KR20010041358A - 표적 장기 이행성 담체 폴리머 및 약물 함유 폴리머 - Google Patents

표적 장기 이행성 담체 폴리머 및 약물 함유 폴리머 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 식(A)(d는 20 내지 500 ; R은 H, 알킬, 벤질 ; 단, 복수 존재하는 R은 동일해도 달라도 좋음)로 표시되는 폴리머의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부를 (1)히드라지노-Glu(식 B), 당 결합 Glu(식 C)로 치환한 폴리머 및 (2) 히드라지노-Glu(식 B), 당 결합 Glu(식 C), 약물 결합 Glu(식 D)로 치환한 폴리머를 목적으로 하는 것이다.
본 발명의 폴리머는 표적 장기(세포) 이행성을 나타내는 담체 및 약물·담체 결합물이며 의약으로서 유용하다.

Description

표적 장기 이행성 담체 폴리머 및 약물 함유 폴리머{CARRIER POLYMERS MIGRATING INTO TARGET ORGANS AND DRUG-CONTAINING POLYMERS}
종래부터 특정한 장기에 약물을 도달시켜 약효를 발휘시키고, 다른 장기로의 작용을 경감시키기 위해서 저분자 약물에 고분자 화합물을 담체로서 결합시켜 표적 장기 이행성을 도모하는 고안이 행해져 왔다.
예컨대, 고분자 Vol.46, No.11, 843-848(1997)에서는 갈락토오스의 특이적인 수용체가 간 실질 세포에 있는 것을 이용하여 약물을 갈락토오스와 단백 또는 합성 고분자를 조합시킨 화합물로 결합하여 간장 이행성을 도모하는 것이 기재되어 있다.
또한, 일본 특허 공개 공보 평7-228688호에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 폴리-L-글루타민산의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부를 하기 화학식 2로 나타내는 기로 치환한 폴리-L-글루타민산 유도체가 약물의 간장 이행성을 위한 담체로서 유용한 것이 기재되어 있다.
(상기 식 중, Xa는 중합도 20 내지 540이고, Ra는 수소, 저급 알킬 또는 벤질기를 나타냄).
약물은 상기 화학식 중의 글루타민산 중의 카르복실기와 직접 아미드 결합, 에스테르 결합, 또는 이온 결합 등으로 결합하고 있다. 약물의 구체예로서 비타민 K5를 들 수 있다.
또한, International. J. Pharmaceutics, 155, 65-74(1997)에는 하기 화학식 3으로 표시되는 PGE1함유-L-글루타민산 유도체의 폴리머(이하, 폴리머(PA)라고 표기함)가 PGE1의 간장 이행성을 도모하기 위한 고분자화 프로드럭으로서 기재되어 있다.
상기 식에서 약물(PGE1)과 L-글루타민산은 에틸렌디아민(-NH-CH2CH2-NH-)을 스페이서로서 아미드 결합을 통해 결합하고 있다.
상기 폴리머(PA)를 제조할 때, PGE1과 스페이서인 에틸렌디아민의 축합에 의한 아미드화 반응(카르보디이미드(CDI) 등을 이용하여 PGE1을 활성형 에스테르로 하여, 에틸렌디아민과 반응시킴)을 행하지만, 그 때, 알칼리 조건하에서의 반응이 되어 알칼리 조건하에서는 불안정한 약물(예컨대, PGE1)은 분해되게 되어, 폴리-L-글루타민산으로의 도입율이 오르지 않는 문제점이 있다. 동 문헌에서는 폴리머 1분자(L-글루타민산의 중합도=101)당, 약물(PGE1)의 도입량은 1.6개이다.
본 발명자는 스페이서로서 에틸렌디아민(-NH-CH2CH2-NH-) 대신에 히드라진(-NH-NH-)을 이용하여 약물(예컨대, PGE1)과 L-글루타민산을 결합시킴으로써 상술한 문제점을 해결하였다. 즉, 약물(PGE1)을 도입하는 반응은 약산성 조건하에서 행해지기 때문에 알칼리 조건하에서 불안정한 약물이라도 안정되게 도입되는 것을 발견했다. 이에 따라, 약물(예컨대, PGE1)의 폴리-L-글루타민산으로의 도입율을 개선하여 보다 우수한 약효를 나타내는 약물 함유 폴리머의 제조에 성공했다. 또한, 이 경우에는, 어떠한 화합물이라도 안정적으로 도입되는 것을 알았다. 예컨대, 본 발명 폴리머 1분자(L-글루타민산의 중합도=97)당, 약물(PGE1)의 도입량은 5개이고, 도입율은 문헌에 비교해서 약 3배이다.
또한, 투여 후 간장으로의 약물의 집적도는 히드라진을 이용한 본 발명 폴리머 쪽이 에틸렌디아민을 이용한 폴리머에 비교해서 높고, 약효(PGE1가 가지는 간세포 보호 작용)면에서도 우수했다.
또한, 이 히드라진과 약물(PGE1)의 반응은 실온에서 단순히 교반하는 것 만으로 간단한 조작에 의해 끝난다고 하는 이점이 있다.
본 발명은 다음의 (1), (2), (3)에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식(A)로 표시되는 폴리-L-글루타민산의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부가 하기 화학식 (B) 및 하기 화학식 (C)로 표시되는 기[화학식 (B) 및 (C)로 표시되는 기는 필수적인 치환기이며, 또한 화학식(C)로 표시되는 기의 치환 갯수가 2 이상인 경우, 전부 동일한 기]로 치환된 폴리머(이하, 폴리머(P1)로 표기함).
및
[상기 식 중, 중합도(d)는 20 내지 500이며, R은 수소 원자, C1 내지 6알킬 또는 벤질기를 나타내되, 단, 복수 존재하는 R은 동일하거나 달라도 좋으며,는또는이며, G는 히드라진에 결합할 수 있는 당류를 나타내고,
m은이 단결합일 때는 1이고,가 이중 결합일 때는 0임].
(2) 화학식(A)로 표시되는 폴리-L-글루타민산의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부를 화학식(B), (C), (D)로 표시되는 기[(1) 화학식(C) 및 (D)로 표시되는 기는 필수적인 치환기이고, 또한, (2) 화학식(C) 또는 (D)로 표시되는 기의 치환 갯수가 2이상인 경우, 전부 동일한 기이고, 또한, (3) 화학식(B)로 표시되는 기의 치환 갯수는 0이라도 좋음]로 치환된 폴리머(이하, 폴리머(P2)라 표기함).
(A)
(B)(C)또는
(상기 식 중, R , d 및는 제1항과 동일한 의미를 나타내고,
는또는이며, 여기서 D는 약물을 나타내고, n은가 단결합일 때는 1이며,가 이중 결합일 때는 0임).
(3) 이들의 제조 방법.
본 발명은 표적 장기(세포) 이행성의 담체(캐리어)로서 유용한 당 결합 폴리머, 그것을 이용한 약물 함유 폴리머 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
폴리머(P1)는 표적 장기(세포) 이행성을 갖는 담체용 폴리머이며, 폴리머(P2)는 그것을 이용한 표적 장기(세포) 이행성을 갖는 약물 함유 폴리머이다.
본 발명 폴리머의 표적 장기(세포) 이행성은 글루타민산에 결합하고 있는 당류(G로 나타내짐)에 의존한다. 장기(세포)에는 각종의 당류에 대한 수용체가 존재하는 것이 알려져 있고, 또한, 앞으로의 연구에서 판명될 수용체도 포함하여 표적 장기(세포)에 따라 결합하는 당류(G)를 선택하여 표적 장기(세포) 이행성을 도모할 수 있다.
예컨대, 단당류의 경우 갈락토오스 수용체, 만노오스 수용체 및 푸코오스 수용체가 각각, 간 실질 세포, 간 비실질 세포(내피 세포 및 쿠퍼(Kupffer) 세포) 및 쿠퍼(Kupffer) 세포에 존재하고 있기 때문에, 갈락토오스, 만노오스, 푸코오스체(본 발명 폴리머(P1, P2)에 있어서의가 후술하는 식(G1), (G2), (G3)에 상당함)를 결합시켜 간장(간장의 각 세포) 이행성을 도모할 수 있다. 또한 이당류, 삼당류, 사당류 등의 올리고당류, 다당류의 경우는 표적 장기(세포) 이행성은 최말단의 당의 종류에 의존한다. 예컨대, 이당류의 락토오스(본 발명 폴리머(P1, P2)에 있어서의가 후술하는 식(G4a),(G5a)에 상당함)는 최말단이 갈락토오스이기 때문에 주로 간 실질 세포에 이행한다. 목적하는 당류로서는 천연품을 이용할 수 있거나, 또는 인공적으로 합성할 수 있다.
본 발명 폴리머(P1, P2)에 있어서의 화학식 중의 각 기호, 중합도 등에 관해서 이하에 상세히 설명한다.
폴리머(P1, P2)에 있어서의 화학식(A) 중, d는 본 발명 폴리머의 구성 단위인 L-글루타민산의 중합도를 나타내고, 20 내지 500의 정수이다. 바람직하게는 40 내지 300의 정수, 보다 바람직하게는 50 내지 150의 정수이다.
폴리머(P1)에 있어서의 화학식(B)로 표시되는 기의 치환 갯수(후술하는 y2에 상당함)는 5 내지 250개이며, 바람직하게는 5 내지 50개이다.
또한 화학식(C)로 표시되는 기의 치환 갯수(후술하는 z2에 상당함)는 10 내지 100개이며, 바람직하게는 20 내지 60개이다.
폴리머(P2)에 있어서의 화학식(B)로 표시되는 기의 치환 갯수(후술하는 y3에 상당함)는 0 내지 250개이며, 바람직하게는 0 내지 50개이다.
또한, 화학식(C)로 표시되는 기의 치환 갯수(후술하는 z3에 상당함)는 10 내지 100개이며, 바람직하게는 20 내지 60개이다. 또한, 화학식(D)로 표시되는 기의 치환 갯수(후술하는 w3에 상당함)는 1 내지 20개이며, 바람직하게는 1 내지 10개이다.
폴리머(P1)의 평균 분자량은 5,000 내지 150,000이다. 예컨대, 단당류(가 후술하는 식(G1), (G2), (G3)에 상당함) 또는 락토오스체와 같은 이당류(가 후술하는 식(G4a), (G5a)에 상당함)인 폴리머(P1)의 평균 분자량은 5,000 내지 100,000이며, 바람직하게는 10,000 내지 30,000이다.
폴리머(P1, P2)에 있어서의 화학식(A) 중, R이 나타내는 C1 내지 6 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실기 및 그 이성체가 포함된다.
각각의 R로서는, i) 수소 및 상기한 C1 내지 6 알킬기의 조합(모든 알킬기는 동일함), ⅱ) 수소 및 벤질의 조합, 또는 ⅲ) 수소 만인 경우가 바람직하고, 보다 바람직하게는 ⅲ) 수소 만인 경우이다.
폴리머(P1, P2)에 있어서의 화학식(C) 중, G로 나타내는 당류는 상술한 바와 같이, 장기(세포)에 존재하는 공지의 수용체 또는 앞으로의 연구에서 판명되는 수용체에 따라 선택할 수 있다. G로 나타내는 히드라진에 결합할 수 있도록 수식한 당류는, 예컨대, 2-이미노에틸-1-티오사카라이드체, 기 중에 분열(cleavage)한 당을 포함하는 당류 등을 들 수 있다.
상기 G로 나타내는 2-이미노에틸-1-티오사카라이드체로서,으로 표기하면, 예컨대, 다음의 (i), (ii), (iii)로 표시되는 기를 들 수 있다.
및
또한, 상기 G로 나타내는 기 중에 분열한 당을 포함하는 당류로서,로 표기하면, 예컨대 다음의 (iv) 및 (v)로 표시되는 당류를 들 수 있다.
및
(상기 식 중, Q는 1 내지 10개의 당을 갖는 당 사슬을 나타냄).
또한, 상기 식 중, Q가 나타내는 1 내지 10의 당류로서는 예컨대, 하기 화학식으로 표시되는 당류를 들 수 있고, 바람직하게는 갈락토오스, 만노오스, 푸코오스(상기 화학식에서 p, q, r이 각각 0임)이며, 보다 바람직하게는 갈락토오스이다.
(상기 식 중, p, q, r은 각각 0 또는 1 내지 9의 정수를 나타냄).
으로서 바람직하게는 하기 식의 (i)-(v-1)이고, 보다 바람직하게는 상기 식(G1), (G4a), (G5a)으로 표시되는 기이다.
및
폴리머(P2)에 있어서, 글루타민산과 D로 나타내는 약물은, 약물의 구조에 따라 L-글루타민산에 도입된 히드라지노기(-NH-NH2)를 통해, L-글루타민산과 각각 히드라존 결합, 아미드 결합 등의 각종 결합을 통해 결합하고 있다.
D로서 나타내는 약물은 어느 쪽의 약물이라도 좋지만, 알칼리 조건하에서 불안정한 물질이 바람직하다. 이러한 알칼리 조건으로서는 pH 8 내지 11이 바람직하다. 물론, 알칼리 조건하에서 불안정한 약물 이외의 약물에도 적응할 수 있는 것은 말할 것도 없다.
구체적인 약물로서는, PG류(예컨대 PGE류, PGF류, PGD류), PGI류, 나프틸옥시 초산 유도체, 비시클로알칸산 유도체, 구아니지노 안식향산 유도체, 로다닌 초산 유도체, 계피산 유도체, 발프로산 유도체, 비타민류, 항알레르기제, 항생 물질, 항암제 등을 들 수 있다.
PG류로서는 PGE1, PGE2, PGF1α, PGF2α, PGD1, PGD2등의 천연의 PG 및 이들의 유도체가 포함된다.
예컨대, 천연의 PGE1, PGE2는 각각, 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다.
또한, PGD1, PGD2는 각각 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다.
PG류의 구체적인 화합물로서는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
[상기 식 중,는또는를 나타내고, Rc는 수소 원자 또는 C1 내지 12알킬, 벤질 등의 카르복실기의 각종 치환기를 나타내며,
A는 C2 내지 10알킬렌기이고, (1) 기 중의 임의의 탄소 원자는 카르보닐기로 치환해도 좋으며, 및/또는 (2) 1개 또는 그 이상의 이중 결합을 갖더라도 좋고,
B는 페닐, 페녹시 또는 시클로 알킬기(기 중의 각 고리는 C1 내지 6알킬, C2 내지 6알케닐, C2 내지 6알키닐, C1 내지 6알콕시, 할로겐 등의 각종 치환기를 갖더라도 좋음)로 치환되더라도 좋은 C1 내지 10알킬, C2 내지 10알케닐 또는 C2 내지 10 알키닐기를 나타내며,
는 에틸렌, 트랜스-비닐렌 또는 에티닐렌을 나타냄].
바람직하게는, PGE류 또는 PGD류(상기 화학식에서,
가또는인 화합물)이며, 보다 바람직하게는 PGE류(상기 화학식에서,가인 화합물임)이다.
이러한 화합물로서는, PGE1, PGE2, 17, 20-디메틸-트랜스-△2-PGE1, 6-케토-17, 20-디메틸-트랜스-△2-PGE1메틸에스테르, 16, 16-디메틸-트랜스-△2-PGE1메틸에스테르 등을 들 수 있다.
PGE류 및 PGD류는 각각 9위 및 11위가 히드라존 결합을 통해 L-글루타민산과 결합한다. 예컨대, PGE1의 경우는, 다음으로 표시되는 구조식과 L-글루타민산을 결합한다.
또한, PGF류는 기 중의 카르복실기와 도입된 히드라진의 아민과의 아미드 결합을 통해 L-글루타민산과 결합한다.
PGI류로서는 천연의 PGI2및 그 유도체를 들 수 있고, 예컨대, 일본 특허 공개 공보 소54-130543호, 일본 특허 공개 공보 소55-64541호(대응 영국 특허 제2017699호)에 기재된 화합물을 들 수 있다. PGI류도 마찬가지로 아미드 결합을 통해 L-글루타민산과 결합한다.
나프틸옥시 초산 유도체로서는 예컨대 일본 특허 공개 공보 평6-87811호(대응 미국 특허 제5480998호)에 기재된 화합물을 들 수 있고, 예컨대 하기 식으로 표시되는 [5-[2-[1-페닐-(3-피리딜)메틸리덴아미노옥시]에틸]-7,8-디히드로나프탈렌-1-일옥시]초산이 포함된다.
이러한 나프틸옥시 초산 화합물은 이하의 구조식에 도시한 바와 같이 히드라진 말단의 아미노기와의 아미드 결합을 통해 L-글루타민산과 결합한다.
비시클로알칸산 유도체로서는 예컨대, 일본 특허 출원 평9-140959호에 기재된 화합물을 들 수 있다.
구아니지노 안식향산 유도체로서는 예컨대, 일본 특허 공개 공보 소51-13864
2호(대응 미국 특허 제4021472호)에 기재된 화합물을 들 수 있다.
로다닌 초산 유도체로서는 예컨대, 일본 특허 공개 공보 소57-40478호(대응 미국 특허 제4464382호)에 기재된 화합물을 들 수 있다.
계피산 유도체로서는 예컨대, 1) 일본 특허 공개 공보 소55-313호(대응 미국 특허 제4226878호), 2) 일본 특허 공개 공보 소57-131769호(대응 미국 특허 제4607046호), 3) 국제 출원 번호PCT/JP97/04593에 기재된 화합물을 들 수 있다.
발프로산 유도체로서는 예컨대, 일본 특허 공개 공보 평7-316092호(유럽 공개0632008A1)에 기재된 화합물을 들 수 있다.
〔본 발명 폴리머의 제조 방법〕
본 발명 폴리머는 후술하는 실시예에 기재된 방법, 공지의 방법 또는 이하에 설명하는 (1) 내지 (3)의 반응에 의해서 제조할 수 있다.
(1) 폴리-L-글루타민산으로의 히드라진의 도입,
(2) 당류(G에 상당함)의 도입,
(3) 약물(D에 상당함)의 도입.
(1)의 반응에서는, 화학식(A)로 표시되는 폴리-L-글루타민산과 식 NH2-NH2로 표시되는 히드라진을 디메틸포름아미드(DMF) 등의 유기 용매 중 또는 무용매로 실온(10 내지 25 ℃)에서 반응시켜 하기 화학식(II)로 표시되는 폴리머를 제조할 수 있다 (J. Appl. Biochem., 2:25(1980)에 기재된 방법을 참조).
(A)
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
[상기 식 중, d1, x1및 y1은 각각 COOR1(상기 식 중, R1은 C1 내지 6알킬 또는 벤질기를 나타냄), COOH, NH2가 결합한 L-글루타민산의 몰수(중합도)를 나타낸다. 단, (1) d1, x1및 y1의 총계는 d와 동일한 값이며, (2) d1은 0이라도 좋고, (3) COOR1(상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄), COOH, NH2가 결합한 개개의 L-글루타민산의 배열 순서는 임의임].
(2)의 반응에 있어서는, 예컨대, (a) 하기 화학식(II)으로 표시되는 폴리머와 2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오사카라이드를 약염기 조건하(예컨대, 붕산 완충액(pH9 내지 10) 중)에서 반응시키거나, 또는
화학식 II
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
(b) 상기 화학식(II)로 표시되는 폴리머와 각종 사카라이드를 반응시키고, 또한 경우에 따라, 환원 반응에 첨가함으로써 당류(G)를 화학식(II)으로 나타내는 폴리머 중의 히드라진과 결합할 수 있다.
반응(a)에 있어서의 원료인 2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오사카라이드로서는, 예컨대, 하기 화학식으로 표시되는 2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오갈락토시드, 2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오만노시드 또는 2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오푸코시드를 들 수 있다.
또는
2-이미노-2-메톡시에틸-1-티오사카라이드는 공지이거나, 또는 시아노메틸-1 -티오사카라이드를 메탄올 내에서 나트륨메톡시드를 실온(10 내지 25℃)으로 반응시키는 것으로 제조할 수 있다(Biochemistry Vol.15. No.18, 3956-3962 (1976)기재의 방법을 참조). 반응(b)에 있어서의 원료의 당류로서는 예컨대, 다음의 식으로 표시되는 것을 들 수 있다.
(상기 식 중, Q는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
반응시키는 당 중의 글루코스 환원 말단의 알데히드와 화학식(II)으로 표시되는 폴리머 중의 히드라진과의 반응에서 우선,가 식인 본 발명 폴리머를 제조할 수 있다(상기 식 중, Q는 상기와 동일한 의미를 나타냄). 이 반응은 약산성 조건하(예컨대, 시트르산 완충액(pH4 내지 6) 중)에서 실온(10 내지 25℃)으로 행해진다.
또한, 경우에 따라 환원 반응에 첨가하는 것으로,
가 식인 본 발명 폴리머를 제조할 수 있다(상기 식 중, Q는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
이 환원 반응은 환원 아미노화라고 불리는 반응이며, 약염기 조건하(예컨대, 붕산 완충액(pH8 내지 9) 중), 수소화 붕소 나트륨, 시아노 수소화 붕소 나트륨 등의 환원제를 이용하여 30 내지 50℃에서 행해진다. 마찬가지로 하여 일반의 당류도 히드라진에 결합시킬 수 있다.
상기 반응(a), (b)이외에도 공지의 반응을 이용하여, 당류(G)를 화학식(Ⅱ)에서 나타내는 폴리머 중의 히드라진에 결합시킬 수 있다.
상기한 일련의 반응에 의해, 하기 화학식(I-1)로 표시되는 본 발명 폴리머(상술한 폴리머(P1)에 상당함)를 제조할 수 있다.
[상기 식 중, d2, x2, y2및 z2는 각각 COOR1(상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄), COOH, NH2, G(당류)가 결합한 L-글루타민산의 몰수(중합도)를 나타낸다. 다만, (1) d2, x2, y2및 z2의 총계는 d와 동일한 값이며, (2) d2는 0이라도 좋고, (3) COOR1(상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄), COOH, NH2, G(당류)가 결합한 개개의 L-글루타민산의 배열 순서는 임의임].
(3)의 반응은 약물의 구조에 따라 각종 반응이 행해진다.
1) 케토기(-CO-)를 갖는 약물의 경우, 화학식(I-1)으로 표시되는 폴리머 중의 히드라진과의 탈수 축합 반응에 의해 히드라존 결합을 형성하여 결합할 수 있다. 이 반응은 약산성 조건하(예컨대, 시트르산 완충액(pH 4 내지 6) 중), 실온(10 내지 25℃)에서 행해진다.
2) 카르복실기(-COOH)를 갖는 약물의 경우, 화학식(I-1)으로 표시되는 폴리머 중의 히드라진의 말단의 아미노기와의 아미드화 반응으로 아미드 결합을 형성하여 결합할 수 있다. 이 반응은 공지의 반응으로, 예컨대,
(A) 산 할라이드를 이용하는 방법,
(B) 혼합산 무수물을 이용하는 방법,
(C) 축합제(EDC, DCC 등)를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
3) 상기 이외에도 공지의 방법을 이용하여 각종 결합을 형성하여 약물을 폴리-L-글루타민산에 도입할 수 있다.
또한, 경우에 따라 반응(3)에서 제조한 폴리머에, 반응(2)에서 도입한 당류와 동일한 당류를 재차, 반응시키는 것으로 기 중의 히드라진의 NH2를 당류로 캡핑할수 있다.
이들 일련의 반응에 의해, 하기 화학식(I-2)로 표시되는 본 발명 약물 함유 폴리머(전술한 폴리머(P2)에 상당함)를 제조할 수 있다.
[상기 식 중, d3, x3, y3, z3및 w3는 각각 COOR1(상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄), COOH, NH2, G(당류), D(약물)가 결합한 L-글루타민산의 몰수(중합도)를 나타내되, 단, (1) d3, x3, y3, z3및 w3의 총계는 d와 동일한 값이며, (2) d3및 y3는 독립하여 0이라도 좋고, (3) COOR1(상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄), COOH, NH2, G(당류), D(약물)이 결합한 개개의 L-글루타민산의 배열 순서는 임의임].
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 투석, 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행해도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후 행해도 좋다.
〔출발 물질 및 시약〕
본 발명에서 이용하는 출발 물질 및 시약은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이하의 실험예, 실시예에 기재되어 있는 생략 기호의 의미는 이하와 같다.
PLGA : 폴리-L-글루타민산,
HZ : 히드라진,
ED : 에틸렌디아민,
[3H] PGE1- : 히드라진 또는 에틸렌디아민에 결합한 PGE1중, 일부가3H로 라벨된 PGE1,
Gal : 1-티오갈락토피라노실-2-이미노-에틸,
-HZ-Lac(환원형) : 식으로 표시되는 기.
DMF : 디메틸포름아미드
MeOH : 메탄올
MeONa : 나트륨메톡시드
EtOH : 에탄올
실험예 1 : 본 발명 담체 폴리머(폴리머(P1))의 체내 동태
PLGA-HZ-Gal(실시예 3에서 제조함) 및 PLGA-HZ-Lac(실시예 5에서 제조함)을111In으로 표식하고, 각각, 1 mg/kg의 투여량으로 마우스의 꼬리 정맥 내에 투여하여 그 체내 분포 특성을 조사했다. 각각의 결과를 표 1 및 표 2에 도시한다(표 중의 각 수치는 각각 투여 후의 각 시점에서의 혈장 1 ml당 잔존%, 장기로의 도달% 및 소변 중의 회수% (평균±편차)를 나타냄).
PLGA-HZ-Ga1의 체내 동태
1분 5분 10분 60분
혈장 47.76±4.87 11.86±4.71 2.41±0.29 0.98±0.16
신장 3.38±0.41 1.61±0.47 0.75±0.13 0.53±0.17
비장 0.02±0.05 0.20±0.10 0.15±0.04 0.08±0.03
간장 34.90±0.12 64.80±8.41 75.65±3.12 67.40±3.32
폐 0.11±0.03 0.12±0.01 0.09±0.01 0.06±0.02
뇨 0.04±0.06 3.06±4.33 10.93±1.14 15.30±1.11
PLGA-HZ-Lac(환원형)의 체내 동태
1분 5분 10분 60분
혈장 42.16±0.56 17.11±5.85 1.99±2.10 0.06±0.03
신장 4.49±0.40 4.67±1.15 2.30±1.45 1.24±0.15
비장 0.10±0.01 0.21±0.02 0.22±0.07 0.19±0.01
간장 24.53±4.35 44.16±5.47 59.51±4.56 56.47±3.57
폐 0.53±0.10 0.36±0.05 0.11±0.05 0.03±0.00
뇨 0.16±0.13 5.46±2.89 9.67±3.00 0.91±0.30
PLGA-HZ-Ga1는 투여 후 10분에 투여량의 약 60%가 간장에 집적되었다. 투여 후 60분이라도, 간장에서 같은 정도의 집적도를 나타냈다.
PLGA-HZ-Lac는 투여 후 10분에 투여량의 약 60%가 간장에 집적되었다. 투여 후 60분이라도, 간장에서 같은 정도의 집적도를 나타냈다.
이상으로 본 발명 담체 폴리머는 간장에 높은 집적도를 나타내고, 또한 그것이 장시간 지속되는 것이 판명되었다.
실험예 2 : 본 발명 약물 함유 폴리머(폴리머(P2))의 체내 동태
[3H] PGE1-HZ-PLGA-HZ-Gal(실시예 4에서 제조함. 중합도=97) 및 [3H] PGE1-ED-PLGA-ED-Gal(비교예 : International. J. Pharmaceutics. 155, 65-74 (1997)에 기재된 폴리머. 중합도=101)을 실험예 1과 마찬가지로 하여 약물 동태를 조사했다. 결과를 표 3(본 발명) 및 표 4(비교예)에 나타낸다(각 수치는 각각 투여 후의 각 시점에서의 피부 1 ml당 잔존%, 장기로의 도달% 및 소변 중의 회수%(평균±편차)를 나타냄).
[3H]PGE1-HZ-PLGA-HZ-Gal의 체내 동태
1분 5분 10분 60분
혈장 14.33±0.75 1.64±0.51 0.40±0.06 0.26±0.07
신장 1.26±0.23 1.23±0.06 0.79±0.14 0.64±0.22
비장 1.11±0.14 1.85±0.10 1.24±0.17 1.84±0.16
간장 54.42±0.79 70.39±3.51 80.54±9.52 85.43±3.78
폐 1.88±0.46 1.64±0.56 1.00±0.21 0.44±0.18
뇨 0.00±0.00 1.17±1.01 1.79±0.25 1.45±0.83
[3H] PGE1-ED-PLGA-ED-Gal의 체내 동태
1분 5분 10분 60분
혈장 36.55±1.63 6.33±0.84 1.99±0.42 0.00±0.00
신장 9.58±1.46 28.82±2.82 33.25±5.63 13.16±1.32
비장 0.41±0.06 0.37±0.17 0.63±0.27 1.02±0.53
간장 27.72±3.81 41.16±2.04 47.19±1.03 45.12±8.21
폐 1.97±0.85 1.40±0.13 0.82±0.33 0.69±0.14
뇨 0.05±0.05 3.77±2.28 2.28±1.61 6.56±3.15
표 3에서 알 수 있듯이, 투여 후 5분에 투여량의 약 70%가 간장에 집적되고, 1시간 후에는 약 85%에 달하고, 24시간 후에도 간장에서 70%의 집적도를 나타내었다.
한편, 비교예(표 4)에서는 투여 후 5분에 투여량의 약 40%가 간장에 집적되고, 1시간 후에 간장에서 45%의 집적도를 나타냈다.
따라서, 본 발명 약물 함유 폴리머를 이용하면 간장에, 보다 고농도이고 지속적으로 약물을 송달시킬 수 있는 것이 판명되었다.
실험예 3 : 사염화 탄소 유발 간 장해에 대한 본 발명 약물(PGE1) 함유 폴리머(폴리머(P2))의 치료 효과
10%(v/v)의 사염화 탄소의 호마유 용액을 10 ml/kg의 투여량으로 마우스의 복강 내에 투여하고, 그 직후에 약물[생리 식염수(대조군), 유리 PGE1(비교), 본 발명 약물(PGE1) 함유 폴리머 PGE1-HZ-PLGA-HZ-Lac(환원형)(실시예 6에서 합성함)]을 소정의 투여량으로 꼬리 정맥 내 투여하였다. 투여 후 18시간 절식(25℃, 물은 자유 섭취)한 후, 하대 동맥으로부터 채혈하여 혈장 내의 GPT활성(IU/L)을 측정했다. 결과를 표 5에 도시한다.
n(고체수) GPT 값
대조군(생식/CCl4(-)) 3 12.68±1.527
대조군(생식/CCl4(+)) 5 614.56±250.3
유리 PGE1(0.065mg/kg) 5 660.89±218.28
PGE1-HZ-PLGA-HZ-Lac(1mg/kg) 4 239.12±77.482
표 5에서 알 수 있듯이, 생리 식염수(컨트롤군)와 비교해서, 본 발명 약물(PGE1) 함유 폴리머는 사염화 탄소 유발 간 장해에 있어서 혈장 내의 GPT 값의 상승을 유의적으로 억제했다. 또한 상당하는 양의 유리 PGE1투여군에 비교하더라도 GPT치의 상승 억제율은 3배로 향상한 것을 알 수 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 중합도의 란에 있어서, dt, xt, yt(t=1, 2, 3), zu(u=2, 3), w3으로서 표시하고 있는 수치는, 폴리머 1분자 당, COOR1(상기 식 중, R1은 C1 내지 6알킬, 벤질을 나타냄), COOH, NH2, G(갈락토오스체 또는 락토오스체), D(PGE1)가 결합하고 있는 L-글루타민산의 수를 나타낸다.
참고예 1 : PLGA-HZ(중합도 : d1=0, x1=29, y1=50)의 합성
γ-벤질-폴리-L-글루타민산(분자량: 17,300, 중합도=79)(200 mg)에, 히드라진·1수화물(10 ml)을 DMF(3 ml)에 용해하고, 교반하면서 조용히 적하하여 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 투석 튜브(3.5 kd 이하 컷트)로 투석하였다(도중에 튜브 내액이 겔형이 되므로 진한 염산을 적량 첨가하여 균일 상태로 되돌림). 투석 튜브 내액을 한도 초과하고(10 kd 이하 컷트), 농축 후, 동결 건조하여 하기 물질값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
NMR 해석으로 글루타민산의 보호기인 벤질기가 완전히 제거되어 있는 것을 확인했다. 또한 히드라진 잔기를 β-나프토키논-4-설폰산법에 의해 정량했다.
분자량 : 10,900 ;
중합도 : d1=0, x1=29, y1=50.
실시예 1 : PLGA-HZ-Gal(중합도 : d2=0, x2=29, y2=8, z2=42)의 합성
(1) 시아노메틸 1-티오갈락토시드(150 mg)에 MeONa/MeOH(3 ml)를 가하여 24시간 교반한 후 MeOH를 감압 증류 제거하였다.
(2) PLGA-HZ(참고예 1에서 합성함)(50 mg)를 2N 염산(1 ml)에 용해하고, 2N 수산화나트륨으로 중화하여 50 mM 붕산 완충액(pH9.5)(3 ml)을 가했다. 얻어진 용액을 상기(1)에서 얻은 잔류물에 더하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 투석하고, 농축 후, 동결 건조하여 하기 물질값을 갖는 표제 화합물을 얻었다. 또한, Gal 잔기를 황산-안트론법에 의해 정량했다.
분자량 : 20,900 ;
중합도 : d2=0, x2=29, y2=8, z2=42.
실시예2 : [3H] PGE1-HZ-PLGA-HZ-Gal(중합도: d3=0, x3=29, y3=7, z3=42, w3=1)의 합성
(1) PLGA-HZ-Gal(실시예 1에서 합성함)(22.5 mg)을 0.1M 초산 완충액(pH5.0)(1 ml)에 용해했다.
(2) 냉각한 PGE1(2.5 mg)에 EtOH(0℃, 1 ml)를 덧붙여 용해시키고, 또한 [3H] PGE1용액(EtOH:물=7 : 3 : 0.5μCi/ml)(0.1 ml)을 가했다.
(3) 상기(1)에서 얻은 용액을 실온에서 교반하면서 상기(2)에서 얻은 용액을 적하하고, 0.1M 초산 완충액(pH5.0)(0.5 ml)을 덧붙여 용액을 투명하게 하여 4℃에서 24시간 교반했다. 반응액 중의 불순물을 제거하여 투석했다. 투석액을 한도 초과(10kd 이하 컷트)하여 농축 후, 동결 건조하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
분자량 : 21,200 ;
중합도 : d3=0, x3=29, y3=7, z3=42, w3=1.
실시예 3 : PLGA-HZ-Gal(중합도 : d2=0, x2=29, y2=37, z2=31)의 합성
γ-벤질-폴리-L-글루타민산(중합도=97)을 이용하여 참고예 1→실시예 1과 마찬가지의 조작을 행하고, 하기 물질값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
분자량 : 20,800;
중합도 : d2=0, x2=29, y2=37, z2=31.
실시예 4 : PGE1-HZ-PLGA-HZ-Ga1 및 [3H]PGE1-HZ-PLGA-HZ-Gal (중합도 : d3=0, x3=29, y3=32, z3=31, w3=5)의 합성
PLGA-HZ-Gal(실시예 3에서 합성함)(20 mg)을 0.01M 초산 완충액(pH5.0)(5 ml)에 용해하고, PGE1(4 mg)의 EtOH(0.5 ml)용액을 교반하면서 적하하여 실온에서 하루 밤 적하하였다. 반응액을 생리 식염수로 투석하여 하기 물질값을 갖는 표제 화합물(PGE1-HZ-PLGA-HZ-Gal)을 얻었다. 또한, [3H]PGE1(10μCi)을 상기 PGE1의 EtOH 용액에 첨가함으로써 마찬가지 방법으로 동일한 하기 물성치를 갖는 표제 화합물([3H]PGE1표지체)을 합성했다. 어느 쪽의 화합물도 용액 상태로 보존했다.
분자량 : 23,000;
중합도 : d3=0, x3=29, y3=32, z3=31, w3=5.
실시예 5 : PLGA-HZ-Lac(환원형/중합도 : d2=0, x2=35, y2=40, z2=22)의 합성
γ-벤질-폴리-L-글루타민산(중합도=97)을 이용하여 참고예 1과 마찬가지 조작에 의해 합성한 PLGA-HZ(분자량 : 13,300, 중합도 : d1=0, x1=35, y1=62)(50 mg)을 5N 수산화나트륨에 용해한 후, 5N 염산으로 pH7 전후로 조정하였다. 0.1M 붕산 완충액(pH8.5)을 덧붙여 pH가 8 내지 9인 것을 확인하여, 락토오스(143 mg) 및 시아노결합화 붕소 나트륨(50 mg)을 가하고 37℃에서 하루 낮 밤을 반응시켰다. 반응액을 투석에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 하기 물질값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
분자량 : 20,800 ;
중합도: d2=0, x2=35, y2=40, z2=22.
실시예 6 : PGE1-HZ-PLGA-HZ-Lac(환원형/중합도 : d3=0, x3=35, y3=36, z3=22, w3=4)의 합성
PLGA-HZ-Lac(환원형/실시예 5에서 합성함)를 이용하여 실시예 2와 같은 조작에 의해 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
분자량 : 22,800;
중합도 : d3=0, x3=35, y3=36, z3=22, w3= 4.
폴리머(P1)로서 표기되는 본 발명 폴리머는 상기 실험예에 나타내는 바와 같이 표적 장기에 대한 이행성이 확인되었다. 또한, 동 폴리머는 천연 유사 고분자 인 폴리 아미노산이므로 생분해성이고, 안정성이 높은 폴리머인 것이 기대된다. 따라서, 동 폴리머는 담체로서 유용하다.
또한, 폴리머(P2)로서 표기되는 본 발명 약물 함유 폴리머도 후기 실험예에 나타내는 바와 같이 표적 장기에 대한 이행성이 확인되어 우수한 약효를 나타낸다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (A)로 표시되는 폴리-L-글루타민산의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부가 하기 화학식 (B) 및 (C)로 표시되는 기[(1) 화학식(B) 및 (C)로 표시되는 기는 필수적인 치환기이며, 또한 화학식(C)로 표시되는 기의 치환 갯수가 2이상인 경우, 전부 동일한 기인 것으로 함]로 치환된 것을 특징으로 하는 폴리머;
    (A)
    (B)및 (C)
    상기 식 중, 중합도(d)는 20 내지 500이며, R은 수소 원자, C1 내지 6알킬 또는 벤질기를 나타내고, 다만, 복수 존재하는 R은 동일하거나 달라도 좋으며,은또는이고, G는 히드라진에 결합할 수 있도록 수식한 당류를 나타내고, m은가 단결합일 때는 1이고가 이중 결합일 때는 0으로 표시되는 기이다.
  2. 하기 화학식(A)로 표시되는 폴리-L-글루타민산의 구성 펩티드 결합의 일부 또는 전부가 하기 화학식(B), (C) 또는 (D)로 표시된 기[기 중, (1) 화학식(C) 및 (D)로 표시되는 기는 필수적인 치환기이며, 또한 (2) 화학식(C) 또는 (D)으로 표시되는 기의 치환 갯수가 2이상인 경우, 전부 동일한 기이며, 또한 (3) 화학식(B)으로 표시되는 기의 치환 갯수는 0이라도 좋은 것으로 함]로 치환된 것을 특징으로 하는 폴리머;
    (A)
    (B)
    (C)
    (D)
    상기 식 중, R, d 및은 제1항과 동일한 의미를 나타내고,
    는또는이며, D는 약물을 나타내고, n은가 단결합일 때는 1이며,가 이중 결합일 때는 0으로 표시되는 기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,가 하기의 (i)-(v)인 것을 특징으로 하는 폴리머.
    또는
    각 식 중, Q는 1 내지 10개의 당을 갖는 당 사슬을 나타낸다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,가 하기의 (i)-(v-1)인 것을 특징으로 하는 폴리머.
    또는
  5. 제2항에 있어서, D가 알카리성 조건하에서 불안정한 약물인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  6. 제2항에 있어서, D가 케토기를 갖는 약물인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  7. 제2항에 있어서, D가 PGE류인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  8. 제2항에 있어서,가인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  9. 제2항에 있어서, D가 카르복실기를 갖는 약물인 것을 특징으로 하는 폴리머.
  10. 제2항에 있어서,가인 것을 특징으로 하는 폴리머.
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