KR20010012256A - 프로테아제 억제제 - Google Patents

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애쉴리 에드워드 휀윅
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Abstract

본 발명은, 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 K의 억제제이고, 골 손실의 억제가 요인인 질병의 치료에서 유용한 3-히드록시- 및 3-케토-시클로헤테로-치환 루신 화합물에 관한 것이다. 3-히드록시- 또는 3-케토-부분은 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 고리에 결합된다.

Description

프로테아제 억제제 {Protease Inhibitors}
카텝신 K는 시스테인 프로테아제의 파파인 상과의 일부인 효소계의 일종이다. 카텝신 B,H,L,N 및 S는 문헌에 기재되어 있다. 최근에, 카텝신 K 폴리펩티드 및 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA가 미국 특허 제5,501,969호에 개시되었다 (여기에서는 카텝신 O로 명명됨). 카텝신 K는 최근에 발현, 정제 및 특징화되었다. 문헌: Bossard,M.J.,et al.,(1996) J.Boil.Chem. 271, 12517-12524; Drake,F.H.,et al.,(1996) J.Biol.Chem. 271, 12511-12516; Bromme,D.,et al.,(1996) J.Biol.Chem. 271, 2126-2132
카텝신 K는 문헌에서 카텝신 O, 카텝신 X 또는 카텝신 O2와 같이 다양하게 표현되고 있다. 카텝신 K라는 명칭이 가장 적절한 것으로 생각된다 (국제 생화학 및 분자생물학 협회의 명명법 위원회가 정한 명칭).
시스테인 프로테아제의 파파인 상과의 카텝신은 인간을 포함한 동물에 있어서 통상적인 생리학적 단백질 분해 과정, 예를들면 결합조직의 분해에 작용한다. 그러나, 신체에서 이들 효소의 수준이 증가하면 질병을 유발하는 병적인 상태가 될 수 있다. 즉, 카텝신은 여러 질병 상태, 예를들어 이에 한정되는 것은 아니지만 뉴모사이스티스 카리니 (pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 브루세이 (trypsanoma brucei brucei) 및 크리티디아 후시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염증 뿐만 아니라 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 변색성 백질이영양증, 근 이영양증, 근위축증 등을 포함한 질병 상태에 관련되어 있다. 참조; 국제출원 공고 WO94/04172호 (공고일 1994년 3월 3일) 및 이에 인용된 문헌들. 참조; 유럽 특허출원 EP 0 603 873 A1호 및 이에 인용된 문헌들. 진지페인 (gingipains)이라 일컬어지는 피.진지발리스 (P.gingivallis)로 부터의 2 개의 세균성 시스테인 프로테아제가 치은염의 발병에 관련된다. 참조; Potempa,J.,et al.(1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
카텝신 K는 과다한 골 또는 연골 손실의 질병에서 원인이되는 역할을 하는 것으로 생각된다. 뼈는 수산화인회석의 방추형- 또는 평면형- 결정이 혼입된 단백질 기질로 구성된다. I형 콜라겐은 구조 단백질의 약 90 %를 이루는 뼈의 주요한 구조 단백질을 나타낸다. 기질의 나머지 10 %는 오스테오칼신, 프로테오글라이칸, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, 트롬보스폰딘, 피브로넥틴 및 골 사이알로프로테인을 포함한 다수의 비-콜라겐성 단백질로 이루어진다. 골격 뼈는 일생을 통해 분리된 지점들에서 개조되어진다. 이러한 지점들 또는 개조 단위는 뼈 흡수 단계에 이어 뼈 교체 단계로 구성된 주기에 따른다.
뼈 흡수는 조혈 계통의 다핵 세포인 파골세포에 의해 수행된다. 파골세포는 뼈의 표면에 부착되어 단단한 접합 구역을 형성한 다음, 그들의 첨단 (즉, 재흡수)표면상에 광범위한 막의 주름을 만든다. 이는 주름진 막에서 양성자 펌프에 의해 산성화된 골 표면상에 세포외의 격실을 생성시키며, 이곳으로 파골세포가 단백질분해 효소를 분비한다. 격실의 낮은 pH는 골 표면에서 수산화인회석 결정을 용해시키며, 반면 단백질분해 효소는 단백질 기질을 소화시킨다. 이러한 방식으로 흡수 소와, 또는 소와가 형성된다. 이 사이클의 단계의 마지막에서, 파골세포가 새로운 단백질 기질의 기초를 세우며 이는 연속적으로 미네랄화된다. 골다공증 및 페제트병과 같은 여러 질병 상태에 있어서, 뼈 흡수와 형성 사이의 통상적인 균형이 깨지고 각각의 사이클에서 뼈가 순손실된다. 그 결과, 뼈가 약화되고 최소의 외상으로도 골절될 위험이 증가될 수 있다.
파골세포에서 카텝신 K의 많은 선택적 발현은 이 효소가 골 흡수에 필수적임을 강하게 시사한다. 따라서, 카텝신 K를 선택적으로 억제함으로써, 과다한 골 손실 질병, 예를들어 이에 한정되는 것은 아니지만 골다공증, 치은염 및 치근막염과 같은 치은 질환, 페제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함한 질병의 효과적인 치료를 제공할 수 있다. 또한 카텝신 K 수준이 골관절염 활막의 연골 흡수 세포에서 상승되는 것으로 증명되었다. 따라서, 카텝신 K의 선택적 억제가 과다한 연골 또는 기질 분해의 질병, 예를들어 이에 한정되는 것은 아니지만 골관절염 및 류머토이드 관절염을 포함한 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한 전이 신생 세포는 전형적으로 주위의 기질을 분해시키는 단백질분해 효소를 높은 수준으로 발현시킨다. 따라서, 카텝신 K의 선택적 억제는 또한 특정한 신생물 질병의 치료를 위해 유용할 수 있다.
이제, 신규한 화합물 부류가 프로테아제 억제제, 가장 특별하게는 카텝신 K 억제제이고, 이 화합물들이 뼈 흡수의 억제가 나타나는 질병, 예를들어 골다공증 및 치근막염 질병의 치료를 위해 유용하다는 것을 알아내었다.
본 발명은 신규의 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더욱 특별하게는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 더욱 특별하게는 파파인 상과의 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 과의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 시스테인 프로테아제가 관련된 질병, 특히 과다한 골 또는 연골 손실의 질병, 예를들어 골다공증, 치근막염 및 관절염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 목적은 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제와 같은 프로테아제 억제제를 제공하는데 있다. 특히, 본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 카텝신 과의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 특히 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 질병의 치료를 위해 유용하며, 이러한 질병들은 프로테아제의 활성을 바꿈으로써 치료학적으로 변경될 수도 있다.
따라서, 첫번째 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 시스테인 및 세린 프로테아제와 같은 프로테아제를 억제함으로써 질병 병변이 치료학적으로 변경될 수도 있는 질병의 치료 방법을 제공한다. 특히, 이 방법은 시스테인 프로테아제, 특히 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 억제함으로서 질병을 치료하는 것을 포함한다. 더욱 특별하게는, 카텝신 K와 같은 카텝신과의 시스테인 프로테아제의 억제가 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, 골다공증 및 치은 질병, 예컨대 치은염 및 치근막염과 같이 골 손실을 특징으로하거나 골관절염 및 류머토이드 관절염과 같은 과다한 연골 또는 기질의 분해를 특징으로하는 질병의 치료를 위해 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
〈화학식 I〉
[상기 식에서,
R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
X는 O 또는 S 이고;
n은 1, 2 또는 3 이다]
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화합물, 착물 및 약물전구체를 포함한다. 약물전구체는 생체내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출할 수 있는 임의의 공유결합된 화합물이다. 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성체 중심이 본 발명의 화합물에 존재한다면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체가 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물을 공지된 기술을 사용하여 분리할 수도 있고 개개의 거울상이성질체를 단독으로 사용할 수도 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 I 화합물의 푸란 고리 접점에서의 S-형태가 바람직하다.
화합물들이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체 모두 본 발명의 범위에 속한다. 화합물이 케토-엔올 토오토머와 같이 토오토머 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 토오토머 형태는 평형상태로 존재하든지 하나의 형태가 우세하든지 모두 본 발명에 포함되는 것으로 생각된다.
화학식 I 또는 그의 하위화학식에서 어느 한 곳에 존재하는 임의의 치환기의 의미는, 다른 언급이 없는 한, 다른 곳에 존재하는 그 치환기의 의미 또는 임의의 다른 치환기의 의미와는 독립적이다.
화학식 I에 있어서:
적절하게는 R2및 R4는 H 이고, R3는 C1∼6알킬 또는 C2∼6알케닐이다. 바람직하게는, R3는 i-부틸이다.
적절하게는, 각각의 R5는 H 이다.
적절하게는, R1은 R"OC(O), R"SO2, 또는 R"C(O)이고, 여기에서 R"는 Ar-C0∼6알킬 또는 Het-C0∼6알킬이고, 가장 바람직하게는 R"는 다음과 같다:
{여기에서 B2는 OH, CN, OCF3, OC1∼6알킬, OAr, SO2C1∼6알킬, C1∼6알킬 또는 할로겐이다}
적절하게는, n은 1 또는 2 이다. 바람직하게는, n은 1 이다.
적절하게는, X는 O이다.
하나의 특정한 구현양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물이다:
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다:
대안적으로, 본 발명의 화학식 I 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물이다:
다른 구현양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIc의 화합물이다:
본 발명의 특정한 대표적인 화합물은 다음과 같다:
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-2,2-디벤질-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(인돌-6-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(3-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-플루오로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-페녹시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-페닐벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(6-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-에틸벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-(t-부틸)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-니트로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(6-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(5-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-R-아미노-N-[(벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-R-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-R-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[((4-피리드-3-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[((4-피리드-2-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(4-[6-메틸피리드-3-일]벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[((4-피리드-4-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(2-클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(4-벤질피페리딘-1-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-S-아미노-N-[(3-클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(4-페녹시벤조일)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(퀴놀린-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온; 및
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로티오펜-3-온;
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조에서 유용한 하기 화학식 II, IV 및 V로 표시되는 신규한 중간체를 제공한다:
[상기 식에서,
R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
n은 1, 2 또는 3 이다]
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 또는
[상기 식에서,
R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
n은 1, 2 또는 3 이다]
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
[상기 식에서,
R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
X는 O 또는 S 이고;
n은 1, 2 또는 3 이다]
또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
본 발명의 대표적인 중간체는 다음과 같다:
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(t-부톡시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(인돌-6-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-3-히드록시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란;
4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란-3-온;
3,3-디메톡시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란;
3,3-디메톡시-4-아미노-테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-(S-루신)-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(4-(피리드-2-일)벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(4-(피리드-3-일)벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-S-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로피란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로피란;
트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신 메틸 에스테르;
N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신;
N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신-S-(메톡시카르보닐메틸)-L,D-시스테인 에틸 에스테르; 및
2-메톡시카르보닐-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로티오펜-3-온;
또는 그의 염.
이러한 중간체들은 반응식 1 내지 4에 기재된 반응과 유사한 방법 및 하기 기재된 실시예에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물의 약물전구체는 화학식 I 화합물의 케톤 기능성의 약물전구체, 구체적으로 하기 화학식 VI의 케탈 또는 헤미케탈, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염일 수 있다:
[상기 식에서,
R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
X는 O 또는 S이고;
n은 1, 2 또는 3 이며;
Ra및 Ra'는 독립적으로 H 또는 C1∼2알킬이고, 단 Ra및 Ra'의 하나가 H일 때, 다른 하나는 C1∼2알킬이거나; 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 (CH2)2-3이다]
펩타이드 및 화학 분야에서 통상 사용되는 약어 및 기호를 본 명세서에서 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 사용한다. 일반적으로, 아미노산 약어는 Eur.J.Biochem.,158,9 (1984)에 기재된 것과 같이 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 합동 위원회에 따른다. 본 명세서에서 사용된 용어 "아미노산"은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 및 L- 이성질체를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "C1∼6알킬"은 치환 및 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실 및 이들의 단순한 지방족 이성질체를 포함함을 의미한다. 임의의 C1∼6알킬기는 임의로 1 또는 2개의 할로겐, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2,카르바밀 또는 C1∼4알킬 (식중, R'는 H 또는 C1∼6알킬이다)로 독립적으로 치환될 수도 있다. C0알킬은 잔기에 알킬기가 존재하지 않음을 의미한다. 즉, Ar-C0알킬은 Ar과 동일하다.
본 명세서에서 사용된 "C3∼6시클로알킬"은 치환 (즉, 알킬, OR, SR 또는 할로겐) 및 비치환된 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "C2∼6알케닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된 탄소수 2 내지 6의 알킬기를 의미한다. C2∼6알케닐은 에틸렌, 1-프로펜, 2-프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 이소부텐 및 여러 이성체의 펜텐 및 헥센을 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체가 모두 포함된다.
"C2∼6알키닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 삼중 결합으로 대체된 탄소수 2 내지 6의 알킬기를 의미한다. C2∼6알키닐은 아세틸렌, 1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 3-부틴 및 단순한 펜틴 및 헥신의 이성질체를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
"Ar" 또는 "아릴"은 비치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 하나 이상의 Ph-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, C1∼6알콕시, Ph-C0∼6알콕시, Het-C0∼6알콕시, OH, (CH2)1-6NR'R', O(CH2)1-6NR'R' (여기에서, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬 또는 Het-C0∼6알킬이다)로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 C1∼4알킬, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R')2, F, Cl, Br 및 I 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "Het" 또는 "헤테로시클릭"은 안정한 5- 내지 7-원 단환 또는 안정한 7- 내지 10-원 이환 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이들은 포화 또는 불포화되고, 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자로 구성되며, 이들중 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수도 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4 량화될 수도 있고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 이환 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리가 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수도 있고 그 결과 안정한 구조가 생성되며, 임의로 C1∼4알킬, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R')2, F, Cl, Br 및 I (여기에서 R'는 상기 정의된 바와 같다)로 부터 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환될 수도 있다. 이러한 헤테로고리의 예로는, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 티에닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 퀴눅리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조옥사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 피리미디닐, 신놀리닐, 퀸아졸리닐, 퀸옥살리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴을 들 수 있다.
특정한 라디칼기도 본 명세서에서 약어로 표시된다. t-Bu은 3급 부틸 라디칼을 뜻하며; Boc 또는 BOC는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 뜻하고; Fmoc은 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 뜻하고; Ph는 페닐 라디칼을 뜻하고; Cbz 또는 CBZ는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 뜻한다.
특정한 시약도 본 명세서에서 약어로 표시된다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드이고; EDC 또는 EDCI는 N-에틸-N'(디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다. HOBT 또는 HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이고; DMF는 디메틸 포름아미드이고; DIEA는 디-이소프로필에틸아민이고; 로우슨 시약은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 다음과 같이 제조된다:
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 산화제와 반응시키거나:
〈화학식 III〉
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다]; 또는
(ii) 하기 화학식 IV의 화합물을 탈카르복실화시키거나:
〈화학식 IV〉
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다]; 또는
(iii) 하기 화학식 V의 화합물을 산과 반응시키고:
〈화학식 V〉
[상기 식에서, R1, R3, R4, R5및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다];
이어서, 보호기를 제거하고 임의로 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 의 용액 합성 방법, 또는 반응식 2 의 고체 지지 방법, 또는 반응식 3 의 용액 합성 방법에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조된다.
a) NaN3, 염화 암모늄, 메탄올:물; b) 10% Pd/C, EtOH, H2; HCl 에탄올용액; c) 트리메틸아세틸 클로라이드, N-BOC-루신, DIEA, CH2Cl2; d) TFA, CH2Cl2; e) RCOCl, 탄산수소나트륨, 1,4-디옥산; f) 데스-마틴 퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane)시약, CH2Cl2
n이 1 이고 R1이 R"C(O)인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조된다. 공지된 에폭시드 (반응식 1의 1)를 승온에서 수성 메탄올중에서 소듐 아지드 및 염화 암모늄으로 처리하면 아지드 (반응식 1의 2)가 수득된다. 수소 대기하 에탄올중에서 탄소상 팔라듐으로의 환원과 같은 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 아지드 (반응식 1의 2)를 환원시키고, 염화수소 에탄올용액으로 처리하면 아민염 (반응식 1의 3)이 수득된다. 아민염 (반응식 1의 3)을 산 클로라이드와의 아실화 또는 EDC 및 HOBT의 존재하에 산과의 결합과 같은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 카르복실산과 커플링시키면 아미드 (반응식 1의 4)가 수득된다. 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매중에서 TFA와 같은 강산으로 처리함으로써 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 반응식 1의 5 를 수득할 수 있다. 염 (반응식 1의 5)을 포화 탄산수소나트륨과 같은 수성 염기의 존재하에 1,4-디옥산중에서 산 클로라이드로 아실화하여 반응식 1의 6을 수득할 수 있다. 알콜 (반응식 1의 6)을 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매중에서 데스-마틴 퍼요오디난 시약으로의 처리와 같은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 산화시킬 수 있다.
R1이 C(O)R'이고, R2가 H이고, R4가 H이고, R5가 H이고, X는 O이고, n은 1인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 고체 지지 합성(SPS) 방법에 의해 제조된다. 특히, 제 1 단계에서, 1% HOAc를 함유하는 DMF중의 엘만(Ellmans) 수지의 교반 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨을 첨가한 다음, α-아미노산 메틸 에스테르를 첨가하여 반응식 2의 2를 생성시킨다. EDC와 카르복실산의 첨가와 같은 공지된 방법을 사용하여 아민기를 카르복실산과 결합시켜 아미드 (반응식 2의 3)를 생성시킨다. 이후, 에스테르기를 예를들어 THF중에서 트리메틸실란산 칼륨으로 가수분해시키고, 유리된 산 기를 예를들어 NMP중에서 EDC를 사용하여 3,3-디메톡시-4-아미노-테트라히드로푸란과 결합시켜 반응식 2의 4 를 생성시킨다. 이어서 차단 기를 7:2:1 TFA/CH2Cl2/H2O의 첨가와 같은 공지된 분열 방법에 의해 제거하여 목적 화합물 (반응식 2의 5)을 수득한다.
R1이 C(O)R'이고, R2가 H이고, R4가 H이고, R5가 H이고, X는 O이고, n은 2인 화학식 I의 화합물은, 3,3-디메톡시-4-아미노테트라히드로푸란을 3,3-디메톡시-4-아미노테트라히드로피란으로 대체하는 것 이외에는, 반응식 2에 나타낸 고체 지지 합성(SPS) 방법에 의해 제조된다.
(a) L-Leu 메틸 에스테르,iPr2NEt, CH2Cl2; (b) LiOH, THF/H2O; (c)(i) ClCO2 iPr, Et3N, CH2Cl2(ii)L-Cys 에틸 에스테르 (iii)BrCH2CO2Me; (d) (i)NaOMe, MeOH, (ii)AcOH/HCl, H2O
이하 반응식 4는 푸란 고리 접점에서 S-부분입체이성질체인 특정한 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다.
R-부분입체이성질체는 반대의 3-아지도-4-히드록시테트라히드로푸란 거울상이성질체로 부터 동일한 방법으로 제조된다:
3,3-디메톡시-4-아미노테트라히드로푸란과 같은 본 발명의 중간체는 반응식 5의 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5의 단계는 다음과 같이 설명된다. 먼저, 3-히드록시-4-아미노테트라히드로푸란을 수성 탄산나트륨을 함유하는 디옥산중에서 벤질클로로포르메이트와 반응시켜 질소 보호기를 첨가한다. 이후, EtOAc, 톨루엔 및 물중에 브롬화나트륨 및 TEMPO의 존재하에서 중탄산나트륨을 함유하는 표백제를 첨가하는 것과 같은 공지된 방법에 의해 알콜기를 산화시켜 케톤을 생성시킨다. 케톤을 메탄올중에 파라톨루엔술폰산의 존재하에서 트리메틸-오르토포르메이트의 첨가에 의해 디메틸케탈로 전환시킨다. 마지막으로, 예를들어 수소 대기하에 에탄올의 존재하에서 목탄상 팔라듐을 사용하여 수소첨가 반응시킴으로써 보호기를 제거한다.
본 명세서에서 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능한 것이거나 당업자에게 공지된 일상적인 방법에 의해 제조되는 것이고, COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol.I-VI (Wiley-Interscience 발행)과 같은 보통의 참고서적에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 아미드 결합을 형성하는 결합 방법은 일반적으로 당 기술분야에 공지되어 있다. Bodansky 등, THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag,Berlin, 1984; E.Gross 및 J.Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.1, 1-284 (1979); 및 J.M.Stewart 및 J.D.Young, SOLID PHASE PEPTIDES SYNTHESIS, 2d Ed.,Pierce Chemical Co., Rockford, 111, 1984에 의해 일반적으로 설명된 펩티드 합성 방법이 이러한 기술의 실례가 되며, 이 문헌들은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법은 반응 작용성을 은폐시키거나 원하지 않는 부반응을 최소화하기 위해 보호기를 종종 사용한다. 이러한 보호기는 일반적으로 문헌 Green,T.W.PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley ＆ Sons, New York (1981)에 기재되어 있다. 용어 "아미노 보호기"는 일반적으로 Boc, 아세틸, 벤조일, Fmoc 및 Cbz기 및 당 기술분야에 공지된 그의 유도체를 일컫는 것이다. 보호 및 탈보호 방법과 아미노 보호기의 다른 잔기로의 대체에 대해서는 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 적절한 용매중에서 어미 화합물(parent compound) 및 과량의 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 통상적인 방법으로 제조된다. 화합물의 일부는 허용될 수 있는 분자내염 또는 양쪽성이온을 형성한다. 양이온성 염은 어미 화합물을 적절한 양이온을 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예컨대 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드로 처리하거나 또는 적절한 유기 아민으로 처리함으로써 제조된다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 NH4+와 같은 양이온이 약제학적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 특정한 예이다. 할로겐화물, 황산염, 인산염, 알카노에이트(예컨대 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트), 벤조에이트 및 술포네이트 (예컨대 메실레이트)는 약제학적으로 허용가능한 염에 존재하는 음이온의 예이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 약제의 제조에서 사용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물은 비경구적 투여를 위한 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수도 있다. 분말은 사용전에 적절한 희석제 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 담체의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 액체 제제는 등장성의 완충 수용액일 수도 있다. 적절한 희석제의 예는 통상의 등장성 염용액, 수중의 표준 5% 덱스트로스, 또는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄 완충용액이다. 이러한 제형은 비경구적 투여를 위해 특히 적절하지만, 경구 투여를 위해 사용될 수도 있고 또는 통기법을 위한 계량된 투여량 흡입기 또는 분무기에 함유될 수도 있다. 폴리비닐피롤리돈, 겔라틴, 히드록시 셀룰로스, 아라비아고무, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산 나트륨과 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 캡슐화, 정제화될 수도 있고 또는 경구 투여를 위한 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수도 있다. 조성물을 강화 또는 안정화하거나 조성물의 제조를 촉진하기 위해 제약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체를 첨가할 수도 있다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아라비아고무, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물을 포함한다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방성 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수도 있다. 고체 담체의 양은 변하지만 바람직하게는 투여 단위당 약 20mg 내지 약 1g 이다. 약제학적 제제는, 필요에 따라 정제 형태에 대해서는 분쇄, 혼합, 입상화 및 압축을 포함하는 통상적인 약학 기술; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태에 대해서는 분쇄, 혼합 및 충진을 포함하는 통상적인 약학 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용될 때, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제형은 직접적으로 투여될 수도 있고 또는 연질 젤라틴 캡슐내에 충진될 수도 있다.
직장 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 조합하고 좌약으로 성형할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더욱 특별하게는 시스테인 프로테아제의 억제제, 더욱더 특별하게는 파파인 상과의 시스테인 프로테아제의 억제제, 더욱더 특별하게는 카텝신과의 시스테인 프로테아제의 억제제, 가장 특별하게는 카텝신 K의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적 조성물 및 제형을 포함하여 상기 화합물의 유용한 조성물 및 제형을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 뉴모사이스티스 카리니 (pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 (trypsanoma brucei) 및 크리티디아 후시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염증 뿐만 아니라 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 변색성 백질이영양증, 근 이영양증, 근위축증을 포함한 시스테인 프로테아제가 관련된 질병; 및 특히 카텝신 K가 관련된 질병, 가장 특별하게는 골다공증, 치은염 및 치근막염을 포함한 치은 질병, 관절염, 더욱 구체적으로 골관절염 및 류머토이드 관절염, 페제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함한 과다한 골 또는 연골 손실의 질병을 치료하기 위해 유용하다.
또한 전이 신생 세포는 전형적으로 주변의 기질을 분해하는 단백질분해 효소를 높은 수준으로 발현하며, 특정한 종양 및 전이 신형성은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 병적 수준의 프로테아제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제, 더욱 특별하게는 시스테인 프로테아제, 더더욱 특별하게는 파파인 상과의 시스테인 프로테아제, 더욱더 특별하게는 카텝신과의 시스테인 프로테아제에 의해 유발된 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 동물, 특히 포유동물, 가장 특별하게는 인간에 투여하는 것으로 구성된다. 본 발명은 특히 카텝신 K의 병적 수준으로 유발된 질병의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함한 카텝신 K의 억제제를 그를 필요로하는 동물, 특히 포유동물, 가장 특별하게는 인간에 투여하는 것으로 구성된다. 본 발명은 특히 뉴모사이스티스 카리니 (pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 (trypsanoma brucei) 및 크리티디아 후시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염증 뿐만 아니라 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 변색성 백질이영양증, 근 이영양증, 근위축증을 포함한 시스테인 프로테아제가 관련된 질병, 특히 카텝신 K가 관련된 질병, 가장 특별하게는 골다공증, 치은염 및 치근막염을 포함한 치은 질병, 관절염, 더욱 구체적으로 골관절염 및 류머토이드 관절염, 페제트병, 악성 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함한 과다한 골 또는 연골 손실의 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 유효량을 단독으로 또는 비스포스포네이트 (즉,알렌드로네이트), 호르몬 대체 요법, 항-에스트로겐, 칼시토닌과 같은 기타 골 흡수 억제제와 함께 환자에 내부 투여하는 것으로 구성된, 골다공증의 치료 또는 골 손실의 억제 방법을 제공한다. 또한, 골 손실을 막거나 골 질량을 증가시키기 위하여 본 발명의 화합물 및 골 형태학적 단백질인 이프로플라본과 같은 동화제로 처리할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 특정한 상태 또는 질병과 관련된 프로테아제를 억제하기 위하여 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여한다. 물론, 투여량은 화합물의 투여 형태에 따라 변할 수 있다. 예를들면, 급성 치료를 위한 "유효량"은 화학식 I의 화합물의 비경구적 투여가 바람직하다. 근육내 환괴 주입이 또한 유용하긴 하지만, 물 또는 통상의 염수중 5% 덱스트로스중의 화합물의 정맥 주입, 또는 적절한 부형제와의 유사한 제형이 가장 효과적이다. 전형적으로, 혈장내의 약물의 농도를 카텝신 K를 억제하기 위해 유효한 농도로 유지하기 위하여, 비경구 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg; 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg이다. 화합물은 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/1일의 총 1 일 투여량을 달성하는 수준으로 1일 1회 내지 4회로 투여된다. 치료적으로 효과적인 본 발명의 화합물의 정확한 양 및 이러한 화합물의 가장 좋은 투여 경로는, 치료 효과를 얻기위해 요구되는 농도에 대해 약제의 혈중 농도를 비교함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
본 발명의 화합물의 약물전구체는 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약물전구체 잔기가 케톤 작용성, 구체적으로 케탈 및/또는 헤미아세탈인 화합물에 대해서는, 통상적인 방법에 따라 전환을 수행할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 약물의 농도가 골 흡수를 억제하거나 본 명세서에 개시된 기타 다른 치료 용도를 달성하기에 충분한 정도가 되도록 환자에 경구 투여될 수도 있다. 전형적으로, 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 환자의 상태에 따라 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg이다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여할 때 허용될 수 없는 독성 효과는 나타나지 않는다.
소정의 약리 효과를 갖기 위해 요구되는 화합물의 농도를 결정하기 위하여,본 발명의 화합물을 1 내지 수개의 생물학적 검사로 시험할 수도 있다.
카텝신 K 단백질분해 촉매 활성의 결정
카텝신 K에 대한 모든 검정은 인간의 재조합 효소를 사용하여 수행되었다. 반응속도 상수의 결정을 위한 표준 검정 조건은 형광발생 펩티드 기질, 전형적으로 Cbz-Phe-Arg-AMC을 사용하였으며, 20 mM 시스테인 및 5 mM EDTA를 함유하는 pH 5.5의 100 mM 아세트산나트륨중에서 결정되었다. 기질 원액은 DMSO중에서 10 또는 20 mM의 농도로 제조되었으며 검정에서의 최종 기질 농도는 20 μM이다. 모든 검정은 10 % DMSO를 함유하였다. 독립적인 실험에 의해, 이러한 수준의 DMSO가 효소 활성 또는 반응속도 상수에 아무런 영향을 미치지 않음을 알았다. 모든 검정은 주위온도에서 수행되었다. 생성물의 형광 (360 nM에서 여기; 460 nM에서 방출)은 퍼셉티브 바이오시스템즈 사이토플로 (Perceptive Biosystems Cytofluor)II 형광 평판 판독기를 사용하여 검출되었다. 생성물의 진행 곡선은 AMC 생성물의 형성후 20 내지 30 분 경과시에 생성되었다.
억제성 검사
진행 곡선 방법을 사용하여 억제제 잠재력을 평가하였다. 시험 화합물의 여러 농도의 존재하에서 검정을 수행하였다. 억제제 및 기질의 완충 용액에 효소를 첨가함으로써 반응이 개시되었다. 억제제의 존재하에 진행 곡선의 형태에 의존하여 2 가지 절차중의 한 가지에 따라 데이타 분석을 수행하였다. 진행 곡선이 선형인 화합물에 대해서는 하기 수학식 1 (Brandt 등, Biochemistry, 1989, 28, 140)에 따라 겉보기 억제 상수 (Ki, app)를 계산하였다:
v = VmA/[Ka(1 + I(Ki,app+ A)]
상기 식에서, v는 반응 속도이고, Vm는 최대 반응 속도이며, A는 기질의 농도이고, Ka는 미카엘리스 상수이며, I는 억제제의 농도이다.
진행 곡선이 시간-의존성 억제의 하향 곡선 특징을 나타내는 화합물에 대해서는, 각각의 세트로부터의 데이타를 분석하여 하기 수학식 2에 따라 kobs를 수득하였다:
[AMC] = vsst + (vo - vss)[1 - exp(-kobst)]/kobs
상기 식에서, [AMC]는 시간 t에 따라 형성된 생성물의 농도이며, vo는 초기 반응속도이고, vss는 최종 정상 상태 속도이다. 이어서 kobs에 대한 값을 억제제 농도의 선형 함수로서 분석하여, 시간-의존성 억제를 나타내는 겉보기 이차 속도 상수 (kobs/ 억제제 농도 또는 kobs/ [I])를 얻었다. 이러한 반응 속도 처리에 대한 자세한 검토에 대해서는 문헌 (Morrison 등, Adv, Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201)에 충분히 기재되어 있다.
당업자라면 50 마이크로몰 미만의 Ki를 갖는 화합물이 잠재적인 리이드 화합물임을 알 수 있을 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물들은 1 마이크로몰 미만의 Ki값을 갖고 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물들은 100 나노몰 미만의 Ki값을 갖고 있다. 화학식 I의 화합물인 4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린술포닐)-S-루신]-3-테트라히드로푸란-3-온은 10 마이크로몰보다 큰 Ki값을 갖는다.
인간 파골세포 흡수 검정
파골세포종-유래 세포 현탁액의 분취량을 액체 질소 저장으로부터 빼내어, 37 ℃로 빨리 가온하고, RPMI-1640 배지에서 원심분리 (1000 rpm, 4 ℃ 에서 5분간)에 의해 1 회 세척하였다. 배지를 흡인시키고 뮤린 항-HLA-DR 항체로 대체하고, RPMI-1640배지중에서 1:3 희석하고, 빙상에서 30분간 항온처리하였다. 세포 현탁액을 자주 혼합하였다.
세포를 원심분리 (1000 rpm, 4 ℃ 에서 5분간)에 의해 차가운 RPMI-1640로 2 회 세척한 다음, 살균 15 mL 원심분리 튜브로 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개량된 Neubauer 계수 챔버에서 세었다.
염소 항-생쥐 IgG로 코팅된 충분한 마그네틱 비이드 (단핵세포당 5개)를 원료 병용기에서 빼내어 5 mL의 새로운 배지에 넣었다 (이것은 독성 아지드 보존제를 세척해낸다). 자석상에 비이드를 고정화시킴으로써 배지를 제거하고 새로운 배지로 교체하였다.
비이드를 세포와 혼합하고 현탁액을 빙상에서 30분 동안 항온처리하였다. 현탁액을 자주 혼합하였다. 비이드-코팅된 세포는 자석상에 고정화되고, 나머지 세포들 (파골세포가 풍부한 분획)은 살균 50 mL 원심분리 튜브에 기울여따랐다. 새로운 배지를 비이드-코팅된 세포에 첨가하여 포획된 파골세포들을 제거하였다. 이 세척 공정들을 10 회 반복하였다. 비이드-코팅된 세포들을 폐기하였다.
넓은 내경을 가진 1 회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 챔버에 시료를 넣고 계수 챔버에서 파골세포를 세었다. 세포들을 원심분리에 의해 펠릿화하고 EMEM 배지에서 파골세포의 밀도를 1.5 ×104/mL로 조절하고, 10% 태아 소 혈청 및 1.7g/리터의 중탄산 나트륨을 보충하였다. 3 mL 분취량의 세포 현탁액 (1 회 처리당)을 15 mL 원심분리 튜브에 기울여따랐다. 세포들을 원심분리에 의해 펠릿화하였다. 각각의 튜브에 3 mL의 적절한 처리물을 가하였다 (EMEM 배지중에서 50 μM로 희석). 또한, 적절한 부형제 대조물, 포지티브 대조물 (100 ㎍/mL로 희석된 87MEM1) 및 아이소타이프 대조물 (100 ㎍/mL로 희석된 IgG2a)을 포함시켰다. 튜브를 37 ℃에서 30 분간 항온처리하였다.
0.5mL 분취량의 세포를 48-웰 플레이트에서 무균 상아질 슬라이스상에 접종하고, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하였다. 각각의 처리물을 4 배로 차폐시켰다. 슬라이스를 따뜻한 PBS로 6번 바꾸면서 세척(6-웰 플레이트에서 10 mL/웰)한 다음, 새로운 처리물 또는 대조물에 넣고 37 ℃에서 48 시간 동안 항온처리하였다. 이어서 슬라이스를 인산염 완충 식염수로 세척하고 2% 글루타르알데히드 (0.2M 카코딜산 나트륨중)에 5 분간 놓아둔 다음, 물로 세척하고 37 ℃에서 완충액중에 5 분간 항온처리하였다. 슬라이스를 냉수로 세척하고, 차가운 아세테이트 완충액/패스트 레드 가넷 (fast red garnet)중에 4 ℃에서 5 분간 항온처리하였다. 과량의 완충액을 흡인기로 빼내고 슬라이스를 물로 세척한 후 통풍 건조시켰다.
TRAP 포지티브 파골세포의 수를 명시야 현미경으로 세고 초음파처리 의해 상아질의 표면에서 제거하였다. 니콘-레이저텍 (Nikon/Lasertec)ILM21W 공촛점 현미경을 사용하여 함요 부피를 결정하였다.
하기 합성예에서, 다른 지시가 없는 한, 모든 출발 물질은 시판되는 원료로 부터 수득되었다. 당업자라면, 다른 수고없이도, 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 충분한 정도로 이용할 수 있을 것이라 생각된다. 하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 발명자에게 소유된 권한에 대해서는 이하 청구범위를 주목한다.
실시예 1
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
a) 트랜스-4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란
수성 메탄올 (95%, 200ml)중의 소듐 아지드 (27g, 415밀리몰) 및 염화 암모늄 (9g, 159밀리몰)의 교반 용액에 3,4-에폭시테트라히드로푸란 (9g, 105밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 75 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시키고 감압하에 증발시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. 10g, 74% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 4.32 (m, 1H), 4.09 (dd,1H,J=4.8, 9.9Hz), 3.99 (dd, 1H, J=4.3, 10.1Hz), 3.94 (m,1H), 3.81 (dd,1H,J=2.1, 9.9Hz), 3.73 (dd, 1H, J=1.8, 10.1Hz), 2.72 (d,1H, J=4.6Hz)
b) 트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로푸란 히드로클로라이드
에탄올 (150ml)중의 트랜스-4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란 (10g, 77밀리몰) 및 10% 목탄상 팔라듐 (1g)의 혼합물을 수소 대기하 (35 psi)에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 100 ml의 염산 에탄올용액으로 처리하고, 감압하에 증발시켜 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 10.5g, 97% 수율, 융점 132 ℃.
1H NMR δ(d6DMSO): 8.37 (s, 3H), 4.13 (m,1H), 3.84 (dd, 1H, J=4.9 및 14.3Hz), 3.76 (dd,1H,J=5.5, 10.0Hz), 3.58 (dd, 1H, J=2.7, 10.0Hz), 3.34 (m,3H)
c) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(t-부톡시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란
디클로로메탄 (200 ml)중의 N-Boc-L-루신 (7.3g, 31밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (9 ml, 52밀리몰)의 교반 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드 (3.5 ml, 29 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간후에, 트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로푸란·HCl (4g, 28밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5N HCl, 포화 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고 건조하였다. 감압하에 증발시키면 황색 포말로서의 표제 화합물이 수득되었다. 5 g, 44% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 8.08 (d, 0.5H, J=4.8Hz), 7.89 (d, 0.5H, J=7.4Hz), 6.20 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 6.09 (d,0.5H, J=8.7Hz), 4.81 (d,1H,J=16.0Hz), 4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (m, 6H).
d) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로푸란·TFA염
디클로로메탄 (100 ml)중의 20% 트리플루오로아세트산의 교반 용액에 트랜스-4-아미노-N-[(t-부톡시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란(2.5 g, 8.0 밀리몰)을 첨가하였다. 2 시간후에, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 백색 고무로서의 표제 화합물을 수득하였다. 2.6 g, 100% 수율.
1H NMR δ(MeOD): 4.18 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.86 (app t, 2H,J=7.1Hz), 3.69 (dd, 2H, J=1.6, 7.4Hz), 1.68 (m, 3H), 0.99 (d, 6H, J=2.1Hz)
e) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란
포화 탄산수소나트륨 (10 ml)및 1,4-디옥산 (10 ml)중의 트랜스-4-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로푸란.TFA염 (380 mg, 1.1밀리몰)의 교반 용액에 염화 피페로닐오일 (400 mg, 2.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음 에테르로 희석하였다. 유기층을 1N 염산, 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 증발시켜 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 250 mg, 60% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 8.23 (d, 0.5H, J=4.8Hz), 8.15 (d, 0.5H, J=7.4Hz), 7.85 (d, 0.5H, J=7.6Hz), 7.3 (m, 2H), 6.66 (dd,1H, J=8.1, 11.5Hz), 5.92 (d,2H,J=6.2Hz), 4.78 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.2 (s, 1H), 4.08-3.75 (m, 4H), 3.74-3.48 (m, 3H), 1.82-1.48 (m, 3H), 0.90 (m, 6H).
(C18H24N2O6+H)+에 대한 MS 계산치: 365, 실측치: 365
f) 4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온
디클로로메탄 (10 ml)중의 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란 (220 mg, 0.60 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 시약 (500mg, 1.2 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간후에, 에테르를 첨가한 다음 티오황산나트륨 (570 mg, 3.6 밀리몰)을 첨가하였다. 추가로 15분후에, 반응물을 포화 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 200 mg, 100% 수율
1H NMR δ(CDCl3): 8.14 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 7.90 (d, 0.5H, J=5.9Hz), 7.54 (d, 0.5H, J=7.3Hz), 7.46 (d, 0.5H, J=5.1Hz), 7.23 (d, 1H, J=6.6Hz),7.14 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.37-3.71 (m, 5H), 1.68 (m, 3H), 0.85 (m, 6H).
(C18H22N2O5+H)+에 대한 MS 계산치: 363, 실측치: 363
실시예 2
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 3,4-디클로로벤조일 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1의 e-f의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(MeOD): 8.01 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.75 (dd, 1H, J=2.0, 8.3Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.3Hz), 4.60 (m, 1H),4.50-3.84 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.00 (m, 6H)
(C17Cl2H20N2O4+H)+에 대한 MS 계산치: 387 ＆ 389, 실측치: 387 ＆ 389
실시예 3
4-(R,S)-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 2-퀴놀린카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1의 e-f의 절차에 따라 백색 포말로서의 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 8.57 (dd, 1H, J=1.5, 5.1Hz), 8.20 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=6.2Hz), 4.80 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.26-3.87 (m, 3H), 1.96-1.71 (m, 3H), 1.00 (m, 6H)
(C20H23N3O4+H)+에 대한 MS 계산치: 370, 실측치: 370
실시예 4
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
N-BOC-루신을 N-CBZ-루신으로 대체하는 것 이외에는 실시예 1의 절차에 따라 백색 포말로서의 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.31 (m, 5H), 5.71 (app dd, 1H, J=8.4, 14.8Hz), 5.06 (m, 2H), 4.50 (dd, 1H, J=8.9, 18.0Hz), 4.30-3.88 (m, 4H), 3.80 (app t, 1H, J=9.6Hz), 1.64 (m, 3H), 0.91 (m, 6H).
(C18H24N2O5+H)+에 대한 MS 계산치: 349, 실측치: 349
실시예 5
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 3,4-메틸렌디옥시벤조일 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 8-퀴놀린카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 백색 포말로서의 표제 화합물을 제조하였다: 융점 123 ℃ (HCl 염).
1H NMR δ(CDCl3): 11.54 (m, 1H), 8.84 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.65 (d, 1H, J=7.2Hz), 8.17 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.7 (s, 1H), 7.54 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.40 (dd, 1H, J=3.8, 7.7Hz), 4.78 (dd, 1H, J=7.5, 13.6Hz), 4.47 (dd, 1H, J=8.6, 13.6Hz), 4.18 (m, 1H), 4.16-3.79 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 0.88 (m, 6H).
(C20H23N3O4+H)+에 대한 MS 계산치: 370, 실측치: 370
실시예 7
4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린술포닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 8-퀴놀린술포닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 갈색 고체로서의 표제 화합물을 제조하였다: 융점 98 ℃ (HCl 염).
1H NMR δ(CDCl3): 9.07 (dd, 1H, J=1.7 및 4.3Hz), 8.40 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.11 (d, 0.5H, J=5.9Hz), 6.96 (d, 0.5H, J=5.7Hz), 4.51 (t, 0.5H, J=8.8Hz), 4.39 (t, 0.5H, J=8.7Hz), 4.12-3.71 (m, 4.5H), 3.53 (dd, 0.5H, J=1.0, 5.9Hz), 1.43 (m, 2H), 0.64 (m, 3H), 0.33 (m, 3H).
(C19H23N3O5S+H)+에 대한 MS 계산치: 406, 실측치: 406
실시예 8
4-(R,S)-아미노-N-[((4-메틸3-피리디닐)카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 (4-메틸-3-피리디닐)카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-2,2-디벤질-테트라히드로푸란-3-온의 제조
메탄올 (5 ml)중의 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온 (300 mg, 0.9 밀리몰) 및 벤질 브로마이드 (0.4 ml, 3.4 밀리몰)의 교반 용액에 메톡시화 나트륨 (140 mg, 2.6 밀리몰)을 첨가하였다. 12 시간후에, 반응물을 에테르 (100 ml)에 붓고 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 감압하에 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 고무로서의 표제 화합물을 수득하였다. 250 mg, 55% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.34-7.25 (m, 10H), 7.24-7.0 (brs, 5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.37 (s, 0.5H), 5.18 (d, 1H, J=11.5Hz), 5.07 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 4H), 3.12 (dd, 1H, J=12.5 및 12.5Hz), 2.88 (dd, 1H, J=12.5 및 12.5Hz), 1.72-1.32 (m, 3H), 0.92-0.76 (m, 6H).
(C32H36N2O5=C7H7)+에 대한 MS 계산치: 439, 실측치: 439
실시예 10
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 벤조[b]티오펜-2-일카르보닐로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 8.33 (d, 0.5H, J=6.6Hz), 8.00 (m, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.38 (m, 2.5H), 4.87 (m, 1H), 4.63-3.88 (m, 5H), 1.88(m, 3H), 1.00 (m, 6H).
(C19H22N2O4S-H)+에 대한 MS 계산치: 373, 실측치: 373
실시예 11
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.58 (d, 0.5H, J=6.7Hz), 7.47 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 7.33 (m, 2H), 7.04 (d, 0.5H, J=8.0Hz), 6.92 (d, 0.5H, J=8.0Hz), 6.83 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 4.77 (m, 1H), 4.53-3.67 (m, 5H), 1.68 (m, 3H), 0.85 (m, 6H).
(C19H26N2O6-H)-에 대한 MS 계산치: 377, 실측치: 377
실시예 12
4-(R,S)-아미노-N-[(인돌-6-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 인돌-6-일카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO): 8.57-7.48 (m, 7H), 6.43 (s, 1H), 4.48-3.55 (m, 6H), 1.80-1.48 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 6H).
(C19H23N3O4-H)+에 대한 MS 계산치: 356, 실측치: 356
실시예 13
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 벤조푸란-2-일카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 8.00-7.25 (m, 7H), 4.90-4.78(m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.25-3.92 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 0.97 (m, 6H).
(C19H22N2O5-H)+에 대한 MS 계산치: 357, 실측치: 357
실시예 14
4-(R,S)-아미노-N-[(5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
피페로닐오일 클로라이드를 5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐 클로라이드로 대체하는 것 이외에는 실시예 1 (e-f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 8.00-7.71 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J=3.3Hz), 7.53 (dd, 1H, J=8.5 및 4.0Hz), 7.47-6.74 (m, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.38-3.50 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 0.85 (m, 6H).
(C19H23N3O4S+H)+에 대한 MS 계산치: 390, 실측치: 390
실시예 15
고체 지지 합성에 의한 시클릭 알콕시케톤의 제조
a) 3-트랜스-히드록시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란
10% 수성 탄산나트륨 (200 ml)를 함유하는 디옥산 (100ml)중의 트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로푸란 (5g, 20.6밀리몰)의 교반 용액에 벤질클로로포르메이트 (20 ml)를 적가하였다. 3 시간후에, 혼합물을 농축하여 디옥산을 제거한 다음 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 감압하에 증발시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물의 정제하여 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득하였다. 8.00 g, 70% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.35 (s, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.72 (s, 1H).
b) 4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란-3-온
EtOAc (140 ml), 톨루엔 (140 ml) 및 물 (40 ml)중의 3-히드록시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란 (21 g, 88 밀리몰), 브롬화 나트륨 (9.4 g), TEMPO (50 mg)의 급속 교반 혼합물에 중탄산나트륨 (7.34 g)을 함유하는 표백제 용액 (100ml)을 적가하였다. 지속적인 주황색이 나타난 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 증발시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 백색 결정으로서의 표제 화합물을 수득하였다. 18 g, 87 %수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.35 (s, 5H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (app t, 1H, J=8.9Hz), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.96-3.76 (2H).
c) 3,3-디메톡시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란
MeOH (100 ml)중의 4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란-3-온 (18 g, 78 밀리몰)및 PTSA (500 mg)의 환류 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (29 ml)를 적가하였다. 3 시간후에, 반응 혼합물을 여과하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 후에, 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. 16.2 g, 76% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.35 (s, 5H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (app t, 1H, J=8.9Hz), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.96-3.76 (2H).
d) 3,3-디메톡시-4-아미노-테트라히드로푸란
에탄올 (200 ml)중의 3,3-디메톡시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란 (16 g, 57 밀리몰) 및 10% 목탄상 팔라듐 (2 g)의 혼합물을 수소 대기하 (50 psi)에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다. 8 g, 100%.
1H NMR δ(CDCl3): 7.04 (s, 5H), 4.22-4.04 (m, 5H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
e) 엘만(Ellman) 링커를 사용한 SPS
단계 A:
1% HOAc를 함유하는 DMF중의 엘만 수지 (참조: C.G.Boojamra, K.M.Burow, L.A.Thompson 및 J.A.Ellman, J.Org.Chem., 1997, 62, 1240)의 교반 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨 (10 당량)을 첨가하였다. 5 분후에, α-아미노산 메틸에스테르 (10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 진탕하였다. 이어서 수지를 DMF(×7), CH2Cl2(×7), 에테르 (×2)로 세척하고 일정한 중량으로 건조시켰다.
단계 B:
상기 수지, 카르복실산 (10 당량) 및 EDC (10 당량)의 혼합물에 NMP를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 진탕한 다음, DMF(×3), CH2Cl2(×3), MeOH (×2) 및 에테르 (×2)로 세척하였다. 이어서 수지를 상기 반응 조건에 따라 재처리한 다음 3 시간 후에 다시 세척하였다.
단계 C:
THF중의 상기 수지의 진탕 혼합물에 포타슘 트리메틸실라노에이트 (10 당량)을 첨가하였다. 18 시간후에, 수지를 THF중의 5% 시트르산 (×2), THF(×2), THF-H2O(×2), H2O(×2), THF-H2O (×2) 및 마지막으로 THF (×2)으로 세척하였다.
단계 D:
NMP중의 상기 수지 및 EDC (3당량)의 혼합물에 3,3-디메톡시-4-아미노-테트라히드로푸란 (3 당량)을 첨가하였다. 3 시간후에, 수지를 DMF (×7), CH2Cl2(×7) 및 에테르 (×2)로 세척하였다. 이어서 수지를 상기 반응조건에 따라 추가로 3 시간 동안 재처리한 다음 상기와 같이 다시 세척하였다.
단계 E: 분열
7:2:1 TFA/CH2Cl2/H2O의 혼합물을 상기 수지에 첨가하였다. 2 시간후에, 혼합물을 여과하고 수지를 CH2Cl2로 더욱 세척하였다. 용매를 제거하여 목적하는 테트라히드로푸란-3-온을 수득하였다.
실시예 16
4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.62-7.05 (m, 6H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.43-3.81 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 6H).
(C19H21N2O5Cl+H)+에 대한 MS 계산치: 393, 실측치: 393
실시예 17
4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.65-6.84 (m, 6H), 4.83-4.54 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.46-3.68 (m, 4H), 1.90-1.62 (m, 3H), 1.08-0.81 (m, 6H).
(C20H24N2O6+H)+에 대한 MS 계산치: 389, 실측치: 389
실시예 18
4-(R,S)-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.64 (App d, 2H, J=8.5Hz), 7.60 (App d, 2H, J=8.5Hz), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.36-4.19 (m, 1H), 4.18-3.78 (m, 3H), 1.81-1.59 (m, 3H), 1.05-0.80 (m, 6H).
(C17H21N2O4Br)+에 대한 MS 계산치: 397, 실측치: 397
실시예 19
4-(R,S)-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.91 (m, 1H), 7.76-7.59 (m, 2H), 7.39-7.18 (m, 1H), 7.04-6.89 (m, 1H), 7.84-6.68 (m, 1H), 4.89-4.68 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.27-3.76 (m, 4H), 1.88-1.68 (m, 3H), 1.03-0.78 (m, 6H).
(C17H21N2O4Br)+에 대한 MS 계산치: 397, 실측치: 397
실시예 20
4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.88-7.67 (m, 5H), 7.48-7.38 (m, 1H), 4.81 (br d, 1H, J=6.7Hz), 4.60 (app t, 1H, J=8.8Hz), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.28-3.84 (m, 3H), 1.86-1.62 (m, 3H), 1.05-0.82 (m, 6H).
(C19H21N2O4SCl-H)+에 대한 MS 계산치: 408, 실측치: 408
실시예 21
4-(R,S)-아미노-N-[(4-플루오로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 메틸 에스테르 및 카르복실산 시약을 사용하여, 실시예 15의 일반적 항목에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.96 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.48-7.32 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H, J=9.0Hz 및 9.0Hz), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.65-4.55 (app t, 1H, J=8.8Hz), 4.35 (app q, 1H, J=8.2Hz), 4.28-3.82 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 3H), 1.05-0.82 (m, 6H).
(C19H21N2O4SF+H)+에 대한 MS 계산치: 393, 실측치: 393
실시예 22 내지 66
시클릭 알콕시케톤의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 및 산 또는 산 클로라이드 시약을 사용하여, 실시예 1 또는 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표 1 의 화합물들을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 표 1 에서의 구조에 일치되었다.
실시예 R3 R" 합성방법
22 3,4-디플루오로페닐 용액
23 〃 4-벤질피페리딘-1-일 용액
24 〃 4-벤질피페라진-1-일 용액
25 〃 4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피페라진-1-일 용액
26 〃 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일 용액
27 〃 피페라진-1-일 용액
28 〃 벤즈이미다졸-5-일 용액
29 〃 6-퀴놀릴 용액
30 〃 5-인돌릴 용액
31 〃 2-나프틸 용액
32 〃 2-피리딜 용액
33 〃 4-벤질옥시페닐 용액
34 〃 3-벤질옥시페닐 용액
35 〃 4-히드록시페닐 용액
36 〃 5-니트로벤조[b]티오펜-2-일 용액
37 〃 2-(티엔-2-일)에텐-1-일 용액
38 〃 4-메톡시페닐 SPS
39 〃 3-메톡시페닐 SPS
40 〃 7-에톡시벤조푸란-1-일 SPS
41 〃 5-니트로벤조푸란-1-일 SPS
42 〃 4-(2-메톡시페닐)페닐 SPS
43 〃 3-(2-메톡시페닐)페닐 SPS
44 〃 4-시아노페닐 SPS
45 〃 3-니트로페닐 SPS
46 〃 3-(디메틸아미노에틸)-4-메톡시페닐 SPS
47 〃 2-(2-클로로페닐)에텐-1-일 SPS
48 〃 4-트리플루오로메톡시페닐 SPS
49 〃 4-메탄술포닐페닐 SPS
50 〃 4-요오도페닐 SPS
51 〃 4-클로로벤조[b]티오펜-2-일 SPS
52 〃 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜-2-일 SPS
53 〃 5,6-메틸렌디옥시벤조[b]티오펜-2-일 SPS
54 〃 7-클로로벤조[b]티오펜-2-일 SPS
55 벤조[b]티오펜-2-일 SPS
56 〃 2-티에닐 SPS
57 〃 3,4-디메톡시페닐 SPS
58 〃 4-브로모페닐 SPS
59 〃 퀴놀린-2-일 SPS
60 2-티에닐 SPS
61 〃 CH3 SPS
62 벤조[b]티오펜-2-일 SPS
63 〃 2-티에닐 SPS
64 〃 3,4-디메톡시페닐 SPS
65 〃 4-브로모페닐 SPS
66 〃 퀴놀린-2-일 SPS
실시예 67
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온의 제조
a) 트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로피란 히드로클로라이드
3,4-에폭시테트라히드로푸란을 3,4-에폭시테트라히드로피란으로 대체하여 실시예 1(a) 및 1(b)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란
디클로로메탄 (300 ml)중의 N-카르보벤질옥시-L-루신 (12.48 g, 47 밀리몰)의 용액에 피발로일 클로라이드 (5.28 ml, 43 밀리몰)를 첨가하였다. 1 시간후에, 디클로로메탄 (100 ml)중의 트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로피란 히드로클로라이드 (6 g, 39 밀리몰) 및 트리에틸아민 (10.8 ml, 79 밀리몰)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 엷은 색의 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 용리제)로 정제하여 백색 페이스트로서의 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란을 수득하였다. 5.5 g, 39% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.35 (s, 5H), 5.0 (m, 3H), 4.16-3.89 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.13 (t, 1H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H), 0.93 (m, 6H).
c) 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]테트라히드로피란-3-온
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란을 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란으로 대체하는 것 이외에는 실시예 1(f)의 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(d6DMSO): 8.15 (d, 1H), 7.39-7.29 (m, 5H), 5.02 (d, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.97-3.83 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.95 (m, 6H).
(C19H26N2O5+H)+에 대한 MS 계산치: 363, 실측치: 363
실시예 68
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온의 제조
a) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로피란 히드로클로라이드
에탄올 (100 ml)중의 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란 (2.8 g, 7.75 밀리몰)및 10 % 목탄상 팔라듐 (300 mg)의 혼합물을 수소 대기하 (50 psi)에 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 HCl 에테르용액으로 처리하고, 감압하에 증발후에 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1.40 g, 68% 수율
1H NMR δ(CDCl3): 8.30 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 1.89-1.54 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.93 (m, 6H).
b) 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조티오펜-2-카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란
디옥산 (7 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 (7 ml)중의 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로피란 (133 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 벤조티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (442 mg, 2.25 밀리몰)를 첨가하였다. 30 분후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 용리제)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조티오펜-2-카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란을 수득하였다. 160 mg, 84% 수율.
c) 4-(R,S)-아미노-N-[(벤조티오펜-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온
4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란을 트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조티오펜-2-카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란으로 대체하는 것 이외에는 실시예 1(f)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다:
1H NMR δ(CDCl3): 7.84-7.76 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.83-4.61 (m, 2H), 4.18-3.77 (m, 4H), 2.73-2.53 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 0.92 (m, 6H).
(C20H24N2O4S+H)+에 대한 MS 계산치: 389, 실측치: 389
실시예 69
4-(R,S)-아미노-N-[(4-페녹시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.74 (d, 2H, J=10.9Hz), 7.37 (dd, 2H, J=7.7 및 7.7Hz), 7.20 (dd, 1H, J=7.5 및 7.5Hz), 7.03 (d, 2H, J=7.7Hz), 7.0 (d, 2H, J=7.7Hz) 6.98-6.82 (m, 2H), 4.83-4.68 (m, 1H), 4.66-4.45 (m, 1H), 4.34-3.70 (m, 4H), 1.98-1.54 (m, 3H), 1.08-0.78 (m, 6H).
(C23H26N2O5-H)+에 대한 MS 계산치: 409, 실측치: 409
실시예 70
4-(R,S)-아미노-N-[(4-페닐벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.83 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.70-50 (m, 4H), 7.48-32 (m, 4H), 7.30-7.12 (m, 1H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.88-4.70 (m, 1H), 4.65-52 (m, 1H), 4.38-3.78 (m, 4H), 1.92-1.60 (m, 3H), 1.08-0.78 (m, 6H).
(C23H26N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 393, 실측치: 393
실시예 71
4-(R,S)-아미노-N-[(6-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(DMSO d6, 250MHz): 8.82 (d, 1H, J=6.0Hz), 8.43 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 0.5H), 8.34 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.60 (dd, 1H, J=1.5 및 8.5Hz), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.26-3.68 (m, 5H), 1.70-1.36 (m, 3H), 0.80 (d, 3H, J=6Hz), 0.76 (d, 3H, J=6.0Hz)
(C20H21F3N2O4S-H)+에 대한 MS 계산치: 443, 실측치: 443
실시예 72
4-(R,S)-아미노-N-[(4-에틸벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.76 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.62-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.04-6.80 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.36-3.72 (m, 4H), 2.68 (q, 2H, J=7.6Hz), 1.88-1.58 (m, 3H), 1.23 (t, 3H, J=7.6Hz), 0.98-0.88 (m, 6H)
(C19H26N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 345, 실측치: 345
실시예 73
4-(R,S)-아미노-N-[(4-(t-부틸)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.76 (br d, 2H, J=7.5Hz), 7.46 (br d, 2H, J=7.5Hz), 6.92-6.76 (m, 2H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 1H), 4.37-3.71 (m, 4H), 1.82-1.57 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.00-0.82 (m, 6H)
(C21H30N2O4+H)+에 대한 MS 계산치: 375, 실측치: 375
실시예 74
4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.84-7.54 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.06 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.59 (app t, 1H, J=8.8Hz), 4.49-3.61 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.08-0.72 (m, 6H)
(C20H24N2O5S-H)+에 대한 MS 계산치: 403, 실측치: 403
실시예 75
4-(R,S)-아미노-N-[(4-니트로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.62-7.18 (m, 4H), 4.84 (app d, 1H, J=7.5Hz), 4.70-3.72 (m, 5H), 1.94-1.60 (m, 3H), 1.11-0.80 (m, 6H).
(C19H21N3O6S-NO2)+에 대한 MS 계산치: 373, 실측치: 373
실시예 76
4-(R,S)-아미노-N-[(6-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 8.03 (s, 1H), 7.81-7.58 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.22-6.98 (m, 2H), 4.74 (app d, 1H, J=7.5Hz), 4.59 (app q, 1H, J=7.5 및 14.0Hz), 4,48-3.74 (m, 4H), 1.85-1.58 (m, 3H), 1.10-0.78 (m, 6H)
(C19H21BrN2O4S-H)+에 대한 MS 계산치: 452, 실측치: 452
실시예 77
4-(R,S)-아미노-N-[(5-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 8.04-7.90 (m, 1H), 7.88-7.18 (m, 5H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 4.46-3.88 (m, 4H), 1.92-1.52 (m, 3H), 1.08-0.80 (m, 6H)
(C19H21BrN2O4S-H)+에 대한 MS 계산치: 452, 실측치: 452
실시예 78
4-(R,S)-아미노-N-[(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 15에 상술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.79-7.61 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H, J=1.5 및 8.8Hz), 6.89-6.67 (m, 1H), 4.75 (app q, 1H, J=8.2 및 16.2Hz), 4.57 (app t, 1H, J=8.6 및 17.4Hz), 4.49-3.71 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.92-1.52 (m, 3H), 1.08-0.78 (m, 6H).
(C20H24N2O5S-H)+에 대한 MS 계산치: 403, 실측치: 403
실시예 79 내지 93
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 및 산 또는 산 클로라이드 시약을 사용하여, 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 표 2 의 화합물들을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 표 2 에서의 구조에 일치하였다.
실시예 R3 R" 합성방법
79 페닐 SPS
80 〃 3-클로로페닐 SPS
81 〃 2-페닐에텐-1-일 SPS
82 〃 3-플루오로페닐 SPS
83 〃 3-히드록시페닐 SPS
84 〃 4-메틸페닐 SPS
85 〃 4-이소프로필페닐 SPS
86 〃 4-트리플루오로메틸페닐 SPS
87 〃 4-메틸티오페닐 SPS
88 〃 4-(벤질술포닐아미노)페닐 SPS
89 〃 4-(디에틸아미노술포닐)페닐 SPS
90 〃 4-(아세틸아미노)페닐 SPS
91 〃 4-벤조일페닐 SPS
92 〃 4-아세틸페닐 SPS
93 〃 4-(4-옥소펜트-1-일)페닐 SPS
실시예 94
4-S-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
(a) 트랜스-4-S-아미노-3-R-히드록시테트라히드로푸란 히드로클로라이드
에탄올 (150 ml)중의 트랜스-4-S-아지도-3-R-히드록시테트라히드로푸란 (참조, L.E.Martinez, J.L.Leighton, D.E.Carsten 및 E.N.Jacobsen, J.Amer.Chem.Soc., 1995, 117, 5897) (10 g, 77 밀리몰) 및 10% 목탄상 팔라듐 (1 g)의 혼합물을 수소 대기하 (50 psi)하에 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 HCl 에탄올 용액 100 ml로 처리하고, 감압하 증발시킨후 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 10.5 g, 97% 수율, 융점 132 ℃.
1H NMR δ(D2O): 4.54-4.52 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.98-3.61 (m, 3H).
(b) 트랜스-4-S-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란
THF (200 ml)중의 N-Cbz-L-루신 (12.7g, 48 밀리몰) 및 트리에틸아민 (14 ml, 52 밀리몰)의 교반 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드 (5.4 ml, 44 밀리몰)를 첨가하였다. 1 시간후에, 트랜스-4-S-아미노-3-R-히드록시테트라히드로푸란·HCl (5.58 g, 40 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80% 에틸아세테이트-헥산)하여 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 10.6 g, 76% 수율.
1H NMR δ(CDCl3): 7.76 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.43 (d, 1H, J=8.9Hz), 5.01 (app d, 2H, J=3.0Hz), 4.60-3.65 (m, 6H), 1.61-1.42 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H).
(c) 트랜스-4-S-아미노-N-(S-루신)-3-R-히드록시테트라히드로푸란 히드로클로라이드
에탄올 (100 ml)중의 트랜스-4-S-아미노-N-[(카르보벤질옥시)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란 (2.0 g, 5.7 밀리몰)및 10% 목탄상 팔라듐 (500 mg)의 혼합물을 수소 대기하 (50 psi)에 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 HCl 에테르용액 (100 ml, 1 몰)으로 희석하고, 감압하에 증발후에 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1.5 g, 100% 수율
1H NMR δ(D2O): 4.20-4.05 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.86-0.78 (m, 6H).
(d) 트랜스-4-S-아미노-N-[(2-벤조(b)티오펜카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란
디클로로메탄 (10 ml)중의 트랜스-4-S-아미노-N-(S-루신)-3-R-히드록시테트라히드로푸란·HCl염 (380 mg, 1.1 밀리몰)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 ml, 2.0 밀리몰)을 첨가하였다. 5 분후에, 벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (196 mg, 1.0 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음 감압하 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40% 아세톤-헥산)하여 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 271 mg, 75% 수율
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.72 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.46-7.43 (m, 2H), 5.23 (d, 1H, J=3.94Hz), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=5.4 및 8.9 Hz), 3.82 (dd, 1H, J=4.4 및 9.3Hz), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 0.91 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.4 Hz).
(C18H24N2O5+H)+에 대한 MS 계산치: 365, 실측치: 365
(e) 4-S-아미노-N-[(2-벤조(b)티오펜카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온
디클로로메탄 (10ml)중의 트랜스-4-S-아미노-N-[(2-벤조(b)티오펜카르보닐)-S-루신-3-R-히드록시테트라히드로푸란 (150 mg, 0.40 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 시약 (200 mg, 0.5 밀리몰)을 첨가하였다. 1 시간후에, 에테르 (20 ml)를 첨가한 다음 티오황산나트륨 (1 g)을 첨가하였다. 추가로 15 분후에, 반응을 포화 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 포말로서의 표제 화합물을 수득하였다. 147 mg, 100% 수율
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.82 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.47-7.44 (m, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 3H), 4.08-3.80 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.4 Hz).
(C19H22N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 373, 실측치: 373
실시예 95
4-R-아미노-N-[(2-벤조(b)티오펜카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
실시예 94(a)의 방법에서 출발물질을 트랜스-4-R-아지도-3-S-히드록시테트라히드로푸란 (참조, L.E. Martinez, J.L.Leighton, D.E.Carsten 및 E.N,Jacobsen, J.Amer.Chem.Soc., 1995, 117, 5897)로 대체하는 것 이외에는 실시예 94 (a-e)의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.82 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.52 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.47-7.44 (m, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 3H), 4.33 (app t, 1H, J=8.5Hz), 4.22 (dd, 1H, J=8.7 및 16.0Hz), 4.07 (app d, 1H, J=16.6Hz), 3.90 (app d, 1H, J=16.6Hz), 3.81 (app t, 1H, J=8.5Hz), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.4 Hz).
(C19H22N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 373, 실측치: 373
실시예 96
4-S-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.64 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.08 (app d, 1H, J=16.8Hz), 3.86 (app d, 1H, J=16.8Hz), 3.82 (app t, 1H, J=8.0Hz), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.0 Hz).
(C21H24N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 367, 실측치: 367
실시예 97
4-R-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.62 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.04 (d, 1H, J=3.8 Hz), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.32 (app t, 1H, J=8.8Hz), 4.23 (ddd, 1H, J=8.8 및 16.0Hz), 4.04 (app d, 1H, J=16.4Hz), 3.86 (app d, 1H, J=16.4Hz), 3.81 (app t, 1H, J=8.0Hz), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.92 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.88 (d, 3H, J=6.0 Hz).
(C21H24N2O4-H)+에 대한 MS 계산치: 367, 실측치: 367
실시예 98
4-S-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.80 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.70 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.95 (app t, 1H, J=8.2Hz), 7.77 (app t, 1H, J=7.1Hz), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.41-4.26 (m, 2H), 4.16-3.79 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 6H).
(C20H23N3O4+H)+에 대한 MS 계산치: 370, 실측치: 370
실시예 99
4-R-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.88 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.82 (d, 1H, J=6.7 Hz), 8.70 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.27 (d, 1H, J=2.5 Hz), 8.21 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.02 (app t, 1H, J=7.0Hz), 7.87 (app t, 1H, J=7.0Hz), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.48-3.88 (m, 5H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 6H).
(C20H23N3O4+H)+에 대한 MS 계산치: 370, 실측치: 370
실시예 100
4-S-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온의 제조
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR δ(d6DMSO, 400MHz): 8.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.52 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=2.6 및 9.2Hz), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 4.18-3.87 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.84-1.57 (m, 3H), 0.98-0.87 (m, 6H).
(C20H24N2O6+H)+에 대한 MS 계산치: 389, 실측치: 389
실시예 101 내지 108
최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 및 산 또는 산 클로라이드 시약을 사용하여, 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 표 3의 화합물들을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 표 3에서의 구조와 일치하였다.
실시예 R3 R" 합성방법
101 6-히드록시벤조[b]티오펜-2-일 SPS
102 〃 5-히드록시벤조[b]티오펜-2-일 SPS
103 〃 4-(3-(히드록시메틸)페닐)페닐 SPS
104 〃 3-페닐페닐 SPS
105 〃 4-(3-옥소페닐)페닐 SPS
106 〃 4-(3-(아미노술포닐)페닐)페닐 SPS
107 벤조[b]티오펜-2-일 SPS
108 벤조[b]티오펜-2-일 SPS
실시예 109 내지 126
최종 생성물에 일치하는 적절한 카르복실산 클로라이드 및 필요한 입체화학을 가진 4-아지도-3-히드록시테트라히드로푸란을 사용하여, 실시예 94의 절차에 따라 실시예 109 내지 126의 화합물을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 표 4에서의 구조와 일치하였다.
실시예 R3 R" 4-위치에서의 입체화학
109 4-(피리드-3-일)페닐 S
110 〃 4-(피리드-2-일)페닐 S
111 〃 4-아세틸페닐 S
112 〃 벤질옥시 S
113 〃 3,4-디메톡시페닐 S
114 〃 벤조푸란-2-일 S
115 〃 4-(6-메틸피리드-3-일)페닐 S
116 〃 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일 S
117 〃 4-(피리드-4-일)페닐 S
118 〃 2-클로로페닐 S
119 〃 4-브로모페닐 S
120 〃 4-클로로벤조[b]티오펜-2-일 S
121 〃 4-벤질피페리딘-1-일 S
122 〃 3,4-디클로로페닐 S
123 〃 3,4-디메톡시페닐 R
124 〃 벤조푸란-2-일 R
125 〃 3-클로로페닐 S
126 〃 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일 R
실시예 127 내지 129
3,3-디메톡시-4-아미노테트라히드로푸란 대신에 3,3-디메톡시-4-아미노테트라히드로피란을 사용하고, 최종 생성물에 일치하는 적절한 아미노산 및 카르복실산 시약을 사용하는 것 이외에는 실시예 15의 SPS 방법을 사용하여 실시예 127-129의 화합물을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼은 표 5에서의 구조와 일치하였다.
실시예 R3 R" 합성방법
127 4-페녹시페닐 SPS
128 〃 퀴놀린-2-일 SPS
129 〃 3,4-디메톡시페닐 SPS
실시예 130
4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로티오펜-3-온의 제조
(a) N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신 메틸 에스테르
DCM (200 ml)중의 L-루신 메틸 에스테르 (4.5 g, 25 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민 (9 ml, 51 밀리몰)의 교반 용액에 벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (4.9 g, 25 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반후에, 혼합물을 물에 붓고 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압하에 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 7.6 g, 100% 수율
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.88-7.78 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.91-4.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.00 (app t, 6H, J=5.9Hz).
(b) N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신
THF/H2O (1/1, 300 ml)중의 N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신 메틸 에스테르 (8.99 g, 29.4 밀리몰)의 교반 용액에 수산화리튬 (1.41 g, 59 밀리몰)을 한번에 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반후에, 혼합물을 물에 붓고 cHCl로 pH 1로 산성화하고 Et2O (×2)로 추출하였다. 감압하에 증발시켜 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 6.1 g, 71% 수율
1H NMR δ(d6DMSO, 250MHz): 8.78 (d, 1H, J=9.1Hz), 8.12 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 3H), 0.82 (d, 3H, J=6.0 Hz), 0.78 (d, 3H, J=6.0Hz).
(c) N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신-S-(메톡시카르보닐메틸)-L,D-시스테인 에틸 에스테르
DCM (20 ml)중의 N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신 (1.65 g, 5.7밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.6 ml, 11.8 밀리몰)의 교반 용액에 이소-프로필 클로로포르메이트 (5.9 ml, 톨루엔중 1.0M)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간후에, L-시스테인 에틸 에스테르를 첨가한 다음 트리에틸아민 (1.6 ml, 11.8 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 더욱 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (0.6 ml, 6.3 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 물에 붓기전에 0.5 시간 동안 더욱 방치한 다음, EtOAc (×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(40% 헥산-Et2O)하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 1.6 g, 70 %.
1H NMR δ(CDCl3, 250MHz): 7.84-7.77 (m, 3H), 7.66 (d, 0.5H, J=8.4 Hz), 7.52 (d, 0.5H, J=8.4 Hz), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24 (d, 0.5H, J=8.4 Hz), 7.16 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 1.5H), 3.69 (s, 1H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.28 (t, 1.5H, J=4.5Hz), 1.23 (t, 1.5H, J=4.5Hz), 0.98-0.95 (m, 6H).
(d) 4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온
메탄올 (2 ml)중의 N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신-S-(카르보메톡시메틸)-L,D-시스테인 에틸 에스테르 (1.5 g, 3.2 밀리몰)에 (나트륨 75 mg 및 메탄올 2 ml로 부터)새롭게 제조된 소듐 메톡시드 용액을 실온에서 첨가하였다. 1 시간후에, Et2O (80 ml)를 첨가하고 용액을 0 ℃로 냉각하고 얻어진 백색 고체를 여과해내었다. 고체를 15 ml의 아세트산, 10 ml의 cHCl 및 15 ml의 H2O에 용해시켰다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 환류하에 교반한 다음 실온으로 식히고 CHCl3(×5)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압하에 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(40% 헥산-Et2O)하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 120 mg, 10% 수율
1H NMR δ(CDCl3, 400MHz): 7.88-7.78 (m, 3H), 7.58 (d, 0.5H, J=6.4 Hz), 7.54 (d, 0.5H, J=6.4 Hz), 7.42-7.35 (m, 3H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 3H), 0.98-0.85 (m, 6H).
(C19H22N2O3S+H)+에 대한 MS 계산치: 391, 실측치: 391
실시예 131
4-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로푸란·부분입체이성질체 1의 제조
(a) 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로푸란
4-(R,S)-아미노-3,3-디메톡시테트라히드로푸란 (2.2g, 15밀리몰), N-벤질옥시카르보닐-L-루신 (3.98 g, 15 밀리몰), EDC (3.17 g, 16.5 밀리몰) 및 히드록시아미노벤즈트리아졸 (0.45 g, 3.3 밀리몰)을 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (1:1, 100 ml)중에서 주위온도에서 12 시간 동안 함께 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)에 첨가하고, 물 (2×100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발건조시켰다. 얻어진 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:3 내지 1:1 구배)하여, 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (5.27 g, 89%).
1H NMR δ(CDCl3): 7.34 (s, 5H), 6.55 (d, 1H), 5.11 (m, 3H), 4.34 (q, 1H, J=6.7 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.26 (d, 3H, J=2.3Hz), 3.20 (d, 3H, J=4.7Hz), 1.54 (m, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
(b) 4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로푸란의 각각의 부분입체이성질체
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로푸란 (5.27 g, 13.4 밀리몰)을 10% 목탄상 팔라듐을 함유하는 메탄올중에서 50 psi하에 수소첨가반응시켰다. 3.5 시간후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일 (3.5 g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (MeOH를 0∼4% 구배로 함유하는 CH2Cl2)하여 표제 화합물을 두개의 순수한 단일 부분입체이성질체로 분리하였다:
부분입체이성질체1 (빠른 흐름)(0.63 g).1H NMR δ(CDCl3): 7.76 (d, 1H, J=7.3Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.3, 7.2Hz), 4.21 (dd, 1H, J=6.4, 9.0Hz), 3.80 (s, 2H), 3.57 (dd, 1H, J=5.3, 9.1 Hz), 3.41 (dd, 1H, J=3.8, 10.1Hz), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J=6.7Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.6Hz).
부분입체이성질체2 (느린 흐름)(0.91 g).1H NMR δ(CDCl3): 7.77 (d, 1H, J=7.1Hz), 4.36 (dd, 1H, J=6.4, 12.9Hz), 4.21 (dd, 1H, J=6.5, 9.1Hz), 3.80 (s, 2H), 3.55 (dd, 1H, J=5.3, 9.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J=4.0, 10.0Hz), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J=6.7Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.8Hz).
(c) 4-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로푸란·부분입체이성질체 1
1,4-디옥산 (5 ml)중의 4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로푸란 부분입체이성질체 1 (0.13g, 0.5밀리몰)의 용액에 포화 중탄산나트륨 용액 (5ml)을 첨가한 다음 벤조[b]티오펜-2-일카르보닐 클로라이드 (0.39g, 2 밀리몰)를 첨가하였다. 45분후에, 혼합물을 에틸아세테이트에 첨가하고, 물, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.47 g). 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (MeOH를 0∼5% 구배로 함유하는 CH2Cl2)하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 89%).
1H NMR δ(CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J=7.1Hz), 4.82 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H, J=6.4, 12.3Hz), 4.21 (dd, 1H, J=6.5, 9.2 Hz), 3.78 (ABq, 2H, J=3.8, 9.8 Hz), 3.62 (dd, 1H, J=5.2, 9.1Hz), 1.78 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 132 내지 142
최종 생성물에 일치하는 적절한 4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로푸란의 부분입체이성질체 및 카르복실산 할라이드 시약을 사용하여, 실시예 131에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 표 6의 화합물을 제조하였다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 표 6에서의 구조와 일치하였다.
실시예 R3 R" Ra Rb 부분입체 이성질체
132 벤조[b]티오펜-2-일 Me Me 2
133 〃 인돌-5-일 〃 〃 1
134 〃 〃 〃 〃 2
135 〃 퀴놀린-2-일 〃 〃 1
136 〃 〃 〃 〃 2
137 〃 3-브로모페닐 〃 〃 1
138 〃 〃 〃 〃 2
139 〃 4-페녹시페닐 〃 〃 1
140 〃 〃 〃 〃 2
141 〃 인돌-6-일 〃 〃 2
142 〃 벤즈이미다졸-5-일 1
실시예 143
4-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로피란·부분입체이성질체 1의 제조
(a) 4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로피란
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온 (실시예 67c, 3.1g, 8.6밀리몰)을 메탄올 (50 ml)중의 트리메틸오르토포르메이트 (2.8ml)및 p-톨루엔술폰산 (0.080g)과 함께 12 시간 동안 환류하 가열하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 얻어진 오일을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배)하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (2.89 g, 80%).
1H NMR δ(CDCl3): 7.29 (s, 5H), 6.99 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.63 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
(b) 4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로피란의 각각의 부분입체이성질체
4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로피란을 실시예 131b에서와 같이 수소첨가반응시키고, 크로마토그래피후에 표제 화합물의 순수한 단일 부분입체이성질체를 수득하였다:
부분입체이성질체 1:1H NMR δ(CDCl3): 7.75 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.17 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.41 (dd, 1H, J=3.5, 9.7 Hz), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.94 (d, 3H, J=6.3Hz).
부분입체이성질체 2:1H NMR δ(CDCl3): 7.8 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.41 (m, 1H), 0.97 (d, 3H, J=6.1Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.0Hz).
(c) 4-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로피란 부분입체이성질체 1
4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로피란 부분입체이성질체1 을 벤조[b]티오펜-2-일카르보닐 클로라이드와 실시예 131c에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR δ(CDCl3): 7.98 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.33 (m, 3H), 4.83 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J=13Hz), 3.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.85 (m, 5H), 0.98 (d, 3H, J=4.8Hz), 0.96 (d, 3H, J=5.2 Hz).
실시예 144
4-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3,3-디메톡시테트라히드로피란·부분입체이성질체 2의 제조
실시예 143c의 절차에서 4-아미노-N-(S-루신)-3,3-디메톡시테트라히드로피란의 부분입체이성질체 2를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
상기 명세서 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 용도에 대해 충분히 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기 기재된 특정한 구현양태에 제한되지 않으며, 하기 청구범위의 범주내에서 그의 모든 변형을 포함한다. 본 명세서에 인용된 정기간행물, 특허 및 기타 출판물등의 다양한 참조는 당 기술분야의 양상을 포함하는 것이며, 상기 나타낸 바와 같이 참고문헌으로서 본 명세서에 수록된 것이다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    〈화학식 I〉
    [상기 식에서,
    R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
    R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
    X는 O 또는 S 이고;
    n은 1, 2 또는 3 이다]
  2. 제 1 항에 있어서, R2및 R4가 각각 H 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3가 C1∼6알킬 또는 C2∼6알케닐인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3가 i-부틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 R"OC(O), R"SO2또는 R"C(O) (식중, R"는 Ar-C0∼6알킬 또는 Het-C0∼6알킬이다)인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R"기가 하기 기:
    [식중, B2는 OH, CN, OCF3, OC1∼6알킬, OAr, SO2C1∼6알킬, C1∼6알킬 또는 할로이다]
    인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, n이 1 또는 2 인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, n이 1 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X가 O 인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 각각의 R5가 H인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIa의 화합물:
    〈화학식 IIa〉
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIb의 화합물:
    〈화학식 IIb〉
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIc의 화합물:
    〈화학식 IIc〉
  14. 제 1 항에 있어서,
    4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-2,2-디벤질-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(인돌-6-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(3-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-플루오로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-페녹시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-페닐벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(6-트리플루오로메틸벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-에틸벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-(t-부틸)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-니트로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(6-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(5-브로모벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-R-아미노-N-[(벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-R-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-R-아미노-N-[(퀴놀린-2-카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[((4-피리드-3-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[((4-피리드-2-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(4-[6-메틸피리드-3-일]벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[((4-피리드-4-일)벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(2-클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(4-벤질피페리딘-1-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-S-아미노-N-[(3-클로로벤조일)-S-루신]-테트라히드로푸란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(4-페녹시벤조일)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(퀴놀린-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온;
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로피란-3-온; 및
    4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로티오펜-3-온;
    또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 시스테인 프로테아제의 억제 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  18. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골 손실의 억제 방법.
  19. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골다공증의 치료 방법.
  20. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치은 또는 치주막 질환의 치료 방법.
  21. 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과다한 연골 또는 기질 분해가 특징인 질병의 치료방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 질병이 골관절염 또는 류머토이드 관절염인 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 위한 화합물.
  24. 시스테인 프로테아제의 억제가 효과적인 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 제 24 항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 화합물의 용도.
  26. 골 손실의 억제용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 골다공증의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 치은 또는 치주막 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  29. 과다한 연골 또는 기질 분해가 특징인 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 과다한 연골 또는 기질 분해가 특징인 질병이 골관절염 또는 류머토이드 관절염인 화합물의 용도.
  31. (i) 하기 화학식 III의 화합물을 산화제와 반응시키거나:
    〈화학식 III〉
    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다]; 또는
    (ii) 하기 화학식 IV의 화합물을 탈카르복실화시키거나:
    〈화학식 IV〉
    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 n은 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다]; 또는
    (iii) 하기 화학식 V의 화합물을 산과 반응시키고:
    〈화학식 V〉
    [상기 식에서, R1, R3, R4, R5및 n은 제 1 항의 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 모든 반응성 작용기는 보호되어 있다];
    이어서, 보호기를 제거하고 임의로 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  32. 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    〈화학식 III〉
    [상기 식에서,
    R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
    R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
    n은 1, 2 또는 3 이다]
  33. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    〈화학식 IV〉
    [상기 식에서,
    R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
    R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
    n은 1, 2 또는 3 이다]
  34. 하기 화학식 V의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    〈화학식 V〉
    [상기 식에서,
    R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
    R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
    X는 O 또는 S 이고;
    n은 1, 2 또는 3 이다]
  35. 하기 화합물들로 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(t-부톡시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(인돌-6-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(5-아미노벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-아미노-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-3-히드록시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란;
    4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란-3-온;
    3,3-디메톡시-4-벤질옥시카르보닐아미노-테트라히드로푸란;
    3,3-디메톡시-4-아미노-테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-3-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-(S-루신)-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(3,4-디클로로벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(2-퀴놀린카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(2-나프토일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(5-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(5-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(4-클로로벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(4-브로모벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(4-(피리드-2-일)벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(4-(피리드-3-일)벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-S-아미노-N-[(3,4-디메톡시벤조일)-S-루신]-3-R-히드록시테트라히드로푸란;
    트랜스-4-아미노-3-히드록시테트라히드로피란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤질옥시카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-(S-루신)-3-히드록시테트라히드로피란;
    트랜스-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-3-히드록시테트라히드로피란;
    N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신 메틸 에스테르;
    N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신;
    N-벤조[b]티오펜-2-일카르보닐-L-루신-S-(메톡시카르보닐메틸)-L,D-시스테인 에틸 에스테르; 또는
    2-메톡시카르보닐-4-(R,S)-아미노-N-[(벤조[b]티오펜-2-일카르보닐)-S-루신]-테트라히드로티오펜-3-온;
    또는 그의 염.
  36. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염:
    〈화학식 VI〉
    [상기 식에서, R1은 R", R"C(O), R"C(S), R"SO2, R"OC(O), R"R'NC(O) 또는 R"OC(O)NR'CH(R6)C(O) 이고;
    R2는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R3는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C2∼6알키닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R4는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R6는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, C3∼6시클로알킬-C0∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R'는 H, C1∼6알킬, C2∼6알케닐, Ar-C0∼6알킬, 또는 Het-C0∼6알킬이고;
    R"는 C1∼6알킬, Ar-C0∼6알킬, Het-C0∼6알킬, Ar-C2∼6알케닐, 또는 Het-C2∼6알케닐이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1, 2 또는 3 이며;
    Ra및 Ra'는 독립적으로 H 또는 C1∼2알킬이고, 단 Ra및 Ra'의 하나가 H일 때, 다른 하나는 C1∼2알킬이거나; 또는 Ra및 Ra'는 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 (CH2)2-3이다]
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