CN1211977A - 新的四氢萘并呋喃酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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田端祐二
小此木恒夫
安田昌平
竜田邦明
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Abstract

本发明公开了由以下通式(Ⅰ)代表的化合物及其可药用盐。该化合物具有孕酮受体结合抑制活性,因而可用作与孕酮有关疾病的治疗剂和预防剂。具体来说,它们用作堕胎药、口服避孕药、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌剂、用于子宫肌瘤、子宫内膜异位、脑脊髓膜瘤和骨髓瘤的治疗剂、以及用于骨质疏松和更年期失调的治疗剂和预防剂。其中R1和R2代表羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、烷氧基烷氧基、含有一个氧原子的环烷氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、链烯羰氧基、炔基羰氧基、环烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳族酰氧基、芳香杂环酰氧基、饱和杂环羰氧基、烷基磺酰氧基、芳族磺酰氧基、烷基氨基甲酰氧基、芳族氨基甲酰氧基、烷基羰基氨基或芳族酰基氨基,R1还可代表氢原子、烷基、链烯基或炔基;以及R3、R4和R5各自独立代表氢原子、烷基或链烯基。

Description

新的四氢萘并呋喃酮衍生物及其制备方法
发明领域
本发明涉及具有孕酮受体结合抑制活性的化合物和含有该化合物的药物组合物。
背景技术
近些年来，乳腺癌患者数量具有上升趋势，在日本亦然；并且，预计在21世纪的患恶性肿瘤的妇女中乳腺癌患者数量将成为最大的。卵巢切除术首次被用作乳腺癌的内分泌疗法。而后，据报导用肾上腺切除术和垂体切除术作为乳腺癌的治疗术；并且，自那时起主要使用了外科内分泌疗法，且取得了进步。在外科内分泌疗法中，切除与***分泌有关的器官以使***依赖性的乳腺癌症状消退。但是，该方法不仅导致***减少，而且导致赖以维持生命的激素的减少，其中包括甾类激素，造成影响生命质量的许多问题。
迄今为止，凭借高的抗乳腺癌效力和较之常规雄激素和***低得多的副作用，在1970年代后半页出现的以枸橼酸他莫昔芬(三苯氧胺)为代表的非甾类抗***剂已广泛应用于临床研究，并取代了用作乳腺癌主要治疗法的外科内分泌疗法。
最近，对于具有新作用机理的试剂的研究，例如醋酸甲羟孕酮(MPA)(“乳癌之临床”，第1卷，第201-213页(1986))，芳香酶(aromatase)抑制剂，黄体化激素释放激素(LH-RH)激动剂(“癌与化学疗法”，16，第2729页(1994))，致使对乳腺癌的内分泌疗法变得多样化。
另一方面，近些年来，对于用基于孕酮受体的抗孕酮剂治疗乳腺癌的试验特别活跃；例如，正在研制之中的米非司酮(RU38486)(FR2497808)癌研究，Cancer Res.,49,2851-2856,1989和Onapristone(ZK98299)(DE3321826)甾体生物化学与分子生物学杂志，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,41,339-348,1992。上述以孕酮受体结合抑制为目的的新型药物，不仅对于乳癌，而且也被期待着对于子宫内膜异位，子宫肌瘤、脑脊膜瘤有效。另外，由于长期给予构橼酸他莫昔芬而发现由***弱激动剂引起的子宫内膜癌、血栓、肝癌等不良反应，以及耐构橼胶他莫昔芬性癌等新问题也有报导。由于抗孕酮剂与构橼酸他莫昔芬的作用机制不同，期待成为可以避免上述缺陷的治疗药物。
尽管如此，但是，所有以上试剂都具有甾类骨架，并已被指出具有甾类所特有的副作用；因此，为解决上述问题，在现有技术中需要的是具有孕酮受体结合抑制活性而不带有甾类骨架的试剂。
以前，本发明人曾成功地从属于青霉属(Penicillium)菌株的培养混合物中分离出PF1092，该物质具有非甾体骨架，对孕酮与孕酮受体结合具有抑制活性(日本专利申请第20860/1995和17074/1996、以及EP96100580.8的说明书，以上内容引入本发明以为参考)。
发明概述
现在，本发明人成功地合成了各种PF1092的衍生物，并且证实这些衍生物仍具有孕酮受体结合抑制活性。本发明就是基于上述新发现。
因此，本发明的一个目的是提供由以下通式(Ⅰ)代表的化合物或其可药用盐：
Figure A9719239100201
其中R1代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，
任意取代的C7-C15芳族酰氨基，
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，
任意取代的C2-C10链烯基，或
任意取代的C2-C10炔基；R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，
任意取代的C7-C15芳族酰氨基；R3代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；R4代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；以及R5代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；条件是以下化合物不包括在内：其中R1和R2都代表羟基，R3和R5都代表氢原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羟基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表羟基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物。
本发明的另一目的是提供制备根据权利要求1的由通式(Ⅰ)代表的化合物的方法，所制备化合物中R1和R2代表羟基，R3代表氢原子，R4与式(Ⅰ)中定义相同，以及R5代表氢原子；所述方法包括的步骤为：
(a)将以下化合物(11)：
Figure A9719239100231
氧化，然后进行缩醛保护；
(b)在碱存在下，使生成的化合物(12)：
Figure A9719239100232
其中W是甲基、乙基、丙基等缩醛基的保护基，与甲基苯基砜反应；
(c)将生成的化合物(13)：的羟基进行保护，然后在碱存在下进行开环反应：
(d)用路易斯酸使生成的化合物(14)：进行闭环反应；
(e)还原生成的化合物(15)：
Figure A9719239100243
(f)使生成的化合物(16)：和3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮在碱存在下进行迈克尔加成并进行环缩合；
(g)在碱存在下以及根据需要催化量的氯化锌存在下，使所生成的化合物(17)：
Figure A9719239100245
与α-酮酯R4-COCO2R6通过醛醇缩合反应进行缩合，其中R4与通式(Ⅰ)中定义相同，R6代表氢原子或C1-C6烷基；
(h)在酸催化剂存在下，在回流的情况下，加热所生成的化合物(18)：其中R4如以上通式(Ⅰ)所定义，以及R6定义如上；
(i)将生成的化合物(19)：氧化。
附图简要说明图1是在KBr压片上的PF1092A红外吸收光谱图。图2是在CDCl3溶液中的PF1092A的400MHz 1H NMR谱图。图3是在CDCl3溶液中的PF1092A的PF1092A的100MHz 13C NMR谱图。图4是在KBr压片上的PF1092B红外吸收光谱图。图5是在CDCl3溶液中的PF1092B的400MHz 1H NMR谱图。图6是在CDCl3溶液中的PF1092B的PF1092B的100MHz 13C NMR谱图。图7是在KBr压片上的PF1092C红外吸收光谱图。图8是在CDCl3溶液中的PF1092C的400MHz 1H NMR谱图。图9是在CDCl3溶液中的PF1092C的PF1092C的100MHz 13C NMR谱图。
发明详细说明定义
本说明书中作为基团或基团的部分使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”各自是指直链或支链的烷基、链烯基和炔基。本说明书中所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。本说明书中所用术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基、甲基苄基、萘基甲基等。本说明书中所用术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基。本说明书中所用术语“芳基”优选是指苯基、萘基、甲苯基等。通式(Ⅰ)化合物
在通式(Ⅰ)中，R1和R2所代表的C1-C10烷氧基优选C1-C6烷氧基，更优选C1-C4烷氧基。在烷氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10链烯氧基优选C2-C6链烯氧基，更优选C2-C4链烯氧基。在链烯氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10炔氧基优选C2-C6炔氧基，更优选C2-C4炔氧基。在炔氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括C1-C6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C6环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
R1和R2所代表的C2-C12烷氧基烷氧基优选C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，更优选C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基。R1和R2所代表的含有1个氧原子的5或6元环烷氧基包括四氢呋喃氧基和四氢吡喃氧基。
R1和R2所代表的C7-C15芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基、甲基苄氧基和萘基甲氧基。
R1和R2所代表的C2-C11烷基羰氧基优选C2-C7烷基羰氧基，更优选C2-C5烷基羰氧基。在烷基羰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代，取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C11链烯羰氧基优选C3-C7链烯羰氧基，更优选C3-C5链烯羰氧基。在链烯羰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C3-C11炔基羰氧基优选C3-C7炔基羰氧基，更优选C3-C5炔基羰氧基。在炔基羰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C4-C15环烷基羰氧基优选C4-C8环烷基羰氧基，其实例包括环丙基羰氧基、环丁基羰氧基、环戊基羰氧基和环己基羰氧基。
R1和R2所代表的C2-C11烷氧基羰氧基优选C2-C7烷氧基羰氧基，更优选C2-C5烷氧基羰氧基。
R1和R2所代表的C7-C15芳氧基羰氧基的实例包括苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基和甲苯氧羰氧基。
R1和R2所代表的C8-C15芳烷基羰氧基的实例包括苄基羰氧基、苯乙基羰氧基、甲基苄基羰氧基和萘基甲基羰氧基。在芳烷基羰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C7-C15芳族酰氧基的实例包括苯甲酰氧基、甲苯甲酰氧基、萘酰氧基等。在芳族酰氧基上的至少1个氧原子可被取代基取代，取代基实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C15芳香杂环酰氧基优选含有1个氧或硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基(例如呋喃甲酰氧基、吡喃甲酰氧基或噻吩甲酰氧基)，或者含有氮原子和硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基(例如噻唑基羰氧基)。所述芳香杂环可与其它环(例如苯环)形成稠环，这种情况的实例包括苯并噻吩。在芳香杂环酰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代，且所述取代基的实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的C4-C12饱和杂环羰氧基实例包括四氢呋喃羰氧基和四氢吡喃羰氧基。在饱和杂环羰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代，且所述取代基的实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C1-C6烷基磺酰氧基优选C1-C4烷基磺酰氧基。
R1和R2所代表的C6-C12芳族磺酰氧基的实例包括苯磺酰氧基。在芳族磺酰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C7烷基氨基甲酰氧基优选C2-C5烷基氨基甲酰氧基。
R1和R2所代表的C7-C12芳族氨基甲酰氧基的实例包括苄基氨基甲酰氧基。在芳族氨基甲酰氧基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C11烷基羰氨基优选C2-C7的烷基羰氨基，更优选C2-C5的烷基羰氨基。在烷基羰氨基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C7-C15芳族酰基氨基实例包括苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、萘基甲酰氨基。在芳族酰基氨基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括C1-6烷基、氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C1-C10烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。在烷基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10链烯基优选C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。在链烯基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R1和R2所代表的C2-C10炔基优选C2-C6炔基，更优选C2-C4炔基。在炔基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R3所代表的C1-C10烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。在烷基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R3所代表的C2-C10链烯基优选C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。在链烯基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R4所代表的C1-C10烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。在烷基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R4所代表的C2-C10链烯基优选C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。在链烯基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
在通式(Ⅰ)中，R5所代表的C1-C10烷基优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。在烷基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
R5所代表的C2-C10链烯基优选C2-C6链烯基，更优选C2-C4链烯基。在链烯基上的至少1个氢原子可被取代基取代。取代基实例包括氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子、硝基、氨基、二C1-6烷基取代(例如，二甲基取代)氨基、羧基、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、羟基、磺酸基、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、巯基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氰基、苯基、环丙基、环氧乙烷基、2-丙烯基、羟亚氨基甲基。
本发明化合物由通式(Ⅰ)代表，但是本发明的范围不包括以下化合物：其中R1和R2都代表羟基，R3和R5都代表氢原子，和R4代表甲基的化合物(以下称作PF1092C)；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羟基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物(以下称作PF1092B)；其中R1代表羟基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物(以下称作PF1092A)。
由通式(Ⅰ)代表的本发明化合物中，优选以下各组化合物。
具体来说，优选的一组化合物为由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R2代表羟基；R2代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R4代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
优选的另一组化合物为由通式(Ⅰ)代表的化合物以下化合物，其中R1代表羟基；R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C1-C10链烯氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R4代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
优选的又一组化合物为由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R2代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，R3代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R4代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；以及R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
再一组优选的化合物为由通式(Ⅰ)代表的以下化合物，其中R1代表氢原子；R2代表
羟基，
C3-C10链烯基羰氧基，
任意取代的C2-C10烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，或
具有至少1个氮、氧或硫原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基；R3代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；R4代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；以及R5代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基。
更优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物包括：
化合物，其中R2代表2-四氢吡喃氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、氯乙酰氧基、苯乙酰氧基、环丙基羰氧基、环己基羰氧基、肉桂酰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、1-苯并噻吩-2-基羰氧基、4-甲基-5-噻唑基羰氧基、正丙基氨基甲酰氧基或乙酰氨基；以及R1代表羟基；
化合物，其中R2代表甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、乙氧基羰氧基、苯氧基羰氧基、甲基磺酰氧基或乙酰氨基，以及R1代表甲氧基；
化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙氧基；
化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表正丙氧基；
化合物，其中R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或甲氧基甲氧基，以及R1代表丙酰氧基；
化合物，其中R2代表羟基，以及R1代表苄氧基、环丙基羰氧基、环己基羰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基或正丙基氨基甲酰氧基；
化合物，其中R2代表2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基；
化合物，其中R2代表丙酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基；
化合物，其中R2代表苯甲酰氧基，以及R1代表甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基；
化合物，其中R2代表甲氧基甲氧基，以及R1代表苯甲酰氧基；
化合物，其中R2代表正丙基氨基甲酰氧基，以及R1代表正丙基氨基甲酰氧基；
化合物，其中R2代表苯基氨基甲酰氧基，以及R1代表苯基氨基甲酰氧基。
此外，根据本发明的优选实施方式，优选的由通式(Ⅰ)代表的化合物包括：
化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表氢原子；
化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基；
化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表乙基，以及R5代表氢原子；
化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表氢原子，以及R5代表氢原子；
化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表甲基，R4代表甲基，以及R5代表氢原子；还有
化合物，其中R1代表甲基，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表氢原子。
根据本发明另外的实施方案，可以举出以下各组化合物作为优选化合物。具体来说，优选由通式(Ⅰ)代表的以下化合物组，其中R1代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3代表氢原子；R4代表
氢原子，或
C1-C10烷基；以及R5代表氢原子。
在上述各组化合物中，更优选的化合物的定义如下，其中R1代表
羟基，
C1-C6烷氧基，
可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，
C7-C15芳烷氧基，
可被卤素取代的C2-C7烷基羰氧基，
可被苯基取代的C3-C11链烯基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C7烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
C8-C15芳烷基羰氧基，
可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，
含有一个氧或硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基，
含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表
羟基，
C1-C6烷氧基，
可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，
C7-C15芳烷氧基，
可被卤素取代的C2-C7烷基羰氧基，
可被苯基取代的C3-C11链烯基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C7烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
C8-C15芳烷基羰氧基，
可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，
含有一个氧或硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基，
含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
C2-C7烷基羰基氨基；R3代表氢原子；R4代表C1-C10烷基；以及R5代表氢原子。
由于根据本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物具有数个不对称碳原子，因此，应考虑到归因于这些碳的各种异构体；本发明包括上述单独的异构体及其混合物。
由通式(Ⅰ)代表的化合物可以盐的形式存在。所述盐的实例包括可药用盐，具体的实例包括锂、钠、钾、镁和钙盐；与氨和合适的无毒胺形成的盐，例如，C1-C6烷基胺(如三乙胺)盐，C1-C6链烷醇胺(如二乙醇胺或三乙醇胺)盐，普鲁卡因盐，环己胺(如二环己胺)盐，苄胺(如N-甲基苄胺、N-乙基苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、N,N-二苄基乙二胺或二苄胺)盐，和杂环胺(如吗啉或N-乙基吡啶)盐；氢卤酸(如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸)盐；无机酸盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐和碳酸盐；羧酸盐，所述羧酸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羟乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、扁桃酸、丁酸、马来酸、丙酸、甲酸和苹果酸；氨基酸盐，所述氨基酸如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；以及有机酸盐，所述有机酸如甲磺酸和对甲苯磺酸。通式(Ⅰ)代表的化合物的用途/药物组合物
根据本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物具有孕酮受体结合抑制活性，因此，可以用作与孕酮有关的疾病的治疗剂和预防剂。据报导孕酮受体被表达在***、子宫、卵巢、骨、中枢神经等；因此，由通式(Ⅰ)代表的化合物用作上述器官的与孕酮有关的疾病的治疗剂和预防剂；特别是，它们用作堕胎药、口服避孕丸剂、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌剂、子宫肿瘤、用于子宫内膜异位、脑脊髓膜瘤和骨髓瘤的治疗剂、以及用于骨质疏松和更年期失调的治疗剂和预防剂。尤其是，根据本发明的由通式(Ⅰ)代表的化合物没有甾类骨架，因此，可以认为该化合物不具有如通常具有甾类骨架的孕酮受体结合抑制剂所表现出的甾类所固有的副作用，是有益的。
含有作为活性成分的本发明化合物的药物组合物对人或除人以外的其它动物既可以口服给药，也可以肠胃外给药(例如静脉内注射、肌内注射、皮下给药、直肠给药、经皮给药)。
含有作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可以制成适合于所采用的给药路线的剂型。具体来说，可以制成以下任何剂型：用于静脉内或肌内注射的注射液；胶囊剂，片剂，颗粒剂，散剂，丸剂，细粒剂，或锭剂等用于口服给药的剂型；用于直肠给药的剂型；油脂性栓剂；以及水溶性栓剂。通过常规方法使用赋形剂、充填剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、加溶剂、防腐剂、矫味剂、缓解剂、稳定剂等可以制得上述各种剂型。上述无毒的且用于剂型中的添加剂的实例包括乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成的硅酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、***胶、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠和磷酸钠等。
本发明化合物的剂量根据每次的症状以及患者的年龄和性别来适当地决定。但是，当用于治疗上述疾病时，特别是作为避孕丸剂或治疗乳腺癌和卵巢癌的治疗剂，当静脉内注射时，通常成人每天给药的量为上述化合物0.01mg/kg至1000mg/kg，优选0.1mg/kg至100mg/kg，且合乎需要地一次或数次给药；当肌内注射时，通常成人每天给药的量为上述化合物0.01mg/kg至1000mg/kg，优选0.1mg/kg至100mg/kg，且合乎需要地一次或数次给药；当口服给药时，通常成人每天给药的量为上述化合物0.5mg/kg至2000mg/kg，优选1mg/kg至1000mg/kg，且合乎需要地一次或数次给药。通式(Ⅰ)化合物的制备
优选地，本发明通式(Ⅰ)化合物可以通过以下方法制备。
本发明通式(Ⅰ)化合物可以通过以PF1092C为起始物料，并将起始物料修饰来制备。(a)在6和7位上羟基的酰化
PF1092C的6和7位上有游离仲羟基。其中一个是在烯丙基位置上的羟基。因此，利用反应性的不同，可以有选择地引入取代基。
具体来说，在当量或过量的碱存在下，PF1092C可以与能够将羟基酰化的试剂(如酰卤或酸酐)反应，从而将6和7位上的羟基酰化。通过选择试剂、试剂的加量、反应温度和反应时间，可以有选择地酰化羟基中的某一个，或将两个羟基全部酰化。
选择性地将酰基引入7位的羟基可以通过以下方法完成：在非质子溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在1至3当量适宜的体积大小的有机碱(如二异丙基乙胺、异丙基环己胺等，优选1至3当量的二异丙基乙胺)存在下，在20至30℃下，使PF1092C与1至3当量的酰化剂R1*COX(其中，R1*代表任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C2-C10链烯基，任意取代的C2-C10炔基，C3-C14的环烷基，C1-C10的烷氧基，C1-C14的芳氧基，C7-C14的芳烷基，C6-C14的芳香基，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的C2-C14芳杂环基、具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和杂环基，X代表卤素原子)，反应1至24小时。
选择性地将酰基引入6位的羟基可以通过以下两种方法完成。
第一种方法是在非质子溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在1至1.5当量有机碱(如4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或可力丁，优选1至1.5当量的4-二甲氨基吡啶)存在下，在20至30℃下，使PF1092C与1至3当量的酰化剂R1*COX(其中R1*和X定义如上)反应1至24小时。
第二种方法使用甲硅烷基保护基，其中在用甲硅烷基将7位的羟基保护起来后，将6位羟基酰化，并且在最后步骤中除去保护基。更具体来说，在溶剂(如二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、或THF)中，在碱(如咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或可力丁咪唑，优选2当量或过量咪唑)存在下，在0至80℃下，使PF1092C与当量或过量的甲硅烷基化剂反应1至24小时。所用甲硅烷基化剂没有特别的限制，此处可用的甲硅烷基化剂包括例如其中的甲硅烷基是叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、或乙基二甲基甲硅烷基的甲硅烷基化剂。其中的甲硅烷基是叔丁基二甲基甲硅烷基的甲硅烷基化剂(TBDMS)，除了TBDMSCI，还包括TBDMSOCIO3、TBDMSOSO2CF3和TBDMSCN。优选以当量或过量使用TBDMSCI。接着，在溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在碱(例如有机碱，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在0至100℃下，使生成的7位上羟基被甲硅烷基保护起来的物质与当量或过量的酰化剂R1*COX(其中R1*和X定义如上)反应1小时至2天，从而将在6位上的羟基酰化。随后，除去甲硅烷基保护基以制得6位上羟基被酰化的化合物。优选通过在合适溶剂(THF、二氯甲烷、乙腈等)中，在20至100℃下，使具有保护基的化合物与当量或过量的氟化剂如氟化四丁铵(TBAF)、氟化氢-吡啶复合物或氟化铯，乙酸、三氟乙酸、盐酸等反应30分钟至5小时，可以除去甲硅烷基保护基。优选使用当量或过量的TBAF或氟化氢-吡啶复合物。
此外，通过以下方法可以将酰基引入分别在6和7位上的两个羟基。具体来说，在溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在碱(例如有机碱，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二异丙基乙胺、二甲基吡啶或可力丁，优选5至6当量的4-二甲氨基吡啶，或5当量或过量的吡啶)存在下，在20至30℃下，使PF1092C与4至5当量的酰化剂R1*COX(其中R1*和X定义如上)或酸酐R1*CO-O-COR1*(其中R1*定义同上)反应1至24小时。
加之，还可以以混合物的形式同时合成6位和7位上羟基都被酰化的化合物、仅6位上羟基被酰化的化合物和仅7位上羟基被酰化的化合物。具体来说，在溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯)中，在合适的体积大小的有机碱(优选2至10当量二异丙基乙胺)存在下，在20至30℃下，使PF1092C与大过量的酰化剂R1*COX(其中R1*和X定义如上)或酸酐R1*CO-O-COR1*(其中R1*定义同上)反应5至24小时。随后，通过合适的分离手段(如硅胶柱层析)将生成的三种化合物彼此分离。
通过以上方法制备的仅仅6或7位上的羟基被酰化的化合物，所剩下的羟基可以被进一步改性。此外，正如本说明书所述，通过烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲酰化、磺酰化或用缩醛修饰可以制备通式(Ⅰ)化合物。(b)在6和7位上羟基的氨基甲酰化
分别在PF1092C的6和7位上的羟基可以被氨基甲酰化如下。
具体来说，在溶剂(如DMF、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中，在碱(例如有机碱，如4-二甲氨基吡啶、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺，优选催化量的4-二甲氨基吡啶)存在下，在25至120℃下，使PF1092C与当量或过量的异氰酸酯R2*-NCO(其中，R2*代表任意取代的C1-C10烷基，任意取代的C6-C14芳香基)反应1至24小时。于是，以混合物的形式得到三种化合物，即合成6位和7位上羟基都被氨基甲酰化的化合物、仅6位上羟基被氨基甲酰化的化合物和仅7位上羟基被氨基甲酰化的化合物。随后，通过合适的分离手段(如硅胶柱层析)将生成的三种化合物彼此分离。
或者，以上述(a)中方法用甲硅烷基将7位上的羟基保护起来之后，可将6位上的羟基进行氨基甲酰化，而后除去保护基，从而制得6位上羟基选择性氨基甲酰化的化合物。
加之，通过以上方法制备的仅仅6或7位上的羟基被氨基甲酰化的化合物，所剩下的羟基可以被进一步修饰。此外，正如本说明书所述，通过烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲酰化、磺酰化或用缩醛修饰可以制备通式(Ⅰ)化合物。(c)在6和7位上的羟基的烷氧基化或烷氧基烷氧基化
分别在PF1092C的6和7位上的羟基可以被烷氧基化或烷氧基烷氧基化如下。
具体来说，在溶剂(如甲苯、DMF、二氯甲烷、氯仿或苯)中，在碱(例如金属氢化物，如氢化钠或氢化钾)存在下，在-40至40℃下，使PF1092C与R*3-X反应5分钟至2天可以完成烷氧基化反应，其中R*3代表任意取代的C1-C10烷基、任意取代的C7-C15芳烷基、任意取代的C2-C10链烯基、任意取代的C2-C10炔基、任意取代的C3-C6环烷基或含1个氧原子的5或6元环烷基，以及X代表卤原子。
另一方面，在非质子溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中，在碱(例如有机碱，如吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在20至100℃下，使PF1092C与R*4-X反应10至24小时可以完成烷氧基烷氧基化反应，其中R*4代表任意取代的C2-C12烷氧基烷基，以及X代表卤原子。
作为以上反应的结果，可以制得6位或7位上的羟基被烷氧基化或烷氧基烷氧基化的化合物。
通过以上方法制备的仅仅6或7位上的羟基被烷氧基化或烷氧基烷氧基化的化合物，所剩下的羟基可以被进一步修饰。此外，正如本说明书所述，通过烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲酰化、磺酰化或用缩醛修饰可以制备通式(Ⅰ)化合物。(d)用缩醛改性
在非质子溶剂(如甲苯、苯、二氯甲烷或氯仿)中，在酸(例如对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓盐，优选从催化量至3当量的范围内)存在下，在20至100℃下，使PF1092C与当量或过量的二氢醚，例如二氢吡喃、二氢呋喃或乙基·乙烯基醚反应10分钟至3小时，从而用缩醛完成PF1092C的改性。(e)将具有α构型的取代基引入7位
尽管在PF1092CD7位上的羟基是β构型，但是，仍可以通过以下方法将具有α构型的取代基立体选择地引入7位。
具体来说，在当量或过量的碱存在下，使PF1092C与磺酰卤反应，并且随后立即与亲核试剂(如水、醇或乙酸钾)反应，得到其中7位上经过Walden转位作用的7α-O-取代的衍生物。
更具体来说，在非质子溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯，优选二氯甲烷)中，在碱(例如有机碱，如二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，优选1至3当量的二异丙基乙胺)存在下，在-30至10℃下，使PF1092C与磺酰化剂反应5分钟至1小时，而后进行亲核取代。除了甲磺酰氯之外，此处所用的磺酰化剂还包括对甲苯磺酰氯和苄基磺酰氯。许多情况下，使用1至2当量的甲磺酰氯的结果较好。此处所用的亲核试剂包括水，C1-C10烷基醇，C3-C6环烷基醇，C2-C12烷氧基烷基醇，含1个氧原子的5或6元环烷基醇，以及C1-C10烷基羧酸、C3-C14环烷基羧酸、C1-C10烷氧基羧酸、具有至少1个选自氮、氧、硫的杂原子的C2-C14芳杂羧酸、具有至少1个选自氮、氧、硫的杂原子的C3-C11饱和杂环羧酸的金属盐。。当亲核试剂是水或醇时，该试剂以3至10当量使用，该反应合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿和乙腈，其中优选二氯甲烷。该反应在-30至10℃下进行30分钟至5小时。另一方面，当亲核试剂是脂肪酸的金属盐时，该试剂以1至5当量使用结果较好。此外，加入催化剂量的冠醚，如18-冠醚-6，能加速反应。在上述反应中使用的溶剂包括乙腈、氯仿和二氯甲烷，其中优选乙腈。该反应可在0至30℃下进行30分钟至6小时。
通过以上方法制备的仅仅7位被羟基、C1-C10烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C12烷氧基烷氧基、含1个氧原子的5或6元环烷氧基、C2-C11烷基羰氧基、C4-C15环烷羰氧基、C2-C11烷氧羰氧基、具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的C2-C14芳杂环羰氧基、具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的C3-C11饱和杂环羰氧基取代的化合物，所剩下的羟基可以被进一步改性。此外，正如本说明书所述，通过烷氧基烷基化、烷基化、氨基甲酰化、磺酰化或用缩醛改性可以制备通式(Ⅰ)化合物。(f)将氨基引入6或7位
在PF1092C的6或7位上可以构成噁唑啉环，而后通过开环反应将氨基引入6或7位。
在过量的2-乙酰氧基异丁酰溴的存在下，PF1092C与腈反应得到含有在6位引入的以β构型存在的氮原子的噁唑啉衍生物。然后，在合适的酸催化剂的存在下，上述噁唑啉衍生物与亲核试剂(例如水或醇)反应得到6位被C1-C10烷基羰氨基或C6-C14芳香酰氨基酰胺化的新化合物。在噁唑啉环的形成中，所用2-乙酰氧基异丁酰溴的量优选为当量或过量。在反应中用与所引入的酰氨基相对应的腈(如乙腈、丙腈或苄腈等C2-C11烷基腈、C7-C15芳香腈)作为溶剂。该反应在-40至50℃下进行10分钟至24小时。在随后的开环反应中，除了水以外，还可用醇(如甲醇或乙醇)作为亲核试剂。优选使用0.1至数当量的有机酸(如对甲苯磺酸或三氟甲磺酸)作为酸催化剂。当亲核试剂是水时，为了防止***变为酸性，优选使用过量的有机碱，如吡啶。该反应可以在-20至120℃下进行1至5小时。(g)通式(Ⅰ)化合物的全合成方法(之1)
根据本发明的其它实施方式，正如在以下流程中所述，制定了PF1092C的的总体合成方法，使得通式(Ⅰ)所代表化合物的总体合成方法得以实施。所述合成方法将按照流程的次序进行描述。
流程1-1
Figure A9719239100501
流程1-2
Figure A9719239100511
在碱存在下，将化合物(1)(乙烯基三甲基硅烷)转化为卤化物，然后使该卤化物与镁反应得到格利雅试剂。将格利雅试剂与醛反应得到醇化合物，接着，再氧化生成的的醇化合物得到化合物(2)，其中R5如上述的通式(Ⅰ)所定义。用于卤化反应的卤化剂包括溴、氯和碘，且所用卤化剂的量优选为1至2当量。此处所用的碱包括有机碱，如二乙胺，且所用有机碱的量优选为1至5当量。卤化反应在-78至0℃下进行1至24小时。在随后的格利雅反应中使用的醛包括乙醛和丙醛，且所用醛的量优选为1至2当量。在80至120℃下，所述反应在溶剂(如THF或***)中进行1至6小时。所述的氧化反应可以是通常所用的氧化反应，且其中优选的实例是使用琼斯试剂的氧化反应。
然后，如下合成化合物(4)，该化合物中的R5如上述的通式(Ⅰ)所定义。具体来说，在烷基锂(如甲基锂)存在下，使化合物(2)和文献(见LiebigsAnn.Chem.,186-190,1982)中描述的化合物(3)经过迈克尔加成反应生成偶合化合物，接着用碱将该偶合化合物环缩合得到化合物(4)。在化合物(4)中，两个甲基被空间定位为顺式构型。在迈克尔加成反应中，所用烷基锂的量优选为1至3当量，且该反应使用的溶剂包括非质子传递溶剂，如***、THF、和二甲氧基乙烷，其中优选二甲氧基乙烷。该反应在-78至0℃下进行30分钟至6小时。在随后的环缩合反应中，优选使用1至3当量的金属醇化物，如甲醇钠作为碱。该反应在0至100℃下进行30分钟至6小时。
通式(Ⅰ)化合物的合成是通过路线A或路线B取决于R1；具体来说，当化合物中的R1是通过碳-碳键引入的取代基时，通过路线B合成该化合物；而其它化合物通过路线A来合成。合成路线A
化合物(5)，其中R3和R5如上述的通式(Ⅰ)所定义，可以通过如下方法合成。具体来说，将化合物(4)区域选择性地脱氢生成Δ1,4-二烯形式，接着用有机铜试剂(所说的铜试剂是由有机金属化合物如C1-C10烷基格利雅试剂、C1-C10烷基锂，与碘化亚铜反应得到的C1-C10烷基、C2-C10链烯基铜配合物)使该化合物进行迈克尔加成反应得到引入了烷基的化合物(5)。上述脱氢反应中，优选使用1至3当量的二氯二氰基对苯醌(DDQ)。在30至150℃下，该反应在非质子溶剂(如甲苯、苯、二甲苯或二噁烷)中进行5至24小时。在迈克尔加成反应中，优选使用3至10当量的二(C1-C10)烷基铜锂、二(C2-C10)链烯基铜锂等有机铜试剂。在-50至0℃下，该反应在非质子传递性溶剂(如***或THF)中进行15至22分钟。对于R3代表氢原子的化合物来讲，略去该步骤，而进行化合物(4)之后的步骤。
化合物(6)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定义，且R6代表氢原子或C1-C6低级烷基，可以通过如下方法合成。在碱存在下，选择性地在催化量的氯化锌存在下，通过醛醇缩合反应使化合物(5)与C1-C9烷基羰基羧酸、C2-C9链烯基羰基羧酸酯等α-酮酸酯缩合得到化合物(6)。当R4在化合物(6)中代表烷基时，使用的碱为通常在常规醛醇缩合中使用的有机碱。例如，优选使用1至3当量的二异丙基氨基锂。此外，优选加入催化量的干燥的氯化锌。该反应可以在-78至0℃下，在溶剂(如THF或***)中进行30分钟至6小时。另一方面，当R4在代表氢原子时，优选的碱包括水溶性的无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，其中更优选使用大大过量的水溶性氢氧化钠。在20至100℃下，该反应可以在醇溶剂(优选乙醇)中进行30分钟至6小时。
化合物(7)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定义，可以通过在酸催化剂存在下，加热化合物(6)来制得。使用酸催化剂优选有机酸，如0.1至多个当量的对甲苯磺酸。在0至100℃下，该反应在非质子溶剂(如苯或二甲苯，优选甲苯)中进行30分钟至6小时。
通过用硼氢化钠还原化合物(7)可以制得通式(Ⅱ)所代表的化合物。所生成化合物的6位上的羟基通常是β构型。此处使用的还原剂包括硼氢化锂和硼氢化四丁铵。其中，优选硼氢化钠。所用还原剂的量优选1至5当量。在-10至50℃下，该反应在醇溶剂(优选甲醇)中进行数分钟至3小时。
通式(Ⅱ)化合物向通式(Ⅰ)化合物的转化可以如下进行。
开始时，在溶剂(如二噁烷、乙酸、乙醇、叔丁醇或水，优选二噁烷)中，用氧化剂(如二氧化硒、DDQ或二氧化锰，优选大过量的二氧化硒)通过氧化反应，可以将羟基引入通式(Ⅱ)化合物的7位。通常，所生成化合物的7位上的羟基通常是β构型。在20至60℃下，该反应可以进行1小时至数天。另外，当通式(Ⅰ)中R3为氢原子时，反应1至数天后得到的是通式(Ⅰ)中R3是羟基和R3是氢原子的化合物的混合物。
以与上述使用PF1092C为起始物料的反应相同的方式，由此制得的化合物的6和7位上的羟基可以反应得到通式(Ⅰ)化合物。合成路线B
通过使化合物(4)脱酮缩醇化(deketalizing)且接着将区域选择性的保护基引入烯酮可以制得化合物(8)，其中R3R5如上述的通式(Ⅰ)所定义。脱酮缩醇化反应可以使用高氯酸钠水溶液或无机酸(如盐酸或硫酸)进行，优选使用0.1至1.0当量的高氯酸钠水溶液。在-25至25℃下，该反应在非质子溶剂(如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯)中进行1至5小时。烯酮的保护反应通常可以使用常规缩醛化反应所用的试剂，且优选1至5当量的1,2-双(三甲基甲硅烷氧基)乙烷。在该反应中，优选加入催化量的三氟甲磺酸(三甲基甲硅烷基)酯。在-78至0℃下，该反应可在溶剂(如二氯甲烷、氯仿或甲苯，优选二氯甲烷)中进行3至7天。
化合物(9)，其中R1、R3和R5如上述的通式(Ⅰ)所定义，可以通过如下方法制备：在碱存在下，使化合物(8)与烷基卤反应以使酮的α位烷基化；并随后进行还原反应和脱保护反应。碱可用常用的烷基化反应所用的碱，但优选二异丙基氨基化锂，且其量优选1至2当量。在-78至25℃下，烷基化反应可在醚类溶剂(优选THF或***)中进行2至6小时。还原反应可以使用还原剂来进行，所述还原剂例如硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化四丁铵，优选使用1至5当量的硼氢化锂。在-10至50℃下，该反应可在醇溶剂(优选甲醇)中进行6至14小时。在随后的脱保护反应中使用的酸催化剂包括有机酸，如对甲苯磺酸，其量优选为0.1至1当量。在0至50℃下，该反应可在溶剂(如丙酮、甲苯、二甲苯或甲苯，优选丙酮)中进行30分钟至2小时。
化合物(10)，其中R3、R4和R5如上述的通式(Ⅰ)所定义，且R6代表氢原子或低级烷基以及P1代表羟基的保护基，可以通过如下方法制备：首先，将化合物(9)的羟基进行保护。此处使用的保护基包括常规用于羟基的保护基，且优选β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)，该保护基的量优选为5至10当量。在0至50℃下，该反应可在溶剂(如DMF或二噁烷，优选DMF)中进行20至40小时。随后，在碱存在下，和选择性地在催化量的氯化锌存在下，将保护起来的化合物与α-酮酯通过醛醇缩合反应进行缩合，得到化合物(10)。此处使用的碱包括常规醛醇缩合反应所用的有机碱，且优选二异丙基氨基化锂，该碱的量优选为1至3当量。为了获得高收率，优选使用催化量的干燥氯化锌。在-78至0℃下，该反应可在溶剂(如THF或***)中进行30分钟至6小时。
在酸催化剂存在下，所生成的化合物(10)可以加热得到通式(Ⅰ)化合物。此处所用的酸催化剂包括有机酸，如对甲苯磺酸，该酸的量优选为0.1至数当量。在0至100℃下，该反应可在溶剂(如苯、甲苯或二甲苯，优选苯)中进行30分钟至6小时。而后，除去6位上的羟基的保护基，并以与上述使用PF1092C为起始物料的反应相同的方式，可以使所述羟基反应得到通式(Ⅰ)化合物。(h)通式(Ⅰ)化合物的全合成(之2)
根据本发明的其它实施方式，正如在以下流程中所述，制定了PF1092C的全合成方法，使得通式(Ⅰ)所代表化合物的全合成方法得以实施。所述合成方法将按照流程的次序进行描述。
流程2
Figure A9719239100561
在上述流程所表示的方法中，用(R)-(+)-5-羟基甲基-2(5H)-呋喃酮作为起始物料。
首先，用保护基(如三苯甲基)保护起始物料的6位上的羟基；接着，使化合物与铜试剂(如甲基铜锂)反应以将甲基引入4-位。而后，在双三甲基甲硅烷基氨基化锂存在下，将甲基碘加入其中以将甲基引入羰基的α位(3位)。再通过已知方式除去保护基得到化合物(11)。随后，将化合物(11)中的羟基氧化，例如用二甲基亚砜氧化得到醛；然后，使用如原甲酸C1-C3烷基酯将所得醛进行缩醛保护得到化合物(12)。
接着，在碱存在下，使化合物(12)与甲基苯砜反应得到苯磺酰基化合物(13)。所用碱优选为1至2当量的有机碱，如正丁基锂。在-78至0℃下，该反应可在溶剂(如THF或***)中进行30分钟至6小时。
通过使化合物(13)的羟基与保护基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)反应，然后在碱的存在下进行开环反应，可以制得化合物(14)，其中P代表羟基的保护基。此处使用的甲硅烷基化试剂包括叔丁基二甲基甲硅烷基氯和三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯，且优选使用1.5至5当量的三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯。优选的碱包括有机碱，如三乙胺和2,6-二甲基吡啶以及咪唑，优选3至10当量的2,6-二甲基吡啶。在0至50℃下，该反应可在溶剂(如THF、***或二氯甲烷，优选THF)中进行10至20小时。
然后，用路易斯酸使化合物(14)进行合环反应得到具有两个不对称中心的环己烯酮(15)。所用路易斯酸优选四氯化锡，且其量优选为1至2当量。在-78至0℃下，该反应可在溶剂(如丙酮、苯、甲苯或二氯甲烷，优选二氯甲烷)中进行1至5小时。
还原化合物(15)的双键得到化合物(16)。优选的还原剂包括铝-汞齐，其量优选为10至20当量。在0至25℃下，该反应可在溶剂(如***或THF，优选***)中进行1至5小时。
将所生成的化合物(16)与3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮进行迈克尔加成反应，并在碱存在下进行环缩合可以得到双环化合物(17)，该化合物具有两个空间定位为顺式构型的甲基。在迈克尔加成反应中，用烷基锂(如甲基锂)作为试剂，并优选以1至3当量的量来使用。在-78至0℃下，该反应可在非质子传递性溶剂(如***、THF或二甲氧基乙烷，优选二甲氧基乙烷)中进行30分钟至6小时。随后的环缩合反应可以在碱(例如金属醇化物，如甲醇钠，且优选以1至3当量的量使用)存在下，在0至100℃下进行30分钟至6小时。
然后，在碱存在下，和选择性地在催化量的氯化锌存在下，使化合物(17)与α-酮酯R4-COCO2R6通过醛醇缩合反应进行缩合，得到化合物(18)，其中R4如上述通式(Ⅰ)中所定义，R6代表氢原子或C1-C6烷基。此处使用的碱包括在常规醛醇缩合中使用的碱，且优选使用1至3当量的双三甲基甲硅烷基氨基化锂。为了获得高收率，氯化锌优选使用催化量的干燥氯化锌。在-78至0℃下，该反应可在溶剂(如THF或***)中进行30分钟至6小时。
在酸催化剂的存在下，在回流的情况下加热化合物(18)可得到化合物(19)。在开环反应中使用的酸催化剂包括有机酸，如樟脑磺酸，且优选以0.1至数当量来使用。在0至150℃下，该反应可在溶剂(如1,4-二噁烷、苯或甲苯，优选1,4-二噁烷)中进行15至48小时。
在溶剂(如1,4-二噁烷、乙酸、乙醇、叔丁醇或水，优选1,4-二噁烷)中，通过用氧化剂(如二氧化硒、DDQ或二氧化锰，优选大过量的二氧化硒)氧化化合物(19)可以将羟基引入化合物(19)的7位。通常，在生成的化合物的7位上的羟基一般是β构型的。在30至100℃下，该反应可进行1小时至数天。
以与上述使用PF1092C为起始物料的反应相同的方式，可以使由此制得化合物的6和7位上的羟基进行反应得到通式(Ⅰ)化合物。(i)外消旋化合物的拆分
本发明通式(Ⅰ)化合物可以上述不同的异构体形式存在，且使用手性柱通过旋光拆分方法可以拆分外消旋衍生物。此处使用的手性柱包括聚合物固定相柱、蛋白质固定相柱和纤维素固定相柱。此处使用的流动相优选为磷酸盐缓冲剂-乙腈(用于蛋白质固定相)和己烷-异丙醇(用于纤维素固定相)。PF1092
上述用于制备通式(Ⅰ)化合物的方法中的起始物料可以通过如下所述培养PF1092菌株来制备。1．PF1092菌株的真菌学性质(1)培养特征：
在25℃培养7天后，在Czapek酵母提取物琼脂培养基上形成30至40mm直径的菌落。该菌落是白色的和绳索状的，并分散地形成分生孢子。菌落的背面变为浅棕色。在25℃培养7天后，其在麦芽提取物琼脂培养基上生长良好，且菌落的直径达到40至45mm。该菌落是白色的和绳索状的，并轻微地形成分生孢子和产生浅棕色提取物。菌落的背面变为浅泥黄色。在37℃下，菌株的生长和分生孢子的形成在所有介质上的情况优于在25℃下。(2)形态特征：
分生孢子梗从气生菌丝体生出，几乎垂直站立，表面粗糙，且大小为30-70×2.5-8.5μm。该青霉是单轮生的。在分生孢子梗上形成4至8个瓶梗(phialide)，每个瓶梗是针状的并具有光滑至略微粗糙的表面，且大小为8-10×2.5-3.0μm。分生孢子是球形至近球形的，呈具有略微被挤压过的边缘的扁平状，且具有光滑的表面，大小为2.0-2.5μm。
基于上述真菌学特征，该菌株被确定为青霉属。
该菌株已保藏在工业技术院生命工学技术研究所，其根据布达佩斯条约的国际保藏号为FERM BP-5350。
正如在其它真菌所发现的，PF1092菌株的性质易于改变，例如，不仅是PF1092菌株，而且所有突变型菌株(自发或诱导突变)，接合子和遗传重组子，只要它们可以产生PF1092，都可以使用。2．产生PF1092的菌株的培养方法
使用含有可被普通微生物利用的营养的培养基来培养产生PF1092的菌株。作为营养来源，可以使用通常用于培养真菌所用的已知物质。可用的碳源的实例包括葡萄糖、蔗糖、淀粉浆、糊精、淀粉、甘油、糖蜜、动物和植物油等。可用的氮源的实例包括大豆粉、小麦胚芽、玉米浆、棉籽粉、肉羹、胨、酵母提取物、硫酸铵、硝酸钠、尿素等。除了上述营养之外，遇必要时还可加入可释放出钠、钾、钙、镁、钴、氯、磷酸根和硫酸根等离子的无机盐。此外，还可适当加入可以帮助真菌生长和促进PF1092产生的某些有机和无机物质。
优选的是，所述的培养在需氧的条件下进行，特别是使用大米培养基进行静态培养或浸没培养。合适的培养温度是15至40℃，但是在大多数情况下，在大约26至37℃下进行培养。尽管产量随着使用的培养基和培养条件而不同，但是，在使用大米培养基进行静态培养的情况下，通常在10至20天后产生的PF1092蓄积达到最大值；或者在使用摇床或发酵罐培养的情况下，通常是2至10天后产生的PF1092蓄积达到最大值。当达到PF1092的最大蓄积值培养完成，将所需物质从培养液中分离和纯化。
3．PF1092的纯化方法
利用PF1092的性质，可以从培养混合物中通过通常的分离手段提取和提纯本发明如此制得的PF1092，所述的分离手段例如溶剂萃取、离子交换树脂法、吸附或分配色谱法；凝胶过滤法、渗析法、沉淀法等，上述方法可以单独使用，也可以适当结合。例如，在使用大米培养基培养后，可以用丙酮-水或乙酸乙酯萃取PF1092。为了进一步纯化PF1092，使用吸附剂进行色谱层析，所用吸附剂例如硅胶(如和光纯药工业社制造的WakogelC-200)、氧化铝等或Sephadex LH-20(Pharmacia制造)、Toyo PearlHW-40SF(株式会社东曹制造)等。
通过单独施用或选择性地结合上述技术，得到高纯的PF1092A、PF1092B和PF1092C。所得PF1092A、PF1092B和PF1092C的理化性质和化学结构如下所述。1．PF1092A的理化性质和化学结构：(1)颜色和形状：无色针状结晶(2)分子式：C17H20O5(3)质谱(FD-MS):m/z 304(M)+(4)比旋：[α]D=-10.86°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光谱λmax:322(17,500)nm(∈)(在甲醇中)(6)红外吸收光谱：在KBr压片上测得(见图1)(7)1H NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图2)(PPm):5.97(1H),5.66(1H),5.28(1H),4.53(1H),2.83(1H),2.19(3H),2.18(1H),2.05(OH),1.97(1H),1.91(3H),1.15(3H),1.10(8H)(8)1C NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图3)(PPm):171.8,170.9,149.3,146.3,140.4,128.7,122.3,107.7,73.6,68.2,40.2,37.8,35.6,21.0,20.9,12.7,8.6(9)溶解性：溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亚砜，并不溶于水和己烷(10)碱性、酸性或中性：中性物质(11)硅胶薄层色谱(TLC)的Rf值：在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开剂中为0.25
基于上述理化性质和X-射线晶体分析，确定PF1092A的化学结构为通式(Ⅰ)化合物，其中R1是OH,R2是CH3COO-,R3和R5是H，以及R4是CH3。2．PF1092B的理化性质和化学结构：(1)颜色和形状：无色针状结晶(2)分子式：C17H20O5(3)质谱(FD-MS):m/z 304(M)+(4)比旋：[α]D 24=-110.22°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光谱λmax:320(15,100)nm(∈)(在甲醇中)(6)红外吸收光谱：在KBr压片上测得(见图4)(7)1H NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图5)(PPm):5.95(1H),5.57(1H),5.46(1H),4.05(1H),2.84(1H),2.18(1H),2.15(3H),1.97(OH),1.91(3H),1.83(1H),1.23(3H),1.22(3H)(8)1C NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图6)(PPm):170.9(s),170.2(s),149.5(s),146.7(s),142.4(s),124.5(d),122.4(s),107.4(d),72.5(d),70.5(d),41.0(d),38.1(s),35.8(t),21.4(q),21.2(q),12.8(q),8.6(q)(9)溶解性：溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亚砜，并不溶于水和己烷(10)碱性、酸性或中性：中性物质(11)硅胶薄层色谱(TLC)的Rf值：在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开剂中为0.42
基于上述理化性质和X-射线结晶分析，确定PF1092A的化学结构为通式(Ⅰ)化合物，其中R1是CH3COO-,R2是OH,R3和R5是H，以及R4是CH3。3．PF1092A的理化性质和化学结构：(1)颜色和形状：无色针状结晶(2)分子式：C15H18O4(3)质谱(FD-MS):m/z 262(M)+(4)比旋：[α]D 24=-96.36°(c0.5,CHCl3)(5)紫外吸收光谱λmax:324(14,900)nm(∈)(在甲醇中)(6)红外吸收光谱：在KBr压片上测得(见图7)(7)1H NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图8)(ppm):5.96(1H),5.64(1H),4.37(1H),3.93(1H),2.83(1H),2.22(OH),2.20(OH),2.17(1H),1.91(3H),1.24(3H),1.20(3H)(8)1C NMR谱：在CDCl3溶液中测得(见图9)(ppm):171.0(s),149.3(s),146.7(s),141.0(s),129.1(d),122.1(s),107.8(d),72.4(d),69.0(d),40.3(d),37.9(s),35.8(t),21.5(q),13.0(q),8.5(q)(9)溶解性：溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇或二甲基亚砜，并不溶于水和己烷(10)碱性、酸性或中性：中性物质(11)硅胶薄层色谱(TLC)的Rf值：在己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开剂中为0.20
基于上述理化性质和X-射线结晶分析，确定PF1092A的化学结构为通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2是OH,R3和R5是H，以及R4是CH3。
实施例
参考以下实施例将对本发明作更详细的描述，尽管本发明并不仅仅局限于这些实施例。实施例A1
(4aR,5R,6R,7S)-6-羟基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(15mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.3ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入二异丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和丙酰氯(11μl,0.13mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物17小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(8.2mg,45％)。
1H NMR(CDC13)δ1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.24(s,3H),1.25(d,J=7.0Hz,3H),1.86(dq,J=7.0,1.7Hz,1H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.44(q,J=7.5Hz,2H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),4.06(m,1H),5.49(m,1H),5.58(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z 318(M)+.实施例A2
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(9.9mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和丙酰氯(8μl,0.09mmol)，并在冰冷却的条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物22小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(4.9mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.1Hz,3H),1.18(d,J=0.6Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,1.6Hz,1H),2.21(br d,J=16.4Hz,1H),2.43,2.43(each q,J=7.6Hz,2H),2.85(d,J=16.4Hz,1H),4.56(m,1H),5.31(ddd,J=5.1,1.6,1.6Hz,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z318(M)+.实施例A3
(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
(1)将PF1092C(19mg,0.07mmol)溶于无水DMF(0.4ml)。将咪唑(50mg,0.73mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(65mg,0.43mmol)加入溶液，并在25℃下搅拌混合物7小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)纯化制得相应的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(23mg,85％)。
(2)将在以上步骤(1)中制得的化合物(21mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.45ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(34mg,0.27mmol)和2-呋喃甲酰氯(24μl,0.24mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物22小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)纯化制得相应的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-(2-呋喃甲酰基)衍生物(23mg,89％)。
(3)将在以上步骤(2)中制得的化合物(18mg,0.04mmol)溶于无水THF(0.5ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入1.0M氟化四丁铵-THF溶液(47μl,0.47mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(5.9mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(s,3H),1.94(d,J=1.6Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.25(br d,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),4.63(m,1H),5.52(ddd,J=5.0,1.7,1.7Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),6.53(dd,J=3.6,1.6Hz,1H),7.20(br d,J=3.6Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(EI)m/z356(M)+.实施例A4
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(16mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.35ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(38mg,0.31mmol)和丙酰氯(24μl,0.28mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物18小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)纯化制得标题化合物(20mg,85％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.14(t,J=7.6Hz,3H),1.17(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=0.9Hz,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.06(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.24(br d,J=16.2Hz,1H),2.30,2.31(均为q,J=7.6Hz,2H),2.39(q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.58(br s,1H),5.64(m,1H),5.99(s,H)；MS(SIMS)m/z375(M+H)+.实施例A5
将PF1092C(30mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(0.6ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入二异丙基乙胺(100μl,0.57mmol)和丙酸酐(294μl,2.29mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物15小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得实施例A1化合物(19mg,52％)、实施例A2化合物(6.0mg,16％)和实施例A4化合物(3.9mg,9％)。实施例A6a
(4aR,5R,6R,7S)-6-羟基-7-(正丙基)氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(18mg,0.07mmol)溶于无水THF(0.4ml)。向溶液中加入异氰酸正丙酯(325μl,3.47mmol)，并在100℃下搅拌混合物4小时。将水加入反应混合物，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)纯化制得标题化合物(9.1mg,38％)。
 1H NMR(CDCl3)δ0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.24(s,3H),1.25(d,J=7.3Hz,3H),1.56(seq,J=7.3Hz,2H),1.86(dq,J=7.3,1.8Hz,1H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.21(br d,J=16.0Hz,1H),2.86(d,J=16.0Hz,1H),3.19(m,2H),4.09(m,1H),4.86(m,1H),5.40(m,1H),5.62(s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z347(M)+.实施例A6b
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-(正丙基)氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
在实施例A6a中，与实施例A6a所述化合物一起，还制得了标题化合物(2.0mg,8％)。
 1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.22(s,3H),1.55(m,2H),1.93(d,J=1.5Hz,3H),1.97(br q,J=7.2Hz,1H),2.19(br d,J=16.9Hz,1H),2.85(d,J=16.9Hz,1H),3.18(m,2H),4.54(m,1H),4.79(m,1H),5.12(m,1H),5.66(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(EI)m/z347(M)+.实施例A6c
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二[(正丙基)氨基甲酰氧基]-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
在实施例A6a中，与实施例A6a所述化合物和实施例A6b所述化合物一起，还制得了标题化合物(4.3mg,14％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.93(t,J=7.7Hz,3H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.17(s,3H),1.53(m,4H),1.93(d,J=1.3Hz,3H),2.02(br q,J=6.4Hz,1H),2.23(br d,J=16.2Hz,1H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),3.15(m,4H),5.31(m,1H),5.51(m,1H),5.66(brs,1H),5.98(s,1H),6.20(m,2H)；MS(SIMS)m/z455(M+Na)+.
(4aR,5R,6R,7S)-7-苄氧基-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(9.7mg,0.04mmol)溶于甲苯(0.2ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入60％氢化钠(31mg,0.78mmol)和苄基溴(132μl,1.11mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物2天。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=50∶1)纯化制得标题化合物(5.1mg,41％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.24(s,3H),1.70(br q,J=7.2Hz,1H),1.77(d,J=7.2Hz,3H),1.92(d,J=1.8Hz,3H),2.15(br d,J=16.3Hz,1H),2.85(d,J=16.3Hz,1H),4.06(m,1H),4.15(m,1H),4.67(d,J=11.8Hz,1H),4.73(d,J=11.8Hz,1H),5.70(s,1H),5.97(s,1H),7.30-7.40(m,5H)；MS(FD)m/z352(M)+.实施例A8
(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-甲氧基甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
(1)将PF1092C(50mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(0.19ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入二异丙基乙胺(40μl,0.23mmol)和甲氧基甲基氯(17μl,0.22mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物15小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(氯仿∶甲醇=50∶1)纯化制得相应的7-O-甲氧基甲基衍生物(24mg,42％)。
(2)将在以上步骤(1)中制得的化合物(20mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(0.4ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(12mg,0.12mmol)和苯甲酰氯(9μl,0.09mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物22小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)纯化制得标题化合物(13mg,49％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(brs,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.3Hz,1H),2.90(d,J=16.3Hz,1H),3.36(s,3H),4.54(d,J=7.0Hz,1H),4.57(m,1H),4.81(d,J=7.0Hz,1H),5.71(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.76(br s,1H),6.07(s,1H),7.45(m,2H),7.57(m,1H),8.02(m,2H)；MS(EI)m/z410(M)+.实施例A9
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-(2-四氢吡喃基氧基)-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(8.9mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)。向溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(21mg,0.11mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(15μl,0.16mmol),并在25℃下搅拌该混合物30分钟。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(氯仿∶甲醇=40∶1)纯化制得标题化合物(异构体混合物，4.2mg,36％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=0.5Hz,3H),1.29(d,J=7.1Hz,3H),1.46-1.73(m,6H),1.91(dq,J=7.1,3.1Hz,1H),1.94(d,J=2.1Hz,3H),2.22(br d,J=16.4Hz,1H),2.84(d,J=16.4Hz,1H),3.67(t,J=6.2Hz,2H),4.15(dd,J=6.9,3.1Hz,1H),4.59(dd,J=6.9,3.8Hz,1H),4.92(t,J=4.7Hz,1H),5.75(d,J=3.8Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z346(M)+.
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=0.8Hz,3H),1.29(d,J=7.2Hz,3H),1.46-1.73(m,6H),1.84(dq,J=7.2,2.3Hz,1H),1.94(d,J=2.1Hz,3H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),4.18(dd,J=6.0,2.3Hz,1H),4.80(dd,J=6.0,3.3Hz,1H),4.97(t,J=4.7Hz,1H),5.67(d,J=3.3Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z346(M)+.实施例A10
(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
(1)将PF1092C(200mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(4.0ml)。在-15℃下，向溶液中加入二异丙基乙胺(237μl,1.36mmol)和甲磺酰氯(88μl,1.14mmol)；并在该温度下，搅拌混合物30分钟。然后，加入甲醇(153μl,3.78mmol)；将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物45分钟。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物在硅胶上柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得相应的7α-甲氧基衍生物(110mg,52％)。
(2)将在以上步骤(1)中制得的化合物(11mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.25ml)。在冰冷却的条件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(25mg,0.21mmol)和丙酰氯(16μl,0.16mmol)；并在冰冷却条件下，搅拌混合物30分钟。将温度升高至25℃，接着再另搅拌该混合物3小时。将水加入反应混合物，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)纯化制得标题化合物(5.7mg,42％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.1Hz,3H),1.14(s,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.25(br d,J=16.4Hz,1H),2.36(q,J=7.5Hz,2H),2.86(d,J=16.4Hz,1H),3.52(s,3H),3.61(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),5.11(ddd,J=2.8,1.4,1.4Hz,1H),5.84(br d,J=4.7Hz,1H),6.00(s,1H)；MS(FAB)m/z333(M+H)+.实施例A11a
(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氨基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将PF1092C(102mg,0.39mmol)溶于无水乙腈(4.0ml)。将2-乙酰氧基异丁酰溴(0.51ml,3.49mmol)加入溶液；并在25℃下，搅拌混合物30分钟。将水加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶4)纯化制得相应的2′-甲基噁唑啉衍生物(54mg,49％)。
将如上制得的化合物(54mg,0.19mmol)溶于吡啶(1.9ml)；向溶液中加入水(0.48ml)和对甲苯磺酸一水合物(31mg,0.17mmol)；并在100℃下，搅拌该混合物1.5小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化制得标题化合物(6.4mg,11％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(s,3H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.07(s,3H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),4.45(m,1H),4.64(m,1H),5.51(br d,J=9.5Hz,1H),5.69(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(FAB)m/z302(M-H)+.实施例A11b
(4aR,5R,6R,7R)-6-乙酰氨基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
在实施例A11a中，与实施例A11a所述化合物一起，还制得了标题化合物(2.0mg,8％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(s,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.03(s,3H),2.28(dq,J=7.2,4.0Hz,1H),2.32(br d,J=16.5Hz,1H),2.86(d,J=16.5Hz,1H),4.14-4.20(m,2H),5.49(m,1H),5.88(brd,J=4.7Hz,1H),6.02(s,1H)；MS(FAB)m/z302(M-H)+.实施例A12
(4aR,5R,6R,7S)-6-氯乙酰氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(19mg,0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.0mg,0.07mmol)和氯乙酰氯(14μl,0.18mmol)搅拌19小时，以及用制备TLC(氯仿∶甲醇=40∶1)完成纯化以外，以与实施例A2同样的方式制得标题化合物(10mg,40％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(d,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.93(d,J=1.4Hz,3H),2.05(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.22(br d,J=16.2Hz,1H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),4.15(s,2H),4.59(m,1H),5.38(m,1H),5.67(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z338(M)+.实施例A13
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-苯乙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(19mg,0.07mmol)、二异丙基乙胺(32μl,0.18mmol)和苯乙酰氯(24μl,0.18mm0l)搅拌16小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A5同样的方式制得标题化合物(9.4mg,34％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(d,J=0.8Hz,3H),1.00(d,J=7.2Hz,3H),1.90(d,J=1.9Hz,3H),1.95(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.16(br d,J=16.3Hz,H),2.79(d,J=16.3Hz,1H),3.70(s,1H),3.71(s,1H),4.49(m,1H),5.28(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.62(br s,1H),5.96(s,1H),7.28(m,5H)；MS(SIMS)m/z381(M+H)+.实施例A14
(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将在实施例A1中制备的化合物(60mg,0.19mmol)、4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)和2-呋喃甲酰氯(74μl,0.75mmol)搅拌30分钟，以及在硅胶上用柱层析(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)完成纯化以外，以与实施例A3同样的方式制得标题化合物(70mg,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.32(s,3H),1.95(d,J=1.5Hz,3H),2.16(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(q,J=7.5Hz,2H),2.28(br d,J=16.7Hz,1H),2.91(d,J=16.7Hz,1H),5.59(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.62(br s,1H),5.73(m,1H),6.03(s,1H),6.53(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),7.17(br d,J=3.5,0.8Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(FAB)m/z413(M+H)+.实施例A15
(4aR,5R,6R,7S)-7-环丙基羰氧基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将在实施例A2中制备的化合物(60mg,0.19mmol)、无水吡啶(153μl,1.87mmo1)和环丙酰氯(68μl,0.75mmol)搅拌30分钟，以及在硅胶上用柱层析(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成纯化以外，以与实施例A3同样的方式制得标题化合物(70mg,96％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(m,2H),1.02(m,2H),1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H),1.20(s,3H),1.55(m,1H),1.93(d,J=1.5Hz,3H),2.05(dq,J=7.1,2.1Hz,1H),2.23(br d,J=16.2Hz,1H),2.40(q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.43(m,1H),5.59(m,1H),5.60(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(TSI)m/z387(M+H)+.实施例A16
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-(2-甲基丙酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(9.3mg,0.04mmol)、二异丙基乙胺(61μl,0.35mmol)和异丁酰氯(37μl,0.35mmol)搅拌19小时，以及用制备TLC(氯仿∶甲醇=100∶1)完成纯化以外，以与实施例A5同样的方式制得标题化合物(3.8mg,32％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H),1.23,1.23(each d,J=6.9Hz,6H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.02(dq,J=7.2,2.1Hz,1H),2.22(br d,J=16.0Hz,1H),2.66(sep,J=6.9Hz,1H),2.86(d,J=16.0Hz,1H),4.57(m,1H),5.30(m,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z332(M)+.实施例A17
(4aR,5R,6R,7S)-6-环丙基羰氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(37mg,0.10mmol)、4-二甲氨基吡啶(59mg,0.49mmol)和环丙烷甲酰氯(68μl,0.75mmol)搅拌10小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(1)和(2)的步骤；从而，制得相应的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-环丙羰基衍生物(40mg,93％)。
此外，除了在25℃下，将如上制得的化合物(40mg,0.09mmol)和1.0M氟化四丁铵的THF溶液(100μl,0.10mol)搅拌2小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(3)的步骤；从而，制得标题化合物(15mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(m,2H),1.05(m,2H),1.13(d,J=7.1Hz,3H),1.20(s,3H),1.65(m,1H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.21(br d,J=16.0Hz,1H),2.81(d,J=16.0Hz,1H),4.55(m,1H),5.30(ddd,J=5.0,1.8,1.8Hz,1H),5.69(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z330(M)+.实施例A18
(4aR,5R,6R,7S)-7-环己基羰氧基-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(8.9mg,0.03mmol)、二异丙基乙胺(15μl,0.09mmol)和环己烷甲酰氯(10μl,0.07mmol)搅拌5小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=8∶1)完成纯化以外，以与实施例A1同样的方式制得标题化合物(5.2mg,41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br s,3H),1.25(d,J=7.3Hz,3H),1.28-2.00(m,10H),1.86(dq,J=7.3,1.8Hz,1H),1.93(d,J=1.6Hz,3H),2.21(br d,J=16.4Hz,1H),2.41(m,1H),2.87(d,J=16.4Hz,1H),4.05(m,1H),5.48(m,1H),5.56(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.实施例A19
(4aR,5R,6R,7S)-6-环己基羰氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(9.0mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.4mg,0.04mmol)和环己烷甲酰氯(11μl,0.08mmol)搅拌6小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=8∶1)完成纯化以外，以与实施例A2同样的方式制得标题化合物(6.2mg,48％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,J=7.1Hz,3H),1.19(brs,3H),1.22-1.96(m,10H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.01(dq,J=7.1,1.9Hz,1H),2.21(br d,J=16.3Hz,1H),2.39(m,1H),2.85(d,J=16.3Hz,1H),4.55(m,1H),5.30(ddd,J=5.2,1.9,1.9Hz,1H),5.68(br s,1H),6.00(s,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.实施例A20
(4aR,5R,6R,7S)-6-肉桂酰氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(30mg,0.08mmol)、4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)和肉桂酰氯(120mg,0.72mmol)搅拌2天，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(1)和(2)的步骤；从而，制得相应的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-肉桂酰基衍生物(22mg,54％)。
此外，除了在25℃下，将如上制得的化合物(22mg,0.04mmol)和1.0M氟化四丁铵的THF溶液(47μl,0.05mol)搅拌2.5小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(3)的步骤；从而，制得标题化合物(8.6mg,52％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=7.1Hz,3H),1.26(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.07(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.24(br d,J=16.5Hz,1H),2.88(d,J=16.5Hz,1H),4.62(m,1H),5.47(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),6.47(d,J=16.0Hz,1H),7.40(m,3H),7.53(m,2H),7.74(d,J=16.0Hz,1H)；MS(TSPI)m/z393(M+H)+.实施例A21
(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(24mg,0.09mmol)、二异丙基乙胺(64μl,0.37mmol)和苯甲酸酐(202mg,0.89mmol)搅拌20小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A5同样的方式制得标题化合物(25mg,74％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.14(dq,J=7.2,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.2Hz,1H),2.90(d,J=16.2Hz,1H),4.66(m,1H),5.61(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.75(br s,1H),6.05(s,1H),7.46(m,2H),7.59(m,1H),8.03(m,2H)；MS(SIMS)m/z367(M+H)+.实施例A22
(4aR,5R,6R,7S)-6-羟基-7-(4-硝基苯甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(10mg,0.04mmol)、二异丙基乙胺(10μl,0.06mmol)和4-硝基苯甲酰氯(9.1mg,0.05mmol)搅拌22小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A1同样的方式制得标题化合物(3.8mg,24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(br s,3H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),1.95(d,J=1.8Hz,3H),1.95(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.26(br d,J=16.4Hz,1H),2.91(d,J=16.4Hz,1H),4.24(m,1H),5.71(br s,1H),5.78(m,1H),6.02(s,1H),8.30(m,4H)；MS(EI)m/z411(M)+.实施例A23
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-(4-硝基苯甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(9.7mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和4-硝基苯甲酰氯(8.4mg,0.05mmol)搅拌22小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A2同样的方式制得标题化合物(2.1mg,22％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.29(br s,3H),1.70(d,J=7.2Hz,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.17(dq,J=7.2,1.9Hz,1H),2.28(br d,J=16.4Hz,1H),2.91(d,J=16.4Hz,1H),4.71(m,1H),5.63(ddd,J=5.1,1.9,1.9Hz,1H),5.74(br s,1H),6.05(s,1H),8.18(m,2H),8.31(m,2H)；MS(EI)m/z411(M)+.实施例A24
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二[(2-呋喃羰基)氧基]-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(14mg,0.05mmol)、4-二甲氨基吡啶(35mg,0.28mmol)和2-呋喃甲酰氯(24μl,0.24mmol)搅拌4小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A4同样的方式制得标题化合物(20mg,83％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.35(s,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.21(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.30(br d,J=16.2Hz,1H),2.93(d,J=16.2Hz,1H),5.69(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.73(m,1H),5.91(m,1H),6.04(s,1H),6.42(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.53(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.93(br d,J=3.5Hz,1H),7.18(br d,J=3.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.60(m,1H)；MS(ESI)m/z468(M+NH4)+,473(M+Na)+.实施例A25
(4aR,5R,6R,7S)-7-羟基-6-(4-甲基-5-噻唑基羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(40mg,0.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(130mg,1.07mmol)和(4-甲基-5-噻唑)甲酰氯盐酸盐(99mg,0.50mmol)搅拌8小时，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(1)和(2)的步骤；从而，制得相应的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-6-O-(4-甲基-5-噻唑基)羰基衍生物(45mg,85％)。
之后，除了在25℃下，将如上制得的化合物(36mg,0.07mmol)和1.0M氟化四丁铵的THF溶液(78μl,0.08mmol)在冰冷却条件下搅拌30分钟，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成纯化以外，重复实施例A3(3)的步骤；从而，制得标题化合物(10mg,37％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.94(d,J=1.9Hz,3H),2.10(dq,J=7.2,1.9Hz,1H),2.24(br d,J=16.3Hz,1H),2.80(s,3H),2.88(d,J=16.3Hz,1H),4.64(m,1H),5.50(ddd,J=5.1,1.9,1.9Hz,1H),5.71(br s,1H),6.02(s,1H),8.78(s,1H)；MS(ESI)m/z388(M+H)+.实施例A26
(4aR,5R,6R,7S)-6-(1-苯并噻吩-2-基羰基)氧基-7-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(42mg,0.11mmol)、4-二甲氨基吡啶(69mg,0.57mmol)和1-苯并噻吩-2-甲酰氯(102mg,0.52mmol)搅拌22小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(1)和(2)的步骤；从而，制得相应的6-O-(1-苯并噻吩-2-基羰基)-7-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)衍生物(56mg,95％)。
之后，除了在25℃下，将如上制得的化合物(56mg,0.11mmol)和氟化氢-吡啶复合体(0.13ml)搅拌3小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=3∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(3)的步骤；从而，制得标题化合物(36mg,82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.33(s,3H),1.94(d,J=1.7Hz,3H),2.11(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.23(br d,J=16.3Hz,1H),2.89(d,J=16.3Hz,1H),4.65(m,1H),5.56(ddd,J=5.1,1.8,1.8Hz,1H),5.73(br s,1H),6.03(s,1H),7.44(m,2H),7.86(m,2H),8.07(s,1H)；MS(TSI)m/z423(M+H)+.实施例A27
(4aR,5R,6R,7S)-6-羟基-7-甲基氨基甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在35℃下，将PF1092C(17mg,0.06mmol)和异氰酸甲酯(19μl,0.32mmol)搅拌9小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A6a同样的方式制得标题化合物(3.1mg,15％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(br s,3H),1.25(d,J=7.1Hz,3H),1.86(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.85(d,J=4.9Hz,3H),2.86(d,J=16.2Hz,1H),4.09(m,1H),4.79(m,1H),5.41(m,1H),5.61(br s,1H),5.97(s,3H)；MS(FD)m/z319(M)+.实施例A28
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二(苯基氨基甲酰氧基)-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(63mg,0.24mmol)、4-二甲氨基吡啶(3.5mg,0.03mmol)和异氰酸苯酯(260μl,2.39mmol)搅拌2小时，以及在硅胶上用柱层析(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)完成纯化以外，以与实施例A6a同样的方式制得标题化合物(40mg,33％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.21(s,3H),1.94(br s,3H),2.10(dq,J=7.0,1.7Hz,1H),2.25(br d,J=16.2Hz,1H),2.89(d,J=16.2Hz 1H),5.46(ddd,J=4.7,1.7,1.7Hz,1H),5.67(m,1H),5.72(br s,1H),6.00(s,1H),6.70(br s,1H),6.86(br s,1H),7.07(m,2H),7.28(m,8H),7.41(m,2H)；MS(FD)m/z500(M)+.实施例A29
(4aR,5R,6R,7S)-6,7-二甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(1.0g,3.83mmol)、60％氢化钠(264mg,6.61mmol)和碘甲烷(4.1ml,65.9mmol)在DMF中搅拌1.5小时，以及在硅胶上用柱层析(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)完成纯化以外，以与实施例A7同样的方式制得标题化合物(268mg,24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s,3H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.91(d,J=1.9Hz,3H),1.75(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.14(br d,J=16.3Hz,1H),2.83(d,J=16.3Hz,1H),3.51(s,3H),3.58(m,1H),3.59(s,3H),3.98(m,1H),5.78(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(TSI)m/z291(M+H)+.实施例A30
(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在-15℃下，将PF1092C(19mg,0.07mmol)、60％氢化钠(4.5mg,0.11mmol)和甲基碘(36μl,0.57mmol)搅拌1小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，重复实施例A29的步骤；从而，制得相应的7-O-甲基衍生物(9.0mg,47％)。
此外，除了在25℃下，将如上制得的化合物(9.0mg,0.03mmol)/4-二甲氨基吡啶(21mg,0.17mmol)和乙酰氯(10μl,0.14mmol)搅拌3小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，重复实施例A8的步骤；从而，制得标题化合物(8.0mg,78％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.11(d,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),1.95(dq,J=7.2,1.7Hz,1H),2.12(s,3H),2.20(br d,J=16.4Hz,1H),2.85(d,J=16.4Hz,1H),3.42(s,3H),3.99(m,1H),5.49(ddd,J=4.6,1.7,1.7Hz,1H),5.71(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z319(M+H)+.实施例A31
(4aR,5R,6R,7S)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-甲基衍生物(14mg,0.05mmol)、4-二甲氨基吡啶(32mg,0.26mmol)和2-呋喃甲酰氯(23μl,0.23mmol)搅拌14小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A30同样的方式制得标题化合物(17mg,91％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.26(d,J=0.8Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.05(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.24(br d,J=16.2Hz,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),3.44(s,3H),4.07(m,1H),5.70(ddd,J=4.7,1.7,1.7Hz,1H),5.75(br s,1H),6.03(s,1H),6.50(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.15(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(FAB)m/z371(M+H)+.实施例A32
(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-甲基衍生物(7.5mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(17mg,0.14mmol)和2-噻吩甲酰氯(13μl,0.12mmol)搅拌15小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A30同样的方式制得标题化合物(7.7mg,73％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.28(s,3H),1.94(d,J=1.8Hz,3H),2.06(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.25(br d,J=16.2Hz,1H),2.89(d,J=16.2Hz,1H),3.44(s,3H),4.08(ddd,J=4.7,1.8,1.8Hz,1H),5.70(m,1H),5.76(br s,1H),6.05(s,1H),7.11(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),7.57(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.80(dd,J=3.7,1.1Hz,1H)；MS(FAB)m/z387(M+H)+.实施例A33
(4aR,5R,6R,7S)-6-乙酰氧基-7-(正丙基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在0℃下，将PF1092C(200mg,0.76mmol)、60％氢化钠(80mg,2.0mmol)和正丙基碘(1.0ml,10.3mmol)搅拌10分钟，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)完成纯化以外，重复实施例A30的步骤；从而，制得相应的7-O-(正丙基)衍生物(87mg,37％)。
此外，除了在25℃下，将如上制得的化合物(33mg,0.11mmol)、无水吡啶(44μl,0.54mmol)和乙酰氯(35μl,0.49mmol)搅拌8.5小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，重复实施例A29的步骤；从而，制得标题化合物(30mg,79％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=0.8Hz,3H),1.55(seq,J=6.9Hz,2H),1.91(d,J=1.4Hz,3H),1.94(dq,J=7.2,1.7Hz,1H),2.10(s,3H),2.18(br d,J=17.1Hz,1H),2.84(d,J=17.1Hz,1H),3.38(q,J=6.9Hz,1H),3.58(q,J=6.9Hz,1H),4.06(m,1H),5.47(ddd,J=4.8,1.7,1.7Hz,1H),5.70(br s,1H),5.98(s,1H)；MS(TSI)m/z347(M+H)+.实施例A34
(4aR,5R,6R,7S)-6-乙氧羰氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-甲基衍生物(9.7mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol)和乙氧甲酰氯(15μl,0.16mmol)搅拌19小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A30同样的方式制得标题化合物(5.0mg,41％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.86(d,J=1.9Hz,3H),1.94(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),2.20(br d,J=16.3Hz,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),3.46(s,3H),4.00(m,1H),4.21,4.22(each q,J=7.1Hz,2H),5.26(ddd,J=4.6,1.7,1.7Hz,1H),5.73(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(EI)m/z348(M)+.实施例A35
(4aR,5R,6R,7S)-7-甲氧基-6-苯氧基羰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7-O-甲基衍生物(7.8mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(37mg,0.31mmol)和苯氧基甲酰氯(32μl,0.26mmol)搅拌18小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A30同样的方式制得标题化合物(6.7mg,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.21(br d,J=16.2Hz,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),3.51(s,3H),4.05(m,1H),5.34(ddd,J=4.6,1.8,1.8Hz,1H),5.75(br s,1H),6.00(s,1H),7.17-7.41(m,3H),7.38(m,2H)；MS(EI)m/z396(M)+.实施例A36
(4aR,5R,6R,7S)-6-甲氧基甲氧基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(202mg,0.77mmol)、二异丙基乙胺(160μl,0.92mmol)和甲氧基甲基氯(64μl,0.84mmol)搅拌23小时，以及在硅胶上用柱层析(甲苯∶乙酸乙酯=6∶1)完成纯化以外，重复实施例A8(1)的步骤；从而，制得相应的6-O-甲氧基甲基衍生物(35mg,18％)。
此外，除了在25℃下，将如上制得的化合物(18mg,0.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(19mg,0.15mmol)和丙酰氯(11μl,0.14mmol)搅拌4小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，重复实施例A8(2)的步骤；从而，制得标题化合物(16mg,77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(t,J=7.6Hz,3H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.22(s,3H),1.91(dq,J=7.1,1.7Hz,1H),1.92(d,J=1.7Hz,3H),2.20(brd,J=16.3Hz,1H),2.41,2.42(均为q,J=7.6Hz,2H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),3.42(s,3H),3.96(m,1H),4.66(d,J=6.8Hz,1H),4.70(d,J=6.8Hz,1H),5.51(m,1H),5.60(br s,1H),5.97(s,1H)；MS(FD)m/z362(M)+.实施例A37
(4aR,5R,6R,7S)-7-苯甲酰氧基-6-甲氧基甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的6-O-甲氧基甲基衍生物(8.6mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol)和苯甲酰氯(17μl,0.15mmol)搅拌18小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，以与实施例A36同样的方式制得标题化合物(4.8mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(d,J=7.1Hz,3H),1.27(s,3H),1.94(d,J=1.4Hz,3H),2.00(dq,J=7.1,1.5Hz,1H),2.25(brd,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),3.32(s,3H),4.10(m,1H),4.68(d,J=6.8Hz,1H),4.73(d,J=6.8Hz,1H),5.74(br s,1H),5.75(m,1H),6.02(s,1H),7.46(m,2H),7.60(m,1H),8.10(m,2H)；MS(SIMS)m/z411(M+H)+.实施例A38
(4aR,5R,6R,7S)-6-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C(116mg,0.44mmol)、二异丙基乙胺(115μl,0.66mmol)和(2-甲氧基乙氧基)甲基氯(76μl,0.67mmol)搅拌23小时，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，重复实施例A8(1)和(2)的步骤；从而，制得相应的7-O-(2-甲氧基乙氧基)甲基衍生物(74mg,48％)。
之后，除了在25℃下，将如上制得的化合物(44mg,0.13mmol)、4-二甲氨基吡啶(53mg,0.44mmol)和苯甲酰氯(36μl,0.31mmol)搅拌24小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，重复实施例A8(3)的步骤；从而，制得标题化合物(22mg,38％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.27(s,3H),1.94(d,J=1.6Hz,3H),2.10(dq,J=7.1,1.8Hz,1H),2.26(br d,J=16.0Hz,1H),2.89(d,J=16.0Hz,1H),3.39(s,3H),3.55(m,2H),3.64(m,1H),3.77(m,1H),4.62(m,1H),4.65(d,J=7.2Hz,1H),4.88(d,J=7.2Hz,1H),5.69(ddd,J=4.8,1.8,1.8Hz,1H),5.77(brs,1H),6.06(s,1H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),8.01(m,2H)；MS(FD)m/z454(M)+.实施例A39
(4aR,5R,6R,7R)-6-(2-呋喃羰基)氧基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7α-O-甲氧基衍生物(10mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(24mg,0.19mmol)和2-呋喃甲酰氯(16μl,0.16mmol)搅拌6小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A10同样的方式制得标题化合物(7.9mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.2Hz,3H),1.25(s,3H),1.95(d,J=2.0Hz,3H),2.20(dq,J=7.2,2.7Hz,1H),2.28(br d,J=16.3Hz,1H),2.90(d,J=16.3Hz,1H),3.57(s,3H),3.75(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),5.32(ddd,J=2.7,1.4,1.4Hz,1H),5.87(br d,J=4.8Hz,1H),6.03(s,1H),6.52(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),7.14(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z371(M+H)+.实施例A40
(4aR,5R,6R,7R)-7-乙氧基-6-(2-呋喃羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在-15℃下，将PF1092C(26mg,0.10mmol)、二异丙基乙胺(31μl,0.18mmol)和甲磺酰氯(10μl,0.13mmol)搅拌30分钟，加入乙醇(29μl,0.49mmol)，将温度升至25℃，并再搅拌混合物45分钟，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，重复实施例A10(1)的步骤；从而，制得相应的7α-乙氧基衍生物(12mg,41％)。
之后，除了在25℃下，将如上制得的化合物(10mg,0.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(30mg,0.25mmol)和2-呋喃甲酰氯(20μl,0.20mmol)搅拌4小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，重复实施例A10(2)的步骤；从而，制得标题化合物(10mg,78％)。
 1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.25(t,J=7.0Hz,3H),1.25(s,3H),1.95(d,J=1.7Hz,3H),2.23(dq,J=2.6,7.1Hz,1H),2.30(br d,J=16.1Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),3.69(dq,J=9.5,7.0Hz,1H),3.84(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),3.92(dq,J=9.5,7.0Hz,1H),5.30(m,1H),5.85(br d,J=4.9Hz,1H),6.02(s,1H),6.52(dd,J=3.6,1.7Hz,1H),7.13(br d,J=3.6Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(ESI)m/z385(M+H)+.实施例A41
(4aR,5R,6R,7R)-7-乙氧基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7α-乙氧基衍生物(12mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(35mg,0.28mmol)和2-噻吩甲酰氯(26μl,0.24mmol)搅拌2小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=4∶1)完成纯化以外，以与实施例A40同样的方式制得标题化合物(14mg,86％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),1.28(s,3H),1.95(d,J=1.9Hz,3H),2.23(dq,J=7.0,2.7Hz,1H),2.31(br d,J=16.2Hz,1H),2.90(d,J=16.2Hz,1H),3.70(dq,J=9.4,7.0Hz,1H),3.88(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),3.94(dq,J=9.4,7.0Hz,1H),5.28(ddd,J=2.7,1.3,1.3Hz,1H),5.86(br d,J=4.7Hz,1H),6.03(s,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),7.58(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.79(dd,J=3.8,1.3Hz,1H)；MS(ESI)m/z401(M+H)+.实施例A42
(4aR,5R,6R,7R)-6,7-二甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在-30℃下，将PF1092C的7α-甲氧基衍生物(35mg,0.13mmol)、60％氢化钠(14mg,0.34mmol)和甲基碘(159μl,2.55mmol)搅拌2小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)完成纯化以外，以与实施例A29同样的方式制得标题化合物(3.9mg,11％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s,3H),1.19(d,J=7.1Hz,3H),1.92(d,J=1.9Hz,3H),1.92(dq,J=7.1,3.0Hz,1H),2.20(br d,J=16.4Hz,1H),2.84(d,J=16.4Hz,1H),3.31(ddd,J=3.0,1.5,1.5Hz,1H),3.42(s,3H),3.46(s,3H),3.75(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),5.90(br d,J=5.0Hz,1H),5.99(s,1H)；MS(FAB)m/z291(M+H)+.实施例A43
(4aR,5R,6R,7R)-7-甲氧基-6-甲磺酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的7α-甲氧基衍生物(21mg,0.07mmol)、4-二甲氨基吡啶(15mg,0.12mmol)、甲磺酰氯(25μl,0.32mmol)和三乙胺(48μl,0.34mmol)搅拌2天，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)完成纯化以外，以与实施例A10同样的方式制得标题化合物(22mg,82％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(br s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,3H),1.93(d,J=1.8Hz,3H),2.15(dq,J=7.1,2.6Hz,1H),2.24(br d,J=16.3Hz,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),3.07(s,3H),3.50(s,3H),3.98(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),4.86(m,1H),5.86(br d,J=4.8Hz,1H),6.00(s,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+实施例A44
(4aR,5R,6R,7R)-7-乙酰氧基-6-(2-呋喃羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在-15℃下，将PF1092C(21mg,0.08mmol)、二异丙基乙胺(17μl,0.10mmol)和甲磺酰氯(8μl,0.10mmol)搅拌10分钟，接着加入乙酸钾(16mg,0.16mmol)和含有18-冠醚-6(1.1mg，催化量)的无水乙腈溶液(52μl)，再在25℃下，搅拌混合物5小时，以及用制备TLC(二氯乙烷∶甲醇=30∶1)完成纯化以外，重复实施例A10(1)的步骤；从而，制得相应的7α-乙酰氧基衍生物(11mg,44％)。
除了在25℃下，将上述化合物(11mg,0.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(21mg,0.17mmol)和2-呋喃甲酰氯(14μl,0.14mmol)搅拌4小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)完成纯化以外，重复实施例A10(2)的步骤；从而，制得标题化合物(9.7mg,67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.25(s,3H),1.96(d,J=1.8Hz,3H),2.09(s,3H),2.21(dq,J=7.1,2.8Hz,1H),2.32(br d,J=16.3Hz,1H),2.92(d,J=16.3Hz,1H),5.27(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),5.31(m,1H),5.88(br d,J=4.8Hz,1H),6.03(s,1H),6.52(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),7.15(br d,J=3.5Hz,1H),7.60(m,1H)；MS(FAB)m/z399(M+H)+.实施例A45
(4aR,5R,6R,7R)-7-羟基-6-(2-噻吩羰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在-15℃下，将PF1092C(50mg,0.19mmol)、二异丙基乙胺(43μl,0.25mmol)和甲磺酰氯(18μl,0.23mmol)搅拌10分钟，接着加入硅胶(250mg)，再在25℃下，搅拌混合物1小时，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成纯化以外，重复实施例A10的步骤；从而，制得相应的7α-羟基衍生物(18mg,36％)。
除了在25℃下，将上述化合物(18mg,0.07mol)、咪唑(12mg,0.08mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12mg,0.08mmol)搅拌1小时，以及用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(1)的步骤；从而，制得相应的7α-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基衍生物(23mg,88％)。
继而，除了在25℃下，将如上制得的化合物(23mg,0.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(34mg,0.28mmol)和2-噻吩甲酰氯(29μl,0.27mmol)搅拌18小时，以及在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)完成纯化以外，重复实施例A3(2)的步骤；从而，制得相应的7α-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-3β-(2-噻吩基)氧基衍生物(19mg,64％)。
之后，除了在冰冷却条件下，将如上制得的化合物(19mg,0.04mmol)和1.0M氟化四丁铵的THF溶液(46μl,0.05mmol)搅拌1小时，以及用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)完成纯化以外，重复实施例A3(3)的步骤；从而，制得标题化合物(6.1mg,42％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.27(brs,3H),1.96(d,J=1.7Hz,3H),2.28(dq,J=7.2,3.0Hz,1H),2.31(br d,J=16.5Hz,1H),2.92(d,J = 6.5Hz,1H),4.33(m,1H),5.15(ddd,J=3.0,1.5,1.5Hz,1H),5.88(br d,J=4.9Hz,1H),6.04(s,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),7.59(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.80(dd,J=3.8,1.2Hz,1H)；MS(EI)m/z372(M)+.实施例A46
(4aR,5R,6R,7R)-6-乙酰氨基-7-甲氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了在25℃下，将PF1092C的2′-甲基噁唑啉衍生物(14mg,0.05mmol)和甲磺酸(20μl,0.01mmol)在甲醇中搅拌3.5小时，以及用制备TLC(二氯乙烷∶甲醇=20∶1)完成纯化以外，以与实施例A11同样的方式制得标题化合物(3.0mg,20％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(d,J=0.9Hz,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H),1.93(d,J=1.9Hz,3H),2.02(s,3H),2.20(dq,J=7.2,3.7Hz,1H),2.26(br d, J=15.9Hz,1H),2.87(d,J=15.9Hz,1H),3.49(s,3H),3.60(dd,J=5.1,1.8Hz,1H),4.37(m,1H),5.39(br d,J=8.2Hz,1H),5.88(br d,J=5.1Hz,1H),6.01(s,1H)；MS(ESI)m/z318(M+H)+.参考实施例1化合物(7)的合成(李比希化学年鉴Liebigs Ann.Chem.,186,1982和化学与药学通报Chem.Pharm.Bull.,28,3265,1980)
在氩气中，将化合物(3)(4.42g,17.5mmol)溶于乙二醇二甲醚(17ml)；在25℃下，向溶液中加入2M甲基锂的THF溶液(20ml,40mmol)，并搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至-78℃，再将化合物(2)(结构式中R5=H)(3.2g)的乙二醇二甲醚溶液(15ml)加入冷却的反应混合物中，而后搅拌2小时。随后，将反应溶液的温度升至25℃，加入0.3M甲醇钠的甲醇溶液(60ml,18mmol)，并在此温度下搅拌混合物30分钟。将水加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到化合物(4)(结构式中R5=H)(2.5g,65％)。
在-78℃下的氢气中，将上述化合物(4)(500mg,2.1mmol)的THF溶液(10ml)加入由2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(1.2ml,2.4mmol)和THF(3.0ml)组成的混合溶液，并搅拌混合物1小时。随后，加入饱和的氯化锌THF溶液(3ml)和丙酮酸甲酯(650mg,12.7mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到化合物(6)(结构式中R3=H,R4=CH3,R5=H，以及R6=CH3)(670mg,94％)。
将如上制得的化合物(6)(600mg,1.7mmol)溶于苯(50ml)，将对甲苯磺酸(220mg,0.9mmol)加入溶液，并在回流的情况下加热1.5小时。将反应溶液冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到化合物(7)(结构式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(174mg,42％)。实施例B1(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将化合物(7)(结构式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(100mg,0.4mmol)溶于甲醇(25ml)，在25℃下，加入硼氢化钠(7mg,0.18mmol)，并搅拌混合物10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到标题化合物(63mg,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=0.9Hz,3H),1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.74(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.89(d,J=1.4Hz,3H),2.18(d,J=16.3Hz,1H),2.40(dd,J =20.0,4.7Hz,1H),2.57(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.82(d,J=16.3Hz,1H),4.02(m,1H),5.74(m,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z246(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将如上PF1092C(500mg,1.90mmol)溶于苯(50ml)，将对甲苯磺酸(250mg,1.32mmol)加入溶液，并在50℃下搅拌30分钟。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到化合物(7)(结构式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)(260mg,56％)。
将化合物(7)(结构式中R3=H,R4=CH3，以及R5=H)溶于甲醇(15ml)，加入硼氢化钠(80.5mg,2.17mmol)，并搅拌混合物10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到标题化合物(160mg,61％)。实施例B2(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B1制备的化合物(通式(Ⅱ)中R3=H,R4=CH3，以及R5=H的化合物)(50mg,0.20mmol)溶于吡啶(5ml)，加入乙酰氯(80mg,0.70mmol)，并在25℃下搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(55mg,80％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(d,J=0.9Hz,3H),1.89(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),2.04(s,3H),2.19(d,J=16.3Hz,1H),2.38(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.58(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.12(m,1H),5.70(m,1H),5.96(s,1H)；MS(EI)m/z288(M)+.实施例B3(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.5Hz,3H),1.14(s,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.91(d,J=1.4Hz,3H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.33(q,J=7.5Hz,2H),2.38(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.14(m,1H),5.70(m,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z302(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1(2)方法B制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。实施例B4(4aR*,5R*,6S*)-6-丁酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与丁酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(d,J=0.9Hz,3H),1.64(seq,J=7.2Hz,2H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.37(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.14(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z316(M)+.实施例B5(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-甲基)丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与异丁酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.1Hz,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.15(d,J=0.9Hz,3H),1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.34(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.53(sep,J=7.1Hz,1H),2.59(br dd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.12(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z316(M)+.实施例B6(4aR*,5R*,6S*)-6-(3-甲基)丁酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与异戊酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(d,J=6.5Hz,6H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.14(s,3H),1.90(d,J=1.4Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.09(m,1H),2.18(d,J=6.5Hz,2H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.37(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.59(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.84(d,J=16.3Hz,1H),5.13(m,1H),5.70(br t,1H),5.97(s,1H)；MS(EI)m/z330(M)+.实施例B7(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与苯甲酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.92(d,J=1.4Hz,3H),2.03(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.27(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.73(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.89(d,J=16.3Hz,1H),5.41(m,1H),5.75(br t,1H),6.00(s,1H),7.40-8.11(m,5H)；MS(EI)m/z 350(M)+.实施例B8(1)方法A(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16 d,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.93(d,J=1.7Hz,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.26(d,J=16.4,1H),2.54(br dd,J=20.8,5.0Hz,1H),2.69(br ddd,1H),2.88(d,J=16.4Hz,1H),5.38(brt,1H),5.74(br t,1H),5.96(s,1H),6.50(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),7.11(dd,J=3.3,0.8Hz,1H),7.57(dd,J=1.7,0.8Hz,1H)；MS(EI)m/z340(M)+.(2)方法B(4aR,5R,6S)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1(2)方法B制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。实施例B9(4aR*,5R*,6S*)-4a,5,6,7-四氢-6-(2-噻吩甲酰基)氧基-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了将实施例B1制得的化合物与2-噻吩甲酰氯反应以外，以与实施例B2同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.27(s,3H),1.92(d,J=1.4Hz,3H),2.03(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.25(d,J=16.3Hz,1H),2.54(dd,J=20.0,4.7Hz,1H),2.69(br ddd,J=20.0,3.6Hz,1H),2.87(d,J=16.3Hz,1H),5.33(m,1H),5.73(br t,1H),5.99(s,1H),7.09(dd,J=5.0,3.7Hz,1H),7.54(dd,J=1.3,5.0Hz,1H),7.76(dd,J=3.7,1.3Hz,1H)；MS(FAB)m/z357(M+H)+.实施例B10(6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-(2′,6′,7′-三甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮)]
在氩气中，将化合物(3)(400mg,1.6mmol)溶于乙二醇二甲醚(10ml)；向溶液中加入1M甲基锂的二***溶液(2ml,2mmol)，并在25℃下，搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至-78℃，再将化合物(2)(结构式中R5=CH3)(250mg,1.6mmol)的乙二醇二甲醚溶液(5ml)加入冷却的反应混合物中，而后搅拌2小时。随后，将反应溶液的温度升至25℃，加入0.3M甲醇钠的甲醇溶液(6ml,2mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。将水(20ml)加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)纯化得到标题化合物(230mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(d,J=6.9Hz,3H),1.22(s,3H),1.50(ddd,J=17.4,14.5,4.1Hz,1H),1.68(br ddd,J=19.1,13.9,5.1Hz,1H),1.75(q,J=6.9Hz,1H),1.80(br s,3H),1.95-2.06(m,2H),2.30-2.50(m,3H),2.71(dd,J=14.5,3.7Hz,1H),3.84-4.09(m,4H)；MS(ESI)m/z251(M+H)+.实施例B11(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-[4′-(1″-羟基-1″-甲氧羰基)乙基-2′,6′,7′-三甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]
在-78℃下和在氩气中，将2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(0.5ml,1.0mmol)加入无水THF(1ml)，将含有实施例B10制得化合物(200mg,0.8mmol)的THF溶液(2ml)加入其中，并搅拌混合物1小时。随后，连续加入饱和的氯化锌THF溶液(1ml)和含有丙酮酸甲酯(105mg,1.0mmol)的无水THF溶液(2ml)，并在-78℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液升至-40℃，并再搅拌反应溶液1小时。加入饱和氯化铵水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(6)(结构式中R3=H,R4=CH3,R5=CH3，以及R6=CH3)(166mg,59％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.96(d×2,J=6.9Hz,3H),1.24-1.30(s×2,3H),1.45(s,3H),1.70-1.82(m,1H),1.80(s,3H),1.90-2.74(m,7H),3.70-3.80(s,3H),3.85-4.13(m,4H),4.75(br s,1H)；MS(ESI)m/z353(M+H)+.实施例B12(4aR*,5R*)-4a,7-二氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮
将实施例B11制得的化合物(520mg,4.7mmol)溶于苯(30ml)，将对甲苯磺酸(150mg,2.4mmol)加入溶液，并在回流情况下加热4小时。冷却反应混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(173mg,45％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.93(s,3H),2.04(s,3H),2.52(d,J=16.3Hz,1H),2.78(d,J=16.3Hz,1H),2.84(q,J=6.8Hz,1H),3.03(dd,J=23.3,4.2Hz,1H),3.20(dd,J=23.3,4.2Hz,1H),5.96(br dd,1H)；MS(ESI)m/z259(M+H)+.实施例B13(4aR*,5R*,6S*)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B12制得的化合物(170mg,0.7mmol)溶于甲醇(5ml)，加入硼氢化钠(15mg,0.06mmol)，并在25℃下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(87mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s,3H),1.21(d,J=7.2Hz,3H),1.77(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.89(s,3H),2.01(s,3H),2.19(d,J=16.1Hz,1H),2.46(br dd,J=19.7,4.2Hz,1H),2.60(ddd,J=19.7,5.0,3.2Hz,1H),2.81(d,J=16.1Hz,1H),4.02(br s,1H),5.89(br dd,1H)；MS(EI)m/z260(M)+.实施例B14(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B13制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(10.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物7小时。向反应溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=0.8Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.02(s,3H),2.06(s,3H),2.07(s,3H),2.20(d,J=16.7Hz,1H),2.45(br dd,J=20.6,5.0Hz,1H),2.60(ddd,J=20.6,5.0,3.3Hz,1H),2.83(d,J=16.7Hz,1H),5.13(br d,J=5.7Hz,1H),5.85(br dd,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.实施例B15(4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B13制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B14同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=0.6Hz,3H),1.15(t,J=7.6Hz,3H),1.90 dq,J=7.2,2.5Hz,1H),1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.21(d,J=16.1Hz,1H),2.34(q,J=7.6Hz,2H),2.44 br dd,J=20.1,5.1Hz,1H),2.62(ddd,J=20.1,5.4,3.1Hz,1H),2.83(d,J=16.1Hz,1H),5.15(br dd,1H),5.85(br dd,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.实施例B16(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B13制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于吡啶(1.0ml)，将苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物2.5小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.2Hz,3H),1.27(d,J=0.8Hz,3H),1.92(s,3H),2.03(s,3H),2.05(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.27(d,J=16.3Hz,1H),2.60(br dd,J=20.5,4.4Hz,1H),2.75(ddd,J=20.5,5.5,3.3Hz,1H),2.88(d,J=16.3Hz,1H),5.41(br t,1H),5.89(brt,1H),7.43-8.13(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.实施例B17(4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B13制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B16同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(d,J=6.9Hz,3H),1.23(s,3H),1.92(s,3H),2.01(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.03(s,3H),2.25(d,J=16.2Hz,1H),2.59(br dd,J=20.5,3.7Hz,1H),2.71(ddd,J=20.5,5.4,3.3Hz,1H),2.87(d,J=16.2Hz,1H),5.36(br dd,1H),5.87(br dd,1H),6.50(br dd,J=3.5,1.8 Hz,1H),7.12(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.5,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.实施例B18(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-[6′,7′-二甲基-4′-(1″-羟基-1″-甲氧羰基)丙基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]
在-78℃下和在氩气中，将2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(1.9ml,3.8mmol)加入无水THF(1ml)，将含有化合物(4)(结构式中R5=H)(420mg,1.7mmol)的THF溶液(2ml)加入其中，并搅拌混合物1小时。随后，连续加入饱和的氯化锌THF溶液(2.5ml)和含有2-氧代丁酸甲酯(420mg,3.6mmol)的无水THF溶液(2ml)，并在-78℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液升至-40℃，并再搅拌反应溶液1小时。加入饱和氯化铵水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(6)(结构式中R3=H,R4=CH3CH2,R5=CH3，以及R6=CH3)(290mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.27(s,3H),1.81(dq,J=7.4,2.5Hz,1H),1.83(q,J=7.4Hz,2H),1.90-2.74(m,7H),3.73(s,3H),3.80-4.09(m,4H),4.62(s,1H),5.73(d,J=1.7Hz,1H)；MS(SIMS)m/z353(M+H)+.实施例B19(4aR*,5R*)-4a,7-二氢-3-乙基-4a,5-二甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮
将实施例B18制得的化合物(290mg,0.8mmol)溶于苯(20ml)，将对甲苯磺酸(90mg,0.3mmol)加入溶液，并在回流情况下加热2小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释(20ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(163mg,77％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s,3H),1.15(t,J=7.7Hz,3H),1.15(d,J=7.6Hz,3H),2.39(m,2H),2.55(d,J=16.4Hz,1H),2.81(q,J=7.6Hz,1H),2.83 (d,J=16.4Hz,1H),3.02(dd,J=23.4,3.9Hz,1H),3.16(dd,J=23.6,4.1Hz,1H),5.84(m,1H),6.03(s,1H).实施例B20(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-羟基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B19制得的化合物(163mg,0.6mmol)溶于甲醇(5.0ml)，加入硼氢化钠(6.0mg,0.19mmol)，并在25℃下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(78mg,48％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.20(d,J=7.2Hz,3H),1.75(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.21(d,J=16.3Hz,1H),2.34,2.36(each br dq,J=7.6Hz,2H),2.40(br dd,1H),2.59(m,1H),2.86(d,J=16.3Hz,1H),4.03(br s,1H),5.76(brt,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z261(M+H)+.实施例B21(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B20制得的化合物(10.0mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(12.0mg,0.20mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物20小时。向反应溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(9.1mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d, J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.15(s,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.06(s,3H),2.23(d,J=16.1Hz,1H),2.33-2.39(m,1H),2.35,2.37(each br dq,J=7.6Hz,2H),2.59(ddd,J=20.5,7.5,3.1Hz,1H),2.88(d,J=16.1Hz,1H),5.14(m,1H),5.72(br t,1H),5.98(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.实施例B22(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B20制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B21同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.7Hz,3H),1.14(t,J=7.7Hz,3H),1.15(s,3H),1.91(dq,J=7.2,2.6Hz,1H),2.34(d,J=16.2Hz,1H),2.35-2.36(m,4H),2.40(br dd,1H),2.57-2.64(m,1H),2.88(d,J=16.2Hz,1H),5.15-5.17(m,1H),5.72(br t,1H),5.99(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.实施例B23(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B20制得的化合物(10.0mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，将苯甲酰氯(16.0mg,0.12mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(4.7mg,34％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t,J=7.8Hz,3H),1.19(d,J=7.5Hz,3H),1.32(s,3H),2.05(dq,J=7.5,2.5Hz,1H),2.31(d,J=16.1Hz,1H),2.37,2.39(each br q,J=7.8Hz,2H),2.56(br dd,J=20.8,5.3Hz,1H),2.73(br ddd,1H),2.94(d,J=16.1Hz,1H),5.43(br t,1H),5.77(brt,1H),6.02(s,1H),7.43-8.06(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.实施例B24(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-3-乙基-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B20制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B23同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.28(s,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.28(d,J=16.1Hz,1H),2.37,2.38(each br q,J=7.5Hz,2H),2.54(dd,J=21.0,5.2Hz,1H),2.69(brdd,1H),2.92(d,J=16.1Hz,1H),5.38(br s,1H),5.75(t,J=3.9Hz,1H),6.01(s,1H),6.50(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.12(d,J=3.6Hz,1H),7.58(t,J=0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.实施例B25(4′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-[6′,7′-二甲基-4′-(1″-羟基-1″-甲氧羰基)甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]
将化合物(4)(结构式中R5=H)(800mg,3.4mmol)溶于乙醇(1ml)，将1N氢氧化钠水溶液(30ml,3mmol)加入溶液，再加入预先制备的1.2M乙醛酸水溶液(10ml,12mmol)；并在50℃下，搅拌混合物3小时。将反应溶液用水稀释，和用乙酸乙酯洗涤；并将水层的pH调至2.5，然后用二氯甲烷萃取。另一方面，将有机层用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物溶于苯(12ml)和甲醇(4ml)的混合溶液中，并在25℃下，滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。减压蒸除溶剂得到标题化合物(6)(结构式中R3=H,R4=H,R5=H，以及R6=CH3)(290mg,46％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.93(d×2,J=6.9Hz,3H),1.26-1.31(s×2,3H),1.51-1.59(dt×2,1H),1.74(dd,J=13.0,4.7Hz,1H),1.79(d,J=6.9Hz,1H),1.93(br t,2H),2.22-2.30(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.80-2.94(m,2H),3.82(s×2,3H),3.84-4.13(m,4H),4.94-4.96(m,1H),5.80-5.81(s×2,1H)；MS(ESI)m/z325(M+H)+.实施例B26(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-羟基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B25制得的化合物(450mg)溶于苯(10ml)，将对甲苯磺酸(20mg,0.10mmol)加入溶液，并在60℃下搅拌1小时。冷却反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物溶于甲醇(6ml)，加入硼氢化钠(40mg,1.3mmol)，并在25℃下将混合物搅拌10分钟。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到标题化合物(39.8mg,5％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d,J=7.3Hz,3H),1.21(s,3H),1.75(dq,J=7.3,2.5Hz,1H),2.34(br d,J=16.4Hz,1H),2.44(br dd,J=20.8,5.3Hz,1H),2.60(ddd,J=20.8,7.3,3.6Hz,1H),2.94(d,J=16.4Hz,1H),4.04(br s,1H),5.83(br s×2,2H),6.09(s,1H)；MS(ESI)m/z233(M+H)+.实施例B27(4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5-二甲基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B26制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(10.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物7小时。向反应溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(1.97mg,21％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.18(d,J=0.8Hz,3H),1.90(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.07(s,3H),2.36(d,J=16.5Hz,1H),2.43(br dd,J=20.9,4.6Hz,1H),2.60(ddd,J=20.9,8.99,4.6Hz,1H),2.96(d,J=16.5Hz,1H),5.14(br t,1H),5.19(br t,1H),5.86(s,1H),6.08(s,1H)；MS(ESI)m/z275(M+H)+.实施例B28(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B26制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B27同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.15(t,J=7.5Hz,3H),1.18(s,3H),1.93(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.34(q,J=7.5Hz,2H),2.35-2.45(m,2H),2.59-2.63(m,1H),2.96(d,J=16.6Hz,1H),5.17(br t,1H),5.79(br t,1H),5.86(s,1H),6.08(s,1H)；MS(FAB)m/z289(M+H)+.实施例B29(4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5-二甲基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B26制得的化合物(8.0mg,0.03mmol)溶于吡啶(1.0ml)，将苯甲酰氯(20.0mg,0.15mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物2小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(3.0mg,30％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.2Hz,3H),1.34(s,3H),2.05(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.43(d,J=16.6Hz,1H),2.57(br dd,J=21.0,4.7Hz,1H),2.75(ddd,J=21.0,5.3,3.2Hz,1H),3.02(d,J=16.6Hz,1H),5.43(brd,J=3.2Hz,1H),5.83(br t,1H),5.89(s,1H),6.12(s,1H),7.43-8.05(m,5H)；MS(EIS)m/z337(M+H)+.实施例B30(4aR*,5R*,6S*)-4a,5-二甲基-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B26制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B29同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),2.00(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.40(br d,J=16.7Hz,1H),2.56(dd,J=21.4,4.9Hz,1H),2.69(br ddd,J=21.4,8.1,3.6Hz,1H),3.00(d,J=16.7Hz,1H),5.38(br d,J=5.6Hz,1H),5.82(br t,1H),5.88(s,1H),6.11(s,1H),6.51(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.12(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z327(M+H)+.实施例B31(5′S*,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-(5′,6′,7′-三甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮)]
将化合物(4)(结构式中R5=H)(500mg,2.1mmol)溶于甲苯(30ml)，加入DDQ(700ml,3.1mmol)，在回流的情况下加热该混合物10小时。冷却反应溶液，过滤生成的沉淀，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到Δ1,4-二烯酮形式(490mg,98％)。
在氩气中，将碘化亚铜(1.5g,8mmol)加入无水二***(15ml)，并将混合物冷却至0℃。将1.0M甲基锂的二甲醚溶液(16ml,16mmol)加入其中，并搅拌该混合物15分钟。将上述化合物(890mg,3.8mmol)在二***(10ml)中形成的溶液加入到反应溶液中，并将混合物搅拌15分钟。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到标题化合物(5)(结构式中R3=CH3以及R5=H)(594mg,63％)。
 1H NMR(CDCl3)δ0.90(d,J=6.9Hz,3H),0.96(d,J=6.9Hz,3H),1.35(s,3H),1.54(ddd,J=17.8,13.3,4.4Hz,1H),1.92(ddd,J=13.3,5.0,3.0Hz,1H),2.10(q,J=6.9Hz,1H),2.10-2.20(m,2H),2.28(ddd,J=15.0,4.2,2.7Hz,1H),2.63(dddd,J=17.8,15.0,4.2,2.7Hz,1H),2.77(dd,1H),3.84-4.11(m,4H),5.75(s,1H)；MS(EI)m/z250(M)+.实施例B32(4′S*,5′S,6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,8′-[4′-(1″-羟基-1″-甲氧羰基)乙基-5′,6′,7′-三甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-3′-酮]]
在-78℃下和在氩气中，将2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(3.5ml,17.5mmol)加入无水THF(5ml)，将含有实施例B31制得的化合物(690mg,2.8mmol)的THF溶液(10ml)加入其中，并搅拌混合物1小时。随后，依次加入饱和的氯化锌的THF溶液(3.5ml)和含有丙酮酸甲酯(850mg,8.3mmol)的无水THF溶液(2ml)，并在-78℃下搅拌该混合物1小时。加入饱和氯化铵水溶液，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(6)(结构式中R3=CH3,R4=CH3,R5=H，以及R6=CH3)(763mg,78％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.85-0.96(d×2,J=6.8Hz,3H),1.02-1.11(d×2,J=7.2Hz,3H),1.44(s×2,3H),1.55-1.63(m,2H),1.86-1.91(m,1H),2.15(q,J=6.8Hz,1H),2.27-2.38(m,2H),2.58-2.67(m,1H),3.74-4.13(m,7H),5.79(s×2,1H)；MS(FAB)m/z353(M+H)+.实施例B33(4R*,4aR*,5R*)-4a,7-二氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2,6(4H,5H)-二酮
将实施例B32制得的化合物(760mg,2.2mmol)溶于苯(30ml)，将对甲苯磺酸(300mg,1.8mmol)加入溶液，并在回流情况下将混合物加热4小时。冷却反应混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(460mg,85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(s, 3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),1.95(s,3H),2.80(q,J=7.2Hz,1H),2.95(q,J=6.7Hz,1H),2.99(br dd,J=22.8,3.8Hz,1H),3.20(dd,J=22.8,3.8Hz,1H),5.91(m,1H),5.98(s,1H)；MS(EI)m/z258(M)+.实施例B34(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B33制得的化合物(600mg,2.1mmol)溶于甲醇(150ml)，加入硼氢化钠(45mg,1.8mmol)，并在25℃下搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(310mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d,J=7.5 Hz,3H),1.13(s,3H),1.14(d,J=7.2Hz,3H),1.93(s,3H),1.95(dq,J=7.5,2.0Hz,1H),2.40(br dd,J=19.8,5.4 Hz,1H),2.60(br ddd,J=19.8,5.4,3.8Hz,1H),2.82(q,J=7.2Hz,1H),4.09(br s,1H),5.88(m,1H),5.95(s,1H)；MS(EI)m/z260(M)+.实施例B35(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B34制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(20.0mg,0.3mmol)加入其中,并在25℃下搅拌该混合物7小时。向反应溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(5.7mg,50％)。
 1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.1Hz,3H),1.04(d,J=7.1Hz,3H),1.60(s,3H),1.93(s,3H),2.06(s,3H),2.11(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.40(br dd,J=20.6,5.3Hz,1H),2.60(br ddd,J=20.6,5.3,3.8Hz,1H),2.84(q,J=7.2Hz,1H),5.18(m,1H),5.84(m,1H),5.94(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.实施例B36(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B34制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B35同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.2Hz,3H),1.04(d,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),1.93(s,3H),2.12(dq,J=7.2,2.8Hz,1H),2.34(q,J=7.4Hz,2H),2.38(br dd,J=19.3,5.5Hz,1H),2.60(br ddd,J=19.3,5.5,3.8Hz,1H),2.84(q,J=7.4Hz,1H),5.20(m,1H),5.83(m,1H),5.94(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.实施例B37(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B34制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，将苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物2.5小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(5.7mg,50％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.99(d,J=7.2Hz,3H),1.12(d,J=7.2Hz,3H),1.32(s,3H),1.95(s,3H),2.24(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.55(br dd,J=20.8,5.1Hz,1H),2.69-2.76(m,1H),2.88(q,J=7.2Hz,1H),5.46(m,1H),5.87(m,1H),5.97(s,1H),7.42-7.99(m,5H)；MS(FAB)m/z365(M+H)+.实施例B38(4R*,4aR*,5R*,6S*)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4,4a,5-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B34制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B37同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H),1.28(s,3H),1.95(s,3H),2.20(dq,J=7.2,2.5Hz,1H),2.53(br dd,J=20.8,5.0Hz,1H),2.69(br ddd,J=20.8,5.0,3.8Hz,1H),2.87(q,J=7.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.86(m,1H),5.96(s,1H),6.50(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.实施例B39(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B1制得的化合物(5mg,0.02mmol)溶于二噁烷(1.0ml)，将二氧化硒(22mg,0.20mmol)加入其中，并在50℃下搅拌该混合物2天。过滤反应溶液，并减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到标题化合物(4.5mg,86％)。参考实施例2(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6-羟基-7-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B39制得的化合物(15mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.3ml)；在冰冷却的条件下，向溶液中加入二异丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和丙酰氯(12mg,0.13mmol)；并在冰冷却条件下，搅拌混合物30分钟；然后，在25℃下，再搅拌17小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(8.2mg,45％)。参考实施例3(4aR*,5R*,6R*,7S*)-7-羟基-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B39制得的化合物(9.9mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(0.2ml)；在冰冷却的条件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(4.5mg,0.04mmol)和丙酰氯(9mg,0.09mmol)；并在冰冷却的条件下搅拌混合物30分钟；然后，在25℃下，再搅拌18小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(4.9mg,41％)。参考实施例4(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B39制得的化合物(16mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.35ml)；在冰冷却的条件下，向溶液中加入4-二甲氨基吡啶(38mg,0.31mmol)和丙酰氯(24μl,0.28mmol)；并在冰冷却的条件下搅拌混合物30分钟；然后，在25℃下，再搅拌18小时。将水加入反应溶液，而后用氯仿萃取。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物用制备TLC(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)纯化制得标题化合物(20mg,85％)。实施例B40(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,9-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B13制备的化合物与二氧化硒反应以外，以与实施例B39同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s,3H),1.25(d,J=7.2Hz,3H),1.80(dq,J=7.2,1.5Hz,1H),1.90(s,3H),2.03(s,3H),2.17(d,J=16.4Hz,1H),2.25-2.37(m,2H),2.83(d,J=16.4Hz,1H),3.93(br s,1H),4.40(br s,1H),5.76(s,1H)；MS(ESI)m/z=277(M+H)+.实施例B41(4aR*,5R*,6R*,7S*)-6,7-二羟基-4a,5-二甲基-3-乙基-4a,5,6,7-四氢萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B20制备的化合物与二氧化硒反应以外，以与实施例B39同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(t,J=7.5Hz,3H),1.23(d,J=7.2Hz,3H),1.26(d,J=2.7Hz,3H),1.80(dq,J=7.2,1.5Hz,1H),2.20(d,J=16.1Hz,1H),2.30-2.40(m,2H),2.87(d,J=16.1Hz,1H),3.94(br s,1H),4.37(brs,1H),5.65(s,1H),5.98(s,1H)；MS(ESI)m/z=276(M)+.
将实施例B2制得的化合物溶于乙醇，并将其浓度调节至0.5mg/ml。使用旋光拆分柱(CHIRALPAK AS)将样品色谱分离，通过用流动相(己烷∶异丙醇=9∶1)洗脱得到旋光异构体。旋光度：前峰：+10.2°(非天然型)
后峰：-10.2°(天然型)(6′R*,7′R*)-螺[1,3-二氧戊环-2,3′-(6′,7′-二甲基双环[4,4,0]癸-1′-烯-8′-酮)]
将化合物(4)(结构式中R5=H)(1g,4.24mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，并将溶液冷却至0℃。加入60％高氯酸水溶液(1ml)，并将混合物在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌20分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)加入反应溶液，而后进行分离。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到相应的二酮形式(797mg,78％)。
在氩气中，将上述混合物(790mg,4.11mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)；并在-78℃下，将三氟甲磺酸三甲硅烷酯(17μl,0.02mmol)和1,2-双(三甲硅烷氧基)乙烷(1.2ml,4.3mmol)加入溶液；且在该温度下，搅拌混合物4天。将过量吡啶加入反应溶液，将混合物温度升高至25℃，将饱和氯化铵水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，并减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)纯化得到标题化合物(730mg,75％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.64-1.86(m,4H),2.47-2.50(m,4H),2.56-2.68(m,1H),3.92-4.08(m,4H),5.47(s,1H)；MS(ESI)m/z237(M+H)+.实施例B44(6R*,7S*,8S*,9R*)-8-羟基-6,7,9-三甲基双环[4,4,0]癸-1-烯-3-酮
在-78℃下和在氩气中，将2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(2.0ml,4.0mmol)加入无水THF(2ml)，将含有化合物(8)(结构式中R3=H以及R5=H)(730mg,3.8mmol)的THF溶液(5ml)加入其中，并搅拌混合物1小时。加入甲基碘(1.4mg,10mmol)，将反应溶液升至25℃，并再搅拌该混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将生成的粗产物溶于THF(10ml)，加入硼氢化锂(30mg,1.4mmol)，并在25℃下搅拌混合物14小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。随后，再将生成的粗产物溶于丙酮(10ml)，加入对甲苯磺酸(20mg,0.1mmol)，并在25℃下搅拌混合物20分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(250mg,40％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(d,J=7.3Hz,3H),1.08(d,J=7.3Hz,3H),1.31(s,3H),1.64(dq,J=7.3,2.9Hz,1H),1.61-1.73(m,2H),1.93(br d,J=13.9Hz,1H),2.03(ddd,J=13.9,5.1,2.9Hz,1H),2.12-2.20(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.45(dd,J=14.6,5.1Hz,1H),3.04(ddd,J=14.6,3.6,1.7Hz,1H),3.61(s,1H),5.79(s,1H)；MS(ESI)m/z209(M+H)+.实施例B45(4S*,6R*,7R*,8S*,9R*)-4-(1′-羟基-1′-甲氧羰基)乙基-8-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6,7,9-三甲基双环[4,4,0]癸-1-烯-3-酮
将化合物(9)(结构式中R1=CH3,R3=H以及R5=H)(245mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入二异丙基乙胺(300mg,2.36mmol)和β-甲氧基乙氧基甲基氯(300mg,2.36mmol)，并在25℃下搅拌该混合物14小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到相应的MEM形式(307mg,88％)。在-78℃下和在氩气中，将2M二异丙基氨基化锂的THF溶液(0.5ml,1.0mmol)加入无水THF(2ml)，将含有上述制备化合物(307mg,1.0mmol)的THF溶液(4ml)加入其中，并搅拌混合物1小时。随后，依次加入饱和的氯化锌THF溶液(0.3ml)和含有丙酮酸甲酯(150mg,1.5mmol)的THF溶液(2ml)，并在-78℃下，搅拌该混合物20分钟。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(310mg,75％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(d×2,J=7.0Hz,3H),1.04-1.08(d×2,J=7.2Hz,3H),1.30(s,3H),1.32-1.34(s×2,3H),1.67-1.79(m,2H),1.90-2.19(m,2H),2.28-2.31(m,1H),2.71-3.03(dd×3,J=14.0,5.1Hz,2H),3.36-3.40(s×2,3H),3.45(br s,1H),3.71-3.79(s×2,3H),3.56-3.83(m,4H),4.71-4.84(d×2,J=7.1Hz,2H),5.73-5.75(s×2,1H)；MS(ESI)m/z399(M+H)+.实施例B46(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将化合物(10)(结构式中R1=CH3,R3=H,R4=CH3,R5=H，以及P1=MEM)(310mg,0.78mmol)溶于苯(10ml)，将对甲苯磺酸(80mg,0.42mmol)加入溶液，并在回流情况下将混合物加热30分钟。冷却反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物在硅胶上用柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(60mg,30％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d,J=7.6Hz,3H),1.10(s,3H),1.14(d,J=7.3Hz,3H),1.72(dq,J=7.3,2.4Hz,1H),1.84(s,3H),2.10(br d,J=16.1Hz,1H),2.41(m,1H),2.77(d,J=16.1Hz,1H),3.62(br s,1H),5.67(d,J=4.6Hz,1H),5.91(s,1H)；MS(ESI)m/z261(M+H)+.实施例B47(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-乙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B46制得的化合物(8mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，将4-二甲氨基吡啶(15.0mg,0.12mmol)和乙酰氯(20.0mg,0.3mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物14小时。向反应溶液中加入水，而后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(5.1mg,55％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(d,J=7.1Hz,3H),1.11(d,J=7.3Hz,3H),1.15(s,3H),1.92(s,3H),1.92(dq,J=7.3,2.7Hz,1H),2.06(s,3H),2.20(br d,J=16.1Hz,1H),2.44(m,1H),2.86(d,J=16.1Hz,1H),4.81(m,1H),5.69(d,J=4.6Hz,1H),5.97(s,1H)；MS(ESI)m/z303(M+H)+.实施例B48(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-丙酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B46制得的化合物与丙酰氯反应以外，以与实施例B47同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(d,J=7.5Hz,3H),1.12(d,J=8.0Hz,3H),1.14(s,3H),1.14(t,J=7.5Hz,3H),1.92(s,3H),1.94(dq,J=7.8,2.7Hz,1H),2.02(d,J=16.8Hz,1H),2.34(q,J=7.5Hz,2H),2.42(m,1H),2.85(d,J=16.8Hz,1H),4.81(m,1H),5.69(d,J=4.6Hz,1H),5.96(s,1H)；MS(ESI)m/z317(M+H)+.实施例B49(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-苯甲酰氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
将实施例B46制得的化合物(10mg,0.04mmol)溶于吡啶(1.0ml)，将苯甲酰氯(25.0mg,0.18mmol)加入其中，并在25℃下搅拌该混合物2.5小时。向反应溶液中加入15％硫酸氢钾水溶液，而后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤和用硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。将残余物用制备TLC(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(4.0mg,35％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(d,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.6Hz,3H),1.31(s,3H),1.94(s,3H),2.07(dq,J=7.1,2.9Hz,1H),2.27(br d,J=16.1Hz,1H),2.60(brdq,J=7.1,4.4Hz,1H),2.91(d,J=16.1Hz,1H),5.07(m,1H),5.73(d,J=4.4Hz,1H),6.00(s,1H),7.42-8.12(m,5H)；MS(ESI)m/z365(M+H)+.实施例B50(4aR*,5R*,6S*,7R*)-6-(2-呋喃甲酰基)氧基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5,7-四甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
除了使实施例B46制得的化合物与2-呋喃甲酰氯反应以外，以与实施例B49同样的方式制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.1Hz,3H),1.17(d,J=7.3Hz,3H),1.26(s,3H),1.93(s,3H),2.02(dq,J=7.3,2.7Hz,1H),2.24(br d,J=16.1Hz,1H),2.57(brdq,J=7.3,4.6Hz,1H),2.89(d,J=16.1Hz,1H),5.04(m,1H),5.72(d,J=4.6Hz,1H),5.99(s,1H),6.50(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=3.6,0.7Hz,1H),7.58(d,J=1.8,0.7Hz,1H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+.实施例C1(3R,4R,5R)-(-)-3,4-二甲基-5-羟甲基-2-呋喃酮
将(R)-(+)-5-羟甲基-2(5H)-呋喃酮(1.94g,17.0mmol)溶于无水吡啶(60mol)，在室温下加入三苯基甲基氯(14.3g,51.2mmol)，并搅拌混合物6小时。在0℃下将乙醇加入反应溶液，并搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，并将浓缩物与甲苯一起进行共沸蒸馏二次，且在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1至2∶1)纯化得到(R)-(+)-5-三苯基甲氧基甲基-2(5H)-呋喃酮(5.47g,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.39(dd,J=10.0,5.0Hz,H),3.41(dd,J=10.0,5.0Hz,1H),5.08(dddd,J=5.0,5.0,1.5,1.5Hz,1H),6.19(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),7.2-7.5(m,16H)；[α]D+87°(c0.7,CHCl3).
在氩气下，将碘化亚铜(Ⅰ)(6.49g,34.1mmol)悬浮于无水***(120ml)中；并在0℃下，将1.0M甲基锂的***溶液(64.9ml,64.9mmol)加入该悬浮液。将生成的无色透明溶液冷却至-78℃，并加入氯代三甲基硅烷(4.3ml,34.0mmol)。搅拌混合物15分钟，并加入上述制得化合物(6.06g,17.0mmol)在无水THF(8ml)中形成的溶液，而后再搅拌2小时。将反应溶液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，加入硫代硫酸钠，并搅拌该混合物直至混合溶液变得无色透明，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到(4R,5R)-(-)-4-甲基-5-三苯基甲氧基甲基-2-呋喃酮(4.50g,71％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d,J=7.0Hz,3H),2.17(dd,J=17.5,7.0Hz,1H),2.48(dddq,J=8.0,8.0,8.0,7.0Hz,1H),2.82(dd,J=17.5,8.0Hz,1H),3.18(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),3.42(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),4.14(ddd,J=8.0,4.0,3.0Hz,1H),7.2-7.5(m,15H)；[α]D-34°(c1.2,CHCl3).
在氩气中，将上述制得混合物(2.14g,5.77mmol)溶于无水THF(43ml)；并在-78℃下，将1.0M双三甲基甲硅烷基氨基化锂的己烷溶液(5.48ml,5.48mmol)加入溶液。将溶液搅拌1小时，加入甲基碘(3.59ml,57.7mmol)，再另搅拌该混合物2小时。将反应溶液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶***=5∶2)纯化得到(3R,4R,5R)-(-)-3,4-二甲基-5-三苯基甲氧基甲基-2-呋喃酮(1.32g,60％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(d,J=7.5Hz,3H),1.16(d,J=7.5Hz,3H),2.47(ddq,J=7.5,7.5,5.0Hz,1H),2.87(dq,J=7.5,7.5Hz,1H),3.20（dd,J=10.5,5.0Hz,1H),3.40(dd,J=10.5,5.0Hz,1H),4.14(q类似,J=5.0Hz,1H),7.2-7.5(m,15H)；[α]D -34°(c1.2,CHCl3).
将上述制得化合物(2.09g,5.41mmol)溶于90％甲醇水溶液(60ml)，加入Amberlyst IR-15(H+)(0.42g)，并在80℃下使反应进行19小时。通过过滤从反应溶液中除去树脂，并减压浓缩母液。然后，将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(二氯甲烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(0.71g,92％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(d,J=7.0Hz,3H),1.18(d,J=7.5Hz,3H),1.98(t类似，J=7.0Hz,1H),2.55(ddq,J=7.5,7.5,7.0Hz,1H),2.81(dq,J=7.5,7.5Hz,1H),3.70(ddd,J=12.5,7.0,5.0Hz,1H),3.90(ddd,J=12.5,7.0,3.0Hz,1H),4.14(ddd,J=7.5,5.0,3.0Hz,1H)；[α]D-56(c2.1,CHCl3).实施例C2(3R,4R,5R)-(-)-5-二甲氧基甲基-3,4-二甲基-2-呋喃酮
在氩气中，将草酰氯(1.04g,12.1mmol)溶于无水二氯甲烷(17.5ml)中。将溶液冷却至-78℃，并将DMSO(1.29ml,18.2mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中形成的溶液逐滴加入冷却的溶液中。当发泡现象稳定下来后，将实施例C1制备化合物(0.87g,6.07mmol)在无水二氯甲烷(2ml)中形成的溶液加入反应溶液，并搅拌混合物20分钟。将三乙胺(4.23ml,30.3mmol)加入其中；并在-78℃下，搅拌该混合物15分钟；然后在室温下，再搅拌15分钟。将反应溶液倒入由原甲酸甲酯和甲醇(4∶1)组成并含有樟脑磺酸(7.75g,33.6mmol)的混合溶液(50ml)中，并在室温下进行反应30分钟。减压浓缩反应溶液，并将浓缩物溶于乙酸乙酯和水的混合溶液，而后进行分离。减压浓缩有机相，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)纯化得到标题化合物(1.10g,96％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.11(d,J=7.5Hz,3H),2.65(ddq,J=9.0,7.5,3.5Hz,1H),2.85(dq,J=9.0,7.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.45(s,3H),4.01(dd,J=3.5,3.0Hz,1H),4.36(d,J=3.0Hz,1H)；MS(FAB)m/z189(M+H)+；[α]D-4.0°(c1.1,CHCl3).实施例C3(3R,4R,5R)-2-苯磺酰基甲基-5-二甲氧基甲基-3,4-二甲基-2-羟基氧戊环(oxolane)
在氩气中，将甲基苯基砜(0.98g,6.25mmol)溶于无水THF(30ml)。将溶液冷却至-78℃，并将1.6M正丁基锂的己烷溶液(3.6ml,5.76mmol)逐滴加入冷却的溶液中。搅拌混合物30分钟，加入实施例C2制备的化合物(0.90g,4.80mmol)在无水THF(4ml)中形成的溶液，并在-78℃下再搅拌该混合物30分钟。反应完成后，加入氯化铵水溶液，并将混合物的温度提高至室温。减压浓缩反应溶液，并将***加入浓缩物中，而后进行分液。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(二氯甲烷∶乙酸乙酯=15∶1)纯化得到标题化合物(1.41g,85％)。1H NMR(CDCl3)：(主要)δ0.96(d,J=7.5Hz,3H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.9-2.2(m,2H),3.09(s,3H),3.22(s,3H),3.4-3.8(m,3H),4.86(s,1H),7.4-7.7(m,3H),7.9-8.1(m,2H).1H NMR(CDCl3)：(次要)δ0.82(d,J=7.5Hz,3H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),2.3-2.7(m,2H),3.37(s,3H),3.41(s,3H),3.4-3.8(m,2H),4.29(d,J=6.0Hz,1H),4.75(s,1H),7.4-7.7(m,3H),7.9-8.1(m,2H).实施例C4(3R,4R,5R)-1-苯磺酰基-2,5-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6,6-二甲氧基-3,4-二甲氧基-1-己烯
在氩气中，将实施例C3制备的化合物(0.54g,1.18mmol)溶于无水THF(20ml)。依次将2,6-二甲基吡啶(0.40ml,3.55mmol)和三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲硅烷基)酯(0.57ml,2.35mmol)加入溶液中，并在室温下进行反应13小时。反应完成后，减压浓缩反应溶液，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(甲苯∶***=10∶1)纯化得到标题化合物(0.61g,90％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.23(s,6H),0.8-0.9(m,3H),0.89(s,18H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),1.5-1.6(m,1H),2.37(dq,J=11.5,7.5Hz,1H),3.33(s,3H),3.44(s,3H),3.73(dd,J=7.0,2.5Hz,1H),4.12(d,J=7.0Hz,1H),5.60(s,1H),7.4-7.6(m,3H),7.8-7.9(m,2H).实施例C5(4R,5R,6R)-(+)-2-苯磺酰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5,6-二甲基-2-环己烯-1-酮
在氩气中，将实施例C4制备的化合物(1.39g,2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)。将溶液冷却至-78℃，并将四氯化锡(Ⅳ)(0.3ml,2.56mmol)逐滴加入冷却的溶液中。搅拌反应溶液1小时，再将四氯化锡(Ⅳ)(0.6ml,5.12mmol)逐滴加入反应溶液中，并再搅拌该混合物2小时。反应完成后，将碳酸氢钠水溶液加入其中，并使混合物的温度升高至室温，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(甲苯∶***=15∶1)纯化得到标题化合物(0.87g,91％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.15(s,3H),0.19(s,3H),0.74(d,J=7.0Hz,3H),0.95(s,9H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),2.32(dddq,J=7.0,5.0,3.5,1.5Hz,1H),2.59(dq,J=7.0,3.5Hz,1H),4.89(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.4-7.6(m,3H),7.78(t类似，J=1.5Hz,1H),7.8-7.9(m,2H)；MS(FAB)m/z395(M+H)+；[α]D+162°(c1.2,CHCl3).实施例C6(2R,3R,4R)-(+)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2,3-二甲基环己酮
在氩气中，将实施例C5制备的化合物(0.41g,1.04mmol)溶于90％1,4-二噁烷水溶液(25ml)，并将磷酸氢二钠(0.59ml,4.18mmol)加入溶液。将铝汞齐(铝：0.42g,15mmol)加入反应溶液，并在室温下剧烈搅拌该混合物4小时。反应完成后，通过过滤除去氧化铝，并减压浓缩滤液。将浓缩物再次溶于***和水的混合溶液中，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶***=6∶1)纯化得到标题化合物(0.15g,56％)。
1H NMR(苯-d6)δ0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.82(d,J=7.0Hz,3H),0.99(s,9H),1.03(d,J=7.0Hz,3H),1.5-1.6(m,1H),1.75(dddd,J=12.5,12.5,10.5,5.0Hz,1H),1.86(ddd,J=13.5,12.5,7.0Hz,1H),1.9-2.2(m,2H),2.21(ddd,J=13.5,5.0,3.5Hz,1H),3.88(ddd,J=10.0,4.5,4.5Hz,1H)；[α]D+24°(c1.2,CHCl3).实施例C7(6R,7R,8S)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6,7-二甲基双环[4,4,0]癸-1-烯-3-酮
在氩气中，将实施例C6制备的化合物(0.18g,0.70mmol)溶于无水二氯甲烷(3.6ml)。连续将六甲基二硅氮烷(0.19ml,0.91mmol)和碘代三甲基硅烷(0.11ml,0.77mmol)加入溶液，并在室温下进行反应30分钟。用己烷稀释反应溶液，通过Florisil除去生成的沉淀，并将滤液蒸发至干。在氩气中，将残余物溶于无水THF(4.0ml)，并将溶液冷却至-78℃。将1.0M甲基锂的***溶液(0.78ml,0.78mmol)加入冷却的溶液中，将混合物的温度升高至室温，并搅拌混合物30分钟。将反应溶液再次冷却至-78℃，将α-三甲基甲硅烷基甲基·乙烯基酮(0.24g,1.41mmol)加入冷却的溶液中，将混合物的温度升高至0℃，并搅拌该混合物1小时。将反应溶液用***稀释，加入氯化铵水溶液，再将温度升高至室温，而后进行分离。将有机层蒸发至干，将残余物溶于甲醇(3ml)，加入28％甲醇钠的甲醇溶液(0.14g,0.70mmol)，并在50℃下进行反应2小时。将氯化铵加入反应溶液直至pH为7，然后减压浓缩反应溶液。将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)纯化得到标题化合物(0.12g,57％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.93(s,9H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),1.30(s,3H),1.42(dq,J=7.0,3.0Hz,1H),1.6-1.7(m,1H),1.65(ddd,J=14.5,14.5,5.0Hz,1H),1.90(dddd,J=14.0,6.0.5.0,3.0Hz,1H),2.00(ddd,J=14.5,5.5,3.0Hz,1H),2.08(ddd,J=14.0,3.0,3.0Hz,1H),2.31(dddd,J=18.0,5.0,3.0,1.0Hz,1H),2.47(ddd,J=18.0,14.5,5.5Hz,1H),2.82(dddd,J=14.0,14.0,5.0,2.0Hz,1H),3.86(br q,J=3.0Hz,1H),5.76(br s,1H)；MS(FAB)m/z309(M+H)+；[α]D+142°(c1.0,CHCl3).实施例C8(4R,6R,7R,8S)-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-(1′-羟基-1′-甲氧羰基)乙基-6,7-二甲基双环[4,4,0]癸-1-烯-3-酮
在氩气中，将实施例C7制备的化合物(0.12g,0.40mmol)溶于无水THF(3ml)，并在-78℃下，将1.0M双三甲基甲硅烷基氨基化锂的己烷溶液(2.0ml,2.0mmol)加入溶液。搅拌混合物30分钟，将1.0M氯化锌(Ⅱ)的***溶液(0.44ml,0.44mmol)倒入混合物。搅拌混合物10分钟，逐滴加入丙酮酸甲酯(0.18ml,1.99mmol)，并再搅拌该混合物30分钟。随后，将混合物用***稀释，加入氯化铵水溶液，将温度升高至室温，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)纯化得到标题化合物(0.16g,97％)。
    1H NMR(CDCl3)：(主要)δ0.07(s,6H),0.93(s,9H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),1.3-2.2(m,12H),2.71(dd,J=13.5,5.5Hz,1H),2.80(m,1H),3.73(s,3H),3.86(m,1H),4.87(s,1H),5.75(d,J=2.0Hz,1H)；
    1H NMR(CDCl3)：(次要)δ0.07(s,6H),0.93(s,9H),1.05(d,J=7.0Hz,3H),1.3-2.2(m,12H),2.80(m,1H),3.03(dd,J=15.0,5.0Hz,1H),3.36(s,1H),3.81(s,3H),3.86(m,1H),5.72(d,J=2.0Hz,1H).实施例C9(4aR,5R,6S)-(-)-6-羟基-4a,5,6,7-四氢-3,4a,5-三甲基萘并[2,3-b]呋喃-2(4H)-酮
在氩气中，将实施例C8制备的化合物(0.16g,0.39mmol)溶于90％1,4-二噁烷水溶液(8ml)，将樟脑磺酸(0.10g,0.44mmol)加入其中，并在105℃下，进行反应28小时。用碳酸氢钠中和反应溶液直至pH为7，然后减压浓缩反应溶液。将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(甲苯∶***=2∶1)纯化得到标题化合物(49mg,51％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),1.76(dq,J=7.0,2.0Hz,1H),1.91(br s,3H),2.20(br d,J=16.0Hz,1H),2.42(dd,J=20.0,4.0Hz,1H),2.59(ddd,J=20.0,4.0,3.0Hz,1H),2.83(d,J=16.0Hz,1H),4.04(br s,1H),5.76(br t,J=4.0Hz,1H),5.99(s,1H)；MS(FAB)m/z247(M+H)+；[α]D -224°(c0.5,CHCl3).实施例C10PF1092C
将二氧化硒(36mg,0.32mmol)悬浮于97％1,4-二噁烷水溶液(0.6ml)，并在105℃下，搅拌该悬浮液30分钟。将实施例C9制备的化合物(27mg,0.11mmol)加入反应溶液，并在105℃下，进行反应21小时。随后，用***稀释反应溶液，将硫代硫酸钠水溶液加入其中，并持续搅拌直至有机相变透明，而后进行分离。减压浓缩有机层，然后将浓缩物在硅胶上用柱层析分离法(甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)纯化得到标题化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1和R2代表氢原子的化合物)(15mg,53％)。
熔点：169-174℃(分解)白色针状结晶(在甲苯中重结晶)
1H NMR(CDCl3)δ1.21(s,3H),1.26(d,J=7.0Hz,3H),1.80(dq,J=7.0,1.5Hz,1H),1.92(br s,3H),2.19(br d,J=16.0Hz,1H),2.27(d,J=3.0Hz,1H),2.29(d,J=8.0Hz,1H),2.85(d,J=16.0Hz,1H),3.94 ddd,J=5.0,3.0,1.5Hz,1H),4.39(ddd,J=8.0,5.0,2.0Hz,1H),5.66(br s,1H),5.99(s,1H)；MS(EI)m/z262(M)+；[α]D-97°(c0.5,CHCl3).实施例C11PF1092A
将实施例C10制备的化合物(19mg,0.07mmol)溶于无水DMF(0.4ml)，将咪唑(50mg,0.73mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(65mg,0.43mmol)加入溶液，并在室温下，搅拌混合物7小时。随后，将反应溶液用氯仿稀释，并依次用5％硫酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用制备TLC分离方法(甲苯∶乙酸乙酯=10∶1)纯化制得相应的叔丁基二甲基甲硅烷基形式衍生物(23mg,85％)。
将以上制得的化合物(21mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(0.45ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入吡啶(22μl,0.27mmol)和乙酰氯(17μl,0.24mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至室温，接着在室温下，再另搅拌该混合物22小时。将反应溶液用氯仿稀释，并依次用5％硫酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用制备TLC分离方法(甲苯∶乙酸乙酯=20∶1)纯化制得相应的乙酰基形式衍生物(21mg,89％)。
将以上制得的化合物(18mg,0.04mmol)溶于无水THF(0.5ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入氟化氢-吡啶复合物(33μl,0.40mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至室温，再另搅拌该混合物2小时。将反应溶液用氯仿稀释，并依次用5％硫酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用制备TLC分离方法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1代表乙酰基且R2代表羟基的化合物)(5.5mg,42％)。
标题化合物各种谱的数据与公开于日本专利特开平253467/1996中的PF1092A的数据一致。实施例C12PF1092B
将实施例C10制备的化合物(15mg,0.06mmol)溶于无水二氯甲烷(0.3ml)。在冰冷却的条件下向溶液中加入二异丙基乙胺(25μl,0.14mmol)和乙酰氯(9μl,0.13mmol)，并在冰冷却条件下搅拌混合物30分钟。将温度升高至室温，再另搅拌该混合物17小时。将反应溶液用氯仿稀释，并依次用5％硫酸氢钾水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用制备TLC分离方法(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化制得标题化合物(由通式(Ⅰ)代表的其中R1代表羟基且R2代表乙酰基的化合物)(7.8mg,45％)。
标题化合物各种谱的数据与公开于日本专利特开平253467/1996中的PF1092B的数据一致。活性评估试验
根据H.Kondo等人的方法(见抗生素杂志J.Antibiotics，第43卷，第1533-1542页，1990年)，以下述方式测定本发明化合物的孕酮受体结合活性。
使用Polytron匀浆器在5mM磷酸盐缓冲剂中破碎从猪身上取出的子宫，并将生成的溶液离心(100,000x g,30分钟)以分离出上清液，从而制得含有孕酮受体的胞液。将给定浓度的供试药物的溶液(10ml)加入由50μl上述制得的胞液(2-3mg蛋白质/ml)和40μl作为配体的[3H]-孕酮溶液(3.84TBq/mmol,18.5KBq/ml)组成的溶液中，并在4℃下，在试管中培养60分钟以进行反应。然后，将100μl0.5％活性炭溶液加入反应溶液，并使混合物静置10分钟，接着离心(2,000x g,10分钟)。用液体闪烁计数器测定上清液的放射性。
除了未加入供试的药物以外，分别以如上所述的同样的方法测定放射性。此外，除了用10μl醋酸甲羟孕酮(MPA)(10μg/ml)代替供试药物以外，以如上所述的同样的方法测定放射性。将没有供试药物测定的放射性定义为[3H]-孕酮与胞液的总结合量，并将加入MPA测定的放射性定义为非特异性结合量。通过以下方程从测得值中计算出抑制率以确定结合抑制活性(IC50)。抑制率(％)=(1-(加入供试药物的总结合量-非特异性结合量)÷(未加入供试药物的总结合量-非特异性结合量))×100
实施例A1、A3、A4、A6b、A7、A8、A10、A12、A17、A19、A21、A23、A30、A41、A44和A45制备的化合物，实施例B2、B4、B7、B8、B27、B28、B30和B42制备的化合物以及米非司酮(RU38486)具有如下所示的对孕酮受体结合的抑制活性。
                                    表1对孕酮受体结合的抑制活性
实施例化合物编号     抑制活性(IC50)(nM)
    A3A17A23A21A45A4A19A30A10A12A8A44A6bA41A1A7B2B4B7B8外消旋体B8(天然型)B27B28B30B42(非天然型)B42(天然型)RU38486     121718272932474775839727628840010002840555354742139666079733106
实施例D1
将由2.0％淀粉，1.0％葡萄糖，0.5％蛋白胨，0.6％小麦胚芽，0.3％酵母抽提物，0.2％大豆粉，0.2％碳酸钙(灭菌前pH为7.0)组成的培养基用作种子培养基。将通过将0.3％大豆粉加入充分吸水的大米中制得的另一种培养基用作生产培养基。
将分散在100ml锥形烧瓶中20ml部分种子培养基在120℃下灭菌15分钟，并将一接种环的在斜面琼脂培养基上培养的青霉属PF1092(FERMBP-5350)株接种在培养基中，并在25℃下在摇床上培养3天得到种子培养物。接着，将分布在500ml锥形烧瓶中的100g部分上述制得的培养基在120℃下灭菌15分钟，并将5ml上面制得的种子培养物接种在培养基中，彻底混合，然后在28℃下静态培养10天。实施例D2
将6kg部分如此制得的培养混合物用12升乙酸乙酯萃取，并蒸发所生成的的含有活性成分的乙酸乙酯层得到15.3g油状物。将如此制得的油状物施用于用400g硅胶填充的柱(Wzkogel C-200，由和光纯药工业社制造)，用氯仿洗，并接着用氯仿-甲醇(100∶1至100∶3)作为展开剂进行层析，蒸发生成的活性级分得到4.6g粗粉。跟着，将粗粉施用于用150g硅胶填充的柱(Wzkogel C-200，由和光纯药工业社制造)，用己烷-乙酸乙酯(8∶1)洗，并接着用己烷-乙酸乙酯(4∶1至3∶1)作为展开剂进行层析以完成PF1092B的洗脱，蒸发生成的活性级分得到282mg含有PF1092B的粗粉。继续用己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)作为展开剂进行层析以完成PF1092A和PF1092C的洗脱，并蒸发生成的活性级分得到763mg含有PF1092A和PF1092C的粗粉。然后，用氯仿-甲醇(1∶1)作为展开剂，将含有PF1092B的粗粉用Sephadex LH-20(100ml,由Pbarmacia制造)柱层析，并蒸发生成的含有PF1092B的活性级分，得到157.0mg无水粉状PF1092B。然后，将PF1092B无色粉末溶于氯仿-甲醇混合物，并静置得到49.1mg无色针状结晶的PF1092B。
另一方面，用氯仿-甲醇(1∶1)作为展开剂，将用己烷-乙酸乙酯(2∶1至1∶1)作为展开剂通过硅胶柱层析所得到的含有PF1092A和PF1092C的粗粉用Sepha-dex LH-20(700ml)柱层析，得到298mg无色粉状PF1092A并接着得到159mg无水粉状PF1092C。然后，将PF1092A无色粉末溶于氯仿-甲醇混合物，并静置得到60.0mg无色针状结晶的PF1092A；将PF1092C无色粉末溶于乙酸乙酯，并静置得到30.1mg无色针状结晶的PF1092C。这些化合物具有上述理化性质。
上述实施例化合物的结构总结于以下表中。
            表2实施例    R1             R2                       R3    R4    R5A1     C2H5CO-O-        HO-                        H      CH3   HA2     HO-                 C2H5CO-O-               H      CH3   HA3     HO-                
Figure A9719239101291
      H      CH3    HA4     C2H5CO-O-          C2H5CO-O-             H      CH3    HA6a    C3H7NHCO-O-         HO-                     H      CH3    HA6b    HO-                    C3H7NHCO-O-          H      CH3    HA6c    C3H7NHCO-O-         C3H7NHCO-O-           H      CH3    HA7     
Figure A9719239101292
  HO-                  H      CH3     HA8     CH3OCH2O-         
Figure A9719239101293
     H      CH3    HA9     HO-                 
Figure A9719239101294
               H      CH3    HA10    CH3O-              C2H5CO-O-               H      CH3    HA11a   HO-                 CH3CONH-                  H      CH3    HA11b   HO-                 CH3CONH-                  H      CH3    HA12    HO-                 C1-CH2CO-O-               H      CH3    HA13    HO-                 H      CH3    HA14    C2H5CO-O-      
Figure A9719239101296
        H      CH3     HA15          C2H5CO-O-           H      CH3      H
表2(续)实施例 R1                    R2                            R3   R4     R5A16    HO-                   (CH3)2CHCO-O-                  H    CH3     HA17    HO-                   
Figure A9719239101301
                H    CH3    HA18    
Figure A9719239101302
      HO-                          H    CH3    HA19    HO-                    
Figure A9719239101303
             H    CH3    HA20    HO-                    
Figure A9719239101304
H    CH3   HA21    HO-                    
Figure A9719239101305
              H    CH3    HA22    
Figure A9719239101306
HO-                          H    CH3   HA23    HO-                    
Figure A9719239101307
       H    CH3   HA24    
Figure A9719239101308
           H    CH3   HA25    HO-                                  H   CH3   HA26    HO-                    
Figure A97192391013010
          H    CH3   HA27    CH3NHCO-O-             HO-                               H    CH3   HA28           H    CH3    HA29    CH3-O-                CH3-O-                           H    CH3    HA30    CH3-O-                CH3-CO-O-                        H    CH3    HA31    CH3-O-               
Figure A97192391013012
              H    CH3     H
表2(续)实施例 R1               R2                       R3   R4    R5A32    CH3-O-          
Figure A9719239101311
     H    CH3     HA33    C3H7O-          CH3CO-O-                 H    CH3     HA34    CH3-O-          C2H5O-CO-O-              H    CH3     HA35    CH3-O-          
Figure A9719239101312
 H    CH3      HA36    C2H5CO-O-       CH3-O-CH2-O-           H    CH3      HA37    
Figure A9719239101313
 CH3-O-CH2-O-       H    CH3      HA38    CH3OC2H4OCH2O-
Figure A9719239101314
   H    CH3      HA39    CH3O-           
Figure A9719239101315
     H    CH3      HA40    C2H5O-          
Figure A9719239101316
   H    CH3      HA41    C2H5O-          
Figure A9719239101317
   H    CH3      HA42    CH3O-             CH3O-                 H    CH3       HA43    CH3O-             CH3SO2-O-            H    CH3      HA44    CH3CO-O-        
Figure A9719239101318
     H    CH3      HA45    HO-             
Figure A9719239101319
      H    CH3      HA46    CH3O-           CH3CONH-                H     CH3      H
        表2(续)实施例    R1   R2                R3    R4    R5B1        H    HO-                  H     CH3    HB2        H    CH3CO-O-            H    CH3    HB3        H    C2H5CO-O-          H    CH3    HB4        H    C3H7CO-O-          H    CH3    HB5        H    (CH3)2CHCO-O-      H    CH3    HB6        H    (CH3)2CHCH2CO-O-  H    CH3    HB7        H    
Figure A9719239101321
 H   CH3     HB8        H    
Figure A9719239101322
 H   CH3     HB9        H    
Figure A9719239101323
H    CH3     HB13       H    HO-                  H    CH3     CH3B14       H    CH3CO-O-            H    CH3     CH3B15       H    C2H5CO-O-          H    CH3     CH3B16       H    
Figure A9719239101324
 H    CH3     CH3B17       H      H    CH3     CH3B20       H    HO-                   H    C2H5   HB21       H    CH3CO-O-             H    C2H5    HB22       H    C2H5CO-O-          H    C2H5    HB23       H    
Figure A9719239101326
 H    C2H5    HB24       H    
Figure A9719239101327
 H    C2H5    H
表2(续)实施例  R1   R2                R3  R4    R5B26     H    HO-                  H    H       HB27     H    CH3CO-O-            H    H       HB28     H    C2H5CO-O-          H    H       HB29     H   
Figure A9719239101331
 H    H       HB30     H     H    H       HB34     H    HO-                  CH3 H       HB35     H    CH3CO-O-            CH3 H       HB36     H    C2H5CO-O-          CH3 H       HB37     H   
Figure A9719239101333
 CH3 H       HB38     H   
Figure A9719239101334
 CH3 H       HB39     HO-  HO-                   H    CH3    HB40     HO-  HO-                   H    CH3    CH3B41     HO-  HO-                   H    C2H5  HB46     CH3  HO-                  H    CH3    HB47     CH3  CH3CO-O-            H    CH3    HB48     CH3  C2H5CO-O-          H    CH3    HB49     CH3   H    CH3    HB50     CH3 
Figure A9719239101336
 H    CH3    H制剂片剂
通过湿法将实施例A4化合物、乳糖、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素混合物造粒，并将硬脂酸镁0.5g加入其中。
然后，将该化合物压成片剂。每片具有以下组成：
实施例A4化合物          5.0mg
乳糖                    185mg
交联聚乙烯基吡咯烷酮    7.0mg
羟丙基甲基纤维素        2.5mg
硬脂酸镁                0.5mg
                        共计200mg连续给药毒性试验
以60mg/kg的剂量，将混悬于0.2％甲基纤维素水溶液的实施例A4化合物对5只SD雌性大鼠(16周)皮下给药。结果，所有动物未死且无明显毒性。微生物的保藏
微生物PF1092株，保藏号FERM BP-5350，保藏日1995年1月9日，保藏于通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(日本国茨城县筑波市东1丁目1番3号)。

Claims (32)

1、由以下通式(Ⅰ)代表的化合物或其可药用盐：
Figure A9719239100021
其中R1代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，
任意取代的C2-C10链烯基，或
任意取代的C2-C10炔基；R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，
任意取代的C7-C15芳族酰氨基；R3代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；R4代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；以及R5代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；限制条件是以下化合物不包括在内：其中R1和R2都代表羟基，R3和R5都代表氢原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表甲基羰氧基，R2代表羟基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物；其中R1代表羟基，R2代表甲基羰氧基，R3和R5代表氢原子，和R4代表甲基的化合物。
2、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R2代表羟基；R3、R4和R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
3、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表羟基；R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的链烯基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基，
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R3、R4和R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基；R2代表
羟基，
C1-C10烷氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；R3、R4和R5代表
氢原子，或
任意取代的C1-C10烷基。
5、根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表氢原子；R2代表
羟基，
C3-C10链烯基羰氧基，
任意取代的C2-C10烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，或
具有至少1个氮、氧或硫原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基；R3代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；R4代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基；R5代表
氢原子，
任意取代的C1-C10烷基，或
任意取代的C2-C10链烯基。
6、根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表2-四氢吡喃氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、氯乙酰氧基、苯乙酰氧基、环丙基羰氧基、环己基羰氧基、肉桂酰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、1-苯并噻吩-2-基羰氧基、4-甲基-5-噻唑基羰氧基、正丙基氨基甲酰氧基或乙酰氨基；以及R1代表羟基。
7、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表甲氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、乙氧基羰氧基、苯氧基羰氧基、甲基磺酰氧基或乙酰氨基，以及R1代表甲氧基。
8、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙氧基。
9、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表正丙氧基。
10、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或甲氧基甲氧基，以及R1代表丙酰氧基。
11、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表羟基，以及R1代表苄氧基、环丙基羰氧基、环己基羰氧基、苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基、甲基氨基甲酰氧基或正丙基氨基甲酰氧基。
12、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表2-呋喃甲酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基。
13、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表丙酰氧基，以及R1代表乙酰氧基、环丙基羰氧基、苯甲酰氧基、2-噻吩甲酰氧基或2-呋喃甲酰氧基。
14、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表苯甲酰氧基，以及R1代表甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
15、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表甲氧基甲氧基，以及R1代表苯甲酰氧基。
16、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表正丙基氨基甲酰氧基，以及R1代表正丙基氨基甲酰氧基。
17、根据权利要求1所述化合物，其中R2代表苯基氨基甲酰氧基，以及R1代表苯基氨基甲酰氧基。
18、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表氢原子。
19、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表甲基。
20、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表乙基，以及R5代表氢原子。
21、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表氢原子，以及R5代表氢原子。
22、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表氢原子，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表甲基，R4代表甲基，以及R5代表氢原子。
23、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表甲基，R2代表羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、苯甲酰氧基、2-呋喃甲酰氧基或2-噻吩甲酰氧基，R3代表氢原子，R4代表甲基，以及R5代表氢原子。
24、根据权利要求1所述化合物，其中R1代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表
羟基，
任意取代的C1-C10烷氧基，
任意取代的C2-C10链烯氧基，
任意取代的C2-C10炔氧基，
C3-C6环烷氧基，
C2-C12烷氧基烷氧基，
含有1个氧原子的5或6元环烷氧基，
任意取代的C7-C15芳烷氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰氧基，
任意取代的C3-C11链烯基羰氧基，
任意取代的C3-C11炔基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C11烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
任意取代的C8-C15芳烷基羰氧基，
任意取代的C7-C15芳族酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C3-C15芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的任意取代的C4-C12饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
任意取代的C6-C12芳族磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
任意取代的C7-C12芳族氨基甲酰氧基，
任意取代的C2-C11烷基羰基氨基；
R3代表氢原子；
R4代表
氢原子，或
C1-C10烷基；以及R5代表氢原子。
25、根据权利要求24所述化合物，其中R1代表
羟基，
C1-C6烷氧基，
可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，
C7-C15芳烷氧基，
可被卤素取代的C2-C7烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C7烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
C8-C15芳烷基羰氧基，
可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，
含有一个氧或硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基，
含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
C7-C12芳族氨基甲酰氧基；R2代表
羟基，
C1-C6烷氧基，
可被C1-C6烷氧基取代的C2-C12烷氧基烷氧基，
C7-C15芳烷氧基，
可被卤素取代的C2-C7烷基羰氧基，
C4-C15环烷基羰氧基，
C2-C7烷氧基羰氧基，
C7-C15芳氧基羰氧基，
C8-C15芳烷基羰氧基，
可被硝基取代的C7-C15芳基羰氧基，
含有一个氧或硫原子的5或6元芳香杂环酰氧基，
含有氮或硫原子的可被C1-C6烷基取代的5或6元芳香杂环酰氧基，
具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和杂环羰氧基，
C1-C6烷基磺酰氧基，
C2-C7烷基氨基甲酰氧基，
C7-C12芳族氨基甲酰氧基；
C2-C7烷基羰基氨基；R3代表氢原子；R4代表C1-C10烷基；以及R5代表氢原子。
26、药物组合物，所述组合物含有作为活性成分的根据权利要求1至25任何一项所述化合物。
27、根据权利要求26所述的药物组合物，所述组合物是用于与孕酮有关的疾病的治疗剂或预防剂。
28、根据权利要求26所述的药物组合物，所述组合物是堕胎药、口服避孕药、用于乳腺癌和卵巢癌的制癌剂、用于子宫肌瘤子宫内膜异位、脑脊髓膜瘤和骨髓瘤的治疗剂、以及用于骨质疏松和更年期失调的治疗剂和预防剂。
29、治疗或预防与孕酮有关的疾病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至25任何一项所述的化合物对于包括人在内的哺乳动物给药。
30、治疗或预防流产、口服避孕、乳腺癌、卵巢癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位、脑脊髓膜瘤、骨髓瘤、或骨质疏松和更年期失调的方法，所述方法包括将根据权利要求1至25任何一项所述的化合物对于包括人在内的哺乳动物给药。
31、制备根据权利要求1的由通式(Ⅰ)代表的化合物的方法，所制备化合物中R1和R2代表羟基，R3代表氢原子，R4如通式(Ⅰ)中所定义，以及R5代表氢原子；所述方法包括的步骤为：
(a)将以下化合物(11)：
Figure A9719239100161
氧化，然后进行缩醛保护；
(b)在碱存在下，使生成的化合物(12)：
Figure A9719239100162
其中W是缩醛基的保护基；与苯磺酰基甲基反应；
(c)将生成的化合物(13)：进行羟基保护，然后在碱存在下进行开环反应：
(d)用路易斯酸使生成的化合物(14)：进行闭环反应；
(e)还原生成的化合物(15)：
Figure A9719239100171
(f)使生成的化合物(16)：和3-三甲基甲硅烷基-3-丁烯-2-酮进在碱存在下行迈克尔加成，并进行环缩合；
(g)在碱存在下以及根据需要在催化量的氯化锌存在下，使所生成的化合物(17)：
Figure A9719239100173
与α-酮酯R4-COCO2R6通过醛醇缩合反应进行缩合，其中R4如通式(Ⅰ)中所定义，R6代表氢原子或C1-C6烷基；
(h)在酸催化剂存在下，在回流的条件下，加热所生成的化合物(18)：
Figure A9719239100174
其中R4如上述通式(Ⅰ)所定义，以及R6定义如上；
(i)将生成的化合物(19)：
Figure A9719239100175
氧化。
32、由下式所代表化合物的用途，
Figure A9719239100181
所述用途为用于制备根据权利要求1至25任何一项所述的化合物。
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