JP2001220348A - 亜鉛（ｉｉ）有機錯体からなる血糖降下剤 - Google Patents

亜鉛（ｉｉ）有機錯体からなる血糖降下剤

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良種 小嶋
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 バナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定
性をもち、ほど良い脂溶性のインスリン様作用を有する
血糖降下剤と、インスリン様作用、血糖降下作用を有
し、糖尿病の予防・治療剤として有用な医薬製剤の提
供。 【解決手段】 ピリジン環を有する配位子、ピロン環を
有する配位子、チアゾリジン環を有する配位子、アミノ
酸類からなる配位子、２−アミノチオフェノール類から
なる配位子、又はピロリジンジチオカルバミン酸類から
なる配位子などを配位子として含有する亜鉛 （II）有機錯体（例えば式１で表されるトランス−ビス
（ピコリネイト）亜鉛（ＩＩ）錯体[Zn(PA)2(H2O)2]）
からなる血糖降下剤、及び該亜鉛（II）有機錯体を含有
してなる医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、亜鉛（II）有機錯
体からなる血糖降下剤に関する。より詳細には、本発明
は、ピリジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位
子、チアゾリジン環を有する配位子、チオフェン環を有
する配位子、アミノ酸類からなる配位子、２−アミノチ
オフェノール類からなる配位子、又はジチオカルバミン
酸類からなる配位子などを配位子として有する亜鉛（I
I）有機錯体からなる血糖降下剤に関する。また、本発
明は、亜鉛（II）有機錯体からなる血糖降下作用、イン
スリン様作用を有する経口投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】飛躍的な医療技術の進歩にも拘わらず、
我が国ではアルツハイマー病、虚血性心疾患、糖尿病な
ど様々な成人病が大きな問題となっている。中でもとり
わけ糖尿病は潜在患者の多い病気であり、その数は年ご
とに増加し続けている。現在、糖尿病はインスリンの絶
対的又は相対的不足のために糖代謝やタンパク質代謝、
脂質代謝に異常を生じ、さらに、慢性的な高血糖の結
果、腎症、網膜症、神経症などの特有の糖尿病合併症を
もたらす病気として定義されている。そして、さらに、
世界保健機構（ＷＨＯ）により糖尿病はＩ（インスリン
依存）型糖尿病とII（インスリン非依存）型糖尿病に大
きく分類されている。Ｉ型糖尿病の病態はインスリンの
絶対的不足によるものであり、自己免疫性膵島炎によっ
て膵臓のＢ細胞が破壊され、インスリンが全く合成、分
泌されない。そのため、インスリン注射に頼るしかない
のが現状であり、インスリンに代わりうる治療薬が望ま
れている。一方、II型糖尿病の病態はインスリンの相対
的不足によるものであり、インスリンの分泌障害と作用
障害が原因である。発病に関する因子としては、肥満、
ストレス、運動不足などが知られている。
【０００３】糖尿病ではインスリンの作用不足により組
織の糖利用障害がエネルギーの産生を引き起こすので、
これを代償しようとして脂肪細胞における中性脂肪の分
解が促進され、エネルギー源としての脂肪酸（ＦＦＡ）
の遊離が促進する。中性脂肪の分解はホルモン感受性リ
パーゼの活性化により促進されるが、カテコールアミ
ン、グルカゴン、副腎刺激ホルモンなどは本酵素を活性
化し、逆にインスリンは抑制する。糖尿病ではインスリ
ンの欠乏に加え、グルカゴンの分泌増大が生じるので脂
肪組織からのＦＦＡの遊離が促進される。
【０００４】また、Ｉ型糖尿病は、インスリンの皮下注
射に頼るしか治療方法がないのが現状であり、インスリ
ンに代わりうる経口投与できる治療薬の開発が望まれて
いる。そのような治療薬の１つとして、硫酸バナジルが
すでにアメリカなどで臨床試験に用いられている。一
方、バナジウムより毒性の低いことが知られている亜鉛
（II）イオンは、１９８０年頃からインスリン様活性を
もつことが知られている（L.Coulston and P.Dandona,
“Insulin-like effect of Zinc on adipocytes", Diab
etes, 29, 665-7(1980)； J.M.May and C.S.Contoregg
i, “The mechanism of the insulin-like effects of
ionic zinc", J.Biol.Chem., 257, 4362-8(1982)；A.Sh
isheva, D.Gefel and Y.Shechter, “Insulin-like eff
ects of zinc ion in vitro and in vivo"(Zn２＋ is t
he first agent other than vanadate that on oral ad
ministration is able to restore tissue ability to
metabolism glucose), Diabetes, 41, 982-8(1992)）。
硫酸バナジルや亜鉛（II）イオン（硫酸亜鉛や塩化亜
鉛）は無機塩であるため、生体膜の通過が難しく、生体
内へ取り込まれにくい。そのような課題を克服するため
に、バナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定性をも
ち、ほど良い脂溶性のインスリン様作用をもつ、バナジ
ル錯体よりも有効な血糖降下剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、バナジウム
よりも毒性が低く、ほど良い安定性をもち、ほど良い脂
溶性のインスリン様作用をもつ血糖降下剤を提供するも
のである。また、本発明は、経口投与可能なインスリン
様作用をもつ血糖降下剤を提供するものである。本発明
者らは、亜鉛（II）化合物について種々検討してきた結
果、亜鉛（II）の有機錯体、特にピリジン環やピロン
環、チアゾリジン環或いはチオフェン環を有する化合物
やアミノ酸類、２−アミノチオフェノール類或いはジチ
オカルバミン酸類を配位子とする亜鉛（II）の有機錯体
がバナジウムよりも毒性が低く、ほど良い安定性をも
ち、ほど良い脂溶性のインスリン様作用を有すること、
さらにこれらの亜鉛（II）の有機錯体が経口投与可能な
ものであることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、亜鉛（II）有
機錯体からなる血糖降下作用、インスリン様作用を有
し、糖尿病の予防・治療剤として有用な血糖降下剤に関
する。より詳細には、本発明は、ピリジン環を有する配
位子、ピロン環を有する配位子、チアゾリジン環を有す
る配位子、チオフェン環を有する配位子、アミノ酸類か
らなる配位子、２−アミノチオフェノール類からなる配
位子、又はジチオカルバミン酸類からなる配位子などを
配位子として含有する亜鉛（II）有機錯体からなる血糖
降下剤に関する。また、本発明は、亜鉛（II）有機錯体
を含有してなる経口投与製剤に関する。更に、本発明
は、血糖降下作用、インスリン様作用を有し、糖尿病の
予防・治療剤として有用な血糖降下剤を含有してなる経
口投与製剤に関する。
【０００７】更にまた、本発明は、亜鉛（II）有機錯
体、及び製薬上許容される担体とからなる医薬組成物に
関する。また、本発明は、糖尿病の予防・治療剤として
有用な血糖降下剤を製造するための亜鉛（II）有機錯体
の使用に関する。本発明は、治療上有効な量からなる亜
鉛（II）有機錯体を患者に投与することからなる糖尿病
などの血糖値の高い疾患の予防・治療方法に関する。
【０００８】従来から無機性の亜鉛（II）イオン化合物
がインスリン様作用を有することが知られていたが、そ
の作用も充分ではなく、さらに生体膜の通過が難しく生
体内へ取り込まれにくいことから、インビボ（in viv
o）での作用を期待することは困難であった。本発明者
らは、生体膜の通過性がよく生体内へ取り込まれやすい
亜鉛（II）について検討してきたところ、亜鉛（II）の
有機錯体類が、大きな有機性の部分を有し、かつ中心金
属として亜鉛（II）を有しており、生体膜の通過性もよ
く生体内へ取り込まれやすい構造であり、かつ充分なイ
ンスリン様作用、血糖降下作用を有するものであること
を見出した。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の亜鉛（II）有機錯体とし
ては、Ｚｎ（Ｎ２Ｏ２）型、Ｚｎ（Ｏ４）型、Ｚｎ（Ｏ
２Ｓ２）型、Ｚｎ（Ｎ２Ｓ２）型、又はＺｎ（Ｓ４）型
の亜鉛（II）錯体が好ましい。また、本発明の亜鉛（I
I）有機錯体の配位子としては、ピリジン環を有する配
位子、ピロン環を有する配位子、チアゾリジン環を有す
る配位子、チオフェン環を有する配位子、アミノ酸類か
らなる配位子、２−アミノチオフェノール類からなる配
位子、又はジチオカルバミン酸類からなる配位子などが
好ましい。ピリジン環を有する配位子としては、ピリジ
ンカルボン酸類、ピリジル酢酸類、ニコチン酸アミド、
ピコリン酸アミドなどのピリジン環とカルボキシル基又
はその誘導体とを有する配位子や、２−置換−ピリジン
−Ｎ−オキサイド又はその誘導体からなる配位子などが
好ましい。ピロン環を有する配位子としては、好ましく
は４−ピロン誘導体、より好ましくは２−メチル−３−
置換−４−ピロン誘導体からなる配位子などが挙げられ
る。チアゾリジン環を有する配位子としては、チアゾリ
ジンカルボン酸類、チアゾリジン酢酸類、チアゾリジン
カルボン酸アミド類などのチアゾリジン環とカルボキシ
ル基又はその誘導体とを有する配位子などが好ましい。
チオフェン環を有する配位子としては、チオフェンカル
ボン酸類、チオフェン酢酸類、チオフェンカルボン酸ア
ミド類などのチオフェン環とカルボキシル基又はその誘
導体とを有する配位子などが好ましい。アミノ酸類から
なる配位子としては、アミノ基とカルボキシル基を有す
る化合物からなるものが挙げられ、好ましくはα−アミ
ノカルボン酸又はその誘導体が挙げられる。２−アミノ
チオフェノール類からなる配位子としては、２−アミノ
チオフェノールや、側鎖に置換基を有するその誘導体か
らなる配位子などが好ましいものとして挙げられる。ジ
チオカルバミン酸類からなる配位子としては、Ｎ，Ｎ−
ジアルキル置換ジチオカルバミン酸類やＮ，Ｎ−ジアリ
ール置換ジチオカルバミン酸類或いはピロリジンジチオ
カルバミン酸及び側鎖に置換基を有するその誘導体から
なる配位子などが好ましいものとして挙げられる。本発
明の好ましい亜鉛（II）有機錯体としては、前記したピ
リジン環を有する配位子、ピロン環を有する配位子、ア
ミノ酸類からなる配位子、チアゾリジン環を有する配位
子、チオフェン環を有する配位子、２−アミノチオフェ
ノール類からなる配位子、又はジチオカルバミン酸類か
らなる配位子などの配位子を有する、Ｚｎ（Ｎ２Ｏ２）
型、Ｚｎ（Ｏ４）型、Ｚｎ（Ｏ２Ｓ２）型、Ｚｎ（Ｎ２
Ｓ２）型、又はＺｎ（Ｓ４）型の亜鉛（II）有機錯体が
挙げられる。
【００１０】本発明の好ましい亜鉛（II）有機錯体の配
位子を以下により詳細に説明する。本発明の亜鉛（II）
有機錯体のピリジン環を有する配位子の好ましい例とし
ては、次式の一般式（１）、
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有し
てもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基
を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ１は各々独立し
てピリジン環上に２個以上存在してもよく、Ｘ１は、低
級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基、又は水酸基を示し、ｎは０〜５の整数を示
す。）で表されるピリジン環を有するカルボン酸誘導体
が挙げられる。前記一般式（１）における置換基Ｒ
１は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻
害しないものであるならば、特に前記されたものに制限
されるものではなく、またピリジン環のいずれの位置に
結合していてもよいし、さらに２個以上の置換基、例え
ばＲ１基がピリジン環上に結合していてもよい。基−Ｃ
ＯＸ１は、カルボキシル基又はその誘導体を表すもので
あり、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻
害しないものであるならば、これらに制限されるもので
もない。また、基−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＸ１はピリジン
環のいずれの位置に結合していてもよい。また、ｎは０
〜５の整数を示すが、中心金属の亜鉛と配位することが
可能であり、かつ本発明のインスリン様作用又は血糖降
下作用を阻害しなければ、特にこの値に制限されるもの
ではないが、好ましくは０〜５、より好ましくは０〜
３、さらに好ましくは０〜１の整数である。
【００１３】本発明の亜鉛（II）有機錯体のピリジン環
を有する配位子の好ましい他の例としては、次式の一般
式（２）、
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有し
てもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基
を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ２は各々独立し
てピリジン環上に２個以上存在してもよく、Ｒ３は、メ
ルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基を
示す。）で表されるピリジン−Ｎ−オキサイドの誘導体
である。前記一般式（２）における置換基Ｒ２は、本発
明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないも
のであるならば、特に前記されたものに制限されるもの
ではなく、またピリジン環の３位、４位、５位又は６位
のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに２個以
上の置換基、例えばＲ２基がピリジン環上に結合してい
てもよい。基Ｒ３は、中心金属の亜鉛と配位結合又は共
有結合などで結合できるものであれば、メルカプト基、
置換されてもよいアミノ基、又は水酸基に制限されるも
のではないが、好ましくはメルカプト基、アミノ基、又
は水酸基であり、より好ましくはメルカプト基、又は水
酸基が挙げられる。
【００１６】本発明の亜鉛（II）有機錯体のピロン環を
有する配位子の好ましい例としては、４−ピロンの誘導
体が挙げられ、より好ましくは２−置換又は非置換のメ
チル−３−置換−４−ピロン又はその誘導体が挙げられ
る。好ましい４−ピロンの誘導体としては、次式の一般
式（３）、
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素
原子、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換されていても
よいアミノ基、置換基を有してもよい複素環基を示し、
当該Ｒ４は各々独立してピロン環上に２個存在してもよ
く、Ｒ６は、水素原子、メルカプト基、置換されてもよ
いアミノ基、又は水酸基を示す。）で表される４−ピロ
ンの誘導体が挙げられる。前記一般式（３）における置
換基Ｒ４は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作
用を阻害しないものであるならば、特に前記されたもの
に制限されるものではなく、またピロン環の５位又は６
位のいずれの位置に結合していてもよいし、さらに各々
独立して５位及び６位の両方に２個の置換基、例えばＲ
４基がピロン環上に結合していてもよい。基Ｒ５は、２
位のメチル基の置換基であり、本発明のインスリン様作
用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、特
に前記されたものに制限されるものではなく、また、２
位のメチル基は２個又は３個の置換基で置換されていて
もよい。基Ｒ６は、中心金属の亜鉛と配位結合又は共有
結合などで結合できるものであれば、水素原子、メルカ
プト基、置換されてもよいアミノ基、又は水酸基に制限
されるものではないが、好ましくは水素原子、メルカプ
ト基、アミノ基、又は水酸基であり、より好ましくは水
酸基が挙げられる。
【００１９】本発明の亜鉛（II）有機錯体のアミノ酸類
からなる配位子としては、α−アミノ酸又はその誘導体
が挙げられ、より好ましい例としては、次式の一般式
（４）、
【００２０】
【化１３】
【００２１】（式中、Ｒ７は、水素原子、水酸基若しく
は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアラルキル
基、置換若しくは無置換の複素環基、水酸基、低級アル
コキシ基、グアニジノ基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、チオール基もしくは低級アルキルチオ
基で置換されていてもよい低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ７とＲ８が一緒になって低級アルキレン基を示
す。Ｒ８は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
ル基、又は低級アルキルカルボニル基を示す。Ｘ ２は、
低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されていても
よいアミノ基、又は水酸基を示す。）で表されるアミノ
酸又はその誘導体が挙げられる。基Ｒ７は、α−アミノ
酸のα炭素原子の置換基であり、本発明のインスリン様
作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるならば、
特に前記されたものに制限されるものではない。基−Ｃ
ＯＸ２は、カルボキシル基又はその誘導体を表すもので
あり、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻
害しないものであるならば、これらに制限されるもので
もない。また、Ｒ８はアミノ基の置換基であり、遊離の
ものが好ましいがこれに限定されるものではなく、低級
アルキル基や低級アルキルカルボニル基などのアシル基
などの基やペプチド化学などで使用される各種のアミノ
保護基などで置換された置換アミノ基であってもよい
し、塩を形成したアミノ基又はこれらを組み合わせたも
のであってもよい。前記したＲ７とＲ８が一緒になって
低級アルキレン基を示す場合には、これらの基と隣接す
る炭素原子及び窒素原子からなる環が形成される。例え
ば、低級アルキレン基がプロピレン基の場合には、隣接
する炭素原子及び窒素原子と共に窒素原子を含む５員環
が形成され、全体としては天然のα−アミノ酸の一種で
あるプロリンとなる。このように、本発明のα−アミノ
酸はプロリンなどの環を含有してなるアミノ酸をも包含
している。
【００２２】本発明の亜鉛（II）有機錯体の２−アミノ
チオフェノール類からなる配位子としては、２−アミノ
チオフェノール又はその誘導体が挙げられ、より好まし
い例としては、次式の一般式（５）、
【００２３】
【化１４】
【００２４】（式中、Ｒ９は、水素原子、置換基を有し
てもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換基
を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ９は各々独立し
てベンゼン環上に２個以上存在してもよい。）で表され
る２−アミノチオフェノール又はその誘導体が挙げられ
る。前記一般式（５）における置換基Ｒ９は、本発明の
インスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないもので
あるならば、特に前記されたものに制限されるものでは
なく、またベンゼン環のいずれの位置に結合していても
よいし、さらに２個以上の置換基、例えばＲ９基がベン
ゼン環上に結合していてもよい。
【００２５】本発明の亜鉛（II）有機錯体のジチオカル
バミン酸類からなる配位子としては、ジチオカルバミン
酸又はその誘導体が挙げられ、より好ましい例として
は、次式の一般式（６）、
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立
して水素原子又は置換基を有してもよい炭化水素基を示
す。また、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって置換基を有し
ていても良いアルキレン基を形成していても良い。）で
表されるジチオカルバミン酸又はその誘導体が挙げられ
る。また、上記一般式（６）で示されるジチオカルバミ
ン酸又はその誘導体の中で特に好ましい例としては、次
式の一般式（７）、
【００２８】
【化１６】
【００２９】（式中、Ｒ１２は、水素原子、置換基を有
してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換基を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ１２は各々
独立してピロリジン環上に２個以上存在してもよい。）
で表されるピロリジンジチオカルバミン酸又はその誘導
体が挙げられる。前記一般式（７）における置換基Ｒ
１２は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下作用を
阻害しないものであるならば、特に前記されたものに制
限されるものではなく、またピロリジン環のいずれの位
置に結合していてもよいし、さらに２個以上の置換基、
例えばＲ１２基がピロリジン環上に結合していてもよ
い。
【００３０】本発明の亜鉛（II）有機錯体のチアゾリジ
ン環を有する配位子の好ましい例としては、次式の一般
式（８）、
【００３１】
【化１７】
【００３２】（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換基を有
してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換基を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ１３は各々
独立してチアゾリジン環上に２個存在してもよく、Ｘ３
は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されてい
てもよいアミノ基、又は水酸基を示し、ｍは０〜５の整
数を示す。）で表されるチアゾリジン環を有するカルボ
ン酸誘導体が挙げられる。前記一般式（８）における置
換基Ｒ１３は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下
作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたも
のに制限されるものではなく、またチアゾリジン環の２
位、４位又は５位のいずれの位置に結合していてもよい
し、さらに各々独立して２位、４位及び５位の任意の２
個所に２個の置換基、例えばＲ１３基がチアゾリジン環
上に結合していてもよい。基−ＣＯＸ３は、カルボキシ
ル基又はその誘導体を表すものであり、本発明のインス
リン様作用又は血糖降下作用を阻害しないものであるな
らば、これらに制限されるものでもない。また、基−
（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＸ３はチアゾリチン環の２位、４位
又は５位のいずれの位置に結合していてもよい。また、
ｍは０〜５の整数を示すが、中心金属の亜鉛と配位する
ことが可能であり、かつ本発明のインスリン様作用又は
血糖降下作用を阻害しなければ、特にこの値に制限され
るものではないが、好ましくは０〜５、より好ましくは
０〜３、さらに好ましくは０〜１の整数である。
【００３３】本発明の亜鉛（II）有機錯体のチオフェン
環を有する配位子の好ましい例としては、次式の一般式
（９）、
【００３４】
【化１８】
【００３５】（式中、Ｒ１４は、水素原子、置換基を有
してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置
換基を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ１４は各々
独立してチオフェン環上に２個以上存在してもよく、Ｘ
４は、低級アルコキシ基、低級アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基、又は水酸基を示し、ｋは０〜５の
整数を示す。）で表されるチオフェン環を有するカルボ
ン酸誘導体が挙げられる。前記一般式（９）における置
換基Ｒ１４は、本発明のインスリン様作用又は血糖降下
作用を阻害しないものであるならば、特に前記されたも
のに制限されるものではなく、またチオフェン環のいず
れの位置に結合していてもよいし、さらに２個以上の置
換基、例えばＲ１４基がチオフェン環上に結合していて
もよい。基−ＣＯＸ４は、カルボキシル基又はその誘導
体を表すものであり、本発明のインスリン様作用又は血
糖降下作用を阻害しないものであるならば、これらに制
限されるものでもない。また、基−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ
Ｘ４はチオフェン環のいずれの位置に結合していてもよ
い。また、ｋは０〜５の整数を示すが、中心金属の亜鉛
と配位することが可能であり、かつ本発明のインスリン
様作用又は血糖降下作用を阻害しなければ、特にこの値
に制限されるものではないが、好ましくは０〜５、より
好ましくは０〜３、さらに好ましくは０〜１の整数であ
る。
【００３６】ピリジン環、ピロン環、ベンゼン環、ピロ
リジン環、チアゾリジン環及びチオフェン環の置換基Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４並びに
ピロン環の２位のメチル基の置換基Ｒ５としては、本発
明のインスリン様作用又は血糖降下作用を阻害しないも
のであるならば種々の有機残基を使用することができる
が、置換基を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、
水酸基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ
基、置換基を有してもよい複素環基などが好ましい。
【００３７】炭化水素基としては、低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、アリール基などが挙げられ
る。本発明における「低級アルキル基」としては、炭素
数が１〜１５、好ましくは１〜１０、より好ましくは１
〜６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のア
ルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
「低級アルケニル基」としては炭素数２〜１５、好まし
くは２〜１０、より好ましくは２〜６の直鎖状又は分枝
状のアルケニル基が挙げられ、より具体的には、たとえ
ば、ビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基な
どを挙げることができる。「低級アルキニル基」として
は炭素数２〜１５、好ましくは２〜１０、より好ましく
は２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基が挙げら
れ、より具体的には、たとえば、エチニル基、プロピニ
ル基、ブチニル基、ペンチニル基などを挙げることがで
きる。
【００３８】また、「シクロアルキル基」としては、炭
素数３〜３０、好ましくは５〜２０、より好ましくは６
〜１０の単環、多環又は縮合環式のシクロアルキル基が
挙げられ、「シクロアルケニル基」としては、前記した
シクロアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基
を有するものが挙げられる。「アリール基」としては、
炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは
６〜１０の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基
が挙げられる。「低級アルキレン基」としては、炭素数
が１〜１５、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜
６、さらに好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状のアル
キレン基が挙げられる。これらの低級アルキレン基が隣
接する原子と共に環を形成する場合には、低級アルキレ
ン基中の１個又は２個以上の炭素原子が酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子に置換されていてもよい。
【００３９】前記した「炭化水素基」はさらに置換基を
有していてもよい。これらの置換基としては、前記した
低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基、水酸
基、アミノ基、ハロゲン原子、複素環基、ニトロ基など
が挙げられる。「ハロゲン原子」としては、塩素、臭
素、ヨウ素などが挙げられる。「アルコキシ基」として
は、前記した低級アルキル基から誘導される低級アルコ
キシ基が好ましい。また、「置換されていてもよいアミ
ノ基」の置換基としては前記した炭化水素基や、これら
の炭化水素基から誘導されるアシル基などが挙げられ
る。
【００４０】「複素環基」としては、環中に少なくとも
１個以上の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有し、１
個の環の大きさが５〜２０員、好ましく５〜１０員、よ
り好ましく５〜７員であって、シクロアルキル基、シク
ロアルケニル基又はアリール基などの炭素環式基と縮合
していてもよい飽和又は不飽和の単環、多環又は縮合環
式のものが挙げられる。前記した複素環基はさらに置換
基を有していてもよく、これらの置換基としては、前記
した低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基、
水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、複素環基、ニトロ基
などが挙げられる。
【００４１】本発明の亜鉛（II）有機錯体は公知の方法
（例えば、米国特許第５，２１９，８４７号など）又は
これらの公知の方法に準じて製造することができる。例
えば、目的とする配位子の溶液に、亜鉛塩溶液を加える
ことによって亜鉛（II）有機錯体を形成させ、これを単
離することによって製造することができる。溶媒として
は通常は水が好ましいが、有機溶媒又は混合溶媒を使用
することもできる。亜鉛塩溶液としては、硫酸亜鉛、硝
酸亜鉛、塩化亜鉛などの無機亜鉛の水溶液が好ましい。
反応溶液は必要によりｐＨを調整するのが好ましい。ｐ
Ｈの調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化バリウムなどの塩基性水溶液を用いることが
できる。より具体的には、後述の実施例を参照すること
ができる。
【００４２】本発明の亜鉛（II）有機錯体は、後述する
試験例からも明らかなようにインスリン様作用又は血糖
降下作用を有し、糖尿病又は高血圧症などの予防・治療
剤として有用である。したがって、本発明は、前記した
本発明の亜鉛（II）有機錯体及び製薬上許容される担体
とからなる医薬組成物を提供するものである。
【００４３】製剤化のためには、本発明の亜鉛（II）有
機錯体を有効成分として、経口投与、非経口投与又は局
所投与に適した有機又は無機の固体又は液体の賦形剤な
どの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤
の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル
剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローショ
ン剤、懸濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤などであってもよ
い。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤
剤又は乳化剤、緩衝剤及び他の通常使用される添加剤を
含有させてもよい。また、本発明は、亜鉛（II）有機錯
体を含有してなる経口投与製剤を提供するものである。
本発明の経口投与製剤は、インスリン様作用又は血糖降
下作用を有する亜鉛（II）有機錯体を含有してなる経口
投与製剤である。したがって、本発明は経口投与可能な
糖尿病の予防・治療製剤を提供するものである。また、
経口投与可能な糖尿病の予防・治療製剤を製造するため
の亜鉛（II）有機錯体の使用、及び経口投与可能な糖尿
病の予防・治療製剤の有効量を経口投与してなる糖尿病
の予防・治療方法を提供するものである。
【００４４】本発明の亜鉛（II）有機錯体の予防・治療
における有効用量は、患者の年齢及び症状により変動す
るが、本発明の亜鉛（II）有機錯体の平均一回量が、約
０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人となるような
用量を１日当たり１回ないし数回投与すればよい。
【００４５】次に、本発明の亜鉛（II）有機錯体を用い
たラット脂肪細胞に対する脂肪酸の遊離の抑制効果につ
いての試験の結果を図１及び図２に示す。図１及び図２
は、何れもエピネフリンで刺激したラット脂肪細胞に本
発明の亜鉛（II）有機錯体を加えたときの遊離脂肪酸の
抑制効果を示したものである。図１中の１はブランク、
２はコントロール、３〜５は硫酸オキソバナジウム（Ｖ
ＯＳＯ４）を用いたポジティブコントロール、６〜２６
は本発明の化合物を用いたものを示す。６〜８は亜鉛
（II）ピコリン酸錯体［Ｚｎ（ＰＡ）２（Ｈ
２Ｏ）２］、９〜１１は亜鉛（II）６−メチル−ピコリ
ン酸錯体［Ｚｎ（ＭＰＡ）２（Ｈ２Ｏ）］、１２〜１４
は亜鉛（II）ピリジン−２−酢酸錯体［Ｚｎ（ＰＡＡ）
２（Ｈ２Ｏ） ２］、１５〜１７は亜鉛（II）グリシン錯
体［Ｚｎ（Ｇｌｙ）２（Ｈ２Ｏ）］、１８〜２０は亜鉛
（II）トレオニン錯体［Ｚｎ（Ｔｈｒ）２（Ｈ
２Ｏ）２］、２１〜２３は亜鉛（II）マルトール錯体・
２．６水和物、Ｚｎ（ｍａｌｔｏｌ）２／２．６Ｈ
２Ｏ、２４〜２６は亜鉛（II）２−メルカプトピリジン
オキサイド錯体［（Ｚｎ（ＭＰＮＯ）２）２］である。
使用した化合物の濃度は、３〜２３が各々１０−４Ｍ、
５×１０−４Ｍ、１０ −３Ｍ、２４〜２６は各々５×１
０−５Ｍ、２．５×１０−４Ｍ、５×１０−４Ｍであっ
た。
【００４６】また、図２中の１はブランク、２はコント
ロール、３〜５は硫酸オキソバナジウム（ＶＯＳＯ４）
を用いたポジティブコントロール、６〜１４は本発明の
化合物を用いたものを示す。６〜８は亜鉛（II）２−ア
ミノチオフェノール錯体［Ｚｎ（ＡＢＴ）２］、９〜１
１は亜鉛（II）ピロリジン−Ｎ−ジチオカルバメイト錯
体［Ｚｎ（ＰＣＤ） ２］、１２〜１４は亜鉛（II）シス
テインメチルエステル錯体［Ｚｎ（Ｃｙｓ-ＯＭ
ｅ）２］である。使用した化合物の濃度は、３〜５及び
１２〜１４が各々１０−４Ｍ、５×１０ −４Ｍ、１０
−３Ｍ、６〜８及び９〜１１は各々１０−５Ｍ、５×１
０−５Ｍ、１０−４Ｍであった。
【００４７】図１及び図２における１の「ブランク」は
細胞の自発遊離による遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の値を示
し、２の「コントロール」はエピネフリンの刺激による
遊離の値を示している。また、図１及び図２中の３〜５
における「ＶＯＳＯ４」は硫酸オキソバナジウムを比較
例として示している。また、これらの試験結果及び同様
にして求めた上記以外の本発明の亜鉛（II）錯体につい
ての試験結果を基に算出した、各種本発明の亜鉛（II）
錯体についての、脂肪酸の遊離を５０％抑制する被験薬
物濃度を示すＩＣ５０（ｍＭ）値を次の表１に示す。表
１は、「ＶＯＳＯ４」のＩＣ５０（ｍＭ）を１．００ｍ
Ｍとした相対値として示してある。なお、６−メチル−
ピコリン酸錯体［Ｚｎ（ＭＰＡ）２（Ｈ２Ｏ）］及び亜
鉛（II）ピリジン−２−酢酸錯体［Ｚｎ（ＰＡＡ）
２（Ｈ２Ｏ）２］はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイ
ド）中で、亜鉛（II）グリシン錯体［Ｚｎ（Ｇｌｙ）２
（Ｈ２Ｏ）］は水溶液中で、その他は生理食塩水中で測
定した結果である。
【００４８】
【表１】
【００４９】これらの結果から示されるように、本発明
の亜鉛（II）錯体は、ＶＯＳＯ４と比較してラット脂肪
細胞からの脂肪酸の遊離を顕著に抑制することができ、
糖尿病の予防・治療薬や高血圧症の予防・治療薬として
優れていることが明らかになった。
【００５０】次に、２型糖尿病モデル動物であるＫＫ−
Ａｙマウスとヒトへの糖負荷試験時の血糖曲線を図３及
び図４に示す。図３中の（ａ）は、本発明の亜鉛（II）
錯体であるＺｎ（ＰＡ）２（Ｈ２Ｏ） ２を一日一回、４
ｍｇ／ｋｇを三日間投与した後、１４時間絶食させたマ
ウスについての糖負荷試験時の血糖曲線を示し、（ｂ）
は、コントロールで、錯体無投与のマウスについてのそ
れを示す。また、図４中の（ａ）は、糖尿病患者の糖負
荷試験時の血糖曲線を示し、（ｂ）は、健常者のそれを
示す。
【００５１】図４は、ヒトの糖尿病の検査に用いられる
糖負荷試験の結果を示しているが［羽倉綾子、「日本臨
床（増刊号）、糖尿病３」、通算第７２８号、ｐ４１９
（株式会社 日本臨床社）］、この図から明らかなよう
に、糖代謝の正常な健常者では、グルコースを経口投与
した後、少し血糖値の増加が見られるが、速やかに低下
して１８０分後には投与前の血糖値まで回復する。一
方、糖代謝の異常な糖尿病患者は、血糖値が健常者の約
２倍まで上昇し、高血糖がしばらく持続して、１８０分
後でもグルコース投与前の血糖値までは回復しない。こ
れに対し、ＫＫ−Ａｙマウスの糖負荷試験では、図３か
ら明らかなように、本発明の亜鉛（II）錯体であるＺｎ
（ＰＡ）２（Ｈ２Ｏ）２を一日一回、４ｍｇ／ｋｇを三
日間投与した後、１４時間絶食させたマウスは、錯体を
投与しなかったマウスに比べて、グルコースを投与する
と、血糖値のピークトップが低く、速やかに血糖値が低
下して、１８０分後には、血糖値はほぼ正常値まで回復
した。以上の結果より、本発明の亜鉛（II）錯体を投与
したマウスでは、２型糖尿病が改善されたことを示して
いる。
【００５２】
【実施例】次に実施例により本発明をより詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００５３】実施例１（ビス（ピコリネイト）亜鉛（I
I）錯体、［Ｚｎ（ＰＡ）２（Ｈ２Ｏ） ２］、の製造） ルメらの方法（P.Lumme, et al., Acta Chemica Scandi
navica, 23, 3011-22(1969)）に準じて、水酸化リチウ
ム（１０ｍＭ）水溶液１０ｍｌにピコリン酸（１０ｍ
Ｍ）を溶解した。その溶液に硫酸亜鉛（II）（５ｍＭ）
水溶液を攪拌しながら少量ずつ滴下した。数日後、生じ
た沈殿を濾別し、十分水洗後、乾燥して、白色の目的物
３．２６ｇ（収率９０％）を得た。得られたトランス−
ビス（ピコリネイト）亜鉛（II）錯体［Ｚｎ（ＰＡ）２
（Ｈ２Ｏ）２］の構造を次式に示す。
【００５４】
【化１９】
【００５５】実施例２ 実施例１の方法に準じて亜鉛（II）６−メチル−ピコリ
ン酸錯体［Ｚｎ（ＭＰＡ）２（Ｈ２Ｏ）］を製造した。
得られたビス（６−メチルピコリネイト）亜鉛（II）錯
体［Ｚｎ（ＭＰＡ）２（Ｈ２Ｏ）］の構造を次式に示
す。
【００５６】
【化２０】
【００５７】実施例３ ファウレらの方法（P.R.Faure, et al., Acta Cryst.,
B28, 811-5(1972)）に準じてビス（ピリジン−２−アセ
テート）亜鉛（II）錯体［Ｚｎ（ＰＡＡ）２（Ｈ２Ｏ）
２］を製造した。得られたトランス−ビス（ピリジン−
２−アセテート）亜鉛（II）錯体［Ｚｎ（ＰＡＡ）
２（Ｈ２Ｏ）２］の構造を次式に示す。
【００５８】
【化２１】
【００５９】実施例４ ハマライネンの方法（R.Hamalainen, Finn.Chem.Lett.,
1977, 113）に準じて、ビス（トレオニン）亜鉛（II）
錯体［Ｚｎ（Ｔｈｒ）２（Ｈ２Ｏ）２］を製造した。得
られたシス−ビス（トレオニン）亜鉛（II）錯体［Ｚｎ
（Ｔｈｒ）２（Ｈ２Ｏ）２］の構造を次式に示す。
【００６０】
【化２２】
【００６１】実施例５ ニューマンらの方法（J.M.Newman, et al., Acta Crys
t., C46, 44-8(1990)）に準じて、ビス（グリシン）亜
鉛（II）錯体［Ｚｎ（Ｇｌｙ）２（Ｈ２Ｏ）］を製造し
た。得られたトランス−ビス（グリシン）亜鉛（II）錯
体［Ｚｎ（Ｇｌｙ）２（Ｈ ２Ｏ）］のポリマーの構造を
次式に示す。
【００６２】
【化２３】
【００６３】実施例６ ビス（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロネイト）
亜鉛（II）錯体［Ｚｎ（ｍａｌｔｏｌ）２／２．６Ｈ２
Ｏ］の製造 水酸化リチウム（１０ｍＭ）水溶液１０ｍｌにマルトー
ル（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン）（１０
ｍＭ）を溶解した。その溶液に硫酸亜鉛（II）・７水塩
（５ｍＭ）水溶液を攪拌しながら少量ずつ滴下した。生
じた沈殿を濾別し、十分水洗後、乾燥して白色の目的物
０．５８８ｇ（収率３２．５％）を得た。分子式 ：
Ｚｎ（Ｃ６Ｈ５Ｏ３）２／２．６Ｈ２Ｏ、 分子量 ：３６１．８ 元素分析 計算値（％） Ｃ：３９．７７、Ｈ：４．２３、Ｎ：０．００． 実測値（％） Ｃ：３９．６６、Ｈ：４．１４、Ｎ：０．０２． ＩＲ ：フルチャートを図５に示す。
【００６４】実施例７ ビス（２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキサイド）亜鉛
（II）錯体［（Ｚｎ（ＭＰＮＯ）２）２]の製造 水酸化ナトリウム（１０ｍＭ）水溶液１０ｍｌに２−メ
ルカプトピリジン−Ｎ−オキサイド（１０ｍＭ）を溶解
した。３０分後、１Ｍ−ＨＣｌでｐＨを８に調整した。
さらに、３０分後、硫酸亜鉛（II）・７水塩（５ｍＭ）
水溶液を攪拌しながら少量ずつ加えた。生じた沈殿を濾
別し、十分水洗後、乾燥して白色の目的物０．７１４ｇ
（収率４４．２％）を得た。得られたビス（２−メルカ
プトピリジン−Ｎ−オキサイド）亜鉛（II）二核錯体の
構造を次式に示す（B.L.Barnett., et al., Inorg.Che
m., 16, 1834-1838(1977)）。
【００６５】
【化２４】
【００６６】実施例８ ビス（２−アミノチオフェノール）亜鉛（II）錯体［Ｚ
ｎ（ＡＢＴ）２／０．５Ｈ２Ｏ］の製造 ２−アミノベンゼンチオール（ＡＢＴ）２５０ｍｇ（２
ｍＭ）のメタノール溶液に水酸化リチウム８５ｍｇ（２
ｍＭ）の水溶液を加え、その溶液に数時間後、硫酸亜鉛
（II）・７水塩２８８ｍｇ（１ｍＭ）の水溶液を加え
た。一夜撹拌放置後、不溶物を濾取し、純水で数回洗浄
後、減圧乾燥して目的物を収率７８％で得た。
【００６７】実施例９ ビス（ピロリジン−Ｎ−ジチオカルバメイト）亜鉛（I
I）錯体［Ｚｎ（ＰＣＤ）２／０．２Ｈ２Ｏ］の製造 アンモニウムピロリジン−Ｎ−カルボジチオエイト（Ａ
ＰＣＤ）４９２ｍｇ（３ｍＭ）を０．８Ｍの水酸化ナト
リウム水溶液５ｍｌに溶解し、その溶液を、１Ｍ塩酸に
より、ｐＨ８に調整した。さらにその溶液に、硫酸亜鉛
（II）・７水塩４３１ｍｇ（１．５ｍＭ）の水溶液を加
えると、ｐＨはほぼ６になった。数時間後、生じた白い
不溶物（沈殿物）を濾取し、純水で数回洗浄後、減圧乾
燥して目的物を収率９６％で得た。
【００６８】実施例１０ ビス（Ｌ−システインメチルエステル）亜鉛（II）錯体
［Ｚｎ（Ｃｙｓ-ＯＭｅ）２］の製造 Ｌ−システインメチルエステル塩酸塩［（Ｃｙｓ-ＯＭ
ｅ）・ＨＣｌ］５１４ｍｇ（３ｍＭ）の水溶液に、水酸
化バリウム８水塩９４５ｍｇ（３ｍＭ）の水溶液を加
え、その溶液に数時間後、硫酸亜鉛（II）・７水塩４３
１ｍｇ（１．５ｍＭ）の水溶液を加えた。一夜撹拌放置
後、不溶物（沈殿物）を濾取し、濾液の量を約２分の１
に濃縮後、生成した沈殿を濾取し、メタノールで数回洗
浄後、減圧乾燥して目的物を収率４２％で得た。
【００６９】薬理試験例１ 薬理試験は、Biol.Pharm.Bull., 18, 719-725(1995)に
記載の方法に従い、以下の方法で行った。
【００７０】ラット脂肪細胞の分離 体重２００ｇの雄Ｗｉｓｔａｒ系ラットをエーテル麻酔
下に放血致死させ、ロッドベルの方法（J.Biol.Chem.,
239, 375(1964)）に従い、副睾丸周辺の脂肪組織から脂
肪細胞を分離した。脂肪細胞をはさみで切り、ｍｌあた
り２０ｍｇ牛血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２ｍｇコラ
ゲナーゼを含むＫＲＢバッファー（５ｍＭ グルコー
ス、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１．２７ｍＭ ＣａＣ
ｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、４．７５ｍＭ ＫＣ
ｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、及び２４ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ３；ｐＨ＝７．４）中、３７℃で１時間消化した。
脂肪細胞をナイロンメッシュ（２５０μｍ）を通して濾
過することにより未消化組織より分離し、コラゲナーゼ
を含まない上記バッファーで３回洗浄し、２．５×１０
６細胞／ｍｌに調製した。
【００７１】亜鉛（II）錯体のラット脂肪細胞に対する
効果 シリコン処理されたバイアル中の、上記で分離された脂
肪細胞（２．５×１０ ６細胞／ｍｌ）を、各種濃度（１
０−４、５×１０−４、１０−３）のＶＯＳＯ ４及び本
発明の各種Ｚｎ（II）有機錯体を２０ｍｇＢＳＡ／ｍｌ
を含む１ｍＬのＫＲＢバッファー中で３７℃、０．５時
間プレインキュベートした。次いで、１０−５Ｍのエピ
ネフリンを反応混合物に加え、得られた溶液を３７℃で
３時間インキュベートした。反応を氷冷により停止し、
混合物を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。細胞
外溶液について、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルをＮＥＦ
Ａキットを用いて測定し、ＩＣ５０を算出した。結果を
図１、図２及び表１に示す。この結果、本発明の亜鉛
（II）有機錯体は、ＶＯＳＯ４と比較してラット脂肪細
胞からの脂肪酸の遊離を顕著に抑制することができ、糖
尿病治療薬として優れていることが明らかになった。
【００７２】薬理試験例２ ＜実験方法＞生後８週令のＫＫ−Ａｙマウスを用い、コ
ントロール群として５％アカシア溶液（ｎ＝６）、錯体
投与群としてＺｎ（ＰＡ）２（ｎ＝６）、Ｚｎ（malto
l）２（ｎ＝７）及びＺｎ（Ｃｙｓ−ＯＭｅ）２（ｎ＝
６）を５％アカシア溶液に溶解させ、一日一回腹腔内投
与した。投与量は、血糖値が２００ｍｇ/ｄＬ以上のマ
ウスには４．５ｍｇＺｎ/Ｋｇ、１５０ｍｇ/ｄＬ以上２
００ｍｇ/ｄＬ未満のマウスには２．５ｍｇＺｎ/Ｋｇと
し、１５０ｍｇ/ｄＬ未満のマウスには投与しなかっ
た。なお、コントロールとしては、アカシア溶液を０．
５ｍｌずつ投与した。糖尿病発症の有無は、投与直前の
血糖値の平均が４５０ｍｇ／ｄＬ以上であること、体重
の平均が３５ｇ以上であることにより確認した。血糖値
の測定は、簡易血糖値測定装置（グルコカード：株式会
社京都第一科学社製）を用いて行った。
【００７３】＜結果・考察＞Ｚｎ（ＰＡ）２を１５日間
投与した結果の血糖値変化を図６に示す。Ｚｎ（malto
l）２を１５日間投与した結果の血糖値変化を図７に示
す。Ｚｎ（Ｃｙｓ−ＯＭｅ）２を１３日間投与した結果
の血糖値変化を図８に示す。Ｚｎ（ＰＡ）２を１５日間
投与した結果の体重変化を図９に示す。Ｚｎ（maltol）
２を１５日間投与した結果の体重変化を図１０に示す。
Ｚｎ（Ｃｙｓ−ＯＭｅ）２を１３日間投与した結果の体
重変化を図１１に示す。錯体を１５日間投与後に行っ
た、糖負荷試験の結果を図１２に示す。（糖負荷試験：
マウスを１３時間絶食後、１ｇ／ｋｇのグルコースを経
口投与し、投与後、一定時間間隔で血糖値を測定する試
験法。） 図６〜図１２中の（ａ）はコントロール、（ｂ）は錯体
Ｚｎ（ＰＡ）２を投与した群、（ｃ）は錯体Ｚｎ（malt
ol）２を投与した群、（ｄ）は錯体Ｚｎ（Ｃｙｓ−ＯＭ
ｅ）２を投与した群についての結果をそれぞれ示してい
る。
【００７４】錯体を投与した群は、コントロール群に比
べ、３種類の錯体のいずれも、高い血糖値正常化作用が
見られた（図６〜図８）。副作用の指標の一つである体
重減少も、Ｚｎ（ＰＡ）２を投与した群ではほとんど見
られなかった（図９）。Ｚｎ（maltol）２を投与した群
では、錯体投与直後には体重の減少が見られたが、血糖
値が低下し始め、投与量が減少するに伴い、体重は回復
した（図１０）。また、Ｚｎ（Ｃｙｓ−ＯＭｅ）２を投
与した群では、体重の増加も減少も見られなかった（図
１１）。この現象は、２型糖尿病モデル動物である、肥
満のＫＫ−Ａｙマウスの体重増加を抑制し、糖尿病が改
善されたと見ることが出来る。更に、Ｚｎ（ＰＡ）２錯
体及びＺｎ（maltol）２錯体について、錯体を１５日間
投与した後、糖負荷試験を行ったところ、糖尿病状態の
マウス（コントロールマウス）より、糖尿病の状態が改
善されていることが明らかになった（図１２）。
【００７５】
【発明の効果】本発明の亜鉛（II）有機錯体は、安定性
が高く脂溶性のインスリン様作用及び降圧作用を有す
る。従って、本発明の亜鉛（II）錯体は、耐糖能障害、
糖尿病（II型糖尿病など）、インスリン抵抗性症候群
（インスリン受容体異常症など）、多嚢胞性卵巣症候
群、高脂質血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾
患（狭心症、心不全など）、高血糖症、もしくは高血圧
症、又は狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、
糖尿病合併症（例えば糖尿病性壊そ、糖尿病性関節症、
糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神
経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症など）などの
予防・治療剤として用いられる医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の亜鉛（II）有機錯体の脂肪細
胞からの脂肪酸遊離に対する作用を示したものである。
図１中の１はブランク、２はコントロール、３〜５はポ
ジティブコントロール、６〜２６は本発明の化合物を示
す。
【図２】図２は、本発明の亜鉛（II）有機錯体の脂肪細
胞からの脂肪酸遊離に対する作用を示したものである。
図１中の１はブランク、２はコントロール、３〜５はポ
ジティブコントロール、６〜１４は本発明の化合物を示
す。
【図３】図３は、本発明の亜鉛（II）有機錯体を投与し
た場合と投与しなかった場合のＫＫ−Ａｙマウスへの糖
負荷試験時の血糖曲線を示す。
【図４】図４は、ヒト（糖尿病患者と健常者）への糖負
荷試験時の血糖曲線を示す。
【図５】図５は、本発明のビス（３−ヒドロキシ−２−
メチル−４−ピロネイト）亜鉛（II）錯体Ｚｎ（malto
l）２／２．６Ｈ２Ｏの赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）
のフルチャートを示したものである。
【図６】図６は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ（Ｐ
Ａ）２を１５日間投与した結果の血糖値変化を示す。
【図７】図７は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ（ma
ltol）２を１５日間投与した結果の血糖値変化を示す。
【図８】図８は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ（Ｃ
ｙｓ−ＯＭｅ）２を１３日間投与した結果の血糖値変化
を示す。
【図９】図９は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ（Ｐ
Ａ）２を１５日間投与した結果の体重変化を示す。
【図１０】図１０は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ
（maltol）２を１５日間投与した結果の体重変化を示
す。
【図１１】図１１は、本発明の亜鉛（II）有機錯体Ｚｎ
（Ｃｙｓ−ＯＭｅ）２を１３日間投与した結果の体重変
化を示す。
【図１２】図１２は、本発明の亜鉛（II）有機錯体を１
５日間投与後に行った、糖負荷試験の結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/351 Ａ６１Ｋ 31/351 ４Ｃ０８６ 31/381 31/381 ４Ｃ２０６ 31/40 31/40 31/426 31/426 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/555 31/555 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 213/55 213/55 213/79 213/79 213/80 213/80 213/89 213/89 277/06 277/06 309/38 309/38 309/40 309/40 333/40 333/40 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C033 AB05 AB20 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA03 BA06 BA33 BA39 BA42 BA47 BA57 CA01 CA57 DA01 GA02 4C062 DD12 DD13 4C069 AA02 BD08 4C086 AA01 AA02 BA07 BB02 BC07 BC17 BC19 BC82 MA01 MA04 NA14 ZC02 ZC35 4C206 AA01 AA02 FA51 FA53 JA55 JA71 JB02 KA11 MA01 MA04 MA72 NA14 ZC02 ZC35

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 亜鉛（II）有機錯体からなる血糖降下
    剤。
  2. 【請求項２】 血糖降下剤が糖尿病の予防・治療剤であ
    る請求項１に記載の血糖降下剤。
  3. 【請求項３】 亜鉛（II）有機錯体が、ピリジン環を有
    する配位子を有するものである請求項１又は２に記載の
    血糖降下剤。
  4. 【請求項４】 亜鉛（II）有機錯体のピリジン環を有す
    る配位子が、次式の一般式（１）、 【化１】 （式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有してもよい炭化
    水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有しても
    よい複素環基を示し、当該Ｒ１は各々独立してピリジン
    環上に２個以上存在してもよく、Ｘ１は、低級アルコキ
    シ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
    基、又は水酸基を示し、ｎは０〜５の整数を示す。）で
    表されるピリジン環を有するカルボン酸誘導体である請
    求項３に記載の血糖降下剤。
  5. 【請求項５】 亜鉛（II）有機錯体のピリジン環を有す
    る配位子が、ピリジン−Ｎ−オキサイドの誘導体である
    請求項３に記載の血糖降下剤。
  6. 【請求項６】 亜鉛（II）有機錯体のピリジン環を有す
    る配位子が、次式の一般式（２）、 【化２】 （式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有してもよい炭化
    水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよい
    複素環基を示し、当該Ｒ２は各々独立してピリジン環上
    に２個以上存在してもよく、Ｒ３は、メルカプト基、置
    換されてもよいアミノ基、又は水酸基を示す。）で表さ
    れるピリジン−Ｎ−オキサイドの誘導体である請求項５
    に記載の血糖降下剤。
  7. 【請求項７】 亜鉛（II）有機錯体が、ピロン環を有す
    る配位子を有するものである請求項１又は２に記載の血
    糖降下剤。
  8. 【請求項８】 ピロン環を有する配位子が、４−ピロン
    の誘導体である請求項７に記載の血糖降下剤。
  9. 【請求項９】 ４−ピロンの誘導体が、次式の一般式
    （３）、 【化３】 （式中、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して水素原子、置換基
    を有してもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
    ル基、アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、
    置換基を有してもよい複素環基を示し、当該Ｒ４は各々
    独立してピロン環上に２個存在してもよく、Ｒ６は、水
    素原子、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、又
    は水酸基を示す。）で表される４−ピロンの誘導体であ
    る請求項８に記載の血糖降下剤。
  10. 【請求項１０】 亜鉛（II）有機錯体が、アミノ酸類を
    配位子として有するものである請求項１又は２に記載の
    血糖降下剤。
  11. 【請求項１１】 アミノ酸類が、次式の一般式（４）、 【化４】 （式中、Ｒ７は、水素原子、水酸基若しくは低級アルコ
    キシ基で置換されていてもよいアラルキル基、又は、置
    換若しくは無置換の複素環基、水酸基、低級アルコキシ
    基、グアジニノ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモ
    イル基、チオール基もしくは低級アルキルチオ基で置換
    されていてもよい低級アルキル基を示すか、あるいはＲ
    ７とＲ８が一緒になって低級アルキレン基を示す。Ｒ８
    は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、又は
    低級アルキルカルボニル基を示す。Ｘ２は、低級アルコ
    キシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
    基、又は水酸基を示す。）で表されるα−アミノ酸又は
    その誘導体である請求項１０に記載の血糖降下剤。
  12. 【請求項１２】 亜鉛（II）有機錯体が、２−アミノチ
    オフェノール類を配位子として有するものである請求項
    １又は２に記載の血糖降下剤。
  13. 【請求項１３】 ２−アミノチオフェノール類が、次式
    の一般式（５）、 【化５】 （式中、Ｒ９は、水素原子、置換基を有してもよい炭化
    水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有しても
    よい複素環基を示し、当該Ｒ９は各々独立してベンゼン
    環上に２個以上存在してもよい。）で表される２−アミ
    ノチオフェノール又はその誘導体である請求項１２に記
    載の血糖降下剤。
  14. 【請求項１４】 亜鉛（II）有機錯体が、ジチオカルバ
    ミン酸類を配位子として有するものである請求項１又は
    ２に記載の血糖降下剤。
  15. 【請求項１５】 ジチオカルバミン酸類が、次式の一般
    式（６）、 【化６】 （式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して水素原子
    又は置換基を有してもよい炭化水素基を示す。また、Ｒ
    １０とＲ１１が一緒になって置換基を有していても良い
    アルキレン基を形成していても良い。）で表されるジチ
    オカルバミン酸又はその誘導体である請求項１４に記載
    の血糖降下剤。
  16. 【請求項１６】 ジチオカルバミン酸類が、次式の一般
    式（７）、 【化７】 （式中、Ｒ１２は、水素原子、置換基を有してもよい炭
    化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有しても
    よい複素環基を示し、当該Ｒ１２は各々独立してピロリ
    ジン環上に２個以上存在してもよい。）で表されるピロ
    リジンジチオカルバミン酸又はその誘導体である請求項
    １５に記載の血糖降下剤。
  17. 【請求項１７】 亜鉛（II）有機錯体が、チアゾリジン
    環を有する配位子を有するものである請求項１又は２に
    記載の血糖降下剤。
  18. 【請求項１８】 チアゾリジン環を有する配位子が、次
    式の一般式（８）、 【化８】 （式中、Ｒ１３は、水素原子、置換基を有してもよい炭
    化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有しても
    よい複素環基を示し、当該Ｒ１３は各々独立してチアゾ
    リジン環上に２個存在してもよく、Ｘ３は、低級アルコ
    キシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
    基、又は水酸基を示し、ｍは０〜５の整数を示す。）で
    表されるチアゾリジン環を有するカルボン酸誘導体であ
    る請求項１７に記載の血糖降下剤。
  19. 【請求項１９】 亜鉛（II）有機錯体が、チオフェン環
    を有する配位子を有するものである請求項１又は２に記
    載の血糖降下剤。
  20. 【請求項２０】 チオフェン環を有する配位子が、次式
    の一般式（９）、 【化９】 （式中、Ｒ１４は、水素原子、置換基を有してもよい炭
    化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ
    基、置換されていてもよいアミノ基、置換基を有しても
    よい複素環基を示し、当該Ｒ１４は各々独立してチオフ
    ェン環上に２個以上存在してもよく、Ｘ４は、低級アル
    コキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいアミ
    ノ基、又は水酸基を示し、ｋは０〜５の整数を示す。）
    で表されるチオフェン環を有するカルボン酸誘導体であ
    る請求項１９に記載の血糖降下剤。
  21. 【請求項２１】 亜鉛（II）有機錯体が、Ｚｎ（Ｎ２Ｏ
    ２）型、Ｚｎ（Ｏ４）型、Ｚｎ（Ｏ２Ｓ２）型、Ｚｎ
    （Ｎ２Ｓ２）型、又はＺｎ（Ｓ４）型の亜鉛（II）錯体
    である請求項１から２０のいずれかに記載の血糖降下
    剤。
  22. 【請求項２２】 亜鉛（II）有機錯体を含有してなる経
    口投与製剤。
  23. 【請求項２３】 経口投与製剤が、インスリン様作用を
    有する亜鉛（II）有機錯体を含有してなる請求項２２に
    記載の経口投与製剤。
  24. 【請求項２４】 経口投与製剤が、血糖降下剤である請
    求項２２又は２３に記載の経口投与製剤。
  25. 【請求項２５】 亜鉛（II）有機錯体が、請求項３から
    ２１のいずれかに記載の配位子を有する亜鉛（II）有機
    錯体である請求項２２から２４のいずれかに記載の経口
    投与製剤。
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