '' is H or C 1-6 alkyl, W is -CH 2 -CH 2- , where v is 0 to be.

또한 R2는 G가 NH이고, Rb및 Rc가 각각 H이며, 바람직하게는 W가 -CH2-CH2-인이다.R 2 is G is NH, R b and R c are each H, and preferably W is -CH 2 -CH 2- . to be.

또한 R2는 G가 NH이고, Rb및 Rc가 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시인이다. 바람직하게는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 6원의 방향족 카르복시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고 W는 -CH2-CH2-이다.In addition, R 2 is G is NH, R b and R c are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH , 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic substituted with up to 3 substituents selected from NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 and CH 2 N (R f ) 2 Or forms a heterocyclic ring or is methylenedioxy to be. Preferably R b and R c are joined together to form a six membered aromatic carboxy or heterocyclic ring and W is —CH 2 —CH 2 —.

또는, R2는 각각의 R'가 H이고, R''가 H 또는 C1-6알킬이며, Rg가 H 또는 C1-6알킬이고, s가 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 W가 -CH2-CH2-인이다.Or R 2 is each R ′ is H, R '' is H or C 1-6 alkyl, R g is H or C 1-6 alkyl, s is 0, 1 or 2, preferably W is -CH 2 -CH 2- to be.

또는, R2는 v가 0이고 W가 -CH2-CH2-인이다.Or, R 2 is where v is 0 and W is -CH 2 -CH 2- to be.

화학식 (I)에서, 적절하게는 R1은 페닐, 벤질, 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다. 바람직하게는 R1은 페닐이다. 적절하게는 Y는 O 또는 CH2이고, X는 NH 또는 CH2이다. 바람직하게는 Y는 O이다.In formula (I), suitably R 1 is phenyl, benzyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl or thiazolyl. Preferably R 1 is phenyl. Suitably Y is O or CH 2 and X is NH or CH 2 . Preferably Y is O.

본 발명의 신규한 화합물의 대표적인 것은 이후에 실시예 1 내지 43에 기재된 화합물들이다.Representative of the novel compounds of the present invention are the compounds described in Examples 1-43 hereinafter.

본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우는, 특별히 언급하지 않는 한 통상의 기술로 합성 및 분해할 수 있는 각각의 독특한 비라세미체 화합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물의 (S) 구조가 바람직하다.When the compound of the present invention has one or more chiral centers, each unique non-racemic compound that can be synthesized and decomposed by conventional techniques is included in the present invention, unless otherwise specified. Preference is given to the (S) structures of the compounds of formula (I) according to the invention.

화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우에는, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체가 모두 본 발명의 범위에 속한다. 임의의 위치에 있는 임의의 치환체의 의미는 임의의 또다른 위치에 있는 그 치환체 또는 이와는 다른 임의의 치환체의 의미와는 독립적이다.When the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, both the cis (Z) and trans (E) isomers are within the scope of the present invention. The meaning of any substituent at any position is independent of the meaning of that substituent at any other position or any other substituent.

또한 본 발명은 본 발명의 화학물의 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 생체 내에서 화학식 (I)의 활성 원약물을 방출하는 어떠한 공유결합된 담체라도 가능하다. 따라서 본 발명의 또다른 면은 화학식 (Ia)의 화합물의 제조에 있어서 또한 중간체인 하기 화학식 (II)의 신규한 프로드러그 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.The invention also includes prodrugs of the chemicals of the invention. Prodrugs can be any covalently bonded carrier that releases the active prodrug of Formula (I) in vivo. Thus another aspect of the present invention is a novel prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (II), which is also an intermediate in the preparation of compounds of formula (Ia).

식 중,In the formula,

X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S,

Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S,

A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 ,

R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g,

R2는,,또는이며,R 2 is , , or Is,

W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and

U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het,

G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O,

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C,

Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f ,

Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 ,

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl,

Re는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g ,

Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy ,

Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N),

R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl,

R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' ,

Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 ,

a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2

b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2,

k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2,

r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2,

s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2,

u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1,

v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1;

본 발명의 또다른 면은 하기 화학식 (III)의 신규한 중간체 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.Another aspect of the invention is a novel intermediate of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

식 중,In the formula,

X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S,

Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S,

A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 ,

R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g,

W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and

U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het,

Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C,

Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f ,

Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 ,

Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl,

Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N),

R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl,

R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' ,

Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 ,

a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2

b는 0, 1 또는 2이다.b is 0, 1 or 2.

본 명세서에서는 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 펩타이드 및 화학 업계에서 흔히 사용되는 약어 및 기호를 사용한다. 일반적으로, 아미노산의 약어는 문헌(Eur. J. Biochem., 158, 9(1984))에 기술된대로 아이유팩 아이유비 조인트 커미션 온 바이오케미칼 노먼클레이처(IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature)를 따른다.In this specification, abbreviations and symbols commonly used in the peptide and chemical arts are used to describe the compounds of the present invention. In general, the abbreviations of the amino acids are described (Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)) IU pack kids UB joint commission on bio-chemical processing Norman Clay (IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature) as described in Follow.

본 명세서에 사용된 C1-4알킬은 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기를 의미하며 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 또한 C1-6알킬은 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 및 그의 간단한 지방족 이성질체를 포함한다. 또한 C0-4알킬 및 C0-6알킬은 존재할 필요가 없는 알킬기(예: 공유결합이 존재함)도 나타낸다.As used herein, C 1-4 alkyl refers to an optionally substituted alkyl group of 1 to 4 carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl. C 1-6 alkyl also includes pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl and simple aliphatic isomers thereof. C 0-4 alkyl and C 0-6 alkyl also represent alkyl groups (eg, covalent bonds are present) that do not need to be present.

C1-4알킬 또는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6옥소알킬은 어느 것이나 임의의 탄소 원자상에 있을 수 있는 Rx기로 임의로 치환되어 안정한 구조를 이루며 통상의 합성 기술로 이용가능할 수 있다. Rx에 적합한 기는 C1-4알킬, OR', SR', C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술폭실, -CN, N(R')2, CH2N(R')2, -NO2, -CF3, -CO2R'-CON(R')2, -COR', -SO2N(R')2, -NR'C(O)R', F, Cl, Br, I 또는 CF3S(O)r-(이 때, r은 0, 1 또는 2이다)이다.C 1-4 alkyl or C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 oxoalkyl is optionally substituted with an R x group which may be on any carbon atom It may be a stable structure and available in conventional synthetic techniques. Suitable groups for R x are C 1-4 alkyl, OR ' , SR ' , C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsuloxyl, -CN, N (R ' ) 2 , CH 2 N (R ' ) 2 , -NO 2 , -CF 3 , -CO 2 R ' -CON (R ' ) 2 , -COR ' , -SO 2 N (R ' ) 2 , -NR ' C (O) R ' , F, Cl , Br, I or CF 3 S (O) r- , where r is 0, 1 or 2.

할로겐 또는 할로는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.Halogen or halo means F, Cl, Br and I.

본 명세서에 사용되는 Ar 또는 아릴은 페닐 또는 나프틸, 또는 알킬에 대해 상기 정의된 치환체들, 특히는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, CF3, NH2, OH, F, Cl, Br 또는 I와 같은 치환체 1 내지 3개로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.Ar or aryl, as used herein, is phenyl or naphthyl, or substituents as defined above for alkyl, in particular C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, CF 3 , NH 2 Phenyl or naphthyl substituted with one to three substituents, such as, OH, F, Cl, Br or I.

Het 또는 헤테로사이클은 질소, 산소 또는 황의 군으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 내지 3개 함유하고 안정하며 통상의 화학적 합성으로 이용가능한, 임의로 치환된 5원- 또는 6원 모노사이클 고리 또는 9원- 또는 10원 바이사이클 고리를 나타낸다. 헤테로사이클의 예로는 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 푸란, 이미다졸, 인돌린, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 피롤, 피롤리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 테트라- 및 퍼히드로퀴놀린 및 이소퀴놀린이 있다. 화학 합성으로 이용가능하고 안정한, 알킬에 대해 상기 정의한 것과 같은 Het 고리 상에 3개 이하의 치환체의 모든 이용가능한 조합도 본 발명의 범위에 포함된다.Het or heterocycle contains one to three heteroatoms selected from the group of nitrogen, oxygen or sulfur and is optionally substituted 5- or 6-membered monocycle ring or 9-membered, which is stable and available in conventional chemical synthesis; or 10-membered bicycle ring. Examples of heterocycles include benzofuran, benzimidazole, benzopyran, benzothiophene, benzothiazole, furan, imidazole, indolin, morpholine, piperidine, piperazine, pyrrole, pyrrolidine, tetrahydropyridine , Pyridine, thiazole, oxazole, thiophene, quinoline, isoquinoline, and tetra- and perhydroquinoline and isoquinoline. All available combinations of up to three substituents on the Het ring as defined above for alkyl, which are available and stable in chemical synthesis, are also included within the scope of the present invention.

C3-7시클로알킬은 2개 이하의 불포화 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있는 임의로 치환된 탄소 원자수 3개 내지 7개의 카르보시클릭계를 가리킨다. 전형적인 C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸이다. 통상의 화학 합성으로 이용가능하고 안정한, 알킬에 대해 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 고리 상의 3개 이하의 치환체의 어떠한 조합도 본 발명의 범위에 포함된다.C 3-7 cycloalkyl refers to an optionally substituted carbocyclic system of 3 to 7 carbon atoms which may contain up to 2 unsaturated carbon-carbon bonds. Typical C 3-7 cycloalkyls are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl and cycloheptyl. Any combination of up to three substituents on the cycloalkyl ring as defined above for alkyl, available and stable in conventional chemical synthesis, is included within the scope of the present invention.

Rb및 Rc가 함께 결합하여 이들이 붙어있는 고리에 융합된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 때, 형성된 고리는 일반적으로 Het에 대해 상기에 나열한 것으로부터 선택된 5원- 또는 6원 헤테로사이클이거나, 또는 페닐, 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리일 것이다. 바람직하게는 Rb및 Rc는 -D1=D2-D3=D4(이 때, D1 내지 D4는 독립적으로 CH, N 또는 C-Rx이되, 단 D1 내지 D4 중 2개 이하는 N이다)일 것이다. 가장 바람직하게는, Rb및 Rc는 함께 결합할 때 -CH=CH-CH=CH-기를 형성한다.When R b and R c join together to form a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring fused to the ring to which they are attached, the ring formed is generally described above for Het. Or a phenyl, cyclohexyl or cyclopentyl ring selected from those listed. Preferably, R b and R c will be -D 1 = D 2 -D 3 = D 4, wherein D 1 to D 4 are independently CH, N or CR x , provided that 2 or less of D 1 to D 4 are N. Most preferably, R b and R c together form a —CH═CH—CH═CH—group.

일부 라디칼기는 본 명세서에서 약기한다. t-Bu는 3급 부틸 라디칼, Boc는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼, Ph는 페닐 라디칼, Cbz는 벤질옥시카르보닐 라디칼, Bn은 벤질 라디칼, Me는 메틸, Et는 에틸, Ac는 아세틸, Alk는 C1-4알킬, Nph는 1- 또는 2-나프틸, 그리고 cHex는 시클로헥실을 가리킨다. Tet는 5-테트라졸릴을 가리킨다.Some radical groups are abbreviated herein. t-Bu is a tertiary butyl radical, Boc is a t-butyloxycarbonyl radical, Fmoc is a fluorenylmethoxycarbonyl radical, Ph is a phenyl radical, Cbz is a benzyloxycarbonyl radical, Bn is a benzyl radical, Me is methyl , Et is ethyl, Ac is acetyl, Alk is C 1-4 alkyl, Nph is 1- or 2-naphthyl, and cHex is cyclohexyl. Tet refers to 5-tetrazolyl.

일부 시약은 본 명세서에서 약기한다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드, DMAP는 디메틸아미노피리딘, DIEA는 디이소프로필에틸 아민, EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸, THF는 테트라히드로푸란, DIEA는 디이소프로필에틸아민, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트, PPh3은 트리페닐포스핀, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DME는 디메톡시에탄, DMF는 디메틸포름아마이드, NBS는 N-브로모숙신이미드, Pd/C는 탄소 상의 팔라듐 촉매, PPA는 폴리인산, DPPA는 디페닐포스포릴 아지드, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, HF는 히드로플루오르산, TEA는 트리에틸아민, TFA는 트리플루오로아세트산, PCC는 피리디늄 클로로크로메이트를 가리킨다.Some reagents are abbreviated herein. DCC is dicyclohexylcarbodiimide, DMAP is dimethylaminopyridine, DIEA is diisopropylethyl amine, EDC is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, HOBt is 1-hydroxybenzo Triazole, THF is tetrahydrofuran, DIEA is diisopropylethylamine, DEAD is diethyl azodicarboxylate, PPh 3 is triphenylphosphine, DIAD is diisopropyl azodicarboxylate, DME is dimethoxy Ethane, DMF is dimethylformamide, NBS is N-bromosuccinimide, Pd / C is palladium catalyst on carbon, PPA is polyphosphoric acid, DPPA is diphenylphosphoryl azide, BOP is benzotriazol-1-yljade Cy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, HF is hydrofluoric acid, TEA is triethylamine, TFA is trifluoroacetic acid, PCC is pyridinium chlorochromate.

화학식 (Ia)의 화합물은 일반적으로 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하므로써 제조한다.Compounds of formula (Ia) are generally prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V), followed by removal of any protecting groups, and optionally forming pharmaceutically acceptable salts.

식 중, R1, R2, A 및 X는 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같고, 모든 반응성 기능기는 보호되어 있으며, L1은 OH 또는 할로이다.Wherein R 1 , R 2 , A and X are as defined in formula (Ia), all reactive functional groups are protected and L 1 is OH or halo.

적합하게는, 화학식 (Ia)의 일부 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하므로써 제조한다.Suitably, some compounds of formula (Ia) react a compound of formula (IV) as defined above with a compound of formula (VI) following removal of any protecting group and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt It is manufactured by doing.

식 중, R', R'', W, Q1, Q2, Q3및 Q4는 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같고, 모든 반응성 기능기는 보호되어 있다.Wherein R ' , R '' , W, Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are as defined in formula (Ia) and all reactive functional groups are protected.

바람직하게는 화학식 (VI)의 화합물에 있어서, Q1, Q2, Q3및 Q4는 CH, W는 -(CH2)1-4-, R'는 H, R''는 H 또는 C1-6알킬이다. 적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물간의 반응은 비양성자성 용매 중에서 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서 수행된다.Preferably, in compounds of formula (VI), Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are CH, W is-(CH 2 ) 1-4- , R ' is H, R '' is H or C 1-6 alkyl. Suitably, the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (VI) is carried out in the presence of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in an aprotic solvent.

또한 화학식 (Ia)의 일부 화합물은 상기에 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킨 후, 임의의 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하므로써 제조한다.Some compounds of formula (Ia) are also prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (VII) as defined above, followed by removal of any protecting groups and optionally forming pharmaceutically acceptable salts. do.

식 중, R', R'', W, Q1, Q2, Q3및 v는 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같고, 모든 반응성 기능기는 보호되어 있다.Wherein R ' , R '' , W, Q 1 , Q 2 , Q 3 and v are as defined in formula (Ia), and all reactive functional groups are protected.

바람직하게는 화학식 (VII)의 화합물에 있어서, Q1, Q2및 Q3은 CH, W는 -CH2-CH2-, R'는 H, R''는 H 또는 C1-6알킬이다. 적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물간의 반응은 비양성자성 용매 중에서 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서 수행된다.Preferably, in compounds of formula (VII), Q 1 , Q 2 and Q 3 are CH, W is -CH 2 -CH 2- , R ' is H, R '' is H or C 1-6 alkyl . Suitably, the reaction between the compound of formula (IV) and the compound of formula (VII) is carried out in the presence of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in an aprotic solvent.

화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 하기 반응식 I 내지 XVI에 기술한 일반적인 방법으로 제조한다.Compounds of the invention comprising compounds of formulas (I) and (Ia) are prepared by the general methods described in Schemes I-XVI below.

반응식 I에 Y가 O이고 X가 CH2인 화합물의 제법을 기술한다.Scheme I describes the preparation of compounds wherein Y is O and X is CH 2 .

(a) EtOAc/LiN(TMS)2, THF; (b) Et3SiH, BF3·OEt2, CH2Cl2, (c) H2, 10% Pd/C, EtOH; (d) EtSH, AlCl3, CH2Cl2; (e) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드, DIAD, (Ph)3P, DMF; (f) 시클로헥센, 10% Pd/C, 2-프로판올; (g) 1.0N LiOH, THF, H2O, 이후 산성화.(a) EtOAc / LiN (TMS) 2 , THF; (b) Et 3 SiH, BF 3 · OEt 2 , CH 2 Cl 2 , (c) H 2 , 10% Pd / C, EtOH; (d) EtSH, AlCl 3 , CH 2 Cl 2 ; (e) 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide, DIAD, (Ph) 3 P, DMF; (f) cyclohexene, 10% Pd / C, 2-propanol; (g) 1.0 N LiOH, THF, H 2 O, followed by acidification.

2-(4-메톡시페닐)-1-페닐에타논과 같은 적절하게 치환된 디옥시벤조인 유도체(Chem. Ber. 1958, 91, 755-759)는 예를 들어 리튬 디이소프로필아마이드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(LiN(TMS)2)와 같은 적절한 아마이드 염기에 에틸 아세테이트를 노출시켜 생성할 수 있는 에틸 아세테이트의 에놀레이트를 사용하여 알돌형 반응을 시켜 I-2를 얻을 수 있다. 종종, HMPA 또는 TMEDA와 같은 다양한 첨가제 존재하에 THF가 종종 사용됨에도 불구하고 THF는 알돌 반응에 선택적인 용매이다. 3급 벤질 알콜의 환원을 위해 오르파노포울로스 및 스모누의 일반적인 프로토콜(Orphanopoulos 및 Smonu, Synth. Commun. 1988, 833)에 따라 보론 트리플루오리드 에테레이트(BF3·OEt2)의 존재 하에서 I-2와 트리에틸실란(Et3SiH)을 반응시키면 알콜의 β-제거로부터 유도된 올레핀 생성물과 함께 I-3을 얻을 수 있다. 올레핀 생성물은 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적절한 불활성 용매 중에서 활성탄 상의 팔라듐 금속(Pd/C)과 같은 팔라듐 촉매 상에서 수소화시켜 편리하게 I-3으로 전환할 수 있다. I-3의 메틸 에테르를 제거하여 I-4를 얻을 수 있는데, 이는 예를 들어 CH2Cl2와 같은 불활성 용매중에서, 바람직하게는 무수 알루미늄 트리클로라이드(AlCl3)와 같은 루이스산 촉매의 존재 하에서 에탄티올(EtSH)과 반응시켜 달성할 수 있다. 메틸 에테르 제거를 위한 다른 유용한 방법은 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(윌리-인터사이언스(Wiley-interscience) 출판))에 기술되어 있다. 화합물 I-4는 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥사이드와 미쯔노부형 커플링 반응(Organic Reactions, 1992, 42, 335-656; Synthesis, 1981, 1-28)을 시켜 1-5를 얻을 수 있다. 이 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 디에스테르와 트리페닐포스핀 간에 형성된 복합체에 의해 매개되며, 예를 들어 THF, CH2Cl2또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. I-5의 피리딘-N-옥사이드 잔기는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 불활성 용매 중에서 팔라듐 촉매(바람직하게는 활성탄 상의 팔라듐 금속)를 사용한 전이 수소화 조건 하에서 그에 상응하는 피리딘(I-6)으로 환원된다. 시클로헥센, 1,4-시클로헥사디엔, 포름산, 및 포타슘 포르메이트 또는 암모늄 포르메이트와 같은 포름산염이 일반적으로 수소 전이 시약으로 이러한 유형의 반응에 사용된다. I-6의 에틸 에스테르는 수성 메탄올 또는 에탄올 중에서 수성 THF 또는 수산화나트륨중의 수산화리튬과 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해되며, 중간체인 카르복실레이트염은 예를 들어 TFA 또는 염산과 같은 적합한 산으로 산성화시켜 카르복실산(I-7)을 얻을 수 있다. 또한 중간체인 카르복실레이트염은 원한다면 단리하거나, 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트염은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다.Properly substituted dioxybenzoin derivatives such as 2- (4-methoxyphenyl) -1-phenylethanone (Chem. Ber. 1958, 91, 755-759) are for example lithium diisopropylamide (LDA). ) Or an aldol-type reaction using an enolate of ethyl acetate, which can be produced by exposure of ethyl acetate to a suitable amide base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2 ). have. Often, THF is the solvent of choice for the aldol reaction, although THF is often used in the presence of various additives such as HMPA or TMEDA. I in the presence of boron trifluoride etherate (BF 3 · OEt 2 ) according to the general protocol of Orphanopoulos and Smonu (Orphanopoulos and Smonu, Synth. Commun. 1988, 833) for the reduction of tertiary benzyl alcohol. Reaction of -2 with triethylsilane (Et 3 SiH) yields I-3 with olefin product derived from β-elimination of alcohol. The olefin product can be conveniently converted to I-3 by hydrogenation over a palladium catalyst such as palladium metal (Pd / C) on activated carbon in a suitable inert solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate. The methyl ether of I-3 can be removed to give I-4, which is for example in an inert solvent such as CH 2 Cl 2 , preferably in the presence of a Lewis acid catalyst such as anhydrous aluminum trichloride (AlCl 3 ). It can be achieved by reaction with ethanethiol (EtSH). Another useful method for methyl ether removal is described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience). Compounds I-4 are 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxides and Mitsunobu-type coupling reactions (Organic Reactions, 1992, 42, 335-656; Synthesis, 1981, 1- 28) to obtain 1-5. This reaction is mediated by a complex formed between an azodicarboxylate diester such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, for example THF, CH 2 Cl 2 Or in an aprotic solvent such as DMF. The pyridine-N-oxide moiety of I-5 is converted to the corresponding pyridine (I-6) under transition hydrogenation conditions using a palladium catalyst (preferably palladium metal on activated carbon) in an inert solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol Reduced. Cyclohexene, 1,4-cyclohexadiene, formic acid, and formates such as potassium formate or ammonium formate are generally used for this type of reaction as hydrogen transfer reagents. The ethyl ester of I-6 is hydrolyzed in aqueous methanol or ethanol with an aqueous base such as aqueous THF or lithium hydroxide in sodium hydroxide, the intermediate carboxylate salts being suitable acids, for example TFA or hydrochloric acid. Acidification can yield carboxylic acid (I-7). The intermediate carboxylate salt can also be isolated if desired, or the carboxylate salt of the free carboxylic acid can be prepared by methods known to those skilled in the art.

화학식 (I)의 화합물의 또다른 제조 방법은 하기 반응식 (II)에 기술한다.Another method for preparing a compound of formula (I) is described in Scheme (II) below.

(a) NaH, 2-[N-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드, DMSO; (b) TFA, CH2Cl2; (c) 반응식 I 참조.(a) NaH, 2- [N- (3-methanesulfonyloxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide, DMSO; (b) TFA, CH 2 Cl 2 ; (c) See Scheme I.

반응식 I에서 기술한대로 제조된 화합물 II-1을 일반적으로 THF, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물과 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 적절하게는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물인 염기와 반응시켜 그에 상응하는 알칼리 금속 페녹사이드를 얻는다. 또한 예를 들어 LDA와 같은 알칼리 금속 아마이드 또는 헥사메틸디실라잔의 리튬, 나트륨, 또는 칼륨염이 탈양자화에 사용될 수 있다. 중간체인 페녹사이드는 일반적으로 단리되지 않으나, 예를 들어 2-[N-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥사이드와 같은 적절한 친전자체와 원 위치에서 반응시켜 커플링된 생성물 II-2를 얻을 수 있다. II-2 중의 tert-부톡시카르보닐 보호기를 1,4-디옥산 중의 4M 염산 또는 CH2Cl2중의 TFA와 같은 산성 조건 하에서 제거하여 II-3을 얻을 수 있다. tert-부톡시카르보닐 보호기의 제거 조건은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 몇몇 유용한 방법이 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis)와 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. II-3은 연속하여 반응식 I에 개략된 프로토콜에 따라 II-4로 변환시킨다.Compound II-1, prepared as described in Scheme I, is generally reacted with a base which is suitably an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride in a polar aprotic solvent such as THF, DMF, DMSO or mixtures thereof To obtain the corresponding alkali metal phenoxide. Alkali metal amides such as LDA or lithium, sodium, or potassium salts of hexamethyldisilazane can also be used for deprotonation. The intermediate, phenoxide, is generally not isolated, but for example with 2- [N- (3-methanesulfonyloxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide Reaction in situ with the same suitable electrophile yields coupled product II-2. The tert-butoxycarbonyl protecting group in II-2 can be removed under acidic conditions such as 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane or TFA in CH 2 Cl 2 to give II-3. Conditions for removal of tert-butoxycarbonyl protecting groups are known to those skilled in the art and several useful methods are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. II-3 is subsequently converted to II-4 according to the protocol outlined in Scheme I.

(a) Tf2O, 2,6-루티딘, CH2Cl2; (b) CO, KOAc, Pd(OAc)2, dppf, DMSO; (c) 2-[(2-아미노-1-에틸)아미노]피리딘 이염산염, EDC, HOBt·H2O, Et3N, CH3CN; (d) LiOH, THF, H2O, 이후 산성화.(a) Tf 2 O, 2,6-lutidine, CH 2 Cl 2 ; (b) CO, KOAc, Pd (OAc) 2 , dppf, DMSO; (c) 2-[(2-amino-1-ethyl) amino] pyridine dihydrochloride, EDC, HOBt.H 2 O, Et 3 N, CH 3 CN; (d) LiOH, THF, H 2 O, followed by acidification.

반응식 I에 기술한대로 제조된 페놀 III-1은 일반적으로 CH2Cl2와 같은 불활성 용매 중에서 2,6-루티딘과 같은 적합한 비친핵성 아민 염기의 존재 하에서 무수 트리플루오로메탄술폰산(Tf2O)과 반응시켜 그의 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르 III-2로 전환시킨다. III-2는 바람직하게는 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 포타슘 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf), 및 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2))의 존재 하에서 카치 및 루피(Cacchi 및 Lupi(Tet. Lett. 1992, 33, 3939)에 의해 기술된 아릴 트리플루오로메탄술포네이트의 카르복실화에 대한 일반적인 방법에 따라 일산화탄소(CO)와 반응시킨다. 얻어진 화합물의 카르복실산(III-3)은 예를 들어 EDC 및 HOBt 또는 SOCl2를 사용하여 활성형으로 변환시키고, 이 활성형을 연속하여 DMF, CH2Cl2또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 2-[(2-아미노-1-에틸)아미노]피리딘 이염산염과 같은 적절한 아민과 반응시켜 III-4를 얻을 수 있다. 산 중화의 요구 여부에 따라 트리에틸아민(Et2N), 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아마이드로 변환시키는 많은 또다른 방법이 공지되어 있으며 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-VI(윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience)) 또는 Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis(스프링거-버래그 출판(Springer-Verlag)))와 같은 표준 참고 서적에서 찾을 수 있다. III-4의 에틸 에스테르는 예를 들어 수성 메탄올 또는 에탄올 중에서 수성 THF 또는 수산화나트륨 중의 수산화리튬과 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해하고, 중간체인 카르복실레이트 염은 예를 들어 TFA 또는 염산과 같은 적합한 산으로 산성화하여 카르복실산 III-5를 얻을 수 있다. 또한 중간체인 카르복실레이트 염은 원한다면 단리하거나, 또는 유리 카르복실산의 카르복실레이트염은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다.Phenol III-1, prepared as described in Scheme I, is generally trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf 2 O) in the presence of a suitable non-nucleophilic amine base such as 2,6-lutidine in an inert solvent such as CH 2 Cl 2 . And react with its trifluoromethanesulfonate ester III-2. III-2 is preferably a mixture of potassium acetate, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf), and palladium catalysts such as palladium acetate (Pd (OAc) 2 ) in a suitable solvent such as DMSO. In presence in the presence of carbon monoxide (CO) according to the general method for carboxylation of aryl trifluoromethanesulfonate described by Cacchi and Lupi (Tet. Lett. 1992, 33, 3939). The carboxylic acid (III-3) of the compound is converted to the active form using, for example, EDC and HOBt or SOCl 2 , which is successively converted in a suitable solvent such as DMF, CH 2 Cl 2 or CH 3 CN. , for example, 2 - [(2-amino-1-ethyl) amino] pyridine by reacting with the appropriate amine such as a dihydrochloride to obtain a III-4 triethyl amine depending on whether acid neutralization required (Et 2 N ), an additional base, such as a four-diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt ) or pyridine Many other methods of converting carboxylic acids to amides are known and are described in the Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) or Bodansky, The Practice. It can be found in standard reference books such as of Peptide Synthesis (Springer-Verlag) The ethyl ester of III-4 is for example lithium hydroxide in aqueous THF or sodium hydroxide in aqueous methanol or ethanol. Hydrolysis with the same aqueous base and the intermediate carboxylate salt can be acidified with a suitable acid such as for example TFA or hydrochloric acid to give carboxylic acid III-5. Isolated or carboxylate salts of free carboxylic acids may be prepared by methods known to those skilled in the art.

(a) CBr4, Ph3P, THF; (b) 2-(tert-부톡시아미노)피리딘, NaH, DMF; (c) H2, Pd/C, EtOAc; (d) PhCHO, 황산 마그네슘, CH2Cl2; (e) BrZnCH2CO2t-Bu, BF3·OEt2, THF; (f) TFA, CH2Cl2.(a) CBr 4 , Ph 3 P, THF; (b) 2- (tert-butoxyamino) pyridine, NaH, DMF; (c) H 2 , Pd / C, EtOAc; (d) PhCHO, magnesium sulfate, CH 2 Cl 2 ; (e) BrZnCH 2 CO 2 t-Bu, BF 3 · OEt 2 , THF; (f) TFA, CH 2 Cl 2 .

구입가능한 알콜 IV-1은 바람직하게는 THF인 불활성 용매중의 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀을 사용하여 활성형, 예를 들어 상응하는 브로마이드 IV-2로 변환시킨다. 알콜을 상응하는 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 활성형으로 변환시키는 데에는 많은 다른 조건이 이용가능하며, 이는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 브로마이드 IV-2는 예를 들어 2-(tert-부톡시아미노)피리딘과 같은 적합한 2-아미노피리딘 유도체로 알킬화시켜 알킬화 유도체인 IV-3을 얻을 수 있다. 이 반응은 알칼리 금속 할로겐화물과 같은 적절한 염기로 매개되며 일반적으로 THF, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물과 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 수행된다. IV-3의 니트로기의 환원은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 방법으로 달성할 수 있다. 바람직하게는, 환원은 EtOAc, 메탄올, 에탄올, i-PrOH 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 팔라듐 촉매(예: 활성탄 상의 팔라듐)의 존재 하에서 수소화시켜 달성할 수 있다. 얻어진 아닐린(IV-4)은 CH2Cl2, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 벤즈알데히드와 같은 적합한 알데히드와 반응시켜 그에 상응하는 알디민 IV-5를 얻을 수 있다. 원한다면 반응 중에 생성된 H2O를 제거하기 위해 황산마그네슘과 같은 탈수제를 사용할 수 있다. 알디민은 연속하여 적절한 아세트산 에스테르의 에놀레이트와 알돌형 반응을 시켜 IV-6을 얻을 수 있다. 반응은 일반적으로 루이스산(예: BF3·OEt2)으로 매개되고, 보통 THF 또는 DME와 같은 에테르성 용매 중에서 수행된다. 반응식 I에 기술된대로, 에놀레이트는 에틸 아세테이트를 리튬 디이소프로필아마이드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드(LiN(TMS)2)와 같은 적절한 아마이드 염기에 노출시켜 생성할 수 있다. 또한 에놀레이트는 오르소니(Orsoni) 등의 문헌(Tetrahedron 1984, 40, 2781-2787)의 방법에 따라 tert-부틸 브로모아세테이트를 금속아연에 노출시켜 생성할 수 있다. IV-6의 tert-부톡시카르보닐기 및 tert-부틸 에스테르는 1,4-디옥산 중의 4M 염산 또는 CH2Cl2중의 TFA와 같은 산성 조건 하에서 동시에 제거하여 IV-7을 얻을 수 있다. tert-부틸 카르바메이트 및 tert-부틸 에스테르의 탈보호 조건은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며, 몇몇 유용한 방법이 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis)과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다.Commercially available alcohol IV-1 is converted to the active form, for example the corresponding bromide IV-2, using carbon tetrabromide and triphenylphosphine in an inert solvent, preferably THF. Many other conditions are available for converting the alcohol into the active form, such as the corresponding bromide, chloride, iodide, mesylate or triflate, which is known to those skilled in the art. Bromide IV-2 can be alkylated with a suitable 2-aminopyridine derivative such as, for example, 2- (tert-butoxyamino) pyridine, to obtain the alkylated derivative IV-3. This reaction is mediated with a suitable base such as an alkali metal halide and is generally carried out in a polar aprotic solvent such as THF, DMF, DMSO or mixtures thereof. Reduction of the nitro group of IV-3 can be accomplished by various methods known to those skilled in the art. Preferably, the reduction can be accomplished by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst (eg palladium on activated carbon) in a suitable solvent such as EtOAc, methanol, ethanol, i-PrOH or mixtures thereof. The resulting aniline (IV-4) can be reacted with a suitable aldehyde such as benzaldehyde in an inert solvent such as CH 2 Cl 2 , benzene or toluene to give the corresponding aldimine IV-5. If desired, dehydrating agents such as magnesium sulfate can be used to remove the H 2 O produced during the reaction. Aldimine can be subsequently subjected to an aldol-type reaction with the appropriate enolate of the acetic acid ester to obtain IV-6. The reaction is usually mediated by Lewis acid (eg BF 3 · OEt 2 ) and is usually carried out in an ethereal solvent such as THF or DME. As described in Scheme I, enolates can be produced by exposure of ethyl acetate to a suitable amide base such as lithium diisopropylamide (LDA) or lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2 ). Enoleates can also be produced by exposing tert-butyl bromoacetate to metal zinc according to the method of Orsoni et al. (Tetrahedron 1984, 40, 2781-2787). The tert-butoxycarbonyl group and tert-butyl ester of IV-6 can be removed simultaneously under acidic conditions such as 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane or TFA in CH 2 Cl 2 to afford IV-7. Deprotection conditions of tert-butyl carbamate and tert-butyl ester are known to those skilled in the art and several useful methods are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis.

구입가능한 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(V-1)의 페놀기는 예를 들어 메틸 에테르, 벤질 에테르 또는 트리이소프로필실릴 에테르와 같은 적합한 보호기로 보호한다. 페놀의 보호는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며 대표적인 보호기는 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(윌리-인터사이언스(Wiley-interscience) 출판))과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. V-2의 에스테르기는 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 그에 상응하는 1급 알콜로 환원시킨다. 카르복실산 및 에스테르를 알콜로 환원시키는 데는 많은 다른 방법이 있으며, 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods (윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience)))과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. V-3의 알콜은 공지된 스웨른 조건(J. Org. Chem. 1978, 43, 2480)을 사용하여 그에 상응하는 알데히드로 산화시킨다. 알콜을 알데히드로 산화시키는 많은 다른 방법이 있으며, 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods (윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience)))과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. 알데히드 V-4는 공지된 위티그(Wittig) 반응을 통해 α, β-불포화 에스테르 V-5로 변환시킨다. 반응은 (카르보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하여 DMSO, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 최적으로 수행된다. V-5의 올레핀기의 환원은 EtOAc, 메탄올, 에탄올, i-PrOH 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 팔라듐 촉매(예: 활성탄 상의 팔라듐)의 존재 하에서 수소화시켜 최적으로 달성할 수 있다. 벤질 에스테르가 페닐기 보호에 사용된다면 이는 유리 페놀을 유리시키기 위해 동시에 절단된다. 다른 보호기가 사용된다면, 그의 제거에 적합한 조건을 사용한다. 예를 들어 메틸 에테르가 사용된다면, 이는 반응식 I에 기술한 것처럼 에탄티올(EtSH) 및 알루미늄 트리클로라이드(AlCl3)로 또는 바람직하게는 CH2Cl2인 불활성 용매 중의 보론 트리브로마이드(BBr3)로 절단할 수 있다. 또한 트리이소프로필실릴기가 사용된다면 이는 THF와 같은 중성 용매 중에서 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오리드를 사용하여 절단할 수 있다. 페놀성 보호기 제거에 유용한 다른 방법은 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(윌리-인터사이언스(Wiley-interscience) 출판))에 기술되어 있다. 얻어진 페놀 V-6은 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올과 미쯔노부형 커플링 반응(Organic Reactions, 1992, 42, 335-656; Synthesis, 1981, 1-28)을 시켜 V-7를 얻을 수 있다. 이 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 아조디카르복실레이트 디에스테르와 트리페닐포스핀 간에 형성된 복합체에 의해 매개되며, 예를 들어 THF, CH2Cl2또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행된다. V-7은 연속하여 반응식 III에 기술된 프로토콜에 따라 V-8로 변환시킨다.The phenolic group of commercially available methyl 4-hydroxyphenylacetate (V-1) is protected with a suitable protecting group such as, for example, methyl ether, benzyl ether or triisopropylsilyl ether. Protection of phenols is known to those skilled in the art and representative protecting groups are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience). The ester group of V-2 is reduced to the corresponding primary alcohol using lithium aluminum hydride. There are many other ways to reduce carboxylic acids and esters to alcohols and are described in standard reference books such as the Compendium of Organic Synthesis Methods (Wiley-Interscience). The alcohol of V-3 is oxidized to the corresponding aldehyde using known Swarnian conditions (J. Org. Chem. 1978, 43, 2480). There are many other ways to oxidize alcohols and are described in standard reference books such as the Compendium of Organic Synthesis Methods (Wiley-Interscience). Aldehyde V-4 is converted to α, β-unsaturated ester V-5 via the known Wittig reaction. The reaction is optimally carried out in polar aprotic solvents such as DMSO, THF or mixtures thereof using (carbomethoxymethylene) triphenylphosphorane. Reduction of the olefin group of V-5 can be optimally achieved by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst (eg palladium on activated carbon) in a suitable solvent such as EtOAc, methanol, ethanol, i-PrOH or mixtures thereof. If benzyl ester is used to protect the phenyl group it is simultaneously cleaved to liberate the free phenol. If other protecting groups are used, conditions suitable for their removal are used. If methyl ether is used, for example, it is ethanethiol (EtSH) and aluminum trichloride (AlCl 3 ) as described in Scheme I or boron tribromide (BBr 3 ) in an inert solvent, preferably CH 2 Cl 2 . Can be cut. If triisopropylsilyl groups are also used, they can be cleaved using, for example, tetrabutylammonium fluoride in a neutral solvent such as THF. Other methods useful for removing phenolic protecting groups are described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience). The resulting phenol V-6 was subjected to V-7 by 6- (methylamino) -2-pyridylethanol and Mitsunobu coupling reaction (Organic Reactions, 1992, 42, 335-656; Synthesis, 1981, 1-28). Can be obtained. This reaction is mediated by a complex formed between an azodicarboxylate diester such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, for example THF, CH 2 Cl 2 Or in an aprotic solvent such as DMF. V-7 is subsequently converted to V-8 according to the protocol described in Scheme III.

반응식 VI에 기술된 대로 제조된 α, β-불포화 에스테르 VI-1은 공액 부가 반응을 효과적으로 하기 위해 쿠프레이트 시약과 반응시킨다. 예를 들어 VI-1은 비닐마그네슘 브로마이드 및 구리(I) 브로마이드-디메틸술파이드 복합체로부터 유도된 쿠프레이트 반응물과 Et2O 또는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 반응시켜 공액 부가 생성물인 VI-2를 얻는다. 각종 쿠프레이트 및 유기구리 시약의 형성 및 공액 부가 반응에 대한 많은 방법이 보고되어 왔고 몇몇 훌륭한 개관이 발표되었다(예: Posner, Organic Reactions 1972, 19, 1-113; Lipshutz 및 Sengupta, Organic Reactions 1992, 41, 135-631 참조). VI-2의 트리이소프로필실릴기를 반응식 V에 기술된 대로 제거하여 얻어진 페놀 VI-3을 반응식 V에 기술된 방법에 따라 VI-4로 변환시킨다.[Alpha], [beta] -unsaturated ester VI-1, prepared as described in Scheme VI, is reacted with a courate reagent to effect the conjugate addition reaction. For example, VI-1 reacts the courate reactants derived from vinylmagnesium bromide and copper (I) bromide-dimethylsulfide complexes in an aprotic solvent such as Et 2 O or THF to convert the conjugated addition product VI-2. Get Many methods for the formation and conjugated addition reactions of various courate and organocopper reagents have been reported and some excellent overviews have been published (e.g. Posner, Organic Reactions 1972, 19, 1-113; Lipshutz and Sengupta, Organic Reactions 1992, 41, 135-631). The phenol VI-3 obtained by removing the triisopropylsilyl group of VI-2 as described in Scheme V is converted to VI-4 according to the method described in Scheme V.

구입가능한 2-플루오로-4-메톡시아세토페논(VII-1)을 구리 금속 및 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 페놀과 같은 알콜과 반응시켜 디아릴 에테르 VII-2를 얻을 수 있다. VII-2는 해리스(Harris, J. Med. Chem. 1982, 25, 855)의 일반적인 방법에 따라 황 및 적절한 1급 또는 2급 아민(바람직하게는 모르폴린)으로 처리시 통상의 빌게로드-킨들러 반응으로 VII-3으로 변환된다. 얻어진 티오아마이드를 수성 메탄올, 에탄올 또는 i-PrOH와 같은 수성 알콜성 용매 중의, 적절하게는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 그에 상응하는 카르복실산 VII-4로 가수분해한다. VII-4는 연속하여 반응식 V에 기술된 일반적 프로토콜에 따라 VII-9로 변환시킨다.Commercially available 2-fluoro-4-methoxyacetophenone (VII-1) is reacted with an alcohol such as phenol in the presence of a copper metal and a suitable base such as, for example, potassium carbonate, for example diaryl ether VII- 2 can be obtained. VII-2 is conventional bilgerod-kin when treated with sulfur and an appropriate primary or secondary amine (preferably morpholine) according to the general method of Harris (J. Med. Chem. 1982, 25, 855). Stops and converts to VII-3. The thioamide obtained is reacted with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide, suitably in an aqueous alcoholic solvent such as aqueous methanol, ethanol or i-PrOH to hydrolyze to the corresponding carboxylic acid VII-4. VII-4 is subsequently converted to VII-9 according to the general protocol described in Scheme V.

2-티오펜아세트산 메틸 에스테르(VIII-1)를 일반적으로 LDA 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드인 적합한 염기로 탈양자화시키고, 단리하지 않은 채 중간체인 에스테르 에놀레이트를 예를 들어 4-메톡시벤질 클로라이드와 같은 적절한 벤젠 할로겐화물과 반응시켜 알킬화 생성물 VIII-2를 얻을 수 있다. 일반적으로 이 반응에는 THF, 또는 HMPA 또는 TMEDA와 같은 다양한 첨가제 중의 THF와 같은 극성 비양성자성 용매가 바람직하다. VIII-2의 메틸 에스테르는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 수성 THF 또는 수산화나트륨 중의, 예를 들어 수산화리튬과 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해하고, 중간체인 카르복실레이트염은 예를 들어 TFA 또는 염산과 같은 적합한 산으로 산성화하여 카르복실산 VIII-3을 얻을 수 있다. 이는 예를 들어 SOCl2를 사용하여 카르복실산의 활성형으로 변환되고, 활성형은 연속하여 Et2O 또는 Et2O와 CH2Cl2의 혼합물과 같은 적합한 용매 중의 디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 VIII-4를 얻을 수 있다. VIII-4는 일반적으로 메탄올 또는 에탄올의 알콜성 용매 중에서 예를 들어 실버 벤조에이트 또는 실버 트리플레이트와 같은 적합한 은염으로 처리시 통상의 아른트-아인스테르트 반응을 거쳐 에스테르 VIII-5를 얻을 수 있다. 반응식 V에 기술된 일반적인 조건에 따라 메틸 에테르를 탈보호하여 VIII-6을 얻고, 이를 6-(N-Boc-N-메틸아미노)-2-피리딜에탄올과 반응식 V에 기술한 조건에 따라 미쯔노부 반응을 시켜 VIII-7로 변환시킨다. VIII-7의 tert-부톡시카르보닐기는 1,4-디옥산 중의 4M 염산 또는 CH2Cl2중의 TFA와 같은 산성 조건 하에서 제거하여 VIII-8을 얻을 수 있다. tert-부틸 카르바메이트의 탈보호 조건은 당업계의 숙련자에게 공지되어 있으며 몇몇 유용한 방법이 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis)과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. 반응식 III에 기술된 일반적인 방법에 따라 검화하여 VIII-9를 얻을 수 있다.2-thiopheneacetic acid methyl ester (VIII-1) is generally deprotonated with a suitable base which is an alkali metal amide such as LDA or lithium bis (trimethylsilyl) amide, and an ester enoleate which is an intermediate without isolation, for example The alkylation product VIII-2 can be obtained by reaction with a suitable benzene halide such as 4-methoxybenzyl chloride. Generally, for this reaction, polar aprotic solvents such as THF or THF in various additives such as HMPA or TMEDA are preferred. The methyl ester of VIII-2 is hydrolyzed using an aqueous base such as lithium hydroxide, for example in aqueous THF or sodium hydroxide in aqueous methanol or ethanol, and the intermediate carboxylate salt is for example TFA or hydrochloric acid. Acidification with a suitable acid can yield the carboxylic acid VIII-3. This is for example converted to the active form of the carboxylic acid using SOCl 2 , which is subsequently reacted with diazomethane in a suitable solvent such as Et 2 O or a mixture of Et 2 O and CH 2 Cl 2 Joketone VIII-4 can be obtained. VIII-4 can generally be subjected to a conventional Arnt-Einstert reaction to obtain ester VIII-5 when treated with a suitable silver salt such as, for example, silver benzoate or silver triflate in an alcoholic solvent of methanol or ethanol. Deprotection of the methyl ether according to the general conditions described in Scheme V yielded VIII-6, which was then treated with 6- (N-Boc-N-methylamino) -2-pyridylethanol and the conditions described in Scheme V The old part is converted to VIII-7. The tert-butoxycarbonyl group of VIII-7 can be removed under acidic conditions such as 4M hydrochloric acid in 1,4-dioxane or TFA in CH 2 Cl 2 to afford VIII-8. Deprotection conditions of tert-butyl carbamate are known to those skilled in the art and several useful methods are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. The gums can be obtained according to the general method described in Scheme III to obtain VIII-9.

예를 들어 에틸 4-브로모신나메이트(IX-1)과 같은 적합한 아크릴산의 유도체를 반 헤르덴(Van Heerden, Tetrahedron 1996, 52, 12313)의 일반적인 방법에 따라 선택된 벤질 쿠프레이트 시약과 반응시켜 유도체 IX-2로 변환시킨다. 반응식 VI에 기술된 대로, 각종 쿠프레이트 및 유기구리 시약의 형성 및 공액 부가 반응에 대해 많은 추가의 방법이 보고되어 있다. 부가 생성물 IX-2를 이후 반응식 VIII에 기술한 일반적인 프로토콜로 IX-5로 변환시킨다.Derivatives of suitable acrylic acid, such as, for example, ethyl 4-bromocinnamate (IX-1), are reacted with a benzyl courate reagent selected according to the general method of Van Heerden (Tetrahedron 1996, 52, 12313). Convert to IX-2. As described in Scheme VI, many additional methods have been reported for the formation and conjugated addition reactions of various courate and organocopper reagents. Addition product IX-2 is then converted to IX-5 using the general protocol described in Scheme VIII.

예를 들어 4-브로모아니솔(X-1)과 같은 적합한 할로겐화방향족 유도체를 헥 유형 반응(Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345)으로 메틸 3-(벤질옥시카르보닐)-3-부테노에이트와 반응시켜 X-2를 얻을 수 있다. 이 반응은 팔라듐(0)류에 의해 매개되며, 일반적으로 트리에틸아민(Et3N) 또는 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt)과 같은 적절한 산 제거제의 존재 하의 CH3CN, 프로피오니트릴 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 팔라듐(0)류의 전형적인 원료는 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2) 및 팔라듐(II) 클로라이드(PdCl2)를 포함하며, 종종 예를 들어 트리페닐포스핀(PPh3) 또는 트리-오르쏘-톨릴포스핀(P(tol)3)과 같은 포스핀 리간드가 포함된다. α, β-불포화 에스테르(X-2)는 일반적으로 메탄올, 에탄올, EtOAc 또는 이들의 혼합물인 불활성 용매 중의 바람직하게는 활성탄 상의 팔라듐 금속(Pd/C)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 수소 가스와 반응시켜 포화 화합물 X-3으로 환원시킨다. X-2의 벤질 에스테르는 이러한 조건 하에서 동시에 절단되어 그에 상응하는 카르복실산으로 유리된다. X-3의 카르복실산은 예를 들어 EDC 및 HOBt, SOCl2또는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 활성형으로 변환시키고, 이 활성형을 연속하여 CH2Cl2와 같은 적합한 용매 중의 적절한 아민(예: 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈)과 반응시켜 X-4를 얻을 수 있다. 산 중화의 요구 여부에 따라 트리에틸아민(Et2N), 디이소프로필에틸아민((i-Pr)2NEt) 또는 피리딘과 같은 부가 염기가 사용될 수 있다. 카르복실산을 아마이드로 변환시키는 많은 추가 방법이 공지되어 있으며, 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol. I-VI(윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience) 또는 Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis(스프링거-버래그 출판(Springer-Verlag)))와 같은 표준 참고 서적에서 찾을 수 있다. X-4의 디메틸 아세탈은 바람직하게는 THF 또는 디옥산 중의 염산과 같은 산성 조건 하에서 그에 상응하는 알데히드(X-5)로 절단된다. 디메틸 아세탈을 알데히드로 변환시키는 다른 방법은 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(윌리-인터사이언스(Wiley-interscience) 출판))와 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. X-5의 아마이도알데히드는 로브니악(Rovnyak, J. Med. Chem. 1997, 40, 24-34)의 방법에 따라 옥사졸 X-6으로 환형화시킨다. 이후 X-6은 반응식 V에 기술된 프로토콜에 따라 X-7로 변환시킨다.Suitable halogenated aromatic derivatives, such as, for example, 4-bromoanisole (X-1), may be substituted with methyl 3- (benzyloxycarbonyl) -3-part in a Heck type reaction (Heck, Org.Reactions 1982, 27, 345). Reaction with tenoate can yield X-2. This reaction is mediated by palladium (0) s and is generally CH 3 CN in the presence of a suitable acid scavenger such as triethylamine (Et 3 N) or diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt), It is carried out in an inert solvent such as propionitrile or toluene. Typical sources of palladium (0) include palladium (II) acetate (Pd (OAc) 2 ) and palladium (II) chloride (PdCl 2 ), often for example triphenylphosphine (PPh 3 ) or tri- Phosphine ligands such as ortho-tolylphosphine (P (tol) 3 ). α, β-unsaturated esters (X-2) are reacted with hydrogen gas in the presence of a suitable catalyst, preferably palladium metal (Pd / C) on activated carbon, preferably in an inert solvent, usually methanol, ethanol, EtOAc or mixtures thereof To reduce to saturated compound X-3. Benzyl esters of X-2 are simultaneously cleaved under these conditions and liberated with the corresponding carboxylic acid. The carboxylic acid of X-3 is converted to the active form using, for example, EDC and HOBt, SOCl 2 or 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI), and the active form is successively combined with CH 2 Cl 2 X-4 can be obtained by reaction with a suitable amine such as aminoacetaldehyde dimethyl acetal in a suitable solvent. Depending on whether acid neutralization is required, additional bases such as triethylamine (Et 2 N), diisopropylethylamine ((i-Pr) 2 NEt) or pyridine can be used. Many additional methods of converting carboxylic acids to amides are known and are described in the Compendium of Organic Synthesis Methods, Vol.I-VI (Wiley-Interscience) or Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer). Dimethyl acetal of X-4 is preferably the corresponding aldehyde (X-5) under acidic conditions such as hydrochloric acid in THF or dioxane. Other methods of converting dimethyl acetal to aldehyde are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience). Amadoaldehyde is cyclized to oxazole X-6 according to the method of Rovnyak (J. Med. Chem. 1997, 40, 24-34), where X-6 is subjected to the protocol described in Scheme V. Convert to X-7 Kinda.

구입가능한 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(XI-1)의 페놀기는 반응식 V에 기술한대로 그의 벤질 에테르로 보호한다. 얻어진 화합물 (XI-2)는 웨인렙(Synth. Commun. 1982, 12, 989)의 일반적인 방법에 따라, 바람직하게는 툴루엔과 같은 불활성 용매 중에 AlCl3존재 하에서 N,O-디메틸히드록실아민 염산염과 반응시켜 XI-3을 얻을 수 있다. 이 화합물은 웨인렙(Tet. Lett. 1981, 22, 3815)의 일반적인 방법에 따라 적합한 그리나드 또는 유기리튬 시약과 반응시켜 케톤을 얻을 수 있다. 예를 들어 2-브로모피리딘 및 tert-부틸리튬으로부터 제조된 2-리티오피리딘을 THF 또는 DME와 같은 에테르성 용매 중에서 XI-3과 반응시켜 케톤 유도체(XI-4)를 얻는다. 이 케톤을 바람직하게는 THF와 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 적합한 염기(예: LiN(TMS)2또는 수소화나트륨)의 존재 하에 트리에틸 포스포노아세테이트와 위티그형 반응을 시켜 α, β-불포화 에스테르 XI-5를 얻을 수 있다. 반응식 V에 기술된 대로, XI-5의 수소화는 올레핀을 환원시키며 동시에 벤질 에테르를 제거하여 XI-6을 얻을 수 있다. 이 화합물을 이후 반응식 V에 기술된 프로토콜에 따라 XI-7로 변환시킨다.The phenolic group of commercially available methyl 4-hydroxyphenylacetate (XI-1) is protected with its benzyl ether as described in Scheme V. The obtained compound (XI-2) is prepared according to the general method of Wainreb (Synth. Commun. 1982, 12, 989), preferably N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of AlCl 3 in an inert solvent such as toluene. Can be reacted with to obtain XI-3. This compound can be reacted with a suitable Grignard or organolithium reagent according to the general method of Weinreb (Tet. Lett. 1981, 22, 3815) to obtain a ketone. For example, 2-rithiopyridine prepared from 2-bromopyridine and tert-butyllithium is reacted with XI-3 in an ethereal solvent such as THF or DME to obtain a ketone derivative (XI-4). This ketone is preferably subjected to a Witig-type reaction with triethyl phosphonoacetate in the presence of a suitable base (e.g. LiN (TMS) 2 or sodium hydride) in a polar aprotic solvent such as THF. Ester XI-5 can be obtained. As described in Scheme V, hydrogenation of XI-5 can reduce olefins and at the same time remove benzyl ether to afford XI-6. This compound is then converted to XI-7 according to the protocol described in Scheme V.

예를 들어 N-페닐글라이신(XII-1)과 같은 적합한 N-기능화 아미노산 유도체를, 예를 들어 4-메톡시벤질 클로라이드와 같은 적절한 기능화 벤질 할로겐화물과 반응시켜 XII-2를 얻을 수 있다. 이 반응은 수소화나트륨 또는 LiN(TMS)2와 같은 적절한 염기로 매개되며, 일반적으로 THF, DMF 또는 이들의 혼합물인 극성의 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 생성물 XII-2를 연속하여 반응식 VIII에 기술된 프로토콜에 따라 XII-5로 변환시킨다.For example, a suitable N-functionalized amino acid derivative such as N-phenylglycine (XII-1) may be reacted with a suitable functionalized benzyl halide such as, for example, 4-methoxybenzyl chloride to obtain XII-2. This reaction is mediated with a suitable base such as sodium hydride or LiN (TMS) 2 and is usually carried out in a polar aprotic solvent which is THF, DMF or mixtures thereof. Product XII-2 is subsequently converted to XII-5 according to the protocol described in Scheme VIII.

4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(XIII-1)과 같은 적합한 관능화 방향족 알데히드를 예를 들어 글라이신 메틸 에스테르 염산염과 같은 아미노산 유도체와 환원성 아미노화 조건 하에서 반응시켜 XIII-2를 얻을 수 있다. 환원성 아미노화는 일반적으로 소듐 시아노보로하이드리드(NaBH3CN) 또는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaB(OAc)3H)인 적합한 환원제의 존재 하에서, 또 종종 일반적으로 아세트산 또는 염산인 산 촉매의 존재 하에서 알데히드 또는 케톤을 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 원위치에서 환원제와 반응해 아민을 형성하는 중간체인 이민을 통해 진행된다. 또한 이민은 독립체로 제조되며 연속 단계에서 환원될 수 있다. 이 반응에 전형적인 용매는 CH2Cl2, DMF 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜을 포함한다. 분자체, 황산 마그네슘 또는 트리메틸오르쏘포르메이트와 같은 탈수제가 반응 중에 유리된 물과 반응하도록 사용될 수 있다. 생성물 XIII-2는 연속하여 반응식 VIII에 기술된 프로토콜에 따라 XIII-4로 변환시킨다.Suitable functionalized aromatic aldehydes, such as 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (XIII-1), may be reacted with amino acid derivatives such as, for example, glycine methyl ester hydrochloride under reducing amination conditions to give XIII-2. Reductive amination is usually carried out in the presence of a suitable reducing agent which is generally sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaB (OAc) 3 H), and is often an acid catalyst which is usually acetic acid or hydrochloric acid. Reacting an aldehyde or ketone with an amine in the presence of; The reaction proceeds through imine, an intermediate that reacts with the reducing agent in situ to form amines. Imines are also prepared as entities and can be reduced in successive steps. Typical solvents for this reaction include CH 2 Cl 2 , DMF or alcohols such as methanol or ethanol. Molecular sieves, dehydrating agents such as magnesium sulfate or trimethylorthoformate can be used to react with the free water during the reaction. Product XIII-2 is subsequently converted to XIII-4 according to the protocol described in Scheme VIII.

예를 들어 4-브로모페놀(XIV-1)과 같은 할로페놀 유도체를, 예를 들어 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴옥시)벤젠(XIV-2)과 같은 적합하게 보호된 유도체로 변환시킨다. 페놀 보호기는 후속 화학 반응에서 허용될 수 있어야 하며, 또한 원할 때 선택적으로 제거될 수 있어야 한다. 페놀 보호 방법은 문헌(Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(윌리-인터사이언스(Wiley-interscience) 출판))과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다. XIV-2를 XIV-4로 변환시키고, 연속하여 반응식 X에 기술된 일반적인 방법에 따라 XIV-5로 변환시킨다. 이후 XIV-5는 옥사졸 유도체(XIV-7)로 변환시킨다. 아마이도알콜을 옥사졸로 변환시키는 몇몇 방법이 공지되어 있다(Meyers, Tetrahedron 1994, 50, 2297-2360; Wipf, J. Org. Chem. 1993, 58, 3604-3606). 예를 들어 아마이도알콜 XIV-5는 우선 옥사졸린 XIV-6으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 일반적으로 THF 중의 버제스 시약과의 반응과 같은 탈수 조건 하에서 달성된다. 옥사졸린 XIV-6은 이후 예를 들어 CH2Cl2중의 브롬트리클로로메탄 및 DBU(Williams, Tetrahedron Letters 1997, 38, 331-334) 또는 CuBr2및 적절한 용매(예: EtOAc/CHCl3또는 CH2Cl2) 중의 DBU(Barrish, J. Org. Chem. 1993, 58, 4494-4496)를 사용하여 옥사졸 XIV-7로 산화시킨다. 실릴 보호기를 제거하여 페놀(XIV-8)을 얻을 수 있고, 이를 반응식 V에 기술된 대로 XIV-10으로 변환시킬 수 있다.Halophenol derivatives, for example 4-bromophenol (XIV-1), suitably protected derivatives, for example 4-bromo-1- (triisopropylsilyloxy) benzene (XIV-2) To. The phenol protecting group must be acceptable for subsequent chemical reactions and must also be selectively removable when desired. Phenol protection methods are described in standard reference books such as Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience). XIV-2 is converted to XIV-4 and subsequently converted to XIV-5 according to the general method described in Scheme X. XIV-5 is then converted to an oxazole derivative (XIV-7). Several methods of converting amaido alcohol to oxazole are known (Meyers, Tetrahedron 1994, 50, 2297-2360; Wipf, J. Org. Chem. 1993, 58, 3604-3606). For example, amido alcohol XIV-5 may first be converted to oxazoline XIV-6. This conversion is generally accomplished under dehydration conditions such as reaction with Burgess reagent in THF. Oxazoline XIV-6 can then be used, for example, bromtrichloromethane and DBU in CH 2 Cl 2 (Williams, Tetrahedron Letters 1997, 38, 331-334) or CuBr 2 and a suitable solvent such as EtOAc / CHCl 3 or CH 2 Oxidation with oxazole XIV-7 using DBU (Barrish, J. Org. Chem. 1993, 58, 4494-4496) in Cl 2 ). The silyl protecting group can be removed to give phenol (XIV-8), which can be converted to XIV-10 as described in Scheme V.

반응식 XIV에 기술된 대로 제조된 화합물 XV-1을 일반적으로 메탄올, 에탄올, EtOAc 또는 이들의 혼합물인 불활성 용매 중의, 바람직하게는 활성탄 상의 팔라듐(Pd/C)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 수소화시켜 카르복실산 유도체 XV-2로 변환시킨다. 반응식 X에 기술된 카르복실산으로부터 아마이드를 형성하는 일반적인 방법에 따라 XV-2를 아마이드 유도체 XV-3으로 변환시킨다. 반응식 V에 기술된대로 검화시켜 XV-4를 얻는다.Compound XV-1, prepared as described in Scheme XIV, is usually hydrogenated in an inert solvent, usually methanol, ethanol, EtOAc or mixtures thereof, preferably in the presence of a suitable catalyst such as palladium (Pd / C) on activated carbon Convert to acid derivative XV-2. The XV-2 is converted to the amide derivative XV-3 according to the general method of forming an amide from the carboxylic acid described in Scheme X. Saturation as described in Scheme V yields XV-4.

반응식 X에 기술된 대로 제조된 화합물 XVI-1을 바람직하게는 플리트 및 하딩의 방법(Tet. Lett. 1979, 11, 975-978)에 따라 알데히드 유도체 XVI-2로 변환시킨다. 이 방법은 당업계의 숙련자에게 공지된 표준 조건 하에서의 XVI-1의 카르복실산 잔기를 그에 상응하는 산 염화물로 초기 변환시키고, 후속적으로 (Ph3P)2CuBH4를 사용한 알데히드로의 환원시키는 것을 포함한다. 카르복실산 에스테르의 존재 하에서 카르복실산을 알데히드로 선택적 변환시키는 다른 방법이 공지되어 있으며 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods (윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience)))과 같은 표준 참고 서적에서 찾을 수 있다. 알데히드 XVI-2는 연속하여 뮐러(Muller) 등의 방법(Syn. Lett. 1996, 521-522)으로 아세틸렌 유도체 XVI-3으로 변환시킨다. 따라서 XVI-2를 메탄올과 같은 적절한 용매 중에, 일반적으로 탄산칼륨인 적합한 염기의 존재 하에서 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트와 반응시킨다. 알데히드의 아세틸렌으로의 또다른 변환 방법은 공지되어 있으며 문헌(Compendium of Organic Synthesis Methods (윌리-인터사이언스 출판(Wiley-Interscience)))과 같은 표준 참고 서적에서 찾을 수 있다. 생성물 XVI-3은 연속하여 반응식 VIII에 기술된 일반적인 프로토콜에 따라 XVI-5로 변환시킨다.Compound XVI-1, prepared as described in Scheme X, is preferably converted to an aldehyde derivative XVI-2 according to the method of pleat and harding (Tet. Lett. 1979, 11, 975-978). This method initially converts the carboxylic acid residue of XVI-1 to the corresponding acid chloride under standard conditions known to those skilled in the art and subsequently reduces the aldehyde with (Ph 3 P) 2 CuBH 4 . It includes. Other methods of aldehyde selective conversion of carboxylic acids in the presence of carboxylic esters are known and can be found in standard reference books such as the Compendium of Organic Synthesis Methods (Wiley-Interscience). have. Aldehyde XVI-2 is subsequently converted to the acetylene derivative XVI-3 by Muller et al. (Syn. Lett. 1996, 521-522). Thus XVI-2 is reacted with dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate in a suitable solvent such as methanol, in the presence of a suitable base which is generally potassium carbonate. Another method of converting aldehydes to acetylene is known and can be found in standard reference books such as the Compendium of Organic Synthesis Methods (Wiley-Interscience). The product XVI-3 is subsequently converted to XVI-5 according to the general protocol described in Scheme VIII.

본 명세서에서 사용되는 아마이드 커플링 시약은 펩타이드 결합 형성에 사용될 수 있는 시약을 나타낸다. 전형적인 커플링 방법에는 카르보디이미드, 활성 무수화물 및 에스테르 및 아실 할로겐화물이 사용된다. EDC, DCC, DPPA, BOP 시약, HOBt, N-히드록시숙신이미드 및 옥살릴 클로라이드와 같은 시약이 전형적이다.Amide coupling reagent as used herein refers to a reagent that can be used to form peptide bonds. Typical coupling methods include carbodiimide, active anhydrides and esters and acyl halides. Reagents such as EDC, DCC, DPPA, BOP reagents, HOBt, N-hydroxysuccinimide and oxalyl chloride are typical.

펩타이드 결합을 형성하는 커플링 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 보단스키(Bodansky) 등(The practice of peptide synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984) 및 알리(Ali) 등(J. Med. Chem., 29. 984(1986) 및 J. Med. Chem., 30, 2291(1987))이 설명한 펩타이드 합성 방법은 일반적으로 그러한 방법의 일례가 되며, 본 명세서에서 참고로 채택한다.Coupling methods for forming peptide bonds are generally known in the art. In general, Bodansky et al. (The practice of peptide synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984) and Ali et al. (J. Med. Chem., 29. 984 (1986) and J. Med. Chem. , 30, 2291 (1987)), are generally examples of such methods and are incorporated herein by reference.

전형적으로, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 디메틸아미노 피리딘(DMAP)와 같은 촉매 존재 하에, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC)와 같은 적합한 카르보디이미드 커플링제를 사용하여, 아민 또는 아닐린은 이들의 유리 아미노기를 통해 적절한 카르복실산 기질과 커플링된다. 적합하게 보호된 산 기질의 유리 카르복실기의 활성 에스테르, 무수물, 또는 산 할로겐화물을 형성하고, 연속하여 임의로는 염기 존재하에서 적합하게 보호된 아민의 유리 아민과 반응시키는 것과 같은 다른 방법도 적합하다. 예를 들어 보호된 Boc-아미노산 또는 Cbz-아마이디노 벤조산은 N-메틸 모르폴린, DMAP 또는 트리알킬아민과 같은 염기의 존재 하에 메틸렌 클로라이드 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 무수 용매 중에서 이소부틸 클로로포름으로 처리하여 "활성 무수물"을 형성하며 이는 연속적으로 제2 보호된 아미노산 또는 아닐린의 유리 아민과 반응한다.Typically, suitable carbodiimide coupling agents such as N, N'-dicyclohexyl carbodiimide (DCC), optionally in the presence of catalysts such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and dimethylamino pyridine (DMAP) Using amines or anilines are coupled with the appropriate carboxylic acid substrate via their free amino groups. Other methods are also suitable, such as forming active esters, anhydrides, or acid halides of free carboxyl groups of suitably protected acid substrates, and subsequently reacting with free amines of suitably protected amines, optionally in the presence of a base. Protected Boc-amino acids or Cbz-amidino benzoic acids, for example, are isobutyl chloroform in anhydrous solvents such as methylene chloride or tetrahydrofuran (THF) in the presence of a base such as N-methyl morpholine, DMAP or trialkylamine. Treatment forms "active anhydride" which subsequently reacts with the second protected amino acid or free amine of aniline.

R2가 벤즈이미다졸인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체는 네스터(Nestor) 등의 문헌(J. Med. Chem. 1984, 27, 320)에 개시되어 있다. 본 발명에서 중간체로서 유용한 벤즈이미다졸 화합물의 대표적인 제조 방법은 또한 당업계에 통상적이며 예를 들어 EP-A 0 381 033호에서 찾을 수 있다.Intermediates useful in the preparation of compounds of formula (I) wherein R 2 is benzimidazole are disclosed in Nestor et al. (J. Med. Chem. 1984, 27, 320). Representative methods of preparing benzimidazole compounds useful as intermediates in the present invention are also conventional in the art and can be found, for example, in EP-A 0 381 033.

화합물의 산 부가염은 모화합물 및 염산, 브롬화수소산, 히드로플루오르산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산과 같은 과량의 산으로부터 적합한 용매에서 표준 방식으로 제조한다. 일부 화합물은 허용가능한 내염 또는 양성이온을 형성한다. 양이온 염은 모화합물을 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드와 같은 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리 물질로, 또는 적절한 유기아민으로 처리하여 제조한다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++및 NH4 +와 같은 양이온은 제약상 허용되는 염에 존재하는 양이온의 구체적인 예이다.Acid addition salts of compounds are prepared in a standard manner in suitable solvents from the parent compound and excess acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid or methanesulfonic acid. . Some compounds form acceptable salts or zwitterions. Cationic salts are prepared by treating the parent compound with an excess of alkali material containing a suitable cation such as hydroxide, carbonate or alkoxide, or with a suitable organic amine. Cations such as Li + , Na + , K + , Ca ++ , Mg ++ and NH 4 + are specific examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 약제 제조에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 이전에 기술한 대로 제조된 화학식 (I)의 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결 건조 분말로 조성될 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 다른 제약상 허용되는 담체를 가해 재구성될 수 있다. 액상 조성물은 완충된, 등장의 수성 용액일 수 있다. 적합한 희석제의 예는 보통의 등장의 생리식염액, 물 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 중의 표준 5% 덱스트로오스 용액이다. 이러한 조성물은 특히 비경구 투여에 적합하나 또한 경구 투여에 사용되거나 또는 취입을 위한 계량 투여 흡입제 또는 분무제에 함유될 수도 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 소듐 시트레이트와 같은 부형제를 가하는 것이 바람직할 수도 있다.The present invention also provides a pharmaceutical composition characterized by comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, the compounds of formula (I) can be used for the preparation of a medicament. Pharmaceutical compositions of the compounds of formula (I) prepared as previously described herein may be formulated as solutions or lyophilized powders for parenteral administration. The powder may be reconstituted by addition of a suitable diluent or other pharmaceutically acceptable carrier prior to use. The liquid composition may be a buffered, isotonic aqueous solution. Examples of suitable diluents are standard 5% dextrose solutions in normal isotonic saline, water or buffered sodium or ammonium acetate. Such compositions are particularly suitable for parenteral administration but may also be used for oral administration or contained in metered dose inhalants or nebulizers for blowing. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxy cellulose, acacia, polyethylene glycol, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.

또한 이들 화합물은 경구 투여를 위한 캡슐, 정제 또는 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 고상 또는 액상 담체는 조성물을 향상시키거나 안정화시키기 위해, 또는 조성물의 제조를 촉진하기 위해 가할 수 있다. 고상 담체는 전분, 락토오스, 황산 칼슘 이수화물, 테라 알바, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 액상 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지속성 분비물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고상 담체의 양은 다양하나, 바람직하게는 투여 단위당 약 20mg 내지 약 1g일 것이다. 제약 제제는 정제형을 위해 필요한 경우 분쇄, 혼합, 과립화 및 압착, 경질 젤라틴 캅셀 제형을 위한 분쇄, 혼합 및 충전을 포함하는 제약의 통상적인 기술로 제조된다. 액상 담체를 사용할 때 제제는 시럽제, 엘릭실제, 에멀젼제 또는 수성 또는 비수성 현탁액제의 형태가 될 것이다.이러한 액상 조성물은 직접 경구로 또는 연질 젤라틴 캅셀에 충전하여 투여될 것이다.These compounds may also be prepared in capsules, tablets or emulsions or syrups for oral administration. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers may be added to enhance or stabilize the composition, or to facilitate the preparation of the composition. Solid phase carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium stearate or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, saline and water. The carrier may also comprise a sustained secretion such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or in combination with wax. The amount of solid carrier will vary but will preferably be from about 20 mg to about 1 g per dosage unit. Pharmaceutical formulations are prepared by conventional techniques of pharmaceuticals, including grinding, mixing, granulating and compacting, grinding, mixing and filling for hard gelatin capsule formulations as necessary for tablet form. When using liquid carriers, the preparations will be in the form of syrups, elixirs, emulsions or aqueous or non-aqueous suspensions. Such liquid compositions will be administered orally or by filling into soft gelatin capsules.

직장 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 합쳐 좌제로 성형될 수 있다.For rectal administration, the compounds of the present invention may also be molded into suppositories in combination with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycol.

본 명세서에서 기술하는 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항제이며 근원 병리가 비트로넥틴 수용체와 상호작용하는 리간드 또는 세포에 기인하는 질병의 치료에 유용하다. 예를 들어 이들 화합물은 골 매트릭스의 감소로 병리가 야기되는 질병의 치료에 유용하다. 따라서 본 화합물은 골다공증, 부갑상선 기능항진증, 파겟병, 악성 고칼슘혈증, 뼈의 대사로 인한 용골성 병변, 운동불능 또는 성호르몬 결핍으로 인한 뼈의 손실의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 항종양, 항혈관생성, 항염증 및 항전이제로서 유용성이 있으며 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증의 치료에 유용하다고 믿어진다.The compounds described herein are antagonists of the vitronectin receptor and are useful for the treatment of diseases due to ligands or cells whose underlying pathology interacts with the vitronectin receptor. For example, these compounds are useful for the treatment of diseases in which pathology is caused by a decrease in the bone matrix. Therefore, the present compounds are useful for the treatment of osteoporosis, hyperparathyroidism, Farget's disease, malignant hypercalcemia, keel lesions due to bone metabolism, dyskinesia or loss of bone due to sex hormone deficiency. The compounds of the present invention are also useful as antitumor, antiangiogenic, anti-inflammatory and antimetastatic agents and are believed to be useful in the treatment of atherosclerosis and restenosis.

이 화합물은 경구 또는 비경구로, 약의 농도가 골흡수를 억제하기에, 또는 기타 이러한 징후에 충분하도록 하여 환자에게 투여된다. 이 화합물을 함유하는 제약 조성물은 환자의 상태에 알맞도록 약 0.1 내지 약 50mg/kg의 경구 투여량으로 투여된다. 바람직하게는 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20mg/kg일 것이다. 급성 치료에서는 비경구 투여가 바람직하다. 물 중의 5% 덱스트로오스 또는 보통 생리식염수 중의 펩타이드 또는 적합한 부형제와의 유사한 조성물의 근육내 주사 역시 유효하지만, 정맥내 주입이 유용하다. 전형적으로 비경구 투여량은 약 0.01 내지 약 100mg/kg이고, 바람직하게는 0.1 내지 20mg/kg일 것이다. 화합물은 총 하루 투여량이 약 0.4 내지 약 400mg/kg/일이 되도록 하는 정도로 하루에 1회 내지 4회 투여한다. 화합물의 투여에 정밀한 정도 및 방법을 당 업계의 숙련자들은 치료 효과에 요구되는 농도에 대한 물질의 혈중 농도를 비교하여 용이하게 결정한다.The compound is administered to the patient orally or parenterally, such that the concentration of the drug is sufficient to inhibit bone resorption or other such indications. Pharmaceutical compositions containing this compound are administered at oral dosages of about 0.1 to about 50 mg / kg to suit the condition of the patient. Preferably the oral dosage will be about 0.5 to about 20 mg / kg. Parenteral administration is preferred for acute treatment. Intramuscular injection of 5% dextrose in water or similar compositions with peptides or suitable excipients in normal saline is also effective, but intravenous infusion is useful. Typically the parenteral dosage will be about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably 0.1 to 20 mg / kg. The compound is administered once to four times daily so that the total daily dose is about 0.4 to about 400 mg / kg / day. The precise extent and method of administration of a compound is readily determined by those skilled in the art by comparing the blood concentration of a substance against the concentration required for a therapeutic effect.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 비스포스포네이트(즉, 알렌드로네이트)와 같은 다른 골흡수 억제제, 호르몬 교체 치료법, 항 에스트로겐제 또는 칼시토닌을 차례로 또는 물리적 조합물로 하여 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 골다공증의 치료 또는 뼈의 손실 억제 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 골형태발생 단백질, 이프로플라본과 같은 동화제를 사용하는 뼈 손실의 예방 및(또는) 뼈 중량 증가에 유용한 치료 방법을 제공한다.The invention also comprises administering a compound of formula (I) and other bone resorption inhibitors, such as bisphosphonates (i.e., allandronate), hormone replacement therapy, anti-estrogens or calcitonins in sequence or in physical combinations A method of treating osteoporosis or suppressing bone loss is provided. The present invention also provides therapeutic methods useful for the prevention of bone loss and / or for increasing bone weight using the compounds of the invention and assimilation agents such as osteomorphogenic proteins, ifroflavones.

또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 항종양제를 차례로 또는 물리적 조합물로 하여 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 토포테칸, 이리노테칸 및 9-아미노캄프토테신과 같은 캄포테신 동류체류의 화합물 및 시스플라틴, 오르마플라틴 및 테트라플라틴과 같은 백금 배위 복합체는 항종양제로 공지된 군이다. 캄포테신 동류체류의 화합물은 미국 특허 제 5,004,758호, 제 4,604,463호, 제 4,473,692호, 제 4,545,880호, 제 4,342,776호, 제 4,513,138호, 제 4,399,276호, 유럽 특허 출원 공개 번호 제 0 418 099호 및 제 0 088 642호, 와니(Wani) 등의 문헌(J. med. Chem., 1986, 29, 2358), 와니(Wani) 등의 문헌(J. med. Chem., 1980, 23, 554), 와니(Wani) 등의 문헌(J. med. Chem., 1987, 30, 1774) 및 니타(Nitta) 등의 문헌(Proc. 14th International Congr, Chemotherapy., 1985, Anticancer Section 1, 28)에 기술되어 있으며 그 각각의 개시 전체를 본 명세서에서 참고로 채택한다. 백금 배위 복합체인 시스플라틴은 브리스톨 마이어스 스퀴브사(Bristol Myers-Squibb Corporation)가 플라티놀(Platinol, 등록상표)로 판매한다. 시스플라틴의 유용한 조성물은 미국 특허 제 5,562,925호 및 제 4,310,515호에 기술되어 있으며 그 각각의 개시 전체를 본 명세서에서 참고로 채택한다.The present invention also provides a method for inhibiting tumor growth, comprising administering a compound of formula (I) and an anti-tumor agent in sequence or in a physical combination. Compounds of camptothecin homologs such as topotecan, irinotecan and 9-aminocamptothecin and platinum coordination complexes such as cisplatin, ormaplatin and tetraplatin are groups known as antitumor agents. The compounds of the campotesine confluences are described in U.S. Pat. 088 642, Wani et al. (J. med. Chem., 1986, 29, 2358), Wani et al. (J. med. Chem., 1980, 23, 554), Wani ( Wani et al. (J. med. Chem., 1987, 30, 1774) and Nitta et al. (Proc. 14th International Congr, Chemotherapy., 1985, Anticancer Section 1, 28). The entirety of each disclosure is incorporated herein by reference. Cisplatin, a platinum coordination complex, is sold by Bristol Myers-Squibb Corporation as Platinol®. Useful compositions of cisplatin are described in US Pat. Nos. 5,562,925 and 4,310,515, the entirety of each of which is incorporated herein by reference.

화학식 (I)의 화합물과 항종양제를 차례로 또는 물리적 조합물로 하여 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 종양 성장 억제 방법에서, 예를 들어 시스플라틴과 같은 백금 배위 화합물은 느린 정맥 주입으로 투여할 수 있다. 바람직한 담체는 만니톨을 함유하는 덱스트로오스/생리식염수액이다. 백금 배위 화합물의 투여 계획은 치료 과정당 체표면적(m2)당 약 1 내지 약 500mg을 기준으로 할 수 있다. 백금 배위 화합물의 주입은 1주당 1회 또는 2회로 할 수 있으며, 이러한 주간 치료는 몇 회 반복될 수 있다. 캄포테신 동류체류의 화합물을 비경구 투여에서 사용할 때, 일반적으로 약 5일을 연속으로 하루당 체표면적(m2)당 약 0.1 내지 약 300.0mg을 치료 과정에서 사용한다. 가장 바람직하게는 토포테칸으로서 약 5일을 연속으로 하루당 체표면적(m2)당 약 1.0 내지 약 2.0mg을 치료 과정에서 사용한다. 바람직하게는, 치료 과정은 약 7일 내지 약 28일 간격으로 1회 이상 반복한다.In a method of inhibiting tumor growth, comprising administering a compound of formula (I) and an anti-tumor agent in sequence or in physical combination, a platinum coordination compound, such as cisplatin, may be administered by slow intravenous infusion. have. Preferred carriers are dextrose / physiological saline containing mannitol. Dosage regimens for the platinum coordination compound may be based on about 1 to about 500 mg per body surface area (m 2 ) per course of treatment. Infusion of platinum coordination compounds can be done once or twice per week, and this weekly treatment can be repeated several times. When the compounds of the campotesine confluence are used in parenteral administration, generally from about 0.1 to about 300.0 mg per body surface area (m 2 ) per day for about 5 consecutive days are used in the course of treatment. Most preferably, about 1.0 to about 2.0 mg per body surface area (m 2 ) per day is used in the course of treatment for about 5 consecutive days as topotecan. Preferably, the course of treatment is repeated one or more times at intervals of about 7 days to about 28 days.

제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 항종양제를 동일 용기 안에 함께 조성할 수도 있으나, 서로 다른 용기로 한 조성물이 바람직하다. 두 물질이 용액 형태로 제공될 때, 이들은 동시 투여되는 주입/주사 시스템 또는 둘다 주입 형태로 함유될 수 있다.The pharmaceutical composition may comprise the compound of formula (I) and the anti-tumor agent together in the same container, but compositions in different containers are preferred. When both substances are provided in solution form, they may be contained in the form of infusion / injection systems that are coadministered or both.

화학식 (I)의 화합물 및 항종양제를 동시에 또는 따로 편리하게 투여하기 위해, 각각 상기에 기술한 대로 화학식 (I)의 화합물의 비경구 투여시의 유효량 및 상기에 기술한 대로 항종양제의 비경구 투여시의 유효량을 갖는 상자, 판지 또는 다른 용기와 같은 단일 용기, 개별 병, 백, 바이알 또는 다른 용기들을 포함함을 특징으로 하는 키트를 제조한다. 이러한 키트는 예를 들어 임의로 동결건조된 마개로 동일 용기 또는 개별 용기 내의 두 제약 물질 모두와 재구성용 용액의 용기를 포함할 수 있다. 이것의 변화는 사용전 혼합될 수 있는 단일 용기의 2개 구역내의 재구성용 용액 및 동결건조된 마개를 포함하는 것이다. 이러한 배열로 항종양제 및 본 발명의 화합물은 2개 용기 내에 각각 포장될 수 있거나, 분말로 함께 동결건조되어 단일 용기로 제공될 수 있다.For the convenient or simultaneous administration of the compound of formula (I) and the anti-tumor agent simultaneously or separately, an effective amount during parenteral administration of the compound of formula (I) as described above and the parenteral of the anti-tumor agent as described above, respectively Kits are prepared comprising a single container, such as a box, cardboard or other container, an individual bottle, a bag, a vial or other containers having an effective amount upon oral administration. Such a kit may include, for example, a container of reconstituting solution and both pharmaceutical substances in the same container or in separate containers, optionally with a lyophilized stopper. Changes in this include reconstituting solutions and lyophilized stoppers in two zones of a single container that can be mixed prior to use. In this arrangement, the anti-tumor agent and the compound of the present invention may be packaged in two containers, respectively, or lyophilized together in powder to provide a single container.

두 물질 모두 용액 형태로 제공될 때, 이들은 동시 투여되는 주입/주사 시스템 또는 둘다 주입 형태로 함유될 수 있다. 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 정맥 주사 형태로, 또는 제2 주입백 내의 항종양제와 관을 통해 직렬로 연결된 주입백 내에 존재할 수 있다. 이러한 시스템을 사용하여 환자는 우선 화학식 (I)의 화합물의 1회형 주사 또는 주입에 이어 항종양제를 주입받을 수 있다. 이 화합물은 여러 생체 분석법 중 하나를 이용해, 주어진 약리 효과를 지니는데 필요한 화합물의 농도를 측정하기 위해 시험할 수 있다.When both materials are provided in solution, they may be contained in the form of a co-administered infusion / injection system or both. For example, the compound of formula (I) may be present in the form of an intravenous injection or in an injection bag connected in series via a tube with an anti-tumor agent in the second injection bag. Using such a system, a patient may first receive a single injection or infusion of a compound of formula (I) followed by an anti-tumor agent. This compound can be tested to determine the concentration of compound needed to have a given pharmacological effect using one of several bioassays.

비트로넥틴 결합 억제Inhibit Vitronectin Binding

ανβ3에 대한 고상 [3H]-SK＆F-107260 결합: 완충액 T (2 mM CaCl2및 1% 옥틸글루코시드 함유)중 인간 태반 또는 인간 혈소판을, 1 mM CaCl2를 함유하는 완충액 T, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(완충액 A) 및 0.05% NaN3로 희석한 후, 즉시 웰 당 0.1 mL로 96-웰 ELISA 플레이트(미국 뉴욕주 뉴욕 소재, Corning 제품)에 가하였다. 웰 당 ανβ30.1 내지 0.2 ㎍을 가하였다. 플레이트를 밤새 4 ℃에서 배양하였다. 실험을 할 때, 웰을 완충액 A로 1 회 세척하고, 동일한 완충액중의 3.5% 소혈청 알부민 0.1 mL과 함께 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 배양한 후, 웰을 완전히 흡인시키고, 완충액 A 0.2 mL로 2 회 세척하였다.solid phase [ 3 H] -SK & F-107260 binding to α v β 3 : human placenta or human platelets in buffer T (containing 2 mM CaCl 2 and 1% octylglucoside), buffer T containing 1 mM CaCl 2 , Diluted with 1 mM MnCl 2 , 1 mM MgCl 2 (buffer A) and 0.05% NaN 3 , then immediately added to a 96-well ELISA plate (Corning, New York, NY) at 0.1 mL per well. 0.1-0.2 μg of α v β 3 was added per well. Plates were incubated overnight at 4 ° C. When experimenting, the wells were washed once with Buffer A and incubated with 0.1 mL of 3.5% bovine serum albumin in the same buffer for 1 hour at room temperature. After incubation, the wells were aspirated thoroughly and washed twice with 0.2 mL of Buffer A.

화합물을 100% DMSO에 용해하여 2 mM 원액으로 만들고, 결합용 완충액(15 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2))로 희석하여 100 μM의 최종 화합물 농도로 만들었다. 이어서, 이 용액을 목적하는 최종 화합물 농도로 희석하였다. 다양한 농도의 비표지 길항제(0.001 내지 100 μM)를 웰에 가하고, 3 개의 복사체를 만든 후, 5.0 nM [3H]-SK＆F-107260 (65 내지 86 Ci/mmole)을 가하였다.The compound was dissolved in 100% DMSO to make 2 mM stock solution, and binding buffer (15 mM Tris-HCl, pH 7.4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 1 mM MgCl 2 ) Diluted to a final compound concentration of 100 μΜ. This solution was then diluted to the desired final compound concentration. Various concentrations of unlabeled antagonist (0.001 to 100 μM) were added to the wells, three copies were made and 5.0 nM [ 3 H] -SK & F-107260 (65 to 86 Ci / mmole) was added.

플레이트를 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 배양한 후, 웰을 완전히 흡인시키고, 웰 대 웰(well-to-well) 방식으로 빙냉 완충액 A 0.2 mL로 1 회 세척하였다. 수용체를 1% SDS 1 mL로 가용화하고, 효율이 40%인 LS 액체 신틸레이션 카운터(Beckman 제품)에 레디 세이프(Ready Safe) 3 mL을 가하여 결합된 [3H]-SK＆F-107260를 액체 신틸레이션 계수법(liquid scintillation counting)으로 측정하였다. [3H]-SK＆F-107260의 비특이적 결합을 2 μM SK＆F-107260 존재하에서 측정한 결과, 총 방사성리간드 유입량의1 % 미만이었다. IC50([3H]-SK＆F-107260의 결합을 50% 억제하는 길항제의 농도)을 룬돈(LUNDON) 2-프로그램을 변형시킨 비선형 최소 자승 곡선-피팅 경로(nonlinear, least squares curve-fitting routine)로 결정하였다. Ki(길항제의 분해 상수)를 다음 방정식에 따라 계산하였다: Ki= IC50/(1 + L/Kd)(식중, L 및 Kd는 [3H]-SK＆F-107260의 농도 및 분해 상수 각각을 나타냄).Plates were incubated for 1 hour at room temperature. After incubation, the wells were aspirated completely and washed once with 0.2 mL of ice cold buffer A in a well-to-well manner. Solubilize the receptor with 1 mL of 1% SDS, add 3 mL of Ready Safe to the LS liquid scintillation counter (Beckman) with a 40% efficiency, and combine the combined [ 3 H] -SK & F-107260 with liquid scintillation counting method ( liquid scintillation counting). Non-specific binding of [ 3 H] -SK & F-107260 was measured in the presence of 2 μM SK & F-107260 and was less than 1% of the total radioligand inflow. Nonlinear, least squares curve-fitting routine modified LUNDON 2-program with IC 50 (concentration of antagonist that inhibits binding of [ 3 H] -SK & F-107260 by 50%) Determined. K i (decomposition constant of the antagonist) was calculated according to the following equation: K i = IC 50 / (1 + L / K d ), where L and K d are the concentration and decomposition of [ 3 H] -SK & F-107260. Each of the constants).

본 발명의 화합물은 약 10 내지 약 0.01 마이크로몰 범위의 농도에서 SK＆F-107260에 대한 비트로넥틴의 결합을 억제한다.Compounds of the present invention inhibit the binding of Vitronectin to SK & F-107260 at concentrations ranging from about 10 to about 0.01 micromolar.

본 발명의 화합물은 또한 골(骨) 형성의 억제를 평가하기 위한 당업계의 분석 평가 표준(쥐 용골세포 대신 인간 용골세포를 사용하여 수행할 수도 있음), 예를 들어 유럽 특허 제528 587호에 개시된 소와(小窩, pit) 형성 분석 및 브론스키(Wronski) 등의 문헌[Cells and Materials 1991, Sup. , 69-74]에 기재된 난소절제된 쥐 모델로 생체내 및 생체외 골 흡수에 대해 시험하였다.The compounds of the present invention may also be used in the analytical evaluation standards of the art for assessing the inhibition of bone formation (which may also be carried out using human keel cells instead of mouse keel cells), for example in EP 528 587. Pit formation analysis and Wronski et al., Cells and Materials 1991, Sup. , 69-74, were tested for in vivo and ex vivo bone resorption in an ovarian abdominal rat model.

맥관 평활근 세포 이동 분석Vascular Smooth Muscle Cell Migration Assay

쥐 또는 인간 대동맥 평활근 세포를 사용하였다. 세포 이동은 포어가 8 μm인 폴리카르보네이트 막(Costar 제품)을 사용하여 트랜스웰 세포 배양 쳄버에서 모니터하였다. 보다 작은 면적의 필터를 비트로넥틴으로 코팅하였다. 세포를 mL 당 2.5 내지 5.0 x 106세포의 농도로 0.2% 소혈청 알부민으로 보충된 DMEM에 현탁시키고, 다양한 농도의 시험 화합물로 20 ℃에서 20 분 동안 예비처리하였다. 대조용으로 용매만을 사용하였다. 세포 현탁액 0.2 mL을 쳄버의 상부실에 넣었다. 하부실에는 0.2% 소혈청 알부민으로 보충된 DMEM 0.6 mL이 포함되었다. 95% 공기/5% CO2의 대기하에서 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 필터의 상부 표면상에 있는 이동하지 않은 세포를 서서히 떼어내어 제거하였다. 이어서, 필터를 메탄올에서 고정시키고 10% 김사 염색으로 염색하였다. 이동율은 a) 필터의 하부 표면으로 이동한 세포 수를 계수하거나, b) 염색된 세포를 10% 아세트산으로 추출한 후 600 nM 에서 흡광도를 측정하여 결정하였다.Rat or human aortic smooth muscle cells were used. Cell migration was monitored in a Transwell cell culture chamber using a polycarbonate membrane (Costar) with a pore of 8 μm. Smaller area filters were coated with Vitronectin. Cells were suspended in DMEM supplemented with 0.2% bovine serum albumin at a concentration of 2.5-5.0 × 10 6 cells per mL and pretreated at 20 ° C. for 20 minutes with various concentrations of test compound. Only solvent was used for control. 0.2 mL of the cell suspension was placed in the upper chamber of the chamber. The lower chamber contained 0.6 mL of DMEM supplemented with 0.2% bovine serum albumin. Incubated at 37 ° C. for 24 hours under an atmosphere of 95% air / 5% CO 2 . After incubation, the unmoved cells on the upper surface of the filter were slowly detached and removed. The filter was then fixed in methanol and stained with 10% Kimsa staining. The migration rate was determined by a) counting the number of cells migrated to the bottom surface of the filter, or b) measuring the absorbance at 600 nM after extracting the stained cells with 10% acetic acid.

갑상선상피소체 절제된(Thyroparathyroidectomized) 쥐 모델Thyroparathyroidectomized Rat Model

각각의 실험 군은 5 내지 6 마리의 성장한 수컷 스프레그-다울리(Spargue-Dawley) 쥐(250 내지 400 g 체중)으로 구성되어 있다. 이 쥐는 사용하기 7 일 전에 갑상선상피소체 절제술을 하였다(납품업자인 Taconic Farms에서 수행). 모든 쥐에 3 일 마다 대체 용량의 티록신을 수여하였다. 쥐를 받자 마자 헤파린으로 처리한 튜브로 꼬리 정맥천자에 의하여 뽑아낸 혈액 전체로 즉시 순환 이온화 칼슘 수준을 측정하였다. 이온화 Ca 수준(Ciba-Corning 모델 634 칼슘 pH 분석기로 측정)이 1.2 mM/L 미만인 쥐을 포함시켰다. 각각의 쥐에 각각 시험물질의 전달 및 혈액 표본 추출을 위한 내부 정맥 및 동맥 카테테르를 장착하였다. 이어서, 쥐에 무-칼슘 먹이 및 탈이온수 식이요법을 시행하였다. 기준 Ca 수준을 측정하고 각각의 쥐에 대조 담체 또는 인간 부갑상선 호르몬 1-34 펩티드(hPTH1-34, 용량 0.1% 소혈청 알부민 염수 중의 1.25 ug/kg/h, Bachem, Ca) 또는 hPTH1-34 및 시험 물질의 혼합물 중의 하나를 외부 시린지 펌프를 사용하는 정맥 카테테르를 통해 연속적인 정맥내 주입으로 투여하였다. 각각의 쥐의 칼숨혈 반응을 6 내지 8 시간의 주입 기간 동안 2 시간 간격으로 측정하였다.Each experimental group consisted of 5 to 6 grown male Sprag-Dawley rats (250-400 g body weight). The rats underwent thyroidectomy 7 days prior to use (performed by vendor Taconic Farms). All mice received an alternate dose of thyroxine every three days. Upon receiving rats, circulating ionized calcium levels were immediately measured in whole blood drawn by tail vein puncture in a tube treated with heparin. Mice containing ionized Ca levels (measured with a Ciba-Corning Model 634 Calcium pH Analyzer) were below 1.2 mM / L. Each rat was equipped with internal venous and arterial catheter for delivery of test substance and blood sampling, respectively. The mice were then subjected to a calcium free diet and a deionized water diet. Baseline Ca levels were measured and tested in each rat with a control carrier or human parathyroid hormone 1-34 peptide (hPTH1-34, dose 1.25 ug / kg / h in 0.1% bovine albumin saline, Bachem, Ca) or hPTH1-34 One of the mixtures of substances was administered by continuous intravenous infusion via an intravenous catheter using an external syringe pump. Calmousa response of each rat was measured at 2 hour intervals for a 6-8 hour infusion period.

인간 용골세포 흡수 및 부착 분석Human keel cell uptake and adhesion assay

소아 흡수 및 부착 분석을 용골세포종 조직 세포로부터 유도된 정상적인 인간 용골세포를 사용하여 개시하고 표준화하였다. 분석 1은 레이저 동초점 현미경법에 의한 용골세포 소와 체적의 측정을 위하여 개시하였다. 분석 2는 (흡수 도중에 방출되는)콜라겐 단편을 경쟁적 ELISA로 측정하는 고처리량 스크리닝으로서 개시하였다.Pediatric uptake and adhesion assays were initiated and normalized using normal human keel cells derived from keeloma tissue cells. Assay 1 was initiated for the determination of keel cell volume and volume by laser confocal microscopy. Assay 2 was initiated as high throughput screening in which collagen fragments (released during absorption) were measured by competitive ELISA.

분석 1(레이저 동초점 현미경을 사용)Assay 1 (using laser confocal microscope)

- 인간 용골세포종-유래 세포 현탁액의 분액을 액체 질소 저장소로부터 회수하여, 37 ℃에서 신속히 가온하고 RPMI-1640 배지 내에서 원심분리(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5분)하여 1 회 세척하였다.An aliquot of the human keeloma-derived cell suspension was recovered from the liquid nitrogen reservoir, warmed rapidly at 37 ° C. and washed once by centrifugation (1000 rpm, 5 min at 4 ° C.) in RPMI-1640 medium.

- 상기 배지를 흡인하고 이어서 희석된 1:3 RPMI-1640 배지에서 쥐과 동물의 항-HLA-DR 항체로 대체하였다. 상기 현탁액을 얼음에서 30 분간 배양하고 자주 혼합하였다.The medium was aspirated and then replaced with murine anti-HLA-DR antibodies in diluted 1: 3 RPMI-1640 medium. The suspension was incubated for 30 minutes on ice and mixed frequently.

- 상기 세포를 냉각된 RPMI-1640으로 2 회 세척한 후 원심분리하고(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분) 이어서 세포를 무균 15 mL 원심분리 튜브로 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어(Neubauer) 계수용 쳄버내에서 측정하였다.The cells were washed twice with cold RPMI-1640 and then centrifuged (5 min at 1000 rpm, 4 ° C) and then the cells were transferred to sterile 15 mL centrifuge tubes. The number of monocytes was measured in chambers for improved Neubauer counting.

- 염소 항-생쥐 IgG(미국 뉴욕주 그레이트젝 소재 Dynal 제품)로 코팅된 충분한 자성 비드(5/단핵세포)를 보관 병에서 회수하여 신선한 배지(독성 아지드 방부제를 씻어냄) 5 mL 내에 두었다. 상기 배지를 자석 상의 고정 비드로 제거하고 신선한 배지로 대체하였다.Sufficient magnetic beads (5 / monocytes) coated with goat anti-mouse IgG (Dynal, GreatJek, NY) were recovered from the storage bottle and placed in 5 mL of fresh medium (washing out toxic azide preservatives). The medium was removed with fixed beads on the magnet and replaced with fresh medium.

- 상기 비드를 세포와 혼합하고 상기 현탁액을 얼음상에서 30 분간 배양하였다. 상기 현탁액을 자주 혼합하였다.The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated for 30 minutes on ice. The suspension was mixed frequently.

- 비드로 코팅된 세포를 자석 위에 고정시키고 잔류하는 세포(용골세포가 풍부한 분획)를 무균 50 mL 원심분리 튜브내로 따라내었다.Bead-coated cells were fixed on magnets and remaining cells (fractions rich in keel cells) were decanted into sterile 50 mL centrifuge tubes.

- 신선한 배지를 비드로 코팅된 세포에 가하여 임의의 포획된 용골세포를 이동시켰다. 이러한 세척 공정을 10 회 반복하였다. 상기 비드로 코팅된 세포를 버렸다.Fresh medium was added to the cells coated with beads to move any captured keel cells. This washing process was repeated 10 times. The cells coated with the beads were discarded.

- 생명력 있는 용골세포를 생존 세포를 표지하기 위한 플루오레세인 디아세테이트를 사용하여 계수용 쳄버내에서 측정하였다. 포어가 큰 1 회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 표본을 상기 쳄버에 가하였다.Viable keel cells were measured in counting chambers using fluorescein diacetate to label viable cells. Specimens were applied to the chamber using a large pore disposable Pasteur pipette.

- 용골세포를 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 밀도를 10% 우태아 혈청 및 1.7 g/리터의 중탄산나트륨으로 보충된 EMEM 배지(용골세포의 수는 종양 마다 다름)로 조절하였다.The keel cells were pelleted by centrifugation and the density was adjusted with EMEM medium (number of keel cells vary from tumor to tumor) supplemented with 10% fetal calf serum and 1.7 g / liter of sodium bicarbonate.

- 상기 세포 현탁액의 3 mL 분액(화합물 처리 당)을 15 mL 원심분리 튜브내로 따라내었다. 상기 세포를 원심분리하여 펠렛으로 만들었다.-3 mL aliquots (per compound treatment) of the cell suspension were decanted into 15 mL centrifuge tubes. The cells were pelleted by centrifugation.

- 각각의 튜브에, 적절한 화합물 처리를 위하여 3 mL를 가하였다(EMEM 배지 중의 50 uM로 희석). 또한 적절한 담체 대조용, 양성 대조용(100 ug/mL로 희석된 항-비트로넥틴 수용체 쥐과 동물의 단일클론 항체 [87MEM1]) 및 이소타입 대조용(100 ug/mL로 희석된 IgG2)을 포함시켰다. 상기 표본을 37 ℃에서 30 분간 배양하였다.To each tube, 3 mL was added (diluted to 50 uM in EMEM medium) for proper compound treatment. Also included as appropriate carrier controls, positive controls (anti-Vitronectin receptor murine monoclonal antibody [87MEM1] diluted to 100 ug / mL) and isotype controls (IgG 2 diluted to 100 ug / mL) I was. The samples were incubated at 37 ° C. for 30 minutes.

- 상기 세포의 0.5 mL 분액을 48-웰 플레이트 내의 무균 상아질 조각 위에 접종하고 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 각각의 처리를 4 번씩 스크리닝하였다.0.5 mL aliquots of the cells were seeded onto sterile dentin pieces in 48-well plates and incubated at 37 ° C. for 2 hours. Each treatment was screened four times.

- 상기 조각을 가온된 PBS(6-웰 플레이트 내의 10 mL/웰) 내에서 6 회 세척한 후 상기 화합물로 처리하거나 대조용 표본을 함유하는 신선한 배지 내에 두었다. 표본을 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다.The pieces were washed six times in warmed PBS (10 mL / well in 6-well plates) and then treated with the compound or placed in fresh medium containing control samples. Samples were incubated at 37 ° C. for 48 hours.

타르타르산염 내성의 산 포스파타아제(Tartrate resistant acid phosphatase; TRAP) 공정(상기 용골세포 계통의 세포에 대한 선택적인 염색)Tartrate resistant acid phosphatase (TRAP) process (selective staining for cells of the keel cell line)

- 부착된 용골세포를 함유하는 골 조각을 인산염 완충염수 내에서 세척하고 2% 글루테르알데히드(0.2 M 소듐 카코딜레이트중) 내에 5 분간 고정시켰다.Bone fragments containing attached keel cells were washed in phosphate buffered saline and fixed in 2% gluteraldehyde (in 0.2 M sodium cacodylate) for 5 minutes.

- 이어서, 이들을 물에서 세척하고 37 ℃에서 TRAP 완충액(N,N-디메틸포름아미드 내에 용해되고 10 mM 타르타르산 나트륨을 함유하는 0.25 M 시트르산염 완충액(pH 4.5)과 혼합된 나프톨 AS-BI 인산염 0.5 mg/mL) 내에서 4 분간 배양하였다.Then 0.5 mg of naphthol AS-BI phosphate washed in water and mixed with TRAP buffer (0.2 M sodium citrate buffer, pH 4.5) dissolved in N, N-dimethylformamide and containing 10 mM sodium tartrate at 37 ° C. / mL) for 4 minutes.

- 냉수에서 세척한 후에, 상기 조각을 1 mg/mL 고정된 적색 석류석(fast red garnet)을 함유하는 냉 아세테이트 완충액(0.1 M, pH 6.2)에 침지시키고 4 ℃ 에서 4 분간 배양하였다.After washing in cold water, the pieces were immersed in cold acetate buffer (0.1 M, pH 6.2) containing 1 mg / mL fixed red garnet and incubated at 4 ° C. for 4 minutes.

- 과량의 완충액을 흡인시키고, 상기 조각을 공기 중에서 건조시킨 후 물에서 세척하였다.Excess buffer was aspirated and the flakes were dried in air and washed in water.

- TRAP 양성 용골세포(적벽돌색/자주색 침전)을 명시야 현미경으로 측정한 후 초음파 파쇄로 상아질 표면으로부터 제거하였다.TRAP positive keel cells (red brick / purple precipitate) were measured under brightfield microscopy and removed from dentin surfaces by ultrasonic disruption.

- 소아 체적을 니콘/라세텍(Nikon/Lasertec) ILM21W 동초점 현미경을 사용하여 측정하였다.Pediatric volume was measured using a Nikon / Lasertec ILM21W confocal microscope.

분석 2(ELISA 판독을 이용)Assay 2 (using ELISA readout)

인간 용골세포를 분석 1의 초기 9 단계에 기재된 바와 같이 화합물 스크리닝을 수행하기 위하여 제조하였다. 명확하게 하기 위하여, 이들 단계는 하기와 같이 반복하였다.Human keel cells were prepared to perform compound screening as described in the initial 9 steps of Assay 1. For clarity, these steps were repeated as follows.

- 인간 용골세포종-유래 세포 현탁액의 분액을 액체 질소 저장소로부터 회수하여, 37 ℃에서 신속히 가온하고 RPMI-1640 배지 내에서 원심분리(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분)로 1 회 세척한다.An aliquot of the human keeloma-derived cell suspension is recovered from the liquid nitrogen reservoir, warmed rapidly at 37 ° C. and washed once by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C.) in RPMI-1640 medium.

- 상기 배지를 흡인하고, 이어서 RPMI-1640 배지에서 1:3으로 희석된 쥐과의 항-HLA-DR 항체로 대체하였다. 상기 현탁액을 얼음에서 30 분간 배양하고 자주 혼합하였다.The medium was aspirated and then replaced with murine anti-HLA-DR antibody diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium. The suspension was incubated for 30 minutes on ice and mixed frequently.

- 상기 세포를 냉 RPMI-1640으로 2 회 세척한 후 원심분리하고(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분), 이어서 세포를 무균 15 mL 원심분리 튜브내로 옮겼다. 단핵 세포수를 개선된 뉴바우어 계수용 쳄버내에서 측정한다.The cells were washed twice with cold RPMI-1640 and then centrifuged (1000 rpm, 5 min at 4 ° C.), then the cells were transferred into sterile 15 mL centrifuge tubes. Monocyte counts are measured in chambers for improved Neubauer counting.

- 염소 항-생쥐 IgG(미국 뉴욕주 그레이트넥 소재 Dynal 제품)로 코팅된 충분한 자성 비드(5/단핵세포)를 보관 병에서 회수하여 5 mL의 신선한 배지(독성 아지드 방부제를 씻어냄)에 두었다. 상기 배지를 자석 상의 고정 비드로 제거하고 신선한 배지로 대체하였다.Sufficient magnetic beads (5 / monocytes) coated with goat anti-mouse IgG (Dynal, Great Neck, NY) were recovered from the storage bottle and placed in 5 mL of fresh medium (washing out toxic azide preservatives). . The medium was removed with fixed beads on the magnet and replaced with fresh medium.

- 상기 비드를 세포와 혼합하고 현탁액을 얼음에서 30 분간 배양하였다.The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated for 30 minutes on ice.

- 비드로 코팅된 세포를 자석 위에 고정시키고 잔류하는 세포(용골세포가 풍부한 분획)를 무균 50 mL 원심분리 튜브내로 따라내었다.Bead-coated cells were fixed on magnets and remaining cells (fractions rich in keel cells) were decanted into sterile 50 mL centrifuge tubes.

- 신선한 배지를 비드로 코팅된 세포에 가하여 임의의 포획된 용골세포를 이동시켰다. 이러한 세척 공정을 10 회 반복하였다. 상기 비드로 코팅된 세포를 버렸다.Fresh medium was added to the cells coated with beads to move any captured keel cells. This washing process was repeated 10 times. The cells coated with the beads were discarded.

- 생명력 있는 용골세포를 생존 세포를 표지하기 위한 플루오레세인 디아세테이트를 사용하여 계수 쳄버 내에서 측정하였다. 포어가 큰 1 회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 표본을 상기 쳄버에 가하였다.Viable keel cells were measured in counting chamber using fluorescein diacetate to label viable cells. Specimens were applied to the chamber using a large pore disposable Pasteur pipette.

- 용골세포를 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 밀도를 10% 우태아 혈청 및 1.7 g/리터의 중탄산나트륨으로 보충된 EMEM 배지(용골세포의 수는 종양 마다 다름)내에서 적절한 수로 조절하였다.The keel cells were pelleted by centrifugation and the density adjusted to the appropriate number in EMEM medium (number of keel cells varies from tumor to tumor) supplemented with 10% fetal calf serum and 1.7 g / liter of sodium bicarbonate.

분석 1에 기재된 방법과는 달리, 상기 화합물은 4 회 투여량에서 스크르닝하여 하기에 약술된 바와 같이 IC50을 얻었다:Unlike the method described in Assay 1, the compound was screened at 4 doses to obtain an IC 50 as outlined below:

- 용골세포 제제를 시험 화합물(4 회 투여량) 또는 대조용과 함께 37 ℃에서 30분 동안 예비배양하였다.Keel cell preparations were preincubated at 37 ° C. for 30 minutes with the test compound (4 doses) or a control.

- 이어서, 이들을 48-웰 세포 조직 배양 플레이트 내의 소 피질 골 조각 위에 접종하고 37 ℃에서 2 시간 더 배양하였다.They were then inoculated onto bovine cortical bone pieces in 48-well cell tissue culture plates and incubated for 2 hours at 37 ° C.

- 골 조각을 가온 인산염 완충 염수(PBS)로 6 번 바꿔 세척하여 부착되지 않은 세포를 제거한 후, 신선한 화합물 또는 대조용을 함유하는 48-웰 플레이트의 웰로 되돌렸다.The bone pieces were changed to warm phosphate buffered saline (PBS) six times to remove unattached cells and returned to the wells of 48-well plates containing fresh compounds or controls.

- 이어서, 상기 세포 조직 배양 플레이트를 37 ℃에서 48 시간 동안 배양하였다.The cell culture culture plate was then incubated at 37 ° C. for 48 hours.

- 각 웰로부터의 부유물을 각각의 튜브내로 흡인하고, 흡수 과정 동안에 방출되는 타입 I 콜라겐의 c-텔로펩티드를 검출하는 경쟁적 ELISA 내에서 스크리닝하였다. 이것은 타입 I 콜라겐의 a1-쇄의 카르복시-말단 텔로펩티드내에 존재하는 8-아미노산 서열(Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)과 특이적으로 반응하는 토끼 항체를 함유하는 상업적으로 구입가능한 ELISA(덴마크 소재, Osteometer)이다. 결과는 담체 대조용과 비교한 흡수의 억제율(%)로서 나타내었다.Suspension from each well was aspirated into each tube and screened in a competitive ELISA to detect c-telopeptides of type I collagen released during the absorption process. It contains commercially available rabbit antibodies that specifically react with the 8-amino acid sequence (Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg) present in the a1-chain carboxy-terminal telopeptide of type I collagen. ELISA (Osteometer, Denmark) available from. The results are expressed as% inhibition of absorption compared to the carrier control.

인간 용골세포 부착 분석Human Keel Cell Attachment Assay

인간 용골세포를 상기 분석 1의 초기 9단계에서 기재된 바와 같이 화합물 스크리닝을 수행하기 위하여 제조하였다. 명확히 하기 위하여, 이들 단계를 하기에 반복한다.Human keel cells were prepared to perform compound screening as described in the initial 9 steps of Assay 1 above. For clarity, these steps are repeated below.

- 인간 용골세포종-유래 세포 현탁액의 분액을 액체 질소 저장소로부터 회수하여 37 ℃에서 신속히 가온하고, RPMI-1640 배지 내에서 원심분리(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분)하여 1 회 세척하였다.An aliquot of the human keeloma-derived cell suspension was recovered from the liquid nitrogen reservoir and quickly warmed at 37 ° C. and washed once by centrifugation (1000 rpm, 5 min at 4 ° C.) in RPMI-1640 medium.

- 상기 배지를 흡입하고 이어서 RPMI-1640 배지에서 1:3으로 희석된 쥐과의 항-HLA-DR 항체로 대체하였다. 상기 현탁액을 얼음에서 30 분간 배양하고 자주 혼합하였다.The medium was aspirated and then replaced with murine anti-HLA-DR antibody diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium. The suspension was incubated for 30 minutes on ice and mixed frequently.

- 상기 세포를 냉 RPMI-1640으로 2 회 세척한 후 원심분리하고(1000 rpm, 4 ℃ 에서 5 분) 이어서 세포를 무균 15 mL 원심분리 튜브내로 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 뉴바우어 계수영 쳄버내에서 측정한다.The cells were washed twice with cold RPMI-1640 and then centrifuged (1000 rpm, 5 min at 4 ° C.) and then the cells were transferred into sterile 15 mL centrifuge tubes. The number of mononuclear cells is measured in an improved Neubauer counting chamber.

- 염소 항-생쥐 IgG(미국 뉴욕주 그레이트넥 소재. Dynal)로 코팅된 충분한 자성 비드(5/단핵세포)를 보관 병에서 회수하여 5 mL의 신선한 배지(독성 아지드 방부제를 씻어냄) 내에 두었다. 상기 배지를 자석 상의 고정 비드로 제거하고 신선한 배지로 대체하였다.Sufficient magnetic beads (5 / monocytes) coated with goat anti-mouse IgG (Dynal, New York, NY) were recovered from the storage bottle and placed in 5 mL of fresh medium (washing out toxic azide preservatives). . The medium was removed with fixed beads on the magnet and replaced with fresh medium.

- 상기 비드를 세포와 혼합하고 현탁액을 얼음에서 30 분간 배양하였다. 현탁액을 자주 혼합하였다.The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated for 30 minutes on ice. The suspension was mixed frequently.

- 비드로 코팅된 세포를 자석 위에 고정시키고 잔류하는 세포(용골세포가 풍부한 분획)을 무균 50 mL 원심분리 튜브내로 따라내었다.Bead-coated cells were fixed on magnets and remaining cells (fractions enriched with keel cells) were decanted into sterile 50 mL centrifuge tubes.

- 신선한 배지를 비드로 코팅된 세포에 가하여 임의의 포획된 용골세포를 이동시켰다. 이러한 세척 공정을 10 회 반복하였다. 상기 비드로 코팅된 세포를 버렸다.Fresh medium was added to the cells coated with beads to move any captured keel cells. This washing process was repeated 10 times. The cells coated with the beads were discarded.

- 생명력 있는 용골세포를 생존 세포를 표지하기 위한 플루오레세인 디아세테이트를 사용하여 계수 쳄버 내에서 측정하였다. 포어가 큰 1 회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 표본을 쳄버에 가하였다.Viable keel cells were measured in counting chamber using fluorescein diacetate to label viable cells. Samples were added to the chamber using a large pore disposable plastic Pasteur pipette.

- 용골세포를 원심분리하여 펠렛으로 만들고, 밀도를 10% 우태아 혈청 및 1.7 g/리터의 중탄산나트륨으로 보충된 EMEM 배지(용골세포의 수는 종양 마다 다름)내에서 적절한 수로 조절하였다.The keel cells were pelleted by centrifugation and the density adjusted to the appropriate number in EMEM medium (number of keel cells varies from tumor to tumor) supplemented with 10% fetal calf serum and 1.7 g / liter of sodium bicarbonate.

- 파골 세포종-유래 용골세포를 화합물 (4 회 투여량) 또는 대조용과 37 ℃에서 30 분 동안 예비배양하였다.Osteocytoma-derived keel cells were preincubated for 30 min at 37 ° C. with compound (4 doses) or control.

- 이어서, 세포를 골교(骨橋, osteopontin)로 코팅된 슬라이드(인간 또는 쥐의)에 접종하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다.Cells were then inoculated on slides (human or rat) coated with osteopontin and incubated at 37 ° C. for 2 hours.

- 슬라이드를 인산염 완충염수에서 세게 세척하여 비부착 세포를 제거하고, 슬라이드 위에 남은 세포를 아세톤중에 고정시켰다.Slides were washed thoroughly in phosphate buffered saline to remove non-adherent cells and cells remaining on the slides were fixed in acetone.

- 용골세포를 타르타르산염 내성 표현형인세포에 대한 선택적 마커인 타르타르산염 내성의 산 포스파타제(TRAP)에 대해 염색을 하였고(단계 15 내지 17 참조), 명시야 현미경으로 평가하였다.Keel cells were stained for tartarate resistant acid phosphatase (TRAP), a selective marker for cells that are tartarate resistant phenotypes (see steps 15-17) and evaluated by brightfield microscopy.

세포 부착 분석Cell adhesion assay

세포 및 세포 배양Cell and Cell Culture

인간 태아의 신장세포(HEK293 세포)를 ATCC(카탈로그 번호 제CRL 1573)으로 부터 얻었다. 세포를 얼(Earl) 염, 10% 우태아 혈청, 1% 글루타민 및 1% 페니실린스텝토마이신을 함유하는 얼의 최소 필수 배지(EMEM)내에서 성장시켰다.Human fetal kidney cells (HEK293 cells) were obtained from ATCC (Cat. No. CRL 1573). Cells were grown in Earl's minimum essential medium (EMEM) containing Earl salt, 10% fetal bovine serum, 1% glutamine and 1% penicillinsteptomycin.

구축 및 형질감염Construction and Transfection

αv서브유닛의 3.2 kb EcoRI-KpnI 단편 및 β3서브유닛의 2.4 kb XbaI-XhoI 단편을 CMV 프로모터 및 G418 선택성 표지를 함유하는 pCDN 벡터(Aiyar 등, 1994)의 EcoRI-EcoRV 클로닝 부위내로 블런트 엔드 라이게이션(blunt end ligation)에 의하여 삽입하였다. 안정적인 발현을 위하여, 80 x 106HEK 293세포를 진 펄서(Gene Pulser; Hensley 등, 1994)를 이용하여 αv+β3구축물(각각의 서브 유닛의 DNA 20μg)로 전기형질전환하고, 100 mm 플레이트내에 플레이팅하였다(5 x 105세포/플레이트). 48 시간 후, 성장 배지를 제네티신(Geneticin; G418 술페이트, 미국 매릴랜드주 베데스다 소재 GIBCO-BRL) 450 μg/mL 으로 보충하였다. 상기 세포를 콜로니가 분석되기에 충분하도록 커질때 까지 선택 배지 내에서 유지하였다.The 3.2 kb EcoRI-KpnI fragment of the α v subunit and the 2.4 kb XbaI-XhoI fragment of the β 3 subunit blunt end into the EcoRI-EcoRV cloning site of the pCDN vector (Aiyar et al., 1994) containing the CMV promoter and the G418 selective label. Insertion was by blunt end ligation. For stable expression, 80 x 10 6 HEK 293 cells were electrotransformed into α v + β 3 constructs (20 μg of DNA in each subunit) using a Gene Pulser (Hensley et al., 1994) and 100 mm Plated in plate (5 × 10 5 cells / plate). After 48 hours, growth medium was supplemented with 450 μg / mL of Geneticin (G418 sulphate, GIBCO-BRL, Bethesda, Md.). The cells were kept in selection medium until colonies were large enough to be analyzed.

형질감염된 세포의 면역세포화학적 분석Immunocytochemical Analysis of Transfected Cells

HEK 293 형질감염체가 비트로넥틴을 발현하는지의 여부를 판단하기 위하여, 세포를 원심분리에 의하여 유리 현미경 슬라디드 상에 고정시키고, 실온에서 2 분간 아세톤내에서 고정시키고, 공기중에서 건조시켰다. αvβ3복합체에 특이적인 단일클론 항체의 일종인 23C6과의 특이적 반응성을 표준적인 간접 면역형광법을 사용하여 입증하였다.To determine whether the HEK 293 transfector expresses vitronectin, the cells were fixed on glass microscope slides by centrifugation, fixed in acetone for 2 minutes at room temperature and dried in air. Specific reactivity with 23C6, a type of monoclonal antibody specific for the α v β 3 complex, was demonstrated using standard indirect immunofluorescence.

세포 부착 연구Cell adhesion studies

코닝 96-웰 ELISA 플레이트를 0.1 mL의 인간 비트로넥틴(RPMI 배지 중의 0.2 μg/mL)로 4℃에서 밤새도록 예비코팅하였다. 실험 당시에, 플레이트를 RPMI 배지로 1회 세척하고 RPMI 배지 내의 3.5% BSA로 실온에서 1 시간 동안 블로킹하였다. 형질감염된 293 세포를 헤페스 (Hepes, pH 7.4) 20 mL 및 0.1% BSA로 보충된 RPMI 배지내에 및 0.5 x 106세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 세포 현탁액 0.1 mL를 각각의 웰에 가하고, 다양한 αvβ3길항제의 존재 또는 부재하에 37℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 10% 포름알데히드 용액(pH 7.4) 0.025 mL을 가하고, 세포를 실온에서 10 분간 고정시켰다. 상기 플레이트를 RPMI 배지 0.2 mL로 3 회 세척하고, 부착된 세포를 0.5% 톨루이딘 불루 0.1 mL로 실온에서 20 분간 염색하였다. 과량의 염색제를 탈염수로 격렬히 세척하여 제거하였다. 세포내에 포함된 톨루이딘 불루를 50 mM의 HCl을 함유하는 50% 에탄올 0.1 mL을 가하여 용출하였다. 세포 부착을 마이크로적정(microtiter) 플레이트 판독기(미국 버지니아주 스틸링 소재, Titertek Multiskan MC)에서 600 nm 광학 밀도로 정량화하였다.Corning 96-well ELISA plates were precoated overnight at 4 ° C. with 0.1 mL of human Vitronectin (0.2 μg / mL in RPMI medium). At the time of the experiment, the plates were washed once with RPMI medium and blocked with 3.5% BSA in RPMI medium for 1 hour at room temperature. The transfected 293 cells were resuspended in RPMI medium supplemented with 20 mL of Hepes, pH 7.4 and 0.1% BSA and at a density of 0.5 × 10 6 cells / mL. 0.1 mL of the cell suspension was added to each well and incubated for 1 hour at 37 ° C. in the presence or absence of various α v β 3 antagonists. After incubation, 0.025 mL of 10% formaldehyde solution (pH 7.4) was added and the cells were fixed at room temperature for 10 minutes. The plates were washed three times with 0.2 mL of RPMI medium and attached cells were stained with 0.1 mL of 0.5% toluidine blue for 20 minutes at room temperature. Excess dye was removed by intensive washing with demineralized water. Toluidine blue contained in the cells was eluted by adding 0.1 mL of 50% ethanol containing 50 mM HCl. Cell attachment was quantified at 600 nm optical density in a microtiter plate reader (Titertek Multiskan MC, Stilling, Va.).

고상-αvβ5결합 분석Solid-state-α v β 5 Binding Assay

비트로넥틴 수용체 αvβ5를 인간 태반으로부터 정제하였다. 수용체 제제제를 50 mM 트리스-HCl(pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2(완충액 A)로 희석하고, 웰 당 0.1 mL로 96-웰 ELISA 플레이트에 즉시 가하였다. αvβ30.1 내지 0.2 μg을 웰 1 개 당 가하였다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새도록 배양하였다. 실험 당시에, 상기 웰을 완충액 A로 세척하고 동일한 완충액 중에서 실온에서 1 시간 동안 0.1 ml의 3.5% 소 혈청 알부민과 함께 배양하였다. 배양에 이어서, 상기 웰을 완전히 흡출하고 0.2 ml의 완충액 A로 2 회 세척하였다.Vitronectin receptor α v β 5 was purified from human placenta. Receptor formulation is diluted with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM CaCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 1 mM MgCl 2 (buffer A) and 96-well ELISA plate at 0.1 mL per well Added immediately. 0.1-0.2 μg of α v β 3 was added per well. The plates were incubated overnight at 4 ° C. At the time of the experiment, the wells were washed with buffer A and incubated with 0.1 ml of 3.5% bovine serum albumin for 1 hour at room temperature in the same buffer. Following incubation, the wells were completely aspirated and washed twice with 0.2 ml of Buffer A.

[3H]-SK＆F-107260 경쟁적 분석에서, 다양한 농도의 비표지 길항제(0.001-100μM)를 웰에 가한 후, 5.0 nM [3H]-SK＆F-107260를 가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. 배양에 이어서, 상기 웰을 완전히 흡인하고, 빙냉 완충액 A 0.2 mL로 웰 대 웰 방식으로 세척하였다. 수용체를 1% SDS 0.1 mL로 용해하고, 결합된 [3H]-SK＆F-107260를 벡크만(Beckman) LS 6800 액체 신틸레이션 계수기 내에 0.3 mL의 레디 세이프가 가해진 액체 신틸레이션 계수법(효율 40%)으로 측정하였다. [3H]-SK＆F-107260의 비특이적 결합은 2 μM의 SK＆F-107260 존재하에서 측정하였고, 그 결과 총 방사성표지 리간드 유입량의 1% 미만이었다. IC50([3H]-SK＆F-107260의 결합을 50% 억제하는 길항제의 농도)는 루돈-2 프로그램으로 부터 변형시된 비선형 최소 자승 곡선-피팅 경로에 의하여 측정하였다. Ki(길항제 해리 상수)는 첸 및 프루조프 수식(Cheng and Prusoff equation)의 수식에 따라 계산하였다. Ki=IC50/(1+L/Kd)(여기에서, L 및 Kd는 각각 [3H]-SK＆F-107260의 농도 및 해리 상수임).[ 3 H] -SK & F-107260 In a competitive assay, various concentrations of unlabeled antagonist (0.001-100 μM) were added to the wells followed by 5.0 nM [ 3 H] -SK & F-107260. The plates were incubated for 1 hour at room temperature. Following incubation, the wells were aspirated completely and washed in a well to well manner with 0.2 mL of ice cold buffer A. Receptor was dissolved in 0.1 mL of 1% SDS and bound [ 3 H] -SK & F-107260 was measured by liquid scintillation counting (40% efficiency) with 0.3 mL of ready-safe in a Beckman LS 6800 liquid scintillation counter. It was. Nonspecific binding of [ 3 H] -SK & F-107260 was measured in the presence of 2 μM of SK & F-107260, resulting in less than 1% of total radiolabeled ligand influx. IC 50 (concentration of the antagonist that inhibits the binding of [ 3 H] -SK & F-107260 by 50%) was determined by nonlinear least square curve-fitting pathway modified from the Ludon-2 program. K i (antagonist dissociation constant) was calculated according to the Cheng and Prusoff equation. K i = IC 50 / (1 + L / K d ), where L and K d are the concentrations and dissociation constants of [ 3 H] -SK & F-107260, respectively.

RGD-매개 GPIIb-IIIa 결합의 억제Inhibition of RGD-mediated GPIIb-IIIa Binding

GPIIb-IIIa의 정제Purification of GPIIb-IIIa

오래된 세척된 인간 혈소판(적십자에서 얻음) 10 유닛을 3% 옥틸글루코시드, 20 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2내에서 4℃에서 2 시간 동안 온화하게 교반하여서 용해하였다. 상기 용해물을 1 시간 동안 100,000 g에서 원심분리하였다. 얻어진 부유물을 20 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1% 옥틸글루코시드(완충액 A)로 예비평형시킨 50 mL 편두(lentil) 렉틴 세파로오스 4B 컬럼(E.Y.Labs)에 가하였다. 2 시간의 배양 후에, 컬럼을 냉 완충액 A 50 mL로 세척하였다. 상기 렉틴-보유 GPIIb-IIIa를 10%의 덱스트로오스를 함유하는 완충액 A로 용출하였다. 모든 공정을 4℃에서 수행하였다. 얻은 GPIIb-IIIa는 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동법에 의하여 보여지는 바와 같이 순도가 95% 이상이었다.Ten units of old washed human platelets (obtained from the red cross) are dissolved by gentle stirring in 3% octylglucoside, 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 at 4 ° C. for 2 hours. It was. The lysate was centrifuged at 100,000 g for 1 hour. The resulting suspension was 50 mL lentil lectin Sepharose 4B column (EYLabs) pre-equilibrated with 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 , 1% octylglucoside (buffer A). Was added. After 2 hours of incubation, the column was washed with 50 mL of cold buffer A. The lectin-containing GPIIb-IIIa was eluted with Buffer A containing 10% dextrose. All processes were performed at 4 ° C. The obtained GPIIb-IIIa had a purity of 95% or more as shown by SDS polyacrylamide gel electrophoresis.

리포솜으로의 GPIIb-IIIa의 혼입Incorporation of GPIIb-IIIa into Liposomes

포스파티딜세린(70%) 및 포스파디딜콜린(30%; Avanti Polar Lipids)의 혼합물을 질소류 하에 유리 튜브의 벽에 건조시켰다. 정제된 GPIIb-IIIa를 최종 농도 0.5 mg/ml로 희석하고, 1:3(중량:중량) 단백질:포스포리피드 비율로 포스포리피드와 혼합하였다. 상기 혼합물을 재현탁시키고 5 분동안 초음파파쇄기로 초음파 분쇄하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1000-배 과량의 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2(2회 교체)에 대항하는 12,000 내지 14,000 분자량 차단 투석 튜브를 사용하여 밤새도록 투석하였다. 상기 GPIIb-IIIa 함유 리포솜을 12,000 g에서 15 분간 원심분리하고 약 1 mg/mL의 최종 단백질 농도하의 투석 완충액 내에서 재 현탁하였다. 상기 리포솜을 필요할 때까지 -70℃에서 보관하였다.A mixture of phosphatidylserine (70%) and phosphadidylcholine (30%; Avanti Polar Lipids) was dried on the wall of the glass tube under nitrogen flow. Purified GPIIb-IIIa was diluted to a final concentration of 0.5 mg / ml and mixed with phospholipid in a 1: 3 (weight: weight) protein: phospholipid ratio. The mixture was resuspended and sonicated with an ultrasonicator for 5 minutes. The mixture was then dialyzed overnight using 12,000 to 14,000 molecular weight blocking dialysis tubes against 1000-fold excess of 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl 2 (2 replacements). . The GPIIb-IIIa containing liposomes were centrifuged at 12,000 g for 15 minutes and resuspended in dialysis buffer at a final protein concentration of about 1 mg / mL. The liposomes were stored at -70 ° C until needed.

GPIIb-IIIa에 대한 경쟁적 결합Competitive Binding to GPIIb-IIIa

피브리노겐 수용체(GPIIb-IIIa)에 대한 결합을 RGD-타입 리간드로서 [3H]-SK＆F-107260을 사용하는 간접 경쟁적 결합 방법을 사용하여 분석 하였다. 결합 분석은 0.22 um 친수성 듀라포어(durapore) 막을 사용하는 96-웰 여과 플레이트 조립품(미국 매릴랜드주 메드포드 소재, Millipore Corporation) 내에서 수행하였다. 상기 웰은 비특이적 결합을 방지하기 위하여 실온에서 1시간 동안 10 μg/mL 폴리리신(미국 미조리주 세인트 루이스 소재, Sigma Chemical Co.) 0.2 mL로 예비코팅하였다. 다양한 농도의 비표지 벤즈아제핀을 상기 웰(4 개씩)에 부가하였다. [3H]-SK＆F-107260을 각각의 웰에 최종 농도가 4.5 nM이 되도록 가한 후에 1 g의 정제된 혈소판 GPIIb-IIIa-함유 리포솜을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양하였다. GPIIb-IIIa-결합 [3H]-SK＆F-107260을 결합되지 않은 것으로부터 밀리포어(Millipore) 여과 방법을 수차례 사용하여 여과한 후, 빙냉 완충액(2 회, 각각 0.2 mL)으로 세척하였다. 필터에 잔류하는 결합된 방사능을 벡크만 액체 신틸레이션 계수기(모델 LS 6800) 내의 1.5 mL의 레디 세이프 내에서 40%의 효율로 측정하였다. 비특이적 결합을 2 μM의 비표지 SK＆F-107260 존재하에서 측정하였고, 그 결과 표본에 가해된 총 방사성표지 리간드의 0.14% 미만이었다. 모든 데이터 포인트는 4 회 실험의 평균이었다.Binding to the fibrinogen receptor (GPIIb-IIIa) was analyzed using an indirect competitive binding method using [ 3 H] -SK & F-107260 as the RGD-type ligand. Binding assays were performed in a 96-well filtration plate assembly (Milliford, Md., USA) using a 0.22 um hydrophilic durapore membrane. The wells were precoated with 0.2 mL of 10 μg / mL polylysine (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) for 1 hour at room temperature to prevent nonspecific binding. Various concentrations of unlabeled benzazine were added to the wells (4 each). [ 3 H] -SK & F-107260 was added to each well to a final concentration of 4.5 nM followed by 1 g of purified platelet GPIIb-IIIa-containing liposomes. The mixture was incubated at room temperature for 1 hour. GPIIb-IIIa-bound [ 3 H] -SK & F-107260 was filtered from the unbound using the Millipore filtration method several times and then washed with ice cold buffer (2 times, 0.2 mL each). Bound radioactivity remaining in the filter was measured at an efficiency of 40% in 1.5 mL of ready safe in a Beckman liquid scintillation counter (model LS 6800). Nonspecific binding was measured in the presence of 2 μM of unlabeled SK & F-107260, resulting in less than 0.14% of the total radiolabeled ligand added to the sample. All data points were the average of 4 experiments.

경쟁적 결합 데이터는 비선형 최소-자승 곡선 피팅 과정을 사용하여 분석하였다. 이 방법은 길항제의 IC50(평형에서 [3H]-SK＆F-107260의 특이적 결합을 50%로 억제하는 길항제의 농도)을 제공한다. 상기 IC50은 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 식에 기초한 길항제의 평형 해리 상수(Ki)에 관련된다: Ki=IC50/(1+L/Kd)(여기에서, L은 경쟁적 결합 분석에서 사용된 [3H]-SK＆F-107260의 농도(4.5 nM)이고, Kd는 스캇차드(Scatchard) 분석에 의하여 측정하였을 때 4.5 nM인 SK＆F-107260의 농도의 해리 상수임).Competitive binding data were analyzed using a nonlinear least-squares curve fitting procedure. This method provides IC 50 of the antagonist (concentration of the antagonist that inhibits the specific binding of [ 3 H] -SK & F-107260 by 50% at equilibrium). The IC 50 relates to the equilibrium dissociation constant (K i ) of the antagonist based on the equations of Cheng and Prusoff: K i = IC 50 / (1 + L / K d ), where L is Concentration of [ 3 H] -SK & F-107260 used in the competitive binding assay (4.5 nM), and Kd is the dissociation constant of the concentration of SK & F-107260, which is 4.5 nM as determined by Scatchard analysis.

본 발명의 바람직한 화합물은 10:1보다 큰 피브리노겐 수용체에 상대적인 비트로넥틴 수용체에 대한 친화도를 갖는다. 가장 바람직한 화합물은 100:1보다 큰 활성 비를 갖는다.Preferred compounds of the invention have an affinity for the vitronectin receptor relative to fibrinogen receptors greater than 10: 1. Most preferred compounds have an activity ratio of greater than 100: 1.

화학식 (I)의 화합물 단독 및 항종양제와 조합에서의 효율은 몇몇 이식가능한 생쥐 종양 모델을 사용하여 측정할 수 있다(이들 모델에 대한 상세 기재는 미국특허 제5,004,758호 및 동 제5,633,016호 참조).The efficiency of the compounds of formula (I) alone and in combination with anti-tumor agents can be measured using several implantable mouse tumor models (see US Pat. Nos. 5,004,758 and 5,633,016 for details of these models). .

하기의 실시예는 본 발명을 범위를 제한하려고 의도된 것은 절대 아니며, 본원발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 열거하기 위하여 제공된다. 기타 많은 실시태양은 본 기술분야의 숙련된 기술자가 쉽게 알 수 있을 것이다.The following examples are by no means intended to limit the scope of the invention, but are provided to enumerate methods of making and using the compounds of the invention. Many other embodiments will be readily apparent to those skilled in the art.

개요summary

250, 1300 또는 400 MHz에서 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 하류장방향으로 백만분율(parts per million)(δ)로 기록한다. NMR 데이터의 약어는 다음과 같다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=4중선, m=다중선, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선, app=명확, br=넓음. J는 헤르쯔로 측정되는 NMR 커플링 상수를 나타낸다. CDCl3는 듀테리오클로로포름, DMSO-d6는 헥사듀테리오디메틸술폭시드, 및 CD3OD는 테트라듀테리오메탄올이다. 적외선(IR )스펙트럼은 전송모드에서 기록되었고, 밴드 위치는 파수(wave number)의 역으로 기록한다(cm-1). 질량 스펙트럼은 전기분무(electrospray:ES) 또는 FAB 이온화 기술을 이용하여 구하였다. 원소 분석은 내부적으로 또는 업체(미국 뉴저지주 소재, Quantitative Technologies Inc.)에 의해 수행되었다. 융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 융점 기계에서 구하고 보정하지 않는다. 모든 온도는 섭씨로 기록한다. 아날테크 실리카 겔 GF 및 E. 머크 실리카 겔 60 F-254 박막 플레이트을 이용하여 박막 크로마토그래피를 하였다. 플래시 크로마토그래피 및 중력 크로마토그래피는 모두 E. 머크 키젤겔60(230-400메시) 실리카 겔에서 수행하였다. 분석용 HPLC 및 제조용 HPLC는 라이닌 또는 베크만 크로마토그래프상에서 수행하였다. ODS는 옥타데실실릴 유도된 실리카 겔 크로마토그래피 지지체를 칭한다. 5 μ Apex-ODS는 존스 크로마토그래피(미국 콜로라도주 리클레톤 소재, Jones Chromatographydo)에서 제조된 것으로서 명목상 입도가 5 μ인 옥타데실릴 유도된 실리카겔 크로마토그래피 지지체를 나타낸다. 등록상표 YMC ODS-AQ는 ODS 크로마토그래피용 지지체이고 이는 YMC Co. Ltd. (일본 쿄토 소재)사의 등록상표이다. 등록상표 PRP-1은 중합체(스티렌-디비닐벤젠) 크로마토그래피 지지체이고, 하밀톤사(미국 네바다주 레논 소재, Hamilton Co.)의 등록상표이다. 셀라이트(등록상표)는 산-세척된 규조토 실리카로 구성된 필터 보조제이고, 만빌사(미국 콜로라도주 덴버 소재, Manvile Corp.)의 등록상표이다.Proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) spectra were recorded at 250, 1300 or 400 MHz. Chemical shifts are reported in parts per million (δ) downstream from the internal standard tetramethylsilane (TMS). The abbreviations for NMR data are as follows: s = single line, d = double line, t = triple line, q = quat line, m = polyline, dd = double line of double line, dt = double line of triple line, app = clear, br = Wide. J represents the NMR coupling constant measured in hertz. CDCl 3 is deuterochloroform, DMSO-d 6 is hexadeuteriodimethylsulfoxide, and CD 3 OD is tetradeuteriomethanol. Infrared (IR) spectra were recorded in transmission mode, and the band position was recorded as the inverse of the wave number (cm −1 ). Mass spectra were obtained using electrospray (ES) or FAB ionization techniques. Elemental analysis was performed internally or by the company (Quanttitative Technologies Inc., NJ). Melting points are obtained from the Thomas-Hoover melting point machine and not corrected. Record all temperatures in degrees Celsius. Thin layer chromatography was performed using Analtec silica gel GF and E. Merck silica gel 60 F-254 thin film plates. Flash chromatography and gravity chromatography were both performed on E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silica gel. Analytical HPLC and preparative HPLC were performed on linin or Beckman chromatographs. ODS refers to an octadecylsilyl derived silica gel chromatography support. 5 μ Apex-ODS represents an octadecylyl derived silica gel chromatography support having a nominal particle size of 5 μ prepared from Jones Chromatography (Jones Chromatographydo, Ricleton, Colorado, USA). Trademark YMC ODS-AQ is a support for ODS chromatography and is a YMC Co. Ltd. It is a registered trademark of (Kyoto, Japan). Trademark PRP-1 is a polymer (styrene-divinylbenzene) chromatography support and is a registered trademark of Hamilton Corporation (Hamilton Co., Lennon, Nevada, USA). Celite® is a filter aid composed of acid-washed diatomaceous earth silica and is a registered trademark of Manvile Corp., Denver, Colorado.

제조예 1Preparation Example 1

2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드의 제조Preparation of 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide

a) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드a) 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide

2-클로로피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드(16.6 g, 0.1 mole), 3-아미노-1-프로판올(15.3 mL, 0.2 mole), NaHCO3(42 g, 0.5 mole) 및 tert-아밀 알콜(100 mL)의 혼합물을 가열하였다. 21 시간 후, 반응물을 냉각시키고, CH2Cl2(300 mL)로 희석하고, 흡입 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔으로부터 재농축하여 황색 유상물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% MeOH/CHCl3)하여 황색 고싱물로서 표제 화합물을 얻었다(15.62 g, 93%). TLC(20% MeOH/CHCl3) Rf0.48;2-chloropyridine-N-oxide hydrochloride (16.6 g, 0.1 mole), 3-amino-1-propanol (15.3 mL, 0.2 mole), NaHCO 3 (42 g, 0.5 mole) and tert-amyl alcohol (100 mL) was heated. After 21 hours, the reaction was cooled, diluted with CH 2 Cl 2 (300 mL) and suction filtered to remove insoluble matters. The filtrate was concentrated and reconcentrated from toluene to give a yellow oil. Silica gel chromatography (20% MeOH / CHCl 3 ) gave the title compound as a yellow solid (15.62 g, 93%). TLC (20% MeOH / CHCl 3 ) R f 0.48;

제조예 2Preparation Example 2

6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올의 제조Preparation of 6- (methylamino) -2-pyridylethanol

a) 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-피콜린a) 2- (tert-butoxycarbonylamino) -6-picoline

CH2Cl2(200 mL)중 2-아미노-6-피콜린(21.63 g, 200 mmole) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(52.38 g, 240 mmole)의 용액을 50℃에서 회전 진공 펌프에서 농축시키고, 생성된 잔류물은 진공하에서 50℃에서 회전 진공 펌프에서 회전시켰다. 21.5 시간 후, 반응물을 헥산(400 mL)으로 희석한 후, 실리카 겔로 여과하였다(헥산 및 이어서 20% EtOAc/헥산). 농축하면, 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물(41.84 g, 정량적)이 얻어지고, 이를 방치하면 서서히 고체화된다.A solution of 2-amino-6-picoline (21.63 g, 200 mmole) and di-tert-butyl dicarbonate (52.38 g, 240 mmole) in CH 2 Cl 2 (200 mL) at 50 ° C. in a rotary vacuum pump The resulting residue was spun in a rotary vacuum pump at 50 ° C. under vacuum. After 21.5 hours, the reaction was diluted with hexane (400 mL) and then filtered over silica gel (hexanes and then 20% EtOAc / hexanes). On concentration, the title compound (41.84 g, quantitative) is obtained as a light yellow oil which slowly solidifies upon standing.

b) 2-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-6-피콜린b) 2-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] -6-picoline

15℃에서(냉각된 수조에서 NaH(광유중 60%, 3.60 g, 90 mmole)를 무수 DMSO(75 mL)중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-피콜린(15.62 g, 75 mmole) 및 요오도메탄(9.3 mL, 150 mmole)의 용액에 수분에 걸쳐 일부분씩 가하였다. 내부온도는 35℃까지 상승하였다. 기체 생성이 사라지게 되면, 냉각 수조를 제거하고, 실온에서 이 반응물을 교반하였다. 0.5 시간 후, 흑황색 혼합물을 얼음/H2O(300 mL)에 붓고, Et2O 300 mL로 3 회 추출하였다. 수집한 유기층을 물 75 mL로 2 회, 염수 75 mL로 1 회 연속으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 농축하여 황색 유상물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(7% EtOAc/헥산)하였다. 표제 화합물을 희미한 황색 유상물로서 얻었다(13.01 g, 78%).At 15 ° C. (NaH (60% in mineral oil, 3.60 g, 90 mmole) in a cooled water bath) was added 2- (tert-butoxycarbonylamino) -6-picolin (15.62 g, 75 in anhydrous DMSO (75 mL). mmole) and iodomethane (9.3 mL, 150 mmole) were added in portions over a few minutes.The internal temperature rose to 35 ° C. When gas evolution had ceased, the cooling bath was removed and the reaction at room temperature. After 0.5 h, the black yellow mixture was poured into ice / H 2 O (300 mL) and extracted three times with 300 mL of Et 2 O. The collected organic layers were washed twice with 75 mL of water and 1 mL with 75 mL of brine. Washed successively, dried over MgSO 4 and concentrated to afford a yellow oil which was chromatographed on silica gel (7% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a pale yellow oil (13.01 g, 78%). .

c) 에틸-6-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜아세테이트c) ethyl-6-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] -2-pyridyl acetate

아르곤하 0℃에서, 무수 THF(350 mL) 중의 헥산(46.4 mL, 115.95 mmole) 중의 2.5 M n-BuLi 및 디이소프로필아민(19.5 mL, 139.14 mmole)으로부터 LDA를 제조하였다. 이 용액을 -78 ℃까지 냉각하고, 무수 THF(46 mL)중 2-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]6-피콜린(10.31 g, 46.38 mmole) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 무수 THF(2 mL)을 전달하는데 사용하였다. 이 오렌지색 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 디에틸 카르보네이트(6.2 mL, 51.02 mmole)을 재빨리 가하였다. 이 적색 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 1/2 포화된 NH4Cl(175 mL)로 반응을 급냉시켰다. 이 혼합물을 +5℃까지 가온하고, EtOAc(175 mL)에 이어 CH2Cl2100 mL로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 이 탁한 황색 유상물을 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(10.72 g, 79%).LDA was prepared from 2.5 M n-BuLi and diisopropylamine (19.5 mL, 139.14 mmole) in hexane (46.4 mL, 115.95 mmole) in dry THF (350 mL) at 0 ° C. under argon. The solution was cooled to -78 ° C and a solution of 2-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] 6-picolin (10.31 g, 46.38 mmole) in anhydrous THF (46 mL) was added dropwise over 10 minutes. . Additional anhydrous THF (2 mL) was used to deliver. This orange solution was stirred at −78 ° C. for 15 minutes, then diethyl carbonate (6.2 mL, 51.02 mmole) was added quickly. This red solution was stirred at −78 ° C. for 15 min and then quenched with 1/2 saturated NH 4 Cl (175 mL). The mixture was warmed up to + 5 ° C. and extracted twice with EtOAc (175 mL) followed by 100 mL of CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over MgSO 4 and concentrated. This cloudy yellow oil was purified by silica gel chromatography (15% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a light yellow oil (10.72 g, 79%).

d) 6-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜에탄올d) 6-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] -2-pyridylethanol

아르곤하에서, THF(7 mL, 14 mmole)중 2 N LiBH4의 용액을 무수 THF(30 mL)중 에틸-6-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜아세테이트(6.97 g, 23.7 mmole)의 교반된 용액에 시린지로 가하였다. 환류 온도에서 16 시간 후, 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 물(50 mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(35% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(5.26 g, 88%). MS (ES) m/e 253.2(M + H)+.Under argon, a solution of 2 N LiBH 4 in THF (7 mL, 14 mmole) was added to ethyl-6-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] -2-pyridylacetate (6.97 g) in dry THF (30 mL). 23.7 mmole) was added to the stirred solution by syringe. After 16 hours at reflux, the reaction was cooled to 0 ° C and carefully quenched with water (50 mL). The mixture was extracted with EtOAc (150 mL) and the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 S0 4 and concentrated. Purification by flash chromatography on silica gel (35% EtOAc / hexanes) afforded the title compound as a clear oil (5.26 g, 88%). MS (ES) m / e 253.2 (M + H) + .

e) 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올e) 6- (methylamino) -2-pyridylethanol

6-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜에탄올(17.9 g, 71 mmole)에 디옥산(200 mL)중 4 N HCl의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반(온건한 가스 발생이 관찰됨)한 후, 이어서 농축 건조시켰다. 히드로클로라이드로서의 염을 진공하에서 고화시켰다. 이 고상물을 NaCl로 포환된 1.0 N NaOH 용액(75 mL)에 용해하고, 이 용액을 Et20 200 mL로 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 왁스상 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(9.12 g, 85%).To 6-[(tert-butoxycarbonyl) methylamino] -2-pyridylethanol (17.9 g, 71 mmole) was added a solution of 4N HCl in dioxane (200 mL). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour (moderate gas evolution was observed) and then concentrated to dryness. The salt as hydrochloride solidified under vacuum. This solid was dissolved in a 1.0 N NaOH solution (75 mL) bubbled with NaCl and this solution was extracted twice with 200 mL of Et 2 0. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound as a waxy solid (9.12 g, 85%).

제조예 3Preparation Example 3

에틸 (±)-4-(4히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트Ethyl (±) -4- (4hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate

a) 에틸 (±)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트a) ethyl (±) -3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

-78 ℃, 아르곤하에서 화염으로 건조된 플라스크내에서 무수 EtOAc(4.3 mL, 44 mmole)을 건조 THF(60 mL)중리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1.0 M, 40 mL, 40 mmole)의 용액에 5 내지 6 분에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 건조 THF(20 mL)중 2-(4-메톡시페닐)-1-페닐에타논(Chem. Ber. 1958, 91, 755-759; 4.53 g, 20 mmole)의 용액을 12 분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 THF(20 mL)는 전달하는데 사용하였다. 0.5 시간 후, 반응을 포화 NH4Cl(120 mL)로 급냉하고, 실온까지 가온하였다. EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(6.13 g, 96%). TLC Rf(20% EtOAc/헥산) 0.34; MS (ES) m/e 315.2 (M + H)+.Dry anhydrous EtOAc (4.3 mL, 44 mmole) in a flask dried with flame under argon at -78 ° C. and dry the lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M in THF, 40 mL, 40 mmole) in THF (60 mL). To the solution was added dropwise over 5-6 minutes. The yellow solution was stirred at −78 ° C. for 0.5 h, then 2- (4-methoxyphenyl) -1-phenylethanone in dry THF (20 mL) (Chem. Ber. 1958, 91, 755-759; 4.53 g, 20 mmole) was added dropwise over 12 minutes. Additional THF (20 mL) was used to deliver. After 0.5 h, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl (120 mL) and warmed to room temperature. Extracted with EtOAc, dried over MgSO 4 , concentrated and silica gel chromatography (20% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a light yellow oil (6.13 g, 96%). TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.34; MS (ES) m / e 315.2 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트b) ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

아르곤하, 0 ℃에서 에테르성 삼불화붕소(4.8 mL, 39 mmole)을 무수 CH2Cl2(49 mL)중 에틸 (±)-3-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-3-페틸부타노에이트(6.13 g, 19.5 mmole) 및 트리에틸실란(6.2 mL, 39 mmole)의 용액에 3 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이어서 5% NaHCO3(100 mL)로 급냉하였다. 혼합물을 10 분 동안 세게 교반한 후 분리하였다. 수층을 CH2Cl2(100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 다시 농축(CH2Cl2를 제거하기 위해)하여 황색 유상물을 얻었다. 이 황색 유상물을 무수 EtOH(100 mL)에 용해하고, 10% Pd/C(775 ㎎, 1.96 mmole)를 가하였다. 혼합물을 H2하(50 psi), 실온에서 파르 장치에서 2 시간 동안 진탕한 후, 이어서 셀라이트(등록상표)로 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피하였다(15% EtOAc/헥산). 표제 화합물(5.27 g, 91%)을 무색 유상물로서 얻었다. TLC Rf(15% EtOAc/헥산) 0.40; MS (ES) m/e 299.2 (M + H)+.Under argon, etheric boron trifluoride (4.8 mL, 39 mmole) was added to ethyl (±) -3-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl) -3 in anhydrous CH 2 Cl 2 (49 mL) at 0 ° C. Add dropwise over 3 minutes to a solution of petylbutanoate (6.13 g, 19.5 mmole) and triethylsilane (6.2 mL, 39 mmole). The reaction was stirred at rt overnight, then quenched with 5% NaHCO 3 (100 mL). The mixture was stirred vigorously for 10 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (100 mL) and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was concentrated again from hexane (to remove CH 2 Cl 2 ) to give a yellow oil. This yellow oil was dissolved in anhydrous EtOH (100 mL) and 10% Pd / C (775 mg, 1.96 mmole) was added. The mixture was shaken for 2 hours in a Parr apparatus at room temperature under H 2 (50 psi) and then filtered over Celite®. The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes). The title compound (5.27 g, 91%) was obtained as a colorless oil. TLC R f (15% EtOAc / hexanes) 0.40; MS (ES) m / e 299.2 (M + H) + .

c) 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트c) ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate

0 ℃, 아르곤하에서 무수 삼염화알루미늄(4.49 g, 33.7 mmole)을 무수 CH2Cl2(67 mL)중 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트(2.01 g, 6.74 mmole) 및 에탄에티올(2.5 mL, 33.7 mmole)의 용액에 모두 한 번에 가하였다. 황색 용액을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반한 후, 0 ℃까지 다시 냉각하고, 냉 3 N HCl(67 mL)로 급냉하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 분리하였다. 수층을 CH2Cl2100 mL로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(1.84 g, 96%). TLC Rf(30% EtOAc/헥산) 0.47; MS (ES) m/e 285.2 (M + H)+.Anhydrous aluminum trichloride (4.49 g, 33.7 mmole) under argon at 0 ° C. was added ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate (2.01 g in anhydrous CH 2 Cl 2 (67 mL). , 6.74 mmole) and ethaneethanol (2.5 mL, 33.7 mmole) were added all at once. The yellow solution was warmed to room temperature, stirred for 3 hours, then cooled back to 0 ° C. and quenched with cold 3 N HCl (67 mL). The mixture was stirred for 5 minutes and then separated. The aqueous layer was extracted twice with 100 mL of CH 2 Cl 2 , and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Silica gel chromatography (25% EtOAc / hexanes) gave the title compound as a colorless oil (1.84 g, 96%). TLC R f (30% EtOAc / hexanes) 0.47; MS (ES) m / e 285.2 (M + H) + .

제조예 4Preparation Example 4

2-[(2-아미노-1-에틸)아미노]피리딘 이염산염의 제조Preparation of 2-[(2-amino-1-ethyl) amino] pyridine dihydrochloride

a) 2-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-에틸]아미노]-1-옥소피리딘a) 2-[[2- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-ethyl] amino] -1-oxopyridine

N-Boc-에틸렌디아민(5.83 g, 36.39 mmole), 2-클로로피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드(7.25 g, 43.67 mmole), NaHCO3(15.29 g, 182 mmole) 및 tert-아밀 알콜 (36 mL)의 혼합물을 가열 환류하였다. 47 시간 후, 암갈색 혼합물을 냉각하고, CH2Cl2(100 mL)로 희석하고, 흡입 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)하여 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(8.23 g, 89%). M/S (ES) m/e 254 (M+H)+.N-Boc-ethylenediamine (5.83 g, 36.39 mmole), 2-chloropyridine-N-oxide hydrochloride (7.25 g, 43.67 mmole), NaHCO 3 (15.29 g, 182 mmole) and tert-amyl alcohol (36 mL ) Was heated to reflux. After 47 hours, the dark brown mixture was cooled down, diluted with CH 2 Cl 2 (100 mL) and suction filtered. The filtrate was concentrated and the residue was reconcentrated from toluene. Silica gel chromatography (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) afforded the title compound as a yellow solid (8.23 g, 89%). M / S (ES) m / e 254 (M + H) + .

b) 2-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-에틸]아미노]피리딘b) 2-[[2- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-ethyl] amino] pyridine

2-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-에틸]아미노]-1-옥소피리딘(7.00 g, 27.64 mmole), 10% Pd/C(5.88 g, 5.53 mmole), 시클로헥센(28 mL, 276.4 mmole) 및 이소프로판올(110 mL)의 혼합물을 가열 환류하였다. 17 시간 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과물을 농축하였다. 황색 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축한 후, 실리카 겔상 크로마토그래피(5% MeOH/CHCl3)하였다. 표제 화합물을 황색 유상물로서 얻었다(5.09 g, 78%).2-[[2- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-ethyl] amino] -1-oxopyridine (7.00 g, 27.64 mmole), 10% Pd / C (5.88 g, 5.53 mmole), cyclohexene (28 mL, 276.4 mmole) and a mixture of isopropanol (110 mL) were heated to reflux. After 17 hours, the reaction was filtered through Celite (R) and the filtrate was concentrated. The yellow residue was reconcentrated from toluene and then chromatographed on silica gel (5% MeOH / CHCl 3 ). The title compound was obtained as a yellow oil (5.09 g, 78%).

c) 2-[[(2-아미노-1-에틸)아미노]피리딘 이염산염c) 2-[[(2-amino-1-ethyl) amino] pyridine dihydrochloride

0 ℃, 아르곤 하에서 4 N HCl/디옥산(54 mL)을 무수 CH2Cl2(54 mL)중 2-[[2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-에틸]아미노]피리딘(5.09 g, 21.45 mmole)의 용액에 스팀으로 가한 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2 시간 후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, 흡입여과하였다. 고상물을 무수 Et2O로 대충 세척하고, 40 ℃에서 높은 진공에서 건조시켜 회백색의 다소 흡수성인 고상물을 얻었다.4 N HCl / dioxane (54 mL) under argon at 0 ° C. was diluted with 2-[[2- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-ethyl] amino] pyridine in anhydrous CH 2 Cl 2 (54 mL). 5.09 g, 21.45 mmole) was added to the solution by steam, and then the mixture was allowed to warm to room temperature. After 2 hours, the mixture was cooled to 0 ° C. and suction filtered. The solid was roughly washed with anhydrous Et 2 O and dried at 40 ° C. in high vacuum to yield an off-white, somewhat absorbent solid.

제조예 5Preparation Example 5

2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드의 제조Preparation of 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] -4-methylpyridine-N-oxide

a) 2-클로로-4-메틸피리딘a) 2-chloro-4-methylpyridine

0 ℃에서, 아질산나트륨(13.88 g, 200 mmole)을 진한 염산(200 mL)중 2-아미노-4-피콜린(15.0 g, 139 mmole) 용액에 천천히 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 16 시간 동안 교반시킨 후, 얼음(500 g)에 부었다. 진한 NH4OH로 pH를 8.0으로 조정한 후, 이 혼합물을 에테르 300 mL로 3 회 추출하였다. 수집한 에테르층을 물 200 mL로 2 회, 염수 200 mL로 1 회 연속으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 농축하여 희미한 황색의 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(10.3g, 58%). MS(ES) m/e 127.8 (M + H)+.At 0 ° C., sodium nitrite (13.88 g, 200 mmole) was slowly added to a solution of 2-amino-4-picoline (15.0 g, 139 mmole) in concentrated hydrochloric acid (200 mL). The reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 16 h and then poured onto ice (500 g). After adjusting the pH to 8.0 with concentrated NH 4 OH, the mixture was extracted three times with 300 mL of ether. The collected ether layers were washed twice with 200 mL of water and once with 200 mL of brine. Drying with MgSO 4 and concentration gave the title compound as a pale yellow oil (10.3 g, 58%). MS (ES) m / e 127.8 (M + H) + .

b) 2-클로로-4-메틸피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드b) 2-chloro-4-methylpyridine-N-oxide hydrochloride

빙초산(10 mL)중의 2-클로로-4-메틸피리딘(10.0 g, 78.3 mmole)과 34% 퍼아세트산(76.05 g, 91.0 mmole)의 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진한 염산(35 mL)을 가하고, 이 혼합물을 회전 진공 펌프에서 농축시켰다. n-부탄올로 재결정한 후 에테르로 분쇄하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(7.16g, 51%). MS(ES) m/e 143.9 (M + H)+.A mixture of 2-chloro-4-methylpyridine (10.0 g, 78.3 mmole) and 34% peracetic acid (76.05 g, 91.0 mmole) in glacial acetic acid (10 mL) was heated at 70 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled down and concentrated hydrochloric acid (35 mL) was added and the mixture was concentrated in a rotary vacuum pump. Recrystallization with n-butanol and trituration with ether gave the title compound as a white solid (7.16 g, 51%). MS (ES) m / e 143.9 (M + H) + .

c) 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드c) 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] -4-methylpyridine-N-oxide

tert-아밀 알콜(50 mL)중 2-클로로-4-메틸피리딘-N-옥시드 히드로클로라이드(7.16 g, 39 mmole), 3-아미노프로판올(6.01 g, 80 mmole) 및 NaHCO3(16.8 g, 200 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 19 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(200 mL)로 희석하여 여과하고, 여과물을 로터리 진공 펌프에서 농축하였다. CH2Cl2/Et2O로 재결정화하여 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(5.41 g, 75%). TLC (15% MeOH/CH2Cl2) Rf0.44;2-chloro-4-methylpyridine-N-oxide hydrochloride (7.16 g, 39 mmole), 3-aminopropanol (6.01 g, 80 mmole) and NaHCO 3 (16.8 g, in tert-amyl alcohol (50 mL) 200 mmole) was heated at reflux for 19 h. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (200 mL), filtered, and the filtrate was concentrated in a rotary vacuum pump. Recrystallization from CH 2 Cl 2 / Et 2 O afforded the title compound as a yellow solid (5.41 g, 75%). TLC (15% MeOH / CH 2 Cl 2 ) R f 0.44;

제조예 6Preparation Example 6

2-[(3-브로모-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 히드로브로마이드의 제조Preparation of 2-[(3-bromo-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide hydrobromide

a) 2-[(3-브로모-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 히드로브로마이드a) 2-[(3-bromo-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide hydrobromide

0℃에서, CH2Cl2(20 mL) 중 SOBr2(5.0 mL, 64.5 mmole) 용액을 CH2Cl2(100 mL) 중 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]-4-메틸피리딘-N-옥시드(10.0 g, 54.87 mmole)용액에 15 내지 20 분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반 한 후, Et2O(200 mL)를 천천히 가하였다. 점착성의 침전물로부터 용매를 따라내고, 침전물을 추가로 CH2Cl2/Et2O로 세척하였다(수회). 생성된 갈색을 띤 황색의 잔류물을 냉장고에서 밤새 방치하여 고화시켰다. 이 고상물을 모으고 Et2O로 세척하여 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(15.07 g). 합한 유기층을 농축하여 추가로 백색 바늘상의 표제 화합물을 얻었다(2.05 g). 표제 화합물의 총량은 17.89 g(96%)이었다. MS(ES) m/e 245 및 247 (M + H)+.At 0 ° C., a solution of SOBr 2 (5.0 mL, 64.5 mmole) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] -4 in CH 2 Cl 2 (100 mL). To the methylpyridine-N-oxide (10.0 g, 54.87 mmole) solution was added dropwise over 15-20 minutes. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours, then slowly added Et 2 O (200 mL). The solvent was decanted from the sticky precipitate and the precipitate was further washed with CH 2 Cl 2 / Et 2 O (several times). The resulting brownish yellow residue was left to solidify in the refrigerator overnight. This solid was collected and washed with Et 2 O to afford the title compound as a yellow solid (15.07 g). The combined organic layers were concentrated to afford the title compound as a white needle (2.05 g). The total amount of the title compound was 17.89 g (96%). MS (ES) m / e 245 and 247 (M + H) + .

제조예 7Preparation Example 7

2-[(5-히드록시-1-펜틸)아미노]피리딘-N-옥시드의 제조Preparation of 2-[(5-hydroxy-1-pentyl) amino] pyridine-N-oxide

a) 2-[(5-히드록시-1-펜틸)아미노]피리딘-N-옥시드a) 2-[(5-hydroxy-1-pentyl) amino] pyridine-N-oxide

tert-아밀 알콜(20 mL)중 2-클로로피리딘 N-옥시드 히드로클로라이드(1.00 g, 6.3 mmole) 및 NaHCO3(2.53 g, 30.1 mmole)의 현탁액을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, CH2Cl2로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 엷은 녹색 유상물을 얻었다. 레디알 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2), 실리카 겔, 6 mm 플레이트)하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.52 g).A suspension of 2-chloropyridine N-oxide hydrochloride (1.00 g, 6.3 mmole) and NaHCO 3 (2.53 g, 30.1 mmole) in tert-amyl alcohol (20 mL) was heated to reflux for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 and filtered. The filtrate was concentrated to give a pale green oil. Radial chromatography (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ), silica gel, 6 mm plates) gave the title compound as a clear oil (0.52 g).

제조예 8Preparation Example 8

2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-5-피리딜에탄올의 제조Preparation of 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -5-pyridylethanol

a) 5-브로모-2[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘a) 5-bromo-2 [(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine

CH2Cl2(50 mL)중 2-아미노-5-브로모피리딘(5.67 g, 32.7 mmole) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(8.57 g, 38.3 mmole)의 용액을 50 ℃의 회전 진공 펌프에서 농축하고, 생성된 잔류물을 50 ℃ 진공하의 회전 진공 펌프에서 회전하였다. 20 시간 후, 반응물을 실리카 겔상 크로마토그래피(5% MeOH/헥산)하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(6 g, 67%). MS(ES) m/e 273 (M + H)+.A solution of 2-amino-5-bromopyridine (5.67 g, 32.7 mmole) and di-tert-butyl dicarbonate (8.57 g, 38.3 mmole) in CH 2 Cl 2 (50 mL) was spun at 50 ° C. rotary vacuum pump. Concentrated and the resulting residue was spun in a rotary vacuum pump under 50 ° C. vacuum. After 20 hours, the reaction was chromatographed on silica gel (5% MeOH / hexanes) to afford the title compound as a white solid (6 g, 67%). MS (ES) m / e 273 (M + H) + .

b) 5-브로모-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘b) 5-bromo-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] pyridine

0 ℃, 질소하에서 무수 DMF(50 mL)중 5-브로모-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘(6 g, 21.9 mmole)의 용액에 80% NaH(0.8 g, 26.3 mmole)을 일부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 요오도메탄(3 mL, 43.8 mmole)을 스팀으로 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)하여 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(2.2 g, 35%). MS(ES) m/e 286.9 (M + H)+.80% NaH (0.8 g, 26.3 mmole) in a solution of 5-bromo-2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine (6 g, 21.9 mmole) in anhydrous DMF (50 mL) at 0 ° C under nitrogen. ) Partly. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then iodomethane (3 mL, 43.8 mmole) was added by steam. The reaction was stirred at rt overnight then concentrated in vacuo. Dried over MgSO 4 , concentrated and flash chromatography on silica gel (5% EtOAc / hexanes) gave the title compound as an oil (2.2 g, 35%). MS (ES) m / e 286.9 (M + H) + .

c) 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-5-비닐피리딘c) 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -5-vinylpyridine

톨루엔중 5-브로모-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘(2.2 g, 7.69 mmole) 및 비닐트리부틸틴(3.4 mL, 11.5 mmole)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(O)(346 ㎎, 0.3 mmole)을 실온에서 가하였다. 반응물을 진공에서 10 분 동안 탈기시킨 후 가열 환류하였다. 5 시간 후, 반응물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(1.0 g, 65%). MS(ES) m/e 235 (M + H)+. 변화되지 않은 5-브로모-2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘도 회수하였다(0.3 g).To a solution of 5-bromo-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] pyridine (2.2 g, 7.69 mmole) and vinyltributyltin (3.4 mL, 11.5 mmole) in toluene, tetra Keith (triphenylphosphine) palladium (O) (346 mg, 0.3 mmole) was added at room temperature. The reaction was degassed in vacuo for 10 minutes and then heated to reflux. After 5 h, the reaction was cooled, concentrated in vacuo and flash chromatography on silica gel (5% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (1.0 g, 65%). MS (ES) m / e 235 (M + H) + . Unchanged 5-bromo-2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] pyridine was also recovered (0.3 g).

d) 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-5-피리딜에탄올d) 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -5-pyridylethanol

0 ℃에서, 무수 THF(20 mL)중 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-5-비닐피리딘(1.1 g, 4.7 mmole)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물(THF 중 1.0 M, 3 mL, 3 mmole)을 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 THF(5 mL)에 용해하고, NaOAc(770 ㎎, 9.4 mmole)를 가한 후, 30% H2O2(1.56 mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 부분 농축하였다. 잔류물을 포화 NaCl로 처리하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(230 ㎎, 21%). MS(ES) m/e 253 (M + H)+.Borane-tetrahydrofuran in a solution of 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -5-vinylpyridine (1.1 g, 4.7 mmole) in dry THF (20 mL) at 0 ° C. Complex (1.0 M in THF, 3 mL, 3 mmole) was added. The reaction was heated for 1 hour and then concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in THF (5 mL), NaOAc (770 mg, 9.4 mmole) was added, followed by 30% H 2 O 2 (1.56 mL). The reaction was stirred at rt for 1 h and then partially concentrated in vacuo. The residue was treated with saturated NaCl and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . Dried over MgSO 4 , concentrated and flash chromatography on silica gel (1: 1 EtOAc / hexanes) gave the title compound as a colorless oil (230 mg, 21%). MS (ES) m / e 253 (M + H) + .

제조예 9Preparation Example 9

2-[N-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드의 제조Preparation of 2- [N- (3-methanesulfonyloxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide

a) 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드a) 2- [N- (3-hydroxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide

tert-BuOH(80 mL)중 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(8.0 g, 47.6 mmole)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트(11.4 g, 55.3 mmole)로 처리하였다. 18 시간 후, 이 용액을 농축하고 잔류물을 헥산으로 분쇄하였다. 생성된 고상물을 진공에서 건조시켜 회백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(12.5 g, 98%). MS(ES) m/e 269.3(M + H)+.A solution of 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide (8.0 g, 47.6 mmole) in tert-BuOH (80 mL) was diluted with di-tert-butyl dicarbonate (11.4 g , 55.3 mmole). After 18 h this solution was concentrated and the residue triturated with hexane. The resulting solid was dried in vacuo to give the title compound as an off white solid (12.5 g, 98%). MS (ES) m / e 269.3 (M + H) + .

b) 2-[N-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드b) 2- [N- (3-methanesulfonyloxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide

0℃에서, 메탄술포닐 클로리드(0.17 mL, 2.20 mmole)를 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드(0.50 g, 1.86 mmole) 및 피리딘(0.23 mL, 2.84 mmole)의 용액에 적가하였다. TLC에 의해 완료될 때, 이 반응물을 CHCl3로 희석하고 냉수로 세척하여 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.41 g, 64%).At 0 ° C., methanesulfonyl chloride (0.17 mL, 2.20 mmole) was added 2- [N- (3-hydroxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-jade To the solution of seed (0.50 g, 1.86 mmole) and pyridine (0.23 mL, 2.84 mmole) was added dropwise. Upon completion by TLC, the reaction was diluted with CHCl 3 and washed with cold water to dry (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Silica gel chromatography (10% MeOH / CHCl 3 ) afforded the title compound as a colorless oil (0.41 g, 64%).

변화되지 않은 2-[N-(3-히드록시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드(0.18 g, 36%)도 또한 크로마토그래피 정제로부터 회수될 수 있다.Unchanged 2- [N- (3-hydroxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide (0.18 g, 36%) was also obtained from the chromatographic purification. Can be recovered.

제조예 10Preparation Example 10

(±)-에틸 4-(4-카르복시페닐)-3-페닐부타노에이트의 제조Preparation of (±) -ethyl 4- (4-carboxyphenyl) -3-phenylbutanoate

a) 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl] butanoate

-78 ℃, 아르곤하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.4 mL, 8.4 mmole)을 무수 CH2Cl2(32 mL)중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(1.84 g, 6.47 mmole) 및 2,6-루티딘(1.5 mL, 12.9 mmole)의 용액에 신속하게 적가하였다. 0.5 시간 후, 황색 용액을 실온까지 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(150 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl(15 mL), 5% NaHCO3(15 mL) 및 포화 염수(15 mL)로 연속으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)하여 거의 무색인 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(2.62 g, 97%). TLC Rf(20% EtOAc/헥산) 0.55; MS (ES) m/e 417.0 (M + H)+.Trifluoromethanesulfonic anhydride (1.4 mL, 8.4 mmole) under argon at -78 ° C, ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutano in anhydrous CH 2 Cl 2 (32 mL) It was added dropwise rapidly to a solution of ate (1.84 g, 6.47 mmole) and 2,6-lutidine (1.5 mL, 12.9 mmole). After 0.5 h, the yellow solution was warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction was diluted with Et 2 O (150 mL) and washed successively with 1.0 N HCl (15 mL), 5% NaHCO 3 (15 mL) and saturated brine (15 mL). Dried over MgSO 4 , concentrated and chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as an almost colorless oil (2.62 g, 97%). TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.55; MS (ES) m / e 417.0 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-4-(4-카르복시페닐)-3-페닐부타노에이트b) ethyl (±) -4- (4-carboxyphenyl) -3-phenylbutanoate

에틸(±)-3-페닐-4-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]부타노에이트(2.62 g, 6.29 mmole),무수 KOAc(2.47 g, 25.16 mmole), Pd(OAc)2(70.6 ㎎, 0.31 mmole), dppf(697.4 ㎎, 1.26 mmole) 및 무수 DMSO(31 mL)의 혼합물을 일산화탄소로 퍼지(3 회 배기/일산화탄소 퍼지 주기 후, 5 분 동안 혼합물로 일산화탄소를 버블링시킴)시킨 후, 일산화탄소가 든 70 ℃의 고무풍선형 플라스크에서 가열하였다. 3.5 시간 후, 반응물을 H2O(31 mL)로 희석하고, 얼음에서 냉각하고, 1.0 N HCl(25 mL)로 산성화하였다. CH2Cl2100 mL로 2 회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 톨루엔으로부터 재농축하여 붉은색이 도는 오렌지색의 액체를 남겼다. 실리카 겔 크로마토그래피(7:3 톨루엔/EtOAc중 1% AcOH)하여 크림색 고상물의 표제 화합물을 얻었다(1.78 g, 91%). TLC Rf(7:3 톨루엔/EtOAc중 1% AcOH) 0.47; MS (ES) m/e 313.2 (M + H)+.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- (trifluoromethanesulfonyloxy) phenyl] butanoate (2.62 g, 6.29 mmole), anhydrous KOAc (2.47 g, 25.16 mmole), Pd (OAc) A mixture of 2 (70.6 mg, 0.31 mmole), dppf (697.4 mg, 1.26 mmole) and anhydrous DMSO (31 mL) was purged with carbon monoxide (after three exhaust / carbon monoxide purge cycles, followed by bubbling carbon monoxide with the mixture for 5 minutes). And then heated in a 70 ° C. hot air balloon flask containing carbon monoxide. After 3.5 hours, the reaction was diluted with H 2 O (31 mL), cooled on ice and acidified with 1.0 N HCl (25 mL). Extracted twice with 100 mL of CH 2 Cl 2 , dried over MgSO 4 , concentrated and re-concentrated from toluene to leave a reddish orange liquid. Silica gel chromatography (1% AcOH in 7: 3 toluene / EtOAc) gave the title compound as a cream solid (1.78 g, 91%). TLC R f (1% AcOH in 7: 3 toluene / EtOAc) 0.47; MS (ES) m / e 313.2 (M + H) + .

제조예 11Preparation Example 11

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트의 거울상 이성질체의 HPLC에 의한 분리HPLC separation of enantiomers of ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate

a) 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트 및 에틸 (R)-(+)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트a) ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate and ethyl (R)-(+)-4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트를 다음 조건을 이용하여 그의 거울상 이성질체로 분해하였다. 다이셀 키랄셀 에이디(Daicel Chiralcel AD, 등록상표) 컬럼(21.2 mm x 250 mm), 헥산 이동 상중 5% 에탄올, 15 mL/분의 유속, 254 nm에서의 uv 검출, 40 ㎎ 주입; 에틸 (S)-(-)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트에 대한 tR= 19.8 분; 에틸 (R)-(+)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트에 대한 tR= 23.0 분.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate was cleaved to its enantiomer using the following conditions. Daicel Chiralcel AD® column (21.2 mm x 250 mm), 5% ethanol in hexane mobile phase, flow rate of 15 mL / min, uv detection at 254 nm, 40 mg injection; T R = 19.8 min for ethyl (S)-(-)-4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate; T R = 23.0 min for ethyl (R)-(+)-4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate.

제조예 12Preparation Example 12

메틸 4-(4-히드록시페닐)부타노에이트의 제조Preparation of Methyl 4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

a) 메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트a) methyl 4-benzyloxyphenyl acetate

아세톤(50 mL)중 K2CO3(20.0 g, 150 mmole)의 현탁액을 메틸 4-히드록시페닐 아세테이트(5.0 g, 30 mmole) 및 벤질 클로라이드(10.4 mL, 90 mmole)에 가하고, 혼합물을 가열 환류하였다. 24 시간후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 백색 고상물 표제 화합물을 얻었다(7.7 g, 100%).A suspension of K 2 CO 3 (20.0 g, 150 mmole) in acetone (50 mL) is added to methyl 4-hydroxyphenyl acetate (5.0 g, 30 mmole) and benzyl chloride (10.4 mL, 90 mmole) and the mixture is heated It was refluxed. After 24 hours, the mixture was cooled to room temperature, filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (10% EtOAc / hexanes) to give the white solid title compound (7.7 g, 100%).

b) 4-벤질옥시페네틸 알콜b) 4-benzyloxyphenethyl alcohol

0 ℃에서, 무수 THF(30 mL)중 메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트(1.5 g, 5.85 mmole)의 용액에 LiAlH4(244 ㎎, 6.44 mmole)을 가하였다. 2 시간 후, 1.0 N NaOH를 적가하여 고상 알루미늄염이 형성될 때까지 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.35 g, 정량적)을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.At 0 ° C., LiAlH 4 (244 mg, 6.44 mmole) was added to a solution of methyl 4-benzyloxyphenylacetate (1.5 g, 5.85 mmole) in anhydrous THF (30 mL). After 2 hours, the mixture was quenched by dropwise addition of 1.0 N NaOH until a solid aluminum salt was formed. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (1.35 g, quant.) Which was used without further purification.

c) 4-벤질옥시페닐아세트알데히드c) 4-benzyloxyphenylacetaldehyde

-78 ℃에서, CH2Cl2(20 mL)중 DMSO(0.83 mL, 11.7 mmole)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.51 mL, 5.85 mmole)를 가하였다. 10 분 후, CH2Cl2(10 mL)중 4-(벤질옥시)페네틸 알콜(1.35 g, 5.85 mmole)의 용액을 가하였다. 30 분 후, Et3N(2.69 mL, 19.3 mmole)을 가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 30 분 후, 혼합물을 H2O, 10% HCl 및 H2O 각각 10 mL로 연속으로 세척한 후, 생성된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 더 정제하지 않고 즉시 다음 단계에 사용하였다.At −78 ° C., oxalyl chloride (0.51 mL, 5.85 mmole) was added to a solution of DMSO (0.83 mL, 11.7 mmole) in CH 2 Cl 2 (20 mL). After 10 min a solution of 4- (benzyloxy) phenethyl alcohol (1.35 g, 5.85 mmole) in CH 2 Cl 2 (10 mL) was added. After 30 minutes, Et 3 N (2.69 mL, 19.3 mmole) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 30 minutes, the mixture was washed successively with 10 mL each of H 2 O, 10% HCl and H 2 O, and the resulting organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was used immediately in the next step without further purification.

d) 메틸 4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트d) methyl 4- (4-benzyloxyphenyl) crotonate

무수 THF(30 mL)중 4-벤질옥시페닐아세트알데히드(5.85 mmole)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.4 g, 7.02 mmole)를 가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1:1 Et2O/헥산(200 mL)에 용해하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(780 ㎎, b로부터 47%).To a solution of 4-benzyloxyphenylacetaldehyde (5.85 mmole) in anhydrous THF (30 mL) was added methyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (2.4 g, 7.02 mmole). After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in 1: 1 Et 2 O / hexane (200 mL) and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (10% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a yellow oil (780 mg, 47% from b).

e) 메틸 4-(4-히드록시페닐)부타노에이트e) methyl 4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

무수 EtOH(15 mL)중 10% Pd/C(113 ㎎)의 현탁액에 메틸 4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트(300 ㎎, 1.06 mmole)를 가하였다. 혼합물을 탈산소(배기 3 회/N2퍼지 주기)시킨 후, H2(50 psi)로 충전하였다. 2 시간 후, H2를 제거하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드로 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(180 ㎎, 87%).To a suspension of 10% Pd / C (113 mg) in anhydrous EtOH (15 mL) was added methyl 4- (4-benzyloxyphenyl) crotonate (300 mg, 1.06 mmole). The mixture was deoxygenated (3 times exhaust / N 2 purge cycle) and then charged with H 2 (50 psi). After 2 hours, H 2 was removed and the mixture was filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a colorless oil (180 mg, 87%).

제조예 13Preparation Example 13

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-비닐부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-vinylbutanoate

a) 메틸 4-(트리이소프로필실옥시)페닐아세테이트a) Methyl 4- (triisopropylsiloxy) phenyl acetate

무수 DMF(80 mL)중 메틸 4-히드록시페닐아세테이트(5.0 g, 30 mmole) 및 이미다졸(4.08 g, 60 mmole)의 용액에 트리이소프로필실릴 클로라이드(9.6 mL, 45 mmole)를 가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 H2O(500 mL)에 붓고, 헥산 300 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(9.03 g, 93%).To a solution of methyl 4-hydroxyphenylacetate (5.0 g, 30 mmole) and imidazole (4.08 g, 60 mmole) in anhydrous DMF (80 mL) was added triisopropylsilyl chloride (9.6 mL, 45 mmole). After 18 hours, the mixture was poured into H 2 O (500 mL) and extracted three times with 300 mL of hexane. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (5% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as a colorless oil (9.03 g, 93%).

b) 4-(트리이소프로필실옥시)페네틸 알콜b) 4- (triisopropylsiloxy) phenethyl alcohol

0 ℃에서, 무수 THF(100 mL)중 메틸 4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐아세테이트(9.03 g, 28 mmole)의 용액에 LiAlH4(1.17 g, 30.8 mmole)을 가하였다. 1 시간 후, 1.0 N NaOH를 적가하여 고상 알루미늄염이 형성될 때까지 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(8.02 g, 97%)을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.At 0 ° C. LiAlH 4 (1.17 g, 30.8 mmole) was added to a solution of methyl 4- (triisopropylsilyloxy) phenylacetate (9.03 g, 28 mmole) in anhydrous THF (100 mL). After 1 hour, the mixture was quenched until 1.0 N NaOH was added dropwise to form a solid aluminum salt. The mixture was extracted with EtOAc (100 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (8.02 g, 97%) which was used without further purification.

c) 4-(트리이소프로필실옥시)페닐아세트알데히드c) 4- (triisopropylsiloxy) phenylacetaldehyde

-78 ℃에서, CH2Cl2(20 mL)중 DMSO(3.83 mL, 54 mmole)의 용액에 옥살릴 클로라이드(2.36 mL, 27 mmole)를 가하였다. 10 분 후, CH2Cl2(25 mL)중 4-(트리이소프로필실옥시)페네틸 알콜(8.02 g, 27 mmole)의 용액을 가하였다. 1 시간 후, Et3N(12.5 mL, 89.8 mmole)을 가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 H2O, 10% HCl 및 H2O 각각 50 mL로 연속으로 세척한 후, 생성된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다.To a solution of DMSO (3.83 mL, 54 mmole) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added oxalyl chloride (2.36 mL, 27 mmole) at -78 ° C. After 10 minutes, a solution of 4- (triisopropylsiloxy) phenethyl alcohol (8.02 g, 27 mmole) in CH 2 Cl 2 (25 mL) was added. After 1 h, Et 3 N (12.5 mL, 89.8 mmole) was added and the mixture was allowed to warm to room temperature. After 1.5 h, the mixture was washed successively with 50 mL of H 2 O, 10% HCl and H 2 O, respectively, and the resulting organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was used immediately in the next step without further purification.

d) 메틸 4-[(4-트리이소프로필실옥시)페닐]크로토네이트d) methyl 4-[(4-triisopropylsiloxy) phenyl] crotonate

무수 벤젠(100 mL)중 4-(트리이소프로필실옥시)페닐아세트알데히드(27 mmole)의 용액에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(18.1 g, 54 mmole)을 가하였다. 96 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Et2O(500 mL)에 용해하고, 농축하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(2:1 헥산/CH2Cl2)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(3.39 g, b로부터 36%).To a solution of 4- (triisopropylsiloxy) phenylacetaldehyde (27 mmole) in anhydrous benzene (100 mL) was added methyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (18.1 g, 54 mmole). After 96 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in Et 2 O (500 mL) and concentrated. The filtrate was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (2: 1 hexanes / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound as a yellow oil (3.39 g, 36% from b).

e) 메틸 (±)-4-[(4-트리이소프로필실옥시)페닐]-3-비틸부타노에이트e) methyl (±) -4-[(4-triisopropylsiloxy) phenyl] -3-butylbutanoate

-78 ℃에서, 무수 THF(10 mL)중 10% CuBr-DMS 착물(647 ㎎, 3.0 mmole)의 현탁액에 비닐 브롬화 마그네슘(6.0 mL, 6.0 mmole)을 적가하였다. 15 분 후, 무수 THF(3 mL)중 메틸 4-[(4-트리이소프로필실옥시)페닐]크로토네이트(350 ㎎, 1.0 mmole)의 용액을 적가하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 H20(10 mL)로 급냉시키고, EtOAc 20 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(3:1 헥산/CH2Cl2)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(224 ㎎, 59%).At −78 ° C., vinyl magnesium bromide (6.0 mL, 6.0 mmole) was added dropwise to a suspension of 10% CuBr-DMS complex (647 mg, 3.0 mmole) in anhydrous THF (10 mL). After 15 minutes, a solution of methyl 4-[(4-triisopropylsiloxy) phenyl] crotonate (350 mg, 1.0 mmole) in anhydrous THF (3 mL) was added dropwise. After 1.5 h, the mixture was quenched with H 2 0 (10 mL) and extracted three times with 20 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (3: 1 hexanes / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound as a yellow oil (224 mg, 59%).

f) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-비닐부타노에이트f) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-vinylbutanoate

무수 THF(5 mL)중 메틸 (±)-4-[(4-트리이소프로필실옥시)페닐]-3-비틸부타노에이트(224 ㎎, 0.59 mmole)의 용액에 THF중 TBAF의 용액(1.0 M, 0.65 mL, 0.59 mmole)을 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc 20 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(92.5 ㎎, 71%).A solution of TBAF in THF (1.0 mg) in a solution of methyl (±) -4-[(4-triisopropylsiloxy) phenyl] -3-butylbutanoate (224 mg, 0.59 mmole) in anhydrous THF (5 mL) M, 0.65 mL, 0.59 mmole) was added. After 1 h, the mixture was diluted with H 2 O (10 mL) and extracted three times with 20 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a yellow oil (92.5 mg, 71%).

제조예 14Preparation Example 14

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-피리딘-2-일)부타노에이트의 제조Preparation of ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-pyridin-2-yl) butanoate

a) 4-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸페닐아세트아미드a) 4-benzyloxy-N-methoxy-N-methylphenylacetamide

실온에서, 무수 톨루엔(20 mL)중 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드(761 ㎎, 7.8 mmole)의 현탁액에 트리메틸알루미늄(7.8 mL, 7.8 mmole)을 가하였다. 1 시간 후, 메틸 4-(벤질옥시)페닐아세테이트(1.0 g, 3.9 mmole)를 가하고, 혼합물을 가열 환류하였다. 2 시간 후, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 18 시간 동안 교반한 후, 10% HCl(20 mL)을 서서히 가하여 급냉시키고, EtOAc 30 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(75% EtOAc/헥산)하여 오렌지색 고상물 표제 화합물을 얻었다(473 ㎎, 43%). MS (ES) m/e 286 (M + H)+.At room temperature, trimethylaluminum (7.8 mL, 7.8 mmole) was added to a suspension of N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (761 mg, 7.8 mmole) in anhydrous toluene (20 mL). After 1 h, methyl 4- (benzyloxy) phenylacetate (1.0 g, 3.9 mmole) was added and the mixture was heated to reflux. After 2 h, the mixture was cooled to rt, stirred for 18 h, then quenched by the slow addition of 10% HCl (20 mL) and extracted three times with 30 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (75% EtOAc / hexanes) to give an orange solid title compound (473 mg, 43%). MS (ES) m / e 286 (M + H) + .

b) 2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(피리딘-2-일)에타논b) 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (pyridin-2-yl) ethanone

-78 ℃에서, 무수 THF(2 mL)중 2-브로모피리딘(0.80 mL, 0.8 mmole)의 용액에 t-BuLi(0.94 mL, 1.6 mmole)을 가하였다. 10 분 후, 무수 THF(2 mL)중 4-벤질옥시-N-메톡시-N-메틸페닐아세트아미드(115 ㎎, 0.4 mmole)의 용액을 가하였다. 배치를 가온함에 따라 혼합물이 가온되었다. 18 시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, EtOAc 20 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)하여 오렌지색이 도는 고상물 표제 화합물을 얻었다(80 ㎎, 66%). MS (ES) m/e 304 (M + H)+.At −78 ° C. t-BuLi (0.94 mL, 1.6 mmole) was added to a solution of 2-bromopyridine (0.80 mL, 0.8 mmole) in anhydrous THF (2 mL). After 10 minutes a solution of 4-benzyloxy-N-methoxy-N-methylphenylacetamide (115 mg, 0.4 mmole) in dry THF (2 mL) was added. The mixture warmed as the batch warmed up. After 18 h, the mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (20 mL) and extracted three times with 20 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to give an orangeish solid title compound (80 mg, 66%). MS (ES) m / e 304 (M + H) + .

c) 에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(피리딘-2-일)크로토네이트c) ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (pyridin-2-yl) crotonate

실온에서, 무수 THF(2 mL)중 NaH(21 ㎎, 0.53 mmole)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트(0.11 mL, 0.53 mmole)을 적가하였다. 10 분 후, 무수 THF(2 mL)중 2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(피리딘-2-일)에타논(80 ㎎, 0.26 mmole)의 용액을 적가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)하여 올레핀 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다(82 ㎎, 84%). MS (ES) m/e 374 (M + H)+.At room temperature, triethyl phosphonoacetate (0.11 mL, 0.53 mmole) was added dropwise to a suspension of NaH (21 mg, 0.53 mmole) in anhydrous THF (2 mL). After 10 minutes, a solution of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (pyridin-2-yl) ethanone (80 mg, 0.26 mmole) in dry THF (2 mL) was added dropwise. After 4 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a mixture of olefin isomers (82 mg, 84%). MS (ES) m / e 374 (M + H) + .

d) 에틸 (±)-4-(히드록시페닐)-3-(피리딘-2-일)부타노에이트d) ethyl (±) -4- (hydroxyphenyl) -3- (pyridin-2-yl) butanoate

1:1 EtOAc/i-PrOH(10 mL)중 10% Pd/C(69 ㎎)의 현탁액에 에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(피리딘-2-일)크로토네이트(243 ㎎, 0.65 mmole)를 가하였다. 혼합물을 탈산소화(배기 3 회/N2퍼지 주기)한 후, H2(50 psi)로 충전하였다. 4 시간 후, H2를 제거하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드로 여과하였다. 여과물을 농축하여 유상물로서 표제 화합물(90 ㎎, 49%)을 얻고, 정제하지 않고 사용하였다.To a suspension of 10% Pd / C (69 mg) in 1: 1 EtOAc / i-PrOH (10 mL) ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (pyridin-2-yl ) Crotonate (243 mg, 0.65 mmole) was added. The mixture was deoxygenated (3 times exhaust / N 2 purge cycle) and then charged with H 2 (50 psi). After 4 hours, H 2 was removed and the mixture was filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated to give the title compound (90 mg, 49%) as an oil, which was used without purification.

제조예 15Preparation Example 15

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl) butanoate

a) 메틸 3-(벤질옥시카르보닐)-3-부타노에이트a) methyl 3- (benzyloxycarbonyl) -3-butanoate

0 ℃에서, 디이소프로필 아자디카르복실레이트(32.8 mL, 166 mmole)를 무수 THF(500 mL)중 메틸 3-카르복시-3-부타노에이트(20 g, 139 mmole), 벤질 알콜(17.2 ㎎, 166 mmole) 및 트리페닐포스핀(43.7 g, 166 mmole)의 용액에 가하였다. 조를 실온까지 가온함에 따라 혼합물이 가온되었다. 3 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)하였다. 표제 화합물(29.46 g, 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.At 0 ° C., diisopropyl azadicarboxylate (32.8 mL, 166 mmole) was added methyl 3-carboxy-3-butanoate (20 g, 139 mmole) in anhydrous THF (500 mL), benzyl alcohol (17.2 mg). , 166 mmole) and triphenylphosphine (43.7 g, 166 mmole). The mixture warmed as the bath was warmed to room temperature. After 3 h, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (10% EtOAc / hexanes). The title compound (29.46 g, 91%) was obtained as a colorless oil.

b) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-카르복시부타노에이트b) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-carboxybutanoate

프로피오니트릴(100 mL)중 4-브로모아니솔(3.35 mL, 26.7 mmole), 메틸 3-(벤질옥시카르보닐)-3-부타노에이트(12.5 g, 53.4 mmole), Pd/(OAc)2(599 ㎎, 2.67 mmole), P(o-톨릴)3(1.63 g, 5.34 mmole) 및 (i-Pr)2NEt(9.3 mL, 53.4 mmole)의 용액을 탈산소화(배기 3 회/N2퍼지 주기)한 후, 가열 환류하였다. 24 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)하여 황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 20% EtOAc/헥산(100 mL)에 용해하고, 용액을 실온에 방치하였다. 18 시간 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 올레핀 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물을 즉시 다음 단계에 사용하였다.4-bromoanisole (3.35 mL, 26.7 mmole), methyl 3- (benzyloxycarbonyl) -3-butanoate (12.5 g, 53.4 mmole), Pd / (OAc) in propionitrile (100 mL) Deoxygenation of a solution of 2 (599 mg, 2.67 mmole), P (o-tolyl) 3 (1.63 g, 5.34 mmole) and (i-Pr) 2 NEt (9.3 mL, 53.4 mmole) (exhaust 3 times / N 2) Purge cycle), followed by heating to reflux. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to give a yellow oil. This oil was dissolved in 20% EtOAc / hexanes (100 mL) and the solution was left at room temperature. After 18 hours, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound as a mixture of olefin isomers. This compound was used immediately in the next step.

1:1 EtOAc/i-PrOH(100 mL)중 10% Pd/C(2.8 g)의 현탁액에 상기 올레핀 혼합물을 가하였다. 혼합물을 탈산소화(배출 3 회/N2퍼지 주기)한 후, H2(50 psi)로 충전하였다. 4 시간 후, H2를 제거하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드로 여과하였다. 여과물을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(5.81 ㎎, 4-브로모아니솔로부터 86%).The olefin mixture was added to a suspension of 10% Pd / C (2.8 g) in 1: 1 EtOAc / i-PrOH (100 mL). The mixture was deoxygenated (3 discharges / N 2 purge cycles) and then charged with H 2 (50 psi). After 4 hours, H 2 was removed and the mixture was filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated to give the title compound as a yellow oil (5.81 mg, 86% from 4-bromoanisole).

c) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-[(2,2-디메톡시에틸)아미노카르보닐]부타노에이트c) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-[(2,2-dimethoxyethyl) aminocarbonyl] butanoate

CH2Cl2(5 mL)중 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-카르복시부타노에이트(300 ㎎, 1.19 mmole)의 용액에 1,1'-카르보닐 디이미다졸(289 ㎎, 1.78 mmole)을 가하였다. 1 시간 후, 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(0.2 mL, 1.78 mmole)을 가하였다. 72 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(287 ㎎, 71%). MS (ES) m/e 340 (M + H)+.1,1'-carbonyl diimidazole in a solution of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-carboxybutanoate (300 mg, 1.19 mmole) in CH 2 Cl 2 (5 mL) (289 mg, 1.78 mmole) was added. After 1 h, aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.2 mL, 1.78 mmole) was added. After 72 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a clear oil (287 mg, 71%). MS (ES) m / e 340 (M + H) + .

d) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트d) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl) butanoate

THF(5 mL)중 메틸 4-(4-메톡시페닐)-3-[(2,2-디메톡시에틸)아미노카르보닐]부타노에이트(287 ㎎, 0.85 mmole)의 용액에 6.0 N HCl(5 mL)을 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 EtOAc 10 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(5 mL)에 용해하고, CH2Cl2(5 mL)중 PPh3(267 ㎎, 1.02 mmole), I2(259 ㎎, 1.02 mmole) 및 Et3N(0.24 mL, 1.02 mmole)의 용액에 가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(95 ㎎, 41%). MS (ES) m/e 276 (M + H)+.To a solution of methyl 4- (4-methoxyphenyl) -3-[(2,2-dimethoxyethyl) aminocarbonyl] butanoate (287 mg, 0.85 mmole) in THF (5 mL), 6.0 N HCl ( 5 mL) was added. After 1 h, the mixture was extracted three times with 10 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL) and, PPh 3 in CH 2 Cl 2 (5 mL) (267 ㎎, 1.02 mmole), I 2 (259 ㎎, 1.02 mmole) and Et 3 N (0.24 mL , 1.02 mmole). After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a yellow oil (95 mg, 41%). MS (ES) m / e 276 (M + H) + .

e) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트e) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl) butanoate

-20 ℃에서, CH2Cl2(5 mL)중 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트(314 ㎎, 1.14 mmole)의 용액에 BBr3(3.42 mL, 3.42 mmole)에 가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 MeOH(10 mL)중 10% HCl로 급냉하고, 용액을 실온까지 가온하였다. 18 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(20 mL)에 용해하고, Et2O 20 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻였다(163 ㎎, 55%). MS (ES) m/e 262 (M + H)+.Of -methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl) butanoate (314 mg, 1.14 mmole) in CH 2 Cl 2 (5 mL). To the solution was added BBr 3 (3.42 mL, 3.42 mmole). After 1 h, the mixture was quenched with 10% HCl in MeOH (10 mL) and the solution was allowed to warm to room temperature. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in saturated NaHCO 3 (20 mL) and extracted three times with 20 mL of Et 2 O. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / hexanes) to give the title compound as a yellow oil (163 mg, 55%). MS (ES) m / e 262 (M + H) + .

제조예 16Preparation Example 16

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate

a) 2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논a) 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone

-78 ℃에서, 무수 Et2O (5 mL)중 n-BuLi(0.98 mL, 2.44 mmole)의 용액에 2-브로모티아졸(0.21 mL, 2.34 mmole)을 적가하였다. 20 분 후, 무수 Et2O (5 mL)중 메틸 4-(벤질옥시-페닐아세테이트)(0.5 g, 1.95 mmole)를 적가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 급냉시키고, 실온까지 가온하고, Et2O 20 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 갈색이 도는 황색 고상물 표제 화합물(485 ㎎, 80%)을 얻었다. MS (ES) m/e 310 (M + H)+.At -78 ° C, 2 -bromothiazole (0.21 mL, 2.34 mmole) was added dropwise to a solution of n-BuLi (0.98 mL, 2.44 mmole) in anhydrous Et 2 O (5 mL). After 20 minutes, methyl 4- (benzyloxy-phenylacetate) (0.5 g, 1.95 mmole) in anhydrous Et 2 O (5 mL) was added dropwise. After 1 h, the mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (10 mL), warmed to rt and extracted three times with 20 mL of Et 2 O. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexanes) to give the brownish yellow solid title compound (485 mg, 80%). MS (ES) m / e 310 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(티아졸-2-일)크로토네이트b) ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (thiazol-2-yl) crotonate

무수 THF(5 mL)중 NaH(111 ㎎, 2.78 mmole)의 현탁액에 트리에틸포스포노아세테이트(0.56 mL, 2.78 mmole)을 실온에서 적가하였다. 15 분 후, 무수 THF(10 mL)중 2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논(430 ㎎, 1.39 ㎎)의 용액을 적가하였다. 6 시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 급냉시키고, EtOAc 20 mL 로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 올레핀 이성질체의 혼합물의 표제 화합물(356 ㎎, 67%)을 얻었다. MS (ES) m/e 380 (M + H)+.To a suspension of NaH (111 mg, 2.78 mmole) in anhydrous THF (5 mL) was added dropwise triethylphosphonoacetate (0.56 mL, 2.78 mmole) at room temperature. After 15 minutes, a solution of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone (430 mg, 1.39 mg) in dry THF (10 mL) was added dropwise. After 6 h, the mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (10 mL) and extracted three times with 20 mL of EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexanes) to give the title compound (356 mg, 67%) of a mixture of olefin isomers. MS (ES) m / e 380 (M + H) + .

c) 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트c) ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate

무수 EtOAc(5 mL)중 10% Pd/C(100 ㎎)의 현탁액에 에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(티아졸-2-일)크로토네이트(356 ㎎, 0.94 mmole)을 가하였다. 혼합물을 탈산소화(배기 3 회/N2퍼지 주기)한 후, H2(50 psi)로 충전하였다. 4 시간 후, H2를 제거하고, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드로 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 반응을 3 회 반복하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(35% EtOAc/헥산)하여 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(155 ㎎, 57%). MS (ES) m/e 292(M + H)+.To a suspension of 10% Pd / C (100 mg) in anhydrous EtOAc (5 mL) ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (thiazol-2-yl) crotonate ( 356 mg, 0.94 mmole) was added. The mixture was deoxygenated (3 times exhaust / N 2 purge cycle) and then charged with H 2 (50 psi). After 4 hours, H 2 was removed and the mixture was filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated. The reaction was repeated three times. The residue was chromatographed on silica gel (35% EtOAc / hexanes) to afford the title compound as an oil (155 mg, 57%). MS (ES) m / e 292 (M + H) + .

제조예 17Preparation Example 17

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트의 제조Preparation of ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-methylbutanoate

a) 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸크로토네이트a) ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methylcrotonate

2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논 대신에 4-메톡시페닐아세톤을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16 (b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(5.2 g, 74%).Title according to the method of Preparation 16 (b) except that 4-methoxyphenylacetone was used instead of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone Compound was prepared (5.2 g, 74%).

b) 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트b) ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methylbutanoate

에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(티아졸-2-일)크로토네이트 대신에 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸크로토네이트를 사용한 점을 제외하고는 제조예 16 (c)의 방법에 따라 표제 화합물을 무색 유상물로서 제조하였다(5.1 g, 97%).Ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl instead of ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (thiazol-2-yl) crotonate The title compound was prepared as a colorless oil according to the method of Preparation 16 (c) except that crotonate was used (5.1 g, 97%).

c) 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트c) ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-methylbutanoate

메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트 대신에 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트을 사용한 점을 제외하고는 제조예 15(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 황색 유상물로서 제조하였다.Ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methylbutano instead of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl) butanoate The title compound was prepared as a yellow oil according to the method of Preparation Example 15 (e) except for using the acid.

제조예 18Preparation Example 18

메틸 4-(4-메톡시페닐)크로토네이트의 제조Preparation of Methyl 4- (4-methoxyphenyl) crotonate

a) 4-메톡시페닐에틸아세트알데히드a) 4-methoxyphenylethylacetaldehyde

0 ℃, 아르곤하에서 CH2Cl2(30 mL)중 4-메톡시페네틸 알콜(1.14 g, 7.49 mmole)의 용액을 CH2Cl2(50 mL)중 PCC(2.45 g, 11.37 mmole) 및 NaOAc(1.85 g, 22.55 mmole)의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 여과하고, 셀라이트(등록상표) 및 활성탄 둘다를 여과물에 가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 진공 펌프에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 용해하고, MgSO4및 활성탄 둘다를 첨가하였다. 여과 및 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(1.1 g, 98%). 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 즉시 사용하였다.A solution of 4-methoxyphenethyl alcohol (1.14 g, 7.49 mmole) in CH 2 Cl 2 (30 mL) under argon at 0 ° C. was dissolved in PCC (2.45 g, 11.37 mmole) and NaOAc in CH 2 Cl 2 (50 mL). (1.85 g, 22.55 mmole) was added dropwise. After 1 h, the mixture was filtered and both Celite® and activated carbon were added to the filtrate. This mixture was filtered and the filtrate was concentrated in a rotary vacuum pump. The residue was dissolved in Et 2 O and both MgSO 4 and activated carbon were added. Filtration and concentration gave the title compound as a colorless oil (1.1 g, 98%). This compound was used immediately in the next step without further purification.

b) 메틸 4-(4-메톡시페닐)크로토네이트b) methyl 4- (4-methoxyphenyl) crotonate

THF(50 mL)중 4-메톡시페닐에틸아세트알데히드(1.1 g, 7.33 mmole) 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(2.99 g, 8.94 mmole)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 Et2O에 용해하고, 이 용액을 셀라이트(등록상표) 및 활성탄으로로 처리하였다. 여과 및 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(35% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물(0.5 g, 33%)을 얻었다.A solution of 4-methoxyphenylethylacetaldehyde (1.1 g, 7.33 mmole) and methyl (triphenylphosphoranylidene) acetate (2.99 g, 8.94 mmole) in THF (50 mL) was stirred overnight at room temperature. The residue was dissolved in Et 2 O and this solution was treated with Celite® and activated charcoal. Filtration and concentration and silica gel chromatography (35% EtOAc / hexanes) gave the title compound (0.5 g, 33%).

c) 메틸 4-(4-히드록시페닐)크로토네이트c) methyl 4- (4-hydroxyphenyl) crotonate

0 ℃, 아르곤하에서 BBr3(CH2Cl2중 1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmole)을 CH2Cl2(30 mL)중 메틸 4-(4-메톡시페닐)크로토네이트(0.75 g, 3.64 mm ole)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 BBr3(CH2Cl2중 1.0 M, 1.0 mL, 10 mmole)를 가하였다. 1 시간 더 경과 후에, MeOH를 서서히 가하여 반응을 조심스럽게 급냉시켰다. 용액을 농축하고, 잔류물을 MeOH로부터 2 회 재농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(1% MeOH/CH2Cl2)하여 표제 화합물을 얻었다(0.46 g, 66%).BBr 3 (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 4.0 mL, 4.0 mmole) at 0 ° C., argon to methyl 4- (4-methoxyphenyl) crotonate (0.75 g, 3.64 in CH 2 Cl 2 (30 mL) mm ole) dropwise. The reaction was stirred at 0 ° C. for 2 h, then additional BBr 3 (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 1.0 mL, 10 mmole) was added. After an additional hour, MeOH was added slowly to quench the reaction carefully. The solution was concentrated and the residue was reconcentrated twice from MeOH. The resulting residue was chromatographed on silica gel (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to afford the title compound (0.46 g, 66%).

제조예 19Preparation Example 19

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티오펜-2-일)부타논의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiophen-2-yl) butanone

a) 에틸 (±)-3-(4-메톡시페닐)-2-(티오펜-2-일)프로피오네이트a) ethyl (±) -3- (4-methoxyphenyl) -2- (thiophen-2-yl) propionate

-78 ℃, 아르곤하에서 리튬 헥사메틸디실라지드(THF중 1.0 M, 14 mL, 14.0 mmole)을 무수 THF(10 mL)중 에틸 2-티오펜아세테이트(2.268 g, 13.32 mmole)의 용액에 가하였다. 1 시간 후, 4-메톡시벤질 클로라이드(2.0 mL, 14.75 mmole)를 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 15 분 동안 더 유지한 후, 실온까지 가온하였다. 18 시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 1.0 N HCl로 2회에 이어 1.0 N NaHCO3로 2 회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔상 크로마토그래피(구배: 5% EtOAc/헥산에 이어 1% EtOAc헥산에 이어 20% EtOAc/헥산)하여 투명한 무색 유상물로서 표제 화합물(2.71 g, 66%)을 얻었다.Lithium hexamethyldisilazide (1.0 M in THF, 14 mL, 14.0 mmole) at -78 ° C., under argon was added to a solution of ethyl 2-thiophenacetate (2.268 g, 13.32 mmole) in anhydrous THF (10 mL). . After 1 h, 4-methoxybenzyl chloride (2.0 mL, 14.75 mmole) was added. The reaction was kept at −78 ° C. for 15 minutes and then warmed to room temperature. After 18 hours, the reaction was diluted with EtOAc and the solution was washed twice with 1.0 N HCl and then twice with 1.0 N NaHCO 3 . Dry over MgSO 4 , concentrate and chromatograph on silica gel (gradient: 5% EtOAc / hexanes then 1% EtOAc hexanes then 20% EtOAc / hexanes) as a clear colorless oil to give the title compound (2.71 g, 66%). Got.

b) (±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(티오펜-2-일)-2-부타논b) (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) -3- (thiophen-2-yl) -2-butanone

1.0 NaOH(10 mL, 10 mmole)을 MeOH(10 mL)중 에틸 (±)-3-(4-메톡시페닐)-2-(티오펜-2-일)프로피오네이트의 용액에 가하고, 생성된 밝은 황색 혼합물을 MeOH 및 THF로 더 희석하여 침전된 유상물을 용해하였다. 실온에서 18 시간 후, 반응물을 1.0 N HCl(10 mL)로 중화하고, 휘발성 유기물을 진공에서 제거하였다. 남은 수층을 1.0 N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 과량의 SOCl2에 용해하고, 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 2 회 재농축하였다. 생성된 잔류물을 THF에 용해하고, 디아잘드(Diazald)(2.0077 g, 9.4 mmole)로부터 생성된 디아조메탄을 실온에서 가하였다. 디아잘드(1.4420 g, 7.6 mmole)로부터의 디아조메탄을 더 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 유기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔상으로 흡착시켰다. 이것을 무수 실리카 겔 컬럼에 로딩하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배: 5% EtOAc/헥산에 이어 10% 5% EtOAc/헥산에 이어 20% EtOAc/헥산)하여 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(707.6 ㎎, 30%).1.0 NaOH (10 mL, 10 mmole) was added to a solution of ethyl (±) -3- (4-methoxyphenyl) -2- (thiophen-2-yl) propionate in MeOH (10 mL), resulting in Light yellow mixture was further diluted with MeOH and THF to dissolve the precipitated oil. After 18 h at rt, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl (10 mL) and the volatile organics were removed in vacuo. The remaining aqueous layer was acidified with 1.0 N HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in excess SOCl 2 and the solution was heated to reflux for 1 hour. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was reconcentrated twice with toluene. The resulting residue was dissolved in THF, and diazomethane produced from Diazald (2.0077 g, 9.4 mmole) was added at room temperature. Further diazomethane from diazal (1.4420 g, 7.6 mmole) was added and the reaction was stirred at rt overnight. The resulting organic reactant was concentrated in vacuo and the residue was adsorbed onto silica gel. This was loaded onto anhydrous silica gel column. Flash column chromatography (gradient: 5% EtOAc / hexanes followed by 10% 5% EtOAc / hexanes then 20% EtOAc / hexanes) afforded the title compound as an oil (707.6 mg, 30%).

c) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(티오펜-2-일)부타논c) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (thiophen-2-yl) butanone

실온에서, 트리에틸아민(3 mL, 21.6 mmole)중 실버 벤조에이트(744.2 ㎎, 3.25 mmole)의 용액을 MeOH(20 mL)중 (±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(티오펜-2-일)-2-부타논(707.6 ㎎, 2.47 mmole)의 용액에 가하였다. 가스 발생이 관찰되었고, 반응 혼합물의 색이 검은색으로 되었다. 30 분 후, 반으물을 가열 환류시켰다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔로 흡착시키고, 건조 실리카 겔 컬럼상에 로딩하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배: 5% EtOAc/헥산에 이어 10% 10% EtOAc/헥산)하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(453.4 ㎎, 48.0%).At room temperature, a solution of silver benzoate (744.2 mg, 3.25 mmole) in triethylamine (3 mL, 21.6 mmole) was added (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) in MeOH (20 mL). To a solution of) -3- (thiophen-2-yl) -2-butanone (707.6 mg, 2.47 mmole). Gas evolution was observed and the reaction mixture turned black. After 30 minutes, the half was heated to reflux. After refluxing for 1 hour, the reaction was filtered through Celite® and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was adsorbed onto silica gel and loaded onto a dry silica gel column. Flash column chromatography (gradient: 5% EtOAc / hexanes followed by 10% 10% EtOAc / hexanes) afforded the title compound as a light yellow oil (453.4 mg, 48.0%).

d) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티오펜-2-일)부타노에이트d) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiophen-2-yl) butanoate

0 ℃, 아르곤하에서 삼브롬화붕소(CH2Cl2중 1.0 M, 8 mL, 8 mmole)를 CH2Cl2중 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(티오펜-2-일)부타노에이트(453.4 ㎎, 1.56 ㎎)의 용액에 가하였다. 1 시간 후, 반응을 무수 MeOH로 급냉시키고, 진공에서 농축하였다. 톨루엔으로부터 (수 회)재농축한 후, 고진공에서 건조시켜 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(449.6 ㎎, 정량적).Boron tribromide (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 8 mL, 8 mmole) at 0 ° C. under argon to methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (thiophene- in CH 2 Cl 2 ). 2-yl) butanoate (453.4 mg, 1.56 mg) was added. After 1 hour, the reaction was quenched with anhydrous MeOH and concentrated in vacuo. Re-concentrate from toluene (several times) and then dry under high vacuum to afford the title compound as an oil (449.6 mg, quantitative).

제조예 20Preparation Example 20

에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트의 제조Preparation of ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate

a) 에틸 2-[N-벤질-N-(4-메톡시벤질)아미노]아세테이트a) ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-methoxybenzyl) amino] acetate

0 ℃에서, DMF(14 mL)중 4-메톡시벤질 클로라이드(1.00 mL, 7.38 mmole)의 용액에 에틸 2-벤질아미노아세테이트(1.20 mL, 6.40 mmole)에 이어 NaH(0.38 g, 유상물 중 60% 현탁액, 9.50 mmole)를 가하였다. 빙노를 제거하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3에 부어 반응을 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 레디알 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트)하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.40 g). MS (ES) m/e 314.1 (M + H)+.At 0 ° C., a solution of 4-methoxybenzyl chloride (1.00 mL, 7.38 mmole) in DMF (14 mL) was added ethyl 2-benzylaminoacetate (1.20 mL, 6.40 mmole) followed by NaH (0.38 g, 60 in oil). % Suspension, 9.50 mmole) was added. The ice furnace was removed and the reaction stirred for 18 hours at room temperature. The reaction was quenched by pouring into saturated NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a yellow oil. Radial chromatography (10% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plate) gave the title compound (0.40 g) as a clear oil. MS (ES) m / e 314.1 (M + H) + .

b) 에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트b) ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate

CH2Cl2(2 mL)중 에틸 2-[N-벤질-N-(4-메톡시벤질)아미노]아세테이트(0.40 g, 1.27 mmole)의 용액을 BBr3의 용액(CH2Cl2중 1.0 M, 3.80 mL, 3.80 mmole)에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 반응을 MeOH(2 mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH로 2 회 공비시켰다. 레디알 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트)하여 백색 고상물 표제 화합물을 얻었다(0.19 g). MS (ES) m/e 300.1 (M + H)+.A solution of ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-methoxybenzyl) amino] acetate (0.40 g, 1.27 mmole) in CH 2 Cl 2 (2 mL) was added to a solution of BBr 3 (1.0 in CH 2 Cl 2) . M, 3.80 mL, 3.80 mmole) was added dropwise. After 1 h at 0 ° C, the reaction was carefully quenched with MeOH (2 mL). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotroduced twice with MeOH. Radial chromatography (30% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plate) afforded the white solid title compound (0.19 g). MS (ES) m / e 300.1 (M + H) + .

제조예 21Preparation Example 21

메틸 2-[N-(4-히드록시벤질)-N-페닐아미노]아세테이트의 제조Preparation of Methyl 2- [N- (4-hydroxybenzyl) -N-phenylamino] acetate

a) 메틸 2-[N-(4-메톡시벤질)-N-페닐아미노]아세테이트a) Methyl 2- [N- (4-methoxybenzyl) -N-phenylamino] acetate

DMF(3 mL)중 메틸 2-(페닐아미노)아세테이트 히드로클로라이드(0.19 g, 0.96 mmole)의 용액에 4-메톡시벤질클로라이드 (0.52 mL, 3.84 mmole)에 이어 NaH(0.11 g, 유상물 중 60% 현탁액, 2.75 mmole)를 가하였다. 실온에서 18 시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 50% 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 레디알 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트)하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.13 g). MS (ES) m/e 286.1 (M + H)+.To a solution of methyl 2- (phenylamino) acetate hydrochloride (0.19 g, 0.96 mmole) in DMF (3 mL) followed by 4-methoxybenzylchloride (0.52 mL, 3.84 mmole) followed by NaH (0.11 g, 60 in oil). % Suspension, 2.75 mmole) was added. After 18 h at rt, the reaction was poured into saturated NaHCO 3 and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with 50% brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a yellow oil. Radial chromatography (20% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plate) afforded the title compound as a clear oil (0.13 g). MS (ES) m / e 286.1 (M + H) + .

b) 메틸 2-[N-(4-히드록시벤질)-N-페닐아미노]아세테이트b) methyl 2- [N- (4-hydroxybenzyl) -N-phenylamino] acetate

0℃에서, CH2Cl2중 메틸 2-[N-(4-메톡시벤질)-N-페닐아미노]아세테이트(0.13 g, 0.47 mmole)의 용액을 BBr3(1.40 mL, CH2Cl2중 1.0 M)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 45 분 후, MeOH(2 mL)을 가하여 반응을 조심스럽게 급냉시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH로 2 회 공비시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3에 용해하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 g너조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 엷은 황색 유상물을 얻었다. 레디알 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산, 실리카 겔, 2 mm 플레이트)하여 엷은 백색 고상물 표제 화합물을 얻었다(39 ㎎). MS (ES) m/e 272.2 (M + H)+.From 0 ℃, CH 2 Cl 2 of the methyl 2- [N- (4- methoxybenzyl) -N- phenylamino] acetate (0.13 g, 0.47 mmole) The solution was BBr 3 (1.40 mL, of CH 2 Cl 2 of 1.0 M) was added dropwise. After 45 min at 0 ° C, MeOH (2 mL) was added to quench the reaction carefully. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotroduced twice with MeOH. The residue was dissolved in saturated NaHCO 3 and the solution was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were triturated over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under reduced pressure to give a pale yellow oil. Radial chromatography (30% EtOAc / hexanes, silica gel, 2 mm plate) gave a pale white solid title compound (39 mg). MS (ES) m / e 272.2 (M + H) + .

제조예 22Preparation Example 22

메틸 2-[(4-히드록시-2-메톡시벤질)아미노]아세테이트의 제조Preparation of Methyl 2-[(4-hydroxy-2-methoxybenzyl) amino] acetate

a) 메틸 2-[(4-히드록시-2-메톡시벤질)아미노]아세테이트a) methyl 2-[(4-hydroxy-2-methoxybenzyl) amino] acetate

건조 MeOH(100 mL)중 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(2.00 g, 13.1 mmole) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(6.60 g, 52.6 mmole)의 현탁액에 4 Å 분자체(약 2 g) 및 NaBH3CN(0.83 g, 13.2 mmole)을 가하였다. 실온에서 18 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)층으로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 백색 잔류물을 남겼다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CHCl3)하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(12.7 g). MS (ES) m/e 226.0 (M + H)+.In a suspension of 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (2.00 g, 13.1 mmole) and glycine methyl ester hydrochloride (6.60 g, 52.6 mmole) in dry MeOH (100 mL) and NaBH 3 CN (0.83 g, 13.2 mmole) was added. After 18 h at rt, the reaction mixture was filtered through a Celite (R) layer and the solvent was removed under reduced pressure leaving a white residue. Flash chromatography on silica gel (MeOH / CHCl 3 ) afforded the title compound as a clear oil (12.7 g). MS (ES) m / e 226.0 (M + H) + .

제조예 23Preparation Example 23

메틸 2-(4-히드록시-2-페녹시페닐)아세테이트의 제조Preparation of Methyl 2- (4-hydroxy-2-phenoxyphenyl) acetate

a) 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)-1-모르폴린-4-일에탄-1-티온a) 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) -1-morpholin-4-ylethane-1-thione

래히스(Harris, T/W) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1982, 25(7), 855 - 858)]의 방법에 따라, 4-메톡시-2-페녹시아세트페논(1.69 g, 6.98 mmole), 황(0.36 g, 11.2 mmole) 및 모르폴린(0.98 mL, 11.2 mmole)을 반응시켜 백색 고상물 표제 화합물을 얻었다(1.24 g). MS (ES) m/e 344.0 (M + H)+.Harris, T / W et al., J. Med. Chem. 1982, 25 (7), 855-858), 4-methoxy-2-phenoxysetphenone (1.69 g, 6.98 mmole), sulfur (0.36 g, 11.2 mmole) and morpholine (0.98 mL) , 11.2 mmole) to give the white solid title compound (1.24 g). MS (ES) m / e 344.0 (M + H) + .

b) 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)아세트산b) 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) acetic acid

i-PrOH(15 mL) 및 H2O(15 mL)중 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)-1-모르폴린-4-일에탄-1-티온(0.35 g, 1.02 mmole)의 용액에 KOH(0.57 g, 10.2 mmole)을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각하고, H2O로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수층을 진한 HCl을 사용하여 pH 약4로 산성화하고, CHCl3로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 백색 고상물 표제 화합물(0.22 g)을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES) m/e 259.0 (M + H)+.2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) -1-morpholin-4-ylethane-1-thione (0.35 g, 1.02 mmole) in i-PrOH (15 mL) and H 2 O (15 mL) KOH (0.57 g, 10.2 mmole) was added to the solution. The reaction was heated to reflux for 18 hours, then cooled to room temperature, diluted with H 2 O and washed with Et 2 O. The aqueous layer was acidified to pH about 4 with concentrated HCl and extracted with CHCl 3 . The combined extracts were dried over MgSO 4 and concentrated to give the white solid title compound (0.22 g). This was used without further purification. MS (ES) m / e 259.0 (M + H) + .

c) 메틸 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)아세테이트c) methyl 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) acetate

MeOH(10 mL)중 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)아세트산(0.22 g, 0.85 mmole)의 용액에 진한 H2SO4(1 드롭)를 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각하였다. MeOH 대부분을 감압하에서 제거하고, 남은 용액을 포화 NaHCO3에 부었다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 엷은 황색 유상물로서 표제 화합물(0.22 g)을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES) m/e 273.0 (M + H)+.To a solution of 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) acetic acid (0.22 g, 0.85 mmole) in MeOH (10 mL) was added concentrated H 2 SO 4 (1 drop). The reaction was heated to reflux for 18 hours and then cooled to room temperature. Most of the MeOH was removed under reduced pressure and the remaining solution was poured into saturated NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (0.22 g) as a pale yellow oil. This was used without further purification. MS (ES) m / e 273.0 (M + H) + .

d) 메틸 2-(4-히드록시-2-페녹시페닐)아세테이트d) methyl 2- (4-hydroxy-2-phenoxyphenyl) acetate

0 ℃에서, BBr3의 용액(CH2Cl2중 1.0 M, 4.0 mL, 4 mmole)에 CH2Cl2(1 mL)중 메틸 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)아세테이트의 용액을 적가하였다. 20 분 후, 용매를 갑압하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH로 2 회 공비시켰다. 이어서, 잔류물을 포화 NaHCO3에 용해하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 엷은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.19 g). 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다. MS (ES) m/e 259.0 (M + H)+.At 0 ° C., a solution of BBr 3 (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 4.0 mL, 4 mmole) of methyl 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) acetate in CH 2 Cl 2 (1 mL) The solution was added dropwise. After 20 minutes, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotroduced twice with MeOH. The residue was then dissolved in saturated NaHCO 3 and the solution extracted with EtOAc. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (0.19 g). This compound was used without further purification. MS (ES) m / e 259.0 (M + H) + .

제조예 24Preparation Example 24

메틸 2-(2-페녹시-4-히드록시)페닐부타노에이트의 제조Preparation of Methyl 2- (2-phenoxy-4-hydroxy) phenylbutanoate

a) 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐에탄-1-올a) 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylethan-1-ol

0 ℃에서, THF(5 mL)중 2-(4-메톡시-2-페녹시페닐)아세트산(0.24 g, 0.93 mmole)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬(0.11 g, 2.79 mmole)을 가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 반응물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고, NaF(0.47 g) 및 H2O(0.15 mL)를 연속으로 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 세게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, Et2O로 헹구었다. 여과물을 농축하여 투명한 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.16 g). 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다..At 0 ° C., lithium aluminum hydride (0.11 g, 2.79 mmole) was added to a solution of 2- (4-methoxy-2-phenoxyphenyl) acetic acid (0.24 g, 0.93 mmole) in THF (5 mL). After 1 hour at 0 ° C., the reaction was diluted with toluene (10 mL) and NaF (0.47 g) and H 2 O (0.15 mL) were added sequentially. The mixture was stirred vigorously at 0 ° C. for 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off and rinsed with Et 2 O. The filtrate was concentrated to give the title compound as a clear oil (0.16 g). This compound was used without further purification.

b) 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐아세트알데히드b) 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylacetaldehyde

-78 ℃에서, 옥살릴 클로라이드(0.6 mL, 0.69 mmole)를 CH2Cl2(1.2 mL)중 DMSO(0.09 mL, 1.27 mmole)의 용액에 가하였다. 10 분 후, CH2Cl2(1.2 mL)중 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐에탄-1-올(0.16 g, 0.64 mmole)의 용액을 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 더 교반한 후, Et3N(0.27 mL, 1.94 mmole)을 가하고, -78 ℃조를 제거하였다. 20 분 더 경과한 후, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 1.0 N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 연속으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 엷은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.13 g). 이 화합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.At -78 ° C, oxalyl chloride (0.6 mL, 0.69 mmole) was added to a solution of DMSO (0.09 mL, 1.27 mmole) in CH 2 Cl 2 (1.2 mL). After 10 minutes a solution of 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylethan-1-ol (0.16 g, 0.64 mmole) in CH 2 Cl 2 (1.2 mL) was added. The reaction was stirred for another 1 h at -78 ° C, then Et 3 N (0.27 mL, 1.94 mmole) was added and the -78 ° C bath was removed. After another 20 minutes, the reaction was diluted with CH 2 Cl 2 , washed successively with 1.0 N HCl, saturated NaHCO 3 and brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed in vacuo to afford the title compound as a pale yellow oil (0.13 g). This compound was used without further purification.

c) 메틸 2-(2-페녹시-4-메톡시)-2-페닐부타노에이트c) methyl 2- (2-phenoxy-4-methoxy) -2-phenylbutanoate

THF(3 mL)중 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐아세트알데히드(0.13 g, 0.53 mmole) 및 메틸(트리페닐포르포라닐리덴)아세테이트(0.35 g, 1.05 mmole)의 용액을 5 시간 동안 가열 환류한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응물을 H2O에 붓고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 레디알 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트)하여 올레핀 입체이성질체 및 위치이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 얻었다(0.12 g). 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (ES) m/e 299.1 (M + H)+.A solution of 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylacetaldehyde (0.13 g, 0.53 mmole) and methyl (triphenylphosphoranilidene) acetate (0.35 g, 1.05 mmole) in THF (3 mL) After heating to reflux for 5 hours, it was cooled to room temperature. The reaction was poured into H 2 O and the mixture was extracted with Et 2 O. The organic extract was dried over Na 2 S0 4 and the solvent was removed under reduced pressure. Radial chromatography (20% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plate) afforded the title compound as a mixture of olefin stereoisomers and regioisomers (0.12 g). This compound was used in the next step without further purification. MS (ES) m / e 299.1 (M + H) + .

d) 메틸 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐부타노에이트d) methyl 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylbutanoate

파르 수소첨가 장치를 메틸 2-(2-페녹시-4-메톡시)-2-페닐부테노에이트(0.12 g, 0.39 mmole), 10% Pd/C(50 ㎎) 및 MeOH(50 mL)로 충전하고, 혼합물을 50 psi의 수소 대기하에서 진탕하였다. 18 시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)하여 백색 고상물 표제 화합물을 얻었다(0.09 g). MS (ES) m/e 300.9 (M + H)+.Parr hydrogenation unit was added with methyl 2- (2-phenoxy-4-methoxy) -2-phenylbutenoate (0.12 g, 0.39 mmole), 10% Pd / C (50 mg) and MeOH (50 mL). Charged and the mixture was shaken under 50 psi of hydrogen atmosphere. After 18 hours, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (15% EtOAc / hexanes) gave the white solid title compound (0.09 g). MS (ES) m / e 300.9 (M + H) + .

e) 메틸 2-(페녹시-4-히드록시)페닐부타노에이트e) methyl 2- (phenoxy-4-hydroxy) phenylbutanoate

0 ℃에서, CH2Cl2(2 mL)중 메틸 2-(2-페녹시-4-메톡시)페닐부타노에이트(0.09 g, 0.30 mmole)의 용액을 BBr3의 용액(CH2Cl2중 1.0 M, 1.50 mL, 1.50 mmole)에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 후, 반응물을 MeOH(2 mL)을 적가하여 급냉시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH로 2 회 공비시켰다. 포화 NaHCO3의 용액을 잔류물에 가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 엷은 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.08 g). 이 화합물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.At 0 ° C., a solution of methyl 2- (2-phenoxy-4-methoxy) phenylbutanoate (0.09 g, 0.30 mmole) in CH 2 Cl 2 (2 mL) was added a solution of BBr 3 (CH 2 Cl 2 In 1.0 M, 1.50 mL, 1.50 mmole). After 1 h at 0 ° C, the reaction was quenched by dropwise addition of MeOH (2 mL). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotroduced twice with MeOH. A solution of saturated NaHCO 3 was added to the residue and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined extracts were dried over Na 2 S0 4 and concentrated to afford the title compound as a pale yellow oil (0.08 g). This compound was used in the next step without further purification.

제조예 25Preparation Example 25

2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에탄올의 제조Preparation of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethanol

a) 2-메틸-8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘a) 2-methyl-8- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine

2-메틸-1,8-나프티리딘(J. Chem. Soc. (C) 1966, 315:5.13 g, 35.58 mmole), 10% Pd/C(1.14 g, 1.07 mmole) 및 무수 EtOH(70 mL)의 혼합물을 3 회 배기/H2퍼지 주기로 탈산소화한 후, H2대기하에서 세게 교반하였다. 18.5 시간 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 필터 패드를 무수 EtOH 및 EtOAc로 연속으로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc로부터 재농축하여 회백색 고상물(5.25 g)을 얻었다.2-methyl-1,8-naphthyridine (J. Chem. Soc. (C) 1966, 315: 5.13 g, 35.58 mmole), 10% Pd / C (1.14 g, 1.07 mmole) and anhydrous EtOH (70 mL) The mixture was deoxygenated three times with an exhaust / H 2 purge cycle and then vigorously stirred under H 2 atmosphere. After 18.5 hours, the mixture was filtered through Celite® and the filter pad was washed successively with anhydrous EtOH and EtOAc. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was reconcentrated from EtOAc to give an off-white solid (5.25 g).

상기 물질(5.25 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트(15.53 g, 71.16 mmole) 및 CH2Cl2(10 mL)의 용액을 회전 진공 펌프에서 농축하여 용매를 제거하고, 유상물상 잔류물을 55 내지 60 ℃로 설정된 오일조에서 N2하에서 가열하였다. 45 시간 후, 반응물을 실온까지 냉각하고, 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고상물로 얻었다(4.09 g, 55%).A solution of this material (5.25 g), di-tert-butyl dicarbonate (15.53 g, 71.16 mmole) and CH 2 Cl 2 (10 mL) was concentrated in a rotary vacuum pump to remove the solvent and the oily residue Heated under N 2 in an oil bath set at 55-60 ° C. After 45 hours, the reaction was cooled to room temperature and the residue was chromatographed on silica gel (40% EtOAc / hexanes). The title compound was obtained as a light yellow solid (4.09 g, 55%).

b) 에틸 [8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일]아세테이트b) ethyl [8- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl] acetate

0 ℃에서, 무수 THF(50 mL)중 디이소프로필아민(7.24 mL, 553. mmole)의 용액에 n-BuLi(헥산중 2.5 M, 22 mL, 55.3 mmole)의 용액을 적가하였다. 15 분 후, -78 ℃에서 이 용액을 무수 THF(50 mL)중 2-메틸-8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘(4.9 g, 19.7 mmole) 및 디에틸카르보네이트(8.86 mL, 73.0 mmole)의 용액에 적가하였다. 30 분 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 급냉시키고, 실온까지 가온하고, EtOAc 200 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)하여 엷은 황색 유상물로서 표제 화합물(5.72 g, 91%)을 얻었다. MS (ES) m/e 321 (M + H)+.At 0 ° C., a solution of n-BuLi (2.5 M in hexane, 22 mL, 55.3 mmole) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (7.24 mL, 553. mmole) in dry THF (50 mL). After 15 minutes, this solution was added to 2-methyl-8- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine in dry THF (50 mL) at -78 ° C. (4.9 g, 19.7 mmole) and diethylcarbonate (8.86 mL, 73.0 mmole) were added dropwise. After 30 minutes, the mixture was quenched with saturated NH 4 Cl (100 mL), warmed to room temperature and extracted three times with 200 mL of EtOAc. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (40% EtOAc / hexanes) to give the title compound (5.72 g, 91%) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 321 (M + H) + .

c) 2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에탄올c) 2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethanol

실온에서, 무수 THF(80 mL)중 에틸 [8-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일]아세테이트(5.72 g, 17.85 mmole)의 용액에 LiBH4(THF중 2.0 M, 10.7 mL, 21.42 mmole)를 가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 18 시간 후, 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고, H2O(100 mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 10 분 후, 혼합물을 EtOAc 100 mL로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다.At room temperature, ethyl [8- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl] acetate (5.72 g, in anhydrous THF (80 mL) To a solution of 17.85 mmole) LiBH 4 (2.0 M in THF, 10.7 mL, 21.42 mmole) was added and the resulting mixture was heated to reflux. After 18 hours, the mixture was cooled to 0 ° C and carefully quenched with H 2 O (100 mL). After 10 minutes, the mixture was extracted three times with 100 mL of EtOAc. The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.

상기 잔류물(4.9 g)을 CH2Cl2(10 mL)에 용해하였다. 실온에서, 역;세 디옥산(20 mL)중 4 N HCl을 실온에서 한 번에 가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 1.0 N NaOH 및 포화 NaCl(100 mL)의 1:1 혼합물에 용해하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 크로마토그래피(1:1 EtOAc/CHCl3중 10% MeOH)하여 황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(2.09 g, 66%). MS (ES) m/e 179 (M + H)+.The residue (4.9 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL). At room temperature, 4 N HCl in three dioxanes (20 mL) was added in one portion at room temperature. After 4 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a 1: 1 mixture of 1.0 N NaOH and saturated NaCl (100 mL). The combined organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (10% MeOH in 1: 1 EtOAc / CHCl 3 ) to give the title compound as a yellow solid (2.09 g, 66%). MS (ES) m / e 179 (M + H) + .

제조예 26Preparation Example 26

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트의 거울상 이성질체의 HPLC에 의한 분리HPLC separation of enantiomers of methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate

a) 메틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트 및 메틸 (R)-(+)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트a) Methyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate and methyl (R)-(+)-4- (4-hydroxyphenyl)- 3- (thiazol-2-yl) butanoate

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 다음 조건을 이용하여 그의 거울상 이성질체로 분해하였다. 다이셀 키랄셀 오제이(Diacel Chiralcel OJ, 등록상표) 컬럼(21.2 mm x 250 mm), 헥산 이동 상중 20% 에탄올, 12 mL/분의 유속, 254 nm에서의 uv 검출, 25 ㎎ 주입; 메틸 (S)-(-)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트에 대한 tR=14.5 분; 메틸 (R)-(+)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트 = 17.2 분.Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate was cleaved into its enantiomer using the following conditions. Daicel Chiralcel OJ® column (21.2 mm x 250 mm), 20% ethanol in hexane mobile phase, flow rate of 12 mL / min, uv detection at 254 nm, 25 mg injection; T R = 14.5 min for methyl (S)-(−)-4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate; Methyl (R)-(+)-4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate = 17.2 min.

제조예 27Preparation Example 27

에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트의 거울상 이성질체의 HPLC에 의한 분리HPLC separation of enantiomers of ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

a) 에틸 (-)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트 및 에틸 (+)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트a) ethyl (-)-4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate and ethyl (+)-4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate

에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트를 다음 조건을 이용하여 그의 거울상 이성질체로 분해하였다. 다이셀 키랄셀 오제이(등록상표) 컬럼(21.2 mm x 250 mm), 헥산 이동 상중 15% 에탄올, 15 mL/분의 유속, 254 nm에서의 uv 검출, 100 ㎎ 주입; 에틸 (-)-4-(4-메톡시페닐)-3-페닐부타노에이트에 대한 tR =9.0 분; 메틸 (+)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트 = 12.2 분.Ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate was cleaved to its enantiomer using the following conditions. Daicel Chiralcel OJ® column (21.2 mm × 250 mm), 15% ethanol in hexane mobile phase, flow rate of 15 mL / min, uv detection at 254 nm, 100 mg injection; T R = 9.0 min for ethyl (-)-4- (4-methoxyphenyl) -3-phenylbutanoate; Methyl (+)-4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate = 12.2 min.

제조예 28Preparation Example 28

메틸(±)-3-(푸란-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -3- (furan-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

a) 메틸 3-(푸란-2-일)아크릴레이트a) methyl 3- (furan-2-yl) acrylate

H2SO4(0.5 mL, 9.39 mmole)을 MeOH(30 mL) 중 3-(2-푸라닐)아크릴산(5.0 g, 36.2 mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 22시간 동안 환류하에 가열한 다음, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 에테르(2 ×70 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NaHCO3(30 mL) 및 물(30 mL)로 순차 세척하였다. 건조(Na2SO4) 및 회전 증발기로 농축하여 연한 갈색 유상물로서 표제 화합물(4.86 g, 88 %)을 수득하였다. TLC Rf(10 % EtOAc/헥산) 0.50; MS(ES) m/e 479.0(3M+Na)+.H 2 SO 4 (0.5 mL, 9.39 mmole) was added to a solution of 3- (2-furanyl) acrylic acid (5.0 g, 36.2 mmole) in MeOH (30 mL). The reaction was heated at reflux for 22 hours and then concentrated on a rotary evaporator. The residue was diluted with water (100 mL) and extracted with ether (2 x 70 mL). The organic layers were combined and washed sequentially with saturated NaHCO 3 (30 mL) and water (30 mL). Drying (Na 2 SO 4 ) and concentration on a rotary evaporator gave the title compound (4.86 g, 88%) as a light brown oil. TLC R f (10% EtOAc / hexanes) 0.50; MS (ES) m / e 479.0 (3M + Na) + .

b) 메틸 (±)-3-(푸란-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부타노에이트b) methyl (±) -3- (furan-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) butanoate

TMEDA(2.18 mL, 14.47 mmole)을 실온에서 아르곤하에 THF(35 mL) 중 CuI(2.51 g, 13.16 mmole)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 실온에서 10분 후에, 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, THF(0.5 M, 26.32 mL, 13.16 mmole) 중 4-메톡시벤질마그네슘 클로라이드의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, THF(20 mL) 중 TMSCI(4.17 mL, 32.89 mmole) 및 메틸 3-(푸란-2-일)아크릴레이트(1.0 g, 6.58 mmole)의 용액을 주입하고, 온도를 -30 ℃로 승온하였다. 18시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl/NH4OH(30 mL)로 급냉시켜, 실온에 이르기까지 교반을 계속하였다. H2O(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(2×70 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 H2O(2×50 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(8 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.85 g, 93 %)을 수득하였다. TLC Rf(8 % EtOAc/헥산) 0.38; MS(ES) m/e 297(M+Na)+.TMEDA (2.18 mL, 14.47 mmole) was added slowly to a mixture of CuI (2.51 g, 13.16 mmole) in THF (35 mL) at room temperature under argon. After 10 minutes at room temperature, the reaction mixture was cooled to -78 ° C and a solution of 4-methoxybenzyl magnesium chloride in THF (0.5 M, 26.32 mL, 13.16 mmole) was added slowly. The reaction mixture was stirred for 15 minutes, then a solution of TMSCI (4.17 mL, 32.89 mmole) and methyl 3- (furan-2-yl) acrylate (1.0 g, 6.58 mmole) in THF (20 mL) was injected, The temperature was raised to -30 deg. After 18 hours, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl / NH 4 OH (30 mL) and stirring continued until room temperature. H 2 O (20 mL) was added and the mixture was extracted with ether (2 × 70 mL). The combined organic layers were washed with H 2 O (2 × 50 mL) and dried (Na 2 SO 4 ). Concentration and silica gel chromatography (8% EtOAc / hexanes) gave the title compound (0.85 g, 93%) as a clear oil. TLC R f (8% EtOAc / hexanes) 0.38; MS (ES) m / e 297 (M + Na) + .

c) 메틸 (±)-3-(푸란-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트c) methyl (±) -3- (furan-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

CH2Cl2(10 mL) 중 메틸 (±)-3-(푸란-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부타노에이트(0.82 g, 2.99 mmole)의 용액을 0 ℃에서 아르곤하에 CH2Cl2(1.0 M, 11.97 mL, 11.97 mmole) 중 BBr3의 용액에 적가하였다. 30분 후에, 반응물을 MeOH(5 mL)로 급냉하였다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 회전 증발기로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 mL) 및 5 % NaHCO3(30 mL) 사이에 분배시켰다. 층이 분리된 다음 유기층을 H2O(20 mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(40 % EtOAc/헥산) 처리하여 초록빛이 도는 연한 황색 잔류물로서 표제 화합물(0.12 g, 15 %)을 수득하였다. TLC Rf(50 % EtOAc/헥산) 0.36; MS(ES) m/e 542.8(2M+Na)+.A solution of methyl (±) -3- (furan-2-yl) -4- (4-methoxyphenyl) butanoate (0.82 g, 2.99 mmole) in CH 2 Cl 2 (10 mL) at 0 ° C. argon Was added dropwise to a solution of BBr 3 in CH 2 Cl 2 (1.0 M, 11.97 mL, 11.97 mmole). After 30 minutes, the reaction was quenched with MeOH (5 mL). The solution was stirred for 10 minutes and then concentrated on a rotary evaporator. The residue was partitioned between EtOAc (50 mL) and 5% NaHCO 3 (30 mL). The layers were separated and the organic layer was washed with H 2 O (20 mL) and dried (Na 2 SO 4 ). Concentration and silica gel chromatography (40% EtOAc / hexanes) gave the title compound (0.12 g, 15%) as a pale yellowish yellow residue. TLC R f (50% EtOAc / hexanes) 0.36; MS (ES) m / e 542.8 (2M + Na) + .

제조예 29Preparation Example 29

(±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트의 제조Preparation of (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

a) 1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸a) 1- (dimethylaminosulfonyl) imidazole

실온에서 CH2Cl2(100 mL) 중 이미다졸(1.63 g, 24 mmole)의 용액에 Et3N(3.35 mL, 24 mmole)을 첨가한 다음, 디메틸아미노술포닐 클로라이드(2.15 mL, 20 mmole)을 첨가하였다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(2.89 g, 82 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 176(M+H)+.Et 3 N (3.35 mL, 24 mmole) was added to a solution of imidazole (1.63 g, 24 mmole) in CH 2 Cl 2 (100 mL) at room temperature, followed by dimethylaminosulfonyl chloride (2.15 mL, 20 mmole) Was added. After 24 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (200 mL) and filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated to give the title compound (2.89 g, 82%) as a white solid. MS (ES) m / e 176 (M + H) + .

b) 2-(4-벤질옥시페닐)-1-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]에타논b) 2- (4-benzyloxyphenyl) -1- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] ethanone

2-브로모티아졸 대신에 1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸(410 mg, 2.34 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(a)의 방법에 따라 실리카 겔 크로마토그래피(35 % EtOAc/헥산) 처리하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(364 mg, 47 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 400(M+H)+.Silica gel chromatography (35% EtOAc /) according to the method of Preparation 16 (a), except that 1- (dimethylaminosulfonyl) imidazole (410 mg, 2.34 mmole) was used instead of 2-bromothiazole. Hexane) gave the title compound (364 mg, 47%) as a white solid. MS (ES) m / e 400 (M + H) + .

c) 에틸 (±)-4-(4-벤질옥시페닐)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]크로토네이트c) ethyl (±) -4- (4-benzyloxyphenyl) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] crotonate

2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논 대신에 2-(4-벤질옥시페닐)-1-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]에타논(564 mg, 1.41 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(b)의 방법에 따라 실리카 겔 크로마토그래피(35 % EtOAc/헥산) 처리하여 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(올레핀 이성질체 혼합물 중 589 mg, 89 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 470(M+H)+.2- (4-benzyloxyphenyl) -1- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazole- instead of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone Except for using 2-yl] ethanone (564 mg, 1.41 mmole), silica gel chromatography (35% EtOAc / hexane) was treated according to the method of Preparation Example 16 (b) as an orange oil. 589 mg, 89%) in an olefin isomeric mixture. MS (ES) m / e 470 (M + H) + .

d) 에틸 (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트d) ethyl (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

에틸 (±)-4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-(티아졸-2-일)크로토네이트 대신에 에틸 (±)-4-(4-벤질옥시페닐)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]크로토네이트(589 mg, 1.25 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(c)의 방법에 따라 흰색 고상물로서 표제 화합물(436 mg, 91 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 382(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-benzyloxyphenyl) -3- [instead of ethyl (±) -4- [4- (benzyloxy) phenyl] -3- (thiazol-2-yl) crotonate The title compound (436) as a white solid, according to the method of Preparation 16 (c), except that 1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] crotonate (589 mg, 1.25 mmole) was used. mg, 91%) was prepared. MS (ES) m / e 382 (M + H) + .

제조예 30Preparation Example 30

에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트의 제조Preparation of ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

a) 1-(벤조티아졸-2-일)-2-(4-벤질옥시페닐)에타논a) 1- (benzothiazol-2-yl) -2- (4-benzyloxyphenyl) ethanone

2-브로모티아졸 대신에 벤조티아졸(0.26 mL, 2.34 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(a)의 방법에 따라 헥산과 함께 분쇄한 다음 연한 황색 고상물로서 표제 화합물(570 mg, 81 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 360(M+H)+.Except for the use of benzothiazole (0.26 mL, 2.34 mmole) instead of 2-bromothiazole, it was triturated with hexane according to the method of Preparation 16 (a) and then the title compound (570 mg) as a pale yellow solid. , 81%) was prepared. MS (ES) m / e 360 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트b) ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) crotonate

2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논 대신에 1-(벤조티아졸-2-일)-2-(4-벤질옥시페닐)에타논(570 mg, 1.59 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(b)의 방법에 따라 올레핀 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.1- (benzothiazol-2-yl) -2- (4-benzyloxyphenyl) ethanone instead of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone The title compound was prepared as a mixture of olefin isomers according to the method of Preparation Example 16 (b) except that 570 mg, 1.59 mmole) was used. The crude product was used without further purification.

c) 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트c) ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) butanoate

1:1 EtOH/EtOAc(20 mL) 중 10 % Pd/C(1.00 g)을 사용하여 5시간 동안 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트(1.59 mmole, 조 생성물)를 수소화(3.4atm(50 psi) H2)하였다. 혼합물을 셀리트(등록상표) 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축하였다. 조 잔류물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.Ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxy for 5 hours using 10% Pd / C (1.00 g) in 1: 1 EtOH / EtOAc (20 mL) Phenyl) crotonate (1.59 mmole, crude product) was hydrogenated (3.4 atm (50 psi) H 2 ). The mixture was filtered through a Celite® pad and the filtrate was concentrated. The crude residue was used without further purification.

d) 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트d) ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

실온에서 EtSH(1.95 mL) 중 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트(1.59 mmole, 조 생성물)의 용액에 BF3·OEt2(1.95 mL)을 첨가하였다. 48시간 후에, 추가의 BF3·OEt2(1.95 mL)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 NaHCO3로 주의하여 급냉하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3×25 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산) 처리하여 포말체로서 표제 화합물(3단계에 걸쳐 391 mg, 72 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 342(M+H)+.BF 3 · OEt in a solution of (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) butanoate (1.59 mmole, crude product) in EtSH (1.95 mL) at room temperature 2 (1.95 mL) was added. After 48 hours, additional BF 3 · OEt 2 (1.95 mL) was added. After 18 hours, the mixture was cooled to 0 ° C and carefully quenched with saturated NaHCO 3 . The resulting mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 25 mL). The organic layers were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was subjected to chromatography on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to give the title compound (391 mg, 72% over 3 steps) as a foam. MS (ES) m / e 342 (M + H) + .

제조예 31Preparation Example 31

에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트의 제조Preparation of ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

a) 2-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에타논a) 2- (4-benzyloxyphenyl) -1- (4-methylthiazol-2-yl) ethanone

2-브로모티아졸 대신에 4-메틸티아졸(0.21 mL, 2.34 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(a)의 방법에 따라 실리카 겔 크로마토그래피(15 % EtOAc/헥산) 처리하여 연한 황색 고상물로서 표제 화합물(303 mg, 48 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 324(M+H)+.Except for using 4-methylthiazole (0.21 mL, 2.34 mmole) instead of 2-bromothiazole, the mixture was purified by silica gel chromatography (15% EtOAc / hexane) according to the method of Preparation 16 (a). The title compound (303 mg, 48%) was prepared as a yellow solid. MS (ES) m / e 324 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트b) ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) crotonate

2-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(티아졸-2-일)에타논 대신에 2-(4-벤질옥시페닐)-1-(4-메틸티아졸-2-일)에타논(300 mg, 0.93 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 16(b)의 방법에 따라 올레핀 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.2- (4-benzyloxyphenyl) -1- (4-methylthiazol-2-yl) eta instead of 2- [4- (benzyloxy) phenyl] -1- (thiazol-2-yl) ethanone The title compound was prepared as a mixture of olefin isomers according to the method of Preparation 16 (b) except that paddy (300 mg, 0.93 mmole) was used. The crude product was used without further purification.

c) 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트c) ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) butanoate

실온에서 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)크로토네이트(0.93 mmole, 조 생성물)를 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고 마그네슘 전환물(113 mg, 4.65 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 10 % HCl(75 mL)에 붓고 CH2Cl2(3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.Ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) crotonate (0.93 mmole, crude product) was dissolved in MeOH (10 mL) at room temperature and magnesium Conversion (113 mg, 4.65 mmole) was added. After 18 hours, the mixture was poured into 10% HCl (75 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 50 mL). The organic layers were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was used for next step without further purification.

d) 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트d) ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

실온에서 EtSH(10 mL) 중 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-벤질옥시페닐)부타노에이트(0.93 mmole, 조 생성물)의 용액에 BF3·OEt2(2.29 mL)을 첨가하였다. 24시간 후에, 추가의 BF3·OEt2(1.00 mL)을 첨가하였다. 72시간 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 NaHCO3로 주의하여 급냉하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3×25 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산) 처리하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(3단계에 걸쳐 261 mg, 80 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 292(M+H)+.BF in a solution of ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- (4-benzyloxyphenyl) butanoate (0.93 mmole, crude product) in EtSH (10 mL) at room temperature 3 · OEt 2 (2.29 mL) was added. After 24 hours, additional BF 3 · OEt 2 (1.00 mL) was added. After 72 hours, the mixture was cooled to 0 ° C and carefully quenched with saturated NaHCO 3 . The resulting mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 25 mL). The organic layers were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was subjected to chromatography on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to yield the title compound (261 mg, 80% over 3 steps) as a white solid. MS (ES) m / e 292 (M + H) + .

제조예 32Preparation Example 32

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] butanoate

a) 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴옥시)벤젠a) 4-bromo-1- (triisopropylsilyloxy) benzene

실온에서 건조 DMF(20 mL) 중 4-브로모페놀(2.00 g, 11.56 mmole)의 용액에 이미다졸(1.57 g, 23.12 mmole)을 첨가한 다음, 트리이소프로필실릴 클로라이드(3.71 mL, 17.34 mmole)를 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 헥산(3 ×75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4로 건조하고 농축하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(4.00 g, 100 %)을 수득하였고, 정제하지 않고 사용하였다.To a solution of 4-bromophenol (2.00 g, 11.56 mmole) in dry DMF (20 mL) at room temperature is added imidazole (1.57 g, 23.12 mmole), followed by triisopropylsilyl chloride (3.71 mL, 17.34 mmole) Was added. After 4 hours, the mixture was diluted with H 2 O (50 mL) and extracted with hexanes (3 × 75 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated to afford the title compound (4.00 g, 100%) as a clear oil which was used without purification.

b) 메틸 (±)-3-카르복시-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트b) methyl (±) -3-carboxy-4- [4- (triisopropylsilyloxy) phenyl] butanoate

4-브로모아니솔 대신에 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴옥시)벤젠(2.19 g, 6.66 mmole)을 사용한 점을 제외하고는 제조예 15(b)의 방법에 따라 투명한 유상물로서 표제 화합물(2단계에 걸쳐 2.24 g, 85 %)을 제조하였다.A transparent oily substance according to the preparation of Example 15 (b), except that 4-bromo-1- (triisopropylsilyloxy) benzene (2.19 g, 6.66 mmole) was used instead of 4-bromoanisole. The title compound (2.24 g, 85% over 2 steps) was prepared.

c) (±)-N-[2-[4-(트리이소프로필실릴옥시)벤질]-3-(카르보메톡시)프로피오닐]세린 벤질 에스테르c) (±) -N- [2- [4- (triisopropylsilyloxy) benzyl] -3- (carbomethoxy) propionyl] serine benzyl ester

실온에서 건조 DMF(10 mL) 중 메틸 (±)-3-카르복시-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트(1.00 g, 2.53 mmole)의 용액에 세린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(704 mg, 3.04 mmole), HOBt(411 mg, 3.04 mmole), Et3N(1.06 mL, 7.60 mmole) 및 EDC(583 mg, 3.04 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(80 % EtOAc/헥산) 처리하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(834 mg, 58 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 572(M+H)+.Serine benzyl ester hydrochloride in a solution of methyl (±) -3-carboxy-4- [4- (triisopropylsilyloxy) phenyl] butanoate (1.00 g, 2.53 mmole) in dry DMF (10 mL) at room temperature. (704 mg, 3.04 mmole), HOBt (411 mg, 3.04 mmole), Et 3 N (1.06 mL, 7.60 mmole) and EDC (583 mg, 3.04 mmole) were added. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (80% EtOAc / hexanes) to give the title compound (834 mg, 58%) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 572 (M + H) + .

d) 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸린-2-일]-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트d) methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazolin-2-yl] -4- [4- (triisopropylsilyloxy) phenyl] butanoate

건조 THF(10 mL) 중 (±)-N-[2-[4-(트리이소프로필실릴옥시)벤질]-3-(카르보메톡시)프로피오닐]세린 벤질 에스테르(834 mg, 1.46 mmole)의 용액에 버제스(Burgess) 시약(417 mg, 1.75 mmole)을 첨가한 다음, 환류하면서 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(35 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(633 mg, 78 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 554(M+H)+.Of (±) -N- [2- [4- (triisopropylsilyloxy) benzyl] -3- (carbomethoxy) propionyl] serine benzyl ester (834 mg, 1.46 mmole) in dry THF (10 mL) Burgess reagent (417 mg, 1.75 mmole) was added to the solution and then heated to reflux. After 2 hours, the mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was subjected to chromatography on silica gel (35% EtOAc / hexanes) to give the title compound (633 mg, 78%) as a clear oil. MS (ES) m / e 554 (M + H) + .

e) 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트e) methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- (triisopropylsilyloxy) phenyl] butanoate

0 ℃에서 CH2Cl2(6 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸린-2-일]-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트(633 mg, 1.14 mmole)의 용액에 DBU(0.19 mL, 1.25 mmole)을 첨가한 다음, 브로모트리클로로메탄(0.12 mL, 1.25 mmole)을 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(427 mg, 68 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 552(M+H)+.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazolin-2-yl] -4- [4- (triisopropyl) in CH 2 Cl 2 (6 mL) at 0 ° C. To a solution of silyloxy) phenyl] butanoate (633 mg, 1.14 mmole) was added DBU (0.19 mL, 1.25 mmole) followed by bromotrichloromethane (0.12 mL, 1.25 mmole). The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexanes) to give the title compound (427 mg, 68%) as a clear oil. MS (ES) m / e 552 (M + H) + .

f) 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트f) methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate

0 ℃에서 건조 THF(5 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-(트리이소프로필실릴옥시)페닐]부타노에이트(427 mg, 0.77 mmole)의 용액에 THF(1.0 M, 1.16 mL, 1.16 mmole) 중 TBAF의 용액을 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 희석하고 CH2Cl2(3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(40 % EtOAc/헥산) 처리하여 회색빛이 도는 흰색의 포말체로서 표제 화합물(268 mg, 88 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 396(M+H)+.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- (triisopropylsilyloxy in dry THF (5 mL) at 0 ° C To a solution of) phenyl] butanoate (427 mg, 0.77 mmole) was added a solution of TBAF in THF (1.0 M, 1.16 mL, 1.16 mmole). After 2 hours, the mixture was diluted with saturated NH 4 Cl (10 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 15 mL). The organic layers were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (40% EtOAc / hexanes) to give the title compound (268 mg, 88%) as a grayish white foam. MS (ES) m / e 396 (M + H) + .

제조예 33Preparation Example 33

메틸 (±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트의 제조Methyl (±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy ] Phenyl] butanoate

a) 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridine-2- Il] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.27 mL, 1.36 mmole)을 무수 THF(4 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(268 mg, 0.68 mmole), 2-[(6-메틸아미노)피리딘-2-일)]에탄올(207 mg, 1.36 mmole) 및 트리페닐포스핀(357 mg, 1.36 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(50 % EtOAc/톨루엔) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(284 mg, 79 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 530(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.27 mL, 1.36 mmole) was added at 0 ° C. in methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazole- in dry THF (4 mL). 2-yl] -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate (268 mg, 0.68 mmole), 2-[(6-methylamino) pyridin-2-yl)] ethanol (207 mg, 1.36 mmole) and To a solution of triphenylphosphine (357 mg, 1.36 mmole) was added. The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 18 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / toluene) to give the title compound (284 mg, 79%) as a clear oil. MS (ES) m / e 530 (M + H) + .

b) 메틸 (±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트b) methyl (±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1- Ethoxy] phenyl] butanoate

EtOH(5 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(234 mg, 0.44 mmole) 및 10 % Pd/C(100 mg)의 혼합물을 탈산소화(3×진공/N2)한 다음, H2(풍선내 압력)하에 강하게 교반하였다. 4시간 후에, 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과 및 농축하여 흰색 포말체로서 표제 화합물(165 mg, 85 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 440(M+H)+.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) in EtOH (5 mL) Deoxygenated (3 × vacuum / N 2 ) of a mixture of pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (234 mg, 0.44 mmole) and 10% Pd / C (100 mg), The mixture was stirred vigorously under H 2 (in-balloon pressure). After 4 hours, the mixture was filtered and concentrated through a pad of Celite® to afford the title compound (165 mg, 85%) as a white foam. MS (ES) m / e 440 (M + H) + .

제조예 34Preparation Example 34

메틸 (±)-3-(4-히드록시벤질)펜트-4-이노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -3- (4-hydroxybenzyl) pent-4-inoate

a) 메틸 (±)-3-포르밀-4-(4-메톡시페닐)부타노에이트a) methyl (±) -3-formyl-4- (4-methoxyphenyl) butanoate

CH2Cl2(10 mL) 중 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-카르복시부타노에이트의 용액(제조예 15에 기재된 바와 같이 제조함. 0.45 g, 1.80 mmole)에 옥살릴 클로라이드(0.24 mL, 2.75 mmole) 및 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 톨루엔(2×)으로부터 공비증류하였다. 조 산 클로라이드를 아세톤(2 mL) 중에 용해시키고 용액을 아세톤(4 mL) 중 (Ph3P)2CuBH4(1.14 g, 1.89 mmole) 및 Ph3P(0.99 g, 3.78 mmole)의 급속히 교반된 현탁액에 적가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 필터 패드를 추가로 EtOAc로 씻어냈다. 유기 여과물을 모아서 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상 라디알 크로마토그래피(6 mm 플레이트, 20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.25 g)을 수득하였다.To a solution of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-carboxybutanoate (prepared as described in Preparation Example 15. 0.45 g, 1.80 mmole) in CH 2 Cl 2 (10 mL). Oxalyl chloride (0.24 mL, 2.75 mmole) and DMF (1 drop) were added. After 1.5 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotropically distilled from toluene (2 ×). The crude acid chloride was dissolved in acetone (2 mL) and the solution was rapidly stirred with (Ph 3 P) 2 CuBH 4 (1.14 g, 1.89 mmole) and Ph 3 P (0.99 g, 3.78 mmole) in acetone (4 mL). Dropwise to the suspension. After 1 hour at room temperature, the reaction mixture was filtered through Celite (R) and the filter pad was further washed with EtOAc. The organic filtrates were combined and concentrated to give a yellow residue. Radial chromatography on silica gel (6 mm plate, 20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (0.25 g) as a clear oil.

b) 메틸 (±)-3-(4-메톡시벤질)펜트-4-이노에이트b) methyl (±) -3- (4-methoxybenzyl) pent-4-inoate

건조 MeOH(5 mL) 중 메틸 (±)-3-포르밀-4-(4-메톡시페닐)부타노에이트(0.14 g, 0.61 mmole)의 용액에 K2CO3(0.17 g, 1.21 mmole)를 첨가한 다음, MeOH(5 mL) 중 디메틸-1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트(0.13 g, 0.67 mmole)의 용액을 적가하였다. 18시간 후에 실온에서, 반응물을 포화 NaHCO3에 붓고 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 유상물을 수득하였다. 실리카 겔 상 라디알 크로마토그래피(2 mm 플레이트, 20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.06 g)을 수득하였다.K 2 CO 3 (0.17 g, 1.21 mmole) in a solution of methyl (±) -3-formyl-4- (4-methoxyphenyl) butanoate (0.14 g, 0.61 mmole) in dry MeOH (5 mL). Was added followed by the dropwise addition of a solution of dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonate (0.13 g, 0.67 mmole) in MeOH (5 mL). After 18 hours at room temperature, the reaction was poured into saturated NaHCO 3 and extracted with Et 2 O. The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give a clear oil. Radial chromatography on silica gel (2 mm plate, 20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (0.06 g) as a clear oil.

c) 메틸 (±)-3-(4-히드록시벤질)펜트-4-이노에이트c) methyl (±) -3- (4-hydroxybenzyl) pent-4-inoate

0 ℃에서 CH2Cl2(1.0 M, 0.85 mL, 0.85 mmole) 중 BBr3의 용액에 CH2Cl2(0.60 mL) 중 메틸 (±)-3-(4-메톡시벤질)펜트-4-이노에이트(66 mg, 0.28 mmole)의 용액을 첨가하였다. 3시간 후에 0 ℃에서, MeOH(1 mL)를 주의하여 첨가하고 반응물을 급냉하였다. 용매를 감압 제거하고 잔류물을 MeOH(2×)로부터 공비증류하였다. 포화 NaHCO3를 잔류물에 첨가하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 피막을 얻었다. 실리카 겔 상 라디알 크로마토그래피(2 mm 플레이트, 20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 필름으로서 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.To a solution of BBr 3 in CH 2 Cl 2 (1.0 M, 0.85 mL, 0.85 mmole) at 0 ° C., methyl (±) -3- (4-methoxybenzyl) pent-4- in CH 2 Cl 2 (0.60 mL) A solution of inoate (66 mg, 0.28 mmole) was added. After 3 hours at 0 ° C., MeOH (1 mL) was carefully added and the reaction was quenched. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was azeotropically distilled from MeOH (2 ×). Saturated NaHCO 3 was added to the residue and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to obtain a clear film. Radial chromatography on silica gel (2 mm plate, 20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (25 mg) as a clear film.

제조예 35Preparation 35

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(페닐에틸)부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (phenylethyl) butanoate

a) (±)-2-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄산a) (±) -2- (4-methoxybenzyl) -4-phenylbutanoic acid

반응 플라스크에 디이소프로필아민(1.0 mmole, 7.5 mmole), NaH(미네랄유 중 60 %, 0.33 g, 8.5 mmole) 및 THF(40 mmole)를 채웠다. 5분에 걸쳐 THF(10 mmole) 중 페닐부티르산(1.23 g, 7.5 mmole)의 용액을 교반된 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 혼합물을 가열하고 환류함으로써 수소 배출을 완료하였다. 반응물을 10 ℃로 냉각하고 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 3.0 mmole, 7.5 mmole)의 용액을 첨가하였다. 15분 후에 혼합물을 10 ℃에서 30 ℃로 15분 동안 가열하였다. 이 탁한 용액을 0 ℃로 냉각하고 4-메톡시벤질 클로라이드(1.2 g, 7.5 mmole)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 20분 후에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(50 mL)를 첨가하는 동안 반응을 15 ℃에서 또는 15 ℃미만으로 유지하였다. 혼합물 일부분을 진공 농축하고 물로 희석하고 에테르(2×50 mL)로 추출하였다. 수층을 6 N HCl을 사용하여 콩고 레드로 산성화하고 Et2O(3×30 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아서 무수 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(1.6 g, 56 %)을 수득하였다. TLC Rf(1 % MeOH/CH2Cl2) 0.37.The reaction flask was charged with diisopropylamine (1.0 mmole, 7.5 mmole), NaH (60% in mineral oil, 0.33 g, 8.5 mmole) and THF (40 mmole). Over 5 minutes a solution of phenylbutyric acid (1.23 g, 7.5 mmole) in THF (10 mmole) was added to the stirred mixture. The hydrogen evolution was completed by heating and refluxing the mixture for 10 minutes. The reaction was cooled to 10 ° C and a solution of n-BuLi (2.5 M in hexanes, 3.0 mmole, 7.5 mmole) was added. After 15 minutes the mixture was heated from 10 ° C. to 30 ° C. for 15 minutes. This turbid solution was cooled to 0 ° C. and 4-methoxybenzyl chloride (1.2 g, 7.5 mmole) was added over 10 minutes. After 20 minutes at 0 ° C, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was maintained at 15 ° C. or below 15 ° C. while H 2 O (50 mL) was added. A portion of the mixture was concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with ether (2 × 50 mL). The aqueous layer was acidified with Congo red with 6 N HCl and extracted with Et 2 O (3 × 30 mL). The extracts were combined, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (1.6 g, 56%) as a yellow oil. TLC R f (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ) 0.37.

b) (±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)-2-부타논b) (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl) -2-butanone

CH2Cl2(30 mL) 중 (±)-2-(4-메톡시벤질)-3-(2-페닐에틸)-2-부탄산(1.5 g, 5.26 mmole)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.92 mL, 10.5 mmole)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔류물을 Et2O 중에 용해시키고, Et3N을 첨가한 다음, 과량의 디아조메탄(1-메틸-3-니트로-1-니트로구아니딘 및 NaOH로부터 생성됨)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(1.5 g, 94 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 309(M+H)+.A solution of (±) -2- (4-methoxybenzyl) -3- (2-phenylethyl) -2-butanoic acid (1.5 g, 5.26 mmole) in CH 2 Cl 2 (30 mL) was converted to oxalyl chloride ( 0.92 mL, 10.5 mmole). The reaction was stirred at rt overnight then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in Et 2 O, Et 3 N was added followed by excess diazomethane (produced from 1-methyl-3-nitro-1-nitroguanidine and NaOH). The reaction was stirred at rt overnight then concentrated in vacuo to yield the title compound (1.5 g, 94%) as a yellow oil. MS (ES) m / e 309 (M + H) + .

c) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트c) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl) butanoate

실온에서 Et3N(8 mL, 55.6 mL) 중 실버 벤조에이트(0.9 g, 3.9 mmole)의 용액을 MeOH(20 mL) 중 (±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)-2-부타논(0.3 g, 0.97 mmole)의 용액에 첨가하였다. 가스 배출이 관찰되었고 반응 혼합물의 색은 검게 되었다. 30분 후에, 반응물을 환류하면서 가열하였다. 환류 1시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과물을 진공 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔에 흡수되었고, 건조 실리카 겔 컬럼에 채웠다. 플래쉬 크로마토그래피(5 % EtOAc/헥산) 처리하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(0.1 g, 57 %)을 수득하였다. TLC Rf(5 % EtOAc/헥산) 0.63.A solution of silver benzoate (0.9 g, 3.9 mmole) in Et 3 N (8 mL, 55.6 mL) at room temperature was added (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) in MeOH (20 mL). To a solution of -3- (2-phenylethyl) -2-butanone (0.3 g, 0.97 mmole) was added. Emission of gas was observed and the reaction mixture became black in color. After 30 minutes, the reaction was heated to reflux. After 1 hour of reflux, the reaction was cooled to room temperature, filtered through Celite® and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was absorbed into silica gel and charged to a dry silica gel column. Flash chromatography (5% EtOAc / hexanes) afforded the title compound (0.1 g, 57%) as a pale yellow oil. TLC R f (5% EtOAc / hexanes) 0.63.

d) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(페닐에틸)부타노에이트d) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (phenylethyl) butanoate

0 ℃에서 아르곤하에 삼브롬화 붕소(CH2Cl2중 1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmole)를 CH2Cl2(10 mL) 중 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트(1.0 g, 3.21 mmole)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 순수한 MeOH로 급냉하고 진공 농축하였다. 톨루엔으로부터 재농축(수회)한 다음, 고진공으로 건조하여 유상물로서 표제 화합물(0.7 g, 73 %)을 수득하였다. TLC Rf(15 % EtOAc/헥산) 0.26.Boron tribromide (1.0 M in CH 2 Cl 2 , 4.8 mL, 4.8 mmole) under argon at 0 ° C. was replaced by methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- in CH 2 Cl 2 (10 mL). To a solution of (2-phenylethyl) butanoate (1.0 g, 3.21 mmole). After 1 hour, the reaction was quenched with pure MeOH and concentrated in vacuo. Re-concentrate from toluene (several times) and then dry under high vacuum to afford the title compound (0.7 g, 73%) as an oil. TLC R f (15% EtOAc / hexanes) 0.26.

제조예 36Preparation Example 36

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-벤질부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-benzylbutanoate

a) (±)-2-(4-메톡시벤질)-3-페닐프로피온산a) (±) -2- (4-methoxybenzyl) -3-phenylpropionic acid

페닐부티르산 대신에 페닐프로피온산을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(a)의 방법에 따라 황색 유상물로서 표제 화합물(60 %)을 제조하였다. TLC Rf(1 % MeOH/CH2Cl2) 0.38.The title compound (60%) was prepared as a yellow oil according to the method of Preparation 35 (a), except that phenylpropionic acid was used instead of phenylbutyric acid. TLC R f (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ) 0.38.

b) (±)-1-디아조-3-(4-메톡시페닐)-3-(벤질)-2-부타논b) (±) -1-diazo-3- (4-methoxyphenyl) -3- (benzyl) -2-butanone

(±)-2-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄산 대신에 (±)-2-(4-메톡시벤질)-3-페닐프로피온산을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(b)의 방법에 따라 황색 유상물로서 표제 화합물(100 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 289(M+H)+.Production Example 35 (Except that (±) -2- (4-methoxybenzyl) -3-phenylpropionic acid was used instead of (±) -2- (4-methoxybenzyl) -4-phenylbutanoic acid) The title compound (100%) was prepared as a yellow oil according to the method of b). MS (ES) m / e 289 (M + H) + .

c) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-벤질부타노에이트c) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-benzylbutanoate

(±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(페닐에틸)-2-부타논 대신에 (±)-1-디아조-3-(4-메톡시페닐)-3-(벤질)-2-부타논을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(c)의 방법에 따라 연한 황색 포말체로서 표제 화합물(80 %)을 제조하였다. TLC Rf(5 % EtOAc/헥산) 0.33.(±) -1-diazo-3- (4-methoxyphenyl) instead of (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) -3- (phenylethyl) -2-butanone The title compound (80%) was prepared as a pale yellow foam according to the method of Preparation Example 35 (c), except that 3- (benzyl) -2-butanone was used. TLC R f (5% EtOAc / hexanes) 0.33.

d) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-벤질부타노에이트d) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-benzylbutanoate

메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트 대신에 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트를 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(d)의 방법에 따라 표제 화합물(24 %)을 제조하였다. TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.33.Methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl instead of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl) butanoate Except for using butanoate, the title compound (24%) was prepared according to the method of Preparation Example 35 (d). TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.33.

제조예 37Preparation Example 37

메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-시클로프로필부타노에이트의 제조Preparation of Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-cyclopropylbutanoate

a) (±)-2-(4-메톡시벤질)-2-클로로프로필 아세트산a) (±) -2- (4-methoxybenzyl) -2-chloropropyl acetic acid

페닐부티르산 대신에 시클로프로필아세트산을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(a)의 방법에 따라 황색 유상물로서 표제 화합물(60 %)을 제조하였다. TLC Rf(10 % MeOH/CH2Cl2) 0.42.The title compound (60%) was prepared as a yellow oil according to the method of Preparation 35 (a), except that cyclopropylacetic acid was used instead of phenylbutyric acid. TLC R f (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) 0.42.

b) (±)-1-디아조-3-(4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-2-부타논b) (±) -1-diazo-3- (4-methoxyphenyl) -3-cyclopropyl-2-butanone

(±)-2-(4-메톡시벤질)-4-페닐부탄산 대신에 (±)-2-(4-메톡시벤질)-2-시클로프로필아세트산을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(b)의 방법에 따라 황색 유상물로서 표제 화합물(100 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 245(M+H)+.Preparation Example 35 except that (±) -2- (4-methoxybenzyl) -2-cyclopropylacetic acid was used instead of (±) -2- (4-methoxybenzyl) -4-phenylbutanoic acid According to the method of (b), the title compound (100%) was prepared as a yellow oil. MS (ES) m / e 245 (M + H) + .

c) 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-시클로프로필부타노에이트c) methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-cyclopropylbutanoate

(±)-1-디아조-4-(4-메톡시페닐)-3-(페닐에틸)-2-부타논 대신에 (±)-1-디아조-3-(4-메톡시페닐)-3-시클로프로필-2-부타논을 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(c)의 방법에 따라 연한 황색 필름으로서 표제 화합물(60 %)을 제조하였다. TLC Rf(10 % EtOAc/헥산) 0.21.(±) -1-diazo-3- (4-methoxyphenyl) instead of (±) -1-diazo-4- (4-methoxyphenyl) -3- (phenylethyl) -2-butanone The title compound (60%) was prepared as a pale yellow film according to the method of Preparation Example 35 (c) except that 3-cyclopropyl-2-butanone was used. TLC R f (10% EtOAc / hexanes) 0.21.

d) 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-시클로프로필부타노에이트d) methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-cyclopropylbutanoate

메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트 대신에 메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-시클로프로필부타노에이트를 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(d)의 방법에 따라 연한 황색 필름으로서 표제 화합물(20 %)을 제조하였다. TLC Rf(10 % EtOAc/헥산) 0.11.Methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-cyclopropylbutanoate instead of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl) butanoate The title compound (20%) was prepared as a pale yellow film according to the method of Preparation 35 (d) except that was used. TLC R f (10% EtOAc / hexanes) 0.11.

제조예 38Preparation Example 38

에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-3-부테노에이트의 제조Preparation of ethyl 4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-3-butenoate

a) 에틸 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3-부테노에이트a) ethyl 4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-3-butenoate

톨루엔(40 mL) 중 NaH(광유 중 60 %, 2.1 g, 54 mmole)의 현탁액에 톨루엔(50 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(11.1 g, 49.4 mmole)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 톨루엔(40 mL) 중 4-메톡시페닐아세톤(7.4 g, 44.9 mmole)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 농축하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(5 % EtOAc/헥산) 처리하여 무색 유상물로서 표제 화합물(1.0 g)을 수득하였다. TLC Rf(5 % EtOAc/헥산) 0.23.To a suspension of NaH (60% in mineral oil, 2.1 g, 54 mmole) in toluene (40 mL) was added triethyl phosphonoacetate (11.1 g, 49.4 mmole) in toluene (50 mL). The reaction was stirred at rt for 20 min, then a solution of 4-methoxyphenylacetone (7.4 g, 44.9 mmole) in toluene (40 mL) was added dropwise. The reaction was heated to reflux for 5 hours and then concentrated. Flash chromatography on silica gel (5% EtOAc / hexanes) afforded the title compound (1.0 g) as a colorless oil. TLC R f (5% EtOAc / hexanes) 0.23.

b) 에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-3-부테노에이트b) ethyl 4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-3-butenoate

메틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-페닐에틸)부타노에이트 대신에 에틸 (±)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-3-부테노에이트를 사용한 점을 제외하고는 제조예 35(d)의 방법에 따라 무색 유상물로서 표제 화합물(34 %)을 제조하였다. TLC Rf(10 % EtOAc/헥산) 0.13.Ethyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-3-part instead of methyl (±) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-phenylethyl) butanoate The title compound (34%) was prepared as a colorless oil according to the method of Preparation 35 (d) except for the use of tennoate. TLC R f (10% EtOAc / hexanes) 0.13.

하기 화합물은 중간체 화합물, 예를 들어 상기 제조예에 기재된 중간체 화합물로부터 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.The following compounds illustrate methods of preparing biologically active compounds of the invention from intermediate compounds, such as the intermediate compounds described in the preparation examples above.

〈실시예〉<Example>

실시예 1Example 1

(±)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 아르곤 하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.44 mL, 2.25 mmole)를 45초에 걸쳐 무수 DMF(22.5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐-3-페닐부타노에이트(426.5 mg, 1.5 mmole), 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(378.5 mg, 2.25 mmole) 및 트리페닐포스핀(590.2 mg, 2.25 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 23시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 크실렌(2×)으로부터 재농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: EtOAc, 이후 5 % MeOH/CHCl3) 처리하여 황색 유상물로서 표제 화합물(445.7 mg, 68 %)을 수득하였다. TLC Rf(5 % MeOH/CHCl3) 0.41.Diisopropyl azodicarboxylate (0.44 mL, 2.25 mmole) was added under argon at 0 ° C. over 45 seconds in ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl-3-phenylbuta) in anhydrous DMF (22.5 mL). Noate (426.5 mg, 1.5 mmole), 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide (378.5 mg, 2.25 mmole) and triphenylphosphine (590.2 mg, 2.25 mmole) The yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature After 23 hours, the reaction was concentrated and the residue was concentrated again from xylene (2 ×). (Gradient: EtOAc, then 5% MeOH / CHCl 3 ) to give the title compound (445.7 mg, 68%) as a yellow oil TLC R f (5% MeOH / CHCl 3 ) 0.41.

b) 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트b) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(445.7 mg, 1.03 mmole), 시클로헥센(1 mL, 10 mmole), 10 % Pd/C(110 mg, 0.10 mmole) 및 이소프로판올(10 mL)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 가열하였다. 3시간 후에 추가의 Pd/C(110 mg, 0.10 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20.5시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 셀라이트(등록상표)를 통해 가열-여과하였다. 필터 패드를 가열한 1:1 MeOH/CHCl3로 세척하고 여과물을 모아서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피(5 % MeOH/CHCl3) 처리하여 무색 유상물로서 표제 화합물(332.5 mg, 77 %)을 수득하였다. TLC Rf(5 % MeOH/CHCl3) 0.43.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (445.7 mg, 1.03 mmole), cyclohexene ( 1 mL, 10 mmole), a mixture of 10% Pd / C (110 mg, 0.10 mmole) and isopropanol (10 mL) were heated under reflux under argon. After 3 hours additional Pd / C (110 mg, 0.10 mmole) was added. The mixture was heated to reflux for a further 20.5 hours and then heat-filtered through Celite®. The filter pad was washed with heated 1: 1 MeOH / CHCl 3 and the filtrates were combined and concentrated. The residue was reconcentrated from toluene and then chromatographed on silica gel (5% MeOH / CHCl 3 ) to give the title compound (332.5 mg, 77%) as colorless oil. TLC R f (5% MeOH / CHCl 3 ) 0.43.

c) (±)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산c) (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(332.5 mg, 0.79 mmole), 1.0 N LiOH(1.2 mL, 1.2 mmole), THF(4 mL) 및 H2O(2.8 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 45 내지 50 ℃로 설정된 오일 조에서 가온하였다. 17.5시간 후에, 생성된 균일한 거의 무색의 용액을 실온으로 냉각하고 Et2O(2×8 mL)로 추출하였다. Et2O 층은 제거하였다. 수층을 진공하에 천천히 가온하면서 교반하여 잔류 유기 용매를 제거한 다음 여과하였다. 생성된 수용액을 실온에서 교반하고, 이 동안에 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 천천히 주의 깊게 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과법으로 고상물을 모아서 과량의 물로 세척하였다. 60 ℃에서 고진공으로 건조하여 유리질 고상물로서 표제 화합물(232.3 mg, 74 %)을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 0.1 % TFA 함유 35 % CH3CN/H2O) K'=2.4.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (332.5 mg, 0.79 mmole), 1.0 N LiOH (1.2 mL , 1.2 mmole), THF (4 mL) and H 2 O (2.8 mL) were stirred at rt for 4 h and then warmed in an oil bath set at 45-50 ° C. After 17.5 hours, the resulting uniform almost colorless solution was cooled to room temperature and extracted with Et 2 O (2 × 8 mL). The Et 2 O layer was removed. The aqueous layer was stirred while warming slowly under vacuum to remove residual organic solvent and then filtered. The resulting aqueous solution was stirred at room temperature, during which time the pH was slowly and carefully adjusted to 5.5-6.0 with 1.0 N HCl. The mixture was stirred for 0.5 h, then the solids were collected by suction filtration and washed with excess water. Drying in high vacuum at 60 ° C. gave the title compound (232.3 mg, 74%) as a glassy solid. HPLC (Hamilton PRP-1®, 35% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K ′ = 2.4.

MS(ES) m/e 391.0 (M+H)+. C24H26N2O3·0.33H2O 이론치: C 72.72, H 6.78, N 7.07. 실측치: C 72.68, H 6.69, N 6.96.MS (ES) m / e 391.0 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 O 3 .0.33H 2 O Theoretic: C 72.72, H 6.78, N 7.07. Found: C 72.68, H 6.69, N 6.96.

실시예 2Example 2

(±)-3-페닐-4-[4-[2-(6-메틸아미노)피리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-phenyl-4- [4- [2- (6-methylamino) pyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- (6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 N2하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.44 mL, 2.25 mmole)을 2분에 걸쳐 무수 THF(22.5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(427 mg, 1.5 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(343 mg, 2.25 mmole) 및 트리페닐포스핀(590 mg, 2.25 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(4:1 Et2O/헥산) 처리하였다. 무색 유상물로서 표제 화합물(479.5 mg, 76 %)을 수득하였다. TLC Rf(4:1 Et2O/헥산) 0.50.Diisopropyl azodicarboxylate (0.44 mL, 2.25 mmole) under N 2 at 0 ° C. was diluted with ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- in dry THF (22.5 mL) over 2 minutes. To a solution of phenylbutanoate (427 mg, 1.5 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (343 mg, 2.25 mmole) and triphenylphosphine (590 mg, 2.25 mmole) were added. This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 24 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (4: 1 Et 2 O / hexanes). The title compound (479.5 mg, 76%) was obtained as a colorless oil. TLC R f (4: 1 Et 2 O / hexanes) 0.50.

b) (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

1.0 N NaOH(1.15 mL, 1.15 mmole)을 디옥산(4.6 mL) 중 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(479.5 mg, 1.15 mmole)의 냉각 용액(15 ℃)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 40 ℃로 설정된 오일 조에서 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고 3일동안 교반한 다음, H2O(3.4 mL)로 희석하고 Et2O(3×5 mL)로 추출하였다. Et2O 층을 제거하였다. 수층으로부터 고상 침전물을 분리한 다음, 1.0 N NaOH(1.0 mL), 디옥산(5 mL) 및 Et2O(10 mL)을 첨가하여 균일한 용액을 만들었다. 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하고, 유기 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 수용액을 점착성 침전물로부터 제거하고 침전물을 진공으로 완전히 건조하였다. 잔류물을 CH3CN으로부터 재결정화하고, 고상물을 며칠 동안 60 ℃에서 진공 건조하여 흰색의 결정질 고상물로서 표제 화합물(331.0 mg, 74 %)을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 0.1 % TFA 함유 35 % CH3CN/H2O) K'=2.9.1.0 N NaOH (1.15 mL, 1.15 mmole) was dissolved in dioxane (4.6 mL) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1. -Ethoxy] phenyl] butanoate (479.5 mg, 1.15 mmole) was added dropwise to a cold solution (15 ° C). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then warmed in an oil bath set at 40 ° C. After 24 hours, the reaction was cooled to room temperature, stirred for 3 days, diluted with H 2 O (3.4 mL) and extracted with Et 2 O (3 × 5 mL). The Et 2 O layer was removed. The solid precipitate was separated from the aqueous layer and then 1.0 N NaOH (1.0 mL), dioxane (5 mL) and Et 2 O (10 mL) were added to make a uniform solution. The pH was adjusted to 5.5-6.0 with 1.0 N HCl and the organic solvent was removed with a rotary evaporator. The aqueous solution was removed from the sticky precipitate and the precipitate was dried completely in vacuo. The residue was recrystallized from CH 3 CN and the solid was dried in vacuo at 60 ° C. for several days to give the title compound (331.0 mg, 74%) as a white crystalline solid. HPLC (Hamilton PRP-1®, 35% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K '= 2.9.

MS(ES) m/e 391.2 (M+H)+. C24H26N2O3·0.33H2O 이론치: C 73.82, H 6.71, N 7.17. 실측치: C 73.43, H 6.72, N 7.40.MS (ES) m / e 391.2 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 O 3 .0.33H 2 O Theoretic: C 73.82, H 6.71, N 7.17. Found: C 73.43, H 6.72, N 7.40.

실시예 3Example 3

(±)-3-페닐-4-[4-[[2-(피리딘-2-일)아미노-1-에틸아미노]카르보닐]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-phenyl-4- [4-[[2- (pyridin-2-yl) amino-1-ethylamino] carbonyl] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[[2-(피리딘-2-일)아미노-1-에틸아미노]카르보닐]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-phenyl-4- [4-[[2- (pyridin-2-yl) amino-1-ethylamino] carbonyl] phenyl] butanoate

CH3CN(5 mL) 중 에틸 (±)-(4-카르복시페닐)-3-페닐부타노에이트(312 mg, 1.0 mmole), 2-[(2-아미노-1-에틸)아미노]피리딘 이염산염(252 mg, 1.2 mmole) 및 HOBt(162 mg, 1.2 mmole)의 현탁액에 (i-Pr)2NEt(0.87 mL, 5.0 mmole)을 첨가한 다음, EDC(230 mg, 1.2 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(1:1 CHCl3/EtOAc 중 5 % MeOH) 처리하여 갈색 포말체로서 표제 화합물(380 mg, 88 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 432(M+H)+.Ethyl (±)-(4-carboxyphenyl) -3-phenylbutanoate (312 mg, 1.0 mmole), 2-[(2-amino-1-ethyl) amino] pyridine dichloride in CH 3 CN (5 mL) (I-Pr) 2 NEt (0.87 mL, 5.0 mmole) was added to a suspension of acid salt (252 mg, 1.2 mmole) and HOBt (162 mg, 1.2 mmole) followed by EDC (230 mg, 1.2 mmole). . After 18 hours the mixture was concentrated. The residue was subjected to chromatography on silica gel (5% MeOH in 1: 1 CHCl 3 / EtOAc) to give the title compound (380 mg, 88%) as a brown foam. MS (ES) m / e 432 (M + H) + .

b) (±)-3-페닐-4-[4-[[2-(피리딘-2-일)아미노-1-에틸아미노]카르보닐]페닐]부탄산b) (±) -3-phenyl-4- [4-[[2- (pyridin-2-yl) amino-1-ethylamino] carbonyl] phenyl] butanoic acid

1:1 THF/H2O(5 mL) 중 에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[[2-(피리딘-2-일)아미노-1-에틸아미노]카르보닐]페닐]부타노에이트(380 mg, 0.88 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(1.3 mL, 1.3 mmole)을 첨가하였다. 24시간 후에 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 수용액을 0 ℃로 냉각하고 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 진공 건조하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(213 mg, 60 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 404(M+H)+. C24H25N3O3·0.25H2O 이론치: C 70.66, H 6.30, N 10.30. 실측치: C 70.92, H 6.44, N 10.14.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4-[[2- (pyridin-2-yl) amino-1-ethylamino] carbonyl] phenyl] in 1: 1 THF / H 2 O (5 mL)] To a solution of butanoate (380 mg, 0.88 mmole) was added 1.0 N LiOH (1.3 mL, 1.3 mmole). After 24 hours the mixture was concentrated to remove THF. The resulting aqueous solution was cooled to 0 ° C. and acidified to pH 6 with 10% HCl. The precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to yield the title compound (213 mg, 60%) as a white solid. MS (ES) m / e 404 (M + H) + . C 24 H 25 N 3 O 3 .0.25H 2 O Theoretic: C 70.66, H 6.30, N 10.30. Found: C 70.92, H 6.44, N 10.14.

실시예 4Example 4

(±)-3-페닐-3-[4-[4-(피리딘-2-일)아미노-1-부틸]페닐아미노]프로판산의 제조Preparation of (±) -3-phenyl-3- [4- [4- (pyridin-2-yl) amino-1-butyl] phenylamino] propanoic acid

a) 1-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄a) 1-bromo-4- (4-nitrophenyl) butane

건조 THF(10 mL) 중 4-(4-니트로페닐)-1-부탄올(1.0 g, 5.12 mmole)의 용액에 PPh3(1.61 g, 6.14 mmole) 및 CBr4(2.04 g, 6.14 mmole)을 첨가하였다. 4시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(10 % EtOAc/헥산) 처리하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(1.22 g, 92 %)을 수득하였다.To a solution of 4- (4-nitrophenyl) -1-butanol (1.0 g, 5.12 mmole) in dry THF (10 mL) was added PPh 3 (1.61 g, 6.14 mmole) and CBr 4 (2.04 g, 6.14 mmole). It was. After 4 hours, the mixture was concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (10% EtOAc / hexanes) to give the title compound (1.22 g, 92%) as a pale yellow oil.

1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.18(d, J=6.5Hz, 2H), 7.36(d, J=6.5Hz, 2H), 3.48(t, 2H), 2.80(t, 2H), 1.9(m, 4H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ8.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.9 (m, 4 H).

b) 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-4-(4-니트로페닐)부탄b) 1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -4- (4-nitrophenyl) butane

0 ℃에서 건조 DMF(10 mL) 중 NaH(170 mg, 4.25mmole)의 현탁액에 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘(750 mg, 3.86 mmole)을 첨가하였다. 5분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15분 후에, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 건조 DMF(5 mL) 중 1-브로모-4-(4-니트로페닐)부탄(1.22 g, 4.73 mmole)을 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(50 mL) 중에 용해하여 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(15 % EtOAc/헥산) 처리하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(1.25 g, 87 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 372(M+H)+.To a suspension of NaH (170 mg, 4.25 mmol) in dry DMF (10 mL) at 0 ° C. was added 2- (tert-butoxycarbonylamino) pyridine (750 mg, 3.86 mmole). After 5 minutes, the mixture was allowed to warm to room temperature. After 15 minutes, the mixture was cooled to 0 ° C. and 1-bromo-4- (4-nitrophenyl) butane (1.22 g, 4.73 mmole) in dry DMF (5 mL) was added. The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in H 2 O (50 mL) and extracted with EtOAc (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to give the title compound (1.25 g, 87%) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 372 (M + H) + .

c) 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-4-(4-아미노페닐)부탄c) 1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -4- (4-aminophenyl) butane

순수한 EtOH(15 mL) 중 10 % Pd/C(358 mg)의 현탁액에 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-4-(4-니트로페닐)부탄(1.25 g, 3.37 mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 탈산소화(3회 배출/N2퍼징 주기)한 다음, H2(50 psi)를 채웠다. 2시간 후에, H2를 제거하고 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(1.14 g, 99 %)을 수득하여 정제하지 않고 사용하였다. MS(ES) m/e 342(M+H)+.In a suspension of 10% Pd / C (358 mg) in pure EtOH (15 mL) 1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -4- (4- Nitrophenyl) butane (1.25 g, 3.37 mmole) was added. The mixture was deoxygenated (three discharges / N 2 purging cycles) and then charged with H 2 (50 psi). After 2 hours, H 2 was removed and the mixture was filtered through a Celite® pad. The filtrate was concentrated to give the title compound (1.14 g, 99%) as a yellow oil which was used without purification. MS (ES) m / e 342 (M + H) + .

d) tert-부틸 (±)-3-페닐-3-[4-[4-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-1-부틸]페닐아미노]프로파노에이트d) tert-butyl (±) -3-phenyl-3- [4- [4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -1-butyl] phenyl Amino] propanoate

CH2Cl2(20 mL) 중 MgSO4(7.0 g)의 현탁액에 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-4-(4-아미노페닐)부탄(560 mg, 1.64 mmole)을 첨가한 다음, 벤즈알데히드(0.2 mL, 1.97 mmole)를 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 건조 THF(10 mL) 중 용해하고 -78 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 BF3·OEt2(0.4 mL, 3.28 mmole)을 적가하였다. 15분 후에, THF 중 아연 금속 및 tert-부틸 브로모아세테이트로부터 제조된 레포르마트스키(Reformatsky) 시약(Tetrahedron 1984, 40, 2781;818 mg, 2.46 mmole)을 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 5시간에 걸쳐 혼합물이 실온으로 가온되었다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(15 % EtOAc/헥산) 처리하여 표제 화합물(350 mg, 순수하지 않음)을 수득하였다. MS(ES) m/e 546(M+H)+. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.To a suspension of MgSO 4 (7.0 g) in CH 2 Cl 2 (20 mL) 1- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -4- (4-amino Phenyl) butane (560 mg, 1.64 mmole) was added followed by benzaldehyde (0.2 mL, 1.97 mmole). After 18 hours, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in dry THF (10 mL) and cooled to -78 ° C. BF 3 .OEt 2 (0.4 mL, 3.28 mmole) was added dropwise to this mixture. After 15 minutes, Reformatsky reagent (Tetrahedron 1984, 40, 2781; 818 mg, 2.46 mmole) prepared from zinc metal and tert-butyl bromoacetate in THF was added. The mixture was warmed to room temperature over 5 hours as the bath was warmed. The mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to afford the title compound (350 mg, not pure). MS (ES) m / e 546 (M + H) + . This compound was used in the next step without further purification.

e) (±)-3-페닐-3-[4-[4-(피리딘-2-일)아미노-1-부틸]페닐아미노]프로판산e) (±) -3-phenyl-3- [4- [4- (pyridin-2-yl) amino-1-butyl] phenylamino] propanoic acid

tert-부틸 (±)-3-페닐-3-[4-[4-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(피리딘-2-일)아미노]-1-부틸]페닐아미노]프로파노에이트(350 mg, 순수하지 않음)를 1:1 TFA/CH2Cl2(10 mL) 중에 용해하였다. 2시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1.0 M NaOH(10 mL) 중에 용해시키고 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 10 % HCl을 사용하여 수층을 pH 6으로 산성화하였다. 고상물을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 18시간 동안 진공 건조하여 회색빛이 도는 흰색 분말로서 표제 화합물(74 mg, 12 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 390(M+H)+. C24H27N3O2·0.50H2O 이론치: C 72.34, H 7.08, N 10.54. 실측치: C 72.29, H 6.92, N 10.37.tert-butyl (±) -3-phenyl-3- [4- [4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (pyridin-2-yl) amino] -1-butyl] phenylamino] Propanoate (350 mg, not pure) was dissolved in 1: 1 TFA / CH 2 Cl 2 (10 mL). After 2 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in 1.0 M NaOH (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL). The aqueous layer was acidified to pH 6 with 10% HCl. The solid was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. for 18 hours to give the title compound (74 mg, 12%) as a greyish white powder. MS (ES) m / e 390 (M + H) + . C 24 H 27 N 3 O 2 .0.50H 2 O Theoretic: C 72.34, H 7.08, N 10.54. Found: C 72.29, H 6.92, N 10.37.

실시예 5Example 5

[4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of [4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 [4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl [4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.3 mL, 1.4 mmole)를 무수 THF(10 mL) 중 메틸 4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(180 mg, 0.93 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(212 mg, 1.4 mmole) 및 트리페닐포스핀(367 mg, 1.4 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(Et2O) 처리하였다. 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(160 mg, 52 %)을 수득하였다.Diisopropyl azodicarboxylate (0.3 mL, 1.4 mmole) at 0 ° C. was diluted with methyl 4- (4-hydroxyphenyl) butanoate (180 mg, 0.93 mmole), 6- (in anhydrous THF (10 mL). To a solution of methylamino) -2-pyridylethanol (212 mg, 1.4 mmole) and triphenylphosphine (367 mg, 1.4 mmole) was added. The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (Et 2 O). The title compound (160 mg, 52%) was obtained as a pale yellow oil.

b) [4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) [4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

1:1 THF/H2O(1.5 mL) 중 메틸 [4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(160 mg, 0.49 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.58 mL, 0.58 mmole)을 첨가하였다. 5시간 후에, 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 생성된 수용액을 0 ℃로 냉각하고 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 표제 화합물(94 mg, 61 %)을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 18시간 동안 진공 건조하였다. MS(ES) m/e 315(M+H)+. C18H22N2O3이론치: C 68.77, H 7.05, N 8.91. 실측치: C 68.75, H 7.06, N 8.74.Methyl [4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (160 mg) in 1: 1 THF / H 2 O (1.5 mL) , 0.49 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.58 mL, 0.58 mmole). After 5 hours, the mixture was concentrated to remove THF. The resulting aqueous solution was cooled to 0 ° C. and acidified to pH 6 with 10% HCl. The title compound (94 mg, 61%) was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. for 18 h. MS (ES) m / e 315 (M + H) + . C 18 H 22 N 2 O 3 requires: C 68.77, H 7.05, N 8.91. Found: C 68.75, H 7.06, N 8.74.

실시예 6Example 6

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-비닐부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-vinylbutanoic acid

a) 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-비닐부타노에이트a) methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-vinylbutanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.17 mL, 0.84 mmole)를 무수 THF(2 mL) 중 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-비닐부타노에이트(92.5 mg, 0.42 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(128 mg, 0.84 mmole) 및 트리페닐포스핀(220 mg, 0.84 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(3:1 Et2O/헥산) 처리하였다. 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(100 mg, 67 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 355(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.17 mL, 0.84 mmole) at 0 ° C. was diluted with methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-vinylbutanoate (92.5 mg) in dry THF (2 mL). , 0.42 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (128 mg, 0.84 mmole) and triphenylphosphine (220 mg, 0.84 mmole). The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (3: 1 Et 2 O / hexanes). The title compound (100 mg, 67%) was obtained as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 355 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-비닐부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-vinylbutanoic acid

1:1 THF/H2O(1.5 mL) 중 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-비닐부타노에이트(100 mg, 0.28 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.34 mL, 0.34 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 10 % HCl을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 산성화하고 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 HOAc(10 mL)로부터 동결건조하여 황색 유상물로서 표제 화합물(50 mg, 52 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 341(M+H)+. C20H24N2O3·2.75CH3CO2H 이론치: C 60.58, H 6.98, N 5.54. 실측치: C 60.55, H 6.91, N 5.47.Methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- in 1: 1 THF / H 2 O (1.5 mL) To a solution of vinylbutanoate (100 mg, 0.28 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.34 mL, 0.34 mmole). After 18 hours, the mixture was acidified to pH 6 with 10% HCl and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was lyophilized from HOAc (10 mL) to afford the title compound (50 mg, 52%) as a yellow oil. MS (ES) m / e 341 (M + H) + . C 20 H 24 N 2 O 3 2.75 CH 3 CO 2 H Theoretic: C 60.58, H 6.98, N 5.54. Found: C 60.55, H 6.91, N 5.47.

실시예 7Example 7

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(피리딘-2-일)부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (pyridin-2-yl) butanoic acid

a) 에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(피리딘-2-일)부타노에이트a) ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (pyridin-2-yl) butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.12 mL, 0.62 mmole)를 무수 THF(2 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(피리딘-2-일)부타노에이트(90 mg, 0.31 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(95 mg, 0.62 mmole) 및 트리페닐포스핀(163 mg, 0.62 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(10 % 헥산/Et2O) 처리하였다. 무색 유상물로서 표제 화합물(71 mg, 55 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 420(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.12 mL, 0.62 mmole) was added at 0 ° C. in ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (pyridin-2-yl) in dry THF (2 mL). It was added to a solution of butanoate (90 mg, 0.31 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (95 mg, 0.62 mmole) and triphenylphosphine (163 mg, 0.62 mmole). The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (10% hexanes / Et 2 O). The title compound (71 mg, 55%) was obtained as a colorless oil. MS (ES) m / e 420 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(피리딘-2-일)부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (pyridin-2-yl) butanoic acid

1:1 THF/H2O(2 mL) 중 에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(피리딘-2-일)부타노에이트(71 mg, 0.17 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.34 mL, 0.34 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 10 % HCl을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 산성화하고 CHCl3(3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(10 % MeOH/CHCl3) 처리하여 황색 포말체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES) m/e 392(M+H)+. C23H25N3O3·0.75H2O 이론치: C 68.21, H 6.60, N 10.38. 실측치: C 68.50, H 6.39, N 10.24.Ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] in 1: 1 THF / H 2 O (2 mL) -3- To a solution of (pyridin-2-yl) butanoate (71 mg, 0.17 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.34 mL, 0.34 mmole). After 18 hours, the mixture was acidified to pH 6 with 10% HCl and extracted with CHCl 3 (3 × 10 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (10% MeOH / CHCl 3 ) to afford the title compound as a yellow foam. MS (ES) m / e 392 (M + H) + . C 23 H 25 N 3 O 3 .0.75H 2 O Theoretic: C 68.21, H 6.60, N 10.38. Found: C 68.50, H 6.39, N 10.24.

실시예 8Example 8

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(옥사졸-2-일)부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (oxazol-2-yl) butanoic acid

a) 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트a) methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (oxazol-2-yl) butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.24 mL, 1.24 mmole)를 무수 THF(4 mL) 중 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트(163 mg, 0.62 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(190 mg, 1.24 mmole) 및 트리페닐포스핀(325 mg, 1.24 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 실온으로 가온됨에 따라 혼합물이 가온되었다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(50 % EtOAc/CHCl3) 처리하였다. 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(167 mg, 68 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 396(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.24 mL, 1.24 mmole) at 0 ° C. was diluted with methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (oxazol-2-yl in anhydrous THF (4 mL). ) Was added to a solution of butanoate (163 mg, 0.62 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (190 mg, 1.24 mmole) and triphenylphosphine (325 mg, 1.24 mmole). The mixture warmed as the bath warmed to room temperature. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / CHCl 3 ). The title compound (167 mg, 68%) was obtained as an orange oil. MS (ES) m / e 396 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(옥사졸-2-일)부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (oxazol-2-yl) butanoic acid

1:1 THF/H2O(4 mL) 중 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(옥사졸-2-일)부타노에이트(167 mg, 0.42 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.63 mL, 0.63 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, Et2O(2×2 mL)을 사용하여 혼합물을 세척하였다. 수층을 농축하여 잔류 THF/Et2O를 제거한 다음, 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 흰색 고상물로서의 표제 화합물(114 mg, 71 %)을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 18시간 동안 진공 건조하였다. MS(ES) m/e 382(M+H)+. C21H23N3O4·0.50H2O 이론치: C 64.60, H 6.20, N 10.76. 실측치: C 64.33, H 6.12, N 10.38.Methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] in 1: 1 THF / H 2 O (4 mL) -3- To a solution of (oxazol-2-yl) butanoate (167 mg, 0.42 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.63 mL, 0.63 mmole). After 18 hours, the mixture was washed with Et 2 O (2 × 2 mL). The aqueous layer was concentrated to remove residual THF / Et 2 O and then acidified to pH 6 with 10% HCl. The title compound (114 mg, 71%) as a white solid was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. for 18 hours. MS (ES) m / e 382 (M + H) + . C 21 H 23 N 3 O 4 .0.50H 2 O Theoretic: C 64.60, H 6.20, N 10.76. Found: C 64.33, H 6.12, N 10.38.

실시예 9Example 9

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

a) 에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트a) ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.21 mL, 1.06 mmole)를 무수 THF(5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(155 mg, 0.53 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(163 mg, 1.06 mmole) 및 트리페닐포스핀(278 mg, 1.06 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 혼합물이 실온으로 가온되었다. 24시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(50 % EtOAc/CHCl3) 처리하였다. 생성물을 함유하는 2번째 크로마토그래피 분획을 예비 TLC(60 % EtOAc/헥산) 처리하여 추가로 정제하였다. 유상물로서 표제 화합물(106 mg, 47 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 426(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.21 mL, 1.06 mmole) was added at 0 ° C. in ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl in anhydrous THF (5 mL). ) Was added to a solution of butanoate (155 mg, 0.53 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (163 mg, 1.06 mmole) and triphenylphosphine (278 mg, 1.06 mmole). The mixture warmed to room temperature as the bath warmed. After 24 hours, the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (50% EtOAc / CHCl 3 ). The second chromatography fraction containing the product was further purified by preparative TLC (60% EtOAc / hexanes). The title compound (106 mg, 47%) was obtained as an oil. MS (ES) m / e 426 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

1:1 THF/H2O(5 mL) 중 에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(106 mg, 0.25 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.37 mL, 0.37 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, Et2O(2×5 mL)을 사용하여 혼합물을 추출하고, Et2O 층을 제거하였다. 수층을 농축하여 잔류 유기 용매를 제거한 다음, 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. CH3CN(0.5 mL)을 혼합물에 첨가하고 모든 고상물을 용해시켰다. 용액을 C18-결합/용출 크로마토그래피(H2O, 이후 20 % CH3CN/H2O) 처리하여 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 동결건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(53 mg, 53 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 398(M+H)+. C21H23N3O3S 이론치: C 63.46, H 5.83, N 10.57. 실측치: C 63.17, H 6.00, N 10.37.Ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] in 1: 1 THF / H 2 O (5 mL) -3- To a solution of (thiazol-2-yl) butanoate (106 mg, 0.25 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.37 mL, 0.37 mmole). After 18 hours, the mixture was extracted using Et 2 O (2 × 5 mL) and the Et 2 O layer was removed. The aqueous layer was concentrated to remove residual organic solvent and then acidified to pH 6 with 10% HCl. CH 3 CN (0.5 mL) was added to the mixture and all solids were dissolved. The solution was purified by C18-binding / eluting chromatography (H 2 O, then 20% CH 3 CN / H 2 O). The fractions containing the product were lyophilized to give the title compound (53 mg, 53%) as a white powder. MS (ES) m / e 398 (M + H) + . C 21 H 23 N 3 O 3 S requires: C 63.46, H 5.83, N 10.57. Found: C 63.17, H 6.00, N 10.37.

실시예 10Example 10

(±)-3-메틸-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-methyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 아르곤하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.3 mL, 1.5 mmole)를 45초에 걸쳐 무수 DMF(22.5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트(220 mg, 1.0 mmole), 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(252 mg, 1.5 mmole) 및 트리페닐포스핀(390 mg, 1.5 mmole)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 23시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 크실렌(2×)으로부터 재농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(1 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 황색 유상물로서 표제 화합물(200 mg, 54 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 373(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.3 mL, 1.5 mmole) under argon at 0 ° C. was diluted with ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl in anhydrous DMF (22.5 mL) over 45 seconds. Butanoate (220 mg, 1.0 mmole), 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide (252 mg, 1.5 mmole) and triphenylphosphine (390 mg, 1.5 mmole ) Solution. The yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 23 hours, the reaction was concentrated and the residue was concentrated again from xylene (2 ×). Silica gel chromatography (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ) afforded the title compound (200 mg, 54%) as a yellow oil. MS (ES) m / e 373 (M + H) + .

b) 에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트b) ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(200 mg, 0.54 mmole), 시클로헥센(0.6 mL, 0.54 mmole), 10 % Pd/C(55 mg, 0.05 mmole) 및 이소프로판올(10 mL)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 추가로 20.5시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 셀라이트(등록상표)를 통해서 뜨거울 때 여과하였다. 필터 패드를 가열한 1:1 MeOH/CHCl3로 세척하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피(1 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 무색 유상물로서 표제 화합물(150 mg, 78 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 357(M+H)+.Ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (200 mg, 0.54 mmole), cyclohexene ( 0.6 mL, 0.54 mmole), a mixture of 10% Pd / C (55 mg, 0.05 mmole) and isopropanol (10 mL) were heated with reflux under argon. The mixture was heated to reflux for a further 20.5 hours and then filtered when hot through Celite. The filter pad was washed with heated 1: 1 MeOH / CHCl 3 and the filtrate was concentrated. The residue was reconcentrated from toluene and then chromatographed on silica gel (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give the title compound (150 mg, 78%) as colorless oil. MS (ES) m / e 357 (M + H) + .

c) (±)-3-메틸-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산c) (±) -3-methyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(150 mg, 0.42 mmole), 1.0 N LiOH(1.2 mL, 1.2 mmole), THF(4 mL) 및 H2O(2.8 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 45 내지 50 ℃로 설정된 오일 조에서 가온하였다. 17.5시간 후에, 생성된 균질하고 거의 무색인 용액을 실온으로 냉각하고 Et2O(2×8 mL)으로 추출하였다. Et2O 층을 제거하였다. 수층을 천천히 가온하면서 교반하고 잔류 유기 용매를 진공하에 제거한 다음, 여과하였다. 생성된 수용액을 실온에서 교반하고, 이 동안 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 5.5 내지 6.0으로 주의하여 천천히 조정하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 고상물을 흡인 여과하여 수집하고 과량의 H2O로 세척하였다. 60 ℃에서 고진공 건조하여 유리질 고상물로서 표제 화합물(90 mg, 65 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 328(M+H)+. C19H24N2O3·0.25H2O 이론치: C 68.54, H 7.13, N 8.35. 실측치: C 68.55, H 7.42, N 8.41.Ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (150 mg, 0.42 mmole), 1.0 N LiOH (1.2 mL , 1.2 mmole), THF (4 mL) and H 2 O (2.8 mL) were stirred at rt for 4 h and then warmed in an oil bath set at 45-50 ° C. After 17.5 hours, the resulting homogeneous, almost colorless solution was cooled to room temperature and extracted with Et 2 O (2 × 8 mL). The Et 2 O layer was removed. The aqueous layer was stirred with warming slowly and the residual organic solvent was removed in vacuo and then filtered. The resulting aqueous solution was stirred at room temperature, during which time the pH was slowly adjusted carefully to 1.0-6.0 with 1.0 N HCl. The mixture was stirred for 0.5 h, then the solids were collected by suction filtration and washed with excess H 2 O. High vacuum drying at 60 ° C. afforded the title compound (90 mg, 65%) as a glassy solid. MS (ES) m / e 328 (M + H) + . C 19 H 24 N 2 O 3 .0.25H 2 O Theoretic: C 68.54, H 7.13, N 8.35. Found: C 68.55, H 7.42, N 8.41.

실시예 11Example 11

(±)-3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 N2하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.44 mL, 2.25 mmole)를 2분에 걸쳐 무수 THF(22.5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트(378 mg, 2.25 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(343 mg, 2.25 mmole) 및 트리페닐포스핀(590 mg, 2.25 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(6:4 EtOAc/헥산) 처리하였다. 무색 유상물로서 표제 화합물(200 mg, 76 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 357(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.44 mL, 2.25 mmole) under N 2 at 0 ° C. was diluted with ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- in dry THF (22.5 mL) over 2 minutes. To a solution of methylbutanoate (378 mg, 2.25 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (343 mg, 2.25 mmole) and triphenylphosphine (590 mg, 2.25 mmole) was added. This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 24 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (6: 4 EtOAc / hexanes). The title compound (200 mg, 76%) was obtained as a colorless oil. MS (ES) m / e 357 (M + H) + .

b) (±)-3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

1.0 N NaOH(1 mL, 0.898 mmole)를 THF(3 mL) 중 에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(160 mg, 0.449 mmole)의 냉각(15 ℃) 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축하고 잔류물을 H20(5 mL) 중에 용해시켰다. 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 상등액을 점착성 침전물로부터 제거하였다. 60 ℃에서 며칠동안 완전히 진공 건조하여 흰색의 포말성 고상물로서 표제 화합물(120 mg, 82 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 328(M+H)+. C19H24N2O3이론치: C 69.49, H 7.37, N 8.53. 실측치: C 69.03, H 7.27, N 8.40.1.0 N NaOH (1 mL, 0.898 mmole) was added ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1- in THF (3 mL). To the cooled (15 ° C.) solution of ethoxy] phenyl] butanoate (160 mg, 0.449 mmole) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue dissolved in H 2 0 (5 mL). The pH was adjusted to 7 with 1.0 N HCl and the supernatant was removed from the sticky precipitate. Drying in vacuo for several days at 60 ° C. gave the title compound (120 mg, 82%) as a white foamy solid. MS (ES) m / e 328 (M + H) + . C 19 H 24 N 2 O 3 requires: C 69.49, H 7.37, N 8.53. Found: C 69.03, H 7.27, N 8.40.

실시예 12Example 12

(±)-3-메틸-4-[4-[2-[2-(메틸아미노)피리딘-5-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-methyl-4- [4- [2- [2- (methylamino) pyridin-5-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[2-[2-(메틸아미노)피리딘-5-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [2- [2- (methylamino) pyridin-5-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 N2하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.18 mL, 0.913 mmole)를 2분에 걸쳐 무수 THF(5 mL) 중 에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트(133 mg, 0.6 mmole), 2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-5-피리딜에탄올(230 mg, 0.913 mmole) 및 트리페닐포스핀(239 mg, 0.913 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(1 % MeOH/CH2Cl2) 처리하였다. 무색 유상물로서 표제 화합물(200 mg, 73 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 456(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.18 mL, 0.913 mmole) under N 2 at 0 ° C. was diluted with ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- in dry THF (5 mL) over 2 minutes. Methylbutanoate (133 mg, 0.6 mmole), 2- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -5-pyridylethanol (230 mg, 0.913 mmole) and triphenylphosphine ( 239 mg, 0.913 mmole). This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 24 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (1% MeOH / CH 2 Cl 2 ). The title compound (200 mg, 73%) was obtained as a colorless oil. MS (ES) m / e 456 (M + H) + .

b) (±)-3-메틸-4-[4-[2-[2-(메틸아미노)피리딘-5-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3-methyl-4- [4- [2- [2- (methylamino) pyridin-5-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-메틸-4-[4-[2-[2-(메틸아미노)피리딘-5-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(200 mg, 0.44 mmole)를 1.0 M HCl/디옥산(5 mL) 중에 현탁시켰다. 2시간 후에, 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 톨루엔(3×10 mL)으로부터 재농축하였다. 남은 잔류물을 5 % Na2CO3용액에 용해시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 유상물(50 mg)을 수득하였다. 이 물질을 THF(3 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N LiOH(0.28 mL, 0.28 mmole)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공 농축하고 잔류물을 H2O(5 mL) 중에 용해시켰다. 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 상등액을 점착성 침전물로부터 제거하였다. 60 ℃에서 며칠동안 완전히 진공 건조하여 흰색의 포말성 고상물로서 표제 화합물(5 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 328(M+H)+.Ethyl (±) -3-methyl-4- [4- [2- [2- (methylamino) pyridin-5-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (200 mg, 0.44 mmole) was added to 1.0 Suspended in M HCl / dioxane (5 mL). After 2 hours, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was reconcentrated from toluene (3 × 10 mL). The remaining residue was dissolved in 5% Na 2 CO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 . The extract was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give an oil (50 mg). This material was dissolved in THF (3 mL), 1.0 N LiOH (0.28 mL, 0.28 mmole) was added and the mixture was stirred at rt for 24 h. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue dissolved in H 2 O (5 mL). The pH was adjusted to 7 with 1.0 N HCl and the supernatant was removed from the sticky precipitate. Drying in vacuo for several days at 60 ° C. gave the title compound (5 mg) as a white foamy solid. MS (ES) m / e 328 (M + H) + .

실시예 13Example 13

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티오펜-2-일)부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiophen-2-yl) butanoic acid

a) 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티오펜-2-일)부타노에이트a) methyl (±) -4- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl]- 3- (thiophen-2-yl) butanoate

0 ℃에서 CH2Cl2중 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티오펜-2-일)부타노에이트(245.1 mg, 0.89 mmole) 및 PPh3(237.6 mg, 0.91 mmole)의 용액을 CH2Cl2중 6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-2-피리딜에탄올(244.1 mg, 0.97 mmole) 및 DEAD(0.14 mL, 0.89 mmole)의 용액에 천천히 첨가하였다. 조가 가온됨에 따라 반응물이 실온으로 가온되었다. 24시간 후에, 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 10 % EtOAc/헥산, 이후 20 % EtOAc/헥산, 이후 50 % EtOAc/헥산) 처리하여 표제 화합물(122.1 mg, 26.9 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 510.9(M+H)+.Methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiophen-2-yl) butanoate (245.1 mg, 0.89 mmole) and PPh 3 (237.6 mg, in CH 2 Cl 2 at 0 ° C. 0.91 mmole) was added to 6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -2-pyridylethanol (244.1 mg, 0.97 mmole) and DEAD (0.14 mL, 0.89) in CH 2 Cl 2 . to the solution of mmole). The reaction warmed to room temperature as the bath warmed. After 24 hours, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was subjected to chromatography on silica gel (gradient: 10% EtOAc / hexanes, then 20% EtOAc / hexanes, then 50% EtOAc / hexanes) to give the title compound (122.1 mg, 26.9% ) Was obtained. MS (ES) m / e 510.9 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티오펜-2-일)부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiophen-2-yl) butanoic acid

메틸(±)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티오펜-2-일)부타노에이트(122.1 mg, 0.24 mmole)를 실온에서 2.5시간 동안 4 N HCl/디옥산과 함께 교반한 다음, 반응물을 농축하고 잔류물을 톨루엔(2×)으로부터 재농축하였다. Boc기가 완전히 제거되지 않았기 때문에, 잔류물을 재반응시켰다. 1.5시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로부터 재농축하였다. 이 물질을 디옥산(3 mL) 및 THF(3 mL) 중에 용해시키고 1.0 N NaOH(2 mL, 2.0 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 에스테르가 여전히 존재하므로, 잔류물을 재반응시켰다. 실온에서 추가로 20분 후에, 1.0 N HCl을 사용하여 반응물을 중화하고, 농축하였다. 또한, 에스테르가 여전히 존재하므로, 60 ℃에서 가온하면서 잔류물을 재반응시켰다. 18시간 후에, 1.0 N HCl을 사용하여 반응물을 중화하고 진공 농축하였다. 고상 잔류물을 톨루엔(2×)으로부터 재농축한 다음, 추가로 0.1 % TFA/H2O 중에 용해시켰다. 분리된 흰색 침전물을 수집하고 추가의 0.1 % TFA/H2O로 세척하였다. 진공 건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(92.5 mg, 83 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 397.1(M+H)+. C22H24N2O3S·0.5TFA·0.5H2O 이론치: C 59.73, H 5.56, N 6.06. 실측치: C 59.62, H 5.40, N 6.14.Methyl (±) -4- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (Thiophen-2-yl) butanoate (122.1 mg, 0.24 mmole) was stirred with 4 N HCl / dioxane at room temperature for 2.5 hours, then the reaction was concentrated and the residue was re-made from toluene (2 ×). Concentrated. Since the Boc group was not completely removed, the residue was reacted again. After 1.5 hours, the reaction was concentrated and the residue was reconcentrated from toluene. This material was dissolved in dioxane (3 mL) and THF (3 mL) and 1.0 N NaOH (2 mL, 2.0 mmole) was added. The reaction was stirred at rt for 24 h and then concentrated. As the ester is still present, the residue is re-reacted. After an additional 20 minutes at room temperature, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl and concentrated. In addition, the ester was still present, so the residue was re-reacted while warming at 60 ° C. After 18 hours, the reaction was neutralized with 1.0 N HCl and concentrated in vacuo. The solid residue was reconcentrated from toluene (2 ×) and then further dissolved in 0.1% TFA / H 2 O. The separated white precipitate was collected and washed with additional 0.1% TFA / H 2 O. Drying in vacuo gave the title compound (92.5 mg, 83%) as a white powder. MS (ES) m / e 397.1 (M + H) + . C 22 H 24 N 2 O 3 S.0.5TFA.0.5H 2 O Theoretical values: C 59.73, H 5.56, N 6.06. Found: C 59.62, H 5.40, N 6.14.

실시예 14Example 14

2-[N-벤질-N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산의 제조Preparation of 2- [N-benzyl-N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid

a) 에틸 2-[N-벤질-N-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세테이트a) ethyl 2- [N-benzyl-N- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] pyridin-2-yl] -1-ethoxy] Benzyl] amino] acetate

0 ℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중 6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-2-피리딜에탄올(0.17 g, 0.69 mmole) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.11 mL, 0.70 mmole)의 용액을 CH2Cl2(1.5 mL) 중 에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트(0.14 g, 0.46 mmole) 및 Ph3P(0.18 g, 0.69 mmole)의 용액에 적가하였다. 얼음 조를 치우고 반응을 실온으로 가온하였다. 24시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 라디알 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.14 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 534.1(M+H)+.6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -2-pyridylethanol (0.17 g, 0.69 mmole) and diethyl azodicar in CH 2 Cl 2 (1.5 mL) at 0 ° C. A solution of carboxylate (0.11 mL, 0.70 mmole) was added ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate (0.14 g, 0.46 mmole) and Ph in CH 2 Cl 2 (1.5 mL). 3 P (0.18 g, 0.69 mmole) was added dropwise. The ice bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature. After 24 hours, the solvent was removed under reduced pressure. Radial chromatography (20% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plates) gave the title compound (0.14 g) as a clear oil. MS (ES) m / e 534.1 (M + H) + .

b) 2-[N-벤질-N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산b) 2- [N-benzyl-N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl) -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid

에틸 2-[N-벤질-N-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세테이트(0.14 g, 0.27 mmole)를 4 N HCl/디옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 1.0 N NaOH(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고 1.0 N HCl을 사용하여 용액을 대략 pH 5로 산성화하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 예비 HPLC(Hamilton PRP-1 컬럼, 0.1 % TFA 함유 20 % CH3CN/H2O)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물(0.40 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 406.0(M+H)+. C24H27N3O3·2.5TFA·1.5H2O 이론치: C 48.54, H 4.56, N 5.86. 실측치: C 48.69, H 4.24, N 5.78.Ethyl 2- [N-benzyl-N- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] Amino] acetate (0.14 g, 0.27 mmole) was dissolved in 4 N HCl / dioxane (5 mL). The reaction was stirred at rt for 5.5 h and then the solvents were removed under reduced pressure. The residue was suspended in 1.0 N NaOH (2 mL) and MeOH (2 mL). The reaction was stirred at rt for 18 h and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in H 2 O and the solution acidified to approximately pH 5 with 1.0 N HCl. The solvent was removed under reduced pressure. Purification by preparative HPLC (Hamilton PRP-1 column, 20% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) gave the title compound (0.40 g) as a white powder. MS (ES) m / e 406.0 (M + H) + . C 24 H 27 N 3 O 3 .2.5TFA.1.5H 2 O Theoretic: C 48.54, H 4.56, N 5.86. Found: C 48.69, H 4.24, N 5.78.

실시예 15Example 15

2-[N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]-N-페닐]아미노]아세트산의 제조Preparation of 2- [N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] -N-phenyl] amino] acetic acid

a) 메틸 2-[N-[4-[2-[6-[N'-(tert-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]-N-페닐]아미노]아세테이트a) methyl 2- [N- [4- [2- [6- [N '-(tert-butoxycarbonyl) -N'-methylamino] pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] -N-phenyl] amino] acetate

에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트를 메틸 2-[N-(4-히드록시벤질)-N-페닐아미노]아세테이트(39 mg, 0.14 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 14(a)의 방법에 따라, 라디알 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산, 실리카 겔, 2 mm 플레이트) 처리하여 투명한 필름으로서 표제 화합물(8 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 506.0(M+H)+.Substitute ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate with methyl 2- [N- (4-hydroxybenzyl) -N-phenylamino] acetate (39 mg, 0.14 mmole) Radial chromatography (20% EtOAc / hexanes, silica gel, 2 mm plate) was subjected to the method of Example 14 (a) except that the title compound (8 mg) was obtained as a clear film. MS (ES) m / e 506.0 (M + H) + .

b) 2-[N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]-N-페닐]아미노]아세트산b) 2- [N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] -N-phenyl] amino] acetic acid

디옥산(5 mL) 중 4 N HCl의 용액을 메틸 2-[N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]-N-페닐]아미노]아세테이트(8 mg, 0.016 mmole)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 투명한 피막이 형성되었다. 이 물질을 1.0 N NaOH(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. C-18 Bond Elut(등록상표) 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피(단계 구배: 0.1 % TFA 함유 H2O, 이후 0.1 % TFA 함유 20 % CH3CN/H2O, 이후 0.1 % TFA 함유 50 % CH3CN/H2O) 처리하여 흡습성의 거무스름한 고상물로서 표제 화합물(1.51 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 392.0(M+H)+.A solution of 4 N HCl in dioxane (5 mL) was added to methyl 2- [N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] -N-phenyl ] Amino] acetate (8 mg, 0.016 mmole). The reaction was stirred at rt for 5.5 h and then the solvent was removed under reduced pressure to form a clear coating. This material was dissolved in 1.0 N NaOH (2 mL) and MeOH (2 mL). The reaction was stirred at rt for 18 h and the solvent was removed under reduced pressure. C-18 Bond Elut (R) column flash chromatography (step gradient: 0.1% TFA-containing H 2 O, since the 0.1% TFA containing 20% CH 3 CN / H 2 O, since the 0.1% TFA containing 50% CH 3 CN / H 2 O) treatment gave the title compound (1.51 mg) as a hygroscopic blackish solid. MS (ES) m / e 392.0 (M + H) + .

실시예 16Example 16

2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산의 제조Preparation of 2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid

a) 메틸 2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-[N'-(tert-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산a) Methyl 2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- [N '-(tert-butoxycarbonyl) -N'-methylamino] pyridin-2-yl] -1- Ethoxy] benzyl] amino] acetic acid

에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트를 메틸 2-[(4-히드록시-2-메톡시벤질)아미노]아세테이트(0.48 mg, 2.14 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 14(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(40 % EtOAc/헥산) 처리 후에, 라디알 크로마토그래피(5 % MeOH/CHCl3, 실리카 겔, 6 mm 플레이트) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.14 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 506.0(M+H)+.Ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate to methyl 2-[(4-hydroxy-2-methoxybenzyl) amino] acetate (0.48 mg, 2.14 mmole) Radial chromatography (5% MeOH / CHCl 3 , silica gel, 6 mm plate after flash chromatography on silica gel (40% EtOAc / hexanes) treatment, according to the method of Example 14 (a) except that ) The title compound (0.14 mg) as a clear oil. MS (ES) m / e 506.0 (M + H) + .

b) 메틸 2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세테이트b) methyl 2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetate

디옥산(15 mL) 중 4 N HCl의 용액을 메틸 2-[N-[2-메톡시-[4-[2-[6-[N'-(tert-부톡시카르보닐)-N'-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산(0.14 g, 0.30 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 투명한 잔류물이 형성되었다. 이 물질을 포화 NaHCO3중에 용해시키고 10 % MeOH/EtOAc를 사용하여 용매를 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 연한 황색 유상물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(5 % MeOH/CHCl3) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.11 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 350.4(M+H)+.A solution of 4 N HCl in dioxane (15 mL) was added to methyl 2- [N- [2-methoxy- [4- [2- [6- [N '-(tert-butoxycarbonyl) -N'- Methylamino] pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid (0.14 g, 0.30 mmole) was added. The reaction was stirred at rt for 2 h and then the solvent was removed under reduced pressure to form a clear residue. This material was dissolved in saturated NaHCO 3 and the solvent was extracted using 10% MeOH / EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 S0 4 and concentrated to give a pale yellow oil. Flash chromatography on silica gel (5% MeOH / CHCl 3 ) gave the title compound (0.11 g) as a clear oil. MS (ES) m / e 350.4 (M + H) + .

c) 2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산c) 2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid

MeOH(3 mL) 중 2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세테이트(0.11 g, 0.30 mmole)의 용액에 1.0 N NaOH(3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고 농축 HCl을 사용하여 용액을 대략 pH 3으로 산성화하였다. 용매를 제거하여 흰색 잔류물을 형성시켰다. Water Sep-PaK(등록상표) C-18 컬럼 상 플래쉬 크로마토그래피(단계 구배: H2O, 이후 15 % CH3CN/H2O) 처리하여 매우 흡습성의 흰색 고상물로서 표제 화합물(0.11 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 346.4(M+H)+.2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetate in MeOH (3 mL) (0.11 g, To a solution of 0.30 mmole) was added 1.0 N NaOH (3 mL). The reaction was stirred at rt for 15 min and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in H 2 O and the solution was acidified to approximately pH 3 with concentrated HCl. Solvent was removed to form a white residue. Flash chromatography on Water Sep-PaK® C-18 column (step gradient: H 2 O, then 15% CH 3 CN / H 2 O) gave the title compound (0.11 g) as a very hygroscopic white solid. Obtained. MS (ES) m / e 346.4 (M + H) + .

실시예 17Example 17

2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세트산의 제조Preparation of 2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetic acid

a) 메틸 2-페녹시-4-[5-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세테이트a) Methyl 2-phenoxy-4- [5- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenyl acetate

에틸 2-[N-벤질-N-(4-히드록시벤질)아미노]아세테이트를 메틸 2-(4-히드록시-2-페녹시페닐)아세테이트(0.19 g, 0.74 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 14(a)의 방법에 따라, 라디알 크로마토그래피(50 % EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트) 처리하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(0.35 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 506.0(M+H)+.Except for replacing ethyl 2- [N-benzyl-N- (4-hydroxybenzyl) amino] acetate with methyl 2- (4-hydroxy-2-phenoxyphenyl) acetate (0.19 g, 0.74 mmole) Then, according to the method of Example 14 (a), radial chromatography (50% EtOAc / hexane, silica gel, 6 mm plate) was obtained to give the title compound (0.35 g) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 506.0 (M + H) + .

b) 메틸 2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세테이트b) methyl 2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetate

EtOH(4 mL) 중 2-페녹시-4-[5-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세테이트(0.35 g, 0.81 mmole) 및 시클로헥센(0.81 mL, 8.00 mmole)의 용액에 10 % Pd/C(10 mg)을 첨가하였다. 18시간 후에 환류하면서, 반응물을 실온으로 냉각하고 촉매를 여과하여 제거하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 유상물을 수득하였다. 라디알 크로마토그래피(5 % 내지 10 % MeOH/CHCl3, 실리카 겔, 6 mm 플레이트) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.23 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 421.1(M+H)+.2-phenoxy-4- [5- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetate (0.35 g, 0.81 mmole) and cyclohexene (0.81 mL, 8.00 in EtOH (4 mL) 10% Pd / C (10 mg) was added to the solution of mmole). At reflux after 18 hours, the reaction was cooled to room temperature and the catalyst was removed by filtration. The solvent was removed under reduced pressure to give a clear oil. Radial chromatography (5% to 10% MeOH / CHCl 3 , silica gel, 6 mm plate) gave the title compound (0.23 g) as a clear oil. MS (ES) m / e 421.1 (M + H) + .

c) 2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세트산c) 2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetic acid

MeOH(2.5 mL) 중 2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세테이트(0.23 g, 0.55 mmole)의 용액에 1.0 NaOH(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고 농축 HCl을 사용하여 용액을 대략 pH 4로 산성화하였다. EtOAc를 사용하여 수층을 추출하고 유기 추출물을 모아서 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 연한 황색 유상물을 수득하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(10 % MeOH/CHCl3) 처리하여 표제 화합물(81 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 407.0(M+H)+.To a solution of 2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetate (0.23 g, 0.55 mmole) in MeOH (2.5 mL) was added 1.0 NaOH (2.5 mL). It was. The reaction was stirred at rt for 18 h and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in H 2 O and the solution was acidified to approximately pH 4 with concentrated HCl. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the organic extracts were combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed to give a pale yellow oil. Flash chromatography on silica gel (10% MeOH / CHCl 3 ) afforded the title compound (81 g). MS (ES) m / e 407.0 (M + H) + .

실시예 18Example 18

4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-2-페녹시페닐]부탄산의 제조Preparation of 4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2-phenoxyphenyl] butanoic acid

a) 메틸 4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-2-페녹시페닐]부타노에이트a) Methyl 4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2-phenoxyphenyl] butanoate

0 ℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중 2-[(6-메틸아미노)피리디닐]에탄올(0.07 g, 0.43 mmole) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.07 mL, 0.44 mmole)의 용액을 CH2Cl2(3 mL) 중 Ph3P(0.11 g, 0.43 mmole) 및 2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세트산(0.08 g, 0.29 mmole)의 용액에 적가하였다. 냉각 조를 치우고 반응물을 실온으로 가온하였다. 18시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 라디알 크로마토그래피(30 % 내지 50 % EtOAc/헥산, 실리카 겔, 6 mm 플레이트) 처리하여 유상물로서 표제 화합물(0.14 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 420.9(M+H)+.A solution of 2-[(6-methylamino) pyridinyl] ethanol (0.07 g, 0.43 mmole) and diethyl azodicarboxylate (0.07 mL, 0.44 mmole) in CH 2 Cl 2 (3 mL) at 0 ° C. Ph 3 P (0.11 g, 0.43 mmole) and 2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetic acid (0.08 g, in CH 2 Cl 2 (3 mL) 0.29 mmole) was added dropwise. The cold bath was removed and the reaction was allowed to warm to room temperature. After 18 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was subjected to radial chromatography (30% to 50% EtOAc / hexanes, silica gel, 6 mm plate) to give the title compound (0.14 g) as an oil. MS (ES) m / e 420.9 (M + H) + .

b) 4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-2-페녹시페닐]부탄산b) 4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2-phenoxyphenyl] butanoic acid

MeOH(2 mL) 및 THF(균질한 용액을 얻기에 충분한 양) 중 메틸 4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-2-페녹시페닐]부타노에이트(0.1 g, 0.34 mmole) 및 0.1N NaOH(2 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 18시간 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 H2O 중에 현탁하고 농축 HCl을 사용하여 혼합물을 대략 pH 3으로 산성화하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 추출물을 모아서 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 흰색 포말체를 수득하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 내지 10 % MeOH/EtOAc) 처리하여 흰색 포말체로서 표제 화합물(0.07 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 406.9(M+H)+. C24H26N2O4·0.75H2O 이론치: C 68.64, H 6.60, N 6.67. 실측치: C 68.33, H 6.09, N 6.54.Methyl 4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2-phenoxyphenyl] in MeOH (2 mL) and THF (a sufficient amount to obtain a homogeneous solution) A solution of butanoate (0.1 g, 0.34 mmole) and 0.1 N NaOH (2 mL) was stirred at room temperature. After 18 hours, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was suspended in H 2 O and the mixture was acidified to approximately pH 3 with concentrated HCl. The aqueous phase was extracted with EtOAc and the extracts were combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure to give a white foam. Flash chromatography on silica gel (EtOAc to 10% MeOH / EtOAc) gave the title compound (0.07 g) as a white foam. MS (ES) m / e 406.9 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 0 4 .0.75H 2 0 Theoretic: C 68.64, H 6.60, N 6.67. Found: C 68.33, H 6.09, N 6.54.

실시예 19Example 19

(R)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (R) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (+)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산a) ethyl (+)-3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

0 ℃에서 아르곤하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.40 mL, 2 mmole)를 45초에 걸쳐 무수 DMF(20 mL) 중 에틸 (R)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(0.39 g, 1.4 mmole), 2-[(3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(0.35 g, 2 mmole) 및 트리페닐포스핀(0.54 g, 2 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 23시간 후에, 반응물을 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 1 % 내지 4 % MeOH/CHCl3) 처리하여 황색 유상물로서 표제 화합물(0.30 g, 51 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 434.9(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.40 mL, 2 mmole) under argon at 0 ° C. was diluted with ethyl (R) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenyl in anhydrous DMF (20 mL) over 45 seconds. Butanoate (0.39 g, 1.4 mmole), 2-[(3-hydroxy-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide (0.35 g, 2 mmole) and triphenylphosphine (0.54 g, 2 mmole ) Solution. This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 23 hours, the reaction was concentrated. Silica gel chromatography (gradient: 1% to 4% MeOH / CHCl 3 ) gave the title compound (0.30 g, 51%) as a yellow oil. MS (ES) m / e 434.9 (M + H) + .

b) 에틸 (R)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트b) ethyl (R) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (R)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.30 g, 0.69 mmole), 시클로헥센(1 mL, 10 mmole), 10 % Pd/C(93 mg, 0.09 mmole) 및 이소프로판올(5 mL)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 가열하였다. 3시간 후에, 추가의 Pd/C(110 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 20.5시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 셀라이트(등록상표)를 통해 뜨거울 때 여과하였다. 필터 패드를 가열한 EtOAc로 세척하고, 여과물을 모아서 농축하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(0.25 g, 87 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419.1(M+H)+.Ethyl (R) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (0.30 g, 0.69 mmole), cyclohexene ( 1 mL, 10 mmole), a mixture of 10% Pd / C (93 mg, 0.09 mmole) and isopropanol (5 mL) were heated with reflux under argon. After 3 hours, additional Pd / C (110 mg) was added. The mixture was heated to reflux for a further 20.5 hours and then filtered when hot through Celite. The filter pad was washed with heated EtOAc and the filtrates were combined and concentrated to give the title compound (0.25 g, 87%) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 419.1 (M + H) + .

c) (R)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산c) (R) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

THF(5 mL) 및 H2O(3 mL) 중 에틸 (R)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.25 g, 0.6 mmole) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(32 mg, 0.76 mmole)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 잔류물을 H2O(3 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 수용액을 실온에서 교반하고, 이 동안에 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 5.5 내지 6.0으로 천천히 주의하여 조정하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 고상물을 흡인 여과법으로 수집하고 과량의 H2O로 세척하였다. 60 ℃에서 고진공 건조하여 유리질 고상물로서 표제 화합물(100 mg, 43 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 390.7(M+H)+. C24H26N2O3·0.25H2O 이론치: C 73.82, H 6.71, N 7.17. 실측치: C 72.98, H 6.76, N 7.09.Ethyl (R) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate in THF (5 mL) and H 2 O (3 mL) (0.25 g, 0.6 mmole) and a mixture of lithium hydroxide monohydrate (32 mg, 0.76 mmole) were stirred at rt for 18 h, then concentrated and the residue was dissolved in H 2 O (3 mL). . The resulting aqueous solution was stirred at room temperature, during which time the pH was slowly and carefully adjusted to between 5.5 and 6.0 using 1.0 N HCl. The mixture was stirred for 0.5 h, then the solids were collected by suction filtration and washed with excess H 2 O. High vacuum drying at 60 ° C. afforded the title compound (100 mg, 43%) as a glassy solid. MS (ES) m / e 390.7 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 0 3 .0.25H 2 0 Theoretic: C 73.82, H 6.71, N 7.17. Found: C 72.98, H 6.76, N 7.09.

실시예 20Example 20

(S)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (S) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 N2하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.16 mL, 0.80 mmole)를 2분에 걸쳐 무수 CH2Cl2(5 ml) 중 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(0.19 g, 0.66 mmole), 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올(0.12 g, 0.80 mmole) 및 트리페닐포스핀(0.20 g, 0.80 mmole)의 용액에 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 24시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(구배: 10 % 내지 30 % EtOAc/헥산) 처리하였다. 무색 유상물로서 표제 화합물(0.26 g, 93 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419.0(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.16 mL, 0.80 mmole) under N 2 at 0 ° C. was diluted with ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) in anhydrous CH 2 Cl 2 (5 ml) over 2 minutes. To a solution of -3-phenylbutanoate (0.19 g, 0.66 mmole), 6- (methylamino) -2-pyridylethanol (0.12 g, 0.80 mmole) and triphenylphosphine (0.20 g, 0.80 mmole) It was. This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 24 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (gradient: 10% to 30% EtOAc / hexanes). The title compound (0.26 g, 93%) was obtained as a colorless oil. MS (ES) m / e 419.0 (M + H) + .

b) (S)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (S) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

H2O(2 mL) 중에 리튬 모노히드록시드 모노히드레이트(29 mg, 0.69 mmole)를 THF(5 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(0.25 g, 0.62 mmole)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 수용액을 점착성 침전물로부터 제거하고, 60 ℃에서 며칠 동안 진공 건조하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(0.10 g, 41 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 391.0(M+H)+. C24H26N2O3이론치: C 73.82, H 6.71, N 7.17. 실측치: C 73.62, H 6.80, N 6.98.Lithium monohydroxy monohydrate (29 mg, 0.69 mmole) in H 2 O (2 mL) was added ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- in THF (5 mL). To a solution of (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (0.25 g, 0.62 mmole). The resulting mixture was stirred at rt for 18 h and then concentrated. The residue was dissolved in H 2 O and the pH was adjusted to 5.5-6.0 with 1.0 N HCl. The aqueous solution was removed from the sticky precipitate and dried in vacuo at 60 ° C. for several days to give the title compound (0.10 g, 41%) as a white solid. MS (ES) m / e 391.0 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 O 3 Theory: C 73.82, H 6.71, N 7.17. Found: C 73.62, H 6.80, N 6.98.

실시예 21Example 21

(S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)Boc-아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트a) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) Boc-amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

23 ℃에서 아르곤하에 수소화 나트륨(미네랄유 중 80 %, 66 mg, 2.2 mmole)을 무수 DMSO(6 mL) 중 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(0.60 g, 2 mmole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 균질화한 다음, 2-[N-(3-메탄술포닐옥시-1-프로필)-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-N-옥시드(0.35 g, 2 mmole)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5일 동안 교반한 다음, EtOAc 및 H2O사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 0.5 % 내지 4 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 황색 유상물로서 표제 화합물(0.30 g, 회수한 출발 물질을 기준으로 55 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 535.0(M+H)+. 변하지 않은 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트(0.30 g)을 회수하였다.Sodium hydride (80% in mineral oil, 66 mg, 2.2 mmole) under argon at 23 ° C. was added to ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate in anhydrous DMSO (6 mL). 0.60 g, 2 mmole). The mixture was homogenized and then 2- [N- (3-methanesulfonyloxy-1-propyl) -N- (tert-butoxycarbonyl) amino] pyridine-N-oxide (0.35 g, 2 mmole) was added. Added. The resulting solution was stirred for 5 days at room temperature and then partitioned between EtOAc and H 2 O. The organic phase was washed twice with water and once with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. Silica gel chromatography (gradient: 0.5% to 4% MeOH / CH 2 Cl 2 ) gave the title compound (0.30 g, 55% based on recovered starting material) as a yellow oil. MS (ES) m / e 535.0 (M + H) + . Unchanged ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate (0.30 g) was recovered.

b) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트b) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)Boc-아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.30 g, 0.56 mmole), CH2Cl2(5 mL) 및 TFA(5 mL)의 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 추가의 2시간 후에, 용액을 농축하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(0.15 g)을 수득하였다. MS(ES) m/e 435.2(M+H)+.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) Boc-amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (0.30 g, 0.56 mmole), CH A solution of 2 Cl 2 (5 mL) and TFA (5 mL) was stirred at 0 ° C. for 1 h and then warmed to room temperature. After another 2 hours, the solution was concentrated to give the title compound (0.15 g) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 435.2 (M + H) + .

c) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트c) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.15 g, 0.35 mmole), 시클로헥센(0.5 mL, 5 mmole), 10 % Pd/C(80 mg, 0.075 mmole) 및 이소프로판올(5 mL)의 혼합물을 아르곤하에 환류하면서 가열하였다. 20.5시간 후에, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 뜨거울 때 여과하였다. 필터 패드를 가열한 EtOAc로 세척하고, 여과물을 모아서 농축하여 연한 황색 유상물로서 표제 화합물(0.1 g, 43 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419.2(M+H)+.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (0.15 g, 0.35 mmole), cyclohexene ( 0.5 mL, 5 mmole), a mixture of 10% Pd / C (80 mg, 0.075 mmole) and isopropanol (5 mL) were heated with reflux under argon. After 20.5 hours, the mixture was filtered while hot through Celite®. The filter pad was washed with heated EtOAc and the filtrates were combined and concentrated to give the title compound (0.1 g, 43%) as a pale yellow oil. MS (ES) m / e 419.2 (M + H) + .

d) (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산d) (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

THF(5 mL) 및 H2O(2 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.10 g, 0.24 mmole) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(12 mg, 0.29 mmole)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 생성된 수용액을 실온에서 교반하고 이 동안에 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 천천히 주의하여 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 용액을 고상물로부터 제거하였다. 60 ℃에서 고진공 건조하여 유리질 고상물로서 표제 화합물(40 mg, 43 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 390.7(M+H)+. C24H26N2O3·1.7HCl 이론치: C 63.72, H 6.17, N 6.19. 실측치: C 63.56, H 6.22, N 6.10.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate in THF (5 mL) and H 2 O (2 mL) (0.10 g, 0.24 mmole) and a mixture of lithium hydroxide monohydrate (12 mg, 0.29 mmole) were stirred at rt for 18 h and then concentrated. The residue was dissolved in H 2 O, and the resulting aqueous solution was stirred at room temperature, during which time the pH was slowly adjusted carefully to 5.5-6.0 using 1.0 N HCl. The mixture was stirred for 0.5 h, then the solution was removed from the solid. High vacuum drying at 60 ° C. afforded the title compound (40 mg, 43%) as a glassy solid. MS (ES) m / e 390.7 (M + H) + . C 24 H 26 N 2 O 3 .1.7 HCl Theoretic: C 63.72, H 6.17, N 6.19. Found: C 63.56, H 6.22, N 6.10.

실시예 22Example 22

(±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino) pyridin-2-yl ] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 아르곤하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.24 mL, 1.24 mmole)을 무수 CH2Cl2(10 mL) 중 에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(0.30 g, 0.82 mmole), 6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-2-피리딜에탄올(0.31 g, 1.24 mmole) 및 트리페닐포스핀(0.32 g, 1.24 mmole)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 39시간 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.32 g, 65 %)을 수득하였다. TLC Rf(20 % EtOAc/헥산) 0.44; MS(ES) m/e 349.1(M+Na)+, 674.9(2M+Na)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.24 mL, 1.24 mmole) under argon at 0 ° C. was diluted with ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- (4) in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL). -Hydroxyphenyl) butanoate (0.30 g, 0.82 mmole), 6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -2-pyridylethanol (0.31 g, 1.24 mmole) and tri To the solution of phenylphosphine (0.32 g, 1.24 mmole) was added slowly. This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 39 hours, the reaction was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexanes) to afford the title compound (0.32 g, 65%) as a clear oil. TLC R f (20% EtOAc / hexanes) 0.44; MS (ES) m / e 349.1 (M + Na) + , 674.9 (2M + Na) + .

b) 에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트b) ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

디옥산(15 mL) 중의 4 N HCl 중 에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(0.32 g, 0.53 mmole)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2및 헥산으로부터 농축 및 재농축하여 흰색 시럽으로서 표제 화합물을 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.Ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N in 4 N HCl in dioxane (15 mL) A solution of -methylamino] pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (0.32 g, 0.53 mmole) was stirred at room temperature for 1.5 hours. Concentration and reconcentration from CH 2 Cl 2 and hexanes gave the title compound as a white syrup, which was used without further purification.

c) (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산c) (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

1.0 N NaOH(1.44 mL, 1.44 mmole)을 디옥산(10 mL) 및 H2O(5.0 mL) 중 에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 H2O(5 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl을 사용하여 용액을 중화하였다. 침전된 고상물을 수집하고 건조하여 흰색의 결정질 고상물로서 표제 화합물(0.20 g, 81 %)을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 20분에 걸친 구배: 0.1 % TFA를 함유하는 10 % 내지 80 % CH3CN/H2O) K'=13.28; C24H25N2O3Br·1.5HCl·0.25H2O 이론치: C 54.54, H 5.15, N 5.30. 실측치: C 54.49, H 4.97, N 5.10.1.0 N NaOH (1.44 mL, 1.44 mmole) was dissolved in dioxane (10 mL) and H 2 O (5.0 mL) in ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [ 6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours and then concentrated. The residue was diluted with H 2 O (5 mL) and the solution was neutralized with 1.0 N HCl. The precipitated solid was collected and dried to give the title compound (0.20 g, 81%) as a white crystalline solid. HPLC (Hamilton PRP-1 (R), Gradient over 20 minutes: 10% to 80% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K '= 13.28; C 24 H 25 N 2 O 3 Br. 1.5HCl.0.25H 2 O Theoretic: C 54.54, H 5.15, N 5.30. Found: C 54.49, H 4.97, N 5.10.

실시예 23Example 23

(±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트를 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(4-이소프로필페닐)부타노에이트로 치환하고, 6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-2-피리딜에탄올을 6-(메틸아미노)-2-피리딜에탄올로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 22(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산) 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES) m/e 447.0(M+H)+.Ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate to methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (4-isopropyl Phenyl) butanoate and replacing 6- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino] -2-pyridylethanol with 6- (methylamino) -2-pyridylethanol Silica gel chromatography (30% EtOAc / hexanes) treatment was carried out according to the method of Example 22 (a) except that the title compound was obtained. MS (ES) m / e 447.0 (M + H) + .

b) (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 22(c)의 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 20분에 걸친 구배: 0.1 % TFA를 함유하는 10 % 내지 80 % CH3CN/H2O) K'=14.19; MS(ES) m/e 435.5(M+H)+.Ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate methyl ( ±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate Except for the method of Example 22 (c), the title compound was obtained. HPLC (Hamilton PRP-1 (R), Gradient over 20 minutes: 10% to 80% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K '= 14.19; MS (ES) m / e 435.5 (M + H) + .

실시예 24Example 24

(±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methylpyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methyl-1-oxopyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butano Eight

NaOH(0.14 g, 3.37 mmole)을 무수 CH3CN(15 mL) 중 2-[(3-브로모-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드(0.37 g, 1.13 mmole) 및 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(4-이소프로필페닐)부타노에이트(0.32 g, 1.02 mmole)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 아르곤하에 20시간 동안 교반한 다음, 반응물을 여과하고 회전 증발기로 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(0.31 g, 64 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 477.1(M+H)+.NaOH (0.14 g, 3.37 mmole) was added 2-[(3-bromo-1-propyl) amino] pyridine-N-oxide (0.37 g, 1.13 mmole) and methyl (±) in anhydrous CH 3 CN (15 mL). To a solution of) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (4-isopropylphenyl) butanoate (0.32 g, 1.02 mmole). After stirring for 20 h under argon at room temperature, the reaction was filtered and concentrated on a rotary evaporator. Silica gel chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) afforded the title compound (0.31 g, 64%) as a clear oil. MS (ES) m / e 477.1 (M + H) + .

b) 메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트b) methyl (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methylpyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸-1-옥소피리딘-2-일)아미노Methyl (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methyl-1-oxopyridin-2-yl) amino

-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(0.31 g, 0.65 mmole), 10 % Pd/C(0.31 g, 0.29 mmole), 시클로헥센(0.66 mL, 6.51 mmole) 및 이소프로판올(15 mL)의 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열한 다음, 촉매를 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여 제거하였다. 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(5 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물(0.25 g, 83 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 460.9(M+H)+.A mixture of -1-propyloxy] phenyl] butanoate (0.31 g, 0.65 mmole), 10% Pd / C (0.31 g, 0.29 mmole), cyclohexene (0.66 mL, 6.51 mmole) and isopropanol (15 mL) After heating at reflux for 16 hours, the catalyst was removed by filtration through Celite®. Concentration and silica gel chromatography (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) afforded the title compound (0.25 g, 83%) as a light yellow oil. MS (ES) m / e 460.9 (M + H) + .

c) (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산c) (±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methylpyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 22(c)의 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하였다. HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 20분에 걸친 구배: 0.1 % TFA를 함유하는 10 % 내지 80 % CH3CN/H2O) K'=14.57; MS(ES) m/e 447.5(M+H)+.Ethyl (±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate methyl ( Except that it is substituted with ±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- (4-methylpyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate According to the method of Example 22 (c), the title compound was obtained. HPLC (Hamilton PRP-1 (R), Gradient over 20 minutes: 10% to 80% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) K '= 14.57; MS (ES) m / e 447.5 (M + H) + .

실시예 25Example 25

4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부트-3-에노산의 제조Preparation of 4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] but-3-enoic acid

a) 메틸 4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]크로토네이트a) Methyl 4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] crotonate

메틸 4-(4-히드록시페닐)부타노에이트를 메틸 4-(4-히드록시페닐)크로토네이트(0.46 g, 2.39 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 5(a)의 방법에 따라 표제 화합물(0.6 g, 76 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 327(M+H)+.The method of Example 5 (a) except that methyl 4- (4-hydroxyphenyl) butanoate is replaced with methyl 4- (4-hydroxyphenyl) crotonate (0.46 g, 2.39 mmole) According to the title compound (0.6 g, 76%). MS (ES) m / e 327 (M + H) + .

b) 4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부트-3-에노산b) 4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] but-3-enoic acid

1.0 N NaOH(1.8 mL, 1.8 mmole)을 MeOH(5 mL) 중 메틸 4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]크로토네이트(0.3 g, 0.92 mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 농축하였다. 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(구배: CH2Cl2, 이후 1 % MeOH/CH2Cl2, 이후 0.5 % HCO2H 함유 1 % MeOH/CH2Cl2) 처리하여 연한 황색 고상물로서 표제 화합물(0.09 g, 31 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 313(M+H)+.1.0 N NaOH (1.8 mL, 1.8 mmole) was dissolved in methyl 4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] crotonate in MeOH (5 mL). To a solution of (0.3 g, 0.92 mmole). The reaction was stirred at rt overnight then concentrated in vacuo. Flash chromatography on silica gel (gradient: CH 2 Cl 2 , then 1% MeOH / CH 2 Cl 2 , then 1% MeOH / CH 2 Cl 2 containing 0.5% HCO 2 H) gave the title compound as a pale yellow solid. 0.09 g, 31%). MS (ES) m / e 313 (M + H) + .

C18H20N2O3·1.0HCO2H 이론치: C 63.68, H 6.19, N 7.82. 실측치: C 63.84, H 6.42, N 7.98.C 18 H 20 N 2 O 3 .1.0HCO 2 H Theoretic: C 63.68, H 6.19, N 7.82. Found: C 63.84, H 6.42, N 7.98.

실시예 27Example 27

(S)-3-페닐-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조(S) -3-phenyl-4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid Produce

a) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] Butanoate

0 ℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.25 mL, 1.25 mmole)를 무수 THF(5 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-(히드록시페닐)부타노에이트(178 mg, 0.63 mmole), 2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에탄올(223 mg, 1.25 mmole) 및 트리페닐포스핀(328 mg, 1.25 mmole)의 용액에 첨가하였다. 조가 실온으로 가온됨에 따라 혼합물이 가온되었다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(4.5:1 Et2O/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(197 mg, 71 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 445(M+H)+.Diisopropyl azodicarboxylate (0.25 mL, 1.25 mmole) at 0 ° C. was diluted with ethyl (S) -3-phenyl-4- (hydroxyphenyl) butanoate (178 mg, 0.63) in dry THF (5 mL). mmole), a solution of 2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) ethanol (223 mg, 1.25 mmole) and triphenylphosphine (328 mg, 1.25 mmole) Was added. The mixture warmed as the bath warmed to room temperature. After 18 h the mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (4.5: 1 Et 2 O / hexane) to give the title compound (197 mg, 71%) as a clear oil. MS (ES) m / e 445 (M + H) + .

b) (S)-3-페닐-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]부탄산b) (S) -3-phenyl-4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] part Carbonic acid

THF/H2O(2 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]부타노에이트(197 mg, 0.44 mmole)의 용액에 1 N LiOH(0.66 mL, 0.66 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O(2×5 mL)로 세척하였다. 수층을 농축하여 잔류 THF/Et2O를 제거한 다음, 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 고상물을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 진공하에 건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(136 mg, 74 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 417(M+H)+. C26H28N2O3·0.5H2O 이론치: C 73.39, H 6.87, N 6.58. 실측치: C 73.14, H 6.64, N 6.26.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) in THF / H 2 O (2 mL) To a solution of -1-ethoxy] phenyl] butanoate (197 mg, 0.44 mmole) was added 1 N LiOH (0.66 mL, 0.66 mmole). After 18 hours, the mixture was warmed to 50 ° C. After 18 h, the mixture was cooled to rt and washed with Et 2 O (2 × 5 mL). The aqueous layer was concentrated to remove residual THF / Et 2 O and then acidified to pH 6 with 10% HCl. The solid was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. to give the title compound (136 mg, 74%) as a white powder. MS (ES) m / e 417 (M + H) + . C 26 H 28 N 2 O 3 .0.5H 2 O Theoretic: C 73.39, H 6.87, N 6.58. Found: C 73.14, H 6.64, N 6.26.

실시예 28Example 28

(±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조(±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] Preparation of Phenyl] butanoic Acid

a) 에틸 (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1- Ethoxy] phenyl] butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(436 mg, 1.14 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 밝은 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(411 mg, 70 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 516(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate to ethyl (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazole-2- The title compound (411) as a light orange oil, according to the method of Example 9 (a), except that it was substituted with yl] -4- (4-hydroxyphenyl) butanoate (436 mg, 1.14 mmole). mg, 70%) was prepared. MS (ES) m / e 516 (M + H) + .

b) (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) to (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1- Methoxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(200 mg, 0.39 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 흰색 고상물로서 표제 화합물(70 mg, 37 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 488(M+H)+. C23H29N5O5S·0.5H2O·HCl 이론치: C 51.83, H 5.86, N 13.14. 실측치: C 51.88, H 5.69, N 12.75.Ethyl ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] The title compound (70 mg, 37%) was prepared as a white solid, following the method of Example 9 (b) except that it was substituted with phenyl] butanoate (200 mg, 0.39 mmole). MS (ES) m / e 488 (M + H) + . C 23 H 29 N 5 O 5 S.0.5H 2 O.HCl Theory: C 51.83, H 5.86, N 13.14. Found: C 51.88, H 5.69, N 12.75.

실시예 29Example 29

(±)-3-(이미다졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3- (imidazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) (±)-3-(이미다졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산a) (±) -3- (imidazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(200 mg, 0.39 mmole)을 2.0 M HCl(10 mL) 중에 용해시키고 용액을 환류하면서 가열하였다. 6시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 1.0 N NaOH를 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 생성된 용액을 약 2 mL로 농축하고 C-18 결합/용출 컬럼 상 크로마토그래피(H2O 이후 20 % CH3CN/H2O) 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 동결건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(80 mg, 54 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 381(M+H)+. C21H24N4O3·0.85HCl 이론치: C 61.31, H 6.09, N 13.62. 실측치: C 61.26, H 6.09, N 13.62.Ethyl (±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy ] Phenyl] butanoate (200 mg, 0.39 mmole) was dissolved in 2.0 M HCl (10 mL) and the solution was heated to reflux. After 6 hours, the mixture was cooled to room temperature and the pH was adjusted to 6 with 1.0 N NaOH. The resulting solution was concentrated to about 2 mL and treated C-18 binding / elution column chromatography (H 2 O after 20% CH 3 CN / H 2 O). Fractions containing product were collected and lyophilized to yield the title compound (80 mg, 54%) as a white powder. MS (ES) m / e 381 (M + H) + . C 21 H 24 N 4 O 3 0.85 HCl Theoretic: C 61.31, H 6.09, N 13.62. Found: C 61.26, H 6.09, N 13.62.

실시예 30Example 30

(S)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산의 제조Preparation of (S) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

a) 에틸 (S)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트a) ethyl (S) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(200 mg, 0.69 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 톨루엔/헥산 중 35 % THF) 처리하여 연한 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(262 mg, 89 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 426(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate to ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazole- Treated with silica gel chromatography (35% THF in 1: 1 toluene / hexanes) according to the method of Example 9 (a) except for the substitution with 2-yl) butanoate (200 mg, 0.69 mmole) The title compound (262 mg, 89%) was prepared as a pale orange oil. MS (ES) m / e 426 (M + H) + .

b) (S)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산b) (S) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (S)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(262 mg, 0.62mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 흰색 고상물로서 표제 화합물(112 mg, 45 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 398(M+H)+. C21H23N3O3·0.75H2O 이론치: C 61.37, H 6.01, N 10.22. 실측치: C 61.51, H 5.89, N 10.18.Ethyl ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (S) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (262 mg , Titled compound (112 mg, 45%) was obtained as a white solid according to the method of Example 9 (b) except for the substitution with 0.62 mmole). MS (ES) m / e 398 (M + H) + . C 21 H 23 N 3 O 3 .0.75H 2 O Theoretic: C 61.37, H 6.01, N 10.22. Found: C 61.51, H 5.89, N 10.18.

실시예 31Example 31

(R)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산의 제조Preparation of (R) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

a) 에틸 (R)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트a) ethyl (R) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (R)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(200 mg, 0.69 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 톨루엔/헥산 중 35 % THF) 처리한 다음, 연한 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(265 mg, 90 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 426(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate to ethyl (R) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazole- Treated with silica gel chromatography (35% THF in 1: 1 toluene / hexanes) according to the method of Example 9 (a) except for the substitution with 2-yl) butanoate (200 mg, 0.69 mmole) The title compound (265 mg, 90%) was then prepared as a pale orange oil. MS (ES) m / e 426 (M + H) + .

b) (R)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산b) (R) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid

에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (R)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(265 mg, 0.62 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 흰색 고상물로서 표제 화합물(98 mg, 40 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 398(M+H)+. C21H23N3O3·0.50H2O 이론치: C 62.05, H 5.95, N 10.34. 실측치: C 62.25, H 5.80, N 10.37.Ethyl ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (R) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (265 mg , The title compound (98 mg, 40%) was prepared as a white solid according to the method of Example 9 (b) except for the substitution with 0.62 mmole). MS (ES) m / e 398 (M + H) + . C 21 H 23 N 3 O 3 .0.50H 2 O Theoretic: C 62.05, H 5.95, N 10.34. Found: C 62.25, H 5.80, N 10.37.

실시예 32Example 32

(±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butano Eight

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(200 mg, 0.59 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(60 % EtOAc/헥산) 처리한 다음, 투명한 유상물로서 표제 화합물(220 mg, 78 %)을 제조하였다. MS(ES) m/e 476(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate to ethyl (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- (4 Following silica gel chromatography (60% EtOAc / hexanes) according to the method of Example 9 (a), except that it was substituted with hydroxyphenyl) butanoate (200 mg, 0.59 mmole) The title compound (220 mg, 78%) was prepared as an oil. MS (ES) m / e 476 (M + H) + .

b) (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(220 mg, 0.46 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 흰색 고상물로서 표제 화합물(125 mg, 61 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 448(M+H)+. C25H25N3O3S·0.75H2O 이론치: C 65.13, H 5.79, N 9.11. 실측치: C 65.22, H 5.49, N 8.92.Ethyl ethyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoate (±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (220 The title compound (125 mg, 61%) was obtained as a white solid, following the method of Example 9 (b) except that the product was substituted with mg, 0.46 mmole). MS (ES) m / e 448 (M + H) + . C 25 H 25 N 3 O 3 S.0.75H 2 O Theoretic: C 65.13, H 5.79, N 9.11. Found: C 65.22, H 5.49, N 8.92.

실시예 33Example 33

(S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산의 제조(S) -4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazole- Preparation of 2-yl) butanoic acid

a) 에틸 (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트a) ethyl (S) -4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] -3- ( Thiazol-2-yl) butanoate

에틸 (S)-3-페닐-4-(히드록시페닐)부타노에이트를 에틸 (S)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(200 mg, 0.69 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 27(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 CHCl3/헥산 중 40 % THF) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(371 mg, 순수하지 않음)을 수득하였다. MS(ES) m/e 452(M+H)+.Ethyl (S) -3-phenyl-4- (hydroxyphenyl) butanoate to ethyl (S) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate (200 mg, 0.69 mmole), followed by silica gel chromatography (40% THF in 1: 1 CHCl 3 / hexanes) according to the method of Example 27 (a) to give the title compound ( 371 mg, not pure). MS (ES) m / e 452 (M + H) + .

b) (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산b) (S) -4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] -3- (thia Zol-2-yl) butanoic acid

에틸 (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부타노에이트(371 mg, 순수하지 않음)를 1:1 THF/H2O(5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1.0 N LiOH(1.04 mL, 1.04 mmole)를 첨가하고 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O(2×5 mL)로 세척하였다. 수층을 진공하에 농축하여 잔류 유기 용매를 제거한 다음, 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 고상물을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 진공하에 건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(2단계에 걸쳐 106 mg, 36 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 424(M+H)+. C23H25N3O3S·0.33HCl 이론치: C 63.42, H 5.86, N 9.65. 실측치: C 63.19, H 5.61, N 9.45.Ethyl (S) -4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazole -2-yl) butanoate (371 mg, not pure) was dissolved in 1: 1 THF / H 2 O (5 mL). To this solution was added 1.0 N LiOH (1.04 mL, 1.04 mmole) and the mixture was heated to 50 ° C. After 18 h, the mixture was cooled to rt and washed with Et 2 O (2 × 5 mL). The aqueous layer was concentrated in vacuo to remove residual organic solvent and then acidified to pH 6 with 10% HCl. The solid was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. to give the title compound (106 mg, 36% over two steps) as a white powder. MS (ES) m / e 424 (M + H) + . C 23 H 25 N 3 O 3 S.0.33 HCl Theory: C 63.42, H 5.86, N 9.65. Found: C 63.19, H 5.61, N 9.45.

실시예 34Example 34

(±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Of (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid Produce

a) 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] Butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(티아졸-2-일)부타노에이트를 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(216 mg, 0.74 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 9(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(50 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(395 mg, 순수하지 않음)을 제조하였다. MS(ES) m/e 426(M+H)+.Ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (thiazol-2-yl) butanoate ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- Purified by silica gel chromatography (50% EtOAc / hexanes) according to the method of Example 9 (a) except that it was substituted with (4-hydroxyphenyl) butanoate (216 mg, 0.74 mmole). The title compound (395 mg, not pure) was prepared as an oil. MS (ES) m / e 426 (M + H) + .

b) (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] part Carbonic acid

순수하지 않은 에틸 (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(395 mg)을 1:1 THF/H2O(5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 1.0 N LiOH(1.11 mL, 1.11 mmole)을 첨가하고 Et2O(2×5 mL)로 세척하였다. 수층을 진공 농축하여 잔류 유기 용매를 제거한 다음, 10 % HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 고상물을 여과하여 수집하고 50 ℃에서 진공하에 건조하여 연한 황색 분말로서 표제 화합물(2단계에 걸쳐 88 mg, 29 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 412(M+H)+. C22H25N3O3S·0.25HCl 이론치: C 62.82, H 6.05, N 9.99. 실측치: C 62.94, H 5.95, N 9.95.Impure ethyl (±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl ] Butanoate (395 mg) was dissolved in 1: 1 THF / H 2 O (5 mL). To this solution was added 1.0 N LiOH (1.11 mL, 1.11 mmole) and washed with Et 2 O (2 × 5 mL). The aqueous layer was concentrated in vacuo to remove residual organic solvent and then acidified to pH 6 with 10% HCl. The solid was collected by filtration and dried in vacuo at 50 ° C. to give the title compound (88 mg, 29% over two steps) as a pale yellow powder. MS (ES) m / e 412 (M + H) + . C 22 H 25 N 3 O 3 S.0.25 HCl Theoretic: C 62.82, H 6.05, N 9.99. Found: C 62.94, H 5.95, N 9.95.

실시예 35Example 35

(±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조(±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] Preparation of Phenyl] butanoic Acid

a) (±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산a) to (±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1- Methoxy] phenyl] butanoic acid

실온에서 1:1 THF/H2O(1 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(50 mg, 0.09 mmole)의 용액에 1.0 N LiOH(0.28 mL, 0.28 mmole)을 첨가하였다. 72시간 후에, 10 % HCl을 사용하여 혼합물을 pH 6으로 산성화한 다음, 건조 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(구배: 0.1 % TFA를 함유하는 10 % 내지 80 % CH3CN/H2O) 처리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 CH3CN을 제거하였다. 생성된 수용액을 동결건조하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(36 mg, 94 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 426(M+H)+. C22H23N3O6S·1.7TFA 이론치: C 49.26, H 4.02, N 6.79. 실측치: C 49.30, H 4.24, N 6.97.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [in 1: 1 THF / H 2 O (1 mL) at room temperature. To a solution of 2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (50 mg, 0.09 mmole) was added 1.0 N LiOH (0.28 mL, 0.28 mmole). After 72 hours, the mixture was acidified to pH 6 with 10% HCl and then concentrated to dryness. The residue was purified by reverse phase HPLC (gradient: 10% to 80% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA). Fractions containing product were combined and concentrated to remove CH 3 CN. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (36 mg, 94%) as a white solid. MS (ES) m / e 426 (M + H) + . C 22 H 23 N 3 O 6 S.1.7TFA Theoretical values: C 49.26, H 4.02, N 6.79. Found: C 49.30, H 4.24, N 6.97.

실시예 36Example 36

(±)-3-[4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조(±) -3- [4- (aminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1 Preparation of -ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 (±)-3-[4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3- [4- (aminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl ] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

실온에서 건조 DMF(2 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(82 mg, 0.19 mmole)의 용액에 NH4Cl(30 mg, 0.56 mmole), HOBt(30 mg, 0.22 mmole), Et3N(0.08 mL, 0.56 mmole) 및 EDC(42 mg, 0.22 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL) 중에 용해시키고 CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물(46 mg, 55 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 439(M+H)+.Dry at room temperature Methyl (±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridine- in DMF (2 mL) In a solution of 2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (82 mg, 0.19 mmole), NH 4 Cl (30 mg, 0.56 mmole), HOBt (30 mg, 0.22 mmole), Et 3 N (0.08 mL, 0.56 mmole) and EDC (42 mg, 0.22 mmole) were added. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in H 2 O (10 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 30 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated to give the title compound (46 mg, 55%) as a light yellow oil. MS (ES) m / e 439 (M + H) + .

b)(±)-3-[4-(아미노카르보닐)옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3- [4- (aminocarbonyl) oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy ] Phenyl] butanoic acid

메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-3-[4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(46 mg, 0.1 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 35(a)의 방법에 따라, 조 생성물을 제조하였다. 이 물질은 역-상 HPLC(구배: 0.1 % TFA를 함유하는 15 % 내지 50 % CH3CN/H2O) 처리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 CH3CN을 제거하였다. 생성된 수용액을 동결건조하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(19 mg, 45 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 425(M+H)+. C22H24N4O5·2.5TFA. 1.0H2O 이론치: C 44.58, H 3.95, N 7.70. 실측치: C 44.24, H 3.60, N 7.83.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate is methyl (±) -3- [4- (aminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6 Crude product, according to the method of Example 35 (a), except that it was substituted by-(methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (46 mg, 0.1 mmole) Was prepared. This material was purified by reverse-phase HPLC (gradient: 15% to 50% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1% TFA). Fractions containing product were combined and concentrated to remove CH 3 CN. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (19 mg, 45%) as a white solid. MS (ES) m / e 425 (M + H) + . C 22 H 24 N 4 O 5 .2.5TFA. 1.0H 2 0 requires: C 44.58, H 3.95, N 7.70. Found: C 44.24, H 3.60, N 7.83.

실시예 37Example 37

(±)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조(±) -3- [4- (dimethylaminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl]- Preparation of 1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 (±)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3- [4- (dimethylaminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridine-2- Il] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

실온에서 건조 DMF(2 mL) 중 메틸 (±)-3-[4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(82 mg, 0.19 mmole)의 용액에 디메틸아민 염산염(46 mg, 0.56 mmole), HOBt(30 mg, 0.22 mmole), Et3N(0.08 mL, 0.56 mmole) 및 EDC(42 mg, 0.22 mmole)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(10 mL) 중에 용해시키고 CH2Cl2(3×30 mL)로 추출하였다. 유기물을 모아서 MgSO4로 건조하고 농축하여 밝은 황색 유상물로서 표제 화합물(79 mg, 89 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 439 (M+H)+.Dry at room temperature Methyl (±) -3- [4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridine- in DMF (2 mL) Dimethylamine hydrochloride (46 mg, 0.56 mmole), HOBt (30 mg, 0.22 mmole), Et 3 N (0.08) in a solution of 2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (82 mg, 0.19 mmole) mL, 0.56 mmole) and EDC (42 mg, 0.22 mmole) were added. After 18 hours, the mixture was concentrated. The residue was dissolved in H 2 O (10 mL) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 30 mL). The combined organics were dried over MgSO 4 and concentrated to give the title compound (79 mg, 89%) as a light yellow oil. MS (ES) m / e 439 (M + H) + .

b) (±)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산b) (±) -3- [4- (dimethylaminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl ] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

메틸 (±)-3-[4-(벤질옥시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트(79 mg, 0.17 mmole)로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 35(a)의 방법에 따라, 조 생성물을 제조하였다. 이 화합물을 역-상 HPLC(구배: 0.1 TFA를 함유하는 10 % 내지 80 % CH3CN/H2O) 처리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 농축하여 CH3CN을 제거하였다. 생성된 수용액을 동결건조하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(48 mg, 62 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 453 (M+H)+. C24H28N4O5·1.8TFA 이론치: C 50.44, H 4.57, N 8.52. 실측치: C 50.19, H 4.79, N 8.88.Methyl (±) -3- [4- (benzyloxycarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate is methyl (±) -3- [4- (dimethylaminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [ According to the method of Example 35 (a), except for replacing with 6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate (79 mg, 0.17 mmole) The product was prepared. This compound was purified by reverse-phase HPLC (gradient: 10% to 80% CH 3 CN / H 2 O containing 0.1 TFA). Fractions containing product were combined and concentrated to remove CH 3 CN. The resulting aqueous solution was lyophilized to give the title compound (48 mg, 62%) as a white solid. MS (ES) m / e 453 (M + H) + . C 24 H 28 N 4 O 5 1.8 TFA Theoretic: C 50.44, H 4.57, N 8.52. Found: C 50.19, H 4.79, N 8.88.

실시예 38Example 38

(S)-3-페닐-4-[4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

a) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트a) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

0 ℃에서 아르곤하에 무수 CH2Cl2(14 mL) 중 3-N-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-프로판올(499 mg, 2.85 mmole) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.561 mL, 2.85 mmole)의 용액을 10분에 걸쳐 무수 CH2Cl2(5.7 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-(4-히드록시페닐)부타노에이트(323 mg, 1.14 mmole) 및 트리페닐포스핀(747 mg, 2.85 mmole)의 용액에 적가하였다. 이 황색 용액을 0 ℃에서 10분 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하였다. 23시간 후에, 반응물을 회전 증발기로 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(15 % EtOAc/헥산) 처리하여 흰색 고상물로서 표제 화합물(378 mg, 75 %)을 수득하였다.3-N- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-propanol (499 mg, 2.85 mmole) and diisopropyl azodicarboxylate (0.561) in anhydrous CH 2 Cl 2 (14 mL) under argon at 0 ° C. mL, 2.85 mmole) was diluted with ethyl (S) -3-phenyl-4- (4-hydroxyphenyl) butanoate (323 mg, 1.14 mmole) in anhydrous CH 2 Cl 2 (5.7 mL) over 10 minutes. And dropwise addition of triphenylphosphine (747 mg, 2.85 mmole). This yellow solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes and then warmed to room temperature. After 23 hours, the reaction was concentrated by rotary evaporation and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel (15% EtOAc / hexanes) to yield the title compound (378 mg, 75%) as a white solid.

b) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-(3-아미노-1-프로필옥시)페닐]부타노에이트b) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- (3-amino-1-propyloxy) phenyl] butanoate

실온에서 디옥산 HCl(4.25 mL, 17 mmole) 중 4 N HCl을 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(377 mg, 0.85 mmole)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 잔류물을 에테르와 함께 분쇄하여 흰색 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ES) m/e 341.9 (M+H)+.4 N HCl in dioxane HCl (4.25 mL, 17 mmole) was dissolved in ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (tert-butoxycarbonyl) amino-1-propyloxy] phenyl. ] Added dropwise to a solution of butanoate (377 mg, 0.85 mmole) and stirred the resulting mixture for 2 hours. The solvent was removed by rotary evaporation and the residue was triturated with ether to afford the title compound as a white solid. MS (ES) m / e 341.9 (M + H) + .

c) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트c) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

EtOH(10 mL) 중 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-(3-아미노-1-프로필옥시)페닐]부타노에이트(0.85 mmole, 조 화합물), 2-브로모피리미딘(177 mg, 1.11 mmole) 및 NaHCO3(357 mg, 4.25 mmole)의 혼합물을 22시간 동안 환류하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 염을 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 모아서 회전 증발기로 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(25 % EtOAc/헥산) 처리하여 표제 화합물(2단계에 걸쳐 289 mg, 80 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419.9 (M+H)+.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- (3-amino-1-propyloxy) phenyl] butanoate (0.85 mmole, crude compound), 2-bromopyrimidine in EtOH (10 mL) 177 mg, 1.11 mmole) and NaHCO 3 (357 mg, 4.25 mmole) were heated at reflux for 22 hours. The mixture was cooled to rt and the salts were removed by filtration. The filter cake was washed with EtOH. The filtrates and washes were combined and concentrated on a rotary evaporator and the residue was chromatographed on silica gel (25% EtOAc / hexanes) to afford the title compound (289 mg, 80% over two steps). MS (ES) m / e 419.9 (M + H) + .

d) 에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트d) ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate

에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(286 mg, 0.68 mmole), 유리질 HOAc(10 mL), 농축 HCl(0.113 mL, 1.36 mmole) 및 10 % Pd/C(72 mg, 0.068 mmole)의 혼합물을 실온에서 H2(45 psi)하에 파르(Parr) 장치로 진탕하였다. 4시간 후에, 반응물을 여과하고 농축하여 표제 화합물(240 mg, 83 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 423.8 (M+H)+.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (286 mg, 0.68 mmole), glassy HOAc (10 mL ), A mixture of concentrated HCl (0.113 mL, 1.36 mmole) and 10% Pd / C (72 mg, 0.068 mmole) was shaken with Parr apparatus under H 2 (45 psi) at room temperature. After 4 hours, the reaction was filtered and concentrated to give the title compound (240 mg, 83%). MS (ES) m / e 423.8 (M + H) + .

e) (S)-3-페닐-4-[4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산e) (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid

에틸 (S)-3-페닐-4-[4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부타노에이트(240 mg, 0.56 mmole), 1.0 N NaOH(1.15 mL, 1.12 mmole), THF(4 mL) 및 EtOH(4 mL)의 혼합물을 35 ℃로 설정된 얼음 조에서 교반하였다. 18시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 Et2O(2×5 mL)로 세척하였다. Et2O 세척물을 제거하였다. 남은 수층을 회전 증발기로 잠깐 농축하여 잔류 유기 용매를 제거한 다음 여과하고, 여과물을 30 % TFA를 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 예비 HPLC(Hamilton PRP-1(등록상표), 250×21.5 mm, 0.1 % TFA 함유 35 % CH3CN/H2O) 처리한 다음, 동결건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 395.9 (M+H)+. C23H29N3O3·TFA 이론치: C 58.93, H 5.93, N 8.25. 실측치: C 58.63, H 5.59, N 7.99.Ethyl (S) -3-phenyl-4- [4- [3- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoate (240 mg , 0.56 mmole), 1.0 N NaOH (1.15 mL, 1.12 mmole), THF (4 mL) and EtOH (4 mL) were stirred in an ice bath set at 35 ° C. After 18 h, the mixture was cooled to rt and washed with Et 2 O (2 × 5 mL). Et 2 O washes were removed. The remaining aqueous layer was briefly concentrated on a rotary evaporator to remove residual organic solvent and then filtered, and the filtrate was acidified to pH 5 using 30% TFA. Preparative HPLC (Hamilton PRP-1®), 250 × 21.5 mm, 35% CH 3 CN / H 2 O with 0.1% TFA) was then lyophilized to give the title compound (80 mg) as a white powder. . MS (ES) m / e 395.9 (M + H) + . C 23 H 29 N 3 O 3 · TFA theoretics: C 58.93, H 5.93, N 8.25. Found: C 58.63, H 5.59, N 7.99.

실시예 39Example 39

(±)-3-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]벤질]펜트-4-이노산의 제조Preparation of (±) -3- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] ethoxy] benzyl] pent-4-inoic acid

a) 메틸 (±)-3-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]피리딘-2-일]에톡시]벤질]펜트-4-이노에이트a) methyl (±) -3- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) methylamino] pyridin-2-yl] ethoxy] benzyl] pent-4-inoate

0 ℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중 메틸 (±)-3-(4-히드록시벤질)펜트-4-이노에이트(25 mg, 0.12 mmole), 6-[(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]-2-피리딜에탄올(43 mg, 0.17 mmole), Ph3P(45 mg, 0.17 mmole)의 용액에 DEAD(0.03 mL, 0.19 mmole)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2일 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카 겔 상 라디알 크로마토그래피(2 mm 플레이트, 20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 유상물로서 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 453.1 (M+H)+.Methyl (±) -3- (4-hydroxybenzyl) pent-4-inoate (25 mg, 0.12 mmole), 6-[(tert-butoxycarbonyl) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C. To the solution of) methylamino] -2-pyridylethanol (43 mg, 0.17 mmole), Ph 3 P (45 mg, 0.17 mmole) was added dropwise DEAD (0.03 mL, 0.19 mmole). The reaction was warmed to room temperature. After 2 days, the solvent was removed under reduced pressure. Radial chromatography on silica gel (2 mm plate, 20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (30 mg) as a clear oil. MS (ES) m / e 453.1 (M + H) + .

b) (±)-3-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]벤질]펜트-4-이노산b) (±) -3- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] ethoxy] benzyl] pent-4-inoic acid

4 N HCl/디옥산(1 mL)의 용액을 메틸 (±)-3-[4-[2-[6-[N-(tert-부톡시카르보닐)메틸아미노]피리딘-2-일]에톡시]벤질]펜트-4-이노에이트(30 mg, 0.06 mmole)에 첨가하였다. 8시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고 연한 황색 잔류물을 수득하였다.A solution of 4 N HCl / dioxane (1 mL) was added to methyl (±) -3- [4- [2- [6- [N- (tert-butoxycarbonyl) methylamino] pyridin-2-yl]. To oxy] benzyl] pent-4-inoate (30 mg, 0.06 mmole). After 8 hours, the solvent was removed under reduced pressure to give a pale yellow residue.

상기 잔류물, 1.0 N NaOH(0.5 mL), MeOH(0.5 mL) 및 THF(1 방울)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 감압하에 건조 및 농축하였다. 잔류물을 H2O(3 mL) 중에 용해시키고 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 수층을 10 % MeOH/CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 Na2SO4로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로부터 동결건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물(21 mg)을 수득하였다.The residue, a solution of 1.0 N NaOH (0.5 mL), MeOH (0.5 mL) and THF (1 drop) was stirred at room temperature for 18 hours, then dried and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in H 2 O (3 mL) and the pH was adjusted to 6 with 1.0 N HCl. The aqueous layer was extracted with 10% MeOH / CHCl 3 . The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed. The residue was lyophilized from water to give the title compound (21 mg) as a white powder.

실시예 40Example 40

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-페닐에틸)부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-phenylethyl) butanoic acid

a) 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-페닐에틸)부타노에이트a) methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-phenylethyl) butanoate

에틸(±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트를 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-(페닐에틸)부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 표제 화합물(59 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 433 (M+H)+.Substitution of ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate with methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3- (phenylethyl) butanoate Silica gel chromatography (20% EtOAc / hexanes) was carried out according to the method of Example 2 (a) except for the title compound (59%). MS (ES) m / e 433 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-페닐에틸)부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-phenylethyl) butanoic acid

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-페닐에틸)부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 흰색 포말체로서 표제 화합물(70 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419 (M+H)+. C26H30N2O3·1.1H2O 이론치: C 71.24, H 7.40, N 6.39. 실측치: C 71.29, H 7.19, N 6.33.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate is methyl (±) -4- [ Example 2 (except for the substitution of 4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-phenylethyl) butanoate According to the method of b), the title compound (70%) was obtained as a white foam. MS (ES) m / e 419 (M + H) + . C 26 H 30 N 2 O 3 1.1H 2 O Theoretic: C 71.24, H 7.40, N 6.39. Found: C 71.29, H 7.19, N 6.33.

실시예 41Example 41

(±)-3-벤질-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산의 제조Preparation of (±) -3-benzyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid

a) 메틸 (±)-3-벤질-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트a) methyl (±) -3-benzyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트를 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-벤질부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 상 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 필름으로서 표제 화합물(47 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 419 (M+H)+.Except for replacing ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate with methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-benzylbutanoate Was chromatographed on silica gel (20% EtOAc / hexanes) according to the method of Example 2 (a) to give the title compound (47%) as a clear film. MS (ES) m / e 419 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-벤질)-부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-benzyl) -butanoic acid

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-3-벤질-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 밝은 황색 포말체로서 표제 화합물(47 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 405 (M+H)+. C25H28N2O3·1.0HCl ·0.45H2O 이론치: C 66.87, H 6.71, N 6.24. 실측치: C 66.68, H 6.62, N 6.64.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate methyl (±) -3-benzyl Example 2 (b) except that it is substituted with -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate. Thus, the title compound (47%) was obtained as a light yellow foam. MS (ES) m / e 405 (M + H) + . C 25 H 28 N 2 O 3 .1.0HCl.0.45H 2 O Theoretic: C 66.87, H 6.71, N 6.24. Found: C 66.68, H 6.62, N 6.64.

실시예 42Example 42

(±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-시클로프로필)-부탄산의 제조Preparation of (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-cyclopropyl) -butanoic acid

a) 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-시클로프로필)-부타노에이트a) Methyl (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-cyclopropyl) -butanoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트를 메틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-시클로프로필부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(a)의 방법에 따라, 실리카 겔 상 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 필름으로서 표제 화합물(64 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 369 (M+H)+.Except for replacing ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate with methyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-cyclopropylbutanoate Then, according to the method of Example 2 (a), chromatography on silica gel (20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (64%) as a clear film. MS (ES) m / e 369 (M + H) + .

b) (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-시클로프로필)-부탄산b) (±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-cyclopropyl) -butanoic acid

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-시클로프로필)-부타노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 밝은 황색 포말체로서 표제 화합물(9 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 355 (M+H)+.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate is methyl (±) -4- [ Example 2 except for substitution with 4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-cyclopropyl) -butanoate According to the method of (b), the title compound (9 mg) was obtained as a light yellow foam. MS (ES) m / e 355 (M + H) + .

실시예 43Example 43

3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-부텐산의 제조Preparation of 3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-butenoic acid

a) 메틸 3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-부테노에이트a) methyl 3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-butenoate

에틸 (±)-4-(4-히드록시페닐)-3-페닐부타노에이트를 에틸 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-3-부테노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2 (a)의 방법에 따라, 실리카 겔 상 크로마토그래피(20 % EtOAc/헥산) 처리하여 투명한 필름으로서 표제 화합물(96 %)을 수득하였다. MS(ES) m/e 355 (M+H)+.Except for replacing ethyl (±) -4- (4-hydroxyphenyl) -3-phenylbutanoate with ethyl 4- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-3-butenoate According to the method of Example 2 (a), chromatography on silica gel (20% EtOAc / hexanes) gave the title compound (96%) as a clear film. MS (ES) m / e 355 (M + H) + .

b) 3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-부텐산b) 3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-butene acid

에틸 (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부타노에이트를 메틸 3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-부테노에이트로 치환하는 점을 제외하고는 실시예 2(b)의 방법에 따라, 황색 포말체로서 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다. MS(ES) m/e 327 (M+H)+. C19H22N2O3·0.60HCl·0.55H2O 이론치: C 63.71, H 6.67, N 7.82. 실측치: C 63.41, H 6.78, N 8.14.Ethyl (±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoate is methyl 3-methyl-4- [ According to the method of Example 2 (b) except that it was substituted with 4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-butenoate The title compound (30 mg) was obtained as a yellow foam. MS (ES) m / e 327 (M + H) + . C 19 H 22 N 2 O 3 .0.60 HCl.0.55H 2 O Theoretic: C 63.71, H 6.67, N 7.82. Found: C 63.41, H 6.78, N 8.14.

실시예 44Example 44

비경구 투여 단위 조성물Parenteral Dosage Unit Composition

무균 건조 분말로서 실시예 1의 화합물 20 mg을 함유하는 제제를 다음과 같이 제조하였다. 이 화합물 20 mg을 증류수 15 mL에 용해시켰다. 용액을 무균 상태에서 여과하여 25 mL 수회-투여용 앰플에 넣고 동결건조하였다. 정맥내 또는 근육내로 주사시 이 분말에 물 중 5 % 덱스트로오스(D5W) 20 mL를 첨가하여 재구성하였다. 여기서, 투여량은 주입 용적에 의해 결정된다. 또다른 용적의 주사용 D5W에 계량 부피의 상기 투여 단위를 첨가함으로써 추가로 희석하거나, 또는 IV 점적 주입 또는 기타 주사-주입계용 병 또는 백에서와 같이 계량 투여량을 약물 분산용의 또다른 메카니즘에 첨가할 수 있다.A formulation containing 20 mg of the compound of Example 1 as sterile dry powder was prepared as follows. 20 mg of this compound was dissolved in 15 mL of distilled water. The solution was filtered aseptically and placed in a 25 mL multiple-dosing ampoule and lyophilized. When injected intravenously or intramuscularly, this powder was reconstituted by adding 20 mL of 5% dextrose (D5W) in water. Here, the dosage is determined by the infusion volume. Further dilution by adding a metered volume of the above dosage unit to another volume of injectable D5W, or the metered dose is added to another mechanism for drug dispensing, such as in IV drop infusion or other injection-injection bottles or bags. Can be added.

실시예 45Example 45

경구 투여 단위 조성물Oral Dosage Unit Composition

실시예 1의 화합물 50 mg을 락토오스 75 mg 및 마그네슘 스테아레이트 5 mg과 함께 혼합 및 분쇄하여 경구 투여용 캅셀제를 제조하였다. 생성된 분말을 선별하여 경질의 젤라틴 캅셀에 충전하였다.50 mg of the compound of Example 1 was mixed and ground with 75 mg of lactose and 5 mg of magnesium stearate to prepare a capsule for oral administration. The resulting powder was selected and filled into hard gelatin capsules.

실시예 46Example 46

경구 투여 단위 조성물Oral Dosage Unit Composition

수크로오스 20 mg, 칼슘 술페이트 이수화물 150 mg 및 실시예 1의 화합물 50 mg을 10 % 젤라틴 용액과 함께 혼합 및 과립화하여 경구 투여용 정제를 제조하였다. 습윤 과립을 선별하고 건조하여 전분 10 mg, 탈크 5 mg 및 스테아르산 3 mg과 함께 혼합하여 정제로 압착하였다.Tablets for oral administration were prepared by mixing and granulating 20 mg of sucrose, 150 mg of calcium sulfate dihydrate and 50 mg of the compound of Example 1 together with a 10% gelatin solution. The wet granules were selected and dried, mixed with 10 mg starch, 5 mg talc and 3 mg stearic acid and compressed into tablets.

상기 설명에는 본 발명을 수행하고 이용하는 방법이 충분히 기재되어 있다. 그러나, 본 발명은 상기 기재된 특정 실시양태에 한정되는 것이 아니라, 하기 청구 범위내에서 그의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에 인용된 문헌, 특허 및 다른 간행물에 대한 여러 참조는 선행 기술을 포함하며 상기 참조 문헌은 본 명세서에 마치 전부 개시되어 있는 것처럼 참고 문헌으로 인용된다.The above description fully describes how to carry out and use the invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes all modifications thereof within the following claims. Numerous references to documents, patents, and other publications cited herein include prior art, which references are incorporated by reference as if fully set forth herein.

Claims (43)

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 〈화학식 1〉<Formula 1> 식 중, R*은,또는이고,Where R * is , or ego, X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S, Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S, A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 , R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -C1-6알킬, -H, -CN, -CH=CH2, -C≡CH 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 1-6 alkyl, -H, -CN, -CH = CH 2, -C≡CH or -S (O ) k R g , R2는,,,또는이며,R 2 is , , , or Is, W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(OR)kCRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR) k CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het, G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O, Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C, Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f , Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 , Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Re는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g , Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy , Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N), R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' , Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 , a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2 b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2, k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2, r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2, s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2, u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1, v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1; 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.A compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 〈화학식 1a〉<Formula 1a> 식 중,In the formula, X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S, Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S, A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 , R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g, R2는,,또는이며,R 2 is , , or Is, W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het, G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O, Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C, Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f , Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 , Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Re는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g , Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy , Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N), R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' , Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 , a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2 b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2, k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2, r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2, s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2, u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1, v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1; 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가(식 중, Q1, Q2및 Q3은 각각 CRy이고, Q4는 CRy또는 N이고, u는 0임)인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 2 is Wherein Q 1 , Q 2 and Q 3 are each CR y , Q 4 is CR y or N and u is zero. 제 3항에 있어서, 각각의 R'가 H이고, R''가 H 또는 C1-6알킬이며, W가 -(CH2)1-4-이고, Q4가 CRy이며, Ry가 H인 화합물.4. The compound of claim 3 wherein each R ' is H, R &quot; is H or C 1-6 alkyl, W is- (CH 2 ) 1-4- , Q 4 is CR y and R y is H compound. 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가(식 중, Q1, Q2및 Q3는 각각 CH이고, u는 0임)인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 2 is Wherein Q 1 , Q 2 and Q 3 are each CH and u is 0. 제 5항에 있어서, 각각의 R'가 H이고, R''가 H 또는 C1-6알킬이며, v가 0이고, W가 -CH2-CH2-인 화합물.6. The compound of claim 5, wherein each R ' is H, R '' is H or C 1-6 alkyl, v is 0 and W is -CH 2 -CH 2- . 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가(식 중, G는 NH이고, Rb및 Rc는 각각 H임)인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 2 is (Wherein G is NH and R b and R c are each H). 제 7항에 있어서, W가 -CH2-CH2-인 화합물.8. The compound of claim 7, wherein W is -CH 2 -CH 2- . 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가(식 중, G는 NH이고, Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시임)인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 2 is Wherein G is NH and R b and R c are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH , 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic substituted with up to 3 substituents selected from NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 and CH 2 N (R f ) 2 Or a heterocyclic ring, or methylenedioxy. 제 9항에 있어서, Rb및 Rc가 함께 결합하여 6원의 방향족 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.10. The compound of claim 9, wherein R b and R c join together to form a six membered aromatic carbocyclic ring. 제 10항에 있어서, W가 -CH2-CH2-인 화합물.The compound of claim 10, wherein W is —CH 2 —CH 2 —. 제 9항에 있어서, Rb및 Rc가 함께 결합하여 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.10. The compound of claim 9, wherein R b and R c join together to form a six membered aromatic heterocyclic ring. 제 12항에 있어서, W가 -CH2-CH2-인 화합물.13. The compound of claim 12, wherein W is -CH 2 -CH 2- . 제 1항 또는 2항에 있어서, R2가(식 중, 각각의 R'는 H이고, R''는 H 또는 C1-6알킬이며, Rg는 H 또는 C1-6알킬이고, s는 0, 1, 또는 2임)인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 2 is Wherein each R ' is H, R '' is H or C 1-6 alkyl, R g is H or C 1-6 alkyl and s is 0, 1, or 2. 제 14항에 있어서, W가 -CH2-CH2-인 화합물.The compound of claim 14, wherein W is —CH 2 —CH 2 —. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 페닐, 벤질, 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein R 1 is phenyl, benzyl, pyridyl, imidazolyl, oxazolyl or thiazolyl. 제1항 또는 2항에 있어서, Y가 O 또는 CH2인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein Y is O or CH 2 . 제1항 또는 2항에 있어서, X가 NH 또는 CH2인 화합물.The compound of claim 1 or 2, wherein X is NH or CH 2 . 제 1항에 있어서, R2가(식 중, v는 0이고, W는 -CH2-CH2-임)인 화합물.The compound of claim 1, wherein R 2 is Wherein v is 0 and W is -CH 2 -CH 2- . (±)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(±) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-페닐-3-[4-[4-(피리딘-2-일)아미노-1-부틸]페닐아미노]프로판산,(±) -3-phenyl-3- [4- [4- (pyridin-2-yl) amino-1-butyl] phenylamino] propanoic acid, 4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (S)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(S) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, 2-페녹시-4-[5-(피리딘-2-일)아미노-1-펜틸옥시]페닐아세트산,2-phenoxy-4- [5- (pyridin-2-yl) amino-1-pentyloxy] phenylacetic acid, 4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-2-페녹시페닐]부탄산,4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2-phenoxyphenyl] butanoic acid, (±)-4-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-비닐부탄산,(±) -4- [4- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-vinylbutanoic acid, (±)-3-메틸-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(±) -3-methyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, (R)-3-페닐-4-[4-[3-(피리딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(R) -3-phenyl-4- [4- [3- (pyridin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(피리딘-2-일)부탄산,(±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (pyridin-2-yl) butanoic acid, (±)-3-메틸-4-[4-[2-[2-(메틸아미노)피리딘-5-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3-methyl-4- [4- [2- [2- (methylamino) pyridin-5-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, 2-[N-벤질-N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]아미노]아세트산,2- [N-benzyl-N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] amino] acetic acid, (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티오펜-2-일)부탄산,(±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiophen-2-yl) butanoic acid, 2-[N-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]벤질]-N-페닐]아미노]아세트산,2- [N- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] benzyl] -N-phenyl] amino] acetic acid, (±)-3-(4-브로모페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3- (4-bromophenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (S)-3-페닐-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(S) -3-phenyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-(4-이소프로필페닐)-4-[4-[3-[4-메틸피리딘-2-일]아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(±) -3- (4-isopropylphenyl) -4- [4- [3- [4-methylpyridin-2-yl] amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(옥사졸-2-일)부탄산,(±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (oxazol-2-yl) butanoic acid, 2-[N-[2-메톡시-4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]-벤질]아미노]아세트산,2- [N- [2-methoxy-4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -benzyl] amino] acetic acid, 4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부트-3-에노산,4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] but-3-enoic acid, (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산,(±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid, (±)-3-페닐-4-[4-[[2-(피리딘-2-일)아미노-1-에틸아미노]카르보닐]페닐]부탄산,(±) -3-phenyl-4- [4-[[2- (pyridin-2-yl) amino-1-ethylamino] carbonyl] phenyl] butanoic acid, (±)-3-(푸란-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- (furan-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -butanoic acid, (±)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(2-페닐에틸)-부탄산,(±) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (2-phenylethyl) -butanoic acid, (S)-3-페닐-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일]-1-에톡시]-페닐]부탄산,(S) -3-phenyl-4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl] -1-ethoxy] -phenyl] butanoic acid , 3-메틸-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-부텐산,3-methyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3-butenoic acid, (±)-3-[1-(디메틸아미노술포닐)이미다졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3- [1- (dimethylaminosulfonyl) imidazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] Phenyl] butanoic acid, (±)-3-벤질-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3-benzyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-(이미다졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]부탄산,(±) -3- (imidazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] butanoic acid, (S)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산,(S) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid, (R)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)부탄산,(R) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazol-2-yl) butanoic acid, (S)-3-페닐-4-[4-[3-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아미노-1-프로필옥시]페닐]부탄산,(S) -3-phenyl-4- [4- [3- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) amino-1-propyloxy] phenyl] butanoic acid, (±)-3-시클로프로필-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3-cyclopropyl-4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -butanoic acid, (±)-3-(벤조티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- (benzothiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -butanoic acid, (S)-4-[4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에톡시]페닐]-3-(티아졸-2-일)-부탄산,(S) -4- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) -1-ethoxy] phenyl] -3- (thiazole- 2-yl) -butanoic acid, (±)-3-(4-메틸티아졸-2-일)-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- (4-methylthiazol-2-yl) -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] phenyl] -butanoic acid , (±)-3-(4-카르복시-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- (4-carboxy-1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1-ethoxy] Phenyl] -butanoic acid, (±)-3-[4-(아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- [4- (aminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] -1 -Ethoxy] phenyl] -butanoic acid, (±)-3-[4-(디메틸아미노카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]-1-에톡시]페닐]-부탄산,(±) -3- [4- (dimethylaminocarbonyl) -1,3-oxazol-2-yl] -4- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl]- 1-ethoxy] phenyl] -butanoic acid, (±)-3-[4-[2-[6-(메틸아미노)피리딘-2-일]에톡시]벤질]펜트-4-이노산,(±) -3- [4- [2- [6- (methylamino) pyridin-2-yl] ethoxy] benzyl] pent-4-inoic acid, 또는 그의 제약상 허용되는 염.Or pharmaceutically acceptable salts thereof. 제 1항 내지 20항 중 어느 한 항 기재의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 20 and a pharmaceutically acceptable carrier. 제 1항 내지 20항 중 어느 한 항 기재의 화합물, 항종양제 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 20, an antitumor agent and a pharmaceutically acceptable carrier. 제 22항에 있어서, 항종양제가 토포테칸 또는 시스플라틴인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the antitumor agent is topotecan or cisplatin. 제 1항 기재의 화합물, 골흡수 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1, a bone resorption inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier. 제 1항 기재의 화합물을 αvβ3수용체의 길항을 요하는 질병 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 αvβ3수용체의 길항을 요하는 질병 상태의 치료 방법.A method of treating a disease state requiring antagonism of the α v β 3 receptor, comprising administering the compound of claim 1 to a patient in need of treatment of the disease state requiring the antagonism of the α v β 3 receptor. . 제 1항 기재의 화합물을 αvβ5수용체의 길항을 요하는 질병 상태의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 αvβ5수용체의 길항을 요하는 질병 상태의 치료 방법.A method of treating a disease state requiring antagonism of the α v β 5 receptor, comprising administering the compound of claim 1 to a patient in need of treatment of the disease state requiring the antagonism of the α v β 5 receptor. . 제 1항 기재의 화합물을 골다공증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 골다공증의 치료 방법.A method of treating osteoporosis, comprising administering the compound of claim 1 to a patient in need thereof. 제 1항 기재의 화합물을 혈관 생성, 종양 성장 또는 종양 전이의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 혈관 생성, 종양 성장 또는 종양 전이의 억제 방법.A method of inhibiting angiogenesis, tumor growth or tumor metastasis, comprising administering a compound of claim 1 to a patient in need of inhibition of angiogenesis, tumor growth or tumor metastasis. 제 1항 기재의 화합물을 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 또는 염증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 또는 염증의 치료 방법.A method of treating atherosclerosis, restenosis or inflammation comprising administering a compound of claim 1 to a patient in need of treatment of atherosclerosis, restenosis or inflammation. 제 1항 기재의 화합물 및 항종양제를 차례로 또는 물리적 조합물로 하여 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 종양 성장의 억제 방법.A method of inhibiting tumor growth, comprising administering the compound of claim 1 and the anti-tumor agent in sequence or in a physical combination. 제 30항에 있어서, 항종양제가 토포테칸 또는 시스플라틴인 방법.31. The method of claim 30, wherein the antitumor agent is topotecan or cisplatin. 제 1항 기재의 화합물 및 골흡수 억제제를 차례로 또는 물리적 조합물로 하여 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 골다공증의 치료 또는 뼈 손실의 억제 방법.A method for the treatment of osteoporosis or inhibition of bone loss, comprising administering a compound according to claim 1 and a bone resorption inhibitor in sequence or in a physical combination. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 〈화학식 II〉<Formula II> 식 중,In the formula, X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S, Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S, A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 , R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g, R2는,,또는이며,R 2 is , , or Is, W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het, G는 NRe, S 또는 O이고,G is NR e , S or O, Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C, Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f , Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 , Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Re는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 (CH2)kCO2Rg이며,R e is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 0-6 alkyl or (CH 2 ) k CO 2 R g , Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, 할로겐, CF3, ORf, S(O)kRf, CORf, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2로부터 선택되거나, 또는 Rb및 Rc는 함께 결합하여 임의로 할로겐, CF3, C1-4알킬, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf, OH, NO2, N(Rf)2, CO(NRf)2및 CH2N(Rf)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 5원- 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는 메틸렌디옥시이고,R b and R c are independently H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl-C 0-6 alkyl, halogen, CF 3 , OR f , S (O) k R f , COR f , NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) 2 , CH 2 N (R f ) 2 , or R b and R c Are bonded together to optionally halogen, CF 3 , C 1-4 alkyl, OR f , S (O) k R f , COR f , CO 2 R f , OH, NO 2 , N (R f ) 2 , CO (NR f ) forms a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring substituted with up to 3 substituents selected from 2 and CH 2 N (R f ) 2 , or is methylenedioxy , Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N), R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' , Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 , a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2 b는 0, 1 또는 2이고,b is 0, 1 or 2, k는 0, 1 또는 2이며,k is 0, 1 or 2, r은 0, 1 또는 2이고,r is 0, 1 or 2, s는 0, 1 또는 2이며,s is 0, 1 or 2, u는 0 또는 1이고,u is 0 or 1, v는 0 또는 1이다.v is 0 or 1; 〈화학식 III〉<Formula III> 식 중,In the formula, X는 CR'R', NR', O 또는 S이며,X is CR ' R ' , NR ' , O or S, Y는 CR'R', NR', O 또는 S이고,Y is CR ' R ' , NR ' , O or S, A는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, -S(O)rCF3, -CO2Rg, -CORg, -CONRg 2-C1-6알킬, -C0-6알킬-Ar, -C0-6알킬-Het, -C0-6알킬-C3-6시클로알킬, -S(O)kRg또는 CH2N(Rf)2이며,A is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , -S (O) r CF 3 , -CO 2 R g , -COR g , -CONR g 2 -C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkyl -Ar, -C 0-6 alkyl, -Het, -C 0-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -S (O) k R g or CH 2 N (R f ) 2 , R1은 -C0-6알킬-Het-, -C0-6알킬-Ar, -H, -CN 또는 -S(O)kRg이고,R 1 is -C 0-6 alkyl -Het-, -C 0-6 alkyl -Ar, -H, -CN or -S (O) k R g, W는 -(CHRg)a-U-(CHRg)b-이고,W is - (CHR g) a -U- ( CHR g) b - , and U는 존재하지 않거나, 또는 CO, CRg 2, C(=CRg 2), S(O)k, O, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg 2, CRg 2CRg(ORk), C(O)CRg 2, CRg 2C(O), CONRi, NRiCO, OC(O), C(O)O, C(S)O, OC(S), C(S)NRg, NRgC(S), S(O)2NRg, NRgS(O)2N=N, NRgNRg, NRgCRg 2, CRg 2NRg, CRg 2O, OCRg 2, C≡C, CRg=CRg, Ar 또는 Het이며,U is absent or CO, CR g 2 , C (= CR g 2 ), S (O) k , O, NR g , CR g OR g , CR g (OR k ) CR g 2 , CR g 2 CR g (OR k ), C (O) CR g 2 , CR g 2 C (O), CONR i , NR i CO, OC (O), C (O) O, C (S) O, OC (S ), C (S) NR g , NR g C (S), S (O) 2 NR g , NR g S (O) 2 N = N, NR g NR g , NR g CR g 2 , CR g 2 NR g , CR g 2 O, OCR g 2 , C≡C, CR g = CR g , Ar or Het, Rg는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이며,R g is 0-6 alkyl, H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl or Ar-C, Rk는 Rg, -C(O)Rg또는 -C(O)ORf이고,R k is R g , -C (O) R g or -C (O) OR f , Ri는 H, C1-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-7시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 할로겐, CN, NRg 2, ORg, SRg, CO2Rg및 CON(Rg)2로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 C1-6알킬이며,R i is H, C 1-6 alkyl, Het-C 0-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl, or halogen, CN, NR g 2, OR C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 groups selected from g , SR g , CO 2 R g and CON (R g ) 2 , Rf는 H, C1-6알킬 또는 Ar-C0-6알킬이고,R f is H, C 1-6 alkyl or Ar-C 0-6 alkyl, Q1, Q2, Q3및 Q4는 독립적으로 N 또는 C-Ry이며(단, Q1, Q2, Q3및 Q4중 하나는 N이다),Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are independently N or CR y (where one of Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 is N), R'는 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬 또는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬이고,R 'is H, C 1-6 alkyl, Ar-C 0-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, -C 0-6 alkyl, R''는 R', -C(O)R'또는 -C(O)OR'이며,R '' is R ' , -C (O) R ' or -C (O) OR ' , Ry는 H, 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgRk, -NO2, -CF3, CF3S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2, 또는 임의로 할로, -ORg, -SRg, -CN, -NRgR'', -NO2, -CF3, R'S(O)r-, -CO2Rg, -CORg또는 -CONRg 2로 치환된C1-6알킬이고,R y is H, halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R k , -NO 2 , -CF 3 , CF 3 S (O) r- , -CO 2 R g , -COR g Or -CONR g 2 , or optionally halo, -OR g , -SR g , -CN, -NR g R '' , -NO 2 , -CF 3 , R ' S (O) r- , -CO 2 R g , C 1-6 alkyl substituted with -COR g or -CONR g 2 , a는 0, 1 또는 2이며,a is 0, 1 or 2 b는 0, 1 또는 2이다.b is 0, 1 or 2. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킨 후, 모든 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 2항에 정의된 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법.A compound as defined in claim 2 comprising reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) followed by removal of all protecting groups and optionally forming a pharmaceutically acceptable salt Process for the preparation of the compound of Ia). 〈화학식 IV〉<Formula IV> 〈화학식 V〉<Formula V> 식 중, R1, A 및 X는 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같고, 모든 반응성 기능기는 보호되어 있으며, L1은 OH 또는 할로이다.Wherein R 1 , A and X are as defined in formula (Ia), all reactive functional groups are protected and L 1 is OH or halo. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킨 후, 모든 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하거나, 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킨 후, 모든 보호기를 제거하고, 임의로 제약상 허용되는 염을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는 제 2항에 정의된 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법.After reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (VI), all protecting groups are removed, optionally forming a pharmaceutically acceptable salt, or a compound of formula (IV) is a compound of formula (VII) After reaction with, removing all protecting groups and optionally forming pharmaceutically acceptable salts. 〈화학식 IV〉<Formula IV> 〈화학식 VI〉<Formula VI> 〈화학식 VII〉<Formula VII> 식 중, R1, A, X, R', R'', W, Q1, Q2, Q3, Q4및 v는 화학식 (Ia)에서 정의한 바와 같고, 모든 반응성 기능기는 보호되어 있다.In formula, R <1> , A, X, R ' , R ' , W, Q <1> , Q <2> , Q <3> , Q <4> and v are as defined in general formula (Ia), and all the reactive functional groups are protected. 제 1항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 20, which is used as a medicament. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 αvβ3수용체의 길항을 요하는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases requiring antagonism of the α v β 3 receptor. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 αvβ5수용체의 길항을 요하는 질병 치료용 약제의 제조를 위한 용도.Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases requiring antagonism of the α v β 5 receptor. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 골다공증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 혈관 생성, 종양 성장 또는 종양 전이 억제용 약제의 제조를 위한 용도.Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 for the manufacture of a medicament for inhibiting angiogenesis, tumor growth or tumor metastasis. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 또는 염증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of atherosclerosis, restenosis or inflammation. 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 항종양제를 물리적 조합물로 하여 또는 차례로 투여하는, 종양 성장 억제용 약제의 제조를 위한 용도.Use for the preparation of a medicament for inhibiting tumor growth, wherein the compound of formula (I) and the anti-tumor agent as defined in claim 1 are administered in physical combination or in turn. 제 43항에 있어서, 항종양제가 토포테칸 또는 시스플라틴인 용도.44. The use of claim 43, wherein the antitumor agent is topotecan or cisplatin.
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