KR20010022786A - 당뇨병 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 조성물과 방법은 포유동물에서 당뇨병 증상을 약화시키기에 유용하다. 상기 몇몇 조성물은 아연염과 시클로-히스프로를 포함하고 아라키돈산을 선택적으로 포함한다. 다른 조성물은 아연염, 아라키돈산, 및 L-히스티딘을 포함한다. 상기 조성물은 매일의 치료계획에 따라 구강 경로에 의해 투여될 수 있고 결과적으로 혈액내 글루코스 농도를 감소시킨다.

Description

당뇨병 치료를 위한 방법 및 조성물{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DIABETES}
당뇨병은 인간에 있어서 가장 일반적인 신진대사 장애중 하나이다. 사실상, 거의 1백만 미국인들이 소아당뇨병(juvenile-onset diabetes)으로 시달리고 있다. 또한 이러한 형태의 질병은 인슐린의 부족으로 인한 당뇨병 또는 유형 I의 당뇨병(insulin-dependent or Type I diabetes)으로 알려져 있고 일반적으로 유년기 또는 젊은 성인기 동안 갑작스럽게 나타난다. 유형 Ⅱ 또는 인슐린 부족으로 인해 발생하는 것이 아닌 당뇨병은 상기 유형Ⅰ의 당뇨병보다 덜 갑작스럽게 시작되는 것을 특징으로 한다. 유형 Ⅱ의 당뇨병은 일반적으로 약 40대 이상에서 발생하고 거의 2천만 미국인이 그것으로 고통받는다. 상기 두가지 유형의 당뇨병은 에너지 공급원으로서 혈액 글루코스를 이용하는 신체의 기능을 약화시킨다. 만성적으로 혈당이 높으면 신체의 많은 조직과 장기가 점차적으로 손상된다.
인슐린 치료의 유용성에도 불구하고 당뇨병은 세계적으로 많은 사망 및 실제적인 사망률의 원인이 되는 심각한 질병이다. 예를들면, 평균 당뇨병 환자의 수명은 50% 정도까지 단축된다. 인슐린 치료방법은 혈당치 조절을 도울 수 있음에도 불구하고 이러한 조절 정도는 많은 당뇨병 후유증(sequelae)을 방지하기에 불충분하다. 장기간의 당뇨병으로 인해 눈의 손상이 일어날 수 있고 종종 시각장애, 순환계 문제, 외상 치유에 따른 문제, 및 다른 심각한 결과를 일으킬 수도 있다. 당뇨병을 치료하는 향상된 방법이 분명히 요구된다.
여러 해 동안 아연 결핍이 감소된 췌장 인슐린 함량(Huber 등., J.Nutr. 103: 1379(1973)), 인슐린의 감소된 생리적 효능(Boquist, Acta Soc. Med. Upsal. 72: 358(1967)), 약화된 글루코스 내성(Quarterman 등., Br. J. Nutr. 28: 75(1972); Hendricks 등., J.Nutr. 102: 1079(1972)), 및 증가된 인슐린 분해와 관련되는 것으로 인식되었음에도 불구하고, 아연 부족과 당뇨병 증상 사이의 상관관계는 분명하게 확립되어 있지 않다. 인간과 동물의 당뇨병 모두에서, 혈장의 아연 정도가 낮고(Levine 등., Am. J. Clin. Nutr. 37:382(1983); Chooi 등., Nutr. Metab. 20:135(1976); Leu 등., J. Nutr. 114:224(1984); Rosner 등., J. Lab. Clin. Med. 72: 213(1968)), 장의 아연흡수 메카니즘이 약화된다.(Kinlaw 등., Am. J.Med. 75:273(1983); Gochishan 등., Life Sci. 32:1735(1983); Johnson 등., J. Nutr. 115:1217(1985); Kiilrich 등., Clin. Chim. Acta. 189:13(1990); Song 등., Life Sci. 42:687(1988)). 아연이 글루코스 운반자의 세포질 졸에서 멤브레인으로의 위치 이동 및 인간 인슐린 수용체 유전자의 발현과 연관된다는 사실을 고려할때 이러한 요인들은 당뇨병의 증상을 악화시킬 수 있다. 또한 아연은 거의 300개의 금속 결합 효소와 단백질의 필수적인 성분으로 알려져 있다. 대부분의 이러한 효소들은 글루코스 신진대사뿐 아니라 인슐린 및 인슐린 수용체의 합성과 연관된다.
종래 연구에서 프로스타글란딘(prostaglandins)(PGs) 및 프로스타글란딘의 전구체인 AA가 아연과 킬레이트를 형성하고 장내 아연의 흡수 및 분비를 조절한다는 것이 알려져 있다(Song 등., Am. J.Physiol. 234: E399(1979); Song 등., J.Nutr. 109:2151(1979); Koletzko 등., Eur. J.Pediatr. 143:310(1985); Song 등., Prost. Leuko. Med. 17: 159(1984)). 당뇨병 쥐로부터 분리된 장의 절편은 유싱 챔버 실험(Ussing chamber experiments)에서 상당히 감소된 장의 흡수 능력을 보여주었다(Song 등., Life Sci. 42: 687(1988)). AA가 절편의 배싱 배지(segments-bathing medium)에 첨가될 때 아연 섭취가 대조군보다 상당히 증가되었다. 소량의 AA가 구강에 투여되면 장의 아연 흡수 속도를 감소시켰지만 다량의 AA는 비-당뇨병 쥐에서 아연 흡수를 증가시켰다(Song 등., Prost. Leuko. Med. 17:159(1984)). 아연과 PG의 신진대사 모두가 당뇨병 환자에게서 달라진다는 것(Hurley 등., Proc. Soc. Eptl. Biol. Med. 123:692(1966); Neggers 등., Am. J.Clin. Nutr. 51:678(1990); Pedersen 등., LancetⅠ:1124(1964); Nasrat 등., Diabetes care 14:553(1991))과 Pgs가 아연 신진대사를 조절한다는 관찰은 아연 결핍이 당뇨병 동물 및 인간의 비정상적인 PG 신진대사와 연관된다는 것을 암시했다.
PG와 AA는 인슐린 방출의 조절에 큰 역할을 하고(Aalusha 등., Diabetes Mellitus, Theory and Practice, ed. Ellenberg 등., pp. 295-308에서 "Prostaglandins and diabetes mellitus"), 다양한 당뇨병 관련 신진대사 활동에 참여한다는 것(Robertson, Med. Clin. 65:759(1984); Katayama 등., Hypertension 7:554(1985); Harrison 등., Diabetologia 18:65(1980); Subbiah 등., Biochem. Med. 23:231(1995); Johnson 등., Lancet 1:325(1979); Shakir 등., J. Clin. Invest. 60:747(1977); Goto 등., Diabetes 41:1644(1992))이 보고되었다.
이러한 배경기술의 이해에도 불구하고 당뇨병 동물에게서 아연 신진대사를 적절히 조작하여 당뇨병 증상을 약화시키는 효과적인 수단이 아직 나타나지 않았다. 이러한 필요성을 충족시킬 새로운 조성물과 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.
본 발명의 한 측면은 (1)아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염, (2)정제된 시클로-히스프로, 및 (3) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이때 상기 조성물에서 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1이다. 본 발명의 조성물 중 한 구체예에서, 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 다른 구체예에서, 아연염에 포함된 음이온은 염화물 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 음이온이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의된 조성물은 아라키돈산 (arachidonic acid)을 더 포함할 수 있다. 아라키돈산이 상기 조성물에 포함될 때, 아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2이다. 상기 고안된 조성물은 아연염, 정제된 시클로-히스프로 및 약학적으로 허용가능한 부형제 뿐 아니라 선택적으로 L-히스티딘(L-histidine)을 포함할 수 있다. L-히스티딘이 상기 조성물에 포함된다면 아연 양이온 대 L-히스티딘의 중량비는 약 1:5 내지 약 500:1이다. 아라키돈산이 상술된 것과 같이 상기 조성물에 포함된다면 아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:160 내지 약 1:10이다. 상기 고안된 조성물의 모든 구체예들에 대하여 약학적으로 허용가능한 부형제는 잇꽃유(safflower oil), 레시틴(lecithin), 이노시톨(inisitol), 콩쇼트닝유(soybean shortening oil), 젤라틴(gelatin), 아카시아, 글리세린, 산화티탄 및 콩유로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 시클로-히스프로 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎을 포함할 수 있고 아연 양이온 약 5㎎ 내지 약 50㎎을 포함할 수 있는 캡슐 형태로 패키징될 수 있다..
본 발명의 제2측면은 (1)정제된 아라키돈산, (2) 정제된 L-히스티딘, 및 (3) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물에서 L-히스티딘 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:40 내지 약 1:1000이다. 하나의 구체예에서, 상기 조성물은 아연 양이온과 음이온을 더 포함할 수 있고 이때 아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2이고, L-히스티딘 대 아연 양이온의 중량비는 약 1:5 내지 약 500:1이다. 다른 구체예에서, 상기 고안된 조성물은 시클로-히스프로를 더 포함할 수 있다. 시클로-히스프로가 상기 조성물에 존재한다면 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 모든 구체예에서, 음이온은 염화물 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 약 0.1 내지 약 25㎎의 L-히스티딘을 함유하는 각각의 캡슐을 갖는 캡슐 형태로 패키지될 수 있다. 또한 각 캡슐은 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 아라키돈산을 포함할 수 있다.
본 발명의 제3측면은 당뇨병과 관련된 증상을 약화시키기 위한 당뇨병 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 당뇨병 포유동물에게 적어도 하루에 한번 혈액 글루코스의 농도를 감소시키기에 충분한 양의 시클로-히스프로를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 포유동물에 투여된 약학적 조성물은 아연 양이온과 음이온을 선택적으로 포함할 수 있고 이때 아연 양이온의 양은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 범위가 된다. 투여된 약학적 조성물에 존재하는 시클로-히스프로의 양은 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎의 범위가 될 수 있고 보다 바람직하게는 약 10㎎ 내지 약 30㎎의 범위가 될 수 있다. 상기 방법의 다른 구체예에서, 포유동물에게 투여된 약학적 조성물은 아라키돈산을 더 포함한다. 아라키돈산이 상기 방법에 따라 투여될 때 그 양은 약 100㎎ 내지 1g의 범위로 투여될 수 있지만 선택적으로는 약 500㎎ 내지 약 800㎎의 범위로 투여될 수 있다. 상기 방법의 다른 구체예에 따르면 상기 투여된 조성물에서 시클로-히스프로는 20㎎의 양으로 존재하고 아라키돈산은 약 200㎎의 양으로 존재한다. 상기 투여된 조성물이 아연 양이온과 음이온을 포함할 때 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함된 시클로-히스프로는 약 10㎎ 내지 약 30㎎의 범위의 양으로 존재한다. 상기 방법의 바람직한 구체예에서 약학적 조성물은 구강으로 투여되고 하루에 두 번 내지 네 번 투여될 수 있다.
본 발명의 제4측면은 당뇨병과 관련된 증상을 약화시키기 위해 포유동물을 치료하는 다른 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 혈액 글루코스의 농도를 감소시키기에 충분한 양의 L-히스티딘을 포함하는 약학적 조성물을 당뇨병 포유동물에게 적어도 하루에 한번 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에서 L-히스티딘은 투여된 약학적 조성물에서 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 양으로 존재한다. 상기 방법의 다른 바람직한 구체예에서, 투여된 약학적 조성물은 아연 양이온과 음이온을 더 포함한다. 상기 투여된 조성물이 아연 양이온과 음이온을 포함할 때 상기 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 50㎎ 범위의 양으로 존재한다. 상기 방법의 다른 바람직한 구체예에 따르면 투여된 조성물은 L-히스티딘과 시클로-히스프로를 포함한다. 상기 방법의 또다른 바람직한 구체예에서 투여된 약학적 조성물은 L-히스티딘과 아라키돈산을 포함한다. 아라키돈산이 조성물에 포함될 때 그 양은 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 범위로 존재하지만 대신 약 500㎎ 내지 약 800㎎의 양으로 존재할 수도 있다. 아라키돈산을 포함하는 추가로 조성물은 아연 양이온을 포함할 수 있고 그 양은 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 범위가 될 수 있다. 투여된 조성물이 아연 양이온을 포함하는본 발명의 방법의 구체예들에서, 약학적 조성물에 포함된 L-히스티딘은 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎ 범위의 양으로 존재한다. 시클로-히스프로가 상기 투여된 조성물에 포함될 때 그 양은 약 10㎎ 내지 약 30㎎ 범위로 존재한다. 본 발명의 방법의 매우 바람직한 구체예에서, 투여된 조성물은 L-히스티딘, 아라키돈산 및 아연염을 포함한다. 상기 매우 바람직한 구체예에서 아연염의 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재하고 상기 약학적 조성물에 포함된 아라키돈산은 약 100㎎ 내지 약 1g 범위의 양으로 존재한다. 그리고 상기 약학적 조성물에 포함된 L-히스티딘은 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎의 양으로 존재한다. 마지막으로 상기 약학적 조성물은 구강으로 투여될 수 있고 하루에 두 번 내지 네 번 투여될 수 있다.
시클로-히스프로(C-히스프로) 또는 아라키돈산(AA)과, 아연을 포함하는 약학적 조성물이 포유동물에서 당뇨병을 치료하기에 유용한 것을 본 출원인은 알게 되었다. 미국 특허 제5,411,748호와 1995년 9월 21일에 발행된 공개번호 WO 95/24911으로 식별되는 국제 특허출원에서 개시된 본 출원인의 초기 작업은 전립선 조직의 복합 유기 추출물과 아연을 포함하는 치료용 조성물에 초점을 맞추었다. 본 명세서에서, 출원인은 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 정의된 화학종을 포함하는 조성물을 개시한다.
미국 특허 제5,411,748호가 동물 전립선의 장기 추출물(organic extract)이 아연과 결합되어 당뇨병을 치료하는 데 유용한 치료용 조성물이 되도록 하는 물질을 포함하고 있다고 개시한 반면, 조추출물(crude extract)의 어떠한 활성 성분이 치료효과를 제공하는 지를 확실하게 알리는 방법은 없었다. 본 출원인은 동물 전립선 조직의 추출물은 당뇨병 증상을 치료하기에 유용한 물질을 포함하는 것으로 알려져 있고 동물 전립선 조직은 고농도의 아연, C-히스프로, 프로스타글란딘 및 L-히스티딘(L-His)을 포함하기 때문에, PE 내에 포함된 상기 화학종의 하나 또는 그 양이 당뇨병에 따른 기능 변화에 영향을 줄 수 있다고 추론했다. 하기 개시된 것과 같이, 본 출원인은 당뇨병 동물의 혈액내 글루코스 정도를 조절하기 위해 사용될 수 있는 C-히스프로, 아라키돈산, L-히스티딘, 및 아연의 최적 화학결합을 확인하였다.
본 발명은 당뇨병 관련 증상을 억제하기에 유용한 방법과 식이요법 공급 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 당뇨병을 치료하는데 유용한 것으로 정의된 화학종을 포함한 조성물, 및 이러한 조성물의 투약을 기초로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 약학적 조성물과 관련된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 (1)아연 염, (2) 시클로-히스프로 및/또는 (3) 아라키돈산, 및 (4) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함한다. 본 발명에서, 약학적 조성물의 이러한 성분들은 "정제된" 형태로 포함될 수 있다. "정제된"이라는 용어의 사용으로, 이러한 성분들이 전립선 추출물과 같이 천연으로부터 얻어질 수 있는 형태 보다 상대적으로 농축된(enriched) 형태로 포함되는 것을 의미하도록 의도된다. 상기 정제된 성분들은 그것의 천연 공급원으로부터 농축되거나 또는 화학적 합성 방법에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 상기 "정제된"이라는 단어의 사용은 이러한 성분들이 다른 성분들을 완전히 포함하고 있지 않거나 또는 실질적으로 포함하고 있지 않음을 필연적으로 의미하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 상기 "정제된" 성분은 천연 전립선 추출물에서의 농도에 비해 상대적으로 농축되어 있다.
본 발명에 따라 제조된 약학적 조성물은 약학업계에서 잘 알려진 과정에 의해 정제(tablet), 또는 캡슐의 형태로 패키지될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 아연에 대한 수치는 아연 염 중 아연 성분의 질량 또는 농도를 의미한다. 본 발명에 관련하여 사용가능한 아연염의 예는 염화아연(zinc chloride), 및 황산아연(zinc sulfate)을 포함한다. 인간의 치료를 위하여 각 정제 또는 캡슐은 바람직하게는 약 5㎎ 내지 50㎎의 아연, 약 0.5㎎ 내지 50㎎의 시클로-히스프로, 및/또는 약 100㎎ 내지 1g의 아라키돈산에 추가하여, 약학적으로 허용가능한 부형제(들)을 포함한다. 따라서, 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 바람직한 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1이고, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 5:1이다. 상기 조성물이 아라키돈산을 포함할때 아연 양이온 대 아라키돈산의 바람직한 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2이고, 보다 바람직하게는 약 1:160 내지 약 1:10이다. 이러한 성분비를 갖는 조성물은 다양한 종류의 포유동물을 치료하기에 효과적이다.
또한 본 발명에 관련하여 유용한 제2조성물은 정제 또는 캡슐로 조제될 수 있다. 인간을 치료하기 위하여 상기 제2조성물로 제조된 정제 또는 캡슐 각각은 약 5㎎ 내지 50㎎의 아연, 약 0.1㎎ 내지 25㎎의 L-히스티딘, 및 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함될 수 있다. 상기 제2조성물은 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎, 더욱 바람직하게는 약 10㎎ 내지 30㎎의 범위의 양의 시클로-히스프로를 선택적으로 포함할 수 있다. 제2조성물 중 다른 선택적인 성분은 약 100㎎ 내지 약 1g의 아라키돈산일 수 있다. 따라서 아연 양이온 대 L-히스티딘의 바람직한 중량비는 약 1:5 내지 약 500:1이다. 상기 제2조성물이 시클로-히스프로를 포함할 때 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 바람직한 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1이고 상기 조성물이 아라키돈산을 포함할 때 아연 양이온 대 아라키돈산의 바람직한 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2이다. 이러한 중량비의 성분비를 갖는 조성물은 다양한 포유동물 종을 치료하기에 효과적이다.
본 발명의 특정 구체예들에서, 아라키돈산만을 갖는 아연 양이온은 혈액 글루코스 정도를 감소시키는 등 당뇨병 증상을 약화시키기에 효과적이다. 상기 구체예에서, 캡슐내에서 바람직한 아연 양이온의 양은 바람직하게 약 5㎎ 내지 약 50㎎이고, 아라키돈산의 양은 하루에 네 번 투여할 수 있는 캡슐 당 대략 100㎎ 내지 1g이다. 따라서, 아연 양이온 대 아라키돈산의 바람직한 비는 대략 1:2 내지 약 1:200이다. 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제(diluents) 또는 부형제들이 포함될 수 있다.
정제 및 캡슐에 대해 적절한 부형제는 잇꽃유, 레시틴, 이노시톨, 콩 쇼트닝유, 젤라틴, 아카시아, 글리세린, 산화티탄 및 콩유와 같은 불활성 희석제를 포함한다. 캡슐의 코팅제는 당업계에 주지된 바와 같이 겔라틴 또는 용해성 폴리머가 될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 일일 투여 섭생법에 따라 구강 복용에 적당하다.
본 명세서에서 설명된 약학적 조성물은 아연 또는 프로스타글란딘 신진대사가 손상된 당뇨병 및 다른 질병의 치료에 유용하다. 특히, 당뇨병은 본 발명에 따른 조성물을 포유동물의 혈액내 글루코스 농도를 감소시키기에 충분한 양으로 당뇨병 포유동물에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 아연의 양으로 언급된 당뇨병 환자의 전형적인 투여량은 하루당 약 20㎎ 내지 약 80㎎의 아연이다. 상기 투여량은 개개 복용에 대한 반응은 물론 환자의 몸무게, 나이, 성별, 및 건강상태와 같은 요소들에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실험 결과는 미국특허 제5,411,748호에 개시된 전립선 조직의 장기 추출물과 아연의 결합물과 같이 당뇨병 동물의 혈액내 글루코스 정도를 조절하기에 실질적으로 효과적인 조성물로 결합될 수 있는 여러 가지 정의된 화학종을 식별해낸다. 유익하게, 본 발명에 개시된 조성물은 동물 조직의 장기 추출물의 제조와 관련된 문제 또는 경비와 관련없이 실제적으로 더 낮은 비용으로 용이하게 이용가능한 화학종들로부터 제조될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물의 구성요소가 선행 기술의 전립선 추출물에 존재하는 것으로 생각되었음에도 불구하고 본 출원인은 이것이 사실이라는 것을 입증할 만한 실험을 수행하지 않았다. 따라서 본 출원인은 당뇨병 치료에 유용한 새로운 조성물을 만들어 내었다. 상기 새로운 조성물의 대부분은 출원인이 아는 종래 어떠한 조성물과도 다른 양과 비의 화학종을 확실하게 포함한다.
출원인이 당뇨병 쥐의 장의 아연 흡수 자극과 임상학적 징후에 대한 PE 효과를 조사하도록 한 두 가지의 사실은 (1) 당뇨병 환자는 장의 약화된 아연 흡수와 낮은 혈청 아연 정도를 나타내고, (2) PE는 당뇨병 테스트 동물의 증상에 대해 치료효과를 갖는 약제를 포함하는 것으로 알려져 있다는 것이다. 이하에는 전립선 추출물이 당뇨병 동물의 아연 흡수를 용이하게 하는 약제를 포함하고 있다는 것을 나타내는 실험 결과를 나타내었다. 보다 상세하게 말하면, 다음의 실시예는 PE가 방사성 표지된 아연이 투여된 당뇨병 동물의 조직 아연 정도(tissue zinc level)를 실제적으로 정상화할 수 있다는 것을 보여주는 결과이다. 사실, 인트라가스트릭 인튜베이션(intragastric intubation)에 의해 0.2㎎의 아연을 투여시킨 후 두시간 뒤에 스트렙터조터신(streptozotocin)-유도 당뇨병 쥐의 평균 주변 조직 아연 농도는 정상 쥐의 아연 농도보다 상당히 더 낮았다. 0.2㎎의 아연이 2.0㎎의 PE와 함께 제공될 때 당뇨병 쥐에서 평균 조직 아연 농도는 비-당뇨병 쥐에서 측정된 정도와 실제적으로 동일했다. 따라서, 상기 PE의 특정 성분이 당뇨병 쥐의 정상적인 아연 신진 대사를 보다 촉진시켰음에 틀림없었다.
본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 균등한 물질과 방법이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있음에도 불구하고 바람직한 방법과 물질들이 여기에 설명된다.
실시예 1은 PE가 장의 아연 흡수를 강화하고 증가된 이러한 아연 흡수에 관련된 상기 강화는 스트렙터조터신-유도 당뇨병을 갖는 쥐에서의 임상학적 증상을 개선시킬 수 있다는 것을 증명하기 위해 사용된 방법을 설명한다.
실시예 1
동물 전립선 조직의 장기 추출물은 생체내의 아연 흡수를 강화한다
동물과 당뇨병의 유도
두달된 수컷 피셔 344 쥐(200g 내지 250g)는 할란 산업(Harlan Industries)(인디애나폴리스, In)으로부터 얻어졌다. 0.05몰/L의 냉시트르산염 완충용액(pH 4.5)내의 50g/L의 스트렙터조터신(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 200㎕를, 예를들면 45㎎/㎏ 또는 50㎎/㎏ 신체 무게를 복강내(i.p.) 주사한 후, 쥐는 3일 이상 대사 케이지(metabolic cage)에서 유지되었다. 단지 다당증(hyperglycemia)을 나타내는 이러한 쥐들(＞11.1 mmol 글루코스/L 혈액)이 실험을 위해 사용되었다. 대조군 쥐들은 시트르산염 완충액이 주입되었다. 쥐들은 각각 수용되었고 몸무게와 식량 및 물섭취량이 규칙적으로 관찰되었다. 실험 마지막에 50㎎의 바르비투르산유도체(nembutal)/㎏ 몸무게(Abbott 연구실, North Chicago, IL)을 주입하여 동물을 죽였고 장기가 빠르게 수거되어 분석할 때까지 -70℃에 저장되었다.
전립선 추출물의 제조
전립선 추출물은 할란산업(인디아나폴리스, IN)으로부터 얻어진 6개월된 토끼로부터 제조되었다. 전립선을 마취된 토끼로부터 빠르게 제거하여 -70℃에서 냉동시켰다. 상기 냉동된 전립선을 0.1몰 KOH/L에 의해 pH가 9.0으로 조정된 수용액에서 세분화하여 폴리트론 호모게나이저(POLYTRON homogenizer)로 균질화시켰다. 포화된 지방산은 4℃, 30분 동안 분별 깔대기에서 2개 부피의 페트롤리움 에테르(petroleum ether)로 추출된 후 분리되었다. 남아있는 수용성 용액을 PG, 불포화된 폴리지방산(polyunsaturated fatty acids), 테스토스테론, 시트르산, C-히스프로 및 아미노산을 포함하는 활성 성분들을 포함했다. 이러한 성분들을 동일한 부피의 에틸 아세테이트: 이소프로필알콜:0.2몰 HCl/L(3:3:1) 혼합물을 사용하여 상기 수용액으로부터 추출하였고 유기상(organic phase)을 분리하였다. 활성 성분들을 포함하는 상기 유기상을 냉동건조기에서 증발시키고 잔류 기름질 물질(oily material)을 실험을 위해 사용하였다.
생체내 장의 아연 흡수 측정
50㎎의 바르비투르산 유도체/㎏의 i.p. 주입으로 쥐를 마취한 후 인트라가스트릭 인튜베이션에 의하여 각각의 쥐에 0.2㎎의65Zn(듀퐁회사, 윌밍톤, DE)(비활성 3.7×108Bq/㎎) 또는 동량의65Zn에 2.0㎖ 증류수에 부유된 2.0㎎의 PE이 투여되었다. 정확히 두시간 후에 각각의 장기로부터 약 0.5g의 신선한 대표 샘플을 5㎖의 폴리프로필렌 테스트 튜브에 수집되었다. 상기 튜브에 존재하는65Zn은 MICROMEDIC 감마 카운터(ICN Micromedic Systems, Inc., Horsham, PA)를 사용하여 측정되었다.
전립선 추출물 또는 다른 화학성분들의 식이요법공급(dietary feeding)
아연과 PE의 합당한 복용량(75㎏ 몸무게의 사람에 대하여 하루에 아연 80㎎과 함께 PE 800㎎)으로 치료된 인간과 같이 쥐에서도 동일한 아연 정도를 얻기 위하여, 당뇨병 쥐가 적어도 0.2㎖ 물/g 몸무게/날을 마신다는 사실에 기초하여 음료수에 C-히스프로(Sigma Chmical Company, St.Louis, MO), AA(Sigma Chemical Company, St.Louis, MO), 또는 PE의 농도가 100㎎/L와 10㎎ 아연/L이 되도록 만들었다. 10%의 γ-리놀렌산(AA 전구체)을 포함하는 달맞이꽃유 (primrose oil) (Chemical Company, St,Louis, MO)의 농도는 500㎎/L가 되도록 제조하며 100㎎/L의 AA 정도에 가까운 γ-리놀렌산 정도를 유지하게 하였다.
식품과 물 소비의 측정
식품 소비는 전날의 식품 총량에서 다음날 측정된 식품량을 뺀 후 그 결과를 쥐의 몸무게로 나누어서 측정되었다. 유사하게 물 소비는 전날에 측정된 음료수의 부피에서 다음날의 음료수 부피를 뺀 후 쥐 몸무게로 나누어 측정되었다.
혈액 글루코스 농도의 분석
혈액 샘플의 글루코스 농도는 Yellow Spring Instrument Co.(Yellow Spring, OH)로부터 구입된 글루코스 분석기를 사용하여 측정되었다.
통계 분석
분산(ANOVA)방법의 분석은 다중 테스트 그룹에 대한 P 값을 결정할 때 사용되었다. 한쌍의 t-테스트는 처리전의 결과에 대하여 처리후의 결과를 비교하기 위해 사용되었다. 상기 통계분석은 통계분석 소프트웨어를 사용하여 실행되었다. 0.05 보다 작은 p-값은 통계적으로 중요하게 고려되었다.
상기 방법의 결과는 다음의 표에 요약되어 있다.
3주 동안 다양한 구성성분들을 포함하는 물을 소비한 당뇨병 쥐의 혈액내 글루코스 농도 변화
음료수내용물 n 글루코스 농도(mmol 글로코스/L)
처리전 처리후 편차
(정상쥐) 6 4.71±0.21 4.74±0.24 0.03±0.12
DW 11 15.39±0.21 19.28±1.94* -3.89±1.53
10mg Zn/L 6 14.97±0.21 17.71±2.31 -2.74±2.03
10mg Zn과500mg EPO/L 8 14.74±0.21 14.72±2.23 0.02±-0.82#
10㎎ Zn과100㎎ C-히스프로/L 8 16.11±0.21 13.08±2.16* 3.03±1.52##
100㎎ PE/L 7 15.66±0.21 13.79±2.47 1.87±1.00##
10㎎ Zn과 100㎎ PE/L 16 17.61±0.21 14.16±1.41# 3.45±1.24###
모든 값은 평균±SEM이다.
그룹당 n=6 내지 16.
DW 증류수
EPO 달맞이꽃유
C-히스프로 C-히스프로
PE 전립선 추출물
* 처리전 값과 비교한 처리후 P＜0.05 값
** 처리전 값과 비교한 처리후 P＜0.01 값
# 증류수의 값과 비교한 P＜0.05 값
## 증류수의 값과 비교한 P＜0.01 값
### 증류수의 값과 비교한 P＜0.001 값
18일 동안 다양한 구성성분을 함유하는 물을 소비한 당뇨병 쥐의 혈액 내 글루코스 농도 변화
음료수 내용물 n 글루코스 농도(mmol 글루코스/L)
처리전 처리후 편차
(정상쥐) 6 4.64±0.14
10㎎ Zn/L 6 20.79±2.09 20.94±2.41 0.15±1.35
10㎎ Zn과100㎎ AA/L 6 24.20±1.37 19.63±0.61 4.57±24.4*
10㎎ Zn과100㎎ PE/L 6 27.50±1.37 18.97±0.97 8.53±0.58*
각 값은 6번 측정의 평균±SEM이다.
* P＜0.05 단지 아연값과 비교됨.
AA 아라키돈산
PE 전립선 추출물
3주 동안 다양한 구성성분을 함유하는 물을 소비한 당뇨병 쥐의 몸무게 변화
음료수 내용물 n 몸무게(g)
처리전 처리후 편차
(정상쥐) 6 254.7±5.7 315.3±14.3*** 60.6±2.1
DW 11 255.8±7.9 292.3±11.1*** 36.5±3.8
10㎎ Zn/L 7 249.9±4.7 281.2±10.6*** 31.3±6.2
10㎎ Zn과 500㎎ EPO/L 8 266.8±10.2 320.6±19.7*** 53.8±10.3
10㎎ Zn와100㎎ C-히스프로/L 8 254.5±9.0 289.3±11.6** 34.8±8.3
100㎎ PE/L 7 251.5±5.5 280.3±9.6** 28.8±4.9
10㎎ Zn과 100㎎ PE/L 16 253.6±8.4 282.0±10.7* 28.4±8.6
값은 평균(n=6 내지 16) ± SEM이다.
DW 증류수
EPO 달맞이꽃유
C-히스프로 C-히스프로
PE 전립선 추출물
* 처리전 값과 비교된 처리후 P＜0.05 값
** 처리전 값과 비교된 처리후 P＜0.01 값
*** 처리전 값과 비교된 처리후 P＜0001 값
아연만을, 또는 PE 또는 AA와 아연을 포함하는 물 또는 식용담수가 제공된 쥐들의 몸무게, 식품섭취량, 및 물소비량의 비교
음료수 내용물 n 쥐의 몸무게(g) mg diet/g/d ㎕ 물/g/d
(정상쥐) 6 232.3±1.8 90.4±2.6 213±9
10㎎ Zn/L 6 162.9±8.8 215.6±18.4 973±59
10㎎ Zn과 100㎎ AA/L 6 169.7±2.8 216.6±18.5 882±24
10㎎ Zn과 100㎎ AA/L 6 198.8±7.1** 121.1±10.5** 398±36***
AA 아라키돈산
PE 전립선 추출물
** 아연만이 주어졌을 때의 값과 비교되는 P＜0.01.
*** 아연만이 주어졌을 때의 값과 비교되는 P＜0.001.
3주 동안 다양한 구성성분을 포함하는 물을 소비한 당뇨병 쥐의 식품 및 물 소비 비교.
음료수 내용물 n ㎎ diet/g/d ㎕ 물/g/d
(정상쥐) 6 96.8±4.3 216.3±5.2
DW 11 128.2±5.5 460.7±29.8
10㎎ Zn/L 6 148.1±8.0 498.0±65.0
10㎎ Zn과 500㎎ EPO/L 8 117.8±9.6 515.4±57.7
10㎎ Zn과 100㎎ C-히스프로/L 8 119.1±5.8 373.3±47.7*
100㎎ PE/L 7 122.8±7.2 358.4±58.1*
10㎎ Zn과 100㎎ PE/L 16 122.1±5.4 334.2±30.4**
값은 평균(n=6 내지 16)±SEM이다.
DW 증류수
C-히스프로 C-히스프로
EPO 달맞이꽃유
PE 전립선 추출물
* 증류수가 섭취된 쥐의 값과 비교된 P＜0.05.
** 증류수가 섭취된 쥐의 값과 비교된 P＜0.01.
상기 설명된 방법의 결과는 PE가 복용된 당뇨병 쥐는 PE를 받지 않은 쥐보다도 실질적으로 더 높은 조직의 아연 정도를 가짐을 보였다. 정상 쥐 및 당뇨병 쥐 모두에 인트라가스트릭 인튜베이션에 의해 2.0㎎ PE와 200㎍65Zn가 주어졌을 때 혈액과 장기 세포내65Zn 농도의 평균값은 200㎍65Zn 만이 투여된 동물에서보다 실제적으로 상당히 더 컸다. 당뇨병 쥐에서 조직의65Zn 농도의 평균값은 동일한 장기에 대해 한 쌍의 t-통계에 의해 결정된 것과 같이65Zn만이 제공될 때의 정상 쥐의 농도보다 상당히 더 작았다. 그러나, 2.0㎎의 PE와 200㎍65Zn이 제공된 200g의 무게인 당뇨병 쥐에서 측정된 평균 조직65Zn 농도는 PE와65Zn을 함유하는 동일 용액이 제공된 정상 쥐의 값과 유사했다.
표 1에 나타난 결과는 PE만을, 또는 PE, C-히스프로 또는 달맞이꽃유에 아연이 첨가된 것을 함유하는 음료수가 제공된 당뇨병 쥐의 처리전와 처리후 사이에 혈액 글루코스 농도값의 차이가 아연만을 함유하는 물 또는 증류수가 제공된 쥐의 경우 보다 상당히 더 컸음을 보여준다. 이 경우 실험 기간은 3주였다. 아연만이 제공된 쥐의 혈액내 글루코스 농도 변화 값은 대조군으로서 증류수가 제공된 쥐의 값과 비교하여 실질적으로 변하지 않았다. 주목할만하게, 표 1에서 한쌍의 t-테스트가 처리 전 및 후를 비교하기 위해 사용되었고 ANOVA테스트는 다른 테스트 그룹 사이의 비교를 위해 사용되었다.
표 2에 나타난 결과는 PE와 아연, 또는 AA와 아연을 함유하는 음료수가 제공된 심각한 당뇨병 쥐(혈액내 글루코스 농도＞16.5mmol/L)를 대상으로 측정한 경우 아연만을 함유하는 물이 제공된 당뇨병 쥐에서의 측정보다 더욱 중요한 차이를 가져옴을 나타내었다. 주목할만하게, 16.5mM 보다 더 높은 혈액내 글루코스 농도를 나타내는 쥐는 실험 동안 인슐린 치료없이 3주이상 살아남았다.
표 3에 나타난 바와 같이 모든 당뇨병 쥐는 당뇨병 상태가 가벼울 때 그들의 몸무게가 증가했음에도 불구하고 PE와 아연이 제공된 심각한 당뇨병 쥐 그룹은 표 4의 결과에 의해 나타난 것과 같이 다른 쥐 그룹과 비교하여 몸무게가 덜 감소되었다. 주목할만하게, 표 4에 나타난 몸무게는 특정한 구성성분을 함유하는 물을 소비한 18일이 지난 동일한 쥐 집단의 평균±SEM을 나타낸다. PE와 아연이 제공된 쥐에 의한 식품과 물의 소비는 표 4 및 5에 나타난 바와 같이 아연만을 함유하는 물 또는 증류수가 제공된 쥐보다 상당히 감소했다. 대조적으로, AA가 제공된 쥐 그룹은 낮은 식품과 물 소비를 유지하지 못했고 아연만이 제공된 쥐와 비교하여 높은 몸무게를 나타내었다(표 4). 단지 이러한 쥐들의 혈액내 글루코스 농도만이 아연만이 제공된 쥐의 혈액내 글루코스 농도보다 낮았다(표 3). 표 5는 쥐가 심하지 않은 당뇨병일 때 PE만이, 또는 C-히스프로와 아연이 제공된 쥐의 물소비가 증류수만이 제공된 쥐의 물소비와 비교하여 감소됨을 나타내었다.
PE가 대조군과 당뇨병 쥐에서 장의 아연 흡수를 주목할만하게 향상시키기 때문에 아연과 결합한 PE는 장의 아연 흡수를 자극함으로써 혈액내 글루코스 정도를 낮출 수 있고(표 1 및 2) 당뇨병 증상을 호전시킬 수 있다(표 3 내지 5). 초기 연구는 간의 글루코스 생산이 동일한 혈장 인슐린 농도하에 스트렙터조터신-유도 당뇨병 쥐에서 5배 이상 증가함을 나타내었다(Burcelin 등., Diabetologia 38:283(1995)). 따라서, 당뇨병 관련 증상이 향상됨에도 불구하고(표 4 및 5) 상대적으로 높은 혈액내 글루코스가 스트렙터조터신-유도 쥐에서 유지될 수 있다(표 1 및 2).
또한 AA 또는 C-히스프로와 결합한 아연은 혈액내의 글루코스 정도를 낮추고(표 1 및 2), 당뇨병 징후를 개선시켰다(표 3 및 5). 또한 이러한 요인들은 아연 신진대사의 조절과 연관되기 때문에 주변 조직에서 상기 약제에 의한 장의 아연 흡수와 아연 섭취의 자극이 개선된 당뇨병 징후의 원인이 될 수 있다. 그러나, 이러한 요인들은 아연 신진대사 조절과 관련된 모든 구성요소를 필수적으로 함유하는 PE와 같이 효과적일 수는 없다.
상기에서 개시된 결과는 아연과, C-히스프로 또는 AA를 포함하는 조성물이 투여된 당뇨병 동물의 혈액내 글루코스 농도가 아연 단독으로 투여된 당뇨병 동물에서 보다 실질적으로 더 낮아짐을 입증했다. 더욱이, 상기 결과는 아연과 C-히스프로의 조성물은 아연과 전립선 추출물의 조합물 만큼 효과있게 실질적으로 혈액내 글루코스 농도를 감소시킴을 나타내었다. 하기 나타낸 결과는 아연과 C-히스프로를 포함한 조성물이 당뇨병 관련 증상을 치료하기에 유용함을 입증하고, 아연과 AA를 포함하는 조성물이 동일한 목적에 사용될 수 있음을 입증하는 것이다. 흥미있는 점은, C-히스프로는 강한 아연 킬레이팅 수용력을 갖는 주요 티로트로핀 방출 호르몬(major thyrotropn releasing hormone)(TRH) 대사산물이고 어떤 조직에서보다도 전립선에 더 큰 양으로 존재한다는 것이다(Pekary 등., Peptides 14:315(1993)). 따라서, 본 출원인은 티로트로핀 방출 호르몬이 당뇨병을 치료하기에 유용할 것이라고 예측한다. 상기 성분들은 장의 아연 흡수에 모두 필수적이라는 사실을 기초하여 상기 성분들은 당뇨병 동물의 조직에서 아연 섭취 속도를 향상시킬 수 있고 차례로 당뇨병 징후를 호전시킬 수 있다.
실시예 2는 당뇨병 관련 증상을 치료하기에 유용한 새로운 화학 조성물을 만들기 위해 사용된 방법을 설명한다. 또한 이러한 방법은 당뇨병 증상을 향상하기에 유용한 C-히스프로와 AA의 최적 투여량을 정하기 위해 사용되었다.
실시예 2
당뇨병 치료를 위한 활성 약제와 최적의 복용량 결정하기
우선 스트렙터조터신의 주입에 의해 쥐를 당뇨병에 걸리게 한 후 2주의 기간 동안 안정시키도록 허용되었다. 안정화 기간 동안, 소수의 테스트 동물들이 죽었다. 2주기간 후에 살아남은 당뇨병 쥐는 7개의 그룹으로 나뉘어지고 대조군으로서의 식수용 담수, 또는 6개의 조성물 중 하나를 포함하는 음료수가 제공되어 당뇨병 상태와 관련된 다양한 매개변수에 대한 조성물들의 효능이 테스트되었다. 상기 조성물에 포함된 구성요소들은 다양한 조합하에 아연(20㎎/L); L-히스티딘(20㎎/L); 아라키돈산(100㎎/L); 테스토스테론(100㎎/L); 및, C-히스프로(10㎎/L)였다.
6개의 테스트 조성물 또는 대조군 음료수 중 하나를 받은 당뇨병 쥐는 약 한 달의 기간에 걸쳐 혈액 글루코스 농도, 몸무게, 및 물소비량에 대해 조사되었다. 몇몇 조성물들은 단 몇일의 기간 동안 측정된 매개변수를 급격하게 향상시켰기 때문에 측정된 값의 변화가 일어나는 동안의 기간에 걸친 데이터 포인트에 대해서만 병의 경감 라인(regression line)이 플로팅되었다. 따라서 혈액내 글루코스 농도가 실험과정동안 꾸준히 실제적으로 증가한다면 병의 경감 라인의 기울기는 변화가 조사되는 동안의 일 수와 함께 기록되었다. 측정된 매개변수의 변화가 치료 첫날 동안 일어나고 그후에 일어나지 않는다면 정량 결과는 단지 하루 지속된 것으로 기록되었다. 이러한 접근법은 효과의 신속성을 평가할 뿐 아니라 테스트 조성물의 생리학적인 효과를 조사하는 것을 가능하게했고 표 6 내지 8의 데이터 기록에서 계속 사용되었다.
음료수내 정의된 화학종의 식이요법 공급 동안의 혈액내 글루코스 농도 변화
테스트 조성물 혈액 글루코스 변화 지속일수
1. 증류수 1.96㎎ 글루코스/dL/일 29일
2. 아연만 1.51㎎ 글루코스/dL/일 26일
3. 아연과 L-His 3.92㎎ 글루코스/dL/일 28일
4. 아연과 L-His 테스토스테론 4.20㎎ 글루코스/dL/일 30일
5. 아연과 L-His 아라키돈산 -35.9㎎ 글루코스/dL/일 5일
6. 아연과 L-His C-히스프로 -209㎎ 글루코스/dL/일 1일
7. 아연과 L-His C-히스프로, 아라키돈산, 및 테스토스테론 -69.5㎎ 글루코스/dL/일 2일
화학종의 농도는 20㎎ 아연, 20㎎ L-히스티딘, 100㎎ 아라키돈산, 100㎎ 테스토스테론, 및 10㎎ C-히스프로/L였다.
표 6에 나타난 결과는 C-히스프로 또는 아라키돈산과 함께 아연을 함유하는 물이 투여된 당뇨병 쥐가 상당히 감소된 혈액 글루코스 농도를 나타내는 것으로 보인다. 혈액내 글루코스 농도의 급격한 감소는 당뇨병 쥐에 아연, L-His 및 C-히스프로가 제공될 때 얻어졌다. 상기 예에서, 혈액 글루코스는 치료 첫날동안 209㎎ 글루코스/dL/일 만큼 감소되었다. 치료 첫날 후 이 그룹에서의 글루코스 정도는 다소 동요되었으나 실질적으로는 일정하게 유지되었다. 아연, L-His, C-히스프로, AA 및 테스토스테론을 포함한 조성물은 치료 2일 내에 69.5㎎ 글루코스/dL/일 만큼 혈액내 글루코스를 감소시켰다. 또한, 아연, L-His 및 AA를 포함한 조성물은 혈액내 글루코스의 감소에 효과적이지만 치료의 완전히 유익한 효과를 실현하기 위해서는 5일을 필요로했다.
따라서, 표 6에 나타난 결과는 아연과 C-히스프로를 포함한 조성물을 당뇨병과 관련된 증상을 향상시키기 위해 사용할 수 있다는 초기의 발견을 확실하게 해주었다. 상기 결과는 아연과 AA를 포함한 조성물이 치료 조성물로서 사용될 수 있다는 것을 추가적으로 나타냈다. 테스토스테론이 조성물에 포함될 때 분명한 이득은 없었다. 실시예 1에서 알게된 것과 상기 알게된 것을 비교하는 것에 의해 L-His는 당뇨병 치료에 유용한 치료용 조성물의 필수 구성성분이 아니라는 것이 제시되었다. 따라서, 당뇨병 관련 증상을 치료하기에 유용한 최소 조성물은 아연과 C-히스프로 및/또는 AA를 포함했다.
음료수에 용해된 다양한 화학종이 투여되는 동안 당뇨병 쥐의 성장 속도
테스트 조성물 몸무게 변화 지속일
1. 증류수 1.51g/일 30일
2. 아연만 2.87g/일 30일
3. 아연과 L-His 2.68g/일 30일
4. 아연과 L-His 테스토스테론 3.32g/일 30일
5. 아연과 L-His 아라키돈산 2.95g/일 30일
6. 아연과 L-His C-히스프로 5.00g/일 30일
7. 아연과 L-His C-히스프로, 아라키돈산, 및 테스토스테론 5.25g/일 30일
아연 농도는 20㎎/L, L-히스티딘 농도는 20㎎/L, 아라키돈산 농도는 100㎎/L, 테스토스테론 농도는 100㎎/L, 및 C-히스프로 농도는 10㎎/L였다.
표 7에 나타난 결과는 가장 급격한 혈액내 글루코스 정도의 감소를 경험하는 당뇨병 쥐가 가장 중요한 몸무게 증가를 나타냄을 보여주었다. 보다 상세하게, 아연과 L-His 및 C-히스프로, 또는 아연과 L-His, C-히스프로, 아라키돈산 및 테스토스테론을 포함한 조성물을 받은 당뇨병 쥐 그룹은 가장 큰 무게 증가를 유익하게 나타내었다. 이러한 측정에서, 이 그룹이 향상된 혈액내 글루코스 판독을 보임에도 불구하고 아연과 L-His 및 AA를 받은 쥐는 비교적 덜 급격한 무게 증가를 보여주었다. 이러한 결과는 아연과 C-히스프로를 포함한 조성물이 투여된 당뇨병 동물에게 당뇨병 증상이 가장 크게 향상되는 것을 입증한다.
음료수에 용해된 다양한 화학종이 복용되는 동안 당뇨병 쥐의 물 소비
테스트 조성물 몸무게 변화 지속일
1. 증류수 1.238±0.123㎖/g/일 20일
2. 아연만 0.825±0.055㎖/g/일 20일
3. 아연과 L-His 1.083±0.030㎖/g/일 20일
4. 아연과 L-His 테스토스테론 0.870±0.052㎖/g/일 20일
5. 아연과 L-His 아라키돈산 0.605±0.030㎖/g/일 20일
6. 아연과 L-His C-히스프로 0.453±0.033㎖/g/일 20일
7. 아연과 L-His C-히스프로, 아라키돈산, 및 테스토스테론 0.937±0.059㎖/g/일 20일
아연 농도는 20㎎/L, L-히스티딘 농도는 20㎎/L, 아라키돈산 농도는 100㎎/L, 테스토스테론 농도는 100㎎/L, 및 C-히스프로 농도는 10㎎/L였다.
표 8에 나타난 결과는 C-히스프로를 받은 당뇨병 쥐의 물소비가 테스트된 다른 그룹의 쥐보다 더 낮다는 것을 보여주었다. 이것은 당뇨병의 특징을 나타내는 것으로 알려진 과잉 수분부족을 감소시키는 것과 일치한다. 주목할만하게, 두 번째로 가장 낮은 물 소비는 아연과 L-His 및 AA이 투여된 그룹의 쥐에서 측정되었다. 이것은 당뇨병 관련 다른 증상인 과잉 수분부족이 아연과 C-히스프로 및/또는 아라키돈산이 포함된 조성물에 의하여 조절된다는 것을 입증했다. 다시, 실시예 1에 나타난 결과를 기초로, L-His는 치료용 조성물의 필수 구성성분이 아니었다.
당뇨병을 향상시키는 C-히스프로 섭취정도의 최적화(제한없는 물 섭취)
C-히스프로 섭취량의 범위 처리전의평균 글루코스 ㎎/dL 처리후의 평균 글루코스 ㎎/dL 글루코스 ㎎의 변화/dL
281 내지 290㎍/㎏ 373±30 258±27 115±33
386 내지 466㎍/㎏ 411±22 353±37 58±47
452 내지 554㎍/㎏ 417±8 367±47 50±41
569 내지 680㎍/㎏ 359±46 314±20 45±16
아연 10㎎/L가 음료수에 포함되었다.
당뇨병을 개선하는 C-히스프로 섭취 정도의 최적화
C-히스프로 섭취량의 범위 처리전의 평균 글루코스 ㎎/dL 처리후의 평균 글루코스 ㎎/dL 글루코스 ㎎의 변화/dL
217 내지 231㎍/㎏ 372±33 213±43 159±45
303 내지 337㎍/㎏ 422±27 192±28 230±14
448 내지 463㎍/㎏ 342±20 216±23 126±34
554 내지 597㎍/㎏ 314±24 221±12 93±32
아연 10㎎/L가 음료수에 포함되었다.
표 9에 나타난 결과는 당뇨병 관련 증상을 향상시키기에 유용한 C-히스프로의 최적 농도를 결정하기 위해 사용되었다. C-히스프로 ad libitum을 포함하는 물을 소비한 쥐는 표 8의 결과에 의해 증명되는 것과 같이 가장 낮은 물부피를 소비했기 때문에 당뇨병 증상을 향상시키는 C-히스프로의 최적 농도는 다른 농도의 C-히스프로를 포함하는 물을 동물에게 제공함으로써 결정되었다. 소비된 C-히스프로 양은 소비된 물의 양을 측정하고 이값을 쥐의 무게로 나누고 그 결과를 C-히스프로 농도에 곱하여 결정되었다. 당뇨병 증상의 가장 급격한 향상을 위한 C-히스프로의 섭취량은 표 9 및 표 10에 나타난 결과를 기초로 하여 약 300㎍/㎏/일이었다. 표 9 및 10에 나타난 결과는 당뇨병 증상을 향상시키는 C-히스프로의 가장 효과적인 범위가 약 300㎍/㎏ 내지 약 340㎍/㎏이지만 치료효과는 약 200㎍/㎏ 내지 약 600㎍/㎏의 범위에서 관찰되었음을 나타내었다. 유사한 투여량 범위가 인간을 포함한 당뇨병 포유동물의 치료에 유용할 것으로 예측된다.
아라키돈산과 0.5㎎/㎏/일의 L-히스티딘이 투여된 당뇨병 쥐의 혈액내 글루코스 농도
아라키돈산의투여량 ㎎ glu/dL처리전 ㎎glu/dL처리후 ㎎ glu/dL개선
0㎎/㎏/일 204±22 304±50 -100±62
2.02 내지 2.39㎎/㎏/일 263±48 321±34 -58±16
3.04 내지 3.58㎎/㎏/일 303±23 256±25 47±26
4.05 내지 4.78㎎/㎏/일 308±17 247±32 61±43
5.06 내지 5.97㎎/㎏/일 426±56 252±29 174±53
10.12 내지 11.95㎎/㎏/일 393±23 187±15 206±25
15.18 내지 17.91㎎/㎏/일 368±25 184±16 184±30
20.24 내지 23.88㎎/㎏/일 379±25 241±18 138±33
25.30 내지 29.85㎎/㎏/일 443±52 301±27 142±66
표 11은 쥐의 당뇨병 증상을 향상시키는 최적양의 AA가 약 10㎎/㎏/일이고 음료수의 L-히스티딘 농도 0.5㎎/㎏은 당뇨병을 개선한다라는 것을 나타낸다. 표 11에 나타난 결과를 얻기 위해 사용된 실험에서 AA의 농도가 변화되었고 L-히스티딘의 농도는 일정하게 유지되었다. 결과적으로, 3㎎/㎏/일 내지 30㎎/㎏/일 범위의 AA는 치료상 효과를 제공했고 10㎎/㎏/일 내지 12㎎/㎏/일 범위의 AA는 가장 큰 효과를 제공했다.
상기 나타낸 결과는 바람직하게 약 0.5㎎ 내지 50㎎ 범위의 C-히스프로, 및/또는 바람직하게 약 100㎎ 내지 약 1g 범위의 아라키돈산과 함께 바람직하게 약 5㎎ 내지 50㎎ 범위의 아연을 포함하는 조성물을 구강으로 투여함으로써 당뇨병 관련 증상을 약화하도록 사용할 수 있다는 것을 나타내었다. C-히스프로의 투여량은 보다 바람직하게 약 10㎎ 내지 30㎎ 범위인 반면 아라키돈산의 투여량은 보다 바람직하게 500㎎ 내지 800㎎이다. 이러한 모든 값은 일일 투여량이다. 본 발명의 여러번의 작은 양으로 매일 투여될 수 있으므로 일일 투여량 값은 여러번의 더 작은 사용량으로 나뉠 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 조성물중 하나의 매일의 투여량이 4개의 정제 형태로 투여된다면 각 정제는 정해진 일일 투여량의 1/4를 포함한다.
당뇨병 증상을 개선시키는 가장 바람직한 음식 공급은 약 10㎎의 아연, 약 200㎎의 아라키돈산, 약 20㎎의 C-히스프로 및 약 0.5㎎의 L-히스티딘을 포함한다. 이러한 치료용 조성물은 하루에 4번 구강으로 섭취될 수 있다. 따라서, 조성물중 아연의 양은 약 0㎎과 20㎎ 사이일 수 있고, AA의 양은 약 0㎎과 30㎎ 사이일 수 있으며, C-히스프로의 양은 약 0㎎ 내지 약 30㎎사이일 수 있으며, L-His의 양은 약 0㎎과 0.5㎎ 사이일 수 있다.
C-히스프로는 티로트로핀 방출 호르몬(TRH)의 대사산물이므로 출원인은 TRH가 당뇨병 치료를 위한 치료용 조성물에 유용할 것이라고 예측한다.
본 발명은 당뇨병 관련 증상을 억제하기에 유용한 방법과 조성물을 제공한다.

Claims (69)

  1. 당뇨병 포유동물의 치료를 위한 조성물에 있어서,
    아연 양이온과 음이온을 포함하는 아연염;
    정제된 시클로-히스프로; 및,
    약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고
    이때 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1인 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온은 염화물 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 아라키돈산을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물은 아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 L-히스티딘을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    아연 양이온 대 L-히스티딘의 중량비는 약 1:5 내지 약 500:1임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:160 내지 약 1:10임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 잇꽃유, 레시틴, 이노시톨, 콩 쇼트닝유, 젝라틴, 아카시아, 글리세린, 산화티탄 및 콩유로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 캡슐 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 캡슐의 각각은 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎의 시클로-히스프로를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 캡슐의 각각은 약 5㎎ 내지 50㎎의 아연 양이온을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  13. 당뇨병 포유동물의 치료를 위한 조성물에 있어서,
    정제된 아라키돈산;
    정제된 L-히스티딘; 및
    약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
    이때 L-히스티딘 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:40 내지 1:1000인 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    아연 양이온과 음이온을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    아연 양이온 대 아라키돈산의 중량비는 약 1:200 내지 약 1:2이고 아연 양이온 대 L-히스티딘의 중량비는 약 1:5 내지 약 500:1임을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 시클로-히스프로를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    아연 양이온 대 시클로-히스프로의 중량비는 약 1:6 내지 약 5:1임을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 13 항에 있어서,
    상기 음이온은 염화물 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 캡슐 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 캡슐의 각각은 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 L-히스티딘을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 캡슐의 각각은 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 아라키돈산을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 포유동물의 당뇨병 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  23. 포유동물의 당뇨병 치료를 위한 약품 조제에 있어서 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  24. 혈액내 글루코스 농도를 감소시키기에 충분한 양의 시클로-히스프로를 포함하는 약학적 조성물을 당뇨병 포유동물에 적어도 하루에 한번 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 관련 증상을 약화시키기 위한 당뇨병 포유동물의 치료방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 아연 양이온과 음이온을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 아연 양이온은 투여하는 약학적 조성물에 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 투여하는 약학적 조성물에 약 0.5㎎ 내지 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 투여하는 약학적 조성물에 약 10㎎ 내지 30㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 24 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 아라키돈산을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 아라키돈산은 약 100㎎ 내지 약 1g 범위의 양으로 상기 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 아라키돈산은 약 500㎎ 내지 약 800㎎ 범위의 양으로 상기 포유동물에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 29 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 약 20㎎의 양으로 존재하고 아라키돈산은 약 200㎎의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 25 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에 포함된 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재하고 상기 약학적 조성물에 포함된 시클로-히스프로는 약 10㎎ 내지 약 30㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 24 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 구강으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 24 항에 있어서,
    상기 약제의 투여는 하루에 두 번 내지 네 번 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  36. 당뇨병 포유동물에게 하루에 적어도 한번 혈액내 글루코스 농도를 감소시키기에 충분한 양의 L-히스티딘을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 관련 증상을 약화시키기 위한 당뇨병 포유동물의 치료방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 아연 양이온과 음이온을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물의 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 시클로-히스프로를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 36 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 아라키돈산을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 약 100㎎ 내지 약 1000㎎ 범위의 양으로 아라키돈산을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 약 500㎎ 내지 약 800㎎의 양으로 아라키돈산을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 40 항에 있어서,
    상기 투여하는 약학적 조성물은 아연 양이온을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 37 항에 있어서,
    상기 아연 양이온은 투여하는 약학적 조성물에 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 36 항에 있어서,
    상기 L-히스티딘은 투여하는 약학적 조성물에 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 43 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에 포함된 L-히스티딘은 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 39 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 투여된 약학적 조성물에 약 10㎎ 내지 약 30㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 43 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물에 포함된 아연염의 아연 양이온은 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재하고, 상기 약학적 조성물에 포함된 아라키돈산은 약 100㎎ 내지 약 1g 범위의 양으로 존재하고, 상기 약학적 조성물에 포함된 L-히스티딘은 약 0.1㎎ 내지 약 1.0㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 구강으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 36 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 하루에 두번 내지 네번 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  51. 당뇨병 관련 증상을 약화시키기 위한 약품 제조에 있어서 시클로-히스프로의 용도.
  52. 제 51 항에 있어서,
    상기 약품은 아연 양이온과 음이온을 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  53. 제 52 항에 있어서,
    상기 아연 양이온은 약품에서 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  54. 제 51 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 약품에 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 시클로-히스프로는 약품에 약 10㎎ 내지 약 30㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  56. 제 52 항에 있어서,
    상기 약품은 아라키돈산을 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 아라키돈산은 약품에 약 100㎎ 내지 약 1g 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  58. 제 57 항에 있어서,
    상기 아라키돈산은 약품에 약 500㎎ 내지 약 800㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  59. 제 51 항에 있어서,
    상기 약품은 구강으로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
  60. 당뇨병 관련 증상의 약화시키기 위한 약품의 제조에 있어서 L-히스티딘의 용도.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 약품은 아연 양이온과 음이온을 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 아연 양이온은 약품에 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  63. 제 60 항에 있어서,
    상기 약품은 시클로-히스프로를 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  64. 제 60 항에 있어서,
    상기 약품은 아라키돈산을 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  65. 제 64 항에 있어서,
    상기 약품은 약 100㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 아라키돈산을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  66. 제 60 항에 있어서,
    상기 약품은 아연 양이온을 더 포함함을 특징으로 하는 용도.
  67. 제 66 항에 있어서,
    상기 아연 양이온은 약품에 약 5㎎ 내지 약 50㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  68. 제 60 항에 있어서,
    상기 L-히스티딘은 약품에 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎ 범위의 양으로 존재함을 특징으로 하는 용도.
  69. 제 60 항에 있어서,
    상기 약제는 구강 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
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