JPS63190870A - 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤 - Google Patents
抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗菌活性を有する化合物に関し、より詳しく
は、N−((Is、2R)−1−フルオロメチル−2−
ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−
エチル)〕−〕2−プロペンアミド化合物びその前駆薬
、人間と動物を治療する用途並びにそれらを含む医薬製
剤に関する。
は、N−((Is、2R)−1−フルオロメチル−2−
ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−
エチル)〕−〕2−プロペンアミド化合物びその前駆薬
、人間と動物を治療する用途並びにそれらを含む医薬製
剤に関する。
従来の技術とその問題点
N−ジクロロアセチル−1−フェニル−2−アミノ−1
,3−プロパンジオールを基本骨格とする抗菌化合物が
市販されている。
,3−プロパンジオールを基本骨格とする抗菌化合物が
市販されている。
例えば、フェニルの4位にニトロが置換したクロラムフ
ェニコール(メルク インデックス、第10版、No、
2035、第289頁)及びフェニルの4位にメチルス
ルホニル基が置換したチアンフェニコール(メルク イ
ンデックス、第10版、No、9140、第1332頁
)が知られている。
ェニコール(メルク インデックス、第10版、No、
2035、第289頁)及びフェニルの4位にメチルス
ルホニル基が置換したチアンフェニコール(メルク イ
ンデックス、第10版、No、9140、第1332頁
)が知られている。
クロラムフェニコールは、望ましくない副作用を有する
ため、現在は特別な場合にしか使用されていない。一方
、チアンフェニコールは、人間及び動物の双方の治療に
継続して使用されている。
ため、現在は特別な場合にしか使用されていない。一方
、チアンフェニコールは、人間及び動物の双方の治療に
継続して使用されている。
欧州特許第14437号〔シエリング コーポレーショ
ン(Schering Corporation) )
には、抗菌性化合物が記載され、その中にクロラムフェ
ニコール及びチアンフェニコールの第1級の水酸基をフ
ッ素原子によって置換した類似構造を有する化合物が記
されている。
ン(Schering Corporation) )
には、抗菌性化合物が記載され、その中にクロラムフェ
ニコール及びチアンフェニコールの第1級の水酸基をフ
ッ素原子によって置換した類似構造を有する化合物が記
されている。
クロラムフェニコール及びチアンフェニコールをも含め
た上記化合物は、下記一般式(I)で表わすことができ
る。
た上記化合物は、下記一般式(I)で表わすことができ
る。
〔式中、Xがニトロ基且つYが水酸基を示す化合物は、
クロラムフェニコール(化合物I−Aとする)であり、
Xがメチルスルホニル基且つYが水酸基を示す化合物は
チアンフェニコール(化合物I−Bとする)であり、X
がニトロ基且つYがフッ素原子を示す化合物は欧州特許
第14437号に記載の化合物(化合物I−Cとする)
であり、Xがメチルスルホニル基且っYがフッ素原子を
示す化合物は欧州特許第14437号に記載の化合物(
化合物I−Dとする)である。〕 化合物I−A及びI−Bのジクロロアセチル基を他のア
シル基に置換した化合物は、すでに記載されている〔ピ
ー、ニス、リングロース(P、S。
クロラムフェニコール(化合物I−Aとする)であり、
Xがメチルスルホニル基且つYが水酸基を示す化合物は
チアンフェニコール(化合物I−Bとする)であり、X
がニトロ基且つYがフッ素原子を示す化合物は欧州特許
第14437号に記載の化合物(化合物I−Cとする)
であり、Xがメチルスルホニル基且っYがフッ素原子を
示す化合物は欧州特許第14437号に記載の化合物(
化合物I−Dとする)である。〕 化合物I−A及びI−Bのジクロロアセチル基を他のア
シル基に置換した化合物は、すでに記載されている〔ピ
ー、ニス、リングロース(P、S。
Ringrose)及びアール、ダブリュ、ランバート
(R,W、Lambert)、バイオキミヵ エ バイ
オフィジカ アクタ(Biochimica et B
lophysica Acta)、299 (1973
) 、374〜384〕。
(R,W、Lambert)、バイオキミヵ エ バイ
オフィジカ アクタ(Biochimica et B
lophysica Acta)、299 (1973
) 、374〜384〕。
しかしながら、上記の置換によって得られる化合物の抗
菌活性は、いずれも化合物I−A及びI−Bのそれより
も少なくとも7〜8倍低い。
菌活性は、いずれも化合物I−A及びI−Bのそれより
も少なくとも7〜8倍低い。
特に、活性の低い誘導体の1つとして、ジクロロアセチ
ル基をアクリロイル基で置換した化合物が挙げられる。
ル基をアクリロイル基で置換した化合物が挙げられる。
事実、上記文献第378頁の第1表には、アミノ基上に
ジクロロアセチル基に代えてアクリロイル基が置換した
点でクロラムフェノールと異なっている化合物(数表の
化合物工)が記載され、クロラムフェニコールのそれよ
りも7.5倍低い最小生育阻害濃度(MGICとする)
を有することが報告されている。また、数表には、チア
ンフェニコールに類似した誘導体(数表の化合物XI)
の抗菌活性が、チアンフェニコールに比し22゜5倍低
いことが記されている。
ジクロロアセチル基に代えてアクリロイル基が置換した
点でクロラムフェノールと異なっている化合物(数表の
化合物工)が記載され、クロラムフェニコールのそれよ
りも7.5倍低い最小生育阻害濃度(MGICとする)
を有することが報告されている。また、数表には、チア
ンフェニコールに類似した誘導体(数表の化合物XI)
の抗菌活性が、チアンフェニコールに比し22゜5倍低
いことが記されている。
問題点を解決するための手段
本発明者は、予想外にも、下記一般式(II)で表わさ
れる化合物が顕著に優れた抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完成した。
れる化合物が顕著に優れた抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完成した。
即ち本発明は、一般式
〔式中、Zは水素原子を示すか、或は炭素数16までの
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数12ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕で表わさ
れる化合物、及びZがジカルボン酸又はアミノ酸のアシ
ル基である時、夫々塩基又は酸とともに形成される対応
する薬理的に許容される塩に関する。
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数12ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕で表わさ
れる化合物、及びZがジカルボン酸又はアミノ酸のアシ
ル基である時、夫々塩基又は酸とともに形成される対応
する薬理的に許容される塩に関する。
一般式(n)の化合物は優れた抗菌活性を有し、人間及
び動物の治療に使用できる。
び動物の治療に使用できる。
一般式(n)においてZが水素原子である化合物、N−
[(Is、2R)−1−フルオロメチル−2−ヒドロキ
シ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチル)
)−2−プロペンアミド(化合物II−Aとする)は、
D−(トレオ)−1−(4−メチルスルホニル−フェニ
ル)−2−アクリルアミド−3−フルオロ−1−プロパ
ツールとも表わされ、抗菌活性の原因となっている。
[(Is、2R)−1−フルオロメチル−2−ヒドロキ
シ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチル)
)−2−プロペンアミド(化合物II−Aとする)は、
D−(トレオ)−1−(4−メチルスルホニル−フェニ
ル)−2−アクリルアミド−3−フルオロ−1−プロパ
ツールとも表わされ、抗菌活性の原因となっている。
Zが水素原子ではない一般式(II)のエステルは、化
合物U−Aの誘導体であり、処方又は投与における特別
な要求に応じて、化合物II−Aの物理化学的特性を修
正したものである。
合物U−Aの誘導体であり、処方又は投与における特別
な要求に応じて、化合物II−Aの物理化学的特性を修
正したものである。
一般式(n)で表わされるエステルとしては、例えば以
下のものを例示できる。
下のものを例示できる。
a)薬理的に許容されるモノカルボン酸とのエステル。
モノカルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸
、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、tert−ブ
チル酢酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パル
ミチン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン
酸、2−フェニル−プロピオン酸、メトキシ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、安息香酸、3,5−ジメチル−安息香酸
、桂皮酸及びソルビン酸から選ばれたものを挙げること
ができる。
、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、tert−ブ
チル酢酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パル
ミチン酸、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、グリセリン
酸、2−フェニル−プロピオン酸、メトキシ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、安息香酸、3,5−ジメチル−安息香酸
、桂皮酸及びソルビン酸から選ばれたものを挙げること
ができる。
b)薬理的に許容されるジカルボン酸とのモノエステル
及びそれに対応する塩。ジカルボン酸としては、例えば
、酒石酸、コハク酸、フタル酸及びヒドロキシ−フタル
酸から選ばれたものを挙げることができる。対応する塩
はエステル化されていないカルボキシ基を、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基又は例えば
2−アミノ−2,2−ジヒドロキシメチル−エタノール
、塩基性アミノ酸等の有機塩基で塩としたものである。
及びそれに対応する塩。ジカルボン酸としては、例えば
、酒石酸、コハク酸、フタル酸及びヒドロキシ−フタル
酸から選ばれたものを挙げることができる。対応する塩
はエステル化されていないカルボキシ基を、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基又は例えば
2−アミノ−2,2−ジヒドロキシメチル−エタノール
、塩基性アミノ酸等の有機塩基で塩としたものである。
C)天然アミノ酸とのエステル及び対応する塩。
前記アミノ酸としては、例えば、グリシン、アラニン、
リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、システィ
ン、N−アセチルシスティンから選ばれたものを挙げる
ことができる。対応する塩は、アミノ酸のアミノ基に無
機酸又は有機酸が付加して形成される付加塩である。無
機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸から
選ばれたものを挙げることができ、有機酸としては、例
えば、酢酸及びメタンスルホン酸から選ばれたものを挙
げることができる。
リジン、アルギニン、フェニルアラニン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、システィ
ン、N−アセチルシスティンから選ばれたものを挙げる
ことができる。対応する塩は、アミノ酸のアミノ基に無
機酸又は有機酸が付加して形成される付加塩である。無
機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸から
選ばれたものを挙げることができ、有機酸としては、例
えば、酢酸及びメタンスルホン酸から選ばれたものを挙
げることができる。
一般式(n)で表わされる化合物は、好ましくは、まず
化合物(II−A)を製造し、次いで、必要に応じてエ
ステル化及び任意に塩形成を行なうことによって製造さ
れる。
化合物(II−A)を製造し、次いで、必要に応じてエ
ステル化及び任意に塩形成を行なうことによって製造さ
れる。
化合物(n−A)は、異なる2種の経路に従って製造で
きる。一方の経路は、通常、D−(トレオ)−1−(4
−メチルチオフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパ
ンジオール〔チオミカミン(Thio@icamine
)として知られている〕を出発原料とし、その1級水酸
基をフッ素原子で置換する工程、メチルチオ基を酸化し
てメチルスルホニルとする工程、アミノ基を、アクリル
酸又はその反応性誘導体若しくは前駆体でアシル化する
工程を含んでいる。
きる。一方の経路は、通常、D−(トレオ)−1−(4
−メチルチオフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパ
ンジオール〔チオミカミン(Thio@icamine
)として知られている〕を出発原料とし、その1級水酸
基をフッ素原子で置換する工程、メチルチオ基を酸化し
てメチルスルホニルとする工程、アミノ基を、アクリル
酸又はその反応性誘導体若しくは前駆体でアシル化する
工程を含んでいる。
これらの反応は、種々の操作に従って行なってもよく、
またその順序を変えてもよい。
またその順序を変えてもよい。
フッ素化反応の際には、2級の水酸基及びアミノ基を保
護しておくのが適切である。
護しておくのが適切である。
上記の水酸基及びアミノ基の保護は、例えばオキサゾリ
ン誘導体のような環状の中間体を調製することによって
同時に行なってもよい。
ン誘導体のような環状の中間体を調製することによって
同時に行なってもよい。
アシル化は、脱保護されたフルオロメチル誘導体に対し
て最終工程として行なってもよく、或いはフッ素化に先
立ってアシル基を保護基として導入してもよい。
て最終工程として行なってもよく、或いはフッ素化に先
立ってアシル基を保護基として導入してもよい。
従って、上記方法のうち1つは、D−(トレオ)−1−
、(4−メチルスルホニル)−2−アミノ−3−フルオ
ロ−1−プロパツール(欧州特許第14437号に記載
)を、例えばアクリロイル ハライド(好ましくはクロ
ライド)その反応性エステル又は無水物等のアクリル酸
の誘導体でN−アシル化する方法である。
、(4−メチルスルホニル)−2−アミノ−3−フルオ
ロ−1−プロパツール(欧州特許第14437号に記載
)を、例えばアクリロイル ハライド(好ましくはクロ
ライド)その反応性エステル又は無水物等のアクリル酸
の誘導体でN−アシル化する方法である。
上記アシル化反応は、不活性溶媒中にて必要に応じて塩
基の存在下、−20℃〜反応混合物の沸点までの温度下
に行なわれる。
基の存在下、−20℃〜反応混合物の沸点までの温度下
に行なわれる。
アシル化剤としてアクリロイル クロライドを使用する
時、反応温度は0℃〜室温の間とするのが好ましい。
時、反応温度は0℃〜室温の間とするのが好ましい。
チアンフェニコールの合成用中間化合物であるチオミカ
ミン(1)を出発原料として用いる他の方法は、次の反
応行程式で示される。
ミン(1)を出発原料として用いる他の方法は、次の反
応行程式で示される。
反応行程式1
%式%
反応1)においては、1,3−プロパンジオール誘導体
(1)とイミノエステル(イミデート)(2)(式中、
Rは炭素数1〜3のアルコキシ若しくはアルキルチオ又
はフェニルチオ基を示し、R1はメチル又はエチルを示
す)又は対応するニトリルとを縮合させ、オキサゾリン
(3)を得る。
(1)とイミノエステル(イミデート)(2)(式中、
Rは炭素数1〜3のアルコキシ若しくはアルキルチオ又
はフェニルチオ基を示し、R1はメチル又はエチルを示
す)又は対応するニトリルとを縮合させ、オキサゾリン
(3)を得る。
化合物(2)は、反応行程式1に示す製造法に限っては
、アクリル酸の前駆体である。事実、1゜3−オキサゾ
リン(3)の2位の炭素原子と、それに結合した基−C
H2−CH2−Rとが、製造終了時にN−アクリロイル
基となる。
、アクリル酸の前駆体である。事実、1゜3−オキサゾ
リン(3)の2位の炭素原子と、それに結合した基−C
H2−CH2−Rとが、製造終了時にN−アクリロイル
基となる。
反応2)においては、メチルチオ基を酸化してメチルス
ルホニル基とし、オキサゾリン(4)が製造される。
ルホニル基とし、オキサゾリン(4)が製造される。
酸化反応は、例えばタングステン酸ナトリウム等の触媒
の存在下過酸化水素によって、又は適当な不活性溶媒中
過酸によって行なうことができる。
の存在下過酸化水素によって、又は適当な不活性溶媒中
過酸によって行なうことができる。
反応3)では、オキサゾリン(4)を強塩基、親電子試
薬、活性化シリカ又は強鉱酸で処理し、2−ビニル−オ
キサゾリン(5)を得る。強塩基としでは、例えば、t
ert−ブトキサイド DABCOlDBU、フッ化物
イオン等を挙げることができる。親電子試薬としては、
例えば、TMS−CQ 5CF3503 S i (C
H3)3等を挙げることができる。
薬、活性化シリカ又は強鉱酸で処理し、2−ビニル−オ
キサゾリン(5)を得る。強塩基としでは、例えば、t
ert−ブトキサイド DABCOlDBU、フッ化物
イオン等を挙げることができる。親電子試薬としては、
例えば、TMS−CQ 5CF3503 S i (C
H3)3等を挙げることができる。
4位のヒドロキシメチル基をフルオロメチル基に変換す
る反応4)は以下のようにして行なわれる。
る反応4)は以下のようにして行なわれる。
即ち、該反応は、例えば、FAR,DAST等のフッ素
化剤を用いて1工程で行なうことができ、或は欧州特許
霧笛130633号(ザムボン ニス、ビー、ニー)に
記載の方法に従い、まずヒドロキシ基をそのメシル誘導
体に変換し、得られる誘導体をポリエチレングリコール
中にてKFと反応させることにより行なうことができる
。
化剤を用いて1工程で行なうことができ、或は欧州特許
霧笛130633号(ザムボン ニス、ビー、ニー)に
記載の方法に従い、まずヒドロキシ基をそのメシル誘導
体に変換し、得られる誘導体をポリエチレングリコール
中にてKFと反応させることにより行なうことができる
。
かくして得られる4−フルオロメチル−オキサゾリン(
6)を、水性酸、次いで塩基で処理して加水分解するこ
とにより、目的物である化合物(It−A)が得られる
。
6)を、水性酸、次いで塩基で処理して加水分解するこ
とにより、目的物である化合物(It−A)が得られる
。
反応行程式2
%式%)
前記反応行程式1の反応4)及び2)と同様にして、オ
キサゾリン(3)をまず1工程又は2工程でフッ素化し
、次いで酸化してオキサゾリン(8)を得る。
キサゾリン(3)をまず1工程又は2工程でフッ素化し
、次いで酸化してオキサゾリン(8)を得る。
化合物(8)を塩基で処理することにより、2−ビニル
−オキサゾリン(6)が得られ、これを反応行程式1の
反応5と同様にして加水分解することにより、化合物(
II−A)が得られる。
−オキサゾリン(6)が得られ、これを反応行程式1の
反応5と同様にして加水分解することにより、化合物(
II−A)が得られる。
反応の順序を変え、まず化合物(8)を加水分解してア
ミド(9)とし、次いでアミド(9)を塩基で処理する
ことによっても、化合物(II−A)が得られる。
ミド(9)とし、次いでアミド(9)を塩基で処理する
ことによっても、化合物(II−A)が得られる。
或は化合物(6)は、ニー、アイ、メイアーズ(A、
1. Meyers)らの方法〔ジャーナル オブオー
ガニツク ケミストリー(J、 Org、 Chew、
) 。
1. Meyers)らの方法〔ジャーナル オブオー
ガニツク ケミストリー(J、 Org、 Chew、
) 。
生迭、2250 (1979))に従い、対応する2−
メチル−オキサゾリンから製造することもできる。
メチル−オキサゾリンから製造することもできる。
一般式(II)のエステルは、化合物(II−A)を出
発原料とし、例えばアシル ハライド、アシル アンハ
イドライド等の所望の酸の反応性誘導体を用い、公知の
方法に従って製造される。
発原料とし、例えばアシル ハライド、アシル アンハ
イドライド等の所望の酸の反応性誘導体を用い、公知の
方法に従って製造される。
アミノ酸を用いてエステル化を行なおうとする場合には
、アミノ基を、例えばN−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル誘導体、tert−ブチルオキシカルボニル
誘導体等で保護しておくことが望ましい。Zがジカルボ
ン酸又はアミノ酸から導かれたアシル基である化合物(
II)の塩は、慣用手段に従って製造される。
、アミノ基を、例えばN−p−メトキシベンジルオキシ
カルボニル誘導体、tert−ブチルオキシカルボニル
誘導体等で保護しておくことが望ましい。Zがジカルボ
ン酸又はアミノ酸から導かれたアシル基である化合物(
II)の塩は、慣用手段に従って製造される。
上記化合物(n−A)及びそのエステルは、顕著な抗菌
活性を有する。
活性を有する。
化合物(II−A)は、インビトロ及びインビボの何れ
においても、多種のグラム陽性又はグラム陰性病原性微
生物に対して抗菌活性を示し、更にクロラムフェニコー
ル及びチアンフェニコールに耐性を示す微生物にも有効
である。
においても、多種のグラム陽性又はグラム陰性病原性微
生物に対して抗菌活性を示し、更にクロラムフェニコー
ル及びチアンフェニコールに耐性を示す微生物にも有効
である。
薬理的な観点から化合物(II−A)の特性を一層評価
するために、治療効果、薬物動態及び安全性を試験した
。
するために、治療効果、薬物動態及び安全性を試験した
。
これら試験において、化合物(II−A)の比較化合物
として、欧州特許第14437号に開示の化合物(I−
D)を用いた。化合物(I−D)とは、窒素原子に置換
したアシル基が化合物(n−A)と異なっている(ジク
ロロアセチル基に代ってアクリロイル基が置換している
)。
として、欧州特許第14437号に開示の化合物(I−
D)を用いた。化合物(I−D)とは、窒素原子に置換
したアシル基が化合物(n−A)と異なっている(ジク
ロロアセチル基に代ってアクリロイル基が置換している
)。
ネズミチフス菌(Salmonella typhim
urium)及び大腸菌(Escherichia c
oli)を人為的に感染させてマウスによりインビボで
評価した。
urium)及び大腸菌(Escherichia c
oli)を人為的に感染させてマウスによりインビボで
評価した。
後記実施例10に記載の方法に従って得られた結果から
、化合物(II−A)の化学療法作用は化合物(I−D
)と統計学的に差異はなかった。
、化合物(II−A)の化学療法作用は化合物(I−D
)と統計学的に差異はなかった。
試験の結果から、化合物(n−A)が、化合物(I−D
)に比し、決定的に優れた薬物動態プロフィールを有し
ていることが判る。事実、化合物(n−A)は経口投与
により、より速やかに吸収され、かつ活性血中濃度によ
り早く達する。
)に比し、決定的に優れた薬物動態プロフィールを有し
ていることが判る。事実、化合物(n−A)は経口投与
により、より速やかに吸収され、かつ活性血中濃度によ
り早く達する。
化合物(n−A)を経口投与した場合、吸収最大値は絶
対値で30μg/m12であり、これは化合物(I−D
)及びチアンフェニコールに比べて約2〜3倍も高い。
対値で30μg/m12であり、これは化合物(I−D
)及びチアンフェニコールに比べて約2〜3倍も高い。
血清中での化合物(n−A)の活性濃度は、化合物(I
−D)よりも長く維持される。
−D)よりも長く維持される。
上記で指摘されたパラメータ、即ち、吸収の迅速化、高
いピーク値、有効血液内濃度の延長は、抗菌治療に関連
する特に重要な要因である。
いピーク値、有効血液内濃度の延長は、抗菌治療に関連
する特に重要な要因である。
化合物(II−A)は、抗菌活性°とともに高い治療安
全性を有することが証明された。
全性を有することが証明された。
該化合物のLDSo値は3000mg/kgよりも高い
。
。
しかも該化合物は、ミトコンドリアの蛋白合成機構を阻
害せず、細胞毒作用も示さない。
害せず、細胞毒作用も示さない。
抗菌性物質の安全性を観る上でのもう一つの要素は代謝
耐性である。
耐性である。
化合物(II−A)は代謝耐性を示す。動物及び人間に
おける試験において、化合物(n−A)は、化合物(I
−D)及びチアンフェニコールに比し、高い割合で未変
化体のまま尿中に***された。
おける試験において、化合物(n−A)は、化合物(I
−D)及びチアンフェニコールに比し、高い割合で未変
化体のまま尿中に***された。
このファクターは、化合物(II−A)を尿路消毒に用
いることに関連して重要である。
いることに関連して重要である。
化合物(II−A)と同様の化学分類に属する公知の抗
菌物質を用いる場合の潜在的な問題点は、それらの物質
が***形成機構を阻害するということである。
菌物質を用いる場合の潜在的な問題点は、それらの物質
が***形成機構を阻害するということである。
化合物(II−A)の***形成に対する影響を調べるた
めに、後記実施例11に記載の方法に従い、ラットの受
精能についての試験を行なった。比較化合物として化合
物(I−D)を用いた。
めに、後記実施例11に記載の方法に従い、ラットの受
精能についての試験を行なった。比較化合物として化合
物(I−D)を用いた。
上記試験の結果から、化合物(II−A)が耐性良好で
、且つ正常な生殖過程に全く影響を及ぼさないと結論で
きる。
、且つ正常な生殖過程に全く影響を及ぼさないと結論で
きる。
一方化合物(I−D)は、たとえ耐性が良くとも、雄の
繁殖能に悪影響を及ぼす。化合物(I−D)による処置
終了後9週まで行なわれた観察の結果、その作用は可逆
性を示さなかった。同様の試験において、チアンフェニ
コールは繁殖に対して抑制作用を示したが、処置終了時
から約9週間後のこの作用は可逆性である。
繁殖能に悪影響を及ぼす。化合物(I−D)による処置
終了後9週まで行なわれた観察の結果、その作用は可逆
性を示さなかった。同様の試験において、チアンフェニ
コールは繁殖に対して抑制作用を示したが、処置終了時
から約9週間後のこの作用は可逆性である。
上記試験及び得られた結果から、一般式(n)の化合物
が、人間及び温血動物における細菌感染症の治療に有効
に使用できることが判る。
が、人間及び温血動物における細菌感染症の治療に有効
に使用できることが判る。
治療し得る感染症としては、例えば、呼吸管系感染症、
消化管系感染症、尿生殖管系感染症、及び皮膚、目、耳
等の外部器官の感染症等を例示できる。
消化管系感染症、尿生殖管系感染症、及び皮膚、目、耳
等の外部器官の感染症等を例示できる。
一般式(II)の化合物は、好ましくは、投与方法に応
じ、適当な形態の薬理製剤として使用される。投与方法
としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸内投与
、局所投与等を例示できる。
じ、適当な形態の薬理製剤として使用される。投与方法
としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸内投与
、局所投与等を例示できる。
上記の如き医薬品製剤としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、注射剤若しくは凍結乾燥品を用時希
釈して製する注射剤、車側、液剤、クリーム、軟膏剤、
点眼剤等を例示できる。
ル剤、シロップ剤、注射剤若しくは凍結乾燥品を用時希
釈して製する注射剤、車側、液剤、クリーム、軟膏剤、
点眼剤等を例示できる。
動物に使用する場合には、上記製剤の他に、飼料若しく
は家禽用のエサ又は飲用水で希釈して用いられる濃厚液
又は固体を製することができる。
は家禽用のエサ又は飲用水で希釈して用いられる濃厚液
又は固体を製することができる。
上記製剤には、その種類に応じて、治療有効量の一般式
(n)で表わされる化合物の少なくとも一種とともに、
ヒト又は動物用の固体又は液体の賦形剤及び希釈剤、並
びに、必要に応じて例えば懸濁化剤(thickeni
ng agent) 、結合剤(aggregatin
g agent > 、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤(fl
avouring agent) 、着色剤等の他の慣
用の添加剤が含まれていてもよい。
(n)で表わされる化合物の少なくとも一種とともに、
ヒト又は動物用の固体又は液体の賦形剤及び希釈剤、並
びに、必要に応じて例えば懸濁化剤(thickeni
ng agent) 、結合剤(aggregatin
g agent > 、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤(fl
avouring agent) 、着色剤等の他の慣
用の添加剤が含まれていてもよい。
また、特別な感染症を治療するために、一般式(II)
の化合物の他に相補的な効果を有する他の抗菌物質が有
効量含まれていてもよい。
の化合物の他に相補的な効果を有する他の抗菌物質が有
効量含まれていてもよい。
一般式(n)の化合物の有効量は、例えば、感染症の症
状及び段階、感染器管若しくは系、宿主の特性、感染症
の原因となった細菌種の感染能、選択された投与経路等
の種々の要因に応じて、適宜選択できる。
状及び段階、感染器管若しくは系、宿主の特性、感染症
の原因となった細菌種の感染能、選択された投与経路等
の種々の要因に応じて、適宜選択できる。
化合物n−Aの治療用口は、通常5〜500mg/kg
体重/日とし、1回で又は適当な間隔をあけて数回で投
与される。
体重/日とし、1回で又は適当な間隔をあけて数回で投
与される。
実施例
本発明をより詳しく説明するために、以下に実施例を挙
げる。
げる。
実施例I
N−((Is、2R)−1−フルオロメチル−2−ヒド
ロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ル)〕−〕2−プロペンアミド化合物II−A) アクリロイル クロライド(33,18g。
ロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ル)〕−〕2−プロペンアミド化合物II−A) アクリロイル クロライド(33,18g。
0.366モル)のメチレン クロライド(336較)
溶液及びIN NaOH(366mG)を、別々に且
つ同時に、0℃に冷却した(IR,28)−2−アミノ
−3−フルオロ−1−(4−メチルスルホニルフェニル
)−1−プロパツール ハイドロクロライド(80g、
0.282モル)のメチレン クロライド(2050m
G)とIN NaOH(282mf2)の溶液に滴下
した。滴下の間、pHを約9に且つ温度を5℃以下に保
持した。
溶液及びIN NaOH(366mG)を、別々に且
つ同時に、0℃に冷却した(IR,28)−2−アミノ
−3−フルオロ−1−(4−メチルスルホニルフェニル
)−1−プロパツール ハイドロクロライド(80g、
0.282モル)のメチレン クロライド(2050m
G)とIN NaOH(282mf2)の溶液に滴下
した。滴下の間、pHを約9に且つ温度を5℃以下に保
持した。
添加終了後、必要に応じてIN NaOHを添加して
反応混合物のpHを約9に保ちながら、反応混合物を0
℃で30分間、次いで室温で1時間攪拌した。
反応混合物のpHを約9に保ちながら、反応混合物を0
℃で30分間、次いで室温で1時間攪拌した。
次いでテトラヒドロフラン(2500mO)を加え、テ
トラヒドロフラン層を分離した。水層を再びテトラヒド
ロフランで抽出し、有機層を、水、5%塩酸、水、水性
NaHCO3及び水で順次洗浄17た。
トラヒドロフラン層を分離した。水層を再びテトラヒド
ロフランで抽出し、有機層を、水、5%塩酸、水、水性
NaHCO3及び水で順次洗浄17た。
乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメチル−tert
−ブチル−エーテルで処理し、粗結晶品(61,6g)
を得た。
−ブチル−エーテルで処理し、粗結晶品(61,6g)
を得た。
粗結晶品を、アセトニトリルとメチル−tert−ブチ
ル−エーテルとの混合溶媒(4:1)で結晶化して精製
し、目的化合物(56g)を結晶状固体として得た。融
点=180〜181℃[α] 菅=−6,2° (cm
l、DMF)’H−NMR(60MHz 、DMSOd
s )δ(ppm)ニ ア、 82 (q (dd) 、 4H,aromat
ics ) :6.6−5.4 (m、3H,ビニル
);5.2−3.8 (m、4H,CH−CH−CH2
); 3.20 (s、3H,CH3SO2)。
ル−エーテルとの混合溶媒(4:1)で結晶化して精製
し、目的化合物(56g)を結晶状固体として得た。融
点=180〜181℃[α] 菅=−6,2° (cm
l、DMF)’H−NMR(60MHz 、DMSOd
s )δ(ppm)ニ ア、 82 (q (dd) 、 4H,aromat
ics ) :6.6−5.4 (m、3H,ビニル
);5.2−3.8 (m、4H,CH−CH−CH2
); 3.20 (s、3H,CH3SO2)。
IR(KBr)3500,3360.1650゜150
5.1400.1290及び1155(cm−1) U、V、(λ MeOH,nm) :ax 272 (log ε=2. 93) ; 22
4 (log ε=4. 24)。
5.1400.1290及び1155(cm−1) U、V、(λ MeOH,nm) :ax 272 (log ε=2. 93) ; 22
4 (log ε=4. 24)。
実施例2
N−((Is、2R)−2−アセトキシ−1−フルオロ
メチル−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ル〕−2−プロペンアミド実施例1の方法に従って製造
されたN−[(IS、2R)−1−フルオロメチル−2
−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)
−エチル〕−2−プロペンアミド(化合物II−A。
メチル−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ル〕−2−プロペンアミド実施例1の方法に従って製造
されたN−[(IS、2R)−1−フルオロメチル−2
−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)
−エチル〕−2−プロペンアミド(化合物II−A。
1.5g、5ミリモル)を、トリエチルアミン(2,1
i1G、15ミリモル)を含むアセトニトリル(30m
Q)に懸濁させた。これに、室温下急激に無水酢酸(1
,06mG、10ミリモル)を添加した。
i1G、15ミリモル)を含むアセトニトリル(30m
Q)に懸濁させた。これに、室温下急激に無水酢酸(1
,06mG、10ミリモル)を添加した。
3時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンと水で処理した。
ロメタンと水で処理した。
有機層を分離し、水層を再びジクロロメタンで抽出した
。
。
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留
去し、無定形の粗精製物(1,65g)を得た。これを
、シリカゲル(200g)を用いたクロマトグラフィー
で精製しく溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール−9
5:5)、目的化合物(1,2g)をアモルファスの固
体として得た。
去し、無定形の粗精製物(1,65g)を得た。これを
、シリカゲル(200g)を用いたクロマトグラフィー
で精製しく溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール−9
5:5)、目的化合物(1,2g)をアモルファスの固
体として得た。
融点60〜70℃。
〔α〕背=−20,9° (C=1.DMF)’H−N
MR(60MH2、DM’SOds )δ(ppm)ニ ア。9 (dd、 4H,aromatics )
:6.7−5.5 (m、4H,CH−0及びビニル)
; 5、 1−3.8 (m、 3H,CH−CH2F)
;3.3 (s、3H,CH3SO2);2.15
(s、3H,CH3Coo)。
MR(60MH2、DM’SOds )δ(ppm)ニ ア。9 (dd、 4H,aromatics )
:6.7−5.5 (m、4H,CH−0及びビニル)
; 5、 1−3.8 (m、 3H,CH−CH2F)
;3.3 (s、3H,CH3SO2);2.15
(s、3H,CH3Coo)。
IR(KBr)1750.1670.1540゜131
0.1160 (cm−1) U、V、(λ MeOH,nm): ax 276 (log e −4,31)。
0.1160 (cm−1) U、V、(λ MeOH,nm): ax 276 (log e −4,31)。
実施例3
(IR,28)−3−フルオロ−2−プロペンアミド−
1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−プロピル
・コ/%り酸ナトリウム生塩実施例1の方法に従って製
造されたN−[(IS、2R)−1−フルオロメチル−
2−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル
)−エチル〕−2−プロペンアミド(化合物II−A、
3゜2g、10.6ミリモル)のアセトニトリル(6
4戒)懸濁液を50℃で20分加熱した。これを0℃に
冷却し、トリエチルアミン(2,95mG、21.2ミ
リモル°)及び無水コノ1り酸(1,59g、15.9
ミリモル)を加えた。
1−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−プロピル
・コ/%り酸ナトリウム生塩実施例1の方法に従って製
造されたN−[(IS、2R)−1−フルオロメチル−
2−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル
)−エチル〕−2−プロペンアミド(化合物II−A、
3゜2g、10.6ミリモル)のアセトニトリル(6
4戒)懸濁液を50℃で20分加熱した。これを0℃に
冷却し、トリエチルアミン(2,95mG、21.2ミ
リモル°)及び無水コノ1り酸(1,59g、15.9
ミリモル)を加えた。
温度を20℃まで上げ、15時間後減圧下に濃縮乾固し
た。
た。
残渣をジクロロメタンで処理し、得られた溶液を希塩酸
、次いで水で洗浄した。
、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アモルファス
の粗精製品(2,15g)を得た。
の粗精製品(2,15g)を得た。
これを、シリカゲル(300g)を用いたクロマトグラ
フィーで精製しく溶出溶媒;ジクロ口メタン:メタノー
ルニ酢酸=89:10:1)、純粋な化合物(1,24
g)を得た。これを水に懸濁し、化学量論量の炭酸水素
ナトリウムで処理し、攪拌して完全に溶解させた。得ら
れた溶液を清過し、減圧下濃縮し、目的化合物をアモル
ファスな固体として得た。
フィーで精製しく溶出溶媒;ジクロ口メタン:メタノー
ルニ酢酸=89:10:1)、純粋な化合物(1,24
g)を得た。これを水に懸濁し、化学量論量の炭酸水素
ナトリウムで処理し、攪拌して完全に溶解させた。得ら
れた溶液を清過し、減圧下濃縮し、目的化合物をアモル
ファスな固体として得た。
’HNMR(60MHz 、DMSOd6)δ(ppm
)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatlcs )
;6.8−5.5 (m、4H,ビニル及びCH−
〇−CO) ; 5、 1−4.0 (m、3H,CH−CH2F);
3.2 (s、3H,CH3); 2.8−2.3 (m、4H,CH2−CH2)。
)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatlcs )
;6.8−5.5 (m、4H,ビニル及びCH−
〇−CO) ; 5、 1−4.0 (m、3H,CH−CH2F);
3.2 (s、3H,CH3); 2.8−2.3 (m、4H,CH2−CH2)。
IR(KBr)1735,1660,1580゜141
0.1300.1150 (cm−1)。
0.1300.1150 (cm−1)。
U、V、(λ MeOH,nm):a+aX
223 (log ε=4.24)。
以下の実施例では、化合物(II−A)のもう一つの製
造方法を示す。
造方法を示す。
実施例4
(4R,5R)−4−ヒドロキシメチル−2−(2−イ
ソプロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル
)−2−オキサゾリン(化合物A)(IR,2R) −
2−アミノ−3−(4−メチルチオフェニル)−1,3
−プロパンジオール(160g、0.75モル)を、メ
チル 3−プロピルオキシプロパンイミデート ハイド
ロクロライド(160g、0.88モル)のジクロロメ
タン(790m12)懸濁液に添加し、この反応混合物
を室温で18時間攪拌した。
ソプロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル
)−2−オキサゾリン(化合物A)(IR,2R) −
2−アミノ−3−(4−メチルチオフェニル)−1,3
−プロパンジオール(160g、0.75モル)を、メ
チル 3−プロピルオキシプロパンイミデート ハイド
ロクロライド(160g、0.88モル)のジクロロメ
タン(790m12)懸濁液に添加し、この反応混合物
を室温で18時間攪拌した。
水(500n+2)を加え、有機層を分離した。水層を
再度ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を集め
、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
乾固し、固化する油(170g)を得た。
再度ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を集め
、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮
乾固し、固化する油(170g)を得た。
得られた粗製の固体を、メチル−tert−ブチル−エ
ーテルとヘキサンとの1:1混合溶媒(500ml)か
ら結晶化し、目的化合物(化合物A)を結晶状固体とし
て得た(96. 3 g)。融点:68〜70℃。
ーテルとヘキサンとの1:1混合溶媒(500ml)か
ら結晶化し、目的化合物(化合物A)を結晶状固体とし
て得た(96. 3 g)。融点:68〜70℃。
〔α〕翌−+71.8° (cm1.DMF)’HNM
R(60MHz 、DMSOds )δ(p’pm)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatlcs )
;4、 3−3. 5 (m、 5H,CH−C
H−CH20及び9旦(CH3) 2 ) ;2.7
(t、2H,CH2CH2) :2、 5 (
s、3H,CH3S) ;1.2 (d、6H,(
CH3)2 CH)。
R(60MHz 、DMSOds )δ(p’pm)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatlcs )
;4、 3−3. 5 (m、 5H,CH−C
H−CH20及び9旦(CH3) 2 ) ;2.7
(t、2H,CH2CH2) :2、 5 (
s、3H,CH3S) ;1.2 (d、6H,(
CH3)2 CH)。
IR(KBr)3215. 1660. 1330゜1
090 (cm””) U、V、(λ MeOH,nm):ax 260 (log ε=4.21)。
090 (cm””) U、V、(λ MeOH,nm):ax 260 (log ε=4.21)。
実施例5
(48,5R)−4−フルオロメチル−2−(2−イソ
プロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル)
−2−オキサゾリン(化合物B°)実施例4で製造され
た化合物A (3,70g。
プロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル)
−2−オキサゾリン(化合物B°)実施例4で製造され
た化合物A (3,70g。
12ミリモル)のテトラヒドロフラン(20m(2)溶
液を、窒素下10℃に保ちつつ、ジメチルアミノサルフ
ァトリフルオライド(DA’ST、2mQ。
液を、窒素下10℃に保ちつつ、ジメチルアミノサルフ
ァトリフルオライド(DA’ST、2mQ。
15.6ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(20m
Q)溶液に滴下した。室温下に24時間攪拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、粗
精製品(4g)を得た。これを、シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーで精製しく溶出溶媒;石油エーテル:
酢酸エチル=1 : 1) 、目的化合物Bを油として
得た(1.3g)。
Q)溶液に滴下した。室温下に24時間攪拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、粗
精製品(4g)を得た。これを、シリカゲルを用いたク
ロマトグラフィーで精製しく溶出溶媒;石油エーテル:
酢酸エチル=1 : 1) 、目的化合物Bを油として
得た(1.3g)。
〔α〕背=−9,3° (cm1.DMF)’H−NM
R(60MHz 、CDCQ3 )δ(ppm)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatics )
;5.35 (d、IH,CH−0) 5、0−3.4 (m、 6H,CH2CH2F及び9
旦(CH3)2及び9旦2CH2);2.70 (t、
2H,CH2CH2);2.50 (s、3H,CH3
S); 1、2 (d、 6H,(9旦3)2CH)。
R(60MHz 、CDCQ3 )δ(ppm)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatics )
;5.35 (d、IH,CH−0) 5、0−3.4 (m、 6H,CH2CH2F及び9
旦(CH3)2及び9旦2CH2);2.70 (t、
2H,CH2CH2);2.50 (s、3H,CH3
S); 1、2 (d、 6H,(9旦3)2CH)。
IR(nu jo 1) 1640.
1540 (cm−1)U、V、(λmax M
eOH,nm):2、 58 (log ε=4.15
)。
1540 (cm−1)U、V、(λmax M
eOH,nm):2、 58 (log ε=4.15
)。
実施例6
(4S、5R)−4−フルオロメチル−2−(2−イソ
プロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル)
−2−オキサゾリン(化合物B)メタンスルホニル ク
ロライド(1,26g。
プロポキシエチル)−5−(4−メチルチオフェニル)
−2−オキサゾリン(化合物B)メタンスルホニル ク
ロライド(1,26g。
11ミリモル)、温度を0℃に保ちつつ、実施例4で製
造された化合物A (3,1g、10ミリモル)のピリ
ジン(12mG)溶液に添加した。4時間後、反応混合
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
造された化合物A (3,1g、10ミリモル)のピリ
ジン(12mG)溶液に添加した。4時間後、反応混合
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
次いで有機抽出物を、非常に薄い塩酸及び水で急激に洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた粗精製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=97:3
)で精製し、(4R,5R)−2−(2−イソプロポキ
シエチル)−4−メタンスルホニルメチル−5−(4−
メチルチオフェニル)−2−オキサゾリンを油状物とし
て得た(1.7g)。
ー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=97:3
)で精製し、(4R,5R)−2−(2−イソプロポキ
シエチル)−4−メタンスルホニルメチル−5−(4−
メチルチオフェニル)−2−オキサゾリンを油状物とし
て得た(1.7g)。
”H−NMR(60MHz 、CDCQ3)δ(ppm
)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatlcs )
;5.3 (d、IH,CH−0); 4、 6−3.4 (m、 6H,=N−CH−CH2
−08O2及びCH2−CH2及びU(CH3)2); 3.1 (s、3H,CH38020);2.7 (t
、2H,9旦。CH2) ;2.5 (s、3H,C
H3S); 1.2 (d、6H,(9旦3)2C旦)。
)ニ ア、 3 (s、 4H,aromatlcs )
;5.3 (d、IH,CH−0); 4、 6−3.4 (m、 6H,=N−CH−CH2
−08O2及びCH2−CH2及びU(CH3)2); 3.1 (s、3H,CH38020);2.7 (t
、2H,9旦。CH2) ;2.5 (s、3H,C
H3S); 1.2 (d、6H,(9旦3)2C旦)。
テトラエチレン グリコール(101rlf2)に上記
油状物(1,2g、3ミリモル)とフッ化カリウム(0
,87g、15ミリモル)とを加え、この混合物を95
℃で27時間加熱した。
油状物(1,2g、3ミリモル)とフッ化カリウム(0
,87g、15ミリモル)とを加え、この混合物を95
℃で27時間加熱した。
反応混合物を水(200m(2)に注ぎ、ジクロロメタ
ンで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で2回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
ンで数回抽出した。有機抽出物を集め、水で2回洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
得られた粗精製品(0,9g)をシリカゲル(110g
)を用いたクロマトグラフィー(溶出溶媒;石油エーテ
ル:酢酸エチル=1 : 1)で精製し、化合物B (
0,2g)を得た。該化合物は、実施例5で得られたも
のと同じ特性を有していた。
)を用いたクロマトグラフィー(溶出溶媒;石油エーテ
ル:酢酸エチル=1 : 1)で精製し、化合物B (
0,2g)を得た。該化合物は、実施例5で得られたも
のと同じ特性を有していた。
実施例7
(4S、5R)−4−フルオロメチル−2−(2−イソ
プロポキシエチル)−5−(4−メチルスルホニルフェ
ニル)−2−オキサゾリン(化合物C) m−クロロ過安息香酸(1,88g、9.23ミリモル
、滴定量85%)のジクロロメタン(2OmG)溶液を
、0℃に冷却された、実施例5又は6で製造された化合
物Bのジクロロメタン(20mG)溶液に滴下した。
プロポキシエチル)−5−(4−メチルスルホニルフェ
ニル)−2−オキサゾリン(化合物C) m−クロロ過安息香酸(1,88g、9.23ミリモル
、滴定量85%)のジクロロメタン(2OmG)溶液を
、0℃に冷却された、実施例5又は6で製造された化合
物Bのジクロロメタン(20mG)溶液に滴下した。
0℃で1時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの
5%水溶液で処理し、有機層を分離し、水層を再度抽出
した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して半固体状
の粗精製品(1,5g)を得た。これを、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:
メタノール−95:5)で精製し、結晶状品(化合物C
10,3g)を得た。融点80〜82°C0〔α〕背=
+31. 5° (cm1.DMF)’HNMR(60
MHz 、DMSOds )δ(ppm)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatics )
;5、 6 (d、 IH,CH−0) 。
5%水溶液で処理し、有機層を分離し、水層を再度抽出
した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮して半固体状
の粗精製品(1,5g)を得た。これを、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:
メタノール−95:5)で精製し、結晶状品(化合物C
10,3g)を得た。融点80〜82°C0〔α〕背=
+31. 5° (cm1.DMF)’HNMR(60
MHz 、DMSOds )δ(ppm)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatics )
;5、 6 (d、 IH,CH−0) 。
5.0−4.1 (m、3H,CH2−CH2F)4.
1 3.4 (m、3H,CH(CH3)2及び9旦2
CH2); 3.2 (s、3H,CH3SO2) ;2.6
(t、2H,CH2CH2) ;1、 1 (d、
6H,(CH3)2 CH)。
1 3.4 (m、3H,CH(CH3)2及び9旦2
CH2); 3.2 (s、3H,CH3SO2) ;2.6
(t、2H,CH2CH2) ;1、 1 (d、
6H,(CH3)2 CH)。
IR(KBr)1675. 1305.1145(cm
−1) U、V、(λ MeOH,nm):ax 224 (log ε−4,17)。
−1) U、V、(λ MeOH,nm):ax 224 (log ε−4,17)。
実施例8
N−[(Is、2R)−1−フルオロメチル−2−ヒド
ロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ルツー3−イソプロポキシ−プロパンアミド(化合物D
) IN過塩素酸(1mQ、1ミリモル)を、実施例7で製
造された化合物C(343mg、1ミリモル)を水(3
,51110)に懸濁させた懸濁液にゆっくりと添加し
た。
ロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)−エチ
ルツー3−イソプロポキシ−プロパンアミド(化合物D
) IN過塩素酸(1mQ、1ミリモル)を、実施例7で製
造された化合物C(343mg、1ミリモル)を水(3
,51110)に懸濁させた懸濁液にゆっくりと添加し
た。
上記反応混合物を攪拌して完全に溶解し、炭酸水素ナト
リウムの5%水溶液に注いだ。塩化ナトリウムを加えた
後、混合物をテトラヒドロフランで数回抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、
油状の粗精製品を得た。これを、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノー
ル=9:1)で精製し、結晶状品(化合物り、0.33
g)を得た。融点83〜85℃。
リウムの5%水溶液に注いだ。塩化ナトリウムを加えた
後、混合物をテトラヒドロフランで数回抽出した。有機
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、
油状の粗精製品を得た。これを、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノー
ル=9:1)で精製し、結晶状品(化合物り、0.33
g)を得た。融点83〜85℃。
[α)ff=−12,9° (C=1.DMF)’H−
NMR(60MHz 、DMSOds )δ(ppm)
ニ ア、 8 (dd、 4H,aromatics )
;5.1−3. 7 (m、 4 H,CH−CH−
CH3P); 3、 7−3. 2 (m、 3H,C旦(CH3)2
及び9且2CH2); 3.2 (s、3H,CH3SO2);2.3 (t、
2H,CH2CH2);1.0 (d、6H,(CH
3)2 CH)。
NMR(60MHz 、DMSOds )δ(ppm)
ニ ア、 8 (dd、 4H,aromatics )
;5.1−3. 7 (m、 4 H,CH−CH−
CH3P); 3、 7−3. 2 (m、 3H,C旦(CH3)2
及び9且2CH2); 3.2 (s、3H,CH3SO2);2.3 (t、
2H,CH2CH2);1.0 (d、6H,(CH
3)2 CH)。
IR(KBr)3380. 1655. 1530゜1
300、 1150 (cm−’)U、V、(λ
MeOH,nm) :ax 225 (log ε=4. 36)。
300、 1150 (cm−’)U、V、(λ
MeOH,nm) :ax 225 (log ε=4. 36)。
化合物りは、化合物Bを過酸化水素と無水酢酸とを用い
て酸化することによっても製造された。
て酸化することによっても製造された。
化合物りを、テトラヒドロフラン中にてカリウム te
rt−ブトキシドで処理することにより、実施例1で製
造されたものと同じ特性を有する化合物II−Aの粗精
製品が得られ、化合物II−Aはクロマトグラフィーに
よって分離された。
rt−ブトキシドで処理することにより、実施例1で製
造されたものと同じ特性を有する化合物II−Aの粗精
製品が得られ、化合物II−Aはクロマトグラフィーに
よって分離された。
実施例9
(43,5R)−4−フルオロメチル−5−(4−メチ
ルスルホニルフェニル)−2−ビニル−2−オキサゾリ
ン(化合物E) 実施例7で製造した化合物C(6,87g、0.02モ
ル)を、窒素下−80℃に保たれたカリウム tert
−ブトキシド(22,’44g。
ルスルホニルフェニル)−2−ビニル−2−オキサゾリ
ン(化合物E) 実施例7で製造した化合物C(6,87g、0.02モ
ル)を、窒素下−80℃に保たれたカリウム tert
−ブトキシド(22,’44g。
0.2モル)の無水テトラヒドロフラン(420m(2
)溶液に添加した。−80℃の温度で10分間経過した
後、リン酸緩衝液(pH6)を加え、冷却を止め、反応
混合物を食塩水で希釈した。
)溶液に添加した。−80℃の温度で10分間経過した
後、リン酸緩衝液(pH6)を加え、冷却を止め、反応
混合物を食塩水で希釈した。
有機層を分離し、水層を再度テトラヒドロフランで抽出
した。
した。
有機抽出物を集め、乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗
精製油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=98:2)で
精製し、化合物E (2,8g)を油状物として得た。
精製油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=98:2)で
精製し、化合物E (2,8g)を油状物として得た。
’H−NMR(60M−Hz 、CDCQ3)δ(pp
m)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatics )
;6.6−5.5 Cm、4H,CH−0及びビニル
); 5.3−4.1 (m、3H,CH−CH2F);3.
1 (s、3H,CH3802)。
m)ニ ア、 9 (dd、 4H,aromatics )
;6.6−5.5 Cm、4H,CH−0及びビニル
); 5.3−4.1 (m、3H,CH−CH2F);3.
1 (s、3H,CH3802)。
実施例8に記載の方法と同様にして、化合物Eを加水分
解することにより、実施例1で製造されたものと同じ特
性を有する化合物II−Aの粗精製品を得た。化合物I
I−Aはクロマトグラフィーによって分離された。
解することにより、実施例1で製造されたものと同じ特
性を有する化合物II−Aの粗精製品を得た。化合物I
I−Aはクロマトグラフィーによって分離された。
実施例10
イン ビボ治療活性
化合物II−Aの治療活性を、マウスの実験感染症モデ
ルを用いて、化合物II−Dのと比較し、評価した。
ルを用いて、化合物II−Dのと比較し、評価した。
体重19〜21gの実験用CD/I系アルピノマウスを
用いた。マウスをゲージに入れ、標準食及び水を適宜与
えた。
用いた。マウスをゲージに入れ、標準食及び水を適宜与
えた。
2種の化合物の平均感染予防m (PD5゜)を、ネズ
ミチフス菌(Salmonella typhimur
ium)及び大腸菌(Escherichla col
i)により感染させた後、評価した。
ミチフス菌(Salmonella typhimur
ium)及び大腸菌(Escherichla col
i)により感染させた後、評価した。
各感染につき、140匹のマウスを、各々10匹ずつの
14群に分け、0.25mQの試験菌懸濁液(LDso
の100倍用量に相当)を腹腔内投与した。
14群に分け、0.25mQの試験菌懸濁液(LDso
の100倍用量に相当)を腹腔内投与した。
感染1時間後に、6群の動物に、等比級数的に用量を増
加させて化合物n−Aを経口投与した。
加させて化合物n−Aを経口投与した。
一方他の6群には同用量の化合物I−Dを同様に投与し
た。残りの2群を対照群とし、感染させたが投与しなか
った。
た。残りの2群を対照群とし、感染させたが投与しなか
った。
上記化合物を、3日間1日2度投与し、5日間に亘って
供試動物を観察した。
供試動物を観察した。
2種の化合物のPD5oの測定及びその測定値の有意差
の評価は、リッチフィールドーウィルコクソン(Llt
chfield−Wilcoxon )検定法に従った
(ジャーナル オブ ファーマコロジー アンドエクス
ペリメンタル テラビー(J、Pharmacol 。
の評価は、リッチフィールドーウィルコクソン(Llt
chfield−Wilcoxon )検定法に従った
(ジャーナル オブ ファーマコロジー アンドエクス
ペリメンタル テラビー(J、Pharmacol 。
Exper、 Therap、 ) 、 96. 9
9−113. 1949)。
9−113. 1949)。
ネズミチフス菌及び大腸菌による実験的感染症における
化合物II−Aの化学療法作用は、同じ条件下では、化
合物I−Dによる作用とほぼ重複し、統計学的有意差は
無かった。
化合物II−Aの化学療法作用は、同じ条件下では、化
合物I−Dによる作用とほぼ重複し、統計学的有意差は
無かった。
実施例11
***形成に及ぼす作用
チアンフェニコール、化合物I−D及び化合物II−A
の、雄性ラットの生殖能に及ぼす影響を評価するため次
の試験を行なった。
の、雄性ラットの生殖能に及ぼす影響を評価するため次
の試験を行なった。
試験は、下記の方法に従って行われた。
−動物種: CD (SD)BRチャルス リバーラッ
ト(Charles Rlver rat )−投与経
路:経口 −投与回数:4週連日 一投与fil : 0. 28mM/kg体重/日−投
与容量:10mQ/kg体重 一対照=2%アラビアゴム 一雄性動物、下記の群に分けた 1 対照群 2 チアンフェニコール投与fff 3 化合物I−D投与群 4 化合物II−A投与群 生殖試験を、投与終了の第1、第4、第6及び第9週中
に、雄性ラットと無処置の雌を交配させることにより、
行なった。
ト(Charles Rlver rat )−投与経
路:経口 −投与回数:4週連日 一投与fil : 0. 28mM/kg体重/日−投
与容量:10mQ/kg体重 一対照=2%アラビアゴム 一雄性動物、下記の群に分けた 1 対照群 2 チアンフェニコール投与fff 3 化合物I−D投与群 4 化合物II−A投与群 生殖試験を、投与終了の第1、第4、第6及び第9週中
に、雄性ラットと無処置の雌を交配させることにより、
行なった。
交配の2週後に雌について、妊娠の有無を調べた。
雄性の内の数匹を、投与終了時に、他は交配終了時に殺
し、剖検で、生殖器を摘出し、組織学的検査を行なった
。
し、剖検で、生殖器を摘出し、組織学的検査を行なった
。
投与された雄性ラットの繁殖能を、無処置の雌との交配
して観察した。投与化合物及び観察の時期により異なっ
た結果を得た。
して観察した。投与化合物及び観察の時期により異なっ
た結果を得た。
投与終了直後の週の観察では、全群で正常な繁殖能が見
られた。
られた。
投与終了後4週及び6週目には、チアンフェニコール投
与群及び化合物I−D投与群において、雄性動物の繁殖
能に対する顕著な抑制作用が見られた。
与群及び化合物I−D投与群において、雄性動物の繁殖
能に対する顕著な抑制作用が見られた。
投与終了後65−70日日月行われた最後の交配サイク
ルで、チアンフェニコールを投与した雄は、正常の繁殖
率を示したが、化合物I−Dを投与した雄は、正常値よ
り低い繁殖率を示した。
ルで、チアンフェニコールを投与した雄は、正常の繁殖
率を示したが、化合物I−Dを投与した雄は、正常値よ
り低い繁殖率を示した。
本発明の化合物II−Aを投与された雄は、全ての交配
サイクルで正常繁殖率を示した。
サイクルで正常繁殖率を示した。
3種の化合物の投与は、ラットの正常な交配に影響しな
かった。
かった。
低い繁殖率を示す群、即ち、チアンフェニコール又は化
合物I−D投与群において、妊娠ラットのほとんどが、
剖検により、用いられたラットの系でみられる正常値よ
りも低い“黄体(corpiluter )数、及び当
然低い胎児数を示した。
合物I−D投与群において、妊娠ラットのほとんどが、
剖検により、用いられたラットの系でみられる正常値よ
りも低い“黄体(corpiluter )数、及び当
然低い胎児数を示した。
このことから、試験期間中の生殖用雄性ラットの***に
存在する形状的かつ機能的に正常な***数が比較的低か
ったという結論を得た。
存在する形状的かつ機能的に正常な***数が比較的低か
ったという結論を得た。
投与終了時及び交配サイクル終了時の皐丸の絶対重量は
、化合物I−D投与群について、対照群よりも統計的に
低かった。
、化合物I−D投与群について、対照群よりも統計的に
低かった。
華丸重量/体重の重量比のデータから、化合物I−Dを
投与された動物群に限り、交配の終了時にのみ有為な減
少が認められた。
投与された動物群に限り、交配の終了時にのみ有為な減
少が認められた。
従って、この実験の条件下では、次のように結論できる
ニ ーラットにおいて、チアンフェニコールは、繁殖率を低
下させるが、投与終了の9週後に完全に元に戻る。
ニ ーラットにおいて、チアンフェニコールは、繁殖率を低
下させるが、投与終了の9週後に完全に元に戻る。
一化合物I−Dは耐性良好であるが、雄性動物の繁殖能
を低下させる。投与終了9週までの観察で、可逆現象は
見られない。
を低下させる。投与終了9週までの観察で、可逆現象は
見られない。
一ラット中で、化合物n−Aは耐性良好であり、正常繁
殖過程に影響しない。
殖過程に影響しない。
(以 上)
Claims (4)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Zは水素原子を示すか、或は炭素数16までの
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数12ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及び、Zがジカルボン酸またはア
ミノ酸のアシル基である時、塩基又は酸とともに形成さ
れる対応する薬理的に許容される塩。 - (2)N−〔(1S,2R)−1−フルオロメチル−2
−ヒドロキシ−2−(4−メチルスルホニルフェニル)
−エチル〕−2−プロペンアミドである特許請求の範囲
第1項に記載の化合物。 - (3)D−(トレオ)−1−(4−メチルチオフェニル
)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールを出発原料
とし、第1級の水酸基をフッ素で置換する工程、メチル
チオ基を酸化してメチルスルホニルとする工程、及びア
ミノ基をアクリル酸又はその反応性誘導体若しくは前駆
体でアシル化する工程を含むことを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Zは水素原子を示すか、或は炭素数16までの
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数12ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及びZがジカルボン酸またはアミ
ノ酸のアシル基である時、塩基、又は酸とともに形成さ
れる対応する薬理的に許容される塩の製造法。 - (4)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Zは水素原子を示すか、或は炭素数16までの
飽和若しくは不飽和の脂肪族、芳香族若しくはアリール
脂肪族カルボン酸から導かれたアシル基、炭素数12ま
での脂肪族若しくは芳香族ジカルボン酸から導かれたア
シル基又は天然アミノ酸から導かれたアシル基であって
、該アシル基は置換基を有していてもよい。〕 で表わされる化合物、及びZがジカルボン酸またはアミ
ノ酸のアシル基である時、塩基又は酸とともに形成され
る対応する薬理的に許容される塩の有効量並びに薬剤学
的に許容される不活性担体を含む、人間及び動物用医薬
製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22826A/86 | 1986-12-23 | ||
IT22826/86A IT1198238B (it) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Composti ad attivita' antibiotica |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63190870A true JPS63190870A (ja) | 1988-08-08 |
Family
ID=11200890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62326608A Pending JPS63190870A (ja) | 1986-12-23 | 1987-12-23 | 抗菌活性を有する化合物、その製造法及びそれを含む医薬製剤 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4918095A (ja) |
EP (1) | EP0272684B1 (ja) |
JP (1) | JPS63190870A (ja) |
AT (1) | ATE64379T1 (ja) |
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