KR20000069064A - β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법및 화합물 - Google Patents

β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법및 화합물 Download PDF

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제임스 이. 오디아
토마스 씨. 브리톤
제임스 제이. 드로스트
비벌리 케이. 폴머
조지 더블유. 후프만
바게즈 존
리 에이치. 래티머
토마스 이. 마브리
제프리 에스. 니센
워렌 제이. 포터
존 케이. 릴
유진 디. 톨세트
제이 에스. 텅
징 우
클락 노만 에이드
윌리암 레오나드 스코트
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진 엠. 듀발
엘란 파마슈티칼스, 인크.
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 화합물을 기재하고 있다. 또한, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하여 알츠하이머병을 예방학적 및 치료학적으로 처리하기 위한 방법을 기재하고 있다.

Description

β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법 및 화합물{Methods and Compounds for Inhibiting β-Amyloid Peptide Release and(or) Its Synthesis}
〈관련 출원의 교차 문헌〉
본 출원은 하기 미국 가출원의 이익을 청구한다.
1. 1996년 11월 22일에 출원된 미국 특허 출원 제08/755,442로부터 37 C.F.R. §1.53 (b)(2)(ii)에 따라서 전환된 미국 가출원 제60/ , 호;
2. 1997년 2월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제08/808,528로부터 37 C.F.R. §1.53 (b)(2)(ii)에 따라서 전환된 미국 가출원 제60/ , 호;
3. 1997년 2월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제08/807,528로부터 37 C.F.R. §1.53 (b)(2)(ii)에 따라서 전환된 미국 가출원 제60/ , 호;
4. 1997년 2월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제08/807,427로부터 37 C.F.R. §1.53 (b)(2)(ii)에 따라서 전환된 미국 가출원 제60/ , 호.
상기 각 출원의 내용 전체가 본원 명세서에 포함된다.
〈발명의 배경〉
본 발명은 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출을 억제하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.
〈참고문헌〉
하기 문헌, 특허 및 특허 출원을 본원 명세서에서 인용하고 있다:
각 문헌, 특허 또는 특허 출원은 그들 내용 전체가 본원 명세서에 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 기재된 것처럼 그 내용 전체가 본원 명세서에 포함된다.
〈기술 설명〉
알츠하이머병(AD)은 기억력, 인식력, 논리성, 판단력 및 감정적 안정성을 점진적으로 감퇴시켜 점차 심각한 정신적 쇠퇴 및 결국 죽음에 이르게 하는 임상적 특성을 갖는 퇴행성 뇌질병이다. AD는 노인의 점진적인 정신적 장애(치매)의 매우 일반적인 원인이고, 이는 미국에서 4 번째로 가장 통상적인 의학적 치사의 원인을 대표한다고 믿어진다. AD는 전세계적 민족 및 종족에서 관찰되고, 현재와 미래의 주요한 공중 건강문제로 대두되고 있다. 현재 미국에서만 약 2 내지 3 백만의 AD 환자가 존재한다. 현재 AD는 치료가 불가능하다. AD를 효과적으로 방지하거나 그의 증상이나 진행을 역행시키는 치료법이 현재 알려져 있지 않다
AD 환자의 뇌는 노인성(또는 아밀로이드) 플라크, 아밀로이드 맥관병(혈관내 아밀로이드 침착) 및 신경섬유의 엉킴이라는 특징적인 병인을 나타낸다. AD 환자에 있어서 이러한 수많은 병인, 특히 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴이 기억능 및 인식능에 중요한 사람뇌의 몇몇 부위에서 통상적으로 발견된다. 임상적으로 AD를 앓고 있지 않은 대부분 노인의 뇌에서는 보다 제한적인 해부상 분포내 이러한 병인이 보다 적게 발견된다. 또한, 아밀로이드 플라크 및 아밀로이드 맥관병은 트리소미(Trisomy) 21(다운증후군) 및 더취(dutch) 타입 유전분증 유전성 뇌출혈(HCHWA-D)을 갖는 개인의 뇌를 특징으로 한다. 현재 AD의 명확한 진단은, 통상적으로 이 병으로 죽은 환자의 뇌조직에서 또는 드물게는, 신경외과 수술동안 취해진 소량의 부검된 뇌조직 시료에서 상기 병인을 관찰하는 것을 필요로 한다.
아밀로이드 플라크, 및 AD와 상기 언급한 다른 질병의 특징적인 혈관 아밀로이드 퇴적물(아밀로이드 맥관병)의 주요한 화학적 성분은 β-아밀로이드 펩티드(βAP) 또는 때때로 Aβ, AβP 또는 β/A4로 명명된 약 39 내지 43 개의 아미노산의 약 4.2 킬로달톤(kD) 단백질이다. 글레너(Glenner) 등1에 의해서 β-아밀로이드 펩티드를 처음으로 정제하였고, 부분적인 아미노산 서열을 제공하였다. 단리 기술 및 처음의 28 개 아미노산에 대한 및 서열 데이타는 미국 특허 제4,666,829호2에 기재되어 있다.
분자 생물학 및 단백질 화학 분석 결과, β-아밀로이드 펩티드는 보다 큰 전구체 단백질(APP)의 작은 단편이고, 이는 통상적으로, 사람을 포함하는 여러 동물의 많은 조직내 세포에 의해서 생성되는 것으로 나타났다. APP를 코딩하는 유전자 구조에 대한 지식은, 프로테아제 효소에 의해서 APP로부터 분해되는 펩티드 단편으로서 β-아밀로이드 펩티드가 발생한다는 것을 입증하였다. β-아밀로이드 펩티드단편이 APP로부터 분해되 고, 후속해서 뇌조직 및 뇌와 경막 혈관벽에 아밀로이드 플라크로서 퇴적되는 명확한 생화학적 기작은 현재 알려져 있지 않다.
몇몇 증거로써, β-아밀로이드 펩티드가 점진적으로 뇌에 퇴적되는 것이 AD의 병인으로 작용하고, 수년 또는 수십년 동안 인지적 증상을 진전시킬 수 있다는 것을 알았다. 예를 들어, 셀코에(Selkoe)3의 문헌을 참고한다. 가장 중요한 증거로서는, 유전적으로 결정된(유사) AD 형태로 영향을 받은 구성원에서는 APP의 770 개 아미노산 이성 형태의 아미노산 717에서 미스센스 DNA 돌연변이를 발견할 수 있지만 영향을 받지 않은 구성원에서는 이를 발견할 수 없다(고트(Goate) 등4; 차티어-할란 (Chartier-Harlan) 등5; 및 무렐(Murrell) 등6)는 발견이고, 이를 스웨디쉬(Swedish) 변이체라고 부른다. 1992년에 스웨디쉬 종류에서 발견된 리신595-메티오닌596내지 아스파라긴595-루신596(695의 이성형태를 대조로 함)을 변화시키는 이중 돌연변이가 보고되었다(물란(Mullan) 등7). 유전적 결합의 분석 결과, 영향을 받은 그러한 종류의 구성원에서는 APP 유전자내 이들 돌연변이 및 특정 다른 돌연변이가 AD의 특정 분자상의 원인임이 입증되었다. 또한, APP의 770-아미노산 이성형태 중 아미노산 693에서의 돌연변이가 β-아밀로이드 펩티드 퇴적으로 인한 질병, HCHWA-D의 원인으로 확인되었고, 아미노산 692에서 AD와 유사한 표현형을 유발시키는 알라닌으로부터 글리신까지의 변화가 약간의 환자에게 있었지만, 나머지 환자들에서는 HCHWA-D가 나타났다. AD의 유전적으로 기본적인 경우에서 APP내 이들 및 다른 돌연변이의 발견으로 APP의 변화를 증명하고, 후속적인 그의 β-아밀로이드 펩티드 단편의 퇴적은 AD를 유발시킬 수 있다.
AD 및 다른 β-아밀로이드 펩티드 관련 질병의 상기의 기작을 이해하는데 진보가 있음에도 불구하고, 질병 치료를 위한 조성물 및 방법을 발전시킬 필요가 남아 있다. 바람직하게는, β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 그의 생체내 합성을 억제할 수 있는 약물을 기초로 하는 치료법이 유리할 것이다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 AD에 민감한 환자에 있어서 AD의 방지 및(또는) AD 환자의 상태가 더 악화되는 것을 억제하기 위한 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 기재된 특성을 갖는 화합물 부류는 하기 화학식 I에 의해서 정의된다.
식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
(a) 알킬 또는 시클로알킬,
(b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
(c) 알콕시 또는 티오알콕시,
(d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
(e) 히드록시,
(f) 아릴,
(g) 헤테로아릴,
(h) 헤테로시클릭,
(i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
(j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
(k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
(l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 L-아미노산으로부터 유도되고, 하기 화학식 IA로 나타내진다.
따라서, 본 발명의 하나의 방법으로, 본 발명은 세포에 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성을 억제하기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 혼합물을 투여하는 것으로 이루어지는, 세포에서의 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
β-아밀로이드 펩티드의 생체내 형성은 알츠하이머병8.9의 병인과 관련이 있으므로, 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머병을 예방 및(또는) 치료적으로 방지하기 위한 제약 조성물과 관련하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 방법 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병이 발병할 위험이 있는 환자에게 약제학적으로 불활성인 담체 및 상기 화학식 I 화합물 또는 그의 혼합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자의 AD의 개시를 방지하기 위한 예방학적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명은 약제학적으로 불활성인 담체 및 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 혼합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 AD 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자의 상태가 더 악화되지 않도록 하기 위한 AD 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
청구된 방법에서 사용하는데 적합한 화합물은 하기의 예를 포함한다:
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르,
N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-(3-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(펜트-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(데크-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[(tert-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(카르복시메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-프롤린 메틸 에스테르,
1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌아미드,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피온아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 메틸 에스테르,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피온아미드,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피온아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 메틸 에스테르,
2-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 메틸 에스테르,4
N-(3-메톡시벤질)-N'-[N-(3.5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-브로모프로필 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-요오도프로필 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 tert-부틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세트아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세트아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 2-페닐에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 3-페닐프로필 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세트아미드,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐)-L-발린아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(시클로헥스-1-에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-l-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 메틸 에스테르,
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 벤질 에스테르,
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 에틸 에스테르,
N-히드록시-N'-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-트레오닌아미드,
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 에틸 에스테르,
N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-[N-[N-(이소발레릴)-L-발리닐]-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐알라니닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
1-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-인돌린-(S)-2-카르복실레이트 에틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N,N-디-n-프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-이소-부틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-벤질-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(3,5-디플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(3-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판 메틸 에스테르,
N-(4-메톡시벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-[N-(페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-(2-페닐에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-세린 에틸 에스테르,
N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-알라닌아미드,
N-[(S)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-페닐프로피오네이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-메틸프로피오네이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-시클로실아세테이트 에틸 에스테르,
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-(2-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(2-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(4-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발리닐]모르폴린,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-tert-부톡시부티릴]모르폴린,
4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루시닐]모르폴린,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신,
N-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-네오펜틸-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
3-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]티아졸리딘,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
N-(R)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
1-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]피롤리딘,
N-(S)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
N-2-플루오로에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부티르아미드,
N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜탄아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트산,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(IH-테트라졸-5-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(티에노[2.3b]티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트 메틸 에스테르,
(3S,4S)-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥스-4-에노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르,
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-글루타미드,
1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
N-[(S)-3-히드록시-6-메틸헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(1R,2S)-1-히드록시-1,2-디페닐에트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
N-[(S)-α-히드록시-α-페닐-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[α-히드록시-α'-(4-히드록시페닐)-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
N-[α-히드록시-α'-피리드-2-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[α-히드록시-α'-피리드-4-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[α-메톡시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-히드록시-3-메틸-부트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[1-히드록시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-1-메톡시-2-페닐-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-1-아세톡시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-1-(tert-부틸카르보닐옥시)-헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)L-알라닌아미드,
N-[2-히드록시-1-(티엔-2-일)에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(티엔-2-일)글리시닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리시닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-발리닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-[N-(2-티에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(n-카프로틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-tert-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-이소루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-시클로헥실알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-메톡시페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(tert-부틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-3-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(5-클로로티엔-2-일)글리신아미드,
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-4-(페닐)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페녹시)페닐글리신아미드,
N-(S)-(-)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페닐)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(에틸)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-(페닐)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2(벤질)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-브로모페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(시클로헥실)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(4-에틸페닐)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(tert-부틸)페닐글리신아미드,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-3-(4-클로로페녹시)페닐글리신아미드,
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(페닐)페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-히드록시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[(S)-1-옥소-1-페닐프로프-2-일]-N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]모르폴린,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(2-메톡시)페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부톡시카르보닐(히드록실아민) 에스테르,
N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-메톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]아제티딘,
N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-시클로프로판메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-2-메틸프로프-2-에닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-(피리드-3-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-(피리드-4-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-시클로펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-1-벤질피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-2-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-4-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-tert-부톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부틸(히드록실아민)에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
N-(1-에톡시에텐-1-일)-[N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-4-(페닐)부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-3-(4-요오도페녹시)프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-6-(아미노)헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드,
N-1-(프탈이미도)펜트-2-일-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리시닐]-L-(3,5디플루오로페닐)글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-노르루신,
N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 이소프로필 에스테르,
N-(이소프로필) N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(3-α-페닐)프롤린 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-아제티딘 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
N-[N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-브로모페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(4-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3-메톡시페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(2-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(1-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(2-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-푸라닐) 아세트아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,4-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌-N-메틸술폰아미드,
N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신아미드,
N"-메틸-N"-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
N"-4-플루오로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-플루오로)페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
N-[N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N"-4-메틸페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N"-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐-글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-4-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-α-히드록시페닐알라닌 메틸 에스테르,
N"-[4-((2-히드록시-4-아지도)-페닐)-NHC(O)-)부틸]N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N-[(S)-1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-페닐페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(2,3-벤조(b]프롤린) 메틸 에스테르,
N"-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-n-부틸페닐글리신아미드,
N'-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(페닐아세테닐)페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
N-[1,3-디페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-2-시클로펜틸에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-헥산-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N"-n-헥실-6-비오틴아미딜-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-메티오닌,
N'-[N-(2-tert-BOC-아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
N"-tert-부틸 N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-플루오로페닐 글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-2-페닐글리신 메틸 에스테르,
N-[(S)-1-페닐-2-옥소-3-페닐프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
N-[2-히드록시-1-(S)페닐에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
N-[2-히드록시에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-2-옥소-아세틸)-L-알라니닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
[N-(2,5-디클로로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 ,
[N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
[N-(3,4-디클로로티오페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
[N-(3-아미노프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르, 및
[N-(3-tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르.
상기 서술한 약제학적 조성물은 상기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유한다.
상기 화학식 I에서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다.
상기 화학식 I에서, X"는 바람직하게는 수소이고, X'는 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다.
상기 화학식 I에서, Z는 바람직하게는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이다.
상기 화학식 I에서, 바람직한 비치환된 R1아릴기는 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이다.
R1으로서 바람직한 치환된 아릴기는 예를 들어, 일치환된 페닐(바람직하게는 3 또는 5 치환체); 이치환된 페닐(바람직하게는 3, 5 치환체);및 삼치환된 페닐(바람직하게는 3, 4, 5 치환체)이다. 바람직하게는, 치환된 페닐기는 3 개를 넘는 치환체를 포함하지 않는다.
치환된 페닐은 예를 들어, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-클로로페닐 및 2,5-디플루오로페닐이 있다.
R1으로서 바람직한 알카릴기는 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필이 있다.
R1으로서 바람직한 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 시클로알케닐기는 예를 들어, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-l-에닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2CH2-시클로프로필, -CH2CH2-시클로부틸, -CH2CH2-시클로헥실, -CH2CH2-시클로펜틸, 아미노메틸 및 N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸이 있다.
R1으로서 바람직한 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기는 예를 들어, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜(5-클로로피리드-3-일 포함), 티엔-2-일, 티엔-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티옥사디아졸-5-일 및 2-페닐옥사졸-4-일이 있다.
바람직하게는, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 바람직한 R2치환체는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 티엔-2-일, 티엔-3-일, -CH2CH2SCH3, -CH20CH2킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2(및 R4)는 바람직하게는 L-아미노산의 측쇄이다.
바람직하게, R3는 수소, 메틸이거나, R3이 결합된 질소가 R4와 함께 피롤리딘-2-일, 2,3-디히드로인돌-2-일, 피페리딘-2-일, 4-히드록시-피롤리딘-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일 등을 형성한다.
바람직한 R4치환체는 예를 들어, 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로헥실, -CH2-인돌-3-일, 페닐, p-(페닐)페닐, m-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 페네틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH3)2NCH2CH2CH20-벤질, p-(CH3)3COC(O)CH20-벤질, p-페닐페닐, 3,5-디플루오로페닐, p-(HOOCCH20)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, 4-(N-모르폴리노-CH2CHO)벤질, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-이미다졸-4-일, -CH2-(3-테트라히드로푸라닐), -CH2-티엔-2-일, -CH2-티아졸-4-일, -CH2(1-메틸)시클로프로필, -CH2-티엔-3-일, 티엔-3-일, 티엔-2-일, -CH2-C(O)O-t-부틸, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH2(시스 및 트랜스), -CH20H, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-부틸)CH3, -CH20CH3, -(CH)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-피리딜, 피리딜, -CH2-나프틸, -CH2-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH2CH20)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 테트라졸-5-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH2-N-프탈리미딜, 2-메틸티아졸-4-일, 티에노[2,3-b]티오펜-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 4-브로모티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 3-페녹시페닐, 2-페녹시페닐, 4-에틸페닐, 2-벤질페닐, (4-에틸페닐)페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-n-부틸페닐, o-(4-클로로페녹시)페닐, 푸란-2-일, 4-페닐아세틸레닐페닐 등이 있다.
바람직하게, R5는 수소이다. 그러나, 또다른 실시태양에서, R4및 R5는 융합하여 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 형성한다.
하나의 바람직한 X는 -C(O)Y이다. 바람직하게는, Y는 히드록시, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n부톡시, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3등이다. 또다른 바람직한 Y는 -NR'R"이다(여기서, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같음). 그러한 바람직한 Y기는 예를 들어, 아미노(-NH2), -NH(이소-부틸), -NH(sec-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH2-(푸란-2-일), -NHCH2시클로프로필, -NH(tert-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH3, -NHCH2(p-플루오로페닐), -NHCH2CH20CH3, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(피리드-2-일), -NHCH2-(피리드-3-일), -NHCH2-(피리드-4-일), N-티아졸린디닐, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(P-NO2-φ), -NHCH2(m-N02-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH30-φ), -NHCH2(M-CH30-φ), -NHCH2(P-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH20CH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -NHCH2(p-트리플루오로메틸페닐), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-벤질)피리드-4-일], -NH-[(2,6-디메틸)피리드-4-일], -NH-(2-메틸시클로헥실), -NH-(4-메틸시클로헥실), -NH-[N-에톡시카르보닐]-피페리딘-4-일, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)30-(p-CH3)-φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(테트라히드로푸란-2-일), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-히드록시-4-아지도)-페닐, -NH(CH2)6-(비오틴아미딜) 등이다.
그러한 바람직한 Y기는 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-피리드-2-일, -CH2-피리드-3-일, -CH2-피리드-4-일, -CH2-푸르-2-일 등; 벤질과 같은 치환된 알킬기; 시클로펜틸과 같은 치환된 시클로알킬기; 및 페닐과 같은 아릴기가 있다.
또다른 바람직한 Y기는 -NHSO2-R이다(여기서, R은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨). 그러한 기는 예를 들어, -NHSO2-CH3이다.
바람직한 Y'기는 예를 들어, --CH20H, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH20CH3, -CH20C(O)OCH3, -CH20C(O)C(CH3)3등과 같은 치환된 알킬기이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 화합물이다.
상기와 같이, 본 발명은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하고, 따라서 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 방법에 관한 것이다. 그러나, 본 발명을 상세하게 설명하기에 앞서, 하기 용어를 먼저 정의할 것이다.
〈정의〉
용어"β-아밀로이드 펩티드"는 약 4.2 킬로달톤의 분자량을 갖는 39 내지 43 개의 아미노산을 말하고, 이 펩티드는 정상 β-아밀로이드 펩티드의 돌연변이 및 전사후 변형을 포함하여 글레너 등1에 의해 서술된 단백질의 형태와 본질적으로 동족체이다. 어떤 형태이든지 β-아밀로이드 펩티드는 고분자 막-관통(spanning) 당단백질의 약 39 내지 43 개의 아미노산 단편이고, β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라고 부른다. 그의 43 개 아미노산 서열 또는 이에 본질적으로 동족체인 서열은 하기와 같다:
1
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr
11
Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe
21
Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala
31
Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val
41
Ile Ala Thr(서열 번호: 1)
"알킬"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬기를 말한다. 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실 등과 같은 기이다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 10의 알킬기를 말한다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬렌기를 말한다. 이는 예를 들어, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기이다.
"알카릴"은 알킬렌 잔기에서 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 아릴 잔기에서 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-아릴기를 말한다. 이러한 알카릴기는 예를 들어, 벤질, 페네틸 등이다.
"알콕시"는 "알킬-O-"를 말한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-"를 말한다(여기서, 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).
"알킬알콕시"는 "-알킬렌-O-알킬"기를 말한다(여기서, 알킬렌 및 알킬은 상기 정의한 바와 같음). 이러한 기는 예를 들어, 메틸렌메톡시(-CH2OCH3), 에틸렌메톡시(-CH2CH2OCH3), n-프로필렌-이소-프로폭시(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2) 또는 메틸렌-t-부톡시 (-CH2-O-C(CH3)3) 등이다.
"알킬티오알콕시"는 "-알킬렌-S-알킬"기를 말한다(여기서, 알킬렌 및 알킬은 상기 정의한 바와 같음). 이러한 기는 예를 들어, 메틸티오메톡시(-CH3SCH3), 에틸티오메톡시(-CH2CH2SCH3), n-프로필-이소-티오프로폭시(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), 메틸티오-t-부톡시 (-CH2SC(CH3)3) 등이 있다.
"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 위치에서 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 말한다. 이러한 기는 예를 들어, 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소-프로페닐(C(CH3)=CH2), 부트-2-에틸(-CH2CH=CHCH3) 등이 있다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴 아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 말한다.
"알키닐"은 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개 위치에서 알키닐 불포화를 갖는 알케닐기를 말한다. 이러한 기는 예를 들어, 에티닐(-CH≡CH2), 프로파르길(-CH2C≡CH) 등이다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 시아노, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 카르복실알킬, 시클로알킬, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티올, 티올알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 니트로 및 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노 및 디-헤테로아릴 아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 디-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은알키닐기를 말한다.
"아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)-를 말한다(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아실아미노"는 -C(O)NRR기를 말한다(여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 각 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아미노아실"은 -NRC(O)R기를 말한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 각 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"옥시아실"는 -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릭을 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"옥시아실아미노"는 -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴 및 -OC(O)NR-헤테로시클릭을 말한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아미노카르복시 에스테르"는 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴 및 -NRC(O)O-헤테로시클릭을 말한다(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭이고, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같음).
"아릴"은 하나의 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 탄소 원자수 6 내지 14의 불포화된 방향족 카르복실기를 말한다.
아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 아릴기는 히드록시, 비오틴아미딜, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복시알킬, 아실아미노, 시아노, 할로겐, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5 개, 및 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-O이다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"카르복시 말단 R4기"는 화학식 I(여기서, n은 2임)의 화합물 중 R4기가 X기에 가장 가까운 것을 말한다.
"카르복시알킬"은 -C(O)O-알킬 및 -C(O)O-치환된 알킬기를 말한다(여기서, 알킬 및 치환된 알킬은 상기 정의된 바와 같음).
"시클로알킬"은 하나의 고리를 가지고, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소 원자수 3 내지 10의 시클릭 알킬기를 말한다. 그러한 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 1-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 1 개 고리 구조물 또는 아다만타닐 등과 같은 다중 고리 구조물이다.
"시클로알케닐"은 하나의 고리를 가지고, 1 내지 3 개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 내부 불포화를 한 지점 이상 갖는, 탄소 원자수 4 내지 8의 시클릭 알케닐기를 말한다. 적합한 시클로알케닐기는 예를 들어, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오도를 말하고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
"헤테로아릴"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 고리내 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개 헤테로 원자의 1가 방향족기를 말한다.
헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노아실, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시이다.
이러한 헤테로아릴기는 하나의 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴 또는 푸릴이다.
"헤테로아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 는 헤테로아릴-O-기를 말한다(여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의한 바와 같음).
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 1 내지 8 개 탄소 원자 및 고리내 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 하나의 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 1가(즉, 1 지점의 결합) 포화 또는 불포화된 기를 말한다.
헤테로시클릭 치환체에 대한 정의에 의해서 달리 제한하지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는 히드록시, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르복시 에스테르, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노아실, 시아노, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시아실, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 트리할로메틸, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로아릴아미노, 모노 및 디-헤테로시클릭 아미노, 및 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 등으로부터 선택된 다른 치환체를 갖는 비대칭 이-치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로시클릭기는 하나의 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 모르폴리노, 피페리디닐 등이 있다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 아미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 피네리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등이 있다.
"헤테로시클릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 포함하는 헤테로시클릴-O-기를 말한다(여기서, 헤테로시클릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"옥시아실"는 -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -C(O)O-헤테로아릴 및 -C(O)O-헤테로시클릭기를 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 상기 정의된 바와 같음).
"옥시아실아미노"는 -OC(O)NH-알킬, -OC(O)NH-치환된 알킬, -OC(O)NH-아릴, -OC(O)NH-헤테로아릴 및 -OC(O)NH-헤테로시클릭을 말한다(여기서, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 상기 정의된 바와 같음).
"티올"은 -SH기를 말한다.
"티오알콕시"는 -S-알킬기를 말한다.
"치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬기를 말한다.
"티오아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 아릴-S-기를 말한다(여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"티오헤테로아릴옥시"는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 헤테로아릴-S-기를 말한다(여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같음).
"약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 말하고, 그의 염은 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유도되고, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고, 분자가 염기성 관능기를 포함할 경우, 유기 및 무기산의 염, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 타르트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등이 있다.
화합물 제조
화학식 1의 화합물은 화합물 제조의 용이성, 출발 물질의 시판 가능성 등을 고려하여 선택한 특정 경로가 있는 몇몇 상이한 합성 경로에 의해 용이하게 제조된다.
제1 합성 방법은 하기의 반응식 1에 도시된 바와 같이 에스테르화된 아미노산의 1급 아민과 아세트산 유도체의 통상적인 커플링을 포함한다:
식 중, R1, R2, R3, X' 및 X"은 상기에 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 -NH-이다.
반응식 1은 단순히 N-아세틸 유도체 (3)를 제공하는 조건 하에 아미노산 에스테르의 1급 아민 (2)과 적합한 산 유도체 (1)의 커플링을 포함한다. 이 반응은 펩티드 합성을 위해 통상적으로 수행되며, 본 명세서에서 사용된 합성 방법도 본 발명의 N-아세틸 아미노산 에스테르 (3)를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 카르보디이미드와 같은 공지된 커플링제를 사용하여 커플링을 용이하게 할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 희석제 중에서 수행된다. 별법으로, 화합물 (1)의 산 할라이드를 반응식 1에 사용할 수 있으며, 사용할 경우, 이것은 통상적으로 반응 중에 생성된 산을 제거하기 위하여 적합한 염기의 존재 하에 사용된다. 적합한 염기로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등이 있다.
반응식 1은 반응이 완결될 때까지 (전형적으로는 1 내지 약 24 시간 이내에 발생함) 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응이 완결될 때, N-아세틸 아미노산 에스테르 (3)는 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수되거나, 별법으로는 통상의 후처리 (예를 들면, 수성 추출, 등) 이외의 정제 및(또는) 분리 공정 없이 상응하는 산으로 가수 분해된다. 별법으로, 상기 반응식 1에 기재된 합성법은 아미노산 (XR3= OH) 상에서 수행한 후, 상술한 바와 같이 N-아세틸 형성을 수행할 수 있다.
임의의 경우, N-아세틸 아미노산 에스테르가 형성되는 경우, 이것은 또다른 아미노산 에스테르/아미드인 HNR3CR4R5C(O)Y와의 커플링 단계 전에 상응하는 산으로 전환된다. 커플링은 커플링을 용이하게 하기 위하여 사용될 수 있는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 카르보디이미드와 같은 공지된 커플링 시약과의 공지된 펩티드 커플링 화학법을 사용하여 수행한다. 반응은 통상적으로는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행한다.
이러한 커플링은 n이 1인 화학식 1의 화합물을 형성한다. n이 2인 화학식 1의 화합물의 합성은 제2 커플링 반응에 의해 수행된다. 특별히, 제1 커플링 반응에서, HNR3CR4R5C(O)Y는 아미노산 에스테르인 것을 선택한다. 즉, Y는 -O-알킬이다. 커플링 후, 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 조건에 의해 가수 분해되어 제2 아미노산 에스테르/아미드를 커플링하기 위하여 사용될 수 있는 상응하는 카르복실산을 제공한다.
반응식 1에서, 반응물 각각은 [화합물 (1) 및 아미노산 에스테르 (2)] 대다수가 시판되는 당업계에 공지된 것이다.
별법으로, 화학식 1의 화합물은 디펩티드 에스테르를 먼저 형성한 후 이들 에스테르를 N-아실화하여 제조할 수 있다. 즉, 아미노산 에스테르 또는 아미드 HNR3CR4R5C(O)Y는 통상의 커플링 조건에 의해 N-블록킹된 아미노산 블록 NHCHR2COOH에 커플링되어 디펩티드 블록 NHCHR2C(O)N(R3)CR4R5C(O)Y를 제공한다. 계속하여, 블록킹기를 통상의 조건에 의해 제거하여 유리 아민을 형성한 후, 상술한 방식으로 N-아실화하여 화학식 1의 화합물을 제공한다.
커플링 및 N-아실화 (순서는 무관함)를 완료한 후, 생성되는 에스테르 및 아미드를 통상의 화학법에 의해 유도하여 합성 화합물의 유도체를 제공할 수 있다. 예를 들면, 수소화붕소 리튬을 사용하여 말단 에스테르기를 통상적으로 환원시켜 말단 -CH2OH기를 형성한다. 별법으로, 에스테르기를 가열하면서 메탄올 중의 암모니아를 촉매량의 시안화나트륨과 반응시켜 1급 아미드 [-C(O)NH2]로 전환시킬 수 있다.
유사하게, R2및(또는) R3기 상에서 블록킹된 반응기를 탈블록킹한 후, 유도시킬 수 있다. 예를 들면, R3상의 (예를 들면, 리신 측쇄) BOC 보호된 아미노기는 합성 후에 탈블록킹되고, 아미노기는 아실화되거나 달리 유도될 수 있다.
또한, 말단 에스테르는 에스테르 교환 반응을 거치게 하여 다른 에스테르를 형성할 수 있다. 에스테르 교환 반응을 수행하기 위한 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있으며, 각각의 기술은 단지 하나의 에스테르기를 상응하는 알콜 또는 티오알콜로부터 유도된 다른 에스테르기로 대체하고, 몇몇 경우에는 티타늄 (IV) 이소-프로폭사이드와 같은 촉매를 사용하여 반응의 완결을 용이하게 한다. 한 기술에서, 먼저 알콜 또는 티오알콜을 톨루엔과 같은 적합한 희석제 중에서 수소화나트륨으로 처리하여 상응하는 소듐 알콕사이드 또는 티오알콕사이드를 형성한 후, 이것을 에스테르 교환 반응을 수행하기 위하여 사용한다. 이러한 기술의 효과는 특히 고비점 및(또는) 고가의 알콜 또는 티오알콜을 사용하는데 유용하다.
또다른 에스테르 교환 반응 기술에서, 에스테르 교환되는 에스테르를 에스테르 교환 반응을 수행하는 과량의 알콜 또는 티오알콜로 대체한다. 계속하여, 수소화나트륨의 촉매량을 가하고, 반응을 통상의 조건 하에서 신속하게 진행시켜 목적하는 에스테르 교환된 생성물을 형성한다. 이러한 방법은 과량의 알콜 또는 티오알콜을 필요로 하기 때문에, 이 방법은 알콜 또는 티오알콜이 저가인 경우 특히 유용하다.
에스테르 교환 반응은 상기 화학식 1의 화합물 상에 다수의 상이한 에스테르 치환체를 제공하는 용이한 수단을 제공한다. 모든 경우에 있어서, 에스테르 교환 반응을 수행하기 위하여 사용된 알콜 또는 티오알콜은 당업계에 공지되어 있으며, 상당수가 시판되고 있다.
본 발명의 에스테르를 제조하는 다른 방법은 예를 들면, 먼저 에스테르를 유리산으로 가수분해한 후, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 할로-R3기를 사용하여 O-알킬화하는 것을 포함한다. 별법으로, 에스테르기를 함유하는 알콜을 에스테르화하는 방법은 로세 (Losse) 등의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 카르보디이미드 펩티드 커플링 시약의 중합체 지지된 형태를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 중합체 지지된 형태의 EDC가 문헌에 기재되어 있다 [Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)]. 또한, 신규한 카르보디이미드 커플링 시약인 PEPC 및 그의 상응하는 중합체 지지된 형태가 개시되어 왔으며, 이것은 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다.
중합체 지지된 커플링 시약의 제조에 사용하기 적합한 중합체는 통상적으로 시판되는 것이거나, 중합체 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 중합체는 카르보디이미드의 말단 아민과 반응하는 잔기를 갖는 펜던트 측쇄를 가져야 한다. 이러한 반응성 잔기는 클로로, 브로모, 요오도 및 메탄술포닐을 포함한다. 바람직하게는, 반응성 잔기는 클로로메틸기이다. 또한, 중합체의 주쇄는 커플링 시약에 결합된 최종 중합체가 사용될 수 있는 반응 조건 및 카르보디이미드 모두에 불활성이어야 한다.
특정 히드록시메틸화된 수지는 중합체 지지된 커플링 시약의 제조에 유용한 클로로메틸화된 수지로 전환될 수 있다. 이러한 히드록실화된 수지의 예로는 미국 켄터키주 소재의 어드밴스드 켐테크 오브 루이스빌 (Advanced Chemtech of Louisville)로부터 시판되는 4-히드록시메틸-페닐아세트아미도메틸 수지 [팸 (Pam) 수지] 및 4-벤질옥시벤질 알콜 수지 [왕 (Wang) 수지] 가 있다 (Advanced Chemtech 1993-1994 catalog, 115 페이지 침조). 이러한 수지의 히드록시메틸기는 당업자에게 공지된 다수의 방법에 의해 목적하는 클로로메틸기로 전환될 수 있다.
바람직한 수지는 이들의 용이한 입수 가능성으로 인하여 클로로메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 수지가 있다. 이들 명칭이 나타내는 바와 같이, 이들 수지는 용이하게 클로로메틸화되며, 사용 전에 화학적 변성이 필요하지 않다. 이들 수지는 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 컴파니 (Aldrich Chemical Company)로부터 시판된다 (알드리히 1994-1995 카탈로그 399 페이지 참조). PEPC 및 그의 중합체 지지된 형태의 제조 방법이 하기 도식에 개요되어 있다:
상기 방법은 1996년 6월 14일 출원된 미국 출원 번호 제60/019,790호에 보다 완전히 기재되어 있으며, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 즉, PEPC는 먼저 에틸 이소시아네이트를 1-(3-아미노프로필)피롤리딘과 반응시켜 제조한다. 생성되는 우레아를 4-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 PEPC를 제조한다. 중합체 지지된 형태는 PEPC를 표준 조건 하에서 적합한 수지와 반응시켜 제조하여 목적하는 시약을 형성한다.
이러한 시약을 사용하는 카르복실산 커플링 반응은 약 3 내지 120 시간 동안 약 주변 온도 내지 약 45 ℃에서 수행한다. 전형적으로, 생성물은 반응물을 CHCl3로 세척하고, 남아있는 유기물을 감압 하에 농축시켜 단리시킬 수 있다. 상술한 바와 같이, 중합체 결합 시약을 사용한 반응으로부터 생성물을 단리하는 것은 매우 간단하며, 단지 반응 혼합물을 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축시키는 것을 필요로한다.
에스테르를 제조하는 또다른 방법이 하기 실시예에 제공된다.
X가 -CR6R6Y'인 화합물은 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 공지된 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 카르보디이미드와 같은 공지된 커플링 시약을 사용할 수 있는 펩티드 커플링 화학에 공지된 표준 커플링 조건 하에, 예를 들면 아미노 알콜 H2NCR4R5CR6R6OH를 R1ZCX'X"C(O)NHCHR2C(O)OH의 카르복실기에 커플링하여 용이하게 제조한다. 필요에 따라, Y' 상의 공지된 블록킹기를 사용하여 커플링 중에 기를 보호할 수 있다. 이러한 블록킹기는 Y'가 아미노기인 경우 특히 바람직하다.
반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 비양성자성 극성 희석제 중에서 수행한다. 반응의 완결시, Y' 상의 임의의 블록킹기가 선택적으로 제거되어 목적하는 화합물을 제공한다.
Y'가 -OH 또는 -SH인 경우, 이러한 기를 상응하는 에스테르 (즉, -OC(O)R7), 디술파이드 (즉, -SSR7) 및 -SSC(O)R7기로 후합성 전환시키는 것은 공지된 화학법을 사용하여 수행한다. 예를 들면, 에스테르 합성은 단지 적합한 에스테르화 조건 하에 아세트산 (R7= 메틸), 산 할라이드 (예를 들면, 산 클로라이드) 또는 산 무수물과 같은 적합한 산과의 반응을 필요로한다.
R6중 하나가 수소인 경우, -CHR6OH기의 후합성 산화는 케톤 유도체를 형성한다. 별법으로, 이러한 케톤은 적합한 아미노케톤 HCl 염을 이하의 실시예 168에 기재되어 있는 아미노산의 말단 카르복실기와 커플링하여 제조할 수 있다.
이러한 합성 방법에서, 출발 물질은 키랄 중심을 함유할 수 있고 (예를 들면, 알라닌), 라세미 출발 물질을 사용하는 경우, 생성되는 생성물은 R,S 거울상 이성질체의 혼합물이다. 별법으로, 출발 물질의 키랄 이성질체를 사용할 수 있으며, 사용된 반응 계획이 이러한 출발 물질을 라세미화하지 않는 경우, 키랄 생성물이 수득된다. 이러한 반응 계획은 합성 중에 키랄 중심의 전환을 포함할 수 있다.
따라서, 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 생성물은 R,S 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 혼합물이다. 그러나, 바람직하게는, 키랄 생성물이 바람직한 경우, 키랄 생성물은 L-아미노산 유도체에 상응한다. 별법으로, 키랄 생성물은 R,S 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리하는 정제 기술에 의하여 수득되며, 하나 이상의 입체 이성질체를 제공한다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
제약 제제
제약으로서 사용되는 경우, 화학식 1의 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사제로서 및 경구 조성물로서 모두 유효하다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방법으로 제조되며, 1 종 이상의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물과 제약상 허용 가능한 담체를 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐제, 봉지 (sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 싸인다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이것은 고상, 반고상, 또는 액상 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 봉지, 교갑제, 엘릭서, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들면 활성 화합물 10 중량% 이하를 함유하는 연고, 연성 및 경성 젤라틴 캡슐제, 좌약, 살균 주사 용액제, 및 살균 포장된 분말제 형태일 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 다른 성분과 혼합하기 전에 활성 화합물을 밀링하여 적합한 입도를 형성하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이것은 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도까지 밀링된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도는 통상적으로 밀링에 의해 예를 들면 약 40 메쉬로 조정하여 제제 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공한다.
적합한 부형제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가간트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 또한, 제제는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유와 같은 윤활제; 습윤제; 에멀젼화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.
조성물은 단위 투여형으로 제제화되는 것이 바람직하며, 각 투여량은 활성 성분을 약 5 내지 약 100 ㎎, 보다 통상적으로는 약 10 내지 약 30 ㎎ 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자 및 다른 포유 동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 형성하기 위하여 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 제약 조성물의 약 20 중량% 미만으로 사용되며, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되고, 나머지는 제약상 불활성 캐리어(들)이다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에서 유효하며, 일반적으로 제약상 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 투여 경로의 선택, 실제로 투여된 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 심각도 등을 비롯하여 관련 환경을 고려하여 의사가 결정할 수 있음이 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 발명 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고상의 예비 제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제 조성물을 균일하다고 하는 것은, 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 계속하여, 상기 고상의 예비 제제를 예를 들면 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500 ㎎ 함유하는, 상술한 유형의 단위 투여형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 화합되어 장기간 작용의 잇점을 가능하게 하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분으로 이루어질 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 포장하는 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 저지하는 작용을 하는 장용층에 의해 분리되어 내부 성분을 그대로 십이지장으로 통과시키거나 분비를 지연시킬 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질로는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 셸랙, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 있다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향이 있는 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 피넛 오일과 같은 식용 오일이 있는 향이 있는 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 제약 비히클이 있다.
흡입 또는 취입용 조성물은 제약상 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액제 및 현탁제, 또는 그의 혼합물, 및 분말제를 포함한다. 액상 또는 고상 조성물은 상술한 바와 같이 제약상 허용 가능한 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 경구 투여되거나, 국소 또는 전신 효과를 위하여 비강 호흡 경로로 투여되는 것이 바람직하다. 바람직하게는 제약상 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트, 또는 간헐성 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제제를 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강내 투여될 수 있다.
하기의 제제 실시예는 본 발명의 제약 조성물을 예시한다.
제제 실시예 1
하기의 성분을 함유하는 경질의 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 ㎎을 충전시킨다.
제제 실시예 2
정제 제제를 하기 성분을 사용하여 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정 200.0
콜로이드성 이산화실리콘 10.0
스테아린산 5.0
성분들을 혼합하고 압착하여 각각이 240 ㎎인 정제를 형성한다.
제제 실시예 3
하기의 성분을 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 제조한다:
성분 중량 (%)
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 흡입용 건조 분말에 가한다.
제제 실시예 4
각기 활성 성분 30 ㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 30.0
전분 45.0
미세결정성 셀룰로오스 35.0
폴리비닐피롤리돈 (살균수 중의 10 % 용액) 4.0
소듐 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1.0
총 120
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈 용액을 생성되는 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시켰다. 이와 같이 생성된 입자를 50 ℃ 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 계속하여, 이전에 30번 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 활석을 과립에 가한 후, 혼합하고, 정제화 기계에서 압착하여 각기 150 ㎎인 정제를 형성한다.
제제 실시예 5
각기 약제 40 ㎎을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 40.0
전분 109.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
총 150.0
활성 성분, 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 ㎎ 양을 충전한다.
제제 실시예 6
각기 활성 성분 25 ㎎을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 25 ㎎
포화 지방산 글리세라이드 2,000 ㎎ 까지
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 계속하여, 혼합물을 2.0 g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시킨다.
제제 실시예 7
각기 투여량 5.0 ㎖ 당 약제 50 ㎎을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
성분 양
활성 성분 50.0 ㎎
크산탄 검 4.0 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 ㎎
수크로오스 1.75 ㎎
소듐 벤조에이트 10.0 ㎎
풍미제 및 착색제 충분량
정제수 5.0 ㎖ 까지
활성 성분, 수크로오스 및 크산탄 검을 혼합하고, 10번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 후, 수 중 미세결정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 미리 제조한 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 가한다. 계속하여, 충분량의 물을 가하여 원하는 부피를 형성한다.
제제 실시예 8
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 15.0
전분 407.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
총 425.0
활성 성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 20번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 560 ㎎ 양을 충전시킨다.
제제 실시예 9
피하 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 ㎎
옥수수 오일 1 ㎖
제제 실시예 10
국소 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
성분 양
활성 성분 1 - 10 g
에멀젼화 왁스 30 g
액상 파라핀 20 g
백색 연질 파라핀 100 g 까지
백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼합하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될때까지 냉각시킨다.
본 발명의 방법에 사용된 또다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 전달 패치를 사용하여 조절된 양의 본 발명의 화합물을 연속적으로 또는 비연속적으로 주입할 수 있다. 제약 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구조 및 용도가 문헌에 공지되어 있다 [1991년 6월 11일 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조, 그 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함됨]. 이러한 패치는 제약 제제의 연속적인, 박동적인, 또는 필요에 따른 전달을 위해 구성될 수 있다.
종종, 뇌에 직접적으로 또는 간접적으로 제약 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 통과시키기 위하여 숙주의 심실 시스템에 약물 전달 카테테르를 배치하는 것을 포함한다. 신체의 해부 영역을 정하기 위하여 생물학적 인자의 수송을 위해 사용된 이러한 이식 가능한 전달 시스템 중 하나가 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다.
일반적으로 바람직한 간접 기술은 통상적으로 친수성 약제를 지용성 약제로 전화시킴으로써 약물 잠복성을 제공하기 위한 조성물의 제제화를 포함한다. 잠복성은 일반적으로 약물에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민기를 블록킹하여 약물이 보다 지용성이 되게하고 혈액-뇌 장벽을 통해 이송되게 하여 수행한다. 별법으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 적합한 제제를 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publlishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 그의 합성을 억제하는데 유용하며, 따라서 사람을 포함하는 포유동물에서 알츠하이머 질병의 치료에 유용하다.
상술한 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 상술한 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 또한, 투여된 화합물의 생체내 혈청 반감기를 증가시키기 위하여, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘에 도입되고, 콜로이드와 같이 제조될 수 있거나, 다른 종래 기술을 사용하여 화합물의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. 다양한 방법이 리포좀을 제조하는데 유용하며, 예를 들면 스조카 (Szoka) 등의 미국 특허 출원 제4,235,871호 및 동 제4,837,028호에 기재되어 있고, 이의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
환자에게 투여된 화합물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 이미 AD로 고생하고 있는 환자에게 질병 및 그의 합병증의 증후가 추가로 발병하는 것을 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 투여한다. 이것을 달성하기에 충분한 양을 "치료 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 AD의 정도 또는 심각도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 치료제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.
예방 용도에서, 조성물은 AD가 발현될 위험이 있는 환자에게 (예를 들면, 유전 스크린 또는 가계 조사에 의해 측정함) 질병 증상의 발생을 억제하기에 충분한 양으로 투여한다. 이를 수행하기에 적합한 양을 "예방 유효 투여량"이라 정의한다. 이러한 용도를 위한 유효량은 환자의 연령, 체중 및 일반적 증상 등과 같은 인자에 따라 진료하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 예방제로서 사용하기 위해, 상술한 화합물은 약 1 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량으로 투여한다.
상술한 바와 같이, 환자에게 투여되는 화합물은 상술한 제약 조성물 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 살균화 기술에 의해 살균화되거나, 살균 여과될 수 있다. 생성되는 수성 용액은 그자체로 또는 동결 건조된 것으로 포장될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 살균 수성 담체와 혼합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11이고, 보다 바람직하게는 5 내지 9이고, 가장 바람직하게는 7 및 8이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 용도는 제약 염을 형성시킬 수 있음을 이해하여야 한다.
하기의 합성예 및 생물학적 예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 달리 설명되지 않는다면, 모든 온도는 섭씨이다.
하기의 실시예에서, 하기의 약자는 다음의 의미를 갖는다. 약자가 정의되지 않으면, 이것은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
BOC = 3급-부톡시카르보닐
BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
bd = 넓은 이중선 bs = 넓은 단일선
c = 농도 (g/㎖) CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
d = 이중선 dd = 이중선의 이중선
DCM = 디클로로메탄 DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DMF = 디메틸포름아미드 DMSO = 디메틸술폭사이드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EEDQ = 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린
eq. = 당량 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올 g = 그램
ℓ = 리터 m = 다중
max = 최대 MeOH = 메탄올
meq = 밀리당량 ㎎ = 밀리그램
㎖ = 밀리리터 ㎜ = 밀리미터
mmol = 밀리몰 N/A = 허용되지 않음
N = 노르말 ng = 나노그램
㎚ = 나노미터 OD = 광학 밀도
ψ = 페닐
PEPC = 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드
psi = 평방인치 당 파운드 q = 사중선
quint. = 오중선 rpm = 분 당 회전
s = 단일선 t = 삼중선
TFA = 트리플루오로아세트산 THF = 테트라히드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피 ㎕ = 마이크로리터
UV = 자외선
하기의 실시예에서, 모든 온도는 (달리 지시되지 않는다면) 섭씨 온도이고, 이들 실시예에 나타난 화합물은 달리 지시되지 않는다면 각기 하기의 일반적 방법 중 하나에 따라 제조하였다.
또한, 용어 "알드리히 (Aldrich)"는 미국 53233 위스콘신주 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리히 케미칼 컴파니, 인크 (Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 시판되는, 하기의 방법에 사용된 화합물 또는 시약을 나타내며; 용어 "플루카 (Fluka)"는 미국 11779 뉴욕주 론콘코마 980 사우쓰 세컨드 스트리트 980 소재의 플루카 케미칼 코포레이션 (Fluka Chemical Corp.)으로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "랭카스터 (Lancaster)"는 미국 03087 뉴햄프셔주 윈드햄 피.오.박스 100 소재의 랭카스터 신테시스, 인크. (Lancaster Synthesis, Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "시그마 (Sigma)"는 미국 63178 미주리주 세인트 루이스 피.오.박스 14508 소재의 시그마 (Sigma)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "켐서비스 (Chemservice)"는 미국 펜실바니아주 웨스트체스터 소재의 켐서비스 인크 (Chemservice Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "바켐 (Bachem)"은 미국 19406 펜실바니아주 킹 오브 프러시아 르네상스 엣 걸프 밀스 호라이즌 드라이브 3700 소재의 바켐 바이오사이언스 인크. (Bachem Biosciences Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "메이브릿지"는 영국 피엘34 오에이치더블유 콘월 틴타겔 트레빌렛 소재의 메이브릿지 케미칼 컴파니 (Maybridge Chemical Co.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "TCI"는 미국 97203 오레곤주 포틀랜드 노쓰 하버게이트 스트리트 9211 소재의 TCI 아메리카 (America)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "알파 (Alfa)"는 미국 01835-0747 메사추세츠주 워드 힐 본드 스트리트 30 소재의 존슨 매티 카탈로그 컴파니, 인크. (Johnson Matthey Catalog Company, Inc.)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "노바바이오켐 (Novabiochem)"은 미국 92039-2087 캘리포니아주 라 졸라 피.오.박스 12087 노쓰 토레이 파인스 로드 10933 소재의 칼바이오켐-노바바이오켐 코포레이션 (Calbiochem-Novabiochem Corp.)으로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "오크우드 (Oakwood)"는 미국 사우쓰 캐롤리나주 콜럼비아 소재의 오크우드 (Oakwood)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "어드밴스드 켐테크 (Advanced Chemtech)"는 미국 켄터키주 루이스빌 소재의 어드밴스드 켐테크 (Advanced Chemtech)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타내고; 용어 "팔츠 ＆ 바우어 (Pfalze ＆ Bauer)"는 미국 코네티컷트주 워터베리 소재의 팔츠 ＆ 바우어 (Pfalze ＆ Bauer)로부터 시판되는 화합물 또는 시약을 나타낸다.
하기의 일반적 방법 A'-P' 및 실시예 A1-A74는 가수분해되어 본 발명의 N-(아릴/헤테로아릴아세틸)아미노산 출발 물질을 제공할 수 있는 N-(아릴/헤테로아릴아세틸)아미노산 에스테르의 합성을 예시한다. 다른 N-(아릴/헤테로아릴아세틸)아미노산 에스테르는 시판되거나 공지된 출발 물질로부터 이러한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적 방법 A'
R1C(X')(X")C(O)Cl과 H2NCH(R2)C(O)XR3의 커플링
피리딘 5 ㎖ 중의 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (하기 실시예 B로부터 얻음) (4.6 mmol)의 교반된 용액에 산 클로라이드 4.6 mmol을 가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 100 ㎖로 희석하고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 제조하였다. 또한, 다른 아미노산 에스테르를 본 방법에 사용할 수 있다.
일반적 방법 B'
R1C(X')(X")C(O)OH와 H2NCH(R2)C(O)XR3의 커플링
THF 20 ㎖ 중의 산 (3.3 mmol) 및 CDI의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (하기 실시예 B로부터 얻음) (3.6 mmol)를 가한 후, 트리에틸아민 1.5 ㎖ (10.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 ㎖로 희석하고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 제조하였다. 또한, 다른 아미노산 에스테르를 본 방법에 사용할 수 있다.
일반적 방법 C'
R1C(X')(X")C(O)NHCH(R2)C(O)OH와 HOR3의 에스테르화
THF 20 ㎖ 중의 페닐아세틸발린 (1.6470 g, 7.0 mmol)의 교반된 용액에 CDI (1.05 g, 6.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 2-메틸부탄올 (0.53 g, 6 mmol)을 혼합물에 가하고나서, NaH (0.16 g, 6.5 mmol)를 가하였다. 거품이 즉시 발생하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100 ㎖로 희석하고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 생성물을 제조하였다. 또한, 다른 N-아실 아미노산 및 알콜을 본 방법에 사용할 수 있다.
일반적 방법 D'
유리산으로의 에스테르 가수분해
유리산으로의 에스테르 가수분해를 통상의 방법으로 수행하였다. 이러한 통상의 탈에스테르화 방법의 두 가지 예가 이하에 기재되어 있다.
CH3OH/H2O의 1:1 혼합물 중의 에스테르에 K2CO32 내지 5 당량을 가하였다. 혼합물을 tlc가 반응의 완결을 나타낼 때까지 약 0.5 내지 1.5 시간 동안 약 50 ℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 감압에서 제거하였다. 잔여 수용액의 pH를 약 2로 조정하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 계속하여, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 감압에서 용매 스트립핑하여 생성물을 수득하였다.
아미노산 에스테르를 디옥산/물 (4:1)에 용해시키고, 물에 용해된 LiOH (약 2 당량)를 여기에 가하여 총 용매가 약 2:1의 디옥산:물이 되게 하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 혼합하고, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 통상의 방법 (예를 들면, 재결정)에 의해 정제하였다.
다음은 하기의 실시예를 예시한다. 3-NO2페닐아세틸 알라닌 9.27 g (0.0348 몰)의 메틸 에스테르를 디옥산 60 ㎖ 및 H2O 15 ㎖에 용해시키고, H2O 15 ㎖에 용해된 LiOH (3.06 g, 0.0731 몰)을 가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (4×100 ㎖)로 재추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc/이소옥탄으로 재결정하여 3-니트로페닐아세틸 알라닌 7.5 g (85 %)을 수득하였다. C11H12N2O5는 C = 52.38, H = 4.80, 및 N = 11.11을 필요로한다. 분석 결과 C = 52.54, H = 4.85, 및 N = 11.08이었다. [α]23= -29.9 @ 589 ㎚.
일반적 방법 E'
산과 알콜의 저온 BOP 커플링
카르복실산 (100 M%) 및 N-메틸 모르폴린 (150 M%)을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액을 질소 하에서 -20 ℃까지 냉각시켰다. BOP (105 M%)을 한번에 가하고, 반응 혼합물을 -20 ℃에서 15 분 동안 유지시켰다. 상응하는 알콜 (120 M%)을 가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 부분을 포화 수성 시트르산으로 2회, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 재세척하고, 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 F'
산과 아민의 EDC 커플링
산 유도체를 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. 아민 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량), 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 순서대로 가하였다. 반응물을 약 0 ℃까지 냉각시키고나서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 당량을 가하였다. 용액을 밤새 교반하고, N2압력 하에서 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3, 0.1 M 시트르산, 및 염수가 있는 용액으로 세척하여 후처리한 후, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 적합한 용매 중에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 G'
산과 아민의 EDC 커플링
THF 중의 카르복실산 (1.0 당량), 히드록시-벤조트리아졸 수화물 (1.1 당량) 및 아민 (1.0 당량)을 질소 대기 하에서 둥근 바닥 플라스크에 충전하였다. 적합한 양 (유리 아민에 대하여는 1.1 당량, 및 히드로클로라이드 아민염에 대하여는 2.2 당량)의 염기, 예를 들면 후니그 염기 (Hunig's base)를 잘 교반된 혼합물에 가한 후, EDC (1.1 당량)를 가하였다. 실온에서 4 내지 17 시간 교반한 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (또는 유사 용매)/물 중에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 1 N HCl, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 몇몇 경우, 단리된 생성물은 이 단계에서 분석적으로 순수하지만, 몇몇 다른 경우에서는, 생물학적 평가 전에 크로마토그래피 및(또는) 재결정에 의한 정제가 필요하였다.
일반적 방법 H'
R1C(X')(X")C(O)Cl과 H2NCH(R2)C(O)XR3의 커플링
디클로로메탄 중의 과량의 옥살릴 클로라이드를 1 액적의 DMF와 함께 산 유도체에 가하였다. 생성되는 혼합물을 약 2 시간 동안 또는 기포 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 계속하여, 용매를 감압 하에서 제거하고, 건조 메틸렌 클로라이드로 재희석하였다. 생성되는 용액에 적합한 아미노산 에스테르 약 1.1 당량 및 트리에틸아민 (메틸렌 클로라이드 중의 1.1 당량)을 가하였다. 상기 시스템을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1 N HCl로 세척하고, 1 N NaOH로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 I'
P-EPC 커플링
P-EPC 커플링은 아미노산 에스테르 및 치환된 아세트산 화합물을 사용한다. 아세트산 유도체는 당업계에 공지되어 있으며, 전형적으로는 시판된다. 아미노산 에스테르는 공지된 통상의 방법에 의하여 제조하며, 전형적으로는 하기의 일반적 방법 J'에 기재되어 있는 바와 같이 통상적으로 시판되는 N-BOC 아미노산이다.
특히, 적합한 아미노 에스테르 유리 염기 (0.0346 mmol) 및 치환된 페닐아세트산 (0.069 mmol)을 CHCl3(EtOH 없음) 2.0 ㎖에 용해시키고, P-EPC 150 ㎎ (0.87 meq./g)과 반응시키고, 반응물을 23 ℃에서 4 일 동안 혼합하였다. 반응물을 면 플러그를 통해 여과하고, CHCl32.0 ㎖로 헹구고, 여액을 질소 스트림 하에 증발시켰다. 각 시료의 순도는1H NMR에 의해 측정하였고, 그 범위는 50 % 내지 〉95 % 이었다. 최종 생성물 8.0 내지 15.0 ㎎을 각 반응으로부터 수득하여 추가의 정제 없이 시험하였다.
일반적 방법 J'
상응하는 N-BOC 아미노산으로부터 아미노산 에스테르의 합성
A. 산의 에스테르화
N-BOC 아미노산을 디옥산에 용해시키고, 0 ℃에서 과량의 알콜 (1.5 당량 이하) 및 촉매성 DMAP (100 ㎎)과 반응시켰다. 반응이 완결될 때까지 교반을 계속하고, 통상의 방법에 의해 생성물을 회수하였다.
B. N-BOC 기의 제거
N-BOC 보호 아미노산을 메틸렌 클로라이드 (0.05 M)에 용해시키고, 실온 및 질소 대기 하에서 TFA 10 당량과 반응시켰다. 반응은 출발 물질이 소비될 때까지, 통상 1 내지 5 시간 이내로 tlc에 의해 모니터링하였다. 5 시간 후에 출발 물질이 여전히 존재한다면, TFA 10 당량을 추가로 반응물에 가하였다. 반응물을 Na2CO3로 조심스럽게 중화시키고, 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 계속하여, 미정제 아민을 추가의 정제 없이 사용하였다.
이러한 방법의 특정 예가 다음과 같다:
1. 라세미 (+/-)-N-BOC-α-아미노 부티르산 (알드리히) (9.29 g, 0.0457 몰)을 디옥산 100 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 이소-부틸 알콜 (6.26 ㎖, 0.0686 몰), EDC (8.72 g, 0.0457) 및 촉매성 DMAP (100 ㎎)과 반응시켰다. 17 시간 동안 교반한 후, 유기물을 감압에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 증발시켜 오일 8.42 g (71 %)을 수득하였다. C13H25NO4는 C = 60.12, H = 9.72, 및 N = 5.40을 필요로한다. 분석 결과 C = 59.91, H = 9.89, 및 N = 5.67이었다.
상기 N-BOC 아미노산 에스테르 (8.00 g, 0.032 몰)를 상기와 같이 탈보호하여 무색 오일로서 유리 염기 3.12 g (61 %)을 얻고, 이를 방치하여 고화시켰다.
2. L-N-BOC-알라닌 (알드리히) (8.97 g, 0.047 몰)을 CH2Cl2100 ㎖ 및 이소-부틸 알콜 (21.9 ㎖, 0.238 몰)에 용해시키고, 0 ℃에서 DMAP (100 ㎎) 및 EDC (10.0 g, 0.52 몰)과 반응시켰다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, 1.0 N HCl, NaHCO3, 이어서 염수로 세척하고, 유기물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 L-N-BOC 알라닌 이소-부틸 에스테르 11.8 g (정량임)을 수득하고, 이것을 소량의 용매로 오염시켰다. 시료를 분석을 위해 진공 건조시켰다. C12H23NO4는 C = 58.79, H = 9.38, 및 N = 5.71을 필요로한다. 분석 결과 C = 58.73, H = 9.55, 및 N = 5.96이었다.
상기 N-BOC 아미노산 에스테르 (11.8 g, 0.0481 몰)를 상기와 같이 탈보호하였다. 유리 염기를 포화 HCl (g)/EtOAc를 사용하여 상응하는 HCl 염으로 전환하여 L-N-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다. 무색 고상물 4.2 g (48 %)을 수득하였다. C7H15NO2·HCl은 C = 46.28, H = 8.88, 및 N = 7.71을 필요로한다. 분석 결과 C = 46.01, H = 8.85, 및 N = 7.68이었다.
일반적 방법 K'
아미노산으로부터 메틸 에스테르의 형성
아미노산 (아미노산 또는 아미노산 염산염)을 메탄올 중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각시켰다. 상기 용액을 통과하도록 HCl 기체를 5 분 동안 버블링하였다. 반응물을 실온까지 가온한 후, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압에서 제거하여 목적하는 아미노산 메틸 에스테르 염산염을 수득하였다. 상기 생성물은 통상적으로 추가의 정제 없이 사용한다.
실시예 A'
유리 PEPC 및 중합체 결합된 PEPC의 합성
N-에틸-N'-3-(1-피롤리디닐)프로필우레아
클로로포름 250 ㎖ 중의 에틸 이소시아네이트 27.7 g (0.39 몰)의 용액에 3-(1-피롤리디닐)프로필아민 50 g (0.39 몰)을 냉각시키면서 적가하였다. 일단 적가를 완결하면, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 우레아를 투명한 오일로서 74.5 g (96.4 %) 수득하였다.
1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EPC)
디클로로메탄 500 ㎖ 중의 N-에틸-N'-3-(1-피롤리디닐)프로필우레아 31.0 g (0.156 몰)의 용액에 트리에틸아민 62.6 g (0.62 몰)을 가하고, 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 이어서, 이 용액에 디클로로메탄 400 ㎖ 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 59.17 g (0.31 몰)을 0 내지 5 ℃에서 반응을 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 적가를 완결한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고나서, 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산칼륨으로 세척하였다 (3×150 ㎖). 수성상을 합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 오렌지색 슬러리를 디에틸 에테르 250 ㎖에 현탁시키고, 용액을 고체로부터 따라내었다. 슬러리/따라내기 공정을 3회 더 반복하였다. 에테르 용액을 합하고, 갑압하에 농축시켜 목적하는 생성물을 미정제 오렌지색 오일로서 18.9 g (67 %) 수득하였다. 오일의 일부를 진공 하에 증류하여 78 내지 82 ℃에서 증류하는 무색 오일을 수득하였다 (0.4 ㎜Hg).
1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EPC)의 중합체 지지형의 제조
디메틸포름아미드 중의 1-(3-(1-피롤리딘-일)프로필)-3-에틸카르보디이미드 8.75 g (48.3 mmol) 및 메리필드 수지 (Merrifield's resin) (2 % 가교된, 200-400 메쉬의 클로로메틸화된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 1 meq. Cl/g) 24.17 g (24.17 mmol)의 현탁액을 100 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 후속하여 생성되는 수지를 1 ℓ DMF, 1 ℓ THF 및 1 ℓ 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 생성되는 수지를 진공 하에 18 시간 동안 건조시켰다.
실시예 B'
알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염의 제조
(D,L)-알라닌 (알드리히) (또는 L-알라닌 (알드리히)) 35.64 g (0.4 몰), 티오닐 클로라이드 (알드리히) 44 ㎖ (0.6 몰) 및 이소부탄올 200 ㎖의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 90 ℃의 회전증발기 상에서 휘발물을 완전히 제거하여 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (또는 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염)을 수득하였으며, 이것은 추가의 변형에 사용하기에 충분히 순수하였다.
실시예 C'
3,5-디클로로페닐아세트산의 제조
디클로로메탄 75 ㎖ 중의 3,5-디클로로벤질 알콜 (알드리히) 3.5 g의 용액에 메탄 술포닐클로라이드 1.8 ㎖를 0 ℃에서 가한 후, 트리에틸아민 3.5 ㎖를 적가하였다. 2 시간 후, 용액을 디클로로메탄 150 ㎖로 희석하고, 3 N HCl 및 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 제거하여 목적하는 3,5-디클로로벤질 메탄술포네이트를 황색 오일로서 수득하여 정제 없이 사용하였다.
미정제 술포네이트를 0 ℃에서 DMF 50 ㎖에 용해시킨 후, KCN 3 g을 가하였다. 2 시간 후, DMF 50 ㎖를 추가로 가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 적색 용액을 H2O 1 ℓ로 희석하고, 3 N HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화하였다. 수성 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 3 N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 미정제 3,5-디클로로페닐아세토니트릴을 형성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
니트릴을 진한 황산 40 ㎖ 및 H2O 50 ㎖의 혼합물에 가하고, 48 시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 분쇄한 얼음 1 ℓ로 희석하고, 실온까지 가온하고, 디클로로메탄 2×200 ㎖ 및 에틸아세테이트 2×200 ㎖로 추출하였다. 유기물 세트 모두를 합하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. NaHCO3분획을 합하고, 3 N HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화하였다. 백색 고체는 여과하기에 너무 미세하였으며, 디클로로메탄 2×200 ㎖로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 감압에서 제거하여 백색 고체로서 미정제 3,5-디클로로페닐아세트산을 수득하였다. 고체를 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 백색 고체 1.75 g을 수득하였다.
NMR (CDCl3): (ppm) 3.61 (s,2H), 7.19 (s,1H), 7.30 (s,1H)
실시예 D'
N-(3-클로로페닐아세틸)알라닌의 합성
하기의 일반적 방법 F' 또는 G'에 따라 L-알라닌 (노바 바이오켐) 및 3-클로로페닐 아세트산 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 D'를 사용하여 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A1
N-(페닐아세틸)-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 A'에 따르고, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.23-7.36 (m,5H), 6.18 (d,1H), 4.58 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.87 (m,2H), 3.57 (s,2H), 1.90 (m,1H), 1.34 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.7, 170.3, 134.5, 129.2, 128.8, 127.2, 71.3, 48.1, 43.4, 27.5, 18.8, 18.3.
C15H21NO3(분자량 = 263.34; 질량 분광법 (MH+= 264))
실시예 A2
N-(3-페닐프로피오닐)-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 A'에 따르고, 3-페닐프로피오닐 클로라이드 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 51 내지 54 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.25 (m,2H), 7.19 (m,3H), 6.28 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4,58 (quint., J = 7.2 ㎐, 1H), 3,89 (m,2H), 2.95 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.50 (m,2H), 1.92 (m,1H), 1.33 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.0, 171.5, 140.6, 128.3, 128.1, 126.0, 71.2, 47.8, 37.9, 31.4, 27.5, 18.79, 18.77, 18.3.
C15H21NO3(분자량 = 277.37; 질량 분광법 (MH+= 278))
실시예 A3
N-(3-메틸펜타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 3-메틸펜타논산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.08 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 4.62 (quint., J = 7.3 ㎐, 1H), 3.92 (m,2H), 2.22 (m,1H), 1.84-2.00 (m,3H), 1.40 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.35 (m,1H), 1.20 (m,1H), 0.85-0.96 (m,12H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.3, 172.1, 71.4, 47.9, 43.9, 32.3, 29.38, 29.35, 27.6, 19.10, 19.06, 18.93, 18.91, 18.72, 18.67, 11.3.
C13H25NO3(분자량 = 243.35; 질량 분광법 (MH+= 244))
실시예 A4
N-[(4-클로로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 4-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 111 내지 113 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.30 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.18 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.57 (quint., J = 7.2 ㎐, 1H), 3.88 (m,2H), 3.53 (s,2H), 1.91 (m,1H), 1.36 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.8, 169.8, 133.1, 133.0, 130.6, 128.9, 71.4, 48.2, 42.6, 27.6, 18.85, 18.82, 18.4.
C15H20NO3Cl (분자량 = 297.78; 질량 분광법 (MH+= 298))
실시예 A5
N-[(3,4-디클로로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 3,4-디클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 81 내지 83 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.90 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.38 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.91 (m,1H), 3.50 (s,2H), 3.90 (m,2H), 4.57 (quint., J = 7.1 ㎐, 1H), 6.31 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.12 (m,1H), 7.38 (m,2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.4, 18.8, 18.9, 27.6, 42.2, 48.3, 71.5, 128.6, 130.6, 131.2, 131.3, 132.6, 134.7, 169.2, 172.8.
C15H19NO3Cl2(분자량 = 332.23; 질량 분광법 (MH+= 332))
실시예 A6
N-[(4-메틸페닐)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 4-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 102 내지 104 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (33 % 에틸 아세테이트/헥산 중에서 Rf = 0.6), Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.90 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.35 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.91 (m,1H), 2.34 (s,3H), 3.55 (s,2H), 3.88 (m,2H), 4.58 (m,1H), 6.05 (bd,1H), 7.16 (s,4H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.5, 18.85, 18.87, 21.0, 27.6, 43.1, 48.1, 71.3, 129.2, 129.6, 131.3, 136.9, 170.6, 172.8.
C16H23NO3(분자량 = 277.37; 질량 분광법 (MH+= 278))
실시예 A7
N-[(3-피리딜)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F'에 따르고, 3-피리딜아세트산 (알드리히) 및 D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 62 내지 64 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (10 % 메탄올/디클로로메탄 중에서 Rf = 0.48), 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.40 (d, J = 2.8 ㎐, 2H), 7.6 (m,1H), 7.16 (m,2H); 4.5 (quint., J = 7.2, 7.2, 1H); 3.8 (m,2H); 3.48 (s,2H); 1.8 (m,1H); 1.30 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.81 (d, J = 6.7, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.4, 170.1, 150.6, 148.8, 137.4, 131.4, 124.1, 71.9, 48.9, 40.6, 28.1, 19.5, 19.4, 18.6.
C14H20N2O3(분자량 = 264; 질량 분광법 (MH+= 265))
실시예 A8
N-[(1-나프틸)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 1-나프틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 69 내지 73 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.83 (m,6H), 1.25 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.81 (m,1H), 3.79 (m,2H), 4.04 (2s,2H), 4.57 (quint., J = 7.3, 1H); 5.99 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.44 (m,2H), 7.53 (m,2H), 7.85 (m,2H), 7.98 (m,1H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.2, 18.81, 18.83, 27.5, 41.5, 48.2, 71.3, 123.7, 125.6, 126.1, 126.6, 128.2, 128.5, 128.7, 130.7, 132.0, 133.9, 170.3, 172.5.
C19H23NO3(분자량 = 313.40; 질량 분광법 (MH+= 314))
실시예 A9
N-[(2-나프틸)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 2-나프틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 128 내지 129 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.86 (m,6H), 1.35 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.78 (m,1H), 3.76 (s,2H), 3.87 (m,2H), 4.62 (quint., J = 7.2, 1H); 6.13 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.41 (m,1H), 7.48 (m,2H), 7.74 (s,1H), 7.83 (m,3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.4, 18.82, 18.85, 27.6, 43.7, 48.2, 71.4, 125.9, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 128.2, 128.7, 132.0, 132.5, 133.5, 170.3, 172.8.
C19H23NO3(분자량 = 313.40; 질량 분광법 (MH+= 314))
실시예 A10
N-(4-페닐부타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 4-페닐부타논산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.92 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.38 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.96 (m,3H), 2.21 (t, J = 7.1, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.90 (m,2H), 4.59 (quint., J = 7.2, 1H); 6.31 (d,1H), 7.16 (m,3H), 7.24 (m,2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.3, 18.75, 18.78, 26.8, 34.9, 35.3, 47.8, 71.2, 125.7, 128.2, 128.3, 141.3, 172.1, 173.0.
C17H25NO3(분자량 = 291.39; 질량 분광법 (MH+= 292))
실시예 A11
N-(5-페닐펜타노일)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 5-페닐펜타논산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.23 (m,2H), 7.17 (m,3H), 6.30 (d,1H), 4.59 (quint., J = 7.3 ㎐, 1H), 3.91 (m,2H), 2.61 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.93 (m,1H), 1.66 (m,4H), 1.38 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.1, 172.3, 142.0, 128.2, 128.1, 125.6, 71.2, 47.8, 36.1, 35.5, 30.8, 27.5, 25.0, 18.80, 18.77, 18.4.
C18H27NO3(분자량 = 305.39; 질량 분광법 (MH+= 306))
실시예 A12
N-[(4-피리딜)아세틸]-D,L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F'에 따르고, 4-피리딜아세트산 염산염 (알드리히) 및 (D,L)-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 64 내지 66 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (10 % 메탄올/디클로로메탄 중의 Rf = 0.43), 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.51 (dd, J = 1.6, 2.8, 1.6, 2H); 7.23 (dd, J = 4.3, 1.6, 4.4, 2H); 6.71 (d, J = 6.8, 1H); 4.56 (quint., J = 7.3, 7.2 ㎐, 1H), 3.88 (m,2H); 3.53 (s,2H); 1.89 (m,1H); 1.36 (d, J = 7.2 ㎐, 3H); 0.88 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.5, 169.3, 150.5, 144.4, 125.1, 72.1, 48.9, 43.0, 28.2, 19.5, 19.5, 18.9.
C14H20N2O3(분자량 = 264; 질량 분광법 (MH+= 265))
실시예 A13
N-(페닐아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 45 내지 47 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, Et2O를 사용하여 추출한 후, 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.24-7.39 (m,5H), 6.14 (d,1H), 4.58 (t, J = 7.3 ㎐, 1H); 3.88 (m,2H), 3.58 (s,2H), 1.90 (m,1H), 1.35 (d, J = 7.2 ㎐, 3H); 0.89 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.8, 170.4, 134.5, 129.3, 128.9, 127.2, 71.3, 48.1, 43.5, 27.5, 18.9, 18.8, 18.4.
C15H21NO3(분자량 = 263.34; 질량 분광법 (MH+= 264))
실시예 A14
2-[(3,4-디클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3,4-디클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기 일반적 방법 J'로부터 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기 일반적 방법들에 기재된 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.36 (m,3H), 6.03 (bd,1H), 4.54 (m,1H), 3.87 (m,2H), 3.49 (s,2H), 1.93 (m,2H), 1.72 (m,1H), 0.88 (d,6H), 0.80 (t,3H).
실시예 A15
2-[(3-메톡시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-메톡시페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.75 (m,4H), 5.93 (bd,1H), 4.51 (m,1H), 3.83 (m,2H), 3.75 (s,2H), 3.52 (s,2H), 1.82 (m,2H), 1.60 (m,1H), 0.84 (d,6H), 0.74 (t,3H).
C17H25NO4(분자량 = 307.39; 질량 분광법 (MH+= 309))
실시예 A16
2-[(4-니트로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.16 (d,2H), 7.44 (d,2H), 6.04 (bd,1H), 4.55 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.66 (s,2H), 1.86 (m,2H), 1.67 (m,1H), 0.85 (d,6H), 0.81 (t,3H).
C16H22N2O5(분자량 = 322.36; 질량 분광법 (MH+= 323))
실시예 A17
2-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3,4-(메틸렌디옥시)-페닐 아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.72 (m,3H), 5.92 (bd,1H), 4.54 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.66 (s,2H), 1.86 (m,2H), 1.66 (m,1H), 0.89 (d,6H), 0.79 (t,3H).
실시예 A18
2-[(티엔-3-일)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-티오펜아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.37 (m,1H), 7.16 (m,1H), 7.04 (m,1H), 6.05 (bd,1H), 4.57 (m,1H), 3.66 (s,2H), 1.93 (m,2H), 1.67 (m,1H), 0.91 (d,6H), 0.86 (t,3H).
실시예 A19
2-[(4-클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.22 (m,2H), 7.11 (m,2H), 5.80 (m,1H), 4.44 (m,1H), 3.78 (m,2H), 3.43 (s,2H), 1.77 (m,2H), 1.56 (m,1H), 0.83 (d,6H), 0.71 (t,3H).
실시예 A20
2-[(3-니트로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-니트로페닐 아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.15 (m,2H), 7.65 (m,1H), 6.08 (m,1H), 4.46 (m,1H), 3.92 (m,2H), 3.68 (s,2H), 1.91 (m,2H), 1.75 (m,1H), 0.98 (d,6H), 0.71 (t,3H).
실시예 A21
2-[(2-히드록시페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-히드록시페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.14 (m,1H), 7.01 (m,1H), 6.93 (m,1H), 6.79 (m,1H), 6.46 (m,1H), 4.51 (m,1H), 3.87 (m,2H), 3.57 (s,2H), 2.01 (m,2H), 1.75 (m,1H), 0.89 (d,6H), 0.85 (t,3H).
실시예 A22
2-[(2-나프틸)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-나프틸아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.83 (m,7H), 5.95 (m,1H), 4.58 (m,1H), 3.84 (m,2H), 3.75 (s,2H), 1.89 (m,2H), 1.63 (m,1H), 0.91 (d,6H), 0.81 (t,3H).
C20H25NO3(분자량 = 327.42; 질량 분광법 (MH+= 328))
실시예 A23
2-[(2,4-디클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2,4-디클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.49 (m,1H), 7.22 (m,2H), 5.98 (m,1H), 4.52 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.61 (s,2H), 1.84 (m,2H), 1.62 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.80 (t,3H).
실시예 A24
2-[(4-브로모페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-브로모페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.43 (d,2H), 7.19 (d,2H), 5.85 (m,1H), 4.51 (m,1H), 3.81 (m,2H), 3.47 (s,2H), 1.84 (m,2H), 1.61 (m,1H), 0.84 (d,6H), 0.76 (t,3H).
C16H22NO3Br (분자량 = 356.26; 질량 분광법 (MH+= 358))
실시예 A25
2-[(3-클로로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.25 (m,3H), 7.12 (m,1H), 5.80 (m,1H), 4.52 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.50 (s,2H), 1.87 (m,2H), 1.67 (m,1H), 0.88 (d,6H), 0.77 (t,3H).
C16H22NO3Cl (분자량 = 311.81; 질량 분광법 (MH+= 313))
실시예 A26
2-[(3-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.31 (m,1H), 7.01 (m,3H), 5.95 (m,1H), 4.54 (m,1H), 3.84 (m,2H), 3.54 (s,2H), 1.88 (m,2H), 1.65 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.81 (t,3H).
C16H22NO3F (분자량 = 295.35; 질량 분광법 (MH+= 296))
실시예 A27
2-[(벤조티아졸-4-일)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-벤조티아졸-4-일 아세트산 (켐서비스) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.82 (m,1H), 7.51-7.21 (m,4H), 5.84 (m,1H), 4.51 (m,1H), 3.90 (s,2H), 3.79 (m,2H), 1.78 (m,2H), 1.58 (m,1H), 0.80 (d,6H), 0.66 (t,3H).
실시예 A28
2-[(2-메틸페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.18 (m,4H), 5.79 (m,1H), 4.54 (m,1H), 3.85 (m,2H), 3.59 (s,2H), 3.29 (s,3H), 1.81 (m,2H), 1.59 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.77 (t,3H).
C17H25NO3(분자량 = 291.39; 질량 분광법 (MH+= 291))
실시예 A29
2-[(2-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.28 (m,1H), 7.09 (m,3H), 6.03 (m,1H), 4.54 (m,1H), 3.87 (m,2H), 3.57 (s,2H), 1.89 (m,2H), 1.64 (m,1H), 0.88 (d,6H), 0.80 (t,3H).
실시예 A30
2-[(4-플루오로페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.20 (m,2H), 6.97 (m,2H), 5.87 (m,1H), 4.492 (m,1H), 3.83 (m,2H), 3.48 (s,2H), 1.86 (m,2H), 1.60 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.78 (t,3H).
C16H22NO3F (분자량 = 295.35; 질량 분광법 (MH+= 296))
실시예 A31
2-[(3-브로모페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-브로모페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.45 (m,2H), 7.23 (m,2H), 5.95 (m,1H), 4.55 (m,1H), 3.84 (m,2H), 3.55 (s,2H), 1.89 (m,2H), 1.68 (m,1H), 0.91 (d,6H), 0.81 (t,3H).
C16H22NO3Br (분자량 = 356.26; 질량 분광법 (MH+= 357))
실시예 A32
2-[(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.52 (m,1H), 7.47 (m,2H), 6.01 (m,1H), 4.56 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.61 (s,2H), 1.84 (m,2H), 1.62 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.80 (t,3H).
C17H22NO3F3(분자량 = 345.36; 질량 분광법 (MH+= 345))
실시예 A33
2-[(2-티에닐)아세트아미도]부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-티오펜아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.89 (m,3H), 6.07 (bd,1H), 4.50 (m,1H), 3.82 (m,2H), 3.71 (s,2H), 1.85 (m,2H), 1.62 (m,1H), 0.81 (d,6H), 0.75 (t,3H).
C14H21NO3S (분자량 = 283.39; 질량 분광법 (MH+= 284))
실시예 A34
2-(페닐아세트아미도)부티르산 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 H'에 따르고, 페닐아세트산 (알드리히) 및 이소-부틸 2-아미노부티레이트 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 9:1 톨루엔:EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.17-7.28 (m,5H), 6.23 (bd,1H), 4.51 (m,1H), 3.86 (m,2H), 3.54 (s,2H), 1.87 (m,2H), 1.62 (m,1H), 0.87 (d,6H), 0.78 (t,3H).
C16H23NO3(분자량 = 277.36; 질량 분광법 (MH+= 277))
실시예 A35
N-(페닐아세틸)발린 2-메틸부틸 에스테르의 합성
단계 A. N-(페닐아세틸) 발린의 제조
0 ℃로 냉각된 2 N NaOH 50 ㎖ (100 mmol) 중의 발린 (바켐) 5.15 g (44 mmol)의 교반된 용액에 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 5.3 ㎖ (40 mmol)을 적가하였다. 무색 오일이 침전되었다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 18 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 50 ㎖로 세척하고, 수성 HCl을 사용하여 pH 2 내지 3까지 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 완전히 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 7.1 g (30 mmol, 69 % 수율)을 수득하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 12.63 (s,1H), 8.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.27 (m,5H), 4.15 (m,1H), 3.56 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 3.47 (d, J = 13.8 ㎐, 1H), 2.05 (m,1H), 0.87 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 173.2, 170.4, 136.6, 129.0, 128.2, 126.3, 57.1, 41.9, 30.0, 19.2, 18.0.
C13H17NO3(분자량 = 235.29; 질량 분광법 (MH+= 236))
단계 B. N-(페닐아세틸)발린 2-메틸부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, 상기 단계 A에서 제조된 N-(페닐아세틸) 발린 및 2-메틸부탄-1-올 (알드리히)를 사용하여 거울상 이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.25-7.40 (m,5H), 5.95 (d,1H), 4.56 (m,1H), 3.84-4.00 (m,2H), 3.61 (s,2H), 2.10 (m,1H), 1.68 (m,1H), 1.38 (m,1H), 1.15 (m,1H), 0.82-0.94 (m,9H), 0.76 (d,3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 171.84, 171.81, 170.7, 134.6, 129.31, 129.27, 128.9, 127.3, 69.8, 57.0, 43.7, 33.9, 31.3, 25.9, 25.8, 18.9, 17.4, 16.34, 16.27, 11.12, 11.07.
C18H27NO3(분자량 = 305.42; 질량 분광법 (MH+= 306))
실시예 A36
N-(페닐아세틸)-L-메티오닌 이소-부틸 에스테르의 합성
L-메티오닌 (0.129 g, 0.869 mmol) (알드리히)을 디옥산 (5.0 ㎖) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (5.0 ㎖)으로 처리한 후, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) (0.114 ㎖, 0.822 mmol)로 처리하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 5 N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 건조시킨 후, 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-페닐아세틸-L-메티오닌 (0.1285 g, 0.447 mmol)을 디옥산 3.0 ㎖ 및 이소-부틸 알콜 (0.2 ㎖)에 용해시키고, EDC (0.094 g, 0.492 mmol) 및 촉매 DMAP (0.015 g)로 처리하였다. 23 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압에서 오일까지 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 희석시키고, 0.1 N HCl 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 용출액으로서 98:2 CHCl3/MeOH를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 형성하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.4-7.23 (m,5H), 6.14 (bd,1H), 4.70 (m,1H), 3.89 (d,2H), 3.62 (s,2H), 2.43 (m,2H), 2.12 (m,1H), 1.93 (m,2H), 0.94 (d,6H).
C17H25NO3S (분자량 = 323.17; 질량 분광법 (MH+= 323))
실시예 A37
N-(페닐아세틸)-L-류신 이소-부틸 에스테르의 합성
L-류신 (알드리히) (0.114 g, 0.869 mmol)을 디옥산 (5.0 ㎖) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (5.0 ㎖)으로 처리한 후, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) (0.114 ㎖, 0.822 mmol)로 처리하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 5 N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 건조시킨 후, 추가의 정제 없이 사용하였다.
N-페닐아세틸-L-류신 (0.0081 g, 0.038 mmol)을 CHCl3(EtOH 없음) 2.0 ㎖ 및 이소-부틸 알콜 (0.055 ㎖)에 용해시키고, P-EPC (100 ㎎, 0.87 밀리당량)로 처리하였다. 혼합물을 4 일 동안 회전시키고, 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 시험용으로 충분히 순수한 오일을 형성하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.22 (m,5H), 5.57 (d,1H), 4.35 (m,1H), 3.35 (m,3H), 1.35 (m,4H), 0.68 (m,9H).
C18H27NO3(분자량 = 305.40; 질량 분광법 (MH+= 305))
실시예 A38
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-메틸부트-2-에닐 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 3-메틸부트-2-엔-1-올 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 30 % EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.39-7.16 (m,4H), 6.06 (bd,1H), 5.38-5.29 (m,1H), 4.63 (d, J = 9 ㎐, 2H), 3.56 (s,2H), 1.79 (s,3H), 1.7 (s,3H), 1.39 (d, J = 9 ㎐, 3H).
실시예 A39
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 시클로프로필메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 시클로프로필메탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc/헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.2-7.1 (m,4H), 6.09 (bs,1H), 4.6 (dq, J = 9 ㎐, 1H), 3.96 (dd, J = 9 ㎐, 2H), 3.59 (s,2H), 1.2 (d, J = 9 ㎐, 3H), 1.2-1.0 (m,1H), 0.603-0.503 (m,2H), 0.300-0.203 (m,2H).
실시예 A40
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-티에닐메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 2-티오펜메탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.37-6.97 (m,7H), 5.97 (q, J = 14 ㎐, 2H), 4.6 (dq, J = 9 ㎐, 1H), 3.76 (s,2H), 1.38 (d, J = 9 ㎐, 3H).
실시예 A41
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 (1-메틸시클로프로필)메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.6 (bd, J = 9 ㎐, 1H), 3.86 (q, J = 14 ㎐, 2H), 3.4 (s,2H), 2.29 (q, J = 9 ㎐, 1H), 1.3 (d, J = 9 ㎐, 3H), 1.03 (s,3H), 0.5-0.4 (m,2H), 0.4-0.28 (m,2H).
실시예 A42
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-티에닐메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 3-티오펜메탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.03 (bd, J = 9 ㎐, 1H), 7.56-7.5 (m,1H), 7.47 (bs,1H), 7.4-7.17 (m,4H), 7.06 (d, J = 9 ㎐, 1H), 5.1 (s,2H), 4.3 (dq, 1H), 1.3 (d, J = 9 ㎐, 3H).
실시예 A43
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-메틸시클로펜틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 2-메틸시클로펜탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.39-7.16 (m,4H), 6.3 (bd,1H), 4.79-4.7 (m,1H), 4.6-4.25 (m, J = 9 ㎐, 1H), 3.577 (s,2H), 2.09-1.8 (m,2H), 1.74-1.6 (m,2H), 1.39 (dd, J = 9 ㎐, 3H), 1.2 (dt, J = 9 ㎐, 1H), 0.979 (dd, J = 9 ㎐, 2H).
C17H22NO3Cl (분자량 = 323.82; 질량 분광법 (MH+= 323))
실시예 A44
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-메틸프로프-2-에닐 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 2-메틸프로프-2-엔-1-올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.39-7.16 (m,4H), 6.3 (bs,1H), 4.77 (s,2H), 4.7-4.29 (m,3H), 2.59 (s,2H), 1.73 (s,3H), 1.43 (d, J = 9 ㎐, 3H).
C15H18NO3Cl (분자량 = 295.76; 질량 분광법 (MH+= 295))
실시예 A45
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 시클로헥스-2-에닐 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸) 알라닌 (상기의 실시예 D'로부터 얻음) 및 시클로헥스-2-엔-1-올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.6 (bd, J = 9 ㎐, 1H), 7.4-7.2 (m,4H), 6.0-5.8 (m,1H), 5.7-5.5 (m,1H), 5.1 (bs,1H), 4.13-4.29 (m,1H), 3.5 (s,2H), 2.1-1.9 (m,2H), 1.8-1.69 (m,1H), 1.69-1.49 (m,4H), 1.3 (dd, J = 9 ㎐, 3H).
C17H20NO3Cl (분자량 = 321.8; 질량 분광법 (MH+= 321.2))
실시예 A46
N-[(2-페닐벤족사졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 5-(2-페닐벤족사졸)-일-아세트산 (CAS# 62143-69-5) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.24 (m,3H), 7.68 (m,1H), 7.51 (m,5H), 6.04 (m,1H), 4.58 (m,1H), 3.85 (m,2H), 3.68 (s,2H), 1.9 (m,1H), 1.35 (d,3H), 0.87 (d,6H).
C22H24N2O4(분자량 = 380; 질량 분광법 (MH+= 381))
실시예 A47
N-[(3-메틸티오페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-메틸티오페닐아세트산 (CAS# 18698-73-2) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.14 (m,2H), 7.01 (m,1H), 4.56 (m,1H), 3.88 (m,2H), 3.54 (s,2H), 2.46 (s,3H), 1.89 (m,1H), 1.35 (d,3H), 0.85 (d,6H).
C16H23NO3S (분자량 = 309; 질량 분광법 (MH+= 310))
실시예 A48
N-4-[(2-푸릴)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2-푸릴아세트산 (CAS# 2745-26-8) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.36 (m,1H), 6.34 (m,1H), 6.21 (m,1H), 4.56 (m,1H), 3.91 (m,2H), 3.61 (s,2H), 1.92 (m,1H), 1.38 (d,3H), 0.89 (d,6H).
C13H19NO4(분자량 = 253; 질량 분광법 (MH+= 254))
실시예 A49
N-[(벤조푸란-2-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 벤조푸란-2-일아세트산 (메이브릿지) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.51 (m,1H), 7.44 (m,1H), 7.25 (m,2H), 6.67 (s,1H), 4.60 (m,1H), 3.87 (m,2H), 3.77 (s,2H), 1.88 (m,1H), 1.38 (d,3H), 0.87 (d,6H).
C17H21NO4(분자량 = 303; 질량 분광법 (MH+= 304))
실시예 A50
N-[(벤조티오펜-3-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 티아나프텐-3-일아세트산 (랑카스터) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.89 (m,1H), 7.76 (m,1H), 7.38 (m,3H), 6.07 (m,1H), 4.57 (m,1H), 3.92 (m,2H), 3.82 (s,4H), 1.84 (m,1H), 1.32 (d,3H), 0.85 (d,6H).
C17H21NO3S (분자량 = 319; 질량 분광법 (MH+= 320))
실시예 A51
N-[(2-클로로-5-티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 5-클로로-2-티에닐)아세트산 (CAS# 13669-19-7) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.77 (m,1H), 6.68 (d,1H), 6.31 (bm,1H), 4.59 (m,1H), 3.91 (m,2H), 3.38 (s,2H), 1.90 (m,1H), 1.39 (d,3H), 0.89 (d,6H).
C13H18NO3SCl (분자량 = 303; 질량 분광법 (MH+= 303))
실시예 A52
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, (3-메틸-이속사졸-5-일)아세트산 (CAS# 19668-85-0) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.07 (s,2H), 4.56 (m,1H), 3.92 (m,2H), 3.68 (s,2H), 2.29 (s,3H), 1.94 (m,1H), 1.89 (d,3H), 0.91 (d,6H).
C13H20N2O4(분자량 = 268; 질량 분광법 (MH+= 269))
실시예 A53
N-[(2-페닐티오티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, (2-페닐-티오티에닐)아세트산 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.21-7.11 (m,6H), 6.92 (d,1H), 4.56 (m,1H), 3.87 (m,2H), 3.72 (s,2H), 1.94 (m,1H), 1.38 (d,3H), 0.89 (d,6H).
C19H23NO3S2(분자량 = 377; 질량 분광법 (MH+= 378))
실시예 A54
N-[(6-메톡시벤조티오펜-2-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, (6-메톡시티아나프텐-2-일)아세트산 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.59 (d,1H), 7.33 (d,1H), 7.16 (s,1H), 7.03 (dd,1H), 4.56 (m,1H), 3.87 (s,3H), 3.84 (m,2H), 3.76 (s,2H), 1.85 (m,1H), 1.30 (d,3H), 0.86 (d,6H).
C16H23NO4S (분자량 = 349; 질량 분광법 (MH+= 350))
실시예 A55
N-[(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, (3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아세트산 (CAS# 90771-06-5) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.47 (m,5H), 4.66 (m,1H), 4.16 (s,2H), 3.91 (m,2H), 1.93 (m,1H), 1.48 (d,3H), 0.93 (d,6H).
C17H21N3O3S (분자량 = 347; 질량 분광법 (MH+= 348))
실시예 A56
N-[(2-페닐옥사졸-4-일)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, (2-페닐옥사졸-4-일)아세트산 (CAS# 22086-89-1) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
실시예 A57
N-[(3-메틸페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.21 (m,1H), 7.07 (m,3H), 4.54 (m,1H), 3.83 (m,2H), 3.52 (s,2H), 2.35 (s,3H), 1.87 (m,1H), 1.32 (d,3H), 0.88 (d,6H).
C16H23NO3(분자량 = 277; 질량 분광법 (MH+= 278))
실시예 A58
N-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 2,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.08-6.94 (m,3H), 4.57 (m,1H), 3.91 (m,2H), 3.56 (s,2H), 1.92 (m,1H), 1.41 (d,3H), 0.91 (d,6H).
C15H19NO3F2(분자량 = 299; 질량 분광법 (MH+= 300))
실시예 A59
N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.81 (m,2H), 6.74 (m,1H), 6.06 (m,1H), 4.57 (m,1H), 3.92 (m,2H), 3.51 (s,2H), 1.94 (m,1H), 1.36 (d,3H), 0.87 (d,6H).
C15H19NO3F2(분자량 = 299; 질량 분광법 (MH+= 300))
실시예 A60
N-[(3-티에닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 3-티오펜아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.33 (m,1H), 7.14 (m,1H), 7.01 (m,1H), 6.09 (m,1H), 4.58 (m,1H), 3.88 (m,2H), 3.60 (s,2H), 1.91 (m,1H), 1.37 (d,3H), 0.92 (d,6H).
광회전: [α]23-52 (c 1 MeOH) @ 589 ㎚.
C13H19NO3S (분자량 = 269; 질량 분광법 (MH+= 269))
실시예 A61
N-[(4-메틸페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 I'에 따르고, 4-메틸페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기의 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 상기의 일반적 방법에 기재되어 있는 바와 같이 여과에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.11 (s,4H), 5.93 (m,1H), 4.58 (m,1H), 3.88 (m,2H), 3.54 (s,2H), 2.33 (s,3H), 1.89 (m,1H), 1.32 (d,3H), 0.89 (d,6H).
C16H23NO3(분자량 = 277.35; 질량 분광법 (MH+= 278))
실시예 A62
N-(페닐아세틸)-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 K'에 따르고, 아미노산 대신 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티르산 (알드리히)을 사용하여 메틸 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티레이트를 제조하였다.
계속하여, 메틸 (S)-(+)-2-히드록시-2-메틸부티레이트를 일반적 방법 E'를 사용하여 카르보벤질옥시-L-알라닌 (알드리히)과 커플링하여 카르보벤질옥시-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르를 제조하였다.
이어서, 카르보벤질옥시-L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르 (1.0 g)을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고, 6 N HCl (0.5 ㎖) 및 탄소상 10 % 팔라듐 (0.1 g)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 파르 (Parr) 장치에서 수소 40 psi에서 수소화하고나서, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압에서 농축시켜 L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르 염산염 (98 % 수율)을 수득하였다.
이어서, L-알라닌 S-1-(메톡시카르보닐) 이소-부틸 에스테르 염산염을 페닐아세트산에 커플링하고, 일반적 방법 G'을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35-7.20 (m,5H), 6.22 (bd,1H), 4.83 (d,1H), 4.65 (p,1H), 3.68 (s,3H), 3.55 (s,2H), 2.21 (m,1H), 1.40 (d,3H), 0.97 (d,3H), 0.93 (d,3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.25, 171.18, 170.22, 135.11, 129.94, 129.50, 127.88, 52.67, 48.49, 43.98, 30.53, 19.21, 18.75, 17.58.
실시예 A63
N-[(3-니트로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 H'에 따르고, 3-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기의 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 부틸 클로라이드로 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.17 (m,2H), 7.68 (d,1H), 7.52 (t,1H), 6.18 (m,1H), 4.48 (m,1H), 3.94 (m,2H), 3.67 (s,2H), 1.93 (m,1H), 1.42 (d,3H), 0.91 (d,6H).
광회전: [α]23-49 (c 5, MeOH).
실시예 A64
N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]알라닌 에틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 G'에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 에틸 에스테르 (알드리히)를 사용하여 융점이 93 내지 95 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (EtOAC 중에서 Rf = 0.8), 용출액으로서 EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄으로 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.30 (d,3H); 3.52 (s,2H).
C13H15NO3F2(분자량 = 271.26; 질량 분광법 (MH+= 271))
실시예 A65
N-[(3-니트로페닐)아세틸]메티오닌 에틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 G'에 따르고, 3-니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 메티오닌 에틸 에스테르 염산염 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 부틸 클로라이드로 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.18 (s,1H), 8.15 (d,1H), 7.66 (d,1H), 7.48 (t,1H), 6.30 (m,1H), 4.67 (m,1H), 4.21 (t,2H), 3.67 (s,2H), 2.47 (t,2H), 2.12 (m,2H), 2.08 (s,3H), 1.27 (t,3H).
광회전: [α]23-30 (c 5, MeOH).
실시예 A66
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 G'에 따르고, 3-클로로페닐아세트산 (알드리히) 및 알라닌 이소-부틸 에스테르 (상기 일반적 방법 J'에 따라 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.29 (m,3H), 7.18 (m,1H), 6.0 (m,1H), 4.56 (m,1H), 3.89 (m,2H), 3.53 (s,2H), 1.91 (m,1H), 1.39 (d,3H), 0.91 (d,3H).
광회전: [α]23-45 (c 5, MeOH).
C15H20NO3Cl (분자량 = 297.78; 질량 분광법 (MH+= 297))
실시예 A67
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-(3-클로로페닐아세틸)알라닌 (상기 실시예 D'로부터 얻음) 및 2-(N,N-디메틸 아미노)에탄올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 0.1:2:0.79 NH4OH:EtOH:CHCl3를 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): 7.37 (s,1H), 7.33-7.2 (m,3H), 4.675-4.6 (m,1H), 4.5-4.37 (m,1H), 4.25-4.13 (m,1H), 3.6 (d, J = 7 ㎐, 2H), 2.86 (bs,2H), 2.3 (s,6H), 1.23 (d, J = 9 ㎐, 3H).
C15H21N2O3Cl (분자량 = 313.799; 질량 분광법 (MH+= 313))
실시예 A68
2-[(3,5-디클로로페닐)아세트아미도]헥사논산 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F'에 따르고, 3,5-디클로로페닐아세트산 (상기 실시예 C'로부터 얻음) 및 L-노르류신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 융점이 77 내지 78 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (40 % EtOAc/헥산 중에서 Rf = 0.70), 용출액으로서 40 % EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): 7.20 (s), 7.18 (s), 6.6 (m), 4.55 (m), 3.7 (s), 3.5 (s), 3.4 (s), 2.0 (s), 1.8 (m), 1.6 (m), 1.2 (m), 0.8 (t).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.54, 169.67, 138.43, 135.72, 128.33, 128.07, 78.04, 77.62, 77.19, 53.04, 52.90, 43.14, 32.57, 27.87, 22.81, 14.41.
실시예 A69
N-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F'에 따르고, 3,5-디클로로페닐아세트산 (상기 실시예 C'로부터 얻음) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 115 내지 116 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (3 % 메탄올/디클로로메탄 중에서 Rf = 0.40), 용출액으로서 3 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): 7.27 (d, J = 2 ㎐, 1H), 7.19 (s,2H), 6.22 (d, J = 6 ㎐, 1H), 4.59 (quint., J = 7 ㎐, 1H), 3.9 (q, J = 4 ㎐, 2H), 3.5 (s,2H), 1.9 (m,1H), 1.4 (d, J = 7 ㎐, 3H), 0.91 (d, J = 7 ㎐, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.45, 169.37, 138.31, 135.75, 128.39, 128.11, 78.04, 77.61, 77.19, 72.19, 54.03, 48.97, 43.12, 28.24, 19.52, 19.49, 19.09.
C15H19NO3Cl2(분자량 = 331.9; 질량 분광법 (MH+= 332))
실시예 A70
N-(시클로헥실아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 시클로헥실아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 92 내지 93 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (1:3 EtOAc:헥산 중에서 Rf = 0.39), Et2O로 추출한 후 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.93 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 0.85-1.01 (m,2H), 1.05-1.35 (m,3H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.60-1.85 (m,6H), 1.95 (m,1H), 2.06 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.92 (m,2H), 4.61 (m,1H), 6.08 (bd,1H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.7, 18.9, 26.0, 26.1, 27.6, 33.0, 35.3, 44.6, 47.9, 71.4, 171.8, 173.3.
C15H27NO3(분자량 = 269.39; 질량 분광법 (MH+= 270))
실시예 A71
N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 62 내지 64 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (1:3 EtOAc:헥산 중에서 Rf = 0.37), Et2O로 추출한 후 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.87 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.01-1.17 (m,2H), 1.34 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.40-1.62 (m,4H), 1.70-1.83 (m,2H), 1.89 (m,1H), 2.15 (m,3H), 3.86 (m,2H), 4.55 (m,1H), 6.30 (d, J = 7.1 ㎐, 1H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.4, 18.78, 18.80, 24.8 (매우 높음), 27.5, 32.27, 32.32, 36.9, 42.5, 47.7, 71.2, 172.2, 173.2.
원소 분석 - 계산값 (%): C, 65.85; H, 9.87; N, 5.49; 실측값 (%): C, 66.01; H, 10.08; N, 5.49.
C14H25NO3(분자량 = 255.36; 질량 분광법 (MH+= 256))
실시예 A72
N-[(시클로헥스-1-에닐)아세틸]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 B'에 따르고, 시클로헥스-1-에닐 아세트산 (알파) 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 염산염 (상기 실시예 B'로부터 얻음)을 사용하여 융점이 49 내지 51 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (1:3 EtOAc:헥산 중에서 Rf = 0.40), Et2O로 추출한 후 수성 K2CO3및 수성 HCl을 사용하여 세척하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.91 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.52-1.70 (m,4H), 1.97 (m,3H), 2.06 (bs,2H), 2.89 (s,2H), 3.92 (m,2H), 4.59 (m,1H), 5.65 (s,1H), 6.33 (d, J = 6.6 ㎐, 1H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.7, 18.91, 18.93, 21.9, 22.7, 25.3, 27.6, 28.3, 46.1, 47.9, 71.4, 127.1, 132.5, 170.6, 173.1.
원소 분석 - 계산값 (%): C, 67.38; H, 9.42; N, 5.24; 실측값 (%): C, 67.34; H, 9.54; N, 5.16.
C15H25NO3(분자량 = 267.37; 질량 분광법 (MH+= 268))
실시예 A73
N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 3-메틸부트-2-에닐 티오에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 C'에 따르고, N-[(3-클로로페닐)아세틸]알라닌 및 3-메틸-2-부텐 티오에스테르 (TCI)를 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고, 용출액으로서 3:7 EtOAc:헥산을 사용하여 액체 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 5.2-5.075 (m,1H), 4.37 (dq, J = 9 ㎐, 1H), 3.56 (s), 3.43 (d, J = 12 ㎐, 2H), 1.266 (d, J = 12 ㎐, 6H), 1.3 (d, J = 9 ㎐, 3H).
C16H20NO2ClS (분자량 = 325.86; 질량 분광법 (MH+= 325))
실시예 A74
N-[(2-페닐)2-플루오로아세틸]알라닌 에틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F'에 따르고, α-플루오로페닐 아세트산 (알드리히) 및 알라닌 에틸 에스테르 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하고 (1:1 EtOAc:헥산 중에서 Rf = 0.75), 용출액으로서 1:2 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.14 (q,3H), 1.34 (d,3H), 4.07 (m,2H), 4.33 (m,1H), 5.84 (d,1H), 6.01 (d,1H), 7.40-7.55 (m,5H), 8.87 (m,1H).
C13H16NO3F (분자량 = 253.27; 질량 분광법 (MH+= 253))
실시예 A75
N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 F에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.4-7.3 (m,5H), 6.9-6.7 (m,3H), 6.55 (d,1H, 7.1 ㎐), 5.56 (d, 1H, 7 ㎐), 3.72 (s,3H), 3.57 (s, 2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 197.6, 177.6, 171.8, 169.3, 136.7, 129.6, 129.3, 127.8, 113.0, 112.9, 112.7, 111.4, 103.8, 103.5, 65.1, 57.2, 53.5, 45.1, 43.3, 43.3.
C17H15NO3F2(분자량 = 319.31; 질량 분광법 (MH+= 320))
실시예 76
N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르의 합성
3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히)를 상기 일반적 방법 F에 따라 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)에 EDC 커플링하였다.
생성되는 화합물을 매우 과량의 목적하는 알콜에 넣었다. 촉매량의 건조 NaH를 가하였고, 출발 물질의 존재가 더이상 검출되지 않을 때까지 반응물을 tlc 하였다. 반응을 몇 밀리리터의 1 N HCl로 켄칭시키고, 수 분간 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3를 가하였다. 반응 혼합물의 부피를 과량의 알콜이 제거될 때까지 회전 증발기에서 감소시키고나서, 나머지 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 추가의 물을 가하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 용매가 없도록 스트립핑하고나서, 미정제 생성물 잔사를 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35-7.3 (m,5H), 6.8-6.7 (m, 3H), 6.60 (d,1H, 7 ㎐), 5.55 (d,1H, 7.1 ㎐), 3.9 (m,2H), 3.60 (s,2H), 1.85 (m,1H, 7 ㎐), 0.8 (q,6H, 7 ㎐).
13C-nmr (CDCl3): δ = 171.3, 169.3, 165.4, 138.5, 137.0, 129.5, 129.2, 127.6, 113.1, 113.0, 112.8, 112.7, 103.8, 103.5, 103.2, 75.5, 57.2, 43.4, 43.3, 28.2, 19.3.
C20H21NO3F2(분자량 = 361.39; 질량 분광법 (MH+= 362))
실시예 A77
N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 D'에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35 (s,5H), 6.44 (bd,1H), 5.6 (d,1H), 3.72 (s,3H), 2.24 (bs,3H), 1.9-1.4 (m,6H), 1.2-1.05 (m,2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.3, 171.7, 136.7, 129.0, 128.6, 127.3, 56.2, 52.7, 42.5, 36.9, 32.40, 32.38, 24.8.
실시예 A78
N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 D'에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (시그마)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.38 (d,1H), 4.50 (m,1H), 3.65 (s,3H), 2.13 (bs,3H), 1.80-1.00 (m (1.30, 3H에서 d 포함), 11H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.7, 172.5, 52.1, 47.6, 42.3, 36.8, 32.15, 32.14, 18.0.
C11H19NO3(분자량 = 213.28; 질량 분광법 (MH+= 214))
실시예 A79
N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 D'에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35 (m,5H), 6.97 (bd, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.71 (s,3H), 2.17 (m,2H), 1.05-0.95 (m,1H), 0.62 (m,2H), 0.02 (m,2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 171.9, 174.6, 136.6, 129.0, 128.5, 127.2, 56.1, 52.7, 41.0, 6.9, 4.37, 4.33.
실시예 A80
N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 D'에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 염산염 (시그마)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.60 (d,1H), 4.55 (m,1H), 3.69 (s,3H), 2.10 (m,2H), 1.34 (d,3H), 0.95 (m,1H), 0.58 (m,2H), 0.15 (m,2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.7, 172.3, 52.3, 47.7, 41.0, 18.2, 6.7, 4.27, 4.22.
실시예 A81
N-[(3-니트로페닐)아세틸]-L-메티오닌 이소-부틸 에스테르의 합성
상기의 일반적 방법 H'에 따르고, 니트로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-메티오닌 (알드리히)을 사용하여 흑갈색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 실리카 겔 상에서 tlc에 의해 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.16 (m,2H), 7.67 (d,1H), 7.32 (t,1H), 6.31 (bd,1H), 4.69 (m,1H), 3.90 (d,2H), 3.68 (s,2H), 2.47 (t,2H), 2.15 (m,1H), 2.02 (s,3H), 1.90 (m,2H), 0.91 (d,6H).
C17H24N2O5S (분자량 = 368.4; 질량 분광법 (MH+= 368))
하기의 일반적 방법 A"-B" 및 실시예 B1-B2는 본 발명에 유용한 출발 물질인 N-(아릴/헤테로아릴아세틸)아미노산의 합성을 예시한다. 다른 N-(아릴/헤테로아릴아세틸)아미노산은 시판되거나 공지된 출발 물질로부터 이들 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적 방법 A"
산 염화물의 제조
3,5-디플루오로페닐아세트산 (30 g, 0.174 몰) (알드리히)을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. DMF (0.5 ㎖, 촉매)를 가한 후, 옥살릴 클로라이드 (18 ㎖, 0.20 몰)를 5 분에 거쳐 적가하였다. 반응을 3 시간 동안 교반한 후, 감압에서 잔사까지 회전 증발시키고, 이것을 고 진공 펌프에 1 시간 동안 넣어 두어 얇은 황색 오일로서 3,5-디클로로페닐아세틸 클로라이드를 형성하였다. 다른 산 염화물이 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
일반적 방법 B"
쇼튼-바우만 (Schotten-Bauman) 방법
3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드 (일반적 방법 A"로부터 얻음)를 2 N 수산화나트륨 (215 ㎖, 0.43 몰) 중의 L-알라닌 0 ℃ 용액 (알드리히) (16.7 g, 0.187 몰)에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고나서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 ㎖)로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3×150 ㎖)로 추출하였다. 계속하여, 유기층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압에서 잔사까지 회전 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 잔사를 재결정하여 목적하는 생성물을 얻었다 (34.5 g, 82 % 수율). 다른 산 염화물을 이 방법에 사용하여 본 발명에서 유용한 중간체를 제공할 수 있다.
실시예 B1
N-(페닐아세틸)-L-알라닌의 합성
상기의 일반적 방법 B"에 따라, 페닐아세틸 클로라이드 (알드리히) 및 L-알라닌 (알드리히)으로부터 융점이 102 내지 104 ℃인 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 9.14 (br s,1H), 7.21-7.40 (m,5H), 6.20 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.55 (m,1H), 3.61 (s,2H), 1.37 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 176.0, 171.8, 134.0, 129.4, 127.5, 48.3, 43.2, 17.9.
실시예 B2
N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌의 합성
상기의 일반적 방법 B"에 따라, 3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드 (상기 일반적 방법 A"로부터 얻음) 및 L-알라닌 (알드리히)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.32 (br s,0.3H), 6.71 (m,2H), 6.60 (m,1H), 4.74 (br s, 1.7H), 4.16 (m,1H), 3.36 (s,2H), 1.19 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.9, 172.4, 164.4 (dd, J = 13.0, 245.3 ㎐), 141.1, 113.1 (dd, J = 7.8, 17.1 ㎐), 102.9 (t, J = 25.7 ㎐), 49.5, 42.7, 17.5.
하기의 일반적 방법 A'"-C"' 및 실시예 C1-C8은 본 발명에 유용한 출발 물질인 디펩티드 에스테르를 예시한다. 다른 디펩티드 에스테르는 시판되거나 공지된 출발 물질로부터 이들 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적 방법 A'"
EDC 커플링 방법
자석 교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하의 0 ℃에서 또는 실온에서 THF, 카르복실산 (1.0 당량), 아민 또는 아민 염산염 (1.1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.15-1.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2-2.9 당량)으로 충전한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC) (1.15-1.2 당량)으로 충전하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 10 내지 20 시간 동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N 수성 HCl (2회)로 세척하고, 수성 NaHCO3(1회) 및 염수 (1회)로 희석하고, Na2SO4또는 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 사용하거나, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준의 방법을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 B'"
N-3급-Boc 보호기의 제거
N-3급-Boc-아민을 적합한 건조 용매 (예를 들면, 1,4-디옥산 또는 에틸 아세테이트) 중에 용해시키고, 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 기체성 HCl을 혼합물이 HCl로 포화될 때까지 용액에 도입하였다. 이어서, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에 농축시켜 아민 염산염을 형성하였다. 아민 염산염은 정제 없이 사용하거나 예를 들면 디에틸 에테르를 사용하여 저작하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하였다.
일반적 방법 C'"
EEDO 커플링 방법
자석 교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 실온의 질소 분위기 하에서 THF, 카르복실산 (1 당량), 아민 염산염 (1.1 당량), 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) (1.1 당량)을 충전하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 4-메틸모르폴린 (1.1 당량)을 가하고, 실온에서 15 내지 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl (2 회), 포화 수성 NaHCO3(2 회), 및 염수 (1 회)로 세척하였다. 계속하여, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 사용하거나, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
실시예 C1
N-(L-메티오닌)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-L-메티오닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C2
N-(2-아미노부타노일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-2-아미노부티르산 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C3
N-(L-류신)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-L-류신 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C4
N-(L-페닐알라닌)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C5
N-(글리신)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)글리신 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C6
N-(L-페닐글리신)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 C'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C7
N-(L-발린)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-L-발린 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 C8
N-[(S)-2-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 합성
상기의 일반적 방법 A'"에 따르고, N-(3급-부톡시카르보닐)-(S)-아미노시클로헥실아세트산 (예를 들면, Boc-L-시클로헥실글리신) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (바켐)을 사용하여 미정제 고체 또는 발포체로서 Boc-보호된 디펩티드를 제조하였다. 생성되는 미정제 디펩티드를 일반적 방법 B'"을 사용하여 탈보호하여 미정제 고체 또는 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
하기의 실시예 D1-D4는 본 발명의 출발 물질로서 유용한 다양한 중간체의 합성을 예시한다. 유사한 중간체는 이러한 방법 및 시판되거나 공지된 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 D1
3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세트산의 합성
메틸 3,5-디플루오로만델레이트를 하기의 일반적 방법 G 및 시판되는 3,5-디플루오로만델산을 사용하여 제조하였다. 생성되는 α-히드록시 메틸 에스테르를 문헌 [미들톤 (W.J. Middleton) 등의 Org. Synth. Col. Vol. VI. 835]에 기재되어 있는 일반적 방법에 따라 플루오르화하였다. 특히, CH2Cl2중의 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (1.1 당량)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, CH2Cl2중의 용액으로서 메틸 3,5-디플루오로만델레이트 (1.0 당량)으로 처리하였다. 10 분 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 tlc (1:1 에틸 아세테이트/헥산 중에서 Rf = 0.65)에 의해 모니터링하였다. 계속하여, 혼합물을 얼음에 붓고, 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 용출액으로서 10 % EtOAc/헥산을 사용하여 LC2000 크로마토그래피 (180 ㎖/분)에 의해 정제하였다. 생성되는 메틸 3,5-디플루오로메틸-α-플루오로아세테이트를 70 % 수성 디옥산 중에 에스테르를 용해시켜 가수분해하고, 수산화리튬 (2.0 당량)으로 처리하였다. 2 시간 후에 tlc에 의해 출발 물질이 남아있지 않았다. 디옥산을 회전 증발에 의해 제거하였다. 수성 혼합물을 먼저 에틸 아세테이트로 세척한 후, 0.01 N HCl로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 융점이 90 내지 110 ℃인 백색 고상물로서 3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세트산을 수득하였다.
C8H5F3O2(분자량 = 190.1); 질량 분광법: 190.1
실시예 D2
(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일아민의 합성
0 ℃에서 THF 중의 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 5.0 당량을 가하여 (S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일아민을 제조하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고나서, 중탄산 나트륨으로 켄칭시켰다. 표준의 후처리 조건 후에, 잔사를 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 D3
메틸 (S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트의 합성
문헌 [에반스 (D.A. Evans) 등의 J. Amer. Chem. Soc., (1990), 112, 4011-4030]에 기재되어 있는 일반적 방법에 따라 2-(6-메톡시-2-나프틸)아세트산으로부터 (S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세트산을 제조하였다. 즉, (S)-3-(6-메톡시-2-나프틸아세틸)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 -78 ℃에서 포타슘 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 및 트리메틸실릴 아지드를 사용하여 표준의 에놀레이트 아지드화 공정에 의해 (S)-3-[(S)-6-메톡시-2-나프틸-α-아지도아세틸)-4-벤질-2-옥사졸리디논으로 전환시켰다. 계속하여, 아지드 유도체를 THF 중의 수산화리튬 3 당량으로 처리하여 (S)-2-아지도-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세트산을 제조하였다. 1:1 1,4-디옥산/물 (0.05 M) 중의 나트륨 염으로서의 이러한 중간체를 25 ℃에서 수소 및 10 % Pd/C 1 atm으로 환원시켜 (S)-2-아지도-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세트산을 제조하고나서, 디-3급-부틸 디카르보네이트 1.4 당량 및 탄산나트륨 0.47 당량으로 처리하여 단리시키지 않고 그의 N-Boc 유도체로 전환시켰다. 생성물을 1 N NaHSO4를 사용하여 pH 2 까지 산성화하여 단리시키고, 에틸 아세테이트 3 분량으로 추출하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 백색 고상물을 수득하였다.
융점 176 ℃ (응축); 197 내지 199 ℃ (분해).
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1HMR (DMSO-d6): δ = 12.78 (s,1H), 7.84-7.77 (m,3H), 7.62 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.31 (d, J = 2 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 9, 2 ㎐, 1H), 5.22 (d, J = 8 ㎐, 1H), 3.87 (s,3H), 1.39 (s,9H).
계속하여, (S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세트산을 하기의 일반적 방법 G를 사용하여 메틸 에스테르로 전환하였다. 이어서, 메틸 에스테르를 CH2Cl2에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (50 몰당량)을 가하고, 반응물을 실온까지 가온하고, 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 (S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트를 수득하였다.
실시예 D4
메틸 2-아미노-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)아세테이트의 합성
수소화나트륨 (오일이 없음) 3.75 몰당량에 DMF를 가하고, 생성되는 혼합물을 0 ℃까지 냉각시켰다. 계속하여, DMF 중의 메틸 티에노[2,3-b]티오펜-2-카르복실레이트 (1 몰당량) 및 메틸 메틸술피닐 메틸 술파이드 (1.1 몰당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응믈 메탄올로 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 계속하여 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 검과 같은 브라운색 오일을 수득하였다. 잔사를 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 생성되는 고상물을 수집하였다. 이어서, 고상물을 고온 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탈색화 탄소를 가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 고상물을 수득한 후, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
아세트산 무수물 (10 몰당량) 및 아세트산 (1.8 몰당량)을 함께 혼합하고, 70 ℃까지 15 분 동안 가열한 후, 65 ℃까지 냉각시켰다. 상기로부터의 고체 술폰을 분량으로 가하고, 반응물을 70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 냉각시키고, 농축시켰다. 생성되는 고상물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 1 N Na2S2O3용액으로 세척하였다. 계속하여, 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고상물로서 메틸 2-케토-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)티오아세테이트를 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-케토 화합물 (0.0165 몰) (4.0 g)에 메탄올 270 ㎖ 및 1 N NaOH 16.5 ㎖를 가하였다. 반응물을 6 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 메톡시아민 (1.38 g, 0.0165 몰)을 가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 이어서, 수성층을 HCl 중에서 산성화하고, 유성 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 고상물로서 2-(히드록시이미노)-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)아세트산 4.0 g을 수득하였다.
계속하여, 하기의 일반적 방법 G를 사용하여 메틸 에스테르를 제조하고, 옥심을 하기의 일반적 방법 R을 사용하여 아미노기로 환원시켜 메틸 2-아미노-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)아세테이트를 수득하였다.
실시예 D5
N-메틸-N'-BOC-류신아미드의 합성
THF 40 ㎖ 중의 N-BOC-류신 (바켐) 0.9968 g (4 mmol) 및 CDI 1.2323 g (7.6 mmol)의 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 메틸아민 염산염 (알드리히) 0.5402 g (8 mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.8092 g (8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 감압에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 물, 1 N NaOH, 물, 및 이어서 디에틸 에테르로 완전히 세척하여 표제 화합물 0.886 g (3.09 mmol, 70 %)을 수득하였다.
실시예 D6
N-BOC-노르류신 아미드의 합성
BOC-노르류신 (바켐) 3.47 g (15 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 3.44 g (22.5 mmol) 및 0 ℃에서의 디클로로메탄 50 ㎖의 교반된 혼합물에 EDC 3.45 g (1.2 mmol)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고나서, 암모니아 기체를 혼합물에 10 분 동안 버블링하였다. 냉각조를 실온까지 가온하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압에서 건조될 때까지 증발시키고, 20 % Na2CO3를 사용하여 저작하였다. 생성되는 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 2.69 g (11.7 mmol, 78 %)을 수득하였다.
실시예 D7
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-알라닌의 합성
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-알라닌 에틸 에스테르 (하기의 실시예 85로부터 수득함) 1.98 g (0.006 몰)을 디옥산 60 ㎖ 및 물 15 ㎖에 용해시키고, 물 15 ㎖에 용해된 LiOH (0.25 g, 0.006 몰)을 가하여 표제 화합물을 제조하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc를 사용하여 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 다시 EtOAc (4×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 여과한 후 감압하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc/이소옥탄으로 재결정하여 1.7 g (90 %)을 수득하였다. C14H16F2N2O4는 C, 53.50 H, 5.13 N, 8.91을 필요로한다. 분석 결과 C, 53.30 H, 5.26 N, 8.98 이었다.
실시예 D8
m-니트로페닐아세틸-L-알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르의 합성
m-니트로페닐아세틸-L-알라닌 (1 당량) 및 2,4,5-트리클로로페놀 (1.3 당량)을 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 디클로로메탄 (1.2 당량) 중의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 1.0 M을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 오일을 용출액으로서 1:2 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 핑크색 고상물로서 표제 화합물을 수득하였다. C17H13Cl3N2O5에 대하여 계산값 47.30 % C, 3.04 % H, 6.49 % N. 실측값 47.57 % C, 3.18 % H, 6.47 % N.
실시예 D9
D,L-α-메틸페닐글리신 에틸 에스테르의 합성
문헌 [피트 (J.J. Fitt) 및 슈벤트 (H.W. Gschwend)의 J. Org. Chem., 42, No. 15, 2639 (1977)]에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 보다 구체적으로, D,L-페닐글리신 (알드리히)을 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에서 교반하고, 혼합물을 건조 질소 분위기 하에 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압에서 농축시켜 황색 오일 고상물을 수득하였다. 혼합물을 디에틸 에테르에서 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 오렌지색 오일로 농축시키고, 진공 증류에 의해 정제하여 황색 오일을 형성하였고, 이것은 고화되었다. 황색 고상물을 건조 질소 하에 -20 ℃에서 건조 THF 중에서 교반하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.05 당량, THF 중의 1.0 M 용액)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -10 ℃까지 가온하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 메틸 요오다이드 (1.05 당량)를 가하고, 혼합물을 교반하면서 주변 온도까지 가온하였다. 14 시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 탄산칼륨 및 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 진한 에탄올 중에서 교반하였다. 건조 염화 아연 (4 당량)을 가하고, 혼합물을 환류에서 가열하였다. 14 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 수성 탄산칼륨 및 클로로포름 사이에 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 D10
D,L-프탈이미도알라닌 에틸 에스테르 염산염의 합성
N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (1 당량) (알드리히)를 건조 질소의 분위기 하에 -78 ℃에서 건조 THF 중에서 교반하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.02 당량, THF 중의 1.0 M 용액)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. N-(브로모메틸)프탈이미드 (1.1 당량) (알드리히)의 THF 용액을 가하고, 혼합물을 주변 온도까지 가온시키고 나서, 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 염산 (600 ㎖, 2 N)을 가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 생성되는 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고나서, 농축시켜 (100 ㎖ 까지) 두꺼운 슬러리를 수득하였다. 백색 고상물을 수집하고, 냉수로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 D11
N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌의 합성
디옥산 60 ㎖ 및 H2O 15 ㎖ 중에 N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌 메틸 에스테르 9.27 g (0.0348 몰)을 용해시키고, H2O 15 ㎖에 용해된 LiOH (3.06 g, 0.0731 몰)을 가하여 표제화합물을 제조하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압에서 제거하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고, 층을 분리한 후, 수성층을 pH 2까지 산성화하였다. 수성층을 EtOAc로 (4×100 ㎖) 재추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 여과 후에 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc/이소옥탄으로 재결정하여 7.5 g (85 %)을 수득하였다. C11H12N2O5은 C 52.38, H 4.80, N 11.11을 필요로한다. 분석 결과 C 52.54, H 4.85, N 11.08 이었다. [α]23= -29.9 @ 589 ㎚.
실시예 D12
메틸 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 염산염의 합성
포타슘 시아나이드 (6.3, 0.1 몰) 및 암모늄 카르보네이트 (15.7 g, 0.2 몰)를 (환기가 잘 되는 배기 후드 내에서) 물 50 ㎖에 용해시켰다. 3-플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 0.04 몰)를 EtOH 50 ㎖에 용해시키고, 반응물에 가하였다. 질소 분위기 하의 환류에서 17 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 23 ℃까지 냉각시키고, pH를 5 N HCl을 가하여 2.0으로 조절하고, 5 ℃까지 냉각시켰다. 생성되는 히단토인을 수집하고, 냉수로 헹구고, 진공 건조시켜 회백색 고상물 3.59를 수득하였다. 히단토인을 1 N NaOH를 사용하여 환류에서 가수 분해하여 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세트산을 수득하고, 메탄올 중에서 방법 H에 의해 에스테르화하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D13
N-[N-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
EtOH (200 ㎖) 중의 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (4.13 g) [일반적 방법 D를 사용하여 N-(벤질옥시카르보닐)-(S)-2-아미노부타논산 (노바바이오켐) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 염산염 (노바바이오켐)으로부터 제조함] 및 20 % Pd(OH)2/C (0.360 g)을 질소 분위기 (40 psi) 하에서 4 시간 동안 파르 장치에서 진탕시켰다. 고상물은 EtOH를 사용하여 헹구면서 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 회백색 오일까지 농축시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. CDCl3중의1H-NMR은 이러한 반응 중에 에틸로의 트랜스-에스테르화가 10 % 이하 발생하였음을 나타내었다. 상기 화합물의 후속 반응 후에 에틸 에스테르를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 제거하였다.
실시예 D14
N-[N-L-발리닐]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
EtOH (200 ㎖) 중의 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발리닐]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (4.63 g) [일반적 방법 D를 사용하여 N-(벤질옥시카르보닐)-L-발린 (알드리히) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 염산염 (노바바이오켐)으로부터 제조함] 및 20 % Pd(OH)2/C (0.360 g)을 질소 분위기 (40 psi) 하에서 4 시간 동안 파르 장치에서 진탕시켰다. 고상물은 EtOH를 사용하여 헹구면서 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 회백색 오일까지 농축시키고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. CDCl3중의1H-NMR은 이러한 반응 중에 에틸로의 트랜스-에스테르화가 1 % 이하 발생하였음을 나타내었다. 상기 화합물의 후속 반응 후에 에틸 에스테르를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 제거하였다.
실시예 D15
(S)-페닐글리시놀 메틸 에테르의 합성
(S)-(+)-2-페닐글리시놀 (1 당량) (알드리히)을 건조 질소 분위기 하에 건조 THF 중에서 교반하였다. 수소화나트륨 (1 당량)을 가하고, 생성되는 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄의 THF 용액 (1 당량)을 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔사를 형성하고, 이것을 물에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 형성하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 형성하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 D16
(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일아민의 합성
건조 THF 200 ㎖ 중의 L-페닐글리신 메틸 에스테르 염산염 (알드리히) 5.6 g (27.8 mmol)의 교반되고 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 메틸마그네슘 브로마이드 (46.3 ㎖, 138.9 mmol, 디에틸 에테르 중의 3.0 M)를 가하였다. 가하는 동안, 내부 온도를 24 ℃까지 증가시켰다. 1 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응을 포화 중탄산 나트륨 용액을 가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 3 부피를 사용하여 수성층을 재추출하였다. 합한 유기물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물은 클로로포름 (수산화암모늄으로 중화됨) 중의 10 % 메탄올을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.96 g을 수득하였다.
실시예 D17
5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드의 합성
THF 중의 2-클로로티오펜 (알드리히; 1 몰당량)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M; 1.1 몰당량)으로 적가하면서 처리하였다. 생성되는 황색 용액을 -78 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (1.1 몰당량)을 적가하고, 반응물을 교반하고, 30 분 동안 더 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 10 % 아세트산, 1 M 탄산칼륨 및 염수를 사용하여 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 15 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 D18
(S)-(-)-α-메틸벤질이소시아나이드의 합성
볼버 (Wolber, E.K.A.) 및 루차드 (Ruchardt, C.)의 Chem. Ber. 1991, 124, 1667의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.6 몰당량; 알드리히)의 현탁물에 0 ℃에서 메탄술폰산 (3.2 몰당량; 알드리히)을 적가하여 처리하였다. 매우 두꺼운 현탁물이 형성되었다. (S)-(-)-α-메틸벤질 포름아미드 (1 몰당량; 하기의 실시예 D19로부터 얻음)를 캐뉼라를 통해 아세토니트릴 중의 용액으로서 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 아세토니트릴을 사용하여 세척하였다. 여액을 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 오일을 벌브 대 벌브 증류 (80 ℃, 0.04 mmHg)에 의해 더 정제하여 연황색 오일을 수득하였다 (수율; 51 %). C9H9N에 대하여 계산값은 C, 82.41; H, 6.92; N. 10.68 이었다. 실측값은 C, 82.56; H, 6.82; N, 10.71 이었다.
실시예 D19
(S)-(-)-α-메틸벤질 포름아미드의 합성
(S)-(-)-α-메틸벤질아민 (1 몰당량)을 에틸 포르메이트 (80 몰당량; 알드리히)로 처리하였다. 즉시 침전물이 형성되었다. 현탁물을 3 시간 동안 환류까지 (55 ℃) 가열하였다. 침전물을 가열하면서 용액으로 만들었다. 용액을 주변 온도까지 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성되는 고상물을 정제 없이 사용하였다.
실시예 D20
3-(페닐)벤즈알데히드의 합성
건조 THF 중의 3-브로모비페닐 (알드리히; 1 몰당량)의 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고, 3급-부틸리튬 (알드리히; 헥산 중의 1.7 M, 2 몰당량)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 -78 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (알드리히; 2.5 몰당량)을 가하고, 20 분 동안 더 교반을 계속하였다. 혼합물을 분별 깔때기에서 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 5 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 알데히드를 71 % 수율로 수득하였다.
실시예 D21
4-(시클로헥실)벤즈알데히드의 합성
18-크라운-6 (알드리히; 4 몰당량) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (알드리히; 4 몰당량)을 클로로포름에 함께 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 4-시클로헥실벤질알콜 (하기의 실시예 D22로부터 얻음; 1 몰당량)을 가하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 에테르를 가하고, 혼합물을 에테르로 용출시키면서 실리카의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 회전 증발기를 통해 제거하였다. 잔사를 에테르 중에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.
실시예 D22
4-(시클로헥실)벤질 알콜의 합성
톨루엔 중의 4-시클로헥실벤조산 (알드리히; 1 몰당량)의 용액에 디이소-부틸알루미늄 수소화물 (알드리히; 톨루엔 중의 1 M; 4 몰당량)을 2 시간에 걸쳐 가하였다. 가하는 것을 완결한 후, 반응물을 1 시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 반응물을 5 ℃까지 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드를 사용하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 여과하여 염을 제거하고 농축하였다.
실시예 D23
3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세트산의 합성
50 % 수성 에탄올 중의 에틸 3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세테이트 (하기의 실시예 D24로부터 얻음; 1 몰당량)의 용액을 리튬 수산화물 (1.5 당량)로 처리하였다. 용액을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔사를 물에 용해하고, 소량의 1 N NaOH를 가하여 염기성으로 만들었다. 수성 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화하였다. 산을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 3 회 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다.
실시예 D24
에틸 3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세테이트의 합성
에틸 3,5-디플루오로페닐-α-케토아세테이트 [리케 메탈스 인코퍼레이션 (Rieke Metals, Inc.) #14014; 1 몰당량]을 (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 (DAST) (2.5 몰당량)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반한 후, 50 ℃까지 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음 상에 붓고, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 2 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하면서 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 D25
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-D,L-페닐글리신의 합성
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (하기의 실시예 111로부터 얻음)을 AF 방법에 따라 가수분해 하였다. 산을 이소옥탄/EtOAc으로 재결정하여 페닐글리신 중심에서 거울상 이성질체의 혼합물을 형성하였다. 원소 분석: C19H18F2N4O4는 C, 60.63; H, 4.82; N, 7.44를 필요로하였다. 실측값: C, 60.65; H, 5.02; N, 7.37. 질량 분광법 (MH+377).
실시예 D26
3-(4-요오도페닐)프로필아민의 합성
N-(3-브로모프로필)프탈이미드 (1 당량, 알드리히), 4-요오도페놀 (1 당량, 알드리히) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류에서 가열하였다. 64 시간 후에, 반응 혼합물을 두꺼운 혼합물까지 농축시킨 후, 이것을 물에 슬러리화하였다. 백색 고상물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조하였다.
백색 고상물을 에탄올에서 교반하였다. 무수 히드라진 (2 당량)을 가하고, 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 고상물을 얻고, 이것을 1 N NaOH로 처리하고, CHCl3로 추출하였다. 유기 부분을 건조시키고, 농축시킨 후, 에테르로 희석하였다. 혼합물을 건조 HCl로 처리하였다. 표제 화합물을 백색 고상물로서 수집하고, 진공 건조하였다.
실시예 D27
2-아미노-1-프탈이미도펜탄 히드로클로라이드의 합성
2-아미노-1-펜타놀을 클로로포름 및 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물 중에서 교반하였다. 디-3급-부틸 디카르보네이트 (1.05 당량)를 한번에 가하고, 혼합물은 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 농축하였다. 미정제 물질을 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
생성물을 THF 중에 용해하였다. 트리에틸아민 (1.1 당량)을 가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 당량)을 적가하고, 혼합물은 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 농축하여 백색 고상물을 수득하고, 이것을 헥산 중의 30 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 최종적으로 1-클로로부탄/헥산으로부터 결정화하였다.
결정성 생성물을 건조 DMF 중에서 교반하고, 포타슘 프탈이미드 (1.1 당량)을 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고, 농축시켜 백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 클로로포름에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 용출액을 함유하는 생성물을 농축하여 백색 고상물로서 미정제 생성물을 수득하였다.
백색 고상물을 건조 디옥산에 용해시키고, 생성되는 용액을 기체 HCl을 사용하여 포화시켰다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고상물을 얻고, 이것을 에테르 중에서 저작하였다. 표제 화합물을 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 D28
D,L-3,5-디플루오로페닐글리신의 합성
KOH (11.76 g), LiCl (2.95 g), 포화 수성 암모니아 (20 ㎖), 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.805 g)을 교반하고, CH2Cl2(17 ㎖) 중에서 냉각하였다. 기체 암모니아를 냉각시키면서 (0 ℃) 포화될 때까지 상기 혼합물로 버블링하였다. 생성되는 혼합물에 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (5.0 g) (랑카스터) 및 클로로포름 (4.46 ㎖)을 가하고, CH2Cl2(17.5 ㎖)에 용해시키고, 암모니아 기체로 동시에 포화시켰다. 생성되는 혼합물을 4 시간 동안 차게 교반하고, 22.5 ℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ㎖) 및 CH2Cl2(20 ㎖)을 가하고; 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2를 사용하여 3 회 더 추출하였다. 수성층을 진공에서 50 % 까지 감소시켰다. pH를 차가운 진한 HCl을 사용하여 6.5로 조절하였고, 이 때 D,L-3,5-디플루오로페닐글리신의 결정이 형성되었다 (3.4343 g).
실시예 D29
L-3,5-디플루오로페닐글리신 메틸 에스테르 타르테이트 염의 합성
D,L-3,5 디플루오로페닐글리신 (상기 실시예 D28로부터 얻음) 3.43 g을 메탄올 50 ㎖ 및 진한 H2SO42.5 ㎖에 슬러리시켰다. 반응 혼합물을 온화한 환류 하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음조 내에서 냉각시키고, 용액의 pH를 포화 수성 암모니아를 사용하여 7.0으로 조절하였다. 휘발성 유기 용매를 진공에서 제거하고, 수성 분산을 CH2Cl2를 사용하여 3 회 추출하고; 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 감소시켜 미정제 에스테르 2.680 g을 수득하였다. 이 에스테르, 벤즈알데히드 (1.4085 g), 및 (-) 타르타르산 (1.9921 g)을 고온 에탄올 20.5 ㎖에 용해시키고, 72 시간 동안 서서히 교반하여 표제 화합물을 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 (-) 타르타레이트염 3.4805 g을 얻었다.
실시예 D30
N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-3,5-디플루오로페닐글리신의 합성
L-3,5-디플루오로페닐글리신 (0.4291 g) [L-3,5-디플루오로페닐글리신 (-)-타르타레이트염 (상기 실시예 D29로부터 얻음)으로부터 중화법에 의해 제조함] 및 3,5-디플루오로아세트산 0.367 g을 THF 중에 용해시켰다. 일반적 방법 AN을 사용한 EEDQ 커플링에 의해 메틸 에스테르로서 표제 화합물 0.7441 g을 수득하였다. 에테르를 1,4-디옥산 (10 ㎖)에 용해시키고, 냉각하고, 물 (10 ㎖) 중의 LiOH·H2O (89.0 ㎎)을 서서히 가하고, 혼합물을 22.5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOAc (30 ㎖) 및 1 N HCl을 가하고, 수성층을 2 회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다 (700.8 ㎎).
하기의 실시예에서 제조된 화합물은 각기 달리 지시되지 않으면 하기의 일반적 방법 중 하나에 의해 제조하였다.
일반적 방법 A
EDC 커플링 방법 I
CH2Cl2또는 DMF 중의 상응하는 카르복실산 및 아미노에스테르/아미드의 1:1 혼합물에 0 ℃에서 트리에틸아민 1.5 당량을 가한 후, 히드록시벤조트리아졸 일수화물 2.0 당량을 가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 1.25 당량을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 분별 깔때기에 이동시켰다. 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 1 N 수성 염산, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 용매를 제거하여 스트립핑하여 미정제 생성물을 얻었다.
일반적 방법 B
EDC 커플링 방법 II
카르복실산을 둥근 바닥 플라스크에서 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 아미노산 (1 당량), N-메틸모르폴린 (5 당량) 및 히드록시벤조트리아졸 일수화물 (1.2 당량)을 연속하여 가하였다. 용액이 0 ℃에 도달할 때까지, 냉각조를 둥근 바닥 플라스크에 사용하였다. 이 때, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 당량을 가하였다. 계속하여, 용액을 밤새 교반시키고, N2압력 하에 실온이 되게 하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3, 0.1 M 시트르산, 및 염수를 사용하여 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 전형적으로, 적합한 용매 중에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 얻었다.
일반적 방법 C
EDC 커플링 방법 III
둥근 바닥 플라스크에 THF 중의 적합한 카르복실산 (1.0 당량), 히드록시벤조트리아졸 수산화물 (1.1 당량) 및 적합한 아민 (1.0 당량)을 질소 분위기 하에 충전하였다. 적합한 양 (유리 아민에 대하여 1.1 당량, 및 아민 히드로클로라이드 염에 대하여 2.2 당량)의 적합한 염기, 예를 들면 후니그 염기 (Hunig's base)를 교반된 혼합물에 가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1.1 당량)을 가하였다. 실온에서 약 4 시간 내지 17 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (또는 유사한 용매)/H2O에 용해시켰다. 추출물을 포화 NaHCO3, 1 N 수성 염산, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 몇몇 경우, 단리된 생성물은 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 공정을 사용하는 추가의 정제를 필요로하였다.
일반적 방법 D
EDC 커플링 방법 IV
질소 분위기, 0 ℃에서 자석 교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 THF, 아민 또는 아민 히드로클로라이드 (1.0 당량), 카르복실산 (1.1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수산화물 (1.15 내지 1.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 당량)을 충전한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1.15 내지 1.2 당량)를 충전하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 교반하면서 10 내지 20 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 0.5 N 수성 HCl (2 회), 희석된 수성 NaHCO3(1 회), 염수 (1 회)를 사용하여 세척하고, Na2SO4또는 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사는 추가의 정제 없이 사용하거나, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 E
EDC 커플링 방법 V
질소 분위기, 0 ℃ 또는 실온에서 자석 교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 THF, 카르복실산 (1.0 당량), 아민 또는 아민 히드로클로라이드 (1.0 내지 1.1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수산화물 (1.1 내지 1.2 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 내지 2.9 당량)을 충전한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1.1 내지 1.2 당량)를 충전하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 교반하면서 10 내지 20 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 0.5 N 수성 HCl (2 회), 희석된 수성 NaHCO3(1 회), 염수 (1 회)를 사용하여 세척하고, Na2SO4또는 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사는 추가의 정제 없이 사용하거나, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 F
EDC 커플링 방법 VI
질소 분위기, 0 ℃에서 자석 교반 막대를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 THF, 카르복실산 (1.0 당량), 아민 또는 아민 히드로클로라이드 (1.1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 내지 2.3 당량)을 충전한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) (1.1 내지 1.2 당량)를 충전하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 교반하면서 10 내지 20 시간 동안 가온하였다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 희석하고, 0.2 N 수성 HCl (2 회), 희석된 수성 NaHCO3(1 회), 염수 (1 회)를 사용하여 세척하고, Na2SO4또는 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사는 추가의 정제 없이 사용하거나, 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 및(또는) 재결정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 G
메틸 에스테르의 제조
0 ℃까지 냉각된 디에틸 에테르 중의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (1.2 당량)에 버블링이 멈출 때까지 40 % KOH를 가하였다. 계속하여, 상기 혼합물을 건조제로서 KOH 펠렛을 함유하는 플라스틱 튜브로 따라내었다. 계속하여, 용액을 적합한 카르복실산에 가하고, 혼합물은 반응이 완결될 때까지 (예를 들면, tlc에 의해 결정함) 교반하였다. 이어서, 반응을 아세트산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 제거하여 목적하는 메틸 에스테르를 얻었다.
일반적 방법 H
카르복실산 에스테르의 제조
적합한 알콜 중의 적합한 아미노산 또는 카르복실산에 용액이 포화될 때까지 무수 HCl 기체를 버블링하였다. 반응물을 25 ℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 계속하여, 잔사를 EtOAc 중에 용해하고, 상기 용액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 목적하는 에스테르를 얻었다.
일반적 방법 I
3급-부틸 에스테르의 제조 I
CH2Cl2중의 N-CBZ-보호된 아미노산 용액에 N,N'-디이소프로필-O-t-부틸이소우레아 [Synthesis (1979)에 기재된 바와 같은 표준 문헌 방법에 의해 제조함] 1.5 당량을 가하고, 반응물을 17 시간 동안 환류까지 가열하였다. 계속하여, 이소우레아 1.5 당량을 추가로 가하고, 추가의 7 시간 동안 환류를 계속하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트 545의 배드를 통해 여과한 후, 건조될 때까지 스트립핑하여 투명한 오일을 형성하였다. 잔사를 헥산에 용해시키고, 여과하여 고상물을 제거하고, 여액을 포화 수성 NaHCO3, 물, 포화 수성 NaCl을 사용하여 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 J
3급-부틸 에스테르의 제조 II
디옥산 또는 CH2Cl2중의 적합한 카르복실산, 촉매량의 H2SO4(0.03 당량), 및 과량의 진한 이소-부틸렌을 사용하여 밀봉된 튜브 내의 -20 ℃에서 반응을 수행하였다. 반응 시간은 약 48 시간 내지 약 120 시간으로 변하였다. 반응이 완결되었을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르 중에 용해하였다. 상기 용액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성되는 생성물을 예를 들면, 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 HPLC 또는 적정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 K
아미드 제조 I
1,2-디클로로에탄 중의 목적하는 아민 3 당량의 용액에 트리에틸알루미늄 표면 이하 5.2 당량을 가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄에 용해된 목적하는 에스테르 용액을 가하였다. 반응물을 tlc가 완전한 전환을 나타낼 때까지, 전형적으로 3 시간 동안 환류시켰다. 계속하여, 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 10 % 수성 염산으로 켄칭하였다 (주: 산을 가하는 동안 약간의 발포가 생성되므로, 산을 서서히 가해야 한다). 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다.
별법으로, 생성물이 산에 가용성인 경우, 반응물을 켄칭한 후, 반응 부피를 감압 하에 초기 부피의 약 ⅓로 감소시켰다. 생성되는 용액에 20 % 수성 탄산나트륨 타르트레이트 [로첼 염 (Rochelle's)] 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 계속하여, 용액의 pH를 -13까지 조정하고, 알루미늄염을 수성 용액에 용해하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 갑압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 L
아미드 제조 II
호그버그 (Hogberg, T.) 등의 문헌 [J. Organic Chem., 1987, 52, 2033-2036]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 상응하는 에스테르로부터 카르복스아미드를 제조하였다.
일반적 방법 M
아미드 제조 III
THF 중의 적합한 카르복실산 (1.0 당량)에 N-메틸모르폴린 (1.1 당량)을 가하고, 용액을 -20 ℃ 내지 0 ℃까지 냉각시켰다. 계속하여, 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.1 내지 2.1 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 -20 ℃ 내지 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 계속하여, 적합한 아미노산, 물 및 탄산칼륨 1.5 당량의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 계속하여, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc를 사용하여 세척하였다. 이어서, 물층의 pH를 5 N HCl을 사용하여 2.0으로 조절하고, 물층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성되는 미정제 아미드를 추가의 정제 없이 사용하거나, 디에틸 에테르/헥산, 또는 EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피 또는 적정과 같은 표준 공정을 사용하여 정제하였다.
일반적 방법 N
카르복실산 에스테르의 가수분해
CH3OH/H2O의 1:1 혼합물 중의 에스테르에 K2CO32 내지 5 당량을 가하였다. 혼합물을 tlc가 완전한 반응을 나타낼 때까지 50 ℃까지 0.5 내지 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 남아있는 수용액의 pH를 약 2로 조절하고, 에틸 아세테이트를 가하여 생성물을 추출하였다. 계속하여, 유기상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 용매를 스트립핑하여 제거하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 O
N-카르보벤질옥시 (CBZ) 보호기의 제거
N-CBZ-보호된 화합물을 수소화 플라스크 내에서 에탄올 중에 용해시키고, 촉매량의 10 % Pd/C를 가하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 20 psi H2에서 30 분 동안 수소화하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 545 패드를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발기 상에서 유리시켜 스트립핑하여 생성물을 얻었다.
일반적 방법 P
N-3급-Boc 보호기의 제거
N-3급-Boc-아민을 적합한 건조 용매 (1,4-디옥산 또는 에틸 아세테이트)에 용해시키고, 용액을 얼음조 내에서 냉각시켰다. 혼합물이 HCl로 포화될 때까지 기체성 HCl을 용액에 도입하였다. 이어서, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 생성되는 혼합물을 감압 하에 농축하여 아민 히드로클로라이드를 얻었다. 아민 히드로클로라이드를 정제 없이 사용하거나, 디에틸 에테르를 사용하여 저작하고, 생성되는 고체를 여과하여 수집하였다.
일반적 방법Q
할라이드 교환 [핀켈슈타인 (Finkelstein)] 반응
상응하는 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드를 메틸 에틸 케톤 20 ㎖에 용해시키고, NaI 1 당량을 가하였다. 반응물을 60 ℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2×30 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 감압에서 회전 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 전형적으로, 적합한 용매 중에서 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 얻었다.
일반적 방법 R
옥심 환원 I
에스테르에 상응하는 알콜 중의 옥심 에스테르에 포름산 (500 당량) 및 물 (500 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃까지 냉각시키고, 아연 분말 (3.8 당량)을 20 분에 걸쳐 분량으로 가하였다. 계속하여, 반응물을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응물을 하이플로 (HYFLO) 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 이 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 생성물을 얻었다.
일반적 방법 S
에스테르의 알콜로의 환원
무수 THF 중의 출발 에스테르 0 ℃의 용액에 THF 중의 LiBH41.0 당량을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고나서, 물로 켄칭하였다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 알콜 생성물을 얻었다.
일반적 방법 T
CDI 커플링 방법
THF 20 ㎖ 중의 적합한 산 (3.3 mmol) 및 1,1'-카르보디이미다졸 (CDI)의 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 아미노산 에스테르 히드로클로라이드 (3.6 mmol)를 가한 후, 트리에틸아민 1.5 ㎖ (10.8 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 디에틸 에테르 100 ㎖에 용해시키고, 10 % HCl로 3회, 염수로 1회, 20 % 탄산칼륨으로 1회 및 염수로 1회 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압에서 증발시켜 생성물을 얻었다.
일반적 방법 U
EDC 커플링 방법 VII
빙수조에서 냉각된, 적합한 카르복실산 (1 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.6 당량), 적합한 아민 (1 당량), N-메틸모르폴린 (3 당량) 및 디클로로메탄 (또는 불용성 물질에 대하여는 DMF)의 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. EDC (1.3 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 냉각조를 1 내지 2 시간에 걸쳐 주변 온도까지 가온하였다. 계속하여, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 진공 하에서 건조될 때까지 증발시키고, 20 % 탄산칼륨을 잔사에 가하였다. 혼합물을 강력하게 진탕시키고, 필요에 따라 유성 생성물이 고화될 때까지 수 시간 동안 또는 밤새 방치시켰다. 이어서, 고화된 생성물을 여과하고, 20 % 탄산칼륨, 물, 10 % HCl, 및 물로 완전히 세척하여 생성물을 얻었다. 이 방법을 사용하면 라세미화가 관찰되지 않았다.
일반적 방법 V
알콜의 O-아실화
피리딘 중의 알콜(예를 들어, 하기의 실시예 228로부터의 N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드)용액에 4 당량의 아세트산 무수물을 가하여 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음상에서 켄칭한 후, 에틸 아세테이트를 가하고 상을 분리하였다. 유기상을 10 % HCl, 물, 포화된 수성 NaCl로 세척해내고, MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 회전 증발기상에서 용매제거하여 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 W
알콜의 O-에스테르화
THF중의 0.95 당량의 NaH 현탁액에 THF중에 용해되어 있는 알콜(예를 들어, 하기의 실시예 228로부터의 N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드)을 가하였다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각한 후, 1.1 당량의 아실 클로라이드(예를 들어, 트리메틸아세틸 클로라이드)를 가하였다. 반응을 실론에서 밤새도록 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기상을 물, 포화된 수성 NaCl로 세척해내고, MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 회전 증발기상에서 용매제거하여 조 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 X
BOP 커플링 공정
디클로로메탄중의 카르복실산(1.0 당량) 및 N-메틸 모르폴린(1.5 당량)의 용액을 -20 ℃까지 질소하에서 냉각하였다. BOP(1.05 당량)을 일부분으로 가하고, 반응 혼합물을 -20 ℃로 15 분 동안 유지하였다. 적절한 알콜(1,2 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 12 시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물애 따르고 에틸 아세테이트로 추출하고(3 회), 합한 유기상을 포화된 수성 시트르산(2 회), 포화된 수성 중탄산 타트륨(2 회), 염수(1 회)을 세척해낸 후, 감압에서 회전증발시켜 조 생성물을 제조하였다.
일반적 방법 Y
TFA를 사용한 BOC의 제거
Boc-방호된 화합물을 디클로메탄과 트리플루오로아세트산(TFA) 1:1 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 tlc가 완전한 전환을 지시할 때까지, 전형적으로는 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 건조상태까지 스트리핑하였다. 잔사를 디클로로메탄중에 현탁시키고, 재차 건조상태까지 스트리핑하여 과량의 TFA를 제거하였다. 잔사를 진공하에 수 시간 동안 놓아두어 목적하는 TFA 염을 제조하였다.
일반적 방법 Z
아미드 제조 IV
트리클로로페닐 에스테르(1 당량)을 DMF 또는 THF 중 교반하고, 옥심 또는 아민(1.2 당량)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 4 시간 동안 교반하였다. 히드로클로라이드 염 형태의 아민을 사용하는 경우에 있어서, 디이소프로필에틸아민(1.2 당량)과 같은 적절한 염기 또한 가하였다. 생성된 혼합물은 감압하에서 농축하여 추가의 정제없이 사용하거나, 표준 공정, 예를 들어, 겔 크로마토그래피 및(또는) 재결정화에 의하여 정제하여 오일 또는 잔사를 수득하였다.
일반적 방법 AA
붕수소화 나트륨의 환원
케톤을 MeOH중에 용해시키고, 1 당량의 붕수소화 나트륨으로 처리하였다. 반응을 tlc가 출발 재료가 소비되었다는 것을 나타낼 때까지, 전형적으로는 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 크로마토그래피하여 알콜 셍성물을 제공하였다.
일반적 방법 AB
키랄 아민을 사용하는 아미노산 유도체의 제조
(S)-(+)-α-메틸벤질 아민을 THF중의 4-(페닐)벤즈알데히드(1 몰 당량)의 용액에 적가한 후, 1.0 몰 당량의 염화 아연을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 흐린 혼합물을 -30 ℃까지 냉각하고, t-부틸이소시아나이드(1.05 몰 당량)으로 처리하였다. 20 분 후, N-(3,5-디플루로오페닐아세틸)-L-알라닌을 가하고, -30 ℃에서 120 시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 따르고, CH2Cl2로 희석하고, 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 0.5 N HCl로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 이성질체의 혼합물로서 N-t-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-N'-(S)-α-메틸벤질-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드를 제조하였다. 이 단계에서, 이성질체를 전형적으로는 예를 들어, 30 내지 35 % EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 HPLC 크로마토그래피에 의하여 분리하였다. 이어서, 10 몰 당량의 트리에틸실란을 가하여 S,S 이성질체로부터 α-메틸벤젤 보호기를 제거하였다. 이어서, 반응을 3 시간 동안 37 ℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트로 따르고, 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/헥산으로부터 잔사를 재결정화시켜 정제하였다. 다양한 다른 알데히드 및 카르복실산을 이 공정에 사용하는 본 발명에 유용한 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
일반적 방법 AC
옥심 환원 II
에스테르에 상응하는 알콜중의 옥심 에스테르 용액에 촉매량의 아세트산 및 0.1 몰 당량의 10 % Pd/C를 가하였다. 반응 용기(파르 쉐이커)를 40 PSI까지 수소로 충전하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HyFlo상에서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적하는 아민을 제조하였다.
일반적 방법 AD
미즈노부 반응
THF 20 ml중의 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르의 용액에 각각 1.3 당량의 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 및 1.0 당량의 알콜을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 표준 공정, 예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 재결정화에 의하여 정제하였다.
일반적 방법 AE
티로신 유도체의 O-알킬화
아세톤 20 mL중의 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르의 용액에 1.3 당량의 알킬 브로마이드 및 미분으로서 3.0 당량의 탄산 칼륨 및 촉매량의 요오드화 나트륨을 가하였다. 반응 혼합물을 실론에서 밤새도록 교반한 후, DCM과 물 사이로 구획하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 표준 공정, 예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 재결정화에 의하여 정제하였다.
일반적 방법 AE
카르복실산 에스테의 가수분해
1:2 물/디옥산중의 카르복실산 에스테르(1.0 당량)와 수산화 리튬(1.1 당량)의 용액을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하는 pH 3까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 농축시켜 생성물을 제조하였다. 몇몇의 경우에 있어서, 생성물을 표준 공정, 예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 재결정화를 사용하는 추가로 정제하였다.
일반적 방법 AG
아미노산으로부터 메틸 에스테르 형성
아미노산(아미노산 또는 아미노산 히드로클로라이드)를 메탄올중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각하였다. HCl 가스를 이 용액을 통하여 5 분 동안 버블시켰다. 반응을 실온까지 가온한 후, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 목적하는 아미노산 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 제조하였다. 이 생성물을 통상적으로 추가의 정제없이 사용하였다.
일반적 방법 AH
EEDQ 커플링 공정
실온의 질소 분위기하에서 자기 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 THF, 카르복실산(1 당량), 아민 히드로클로라이드(1.1 당량) 및 EEDQ(1.1 당량)으로 채우고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 4-메틸모르폴린(1.1 당량)을 반응에 가하고, 실론에서 15 내지 20 시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기상을 분리하고, 포화된 수성 NH4Cl(2 회), 포화된 수성 NaHCO3(2 회)로 세척한 후, 염수(1 회)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하거나, 표준 공정, 예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 재결정화를 사용하는 추가로 정제하였다.
일반적 방법 AI
아미노산의 N-t-BOC 단백질
실온의 질소 분위기하에서 자기 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 디옥산, 물, 1.0 N 수성 수산화 나트륨, 및 아미노산(1 당량)으로 채웠다. 교반을 개시하고, 플라스크를 빙조에서 냉각하였다. 디-t-부틸디카르보네이트(1.1 당량)을 반응 혼합물에 가한 후, 빙조를 제거하고, 1 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하였다. 반응을 회전 증발기상에서 부분적으로 농축한 후, 에틸 아세테이트를 가하였다. 플라스크를 빙조에서 재냉각하고, 혼합물을 중황산 나트륨을 가하여 pH 2 내지 3 까지 산성화시켰다. 반응을 분별 깔때기로 이송하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기층을 Na2SO4에서 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 상태에서 농축하였다. 고체를 추가의 정제없이 사용하였다.
일반적 방법 AJ
N-카르보벤질옥시(CBZ) 보호기의 제거
실온의 질소 분위기하에서 자기 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 메탄올, 테트라히드로푸란, 20 % Pd(OH)2/C(1 중량 당량), 및 CBZ-보로된 디펩티드로 채웠다. 교반을 개시하고, 플라스크를 수소로 퍼징하였다(3 회). 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기하에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 고체를 그 자체로서 사용하거나, 실리카겔 크로마토그래피를 사용하는 정제하였다.
일반적 방법 AK
N-카르보벤질옥시(CBZ) 보호기의 첨가
실온의 질소 분위기하에서 자기 교반 바가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 물, 탄산 나트륨(2.2 당량) 및 아미노산(1.0 당량)으로 채웠다. 슬러리를 실론에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(3 회)으로 추출하고, 합해진 유기 추출액을 pH가 2 내지 3이 될 때까지 산성화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과를 통하여 분리하였다.
일반적 방법 AL
키랄 아민 II를 사용하는 아미노산 유도체의 제조
THF중의 아릴 알데히드(1 몽 당량)을 S-(-)-α-메틸벤질아민(1 몰 당량)으로 처리한 후, MgSO4로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, t-부틸이소시아나이드(1.5 내지 2.0 당량) 및 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(1.5 내지 2.0 몰 당량)으로 처리하였다. 반응을 60 시간 동안 교반하였다. 반응을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0.01 N HCl 및 포화된 수성 NaHSO3로 세척하였다. 각각의 수성 세척을 메틸렌 클로라이드로 역추출하였다. 합해진 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, N-t-부틸-N-[N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-N'-R-α-메틸벤질-2-아미노-2-DL-(아릴)아세트아미드를 제조하였다. 이 단계에서, 가능한 경우, 예를 들어, 20 내지 25 %의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 HPLC 크로마토그래피에 의하여 이성질체를 분리하였다. 이어서, 10 몰 당량의 트리에틸실란 및 20 몰 당량의 트리플루오로아세트산을 화합물에 가하여 α-메틸벤질 보호기를 펩티드로부터 제거하였다. 반응을 3 시간 동안 37 ℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트로 따르고, 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에테르 또는 에테르/헥산으로 분쇄하여 정제하였다. 다양한 다른 알데히드, 이소시아나이드 및 카르복실산을 이 공정에 사용하는 본 발명에 유용한 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
일반적 방법 AM
키랄 아민 III을 사용한 아미노산 유도체의 제조
메탄올중의 방향족 알데히드(3 몰 당량) 및 S-(-)-α-메틸벤질아민(1 몰 당량)의 용액을 티타늄(IV) 이소프로폭시드(1.5 몰 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, t-부틸이소시아나이드(1.1 몰 당량)을 가하고 40 분 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(1.2 몰 당량)을 가하였다. 회전 증발기를 통하여 메탄올을 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0.1 N HCl로 세척하였다. 에멀션을 메틸렌 클롤이드로 세척된 셀라이트로 여과하였다. 층들을 분리하고, 유기층은 포화된 NHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-t-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-N'-R-α-메틸벤질-2-아미노-2-DL-(아릴)아세트아미드를 제조하였다. 이 단계에서, 가능한 경우, 예를 들어, 20 내지 25 %의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 HPLC 크로마토그래피에 의하여 이성질체를 분리하였다. 이어서, 10 몰 당량의 트리에틸실란 및 20 몰 당량의 트리플루오로아세트산을 화합물에 가하여 α-메틸벤질 보호기를 펩티드로부터 제거하였다. 반응을 3 시간 동안 37 ℃까지 가열한 후, 에틸 아세테이트로 따르고, 중탄산 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 에테르 또는 에테르/헥산으로 분쇄하여 정제하였다. 다양한 다른 알데히드, 이소시아나이드 및 카르복실산을 이 공정에 사용하는 본 발명에 유용한 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
일반적 방법 AN
EEQD 커플링 공정 II
THF중의 상응하는 카르복실산 및 아미노산 에스테르/아미드의 1:1 혼합물에 1.1 당량의 EEDQ를 가하였다. 감압하에서 또는 질소의 흐름하에서 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화된 NaHCO3용액으로 1 회 세척하고, N HCl로 1 회 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 유기 용액을 진공 상태에서 환원시켜 생성물을 수득하였다.
일반적 방법 AO
1 급 아미드의 제조
실온의 질소 분위기하에서 자가 교반 바를 장착한 밀봉성 압력 튜브를 메틸 에스테르(1 당량), 시안화 나트륨(0.1 당량) 및 메탄올중의 암모니아 7 M 용액으로 채웠다. 튜브를 밀봉하고, 18 시간 동안 교반하면서 45 ℃까지 가열하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여 분리하였다. 고체를 메탄올로 세척하거나, 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화시켰다.
실시예 1
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후(1 N HCl 세척 없이), N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 노르류신 메틸 에스테르 히드로클로이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 142-143 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.71, EtOAc/헥산 중 0.22)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 CH2Cl2을 사용하는 실리카 플러그 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.90(d, J=7.69 Hz, 1H), 6.80(m, 3H), 6.70(m, 1H), 4.62(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.51(s, 2H), 1.78(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.36(d, J=7.02 Hz, 3H), 1.25(m, 4H), 0.85(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.23, 172.69, 169.97, 165.30, 165.12, 162.00, 139.01, 138.88, 138.76, 112.93, 112.83, 112.70, 112.60, 103.63, 103.30, 102.97, 52.94, 49.38, 43.28, 32.32, 27.95, 22.75, 19.23, 14.35.
C18H24N2O2F4(MW=370.40); 질량 분광법(MH+)371.
실시예 2
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-히스티딘 메틸 에스테르 디히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 195-197 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.29)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 7.60(s, 1H), 7.00-6.81(m, 4H), 4.70(t, 1H), 4.39(q, 1H), 3.72(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.22-3.00(m, 2H), 1.38(d, 3H).
13C-nmr(CD3OD) : δ = 174.46, 172.59, 172.94, 166.64, 166.47, 163.38, 163.20, 141.73, 141.60, 141.47, 136.85, 113.92, 113.82, 113.70, 113.59, 103.89, 103.55, 103.21, 54.55, 53.31, 51.00, 43.21, 43.19, 30.36, 18.44.
C18H20N2O4F4(MW=394.38); 질량 분광법(MH+)395.
실시예 3
N-벤질--N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트(실시예 1) 및 벤질아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 200 ℃ 이상). 반응을 tlc(Rf = 5 % CH3OH/CH2Cl2중 0.29)로 모니터링하고, 생성물을 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.05(m, 5H), 6.65(m, 3H), 4.10(m, 4H), 3.35(d, 2H), 1.35(m, 9H), 0.65(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 175.48, 174.75, 173.16, 166.64, 166.46, 163.37, 141.55, 141.42, 140.38, 130.04, 129.95, 129.05, 128.95, 128.73, 113.94, 113.83, 113.71, 113.60, 103.90, 103.88, 103.56, 103.22, 55.43, 51.26, 44.53, 43.21, 33.38, 29.59, 23.91, 18.18, 14.78.
C24H29N2O3F3(MW=445.51); 질량 분광법(MH+)446.
실시예 4
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트(실시예 1) 및 N,N-디메틸메틸에틸렌디아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 182-187 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % CH3OH/CH2Cl2중 0.51)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.21(d, 1H), 6.80(m, 5H), 4.64(m, 1H), 4.48(q, 1H), 3.57(s, 2H), 3.30(q, 2H), 2.41(t, 2H), 2.22(s, 6H), 1.70(m, 2H), 1.32(m, 7H), 0.87(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.2, 172.0, 170.0, 165.4, 165.3, 163.9, 162.1, 162.0, 139.1, 138.8, 113.1, 112.8, 103.6, 103.3, 103.0, 58.1, 54.0, 49.7, 45.7, 43.3, 38.1, 33.2, 28.2, 23.0, 19.2, 14.4.
C21H32F2N4O3(MW=426.51); 질량 분광법(MH+)427.
실시예 5
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트(실시예 1) 및 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체(융점 = 200 ℃ 이상)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.42)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 12 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.85(bd, J=8.79 Hz, 0.5H), 7,64(bd, J=7.81 Hz, 0.5H), 7.35(m, 1H), 7.16(bd, J=7.27 Hz, 0.5H), 7.06(bs, 0.5H), 6.83(m, 2H), 6.68(m, 1H), 4.70(m, 2H), 3.56(d, J=9.89 Hz, 2H), 3.40(m, 7H), 1.57(m, 10H), 0.84(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.62, 172.58, 172.14, 172.04, 172.02, 169.91, 165.33, 165.15, 162.08, 112.99, 112.92, 112.82, 112.77, 112.66, 112.59, 103.54, 103.34, 103.31, 103.29, 71.44, 59.27, 59.24, 53.76, 49.64, 49.43, 43.29, 39.79, 33.26, 33.22, 28.10, 28.03, 22.97, 22.91, 19.71, 19.61, 19.56, 19.51, 14.46, 14.43.
C20H29F2N3O4(MW=413.47); 질량 분광법(MH+)414.
실시예 6
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94) 및 N,N-디메틸메틸에틸렌디아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 174-182 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.31)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 7.22(m, 5H), 6.85(m, 3H), 4.51(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.50-2.45(m, 6H), 2.39(s, 6H), 1.26(d, 2.4H), 1.10(d, 0.6H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 176.03, 175.50, 174.20, 173.99, 176.50, 173.22, 166.63, 166.46, 163.36, 163.19, 141.65, 141.52, 141.39, 139.38, 139.00, 130.90, 130.74, 130.05, 130.01, 128.37, 128.30, 114.03, 113.93, 113.80, 113.70, 103.96, 103.62, 103.57, 103.28, 59.18, 59.14, 56.78, 56.51, 51.93, 51.74, 45.53, 45.47, 43.21, 43.18, 42.92, 38.84, 38.65, 37.94, 37.85, 18.09, 17.73.
C24H30F3N4O3(MW=460.53); 질량 분광법(MH+)461.
실시예 7
N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94) 및 4-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 200 ℃ 이상). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.46)로 모니터링하고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 8.37(d, 2H), 7.25(m, 5H), 7.11(d, 2H), 6.85(m, 3H), 4.56(t, 1H), 4.29(m, 3H), 3.64(s, 2H), 3.08(m, 2H), 1.30(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 175.46, 174.04, 166.60, 166.43, 163.34, 163.16, 150.97, 150.44, 141.59, 141.45, 138.84, 130.95, 130.13, 128.44, 124.28, 113.98, 113.87, 113.75, 113.64, 103.91, 103.57, 103.23, 62.08, 57.01, 43.33, 43.12, 38.93, 21.41, 18.16, 15.02.
C26H26F2N4O3(MW=480.52); 질량 분광법(MH+)481.
실시예 8
N-(3-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94) 및 4-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 192-210 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.46, 미량 이성질체 Rf = 0.50)로 모니터링하고, 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 8.42(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.29(m, 6H), 6.90(m, 3H), 4.61(m, 1H), 4.33(m, 3H), 3.58(s, 1.5H), 3.54(s, 0.5H), 3.10(m, 2H), 1.33(d, 2.25H), 1.15(d, 0.75H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 176.00, 175.35, 174.03, 173.81, 173.23, 166.61, 166.44, 163.55, 163.17, 149.93, 149.20, 141.48, 139.20, 138.72, 138.10, 138.03, 136.88, 136.79, 130.89, 130.70, 130.06, 130.02, 128.40, 128.33, 125.71, 113.97, 113.87, 113.74, 113.64, 103.92, 103.58, 103.53, 103.23, 56.88, 56.66, 55.74, 53.21, 43.22, 43.15, 42.89, 42.06, 41.98, 39.04, 38.88, 38.77, 18.18, 17.79.
C26H26F2N4O3(MW=480.52); 질량 분광법(MH+)481.
실시예 9
N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트(실시예 1) 및 4-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 181-205 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.51)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 8.48(m, 0.8H), 8.42(m, 1.2H), 7.37(d, J=6.10, 0/8H), 7.28(d, J=6.11, 1.2H), 6.85(m, 3H), 4.39(m, 4H), 3.61(s, 0.8H), 3.53(d, J=2.99, 1.2H), 2.05-1.25(m, 9H), 0.90(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 176.61, 175.71, 175.33, 175.29, 173.32, 173.24, 166.49, 166.32, 163.22, 163.05, 151.30, 151.24, 150.55, 150.41, 141.54, 141.41, 124.35, 124.20, 113.95, 113.85, 113.72, 113.62, 103.86, 103.57, 103.52, 103.18, 55.72, 55.64, 51.98, 43.38, 43.19, 43.82, 33.07, 32.57, 29.87, 29.67, 23.90, 23.82, 18.24, 17.86, 14.80.
C23H28F2N4O3(MW=446.50); 질량 분광법(MH+)447.
실시예 10
t-부틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트의 합성
단계 A - t-부틸 에스테르 형성
CH2Cl2중의 Z-노르류신-OH 용액에 1.5 당량의 N,N'-디이소프로필-O-t-부틸이소우레아[Synthesis(1979) p561의 방법으로 제조함]를 가하고, 반응을 17 시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 이어서, 1.5 당량의 이소우레아를 추가로 가하고, 7 시간 동안 환류를 지속하였다. 이어서, 반응을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 545 베드를 통하여 여과한 후, 건조 상태까지 스트리핑하여 무색 오일을 남겼다. 잔사를 헥산중에 용해시키고, 여과하여 고체를 남기고, 여액을 포화된 수성 NaHCO3, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축하여 생성물을 남겼다.
단계 A - CBZ의 제거
CBZ-보호된 아미노 에스테르를 수소화 플라스크내에서 에탄올중에 용해시키고, 촉매량의 10 Pd/C를 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 파르 진탕기상에서 20 psi H2로 수소화시켰다. 이어서, 반응을 셀라이트 545 패드를 통하여 여과하고, 회전 증발기상에서 용매를 스트리핑하여 생성물 노르류신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 수득하였다.
단계 C
일반적 방법 D를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 노르류신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하는 반-고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.41)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 50 % EtOAc/헥산을 사용하는 예비 평판 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, 용출액으로서 50 % EtOAc/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.63(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.8(m, 2H), 6.7(m, 1H), 4.8(m, 1H), 4.36(q, J=5.6 Hz, 1H), 3.52(s, 2H), 1.18-1.1(m, 15H), 0.8(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.0, 171.8, 170.2, 165.1, 165.0, 161.9, 161.7, 139.6, 139.4, 139.3, 112.8, 112.7, 112.6, 112.5, 103.2, 102.9, 82.3, 53.6, 49.3, 43.0, 32.2, 28.4, 27.8, 22.7, 19.4, 14.7, 14.2.
C21H30F2N2O4(MW=412.48); 질량 분광법(MH+)413.
실시예 11
N-[N-(펜트-4-에노일)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 Y를 사용하는 BOC-기를 제거한 후, 일반적 방법 A를 사용하는 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품)과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르(시그마사 제품)을 커플링시켜 제조함] 및 펜트-4-에노산(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 125.5-126.5 ℃). 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.32; 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.51)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.27(bd, J=7.82 Hz, 1H), 7.25-7.05(m, 5H), 6.72(bd, J=7.57 Hz, 1H), 5.75(m, 1H), 4.96(m, 2H), 4.59(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.05(m, 4H), 2.40-2.18(m, 4H), 1.28(d, J=7.02 Hz, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.06, 172.77, 172.36, 137.47, 136.53, 129.76, 129.07, 116.09, 54.10, 52.87, 49.06, 38.31, 25.93, 30.03, 19.17.
C18H24N2O4(MW=332.40); 질량 분광법(MH+)355.0.
실시예 12
N-[N-(데크-4-에노일)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 A를 사용하는 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품)과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르(시그마사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하는 BOC-기를 제거하여 제조함] 및 데크-4-에노산[일반적 방법 N을 사용하는 에틸 데크-4-에노에이트(ICM사 제품)로부터 제조함]을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 115.5-117.5 ℃). 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.52; 10 % CH3OH/CH2Cl2중 0.60)로 모니터링하고, 생성물을 10 % CH3OH/CH2Cl2를 용출액으로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.54(bd, J=7.69 Hz, 1H), 7.22-7.04(m, 5H), 6.91(bd, J=7.69 Hz, 1H), 5.37(m, 2H), 4.73(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.63(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.40-2.10(m, 4H), 1.89(m, 2H), 1.35-1.13(m, 9H), 0.82(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.26, 172.38, 136.65, 132.30, 129.74, 128.99, 128.66, 127.48, 54.19, 52.74, 48.97, 38.28, 36.70, 33.04, 31.93, 29.68, 29.09, 23.06, 19.23, 14.61.
C23H34N2O4(MW=402.54); 질량 분광법(MH+)425.0.
실시예 13
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-[3-(N,N'-디메틸아미노)프로폭시]페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-4-[3-(N,N'-디메틸아미노)프로폭시]-페닐알라닌 메틸 에스테르[실질적으로 일반적 방법 AD에 기술되어 있는 바와 같이 마쯔노부 공정을 사용하는 N-BOC-L-티로신 메틸 에스테르(바켐사 제품)과 3-메틸아미노-1-프로판올(알드리치사 제품)로부터 제조한 후, 일반적 방법 Y를 사용하는 BOC-기를 제거함]을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 153-155 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM/1 % TEA 중 0.36)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.973-6.947(d, 2H), 6.794-6.766(d, 2H), 6.743-6.714(d, 2H), 6.735-6.676(t, 1H), 4.761-4.735(q, 1H), 4.511-4.463(q, 1H), 3.9677-3.924(t, 2H), 3.703(s, 3H), 3.473(s, 2H), 3.019-2.977(t, 2H), 2.443-2.394(t, 2H), 2.233(s, 6H), 1.944-1.897(t, 2H), 1.319-1.296(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.292, 172.256, 169.808, 158.747, 130.731, 127.887, 115.149, 112.900, 112.672, 66.690, 56.945, 54.039, 52.971, 49.400, 46.105, 43.302, 37.421, 28.129, 19.029.
C26H33F2N3O5(MW=505); 질량 분광법(MH+)506.
실시예 14
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-[(t-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 AE를 수행한 후, t-부틸 보로아세테이트(알드리치사 제품) 및 N-[N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르(실시예 15)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 116-119 ℃). 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.54)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.648-7.615(d, 1H), 7.513-7.407(d, 1H), 6.943-6.914(d, 2H), 6.756-6.669(d+t, 4H), 6.621-6.562(t, 1H), 4.662-4.590(q+5중선, 2H), 4.382(s, 2H), 3.571(s, 3H), 3.406(s, 2H), 3.006-2.684(m, 2H), 1.417(s, 9H), 1.243-1.221(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.14, 172.294, 170.273, 168.614, 168.546, 165.107, 161.861, 157.428, 139.493, 130.749, 129.385, 115.077, 112.803, 103.250, 828.270, 66.039, 54.361, 52.730, 49.172, 42.832, 37.288, 28.509, 19.018.
C27H32F2N2O7(MW=534); 질량 분광법(MH+)535.
실시예 15
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-티로신 메틸 에스테르(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 85-88 ℃). 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.27)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.036(b, 1H), 7.369-7.344(d, 1H), 7.205-7.151(d, 1H), 6.869-6.841(d, 2H), 6.763-6.738(d, 2H), 6.657-6.615(m, 3H), 4.741-4.697(q, 1H), 4.566-4.491(q, 1H), 3.671(s, 3H), 3.415(s, 2H), 3.061-2.771(dm, 2H), 1.271-1.250(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.049, 172.666, 172.444, 170.768, 165.211, 161.917, 156.098, 130.862, 127.542, 116.093, 112.990, 112.659, 103.236, 61.112, 54.306, 49.441, 42.947, 18.923.
C21H22F2N2O5(MW=420); 질량 분광법(MH+)421.
실시예 16
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-(카르복시메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 N를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-[t-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 14)를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM + 1 % AcOH 중 0.49)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.817(s, 1H), 7.648-7.622(d, 1H), 7.544-7.520(d, 1H), 6.956-6.914(d, 2H), 6.762-6.703(d+d, 4H), 6.650-6.590(t, 1H), 4.678-4.636(q, 1H). 4.567-4.503(5 중선+s, 3H), 3.622(s, 3H), 3.431(s, 2H), 2.987-2.811(m, 2H), 1.241-1.219(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.618, 173.534, 172.215, 171.209, 171.108, 165.148, 164.973, 161.855, 161.683, 157.309, 139.052, 130.887, 129.376, 115.104, 112.895, 112.667, 103.083, 65.324, 54.155, 52.933, 50.538, 49.384, 42.683, 37.168, 18.678.
C23H24F2N2O7(MW=478); 질량 분광법(MH+)479.
실시예 17
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 AD를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 메틸 에스테르(실시예 15) 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 138-141 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM + 1 % AcOH 중 0.49)로 모니터링하고, 생성물을 디에틸 에테르를 사용하는 분쇄한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.974-6.945(d, 2H), 6.795-6.726(d+t, 2H), 6.697-6.682(t, 1H), 4.755-4.689(q, 1H), 4.535-4.468(5 중선, 1H), 4.050-4.012(t, 2H), 3.723-3.606(t+s, 7H), 3.463(s, 2H), 3.039-2.892(m, 2H), 2.779-2.741(t, 2H), 2.562-2.531(t, 4H), 1.297-1.274(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 1721.477, 172.428, 172.303, 169.925, 158.397, 130.778, 128.504, 115.179, 112.988, 112.769, 112.659, 67.457, 66.249, 58.187, 54.631, 54.119, 52.956, 49.358, 43.202, 37.496, 19.028.
C27H33F2N3O5(MW=533); 질량 분광법(MH+)534.
실시예 18
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-6-(N,N'-디메틸아미노)헥사노에이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 Nε,Nε-디메틸-L-리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 123-126 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM + 1 % AcOH 중 0.49)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.019-6.993(d, 1H), 6.828-6.801(dd, 2H), 6.753-6.723(m, 1H), 6.617-6.592(d, 1H), 4.557-4.447(q+q, 2H), 3.730(s, 3H), 3.522(s, 2H), 2.593-2.572(m, 2H), 2.196(s, 6H), 1.837-1.642(m, 2H), 1.486-1.344(m+d, 7H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.070, 172.544, 169.809, 112.986, 112.655, 103.384, 59.393, 52.991, 49.368, 45.947, 43.472, 43.403, 43.375, 31.870, 27.376, 23.378, 19.155.
C20H29F2N3O4(MW=413); 질량 분광법(MH+)414.
실시예 19
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 히드로클로라이드(신테테크사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 121-124 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.39)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.474-8.458(d, 1H), 7.767-7.631(m, 1H), 7.625-7.574(t, 1H), 7.178-7.102(t+d, 2H), 6.818-6.811(d, 2H), 6.734-6.667(t, 1H), 6.593-6.542(m, 1H), 4.933-4.873(m, 1H), 4.566-4.496(m, 1H), 3.646(s, 3H), 3.499(s, 2H), 3.375-3.196(m, 2H), 1.393-1.370(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.453, 172.020, 169.527, 157.454, 149.608, 137.449, 124.336, 124.328, 122.694, 113.032, 112.992, 112.661, 103.333, 53.032, 52.997, 52.349, 52.252, 49.427, 49.405, 43.464, 43.437, 38.486, 19.548, 19.232.
C20H21F2N3O4(MW=405); 질량 분광법(MH+)406.
실시예 20
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 히드로클로라이드(신테테크사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 101-103 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.48)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.492-8.396(m, 1H), 8.359-8.322(m, 1H), 7.505-7.452(m, 1H), 7.248-7.170(m, 1H), 6.976-6.908(m, 1H), 6.855-6.668(m, 3H), 6.352-6.288(m, 1H), 4.866-4.798(m, 1H), 4.784-4.429(m, 1H), 3.750(s, 3H), 3.513(s, 2H), 3.220-2.964(m, 2H), 1.310-1.287(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.867, 171.831, 170.307, 161.942, 150.892, 150.573, 148.907, 148.750, 137.523, 137.388, 132.460, 124.106, 124.034, 112.981, 112.7543, 103.228, 53.623, 53.461, 53.146, 49.368, 49.569, 43.137, 45.115, 43.086, 35.485, 18.664.
C20H21F2N3O4(MW=405); 질량 분광법(MH+)406.
실시예 21
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-프롤린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 점성 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.57)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.524-7.498(d, 1H), 6.813-6.793(d, 2H), 6.681-6.613(m, 1H), 4.788-4.717(m, 1H), 4.484-4.442(m, 1H), 3.705-3.590(m+s, 4H), 3.465(s, 2H), 2.217-1.902(m, 5H), 1.332-1.309(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.753, 172.152, 192.192, 170.275, 170.159, 165.189, 165.020, 161.897, 161.727, 139.167, 169.843, 165.185, 161.894, 112.953, 112.850, 112.727, 112.624, 103.331, 102.996, 102.662, 59.352, 52.735, 47.495, 47.267, 43.069, 29.472, 25.403, 18.243.
C17H20F2N2O4(MW=354); 질량 분광법(MH+)355.
실시예 22
메틸 1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]피페리딘-2-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 메틸 피페콜리네이트 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOAc/헥산 중 0.30)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.2(m, 5H), 6.85(dd, J=7.2, 15.2, 7.2 Hz, 1H), 5.21(dd, J=5.0, 11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.89(q, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.7(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.1(m, 1H), 2.16(d, J=11.5 Hz, 1H), 1.4(m, 4H), 1.22(dd, 1.3, 4.4, 1.2 Hz, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.6, 171.8 ,170.7, 135.5, 129.8, 129.3, 127.6, 52.9, 52.8, 46.0, 43.9, 27.1, 26.8, 25.6, 21.4, 19.9, 18.5.
C18H24N2O4(MW=332); 질량 분광법(MH+)333.
실시예 23
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트의 합성
단계 A - 3-(3-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디히드로클로라이드의 제조
나트륨 금속(1.40 g, 61 mmol)을 EtOH(100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 아세트아미도마로네이트(6.62 g, 30.5 mmol) 및 3-피콜리클로라이드 히드로클로라이드(5.00 g, 30.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류될 때까지 가열한 후, 냉각하고, 여과하여 NaCl을 제거하였다(EtOH로 세척함). 용매를 진공 상태에서 제거하고, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)중에 용해시키고, EtOAc(3X100 mL)로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 디에틸 2-(3-피리딜메틸)-2-아세트아미도말로네이트(2.84 g, 30 %)를 제조하였다.
디에틸 2-(3-피리딜메틸)-2-아세트아미도알로네이트를 6 N HCl(30 mL)중에 용해시키고, 19 시간 동안 환류될 때까지 가열한 후, 실온까지 냉각하고, HCl 용액을 진공 상태에서 증발시켜 제거하였다. 중간체 아미노산 및 디히드로클로라이드 염을 MeOH(30 mL)중에 용해시키고, HCl 가스로 포화시키고, 3.5 시간 동안 교반하였다. MeOH/HCl 을 진공 상태에서 증발시켜 제거함으로써 3-(3-피리딜)알라닐 메틸 에스테르 디히드로클로라이드(2.235 g, 100 %)를 제조하였다.
단계 B - 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트의 제조
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 히드로클로라이드(4-피콜로클로라이드 히드로클로라이드를 사용하는 상기에 기술한 방법으로 제조함)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.49)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.423-8.335(dd, 2H), 7.832-7.754(q, 1H), 7.342-7.246(dd, 1H), 7.032-6.972(dd, 2H), 6.764-6.667(t, 2H), 6.659-6.599(m, 1H), 4.837-4.768(m, 1H), 4.590-4.515(m, 1H), 3.675(s, 3H), 3.426(s, 2H), 3.112-2.804(m, 2H), 1.256-1.106(dd, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.037, 171.739, 170.258, 17.0225, 165.201, 165.012, 161.904, 161.721, 150.183, 150.063, 146.115, 146.012, 139.100, 125.180, 125.122, 112.951, 112.915, 112.846, 103.492, 103.153, 53.088, 49.318, 42.977, 37.593, 37.547, 19.297, 18.882..
C20H21F2N3O4(MW=405); 질량 분광법(MH+)406.
실시예 24
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 165-168 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.48)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.971-6.944(d, 1H), 6.813-6.801(m, 2H), 6.741-6.678(m, 1H), 6.585-6.526(m, 1H), 4.692-4.561(5중선+q, 2H), 3.836-3.802(m, 1H), 3.738(s, 3H), 3.592-3.516(m+ds, 3H), 3.312(s, 3H), 1.408-1.355(dd, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.705, 172.680, 170.908, 113.019, 112.978, 112.687, 112.646, 103.347, 72.434, 72.405, 59.885, 59.837, 53.263, 53.240, 49.413, 49.329, 19.389, 18.9196.
C16H20F2N2O5(MW=358); 질량 분광법(MH+)359.
실시예 25
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트의 합성
단계 A - 메틸 (2-N-CBZ-아미노)-3-모르폴리노-프로피오네이트
아세토니트릴중의 N-CBZ-디히드로-알라닌 메틸 에스테르(시그마사 제품) 용액에 2.0 당량 모르폴린 및 0.25 등량의 무수 염화 제2철을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 에스테르로 추출하고, 1 N HCl로 세척하였다. 수성 층을 1 N 탄산 칼륨으로 pH = 9까지 염기화하고, 에틸 아세테이트로 재차 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조상태까지 건조하여, 투명한 황갈색 오일로서 메틸 (2-N-CBZ-아미노)-3-모르폴리노-프로피오네이트을 제조하였다[Perez at al.. Tetrahedron 51(3) 8355-62 (1955) 참조].
단계 B 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트 히드로클로라이드[메틸 (2-N-CBZ-아미노)-3-모르폴리노-프로피오네이트로부터 일반적 방법 O로 제조함]를 사용하여, 점성 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.44)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.408-7.384(d, 1H), 7.247-7.173(m, 1H), 6.774-6.614(m+t, 3H), 4.605-4.468(m, 1H), 3.667(s, 3H), 3.642(s, 2H), 3.567-3.561(t, 4H), 3.479-3.461(s+s, 2H), 2.639-2.618(d, 2H), 2.395-2.366(m, 4H), 1.344-1.307(t, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.120, 172.245, 172.192, 170.275, 170.159, 165.189, 165.020, 161.897, 161.727, 139.167, 112.937, 112.863, 112.759, 112.610, 1121.533, 103.103, 102.774, 67.379, 67.301, 59.346, 59.110, 54.030, 52.936, 51.116, 49.283, 43.053, 18.980, 18.921.
C19H26N2O3F5(MW=413); 질량 분광법(MH+)414.
실시예 26
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품) 및 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 17)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 165-168 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM + 1 % AcOH 중 0.67)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.258-8.232(d, 1H), 8.014-7.989(d, 1H), 7.532-7.370(t, 1H), 7.035-7.008(d, 2H), 6.482-6.630(m, 5H), 4.980-4.905(m, 1H), 4.794-4.772(m, 1H), 4.026-3.992(t, 2H), 3.713-3.642(t, 4H), 3.594-3.453(dd, 2H), 3.404-3.267(t, 2H), 3.179(s, 3H), 2.930-2.914(t, 2H), 2.763-2.914(t, 2H), 2.763-2.731(t, 2H), 2.538-2.502(m, 4H), 1.335-1.314(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.956, 172.918, 171.756, 170.142, 161.677, 158.131, 130.973, 129.270, 114.968, 114.875, 112.908, 112.696, 112.571, 71.423, 71.367, 67.440, 66.164, 59.072, 58.232, 58.188, 54.636, 42.827, 42.800, 39.757, 39.642, 20.449, 20.135.
C29H38N2O4F6(MW=576); 질량 분광법(MH+)577.
실시예 27
N-(2-에톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-메톡시프로피온아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품) 및 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트(실시예 24)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 181-184 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.43)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.728-6.706(d, 2H), 6.648-6.586(t, 1H), 4.244-4.213(m, 1H), 4.092-4.068(m, 1H), 3.553-3.503(m, 2H), 3.393-3.347(m, 2H), 3.210-3.073(m+s, 7H), 3.053(s, 3H), 1.183-1.138(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 176.31, 173.28, 172.59, 141.65, 114.02, 113.79, 113.69, 109.467, 103.528, 80.369, 73.210, 72.265, 72.011, 59.839, 59.801, 59.374, 55.584, 51.773, 51.731, 51.445, 42.915, 40.846, 177.751.
C18H25N2O3F5(MW=401); 질량 분광법(MH+)402.
실시예 28
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 158-160 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.61)로 모니터링하고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.882-6.866(m, 1H), 6.827-6.794(m, 2H), 6.748-6.689(t, 1H), 6.520-6.494(d, 1H), 4.611-4.563(5 중선, 1H), 4.00-3.99(d, 2H), 3.746(s, 3H), 3.528(s, 1H), 1.389-1.366(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.926, 172.524, 113.056, 112.951, 111.723, 103.769, 103.437, 103.214, 103.105, 83.309, 53.009, 49.333, 43.292, 41.692, 18.810.
C14H16N2O2F4(MW=314); 질량 분광법(MH+)315.
실시예 29
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피온아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 2-메톡시에틸아민 및 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트(실시예 23)를 사용하여, 고체(융점 = 202-206 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.72)로 모니터링하고, 생성물을 산/염기 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.214-8.198(d, 2H), 7.117-7.100(d, 2H), 6.707-6.687(m, 2H), 6.638-6.576(t, 1H), 4.498-4.448(m, 1H), 3.985-3.939(q, 2H), 3.386(s, 2H), 3.190-3.084(m, 4H), 3.060(s, 1H), 2.918-2.629(m, 2H), 1.077-0.905(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 175.831, 173.229, 150.440, 150.249, 126.887, 113.995, 113.662, 103.662, 1033.529, 72.081, 59.370, 55.201, 51.674, 42.949, 40.889, 38.350, 17.933
C22H26N2O4F4(MW=448); 질량 분광법(MH+)449.
실시예 30
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피온아미드의 합성
일반적 방법 K를 수행한 후, 2-메톡시에틸아민 및 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트(실시예 19)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 183-187 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.39)로 모니터링하고, 생성물을 MeOH/DCM로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.457-8.442(d, 1H), 8.029-8.005(d, 1H), 7.642-7.585(t, 1H), 7.395-7.397(m, 1H), 7.267-7.141(d+t, 2H), 6.828-6.802(m, 2H), 6.754-6.679(t, 1H), 6.604-6.581(m, 1H), 4.481-4.809(q, 1H), 4.352-4.485(5 중선, 1H), 3.537(s, 2H), 3.342-3.118(m, 6H), 3.248(s, 3H), 1.394-1.371(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.360, 171.140, 158.43, 149.113, 137.59, 124.98, 122.54, 113.02, 112.69, 103.40, 771.376, 59.203, 53.143, 49.984, 43.355, 43.328, 39.685, 39.626, 19.295
C22H26N2O4F4(MW=448); 질량 분광법(MH+)449.
실시예 31
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 글리신 메틸 (S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 히드로클로라이드[메틸 (S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로필산(신테테크사 제품)상에서 메탄올 및 HCl을 사용한 일반적 방법 H에 의하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 136-139 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 DCM으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.737-8.731(d, 1H), 7.410-7.385(d, 1H), 7.065-7.059(d, 1H), 6.828-6.802(m, 2H), 6.747-6.687(m, 1H), 6.542-6,518(d, 1H), 4.904-4.844(q, 1H), 4.553-4.505(5 중선, 1H), 3.678(s, 3H), 3.515(s, 2H), 3.402-3.232(dq, 2H), 1.384-1.361(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.497, 171.726, 169.619, 153.831, 152.613, 116.431, 113.019, 112.688, 112.014, 103.369, 53.113, 52.625, 49.476, 43.460, 43.435, 32.850, 19.422.
C18H19N2O3F4(MW=411); 질량 분광법(MH+)412.
실시예 32
메틸 2-[Ｎ-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 37-40 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/DCM 중 0.64)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.500-7.475(d, 1H), 7.161-7.057(m, 4H), 6.815-6.795(dm, 1H), 6.656-6.596(t, 1H), 5.336-5.088(m, 2H), 4.924-4.841(m, 1H), 4.718-4.453(m, 1H), 3.530(s, 3H), 3.500(s, 2H), 3.329-3.058(m, 2H), 1.423-1.400, 1.327-1.304(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 173.428, 173.329, 171.690, 171.559, 169.558, 165.020, 161.899. 161.728, 139.368, 132.549, 128.912, 127.723, 126.648, 112.929, 103.360, 60.915, 53.318, 53.001, 46.377, 43.121, 31.027, 21.537, 19.545, 18.771, 14.716.
C22H22N2O2F4(MW=416); 질량 분광법(MH+)416.
실시예 33
N-(3-메톡시벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 E를 사용하는 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 L-페닐알라닌 메틸 에스테르(시그마사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 C를 사용하는 가수분해시켜 제조함] 및 3-메톡시벤질아민(TCI사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 117-130 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/메틸렌 클로라이드 중 0.8)로 모니터링하고, 생성물을 MeOH으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.4(t, 1H), 8.32(d, 1H), 8.1(d, 1H), 6.95-7.2(m, 9H), 6.7(m, 3H), 4.5(m, 1H), 4.2(m, 3H), 3.7(s, 3H), 3.5(s, 2H), 3.3(d, 2H0, 3.0(m, 2H), 2.5(s, 3H), 1.2(m, 4H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.40, 171.08, 169.28, 159.62, 141.09, 138.06, 129.62, 129.51, 128.41, 126.63, 119.56, 112.97, 112.79, 112.59, 112.46, 55.31, 48.77, 40.69, 40.42, 40.14, 40.03, 39.86, 39.70, 39.58, 39.46, 39.44, 39.31, 39.20, 39.03, 18.45.
C28H29N3O4F2(MW=509); 질량 분광법(MH+)509.
실시예 34
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 103-130 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % EtOAc/메틸렌 클로라이드 중 0.8)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 6 % EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.10(d, 10H), 7.85(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(t, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(m, 4H), 6.30(d, 1H), 4.90(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.3-3.7(m, 8H, 1.7(bs, 1H), 1.3(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.43, 172.29, 169.77, 134.41, 132.61, 132.58, 129.51, 128.63, 128.33, 128.28, 128.06, 126.97, 126.80, 126.42, 126.29, 125.94, 125.86, 124.06, 123.90, 112.96, 112.63, 103.44, 78.03, 77.61, 77.19, 61.01, 54.02, 53.83, 52.99, 51.40, 49.33, 43.29, 35.64, 18.82, 14.77
C24H24N2O4F2(MW=442); 질량 분광법(MH+)442.
실시예 35
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 166 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % EtOAc/메틸렌 클로라이드 중 0.55)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 6 % EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용하는 예비 tlc에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 1.3(d, 3H), 3.2(m, 2H), 3.3(s, 2H), 3.7(s, 3H), 4.55(m, 1H), 4.9(4 중선, 1H), 6.7(m, 4H), 7.05(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.80(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.43, 172.26, 169.86, 133.93, 133.76, 133.02, 128.86, 128.64, 128.23, 128.20, 127.69, 126.85, 126.45, 112.95, 112.62, 103.37, 78.05, 77.62, 77.20, 53.93, 53.05, 49.37, 43.12, 38.46, 18.81
C24H24N2O4F2(MW=442); 질량 분광법(MH+)442.
실시예 36
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 145-147 ℃). 반응을 tlc(Rf = 100 % EtOAc 중 0.9)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 6 % EtOAc/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.15(d, 1H), 6.9(t, 1H), 6.7-6.8(m, 5H), 6.3(d, 1H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.5(s, 2H), 3.35(d, 2H), 1.35(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.22, 171.56, 169.79, 137.47, 127.71, 125.55, 113.04, 112.71, 103.48, 78.03, 77.06, 77.18, 53.78, 53.25, 49.51, 43.41, 32.37, 18.97.
C19H20N2O4F2(MW=410); 질량 분광법(MH+)410.
실시예 37
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-페닐알라닌 벤질 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 170-171 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/메틸렌 클로라이드 중 0.7)로 모니터링하고, 생성물을 MeOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(MeOH) : δ = 7.3(m, 10H), 6.9(m, 3H), 5.2(s, 2H), 4.75(t, J=7 Hz, 1H), 4.4(4 중선, J=6 Hz, 1H), 3.6(s, 2H), 3.1(m, J=6 Hz, 2H), 1.35(d, J=7 Hz, 3H).
13C-nmr(MeOH) : δ = 175.29, 173.09, 172.78, 141.54, 138.35, 137.53, 130.88, 130.08, 130.05, 129.92, 128.42, 113.93, 113.83, 113.60, 103,90, 103.55, 103.21, 68.59, 55.87.
C27H26N2O4F2(MW=480); 질량 분광법(MH+)480.
실시예 38
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 3-브로모프로필 에스테르의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 B를 사용하는 N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 L-페닐알라닌(알드리치사 제품)을 커플링시켜 제조함] 및 3-브로모-1-프로판올을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 138-142 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % EtOAc/헥산 중 0.75)로 모니터링하고, 생성물을 MeOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.3-6.6(m, 10H), 4.8(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.2(t, J=6 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.3(m, 2H), 3.05(m, J=6 및 8 Hz, 2H), 2.1(m, 2H), 1.3-1.2(m, J=7 Hz, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.49, 171.78, 171.71, 170.01, 169.96, 165.31, 162.02, 161.84, 138.91, 138.78, 138.66, 136.26, 136.19, 129.76, 129.72, 129.22, 129.18, 127.80, 113.04, 113.02, 112.93, 112.91, 112.82, 112.79, 112.71, 112.69. 103.72, 103.69. 103.36, 103.05, 103.03. 63.75, 63.70, 54.11, 53.91, 49.38, 49.32, 43.26, 38.56, 38.51, 31.92, 29.76, 29.71, 19.14, 19.06.
C23H25N2O4F2(MW=511.2); 질량 분광법(MH+)512.
실시예 39
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 3-이소프로필 에스테르의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 B를 사용하는 N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 L-페닐알라닌(알드리치사 제품)을 커플링시켜 제조함] 및 3-요오드-1-프로판올을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 138-142 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % EtOAc/헥산 중 0.45)로 모니터링하고, 생성물을 MeOH/메틸렌 클로라이드를 사용하는 예비 tlc에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.4-7.0(m, 5H), 6.9-6.6(m, 4H), 6.3(m, 1H), 4.8(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.2(t, 2H), 3.5(s, 2H), 3.1(m, 4H), 2.1(m, 2H), 1.7(s, 1H), 1.35-1.25(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.24, 171.72, 169.95, 136.12, 136.09, 129.77, 129.75, 129.28, 127.87, 113.06, 113.02, 112.73, 112.70, 103.80, 103.49, 103.47, 65.73, 65.70, 54.00, 53.84, 49.42, 49.33, 43.38, 38.54, 38.50, 32.57, 18.97, 18.91.
실시예 40
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신 t-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 B를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 L-류신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 128 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/메틸렌 클로라이드 중 0.85)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/메틸렌 클로라이드를 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 6.9-6.5(m, 5H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.5(s, 1H), 1.7-1.4(m, 15H), 0.9(t, 6H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.41, 172.20, 169.87, 165.30, 162.00, 161.83, 139.01, 138.89, 112.82, 112.69, 112.59, 103.62, 103.29, 102.95, 82.50, 78.03, 77.61, 77.18, 52.12, 49.39, 43.34, 41.86, 28.52, 25.42, 23.26, 22.46, 19.18.
C27H30N2O4F2(MW=412.48); 질량 분광법(MH+)413.
실시예 41
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세트아미드의 합성
일반적 방법 L를 수행한 후, 에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트(실시예 65)를 사용하는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 EtOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.54(m, 1H), 8.43(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.59(bs, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 5.41(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.52(s, 2H), 1.26(m, 3H).
C18H17N3O3F2(MW=376.3); 질량 분광법(MH+)377.
실시예 42
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세트아미드의 합성
일반적 방법 L를 수행한 후, 에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트(실시예 53)를 사용하는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 EtOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.64(m, 1H), 8.55(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.41(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 5.42(m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.53(s, 2H), 1.26(m, 3H).
C18H17N4O3F2(MW=376.3); 질량 분광법(MH+)377.
실시예 43
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-Nε-(t-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 및 Nε-(t-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르(바켐사 제품)을 사용하여, 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOH/헥산 중 0.40)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 50 % EtOH/헥산를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.80(d, 2H), 6.66(t, 1H), 4.82(bs, 1H), 3.73(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.04(bs, 2H), 1.60-1.15(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.32(d, 2H), 1.20-1.30(m, 2H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 173.00, 172.80, 165.28, 165.11, 161.98, 161.78, 156.79, 138.95, 129.06, 128.72, 103.59, 103.26, 102.92, 79.81, 52.99, 52.76, 49.44, 43.25, 31.92, 29.98, 28.99, 22.95, 18.94.
C23H33N2O3F6(MW=485.53); 질량 분광법(MH+)N/A.
실시예 44
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2)과 및 메틸 (S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트[일반적 방법 AG를 사용하는 (+)-α-아미노-4-페닐부티르산(바켐사 제품)로부터 제조함]을 사용하여, 고체(융점 = 147-149.5 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOH/헥산 중 0.32)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 EtOH/헥산를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.63(bd, 2H),7.04(m, 5H), 6.56-6.82(m, 3H), 4.80(p, 1H), 4.48(q, 1H), 3.65(s, 2H), 3.49(s, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 1.80-2.16(m, 2H), 1.29(d, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 173.48, 172.89, 170.43, 165.17, 161.71, 140.91, 139.34, 129.07, 129.01, 128.89, 126.81, 126.76, 112.90. 112.67, 103.37, 103.03, 102.69, 52.86, 52.71, 49.36, 42.99, 33.79, 32.21, 19.34.
C22H24N2O2F4(MW=418.44); 질량 분광법(MH+)419.
실시예 45
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신-2-페닐에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 X를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신[일반적 방법 O를 사용하는 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 벤질 에스테르(실시예 73)로부터 제조함] 및 2-페닐에탄올(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 154.0-155.2 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % EtOH/헥산 중 0.15)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % EtOH/헥산를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.35-7.20(m, 5H), 6.76(bs, 1H), 6.72-6.67(m, 3H), 6.54(bd, 1H), 4.58(p, 1H), 4.34(t, 2H), 3.96(d, 2H), 3.52(s, 2H), 2.93(t, 2H), 1.26(d, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.9, 170.1, 169.9, 137.8, 129.4, 129.1, 127.3, 112.94, 103.4, 103.0, 65.5, 49.3, 43.2, 41.8, 35.4, 18.8.
C21H22N2O4F2(MW=404.42); 질량 분광법(MH+)405.
실시예 46
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 3-페닐프로필 에스테르의 합성
일반적 방법 X를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신[일반적 방법 O를 사용하는 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 벤질 에스테르(실시예 73)로부터 제조함] 및 3-페닐-1-프로판올(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 137 ℃). 반응을 tlc(Rf = 50 % EtOH/헥산 중 0.15)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 50 % EtOH/헥산를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.55-7.32(m, 5H), 6.73(d, 2H), 6.65(m, 1H), 4.74(p, 1H), 4.14(t, 1H), 3.93(m, 2H), 3.49(s, 2H), 2.66(t, 2H), 1.94(p, 2H), 1.41(d, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 173.8, 170.5, 170.1, 165.2, 165.0, 161.9, 161.7, 141.5, 139.2, 129.1, 128.9, 126.7, 112.9, 112.8, 103.1, 102.8, 65.4, 49.3, 42.9, 41.8, 32.6, 30.6, 19.3.
C22H24N2O4F2(MW=418.44); 질량 분광법(MH+)419.
실시예 47
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세트아미드의 합성
일반적 방법 L를 수행한 후, 에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트(실시예 66)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 9:1 CHCl3/MeOH을 사용하는 실리카켈 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.53(m, 2H), 8.88(bs, 1H), 7.41(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.02(m, 2H), 5.46(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.55 및 3.52(s, 2H), 1.21(m, 3H).
C18H18N4O3F2(MW=376.3); 질량 분광법(MH+)377.
실시예 48
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 L-트레오닌을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.54(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.11-7.27(m, 6H), 4.55(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 4.43(dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.46(s, 2H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.04(d, J=6.4 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.8, 170.9, 134.5, 128.9, 128.4, 126.8, 67.5, 57.7, 52.1, 48.7, 42.8, 19.6, 18.3.
C16H22N2O5(MW=322.36); 질량 분광법(MH+)323
실시예 49
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신아미드의 합성
일반적 방법 T를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 L-류신아미드 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 207-209 ℃). 생성물을 EtOAc로 추출하여 정제하고, 수성 탄산 칼륨 및 수성 염산으로 세척하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CD3OD) : δ = 7.00-7.12(m, 5H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.34(s, 2H), 1.30-1.50(m, 2H), 1.12-1.23(m, 4H), 0.65-0.76(m, 6H).
13C-nmr(CD3OD) : δ = 177.5, 174.9, 174.1, 136.8, 130.1, 129.6, 127.9, 52.8, 50.7, 43.4, 41.9, 25.8, 23.5, 21.8, 17.7.
실시예 50
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 L-알라닌아미드 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 260 ℃ 이상). 생성물을 수성 수산화 나트륨 및 수성 산으로의 세척에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.27(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.88(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.25(5 중선, J=7.1 Hz, 1H), 4.16(5 중선, J=7.1 Hz, 1H), 3.46(s, 2H), 1.19(t, J=6.3 Hz, 6H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 174.1, 171.8, 170.0, 136.3, 129.0, 128.1, 126.3, 48.3, 47.9, 42.0, 18.3, 18.1.
실시예 51
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 T를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 L-페닐알라닌아미드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 224-225 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.24(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.13-7.34(m, 10H), 7.11(s, 1H), 4.40(m, 1H), 4.21(5 중선, J=7.1 Hz, 1H), 3.44(d, 1H), 3.01(dd, J=4.9, 13.7 Hz, 1H), 2.82(dd, J=9.0, 13.7 Hz, 1H), 1.13(d, J=6.9 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.7, 172.0, 170.0, 137.8, 136.3, 129.2, 129.0, 128.2, 128.0, 126.3, 126.2, 53.6, 48.5, 41.9, 37.3, 18.0.
실시예 52
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린아미드의 합성
일반적 방법 T를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 L-발린아미드 히드로클로라이드(바켐사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 261 ℃ 이상).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.31(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.15-7.30(m, 5H), 7.05(s, 1H), 4.34(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 4.08(dd, J=6.4, 15.3 Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 1.91(m, 1H), 1.19(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.76(d, J=6.8 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.8, 172.1, 170.0, 136.3, 129.0, 128.2, 126.3, 57.2, 48.2, 42.0, 30.5, 19.2, 17.9, 17.8.
실시예 53
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 히드로클로라이드[P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) 및 그에 언급된 참고 문헌에 기술된 방법으로 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 146-157 ℃). 반응을 tlc(Rf = 98:2 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 98:2 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.60(m, 1H), 8.56 및 8.52(m, 1H), 7.91(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.74(m, 2H), 5.55(m, 1H), 4.69(m, 1H), 4.17(m, 2H0, 3.50 및 3.41(s, 2H), 1.33 및 1.29(d, 3H), 1.21(m, 3H), 1.18(m, 3H).
C20H21N3O4F2(MW=405.4); 질량 분광법(MH+)405.
실시예 54
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N-메틸-L-류신아미드[일반적 방법 Y를 사용하는 N-메틸-N'-BOC-L-류신아미드(실시예 D5)로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 233-235 ℃). 생성물을 MeOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3/CD3OD) : δ = 7.25-7.40(m, 5H), 4.36(4 중선, J=7.2 Hz, 1H), 4.27(dd, J=5.1, 14.6 Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 2.72(s, 3H), 1.40-1.61(m, 2H), 1.32(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.2 Hz, 3H), 0.86(d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 55
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N,N-디메틸-L-페닐알라닌아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-페닐알라닌(바켐사 제품)과 디메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 152-155 ℃). 생성물을 EtOAc로 추출하여 정제하고, 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산을 세척하고, Et2O로 분쇄하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.49(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 8H), 7.14(m, 2H), 6.45(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.08(4 중선, J=8.0 Hz, 1H), 4.60(5 중선, J=7.3 Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 2.95(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 171.6, 170.8, 170.4, 136.0, 134.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.8, 128.3, 127.1, 50.2, 48.7, 43.4, 39.5, 35.6, 18.8.
실시예 56
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N,N-디메틸-L-류신아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-류신(바켐사 제품)과 디메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하는 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 130-132 ℃). 생성물을 EtOAc로 추출하여 정제하고, 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하고, Et2O로 분쇄하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.23-7.36(m, 5H), 7.04(d, 8.7 Hz, 1H), 6.30(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 4.56(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 3.56(s, 2H), 3.07(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.33-1.64(m, 3H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.5 Hz, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 172.0, 171.7, 170.4, 129.2, 128.8, 127.2, 48.7, 47.3, 43.5, 42.1, 36.9, 35.8, 24.6, 23.3, 21.8, 18.6.
실시예 57
N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N,N-디메틸-L-발린아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-발린(바켐사 제품)과 디메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 147-149 ℃). 생성물을 EtOAc로 추출하여 정제하고, 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하고, Et2O로 분쇄하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.24-7.38(m, 5H), 6.64(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.74(dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 4.50(5 중선, J=7.1 Hz, 1H), 3.59(s, 2H), 3.08(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.97(m, 1H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.3, 171.4, 170.4, 134.6, 129.0, 128.5, 126.8, 53.5, 48.5, 43.2, 37.3, 35.6, 31.2, 19.2, 18.6, 17.5.
C18H27N3O3(MW = 333.43) : 질량 분광법 (MH+)334.
실시예 58
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N-메틸-L-페닐알라닌아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-페닐알라닌(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.23(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.10-7.32(m, 10H), 4.37(5 중선, J=5.4 Hz, 1H), 4.19(5 중선, J=7.1 Hz, 1H), 3.44(s, 2H), 2.96(dd, J=5.5, 13.7 Hz, 1H), 2.78(dd, J=9.2, 13.7 Hz, 1H), 2.52(d, J=4.4 Hz, 3H), 1.11(d, J=7.0 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.0, 171.0, 170.1, 137.8, 136.3, 129.11, 129.07, 128.2, 126.31, 126.26, 53.9, 48.5, 41.9, 37.5, 25.5, 18.0.
실시예 59
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B1) 및 N-메틸-L-발린아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-발린(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.30(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.69(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.17-7.32(m, 5H), 4.34(5 중선, J=7.2 Hz, 1H), 4.04(dd, J=7.0, 8.9 Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 2.56(d, J=4.6 Hz, 3H), 1.87(m, 1H), 1.18(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.76(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.0, 171.1, 170.0, 136.3, 129.0, 128.1, 123.3, 57.6, 48.2, 42.0, 30.6, 25.4, 19.2, 18.1, 17.9.
실시예 60
N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-메틸-L-노르류신아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.37(d, 7.1, 1H), 7.88(d, 8.1, 1H), 7.78(d, 4.4, 1H), 7.08(t, 9.5, 1H), 6.98(d, 6.90, 2H), 4.27(5 중선, 7.0, 1H), 4.13(4 중선, 5.5, 1H), 3.51(s, 2H), 2.54(d, 4.4, 3H), 1.58(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.19(m, 7H), 0.81(t, 6.5, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 172.0, 171.9, 169.0, 162.2(dd, J=13.6, 244.0 Hz), 140.7, 112.2, (dd, J=8.3, 17.0 Hz), 101.9(t, J=25.5 Hz), 52.4, 48.4, 41.3, 31.8, 27.4, 25.5, 21.8, 17.9, 13.8.
C18H25N3O3F2(MW = 369.42) : 질량 분광법 (MH+)384.
실시예 61
N,N'-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N,N'-디메틸-L-노르류신아미드[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 138-140 ℃). 생성물을 EtOAc로 추출하고, 수성 탄산 나트륨 및 수성 염산으로 세척하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.11(d, 8.1, 1H), 6.81(m, 2H), 6.71(m, 1H), 6.60(d, 7.6, 1H), 4.89(q, J=.0, 1H), 4.57(5 중선, J=7.1, 1H), 3.53(s, 2H), 3.08(s, 3H), 2.97(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.20-1.38(m, 7H), 0.85(t, 6.9, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 171.6, 171.5, 168.9, 163.0(dd, J=12.9, 247.3 Hz), 138.4, 112.2, (dd, J=7.8, 17.0 Hz), 102.7(t, J=25.0 Hz), 49.1, 48.9, 42.9, 37.1, 35.8, 32.6, 27.1, 22.4, 19.1, 13.8.
C19H27N3O3F2(MW = 383.44) : 질량 분광법 (MH+)384.
실시예 62
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노헥산아미드의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-노르류신아미드[일반적 방법 Y를 사용하여 N-BOC-L-노르류신아미드(실시예 D6)으로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 215 ℃ 이상). 생성물을 물로부터 침전시켜 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.37(d, 7.4, 1H), 7.83(d, 8.0, 1H), 7.29(s, 1H), 6.95-7.14(m, 4H), 4.29(5 중선, J=7.2, 1H), 4.14(4중선, J=5.0, 1H), 3.52(s, 2H), 1.61(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.21(m, 7H), 0.82(m, 3H).
13C-nmr(DMSO-d6) : δ = 173.6, 171.9, 168.9, 162.0(dd), 140.7, 112.2, (dd, J=7.5, 16.6 Hz), 101.9(t), 52.2, 48.3, 41.3, 31.8, 27.4, 21.8, 18.0, 13.8.
C20H21N3O4F2(MW = 405.4) : 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 63
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트 히드로클로라이드[J.P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York(1961)에 기술되어 있는 바와 같은 "Bucherer Modification of the Strecker procedure"로 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 163 -170 ℃). 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.45)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 93:7 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.27(m, 1H), 7.18 및 7.06(m, 1H), 6.87-6.67(m, 6H), 6.25(m, 1H), 5.46(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.71 및 3.69(s, 3H), 3.53 및 3.48(s, 3H), 1.39 및 1.30(d, 3H).
C21H22N2O5F2(MW = 420.42); 질량 분광법 (MH+)421.
실시예 64
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 히드로클로라이드[J.P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York(1961)에 기술되어 있는 바와 같은 "Bucherer Modification of the Strecker procedure"로 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 170 -174 ℃). 반응을 tlc(Rf = 98:2 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 98:2 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.26(m, 2H), 7.01-6.68(m, 5H), 6.14(m, 1H), 5.41(m, 1H), 4.56(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74 및 3.71(s, 3H), 1.39 및 1.29(d, 3H).
C21H22N2O5F2(MW = 420.42); 질량 분광법 (MH+)421.
실시예 65
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 히드로클로라이드[P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) 및 그에 언급된 참고 문헌에 기술된 방법으로 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 123-125 ℃). 반응을 tlc(Rf = 98:2 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 95:5 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.53(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.27(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.74(m, 1H), 6.52(m, 1H), 5.58(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.54 및 3.50(s, 2H), 1.48 및 1.39(d, 3H), 1.21(m, 3H).
C20H21N3O4F2(MW = 405.4); 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 66
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플로오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트 히드로클로라이드[P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) 및 그에 언급된 참고 문헌에 기술된 방법으로 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 175-181 ℃). 반응을 tlc(Rf = 98:2 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 클로로부탄으로부터 재결정화시킨 후, 용출액으로서 95:5 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.59(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.26(m, 2H), 6.80(m, 3H), 6.21(m, 1H), 5.51(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.57 및 3.51(s, 2H), 1.38(m, 3H), 1.23(m, 3H).
C20H21N3O4F2(MW = 405.4); 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 67
N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, 시클로헥실아세트산(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 156-158 ℃). 반응을 tlc(1:1 EtOAc/헥산 중 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 0.95(m, 2H), 1.10-1.38(m, 3H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.60-1.86(m, 6H), 2.02(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.10(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.49(m, 1H), 4.81(m, 1H), 6.10(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11(m, 2H), 7.26(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 18.4, 26.0, 26.1, 33.0, 33.1, 35.3, 37.8, 44.5, 48.5, 52.4, 53.3, 127.1, 128.6, 129.2, 135.6, 171.6, 172.0, 172.2.
C21H30N2O4(MW = 374.48); 질량 분광법 (MH+)375.
실시예 68
N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, 시클로펜틸아세트산(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 137-139 ℃). 반응을 tlc(1:1 EtOAc/헥산 중 0.23)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 1.13(m, 3H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.58(m, 4H), 1.80(m, 2H), 2.17(m, 3H), 3.10(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.50(m, 1H), 4.83(m, 1H), 6.12(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.2(m, 2H), 7.25(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 18.3, 24.9, 32.4, 32.5, 37.0, 37.7 42.7, 48.4, 52.3, 53.3, 127.1, 128.5, 129.2, 135.7, 171.6, 172.0, 172.6.
C20H28N2O4(MW = 360.46); 질량 분광법 (MH+)361.
실시예 69
N-[N-(시클헥스-1-에닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, 시클헥스-1-에닐아세틸(알파사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-노르류신(바켐사 제품)과 메틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 139-142 ℃). 반응을 tlc(1:1 EtOAc/헥산 중 0.27)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 1.31(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.58(m, 4H), 1.89(m, 2H), 2.04(br s, 2H), 2.83(s, 2H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.47(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.60(s, 1H), 6.26(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11(m, 2H), 7.26(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 18.1, 21.9, 22.7, 25.3, 28.3, 37.7, 46.0, 48.4, 52.3, 53.3, 127.1, 127.2, 128.5, 129.1, 132.2, 135.7, 171.0, 171.6, 171.8.
C18H24N2O4(MW = 332.40); 질량 분광법 (MH+)333.
실시예 70
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 히그로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(97:1 CHCl3/MeOH 중 0.3)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 6.96(bs, 1H), 6.82(m, 2H), 6.69(m, 1H), 6.48(d, 1H), 4.50(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H), 1.58(m, 2H), 1.40(d, 2H).
광학 회전 : [α]23= -18。 (c 1, MeOH)
실시예 71
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.37(m, 2H), 8.19(d, 1H), 8.08(d, 2H), 7.10(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.67(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.01 및 2.86(s, 3H), 2.47(t, 1H), 2.15(s, 6H), 1.19(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -85。 (c 1, MeOH)
C19H28N4O3F2(MW = 398.45); 질량 분광법 (MH+)398.
실시예 72
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U를 수행한 후, 시클로프로필아세트산(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르[일반적 방법 B를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(바켐사 제품)과 메틸 에스테르 히드로클로라이드(바켐사 제품)을 커플링시킨 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 128-131 ℃). 반응을 tlc(1:1 EtOAc/헥산 중 0.14)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 0.17(m, 2H), 0.59(m, 2H), 0.92(m, 1H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.11(m, 2H), 3.05(dd, J=6.7, 13.9 Hz, 1H), 3.16(dd, J=5.5, 13.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.52(m, 1H), 4.82(m, 1H), 6.47(d, J=7.1 Hz, 1H), 6.70(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.28(m, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 4.6, 6.9, 18.2, 37.7, 41.2, 48.4, 52.4, 53.2, 127.1, 128.5, 129.2, 135.7, 171.7, 171.9, 1772.3.
C18H24N2O4(MW = 332.40); 질량 분광법 (MH+)333.
실시예 73
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 벤질 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 글리신 벤질 에스테르[일반적 방법 X를 사용하여 N-BOC-L-글리신(바켐사 제품)과 벤질 알콜(알드리치사 제품)로부터 제조한 후, 일반적 방법 Y를 사용하여 BOC기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 167.5 ℃). 반응을 tlc(Rf = 2% MeOH/CH2Cl2중 0.35)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 7.12(m, 5H), 6.71(m, 3H), 6.60(m, 2H), 4.95(s, 2H), 4.18(q, 1H), 3.76(dd, 2H), 3.35(s, 2H), 1.13(d, 3H).
13C-nmr(CDCl3) : δ = 176.0, 172.9, 171.5, 166.46, 163.30, 141.54, 137.70, 130.11, 129.88, 113.98, 113.87, 113.75, 113.64, 103.89, 103.55, 103.21, 68.44, 50.93, 43.25, 42.61, 18.65
C20H20N2O4F2(MW = 390.39); 질량 분광법 (MH+)391.
실시예 74
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(이소발레릴)-L-페닐글리신[일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해시킴]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 198-201 ℃). 반응을 tlc(Rf = 1:1 EtOAc/헥산 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시킨 후, 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:5 혼합물) : δ = 1.25 및 1.30(2 개의 d, 3H), 5,57(d, 1H), 5.60(d, 1H).
C18H26N2O4(MW = 334.42); 질량 분광법 (MH+)335.
실시예 75
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 Z를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르(실시예 D8) 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 154-158 ℃). 반응을 tlc(Rf = 1:1 EtOAc/헥산 중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로 50-100 % EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:3 혼합물) : δ = 1.00 및 1.18(2 개의 d, 3H), 2.96(m, 2H).
C21H23N3O6(MW = 413.43); 질량 분광법 (MH+)413.
실시예 76
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 Z를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르(실시예 D8) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 193-195 ℃). 반응을 tlc(Rf = EtOAc 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로 EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(m, 9H), 3.65(s, 2H), 4.05(m, 2H).
광학 회전 : [α]20= -27.3。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C16H21N3O6(MW = 351.360); 질량 분광법 (MH+)352.
실시예 77
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]글리신 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하는 가수분해한 후, 일반적 방법 C를 사용하는 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조함] 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 164-165 ℃). 생성물을 용출액으로 EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOAc로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(m, 6H), 4.08(q, 2H), 4.32(m, 1H).
광학 회전 : [α]20= -25。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C15H19N3O6(MW = 337.33); 질량 분광법 (MH+)338.
실시예 78
N-히드록시-N'-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-D,L-트레오닌아미드의 합성
일반적 방법 Z를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르(실시예 D8) 및 D,L-트레오닌아미드 히드록사메이트(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 180-183 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % MeOH/CHCl3중 0.25)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로 15 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOAc로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 1.22(m, 3H), 0.98(m, 3H).
C15H20N4O7(MW = 368.35); 질량 분광법 (MH+)368.
실시예 79
N-[N-(이소이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(이소발레릴)-L-페닐글리신[일반적 방법 AF를 사용하는 가수분해한 후, 일반적 방법 C를 사용하는 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조함] 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 2-메틸-1-프로판올(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후(촉매적 DMAP를 사용), 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 181-186 ℃). 반응을 tlc(Rf = 1:1 EtOAc/헥산 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.31(d, 3H), 5.59(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +19.0。 @ 589 nm(c=1.03, DMSO)
C20H29N2O4(MW = 362.47); 질량 분광법 (MH+)363.
실시예 80
메틸 N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌[일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해시킴] 및 메틸 2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트[일반적 방법 G를 사용하여 2-아미노-3-(3-피드록시페닐)프로피오네이트(Biosynth AG, Switzerland) 및 메탄올로부터 제조함]을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 155-159 ℃). 반응을 tlc(Rf = EtOAc 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 EtOAc를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 1.02 및 1.20(2 개의 d, 3H), 3.62(2 s, 3H).
C21H23N2O7(MW = 429.43); 질량 분광법 (MH+)429.
실시예 81
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-티로신 에틸 아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌[일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해시킴] 및 L-티로신 에틸 에스테르(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 117-119 ℃). 반응을 tlc(Rf = EtOAc 중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 EtOAc를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.07(t, 3H), 1.20(d, 3H), 9.23(s, 1H).
광학 회전 : [α]20= -13.1。 @ 589 nm(c=1.08, DMSO)
C22H25N3O7(MW = 443.46); 질량 분광법 (MH+)443/444.
실시예 82
N-[N-(이소이소발레릴)-L-이소류신닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(이소발레릴)-L-이소류신[일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산(알드리치사 제품)과 L-이소류신 에스테르 클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하는 가수분해시킴] 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 2-메틸-1-프로판올(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후(촉매적 DMAP를 사용), 일반적 방법 P를 사용하는 BOC-기를 제거함]를 사용하는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 142-146 ℃). 반응을 tlc(Rf = 1:1 EtOAc/헥산 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 1:1 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:4 혼합물) : δ = 1.26(d, 3H), 7.70(이중선, 1H), 8.30, 8.40(이중선, 1H).
C18H34N2O4(MW = 342.48); 질량 분광법 (MH+)343.
실시예 83
단계 A - N-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발리닐]-D,L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A를 수행한 후, N-[N-BOC-L-발리닐)-D,L-페닐글리신[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-발린(바켐사 제품)과 L-페닐글리신 메틸 에스테르 클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하는 가수분해시킴] 및 L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 2-메틸-1-프로판올(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후(촉매적 DMAP를 사용), 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 1.25(d, 3H), 5.58(d, 1H).
C25H39N3O6(MW = 477.61); 질량 분광법 (MH+)478.
단계 B - N-[N-(L-발리닐)-L-페닐글리신]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
일반적 방법 P를 수행한 후, 상기의 실시예 83-단계 A의 생성물을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 225-232 ℃). 생성물을 Et2O중에 분쇄하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:2 혼합물) : δ = 1.26, 1.32(이중선, 3H), 5.60, 5.65(이중선, 1H).
C20H32N3O4(MW = 413.94); 질량 분광법 (MH+)378.
단계 C - N-[N-[N-(이소발레릴)-L-발리닐]-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 이소발레르산(알드리치사 제품) 및 상기의 실시예 83-단계 B의 생성물을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 217-221 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.25)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:3 혼합물) : δ = 5.52, 5.28(이중선, 1H).
C25H39N3O5(MW = 461.60); 질량 분광법 (MH+)462.
실시예 84
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐알라닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 이소발레르산(알드리치사 제품) 및 N-(L-페닐알라닐)-L-알라닌 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐알라닌(시그마사 제품) 및 L-아닐린 이소-부틸 에스테르 히드로클로라이드(상기 실시예 83A에 기술되어 있는 바와 같이 제조함)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 135-138 ℃). 반응을 tlc(Rf = 3 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 0.75(d, 3H), 0.84(d, 3H), 0.90(d, 6H), 1.33(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= +4.71。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C21H32N2O4(MW = 376.50); 질량 분광법 (MH+)376.
실시예 85
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산[오크우드(Oakwood)사 제품] 및 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 197-199 ℃). 반응을 tlc(Rf = EtOAc 중 0.6)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOAc로부터 재결정화에 의하여 2성분 생성물로부터 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.22(m, 9H), 3.52(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -76.1。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C20H20N4O5F2(MW = 342.34); 질량 분광법 (MH+)343.
실시예 86
에틸 1-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]인돌린-(S)-2-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌[일반적 방법 C를 사용하여 3-니트로페닐아세트산(알드리치사 제품) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해시킴] 및 (S)-인돌린-2-카르복실레이트[일반적 방법 H를 사용하는 (S)-인돌린-2-카르복실산(알드리치사 제품) 및 에탄올로부터 제조함]을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 2:1 EtOAc/헥산 중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 2:1 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:2 혼합물) : δ = 1.05, 1.17(삼중선, 3H), 1.29, 1.39(이중선, 3H).
C22H23N3O6(MW = 425.44); 질량 분광법 (MH+)425.
실시예 87
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-알라닌아미드 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 285-288 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.35)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.21(m, 6H), 7.95(d, 1H), 8.37(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= -26.84。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C14H17N3O3F2(MW = 313.31); 질량 분광법 (MH+)314.
실시예 88
N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시딜]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시딜]-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시딜]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 74)로부터 제조함] 및 N,O-디메틸히드록실아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = EtOAc 중 0.6)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 EtOAc를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 3.67, 3.73(단일선, 3H), 5.62(m, 1H).
C18H27N3O4(MW = 349.43); 질량 분광법 (MH+)350.
실시예 89
N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 85)로부터 제조함] 및 이소-부틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 258-260 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 0.80(d, 6H), 1.20(m, 6H).
광학 회전 : [α]20= -30.4。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C18H25N3O3F2(MW = 369.41); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 90
N,N-디-n-프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 85)로부터 제조함] 및 디-n-프로필아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 137-146 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:2 혼합물) : δ = 3.50(s, 2H), 4.30(m, 1H), 4.63(m, 1H).
C20H29N3O3F2(MW = 397.46); 질량 분광법 (MH+)397.
실시예 91
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-발린아미드 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:4 혼합물) : δ = 1.22(m, 3H), 1.97(m, 1H).
C16H21N3O3F2(MW = 341.36); 질량 분광법 (MH+)342.
실시예 92
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(4-니트로페닐)-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[플루카(Fluka)사 제품]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 242-244 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.24(d, 3H), 1.33(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -5.18。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C20H20N4O5F2(MW = 434.40); 질량 분광법 (MH+)434.
실시예 93
N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(이소발레릴)-L-페닐글리신[일반적 방법 C를 사용하는 이소발레르산(알드리치사 제품) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조하고, 일반적 방법 AF에 따라 가수분해시킴] 및 N'-(L-알라닐)-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C에 따라, N-BOC-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌아미드(시그마사 제품) 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 272-276 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.25)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 1.07, 1.17(이중선, 3H), 5.40, 5.22(이중선, 1H).
C25H32N4O4(MW = 452.55); 질량 분광법 (MH+)453.
실시예 94
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C에 따라, N-BOC-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌아미드(시그마사 제품) 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 173-175 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.6)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 4 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.17(d, 3H), 3.48(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -32.47。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C21H22N2O4F2(MW = 404.41); 질량 분광법 (MH+)404.
실시예 95
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 N'-(L-알라닐)-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C에 따라, N-BOC-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌아미드(시그마사 제품) 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 252-253 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.15(d, 3H), 3.51(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -24.4。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C20H21N3O3F2(MW = 389.41); 질량 분광법 (MH+)389.
실시예 96
N-이소-부틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하는 N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 74)로부터 제조함] 및 이소-부틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 227-232 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토로니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:4 혼합물) : δ = 1.58(m, 1H), 1.95(m, 1H), 5.55(d, 1H).
C20H31N3O3(MW = 361.48); 질량 분광법 (MH+)361.
실시예 97
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 AF를 사용하는 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94)로부터 제조함] 및 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 206-208 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.14(d, 3H), 4.22(m, 1H), 4.45(m, 1H).
광학 회전 : [α]20= -25。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C23H27N3O4F2(MW = 447.49); 질량 분광법 (MH+)447.
실시예 98
N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 85)로부터 제조함] 및 4-니트로벤질아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 257-259 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH/아세토로니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 3.53(s, 2H), 4.39(d, 2H).
광학 회전 : [α]20= -29.3。 @ 589 nm(c=1.00,DMSO)
C21H22N4O5F2(MW = 448.43); 질량 분광법 (MH+)448.
실시예 99
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 74)로부터 제조함] 및 N-(4-니트로페닐)-L-알라닌아미드 히드록시드(플루카 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 255-257 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:2 혼합물) : δ = 5.45, 5.55(이중선, 1H), 10.20, 10.54(단일선, 1H).
C25H31N4O6(MW = 497.56); 질량 분광법 (MH+)497.
실시예 100
N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(4-니트로페닐)-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드[랭카스터(Lancaster)사 제품]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 253-254 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 8 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.17(d, 3H), 10.52(s, 1H).
광학 회전 : [α]20= +40.6。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C26H24N4O5F2(MW = 510.50; 질량 분광법 (MH+)510.
실시예 101
N-벤질-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌 에틸 에스테르(실시예 85)로부터 제조함] 및 N-4-벤질메틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 167-169 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토로니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:3 혼합물) : δ = 3.52(단일선, 2H), 2.92(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -55.8。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C22H25N3O3F2(MW = 417.45); 질량 분광법 (MH+)417.
실시예 102
N-(3,5-디플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(3,5-디플루오로벤질)-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 3,5-디플루오로벤질아민(랭카스터사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 267-269 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.25)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.21(d, 3H), 1.24(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= +26.9。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C21H21N3O3F4(MW = 439.41); 질량 분광법 (MH+)439.
실시예 103
N-(3-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(3-니트로벤질)-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 245-247 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.21(d, 3H), 1.25(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -32.8。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C21H22N4O5F2(MW = 448.43); 질량 분광법 (MH+)449.
실시예 104
N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-벤질-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 벤질아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 260-262 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(d, 3H), 1.24(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -29.3。 @ 589 nm(c=1.03, DMSO)
C21H23N3O3F2(MW = 403.43); 질량 분광법 (MH+)403.
실시예 105
N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94)로부터 제조함] 및 4-니트로벤질아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 248-250 ℃). 반응을 tlc(Rf = 12 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 12 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.15(d, 3H), 7.35(d, 1H), 8.12(d, 2H).
광학 회전 : [α]20= -27.6。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C27H26N4O5F2(MW = 524.52); 질량 분광법 (MH+)524.
실시예 106
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트립토판 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 191-193 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(d, 3H), 3.55(s, 3H).
광학 회전 : [α]20= -8.82。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C23H23N3O4F2(MW = 443.45); 질량 분광법 (MH+)443.
실시예 107
N-(4-메톡시벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(4-메톡시벤질)-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 4-메톡시벤질아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 234-236 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(d, 6H), 3.51(s, 2H), 3.72(s, 3H).
광학 회전 : [α]20= +27.9。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C22H25N3O4F2(MW = 433.46); 질량 분광법 (MH+)433.
실시예 108
N-[N-(페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 페닐아세트산(알드리치사 제품) 및 N-(L-페닐글리시닐)-L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리닌[어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech)사 제품] 및 L-알라닌 에틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 208-210 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 3.55(s, 2H), 5.55(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +44.8。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C21H24N2O4(MW = 368.43); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 109
N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(실시예 94)로부터 제조함] 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 203-207 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.13(d, 3H), 3.62(s, 3H).
광학 회전 : [α]20= +42.11。 @ 589 nm(c=1.03, DMSO)
C29H29N3O5F2(MW = 537.56); 질량 분광법 (MH+)537.
실시예 110
N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 시클로헥실아세트산(알드리치사 제품) 및 N-(L-페닐글리시닐)-L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리닌(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 L-알라닌 에틸 에스테르(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 196-198 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 2.08(d, 2H), 5.56(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +26.3。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C21H30N2O4(MW = 374.48); 질량 분광법 (MH+)375.
실시예 111
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐그리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-페닐슬리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 198-200 ℃). 반응을 tlc(Rf = 4 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 4 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.26(d, 3H), 3.64(s, 3H).
광학 회전 : [α]20= +69.9。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C20H20N2O4F2(MW = 390.39); 질량 분광법 (MH+)391.
실시예 112
N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 243-245 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.19(d, 3H), 1.24(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= +38.2。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C23H25N3O5F2(MW = 461.46); 질량 분광법 (MH+)461.
실시예 113
N-(2-페닐에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(2-페닐에틸)-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 페닐에틸아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 241-243 ℃). 반응을 tlc(Rf = 8 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 8 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.14(d, 3H), 1.21(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -33.7。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C22H25N3O3F2(MW = 417.45); 질량 분광법 (MH+)417.
실시예 114
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트립토판아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 N'-(L-알라닐)-L-트립토판아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-트립토판아미드 히드로클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 199-202 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.17(d, 3H), 4.26(m, 1H), 4.44(m, 1H).
광학 회전 : [α]20= -31.0。 @ 589 nm(c=1.05, DMSO)
C22H22N4O3F2(MW = 428.44); 질량 분광법 (MH+)428.
실시예 115
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트[노바바이오켐(Novabiochem)사 제품]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 116-119 ℃). 반응을 tlc(Rf = 4 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 4 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.22(d, 3H), 3.62(s, 3H).
광학 회전 : [α]20= -21.2。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C21H27N2O4F2(MW = 410.46); 질량 분광법 (MH+)411.
실시예 116
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-(2-메톡시에틸)-(S)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-4-니트로페닐알라닌(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 263-265 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.15(d, 3H), 4.23(m, 1H), 4.54(m, 1H).
광학 회전 : [α]20= -19.9。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C23H26N4O6F2(MW = 492/48); 질량 분광법 (MH+)493.
실시예 117
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-세린 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌[일반적 방법 C를 사용하여 3-니트로페닐아세트산(알드리치사 제품) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사베품)로부터 제조한 후, 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해시킴) 및 L-세린 에틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 179-181 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.2)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(m, 6H), 4.30(m, 1H), 4.41(m, 1H), 5.04(t, 1H).
광학 회전 : [α]20= -19.7。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C16H21N3O7(MW = 367.36); 질량 분광법 (MH+)368.
실시예 118
N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-[(R)-α-메틸벤질]-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 N-[(R)-α-메틸벤질]아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 240-242 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.19(t, 6H), 1.31(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= +1.0。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C22H25N3O3F2(MW = 417.45); 질량 분광법 (MH+)417.
실시예 119
N-[(S)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-[(S)-α-메틸벤질]-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 N-[(S)-α-메틸벤질]아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 293-295 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(m, 6H), 1.30(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -65.9。 @ 589 nm(c=1.05, DMSO)
C22H25N3O3F2(MW = 417.35); 질량 분광법 (MH+)417.
실시예 120
N-(4-플로오로벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-(4-플루오로벤질]-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 N-(4-플루오로벤질]아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 257-259 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄을 사용하는 분쇄하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.20(m, 6H), 3.52(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -28.7。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C21H22N3O3F3(MW = 421.42); 질량 분광법 (MH+)421.
실시예 121
N-(4-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-(4-피리딜메틸]-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 4-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 244-247 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.21(d, 3H), 1.26(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -30.3。 @ 589 nm(c=1.00, DMSO)
C20H22N4O3F2(MW = 404.42); 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 122
N-(4-트리플로오로메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-(4-트리플루오로메틸벤질]-L-알라닌아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 244-247 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄을 사용하는 분쇄하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 3.52(s, 2H), 4.35(d, 2H).
광학 회전 : [α]20= -27.4。 @ 589 nm(c=1.05, DMSO)
C22H22N3O3F5(MW = 471.43); 질량 분광법 (MH+)471.
실시예 123
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-페닐프로피오네이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 에틸 N-(L-알라닐)-2-아미노-2-페닐프로피오네이트 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 D,L-α-메틸페닐글리신 에틸 에스테르(실시예 D9)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 128-130 ℃). 반응을 tlc(Rf = 3 % MeOH/CHCl3중 0.2)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체 1:1 혼합물) : δ = 1.72, 1.77(단일선, 3H), 3.52(s, 2H).
C22H24N2O4F2(MW = 418.44); 질량 분광법 (MH+)418.
실시예 124
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 에틸 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(어드밴스드 켐테크 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 겔로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 4 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 4 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.19(d, 3H), 1.30(s, 9H).
C24H28N2O4F2(MW = 446.50); 질량 분광법 (MH+)446.
실시예 125
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-메틸프로피오네이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 2-아미노이소부티레이트[일반적 방법 H를 사용하여 2-아미노이소부티르산(알드리치사 제품)으로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.32(m, 3H), 7.13(m, 1H), 7.00(m, 2H), 4.31(m, 1H), 3.53(m, 5H), 7.08(m, 1H), 1.36(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.19(d, 3H).
광학 회전 : [α]20= -25。 @ 589 nm(c=1, MeOH)
C16H20N2O4F2(MW = 342.34); 질량 분광법 (MH+)343.
실시예 126
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-시클로헥실아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸-2-아미노-2-시클로헥실아세테이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 시클로헥실글리신(어드밴스드 켐테크사 제품)으로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 146-150 ℃). 반응을 tlc(Rf = 3 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체 1:1 혼합물) : δ = 1.60(m, 6H), 3.50(s, 2H).
C21H28N2O4F2(MW = 410.46); 질량 분광법 (MH+)410.
실시예 127
N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 N-(2-메톡시에틸)-L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 252-254 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.22(d, 3H), 5.43(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +6.17。 @ 589 nm(c=1.04, DMSO)
C22H25N3O4F2(MW = 433.46); 질량 분광법 (MH+)434.
실시예 128
N-[N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세트산{일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산(알드리치사 제품) 및 D,L-α-시클로헥실글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 시클로헥실글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 에탄올로부터 제조함]으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함}를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 220-224 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.2)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 제결정로 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 0.85(d, 6H), 4.04(s, 2H).
C18H32N2O4(MW = 340.46); 질량 분광법 (MH+)341.
실시예 129
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)L-알라닌(실시예 B2) 및 N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-L-페닐글리신아미드 디히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 234-236 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴중에 슬러리화시켜 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.22(d, 3H), 5.41(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= +5.7。 @ 589 nm(c=1.01, DMSO)
C23H28N4O3F2(MW = 446.50); 질량 분광법 (MH+)446.
실시예 130
N-(2-피리딜메틸]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 메틸 N-(2-피리딜메틸]-L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 2-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 272-275 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.24(d, 3H), 5.50(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +12.4。 @ 589 nm(c=1.02, DMSO)
C25H24N4O3F2(MW = 466.49); 질량 분광법 (MH+)467.
실시예 131
N-(3-피리딜아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3-피리딜아세트산 히드로클로라이드(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 150-152 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.16(d, 3H), 3.47(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -19.0。 @589 nm(c=1.03, DMSO)
C20H23N3O4(MW = 369.42); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 132
N-[N-(2-피리딜아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 137-139 ℃). 반응을 tlc(Rf = 8 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 8 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.17(d, 3H), 3.65(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -17.48。@589 nm(c=1.09, DMSO)
C20H23N3O4(MW = 369.42); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 133
N-[N-(4-피리딜아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 4-피리딜아세트산 히드로클로라이드(알드리치사 제품) 및 N-(L-알라닐)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌(시그마사 제품) 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드(시그마사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 152-154 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.17(d, 3H), 3.47(s, 2H).
광학 회전 : [α]20= -17 。@589 nm(c=1.00, DMSO)
C20H23N3O4(MW = 369.42); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 134
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 4-플루오로페닐글리신(플루카사 제품) 및 에탄올로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 169-183 ℃). 반응을 tlc(Rf = 4 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 4 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 3.49, 3.53(단일선, 2H), 5.40(m, 1H).
C20H23N3O4(MW = 369.42); 질량 분광법 (MH+)369.
실시예 135
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 2-플루오로페닐글리신(플루카사 제품) 및 에탄올로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 153-170 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 3.50, 3.54(단일선, 2H), 5.66(m, 1H).
C21H21N2O4F3(MW = 422.4); 질량 분광법 (MH+)422.
실시예 136
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, 3,5-디플루오로페닐아세트산(오크우드사 제품) 및 에틸 N-(L-페닐글리시닐)-L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 3 % MeOH/CHCl3중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 3 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 3.50(s, 2H), 5.53(m, 1H).
C21H22N2O4F2(MW = 404.42); 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 137
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 에틸 2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트 히드로클로라이드(실시예 D10)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 197-210 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 7.88(m, 4H), 8.29(t, 1H), 8.48, 8.55(이중선, 1H).
C24H23N3O6F2(MW = 487.46); 질량 분광법 (MH+)487.
실시예 138
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품)과 2,2-디메틸-1-프로판올(알드리치사 제품)(촉매적 DMAP를 사용)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하는 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 133-136 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.7)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 10 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/헥산으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 3.50(s, 2H), 5.42(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +45.9。 @589 nm (c = 1.02, DMSO).
C24H28N2O4F2(MW = 466.50); 질량 분광법 (MH+)446.
실시예 139
N-t-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2), S-(+)-α-메틸벤질아민(알드리치사 제품), 벤질알데히드(알드리치사 제품) 및 t-부틸이소시아나이드(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 233-235 ℃). 반응을 tlc(Rf = 10 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 8 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/헥산으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6)(부분 입체 이성질체의 1:1 혼합물) : δ = 3.52(s, 2H), 5.40(m, 1H).
C23H27N3O3F2(MW = 431.49); 질량 분광법 (MH+)432.
실시예 140
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드 t-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2), L-페닐글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드(어드밴스드 켐테크사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 145-147 ℃). 반응을 tlc(Rf = 5 % MeOH/CHCl3중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 2.5 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, 1-클로로부탄/헥산으로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.26(d, 3H), 5.20(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= +14.8。 @589 nm (c = 1.01, MeOH).
C24H26N2O4F2(MW = 432.47); 질량 분광법 (MH+)433.
실시예 141
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2), L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신(어드밴스드 켐테크사 제품) 및 암모니아로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 288-290 ℃). 반응을 tlc(Rf = 15 % MeOH/CHCl3중 0.4)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 15 % MeOH/CHCl3를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피한 후, EtOH로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 1.22(d, 3H), 5.36(d, 1H).
광학 회전 : [α]20= -27.5。 @589 nm (c = 1.03, DMSO).
C19H19N3O3F2(MW = 375.38); 질량 분광법 (MH+)376.
실시예 142
4-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발리닐]모르폴린의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 4-(L-발리닐)모르폴린[일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-발린(알드리치사 제품) 및 모르폴린(알드리치사 제품)으부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.5)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 98:2 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.12(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 7.59(d, 1H, J=7Hz), 7.42(t, 1H), 7.32(d, J=8Hz, 1H), 7.03(d, J=8Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 4.68(m, 1H), 3.61(m, 10H), 1.90(m, 1H), 1.96(d, 3H), 1.31(d, 3H), 0.88(d, 3H), 0.80(d, 3H).
광학 회전 : [α]23= -5。 (c 5, MeOH).
실시예 143
[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 L-발린 에틸 에스테르(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 97:3 CHCl3/MeOH 중 0.2)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 97:3 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.13(m, 2H), 7.62(d, J=7 Hz, 1H), 7.47(t, 1H), 6.52(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.4.6(m, 1H), 4.19(m, 2H), 3.65(s, 2H), 2.13(m, 1H), 1.38(d, 3H), 1.22(t, 3H), 0.82(d, 3H).
광학 회전 : [α]23= -24.3。 @589 nm(c 1, DMSO).
C18H25N3O6(MW = 379.32); 질량 분광법 (MH+)380.
실시예 144
[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 L-트레오닌 에틸 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 95:5 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.08(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.20(d, 1H), 4.43(m, 1H), 4.39(dd, 1H), 4.13(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.51(s, 2H), 1.20(d, 3H), 1.03(d, 3H).
광학 회전 : [α]23= -20.8。 (c 5, MeOH).
C16H20N2O7(MW = 367.3); 질량 분광법 (MH+)368.
실시예 145
4-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노-3-t-부톡시부티릴]모르폴린의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 4-(S)-2-아미노-3-t-부톡시부티릴]모르폴린[일반적 방법 M을 사용하여 N-BOC-O-t-부틸-L-트레오닌(시그마사 제품) 및 모르폴린(알드리치사 제품)으부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 96:4 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.12(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.47(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.32(d, 1H), 4.78(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.90-3.40(m, 11H), 1.40(d, 3H), 1.18(s, 9H), 1.0(d, 3H).
C23H33N3O7(MW = 478.5); 질량 분광법 (MH+)479.
실시예 146
4-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-이소류시닐]모르폴린의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 4-(L-이소류시닐)모르폴린[일반적 방법 M을 사용하여 N-BOC-L-이소류신(알드리치사 제품) 및 모르폴린(알드리치사 제품)으로부터 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거함]를 사용하여, 고체(융점 = 156-160 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.45)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 98:2 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.16(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.30(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.78(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.6(m, 10H), 1.65(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.03(d, 3H), 0.90-0.76(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -55。@589 nm (c 1, MeOH).
실시예 147
[N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-이소류신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 L-이소류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 97:3 CHCl3/MeOH 중 0.15)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 97:3 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.12(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.49(t, 1H), 6.50(m, 2H), 4.52(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 2H), 1.87(m, 1H), 1.32(m, 4H), 1.07(m, 1H), 0.81(d, 6H).
광학 회전 : [α]23= -7.3。(c 5, MeOH).
C18H25N2O6(MW = 379); 질량 분광법 (MH+)379.
실시예 148
[N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-이소류신의 합성
일반적 방법 AF를 수행한 후, [N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-이소류신 메틸 에스테르(실시예 147)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.41(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.53(t, 1H), 4.36(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.62(s, 2H), 1.71(m, 1H), 1.31(m, 1H), 1.18(d, 3H), 1.07(m, 1H), 0.79(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -42。(c 5, MeOH).
C17H23N2O6(MW = 365.3); 질량 분광법 (MH+)366.
실시예 149
N-[N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트레온이닐]-L-발린 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-트레오닌[일반적 방법 AF를 사용하여 N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-트레오닌 메틸 에스테르(실시예 144)로부터 제조함] 및 L-발린 에틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 96:4 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 96:4 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.12(m, 1H), 8.04(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.60(m, 1H), 4.47(m, 3H), 4.22(m, 2H), 3.65(s, 2H), 2.19(m, 1H), 1.38(d, 3H), 1.28(t, 3H), 1.09(d, 3H), 0.87(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -85 。 (c 5, MeOH).
실시예 150
메틸 N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 메틸 (S)-아미노펜타노에이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 (S)-2-아미노펜탄노산(노바바이오켐사 제품)으로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.4)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.39(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.11(m, 1H), 7.73(d, 1H), 7.61(d, 1H), 4.36(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.64(m, 5H), 1.62(m, 2H), 1.26(m, 2H), 1.22(d, 3H), 0.86(m, 3H).
광학 회전 : [α]23= -29。(c 1, MeOH).
C17H23N3O6(MW = 365); 질량 분광법 (MH+)366.
실시예 151
N-[N-(3,5-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.75)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 97:3 CHCl3/MeOH를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.12(m, 2H), 8.04(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.48-7.30(m, 2H), 7.11(d, 1H), 4.63(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.64(s, 3H), 1.63(m, 1H), 1.31(m, 2H), 0.85(d, 3H0, 0.82(m, 3H).
광학 회전 : [α]23= -32。(c 1, MeOH).
C18H25N3O6(MW = 379); 질량 분광법 (MH+)380.
실시예 152
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-류신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 L-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.5)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.78(m, 2H), 6.69(m, 1H), 4.52(m, 2H), 3.73(m, 1H), 3.52(d, 2H), 1.63(m, 2H), 1.36(m, 3H), 0.88(m, 3H).
광학 회전 : [α]23= -34。(c 1, MeOH).
C18H24N2O4F2(MW = 370); 질량 분광법 (MH+)370.
실시예 153
N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 2-메톡시에틸아민(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.35)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.32(m, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82(m, 1H), 7.07(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.32(m, 3H), 3.20(m, 4H), 1.19(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -50。(c 1, MeOH).
C17H23N3O4F2(MW = 371); 질량 분광법 (MH+)371.
실시예 154
N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.05)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.38(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.22(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.08(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.11(m, 6H), 1.21(d, 6H).
광학 회전 : [α]23= -55。(c 1, MeOH).
C18H26N4O3F2(MW = 384); 질량 분광법 (MH+)384.
실시예 155
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 시클로헥실아민(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체(융점 = 239-244 ℃)로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.39(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.27(m, 1H), 1.64(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.20(m, 10H).
광학 회전 : [α]23= -58。(c 1, MeOH).
C20H27N3O3F2(MW = 395); 질량 분광법 (MH+)395.
실시예 156
N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 네오펜틸아민(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.37(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.28(m, 2H), 3.51(s, 2H), 2.88(m, 2H), 1.23(d, 3H), 0.80(m, 9H).
광학 회전 : [α]23= -54。(c 1, MeOH).
C19H27N3O3F2(MW = 383); 질량 분광법 (MH+)383.
실시예 157
N-테트라히드로푸르루릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 테트라히드로푸르푸릴아민(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.20)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.36(d, 1H), 8.01(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.21(m, 1H), 1.78(m, 4H), 1.46(m, 1H), 1.19(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -70。(c 1, MeOH).
C19H25N3O4F2(MW = 397); 질량 분광법 (MH+)398.
실시예 158
N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 2-(아미노메틸)피리딘(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.1)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.49(m, 1H), 8.41(m, 2H), 8.14(d, 1H), 7.74(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.33(m, 4H), 3.52(s, 2H), 1.24(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -68。(c 5, MeOH).
C20H22N4O3F2(MW = 404); 질량 분광법 (MH+)405.
실시예 159
3-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닐]티아졸리딘의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 티아졸리딘(알드리치사 제품)를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.34(m, 2H), 8.22(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.68-4.23(m, 4H), 3.81-3.6(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.01(m, 2H), 1.19(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -67。(c 1, MeOH).
C17H21N3O3F2(MW = 385); 질량 분광법 (MH+)385.
실시예 160
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노부타노에이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B7) 및 메틸 (S)-2-아미노부타노에이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 (S)-(+)-2-아미노부티르산(알드리치사 제품)로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 103 - 106 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.83(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.49(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.49(s, 2H), 1.85(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.39(d, 3H), 0.86(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -70。(c 1, MeOH).
C16H20N2O4F2(MW = 342.35); 질량 분광법 (MH+)342.
실시예 161
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B7) 및 메틸 (S)-2-아미노펜타노에이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 (S)-2-아미노펜타노산(노바바이오켐사 제품)로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 154 - 155 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.80(m, 2H), 6.69(m, 1H), 6.45(d, 1H), 6.28(m, 1H), 4.52(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.51(s, 2H), 1.77(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.35(d, 3H), 1.27(m, 2H), 0.87(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -69。(c 1, MeOH).
실시예 162
메틸 N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노부타노에이트의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 D11) 및 메틸 (S)-2-아미노부타노에이트 히드로클로라이드[일반적 방법 H를 사용하여 (S)-(+)-2-아미노부티르산(알드리치사 제품)로부터 제조함]를 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 154 - 157 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.13(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.38(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.39(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.41(s, 2H), 1.73(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.34(d, 3H), 0.79(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -75。(c 1, MeOH).
실시예 163
N-(R)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 (R)-(-)-sec-부틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.15)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 95:5 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.39(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.01(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.61(m, 1H), 3.52(s, 1H), 1.34(m, 2H), 1.21(m, 6H), 0.97(d, 3H), 0.79(m, 3H).
광학 회전 : [α]23= -50。(c 1, MeOH).
C18H25N3O3F2(MW = 369.41); 질량 분광법 (MH+)370.
실시예 164
1-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닐]피롤리돈의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 피롤리돈(알드치치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.15)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.31(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.44-3.22(m, 4H), 1.80(m, 4H), 1.27(m, 6H).
C18H23N3O3F2(MW = 367.40); 질량 분광법 (MH+)367.
실시예 165
N-(S)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 (S)-(+)-sec-부틸아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 9:1 CHCl3/MeOH 중 0.25)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 8.38(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.62(m, 1H), 3.52(s, 2H), 1.34(m, 2H), 1.20(m, 6H), 1.01(m, 3H), 0.81(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -52。(c 1, MeOH).
C19H25N3O3F2(MW = 369.41); 질량 분광법 (MH+)370.
실시예 166
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-발린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B7) 및 메틸 및 L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.81(m, 2H), 6.73(m, 1H), 6.48(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.48(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.51(s, 2H), 2.16(m, 1H), 1.37(m, 1H), 0.87(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -65。(c 1, MeOH).
C17H22N2O4F2(MW = 356.37); 질량 분광법 (MH+)360.
실시예 167
N-2-플루오로에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-알라닌(실시예 D7) 및 2-플루오로에틸아민 히드로클로라이드(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 230-235 ℃).
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.38(d, 1H), 8.04(m, 2H), 7.07(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.39(m, 2H), 4.24(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.35(m, 2H), 1.20(m, 6H).
광학 회전 : [α]23= -33。(c 1, MeOH).
C16H20N3O3F3(MW = 359.37); 질량 분광법 (MH+)359.
실시예 168
N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 M를 수행한 후, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌(실시예 B2) 및 (S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일아민 히드로클로라이드(N-BOC-L-알라닌 N-메톡시-N-메틸 아미드(Weinreb et al., Tetrahedron Lett., 22, 3815 (1981))를 이소프로필 마그네슘 브로마이드(알드리치사 제품)로 처리하여 제조한 후, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거함]을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 용출액으로서 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(CDCl3) : δ = 6.84(m, 2H), 6.69(m, 1H), 6.31(m, 1H), 4.50(m, 2H), 3.51(s, 2H), 2.48(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.32(m, 7H), 0.90(d, 6H).
광학 회전 : [α]23= -42。(c 1, MeOH).
C19H16N2O3F2(MW = 368); 질량 분광법 (MH+)368.
실시예 169
N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노부티르아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노부타노에이트[일반적 방법 AF를 사용하여 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노부타노에이트(실시예 160)로부터 제조함] 및 4-니트로벤질아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 용출액으로서 97:3 CHCl3/MeOH를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.57(t, 1H), 8.40(d, 1H), 8.21(d, 2H), 8.02(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.08(m, 1H), 6.98(m, 2H), 4.42(d, 2H), 4.37(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.59(s, 2H), 1.64(m, 2H), 1.21(m, 3H), 0.83(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= -42。(c 1, MeOH).
C22H24N4O5F2(MW = 462.45); 질량 분광법 (MH+)462.
실시예 170
N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노펜탄아미드의 합성
일반적 방법 C를 수행한 후, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미노펜타노산[일반적 방법 AF를 사용하여 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-(S)-2-아미펜타노에티트(실시예 161)로부터 제조함] 및 4-니트로벤질아민(알드리치사 제품)을 사용하여, 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc(Rf = 95:5 CHCl3/MeOH 중 0.3)로 모니터링하고, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화에 의하여 정제하였다.
NMR 데이타는 하기와 같다 :
1H-nmr(DMSO-d6) : δ = 8.57(m, 1H), 8.41(d, 1H), 8.22(d, 2H), 8.06(d, 1H), 7.51(m, 1H), 7.00(m, 2H), 4.43(d, 2H), 4.30(m, 2H), 3.56(s, 2H), 1.29(m, 5H), 0.91(t, 3H).
광학 회전 : [α]23= +97。(c 1, MeOH).
C23H26N4O5F2(MW = 476.4); 질량 분광법 (MH+)476.
실시예 171
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (상기 실시예 D12로부터 얻음)을 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc에 의해 모니터링하고 (95:5 CHCl3/MeOH중에서 Rf = 0.2), 95:5 CHCl3/MeOH를 용출액으로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.36 (m, 1H), 7.18 (m,1H), 7.13 (m,1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.35 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
C20H19N2O4F3(분자량 = 408.38); 질량 분광법 (MH+) 408.
실시예 172
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세트아미드의 합성
일반적 방법 L에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트 (하기 실시예 178로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 190 ℃에서 분해) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 8:2 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용한 정제 LC 2000 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3/DMSO-d6): δ = 8.9-6.14 (Ar + NH's 10H), 5.43-5.39 (m,1H), 4.16-4.10 (m, J=7 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 1.15 (d, J=7.05 Hz, 3H).
C17H17F2N3O3S(분자량 = 381.4); 질량 분광법 (MH+) 381.
실시예 173
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 (일반적방법 G를 사용하여 5-클로로벤조티오펜-2-아세트산 [CAS No. 23799-65-7]으로부터 제조하고, 상기 실시예 D4에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 아미노화시킴)을 사용하여 고체로서 (융점 = 189-190 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 Et20/헥산을 사용하여 처리함으로써 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.7-7.63 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 2H), 6.89-6.63 (m, 3H), 6.16-6.03 (m, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.7-4.53 (m, 1H), 3.83 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1H), 3.5 (s, 1H), 1.4 (dt, 3H).
C22H19ClF2N2O4S(분자량 = 481); 질량 분광법 (MH+) 480.
실시예 174
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 에틸 2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트 [CAS No. 98800-64-7]를 사용하여 고체로서 (융점 = 189-190 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 2:8 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용한 정제 LC 2000 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.8-7.75 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.25-7.09 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.76-6.63 (m,1H), 6.23 (dd, J=7 Hz, 1H), 5.84 (d, J=7.07 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.33-4.2 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.70 (d, J=11.9 Hz, 1.5H), 1.38 (d, J=11.9 Hz, 1.5H), 1.36-1.23 (dt, 3H).
C23H22N2O4SF2(분자량 = 460.49); 질량 분광법 (MH+) 460.
실시예 175
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트 (일반적 방법 H를 사용하여 2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세트산 [CAS No. 95834-94-9]를 사용하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 185-186 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.86 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.4-7.2 (m, 2H), 6.9-6.6 (m, 3H), 6.3-6.13 (m, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 4.55-4.5 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5H), 3.65 (s, 1.5H), 3.55 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.4 (d, 1.5H), 1.3 (d, 1.5H).
C22H20N2O4F2S(분자량 = 446); 질량 분광법 (MH+) 446.
실시예 176
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트 (일반적 방법 G를 사용하여 L-α-2-티엔일글리신 (시그마)으로부터 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 161-162 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 1:4 EtOAc/헥산을 사용한 정제 LC 2000 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.3-6.65 (Ar, 7H), 6.25 (bt, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.68-4.5 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.5 (s, 1H), 1.35 (overlaying d, 3H).
C18H18N2O4F2S(분자량 = 396); 질량 분광법 (MH+) 391.1.
실시예 177
에틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 에틸 2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트 (문헌[S. Kukolja et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1896-1903]에 기재된 바와 같이 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 126.5-127.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 1:1 헥산/EtOAc을 용출액으로 사용한 정제 LC 2000 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.1 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.25 (m, 3H), 7.15 (bd, J= 12 Hz, 5H), 7.05 (bd, J=12 Hz, 5H), 6.89-6.675 (m, 2H), 6.225 (bd, J=12 Hz, 5H), 6.075 (bd, J=12 Hz, 5H), 4.55 (q, J=7.5 Hz, 1H), 4.2 (dq, 2H), 3.575 (s, 1H), 3.242 (s, 1H), 1.4 (d, J=7.05 Hz, 1.5H), 1.15 (d, J=7.05 Hz, 1.5H).
C23H22N2O4F2S(분자량 = 460); 질량 분광법 (MH+) 460.1.
실시예 178
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트의 합성
일반적 방법 G에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세트산 (하기 실시예 180으로부터 얻음)을 사용하여 고체로서 (융점 = 180-181 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 6:4 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용한 정제 LC 2000 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.3-6.6 (Ar + NH, 7H), 6.37 (bd, J=7 Hz, 1H), 5.77 (d, J=7 Hz, 1H), 4.6-4.56 (m, J=7 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 1.38 (d, J= 7 Hz, 3H).
C18H18N2O4SF2(분자량 = 396); 질량 분광법 (MH+) 396.1.
실시예 179
3급-부틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트의 합성
일반적 방법 J에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세트산 (하기 실시예 180으로부터 얻음)을 사용하여 고체로서 (융점 = 117-118 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 에테르/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.24 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.05-6.63 (m, 6H), 6.19 (bd, J= 7.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (d, J= 7.1 Hz, 3H).
C21H24N2O4SF2(분자량 = 438.5); 질량 분광법 (MH+) 438.
실시예 180
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세트산의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 L-α-2-티엔일글리신 (시그마)을 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 EtOAc/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.73 (d, J=7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7 Hz, 1H), 7.56-7.4 (m, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 5.54 (d, J=8 Hz, 1H), 4.5-4.3 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 1.23 (d, J=7 Hz, 3H).
C17H16N2O4SF2(분자량 = 382); 질량 분광법 (MH+) 382.
실시예 181
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(1H-테트라졸-5-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(1H-테트라졸-5-일)아세테이트 (문헌[S. Kukolja, J. Med. Chem., 1985, 28, 1886-1896]에 기재된 바와 본질적으로 동일한 방법을 사용하여 에틸 1H-테트라졸-5-아세테이트 [CAS 173367-99-2]로부터 제조함)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 EtOAc/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 9.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J=7 Hz, 1H), 7.1-6.95 (m, 3H), 5.9 (dd, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.14 (q, J=7 Hz, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.27-1.11 (m, 6H).
C16H18N6O4F2(분자량 = 396.3); 질량 분광법 (MH+) 396.3.
실시예 182
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 (S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트 (상기 실시예 D3으로부터 얻음)을 사용하여 고체로서 (융점 = 177-178 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 헥산/EtOAc을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.84 (d, J=9 Hz, 1H), 8.4 (d, J=9 Hz, 1H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.247-6.90 (m, 5H), 5.5 (J=7 Hz, 1H), 4.243 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 1.26 (d, J= 7.5 Hz, 3H).
C25H24N2O5F2(분자량 = 470.48); 질량 분광법 (MH+) 470.
실시예 183
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트 (상기 일반적 방법 G 및 R을 사용하여 2-(히드록시이미노)-2-(3-트리플루오로메틸페닐 )아세트산 [CAS 179811-81-5]로부터 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 133-134 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 EtOAc/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.57-7.37 (m, 4H), 6.8-6.6 (m, 3H), 6.05 (BA, 1H), 5.5 (A, J=7.5 Hz, 1H), 3.7 (s, 1.5H), 3.675 (s, 1.5H), 3.5 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 1.33 (d, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.275 (d, J=7.5 Hz, 1.5H).
C21H19N2O4F5(분자량 = 458.39); 질량 분광법 (MH+) 459.
실시예 184
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트 (상기 일반적 방법 G를 사용하여 N-Boc-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세트산 [CAS 95361-97-0]로부터 제조하고 상기 실시예 D3에 기재된 Boc 제거 과정을 사용하여 제조함)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 Et2O/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.05 (d, J=5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5 Hz, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 6.31 (bd, J=8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J=7.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.52 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.77-1.7 (m, 4H), 1.36 (dd, J=7 Hz, 3H).
C22H24N2O4F2S (분자량 = 450); 질량 분광법 (MH+) 450.
실시예 185
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(티에노[2,3-b]티오펜-2-일)아세테이트 (상기 실시예 D4로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 Et2O/헥산으로 처리하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.2-7.0 (m, 3H), 6.9-6.69 (m, 3H), 6.13-6.0 (m, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.63-4.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.469 (1H), 1.4 (dd, 3H).
C20H18N2O4F2S2(분자량 = 452); 질량 분광법 (MH+) 452.
실시예 186
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트 (상기 일반적 방법 H를 사용하여 N-Boc-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트산 [CAS 105381-90-6]으로부터 제조함)을 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 Et2O/헥산을 사용한 처리에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.2-6.66 (pr + NH, 5H), 5.69-5.6 (m, 1H), 4.8-4.69 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.5 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.4 (d, J=14 Hz, 1.5H), 1.35 (s, J=14 Hz, 1.5H).
C18H19N3O4F2S (분자량 = 411); 질량 분광법 (MH+) 411.
실시예 187
메틸 (3S,4S)-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 (3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트 (노바비오켐)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (95:5 CHCl3/MeOH중에서 Rf = 0.2)로 모니터링하고 95:5 CHCl3/MeOH를 용출액으로 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.29 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5 H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.57 및 3.51 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.19 (m, 2H).
광학 회전: [α]23= - 66 °(c 1, MeOH).
C23H26N2O5F2(분자량 = 448); 질량 분광법 (MH+) 449.
실시예 188
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노헥스-4-엔오에이트의 합성
단계 A -- (S)-3-(헥스-4-엔오일)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논의 합성
무수 N2하 -78 ℃로 냉각시킨 무수 THF 150 ml 중의 4-헥세노산 (랑카스터 (Langcaster)로부터 시판됨, 카타로그 #252-427-6) 9.50 g (83.2 밀리몰, 1.10 당량) 및 트리에틸아민 13.9 ml (10.1 g, 99.7 밀리몰, 1.33 당량)의 기계적으로 교반된 용액에 피발로일 클로라이드 (알드리히) 10.71 ml (10.49 g, 87.0 밀리몰, 1.15 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 60 분간 가온하고 이어서 -78 ℃로 재냉각하였다. N2하 -30 ℃ 내지 -45 ℃에서 교반한 무수 THF 150 ml 중의 (S)-(-)-(페닐메틸)-2-옥사졸리돈 (알드리히) 13.4 g (75.6 밀리몰, 1.00 당량) 및 트리페닐메탄 (지시약) 22 mg의 용액을 오렌지색이 지속될 때까지 (∼30 ml 필요함) n-부틸리튬 (헥산 중의 ∼2.5 M) (알드리히)으로 적가하여 처리하였다. 생성된 용액을 -78 ℃로 냉각하고 캐뉼러를 통해 빨리 혼합된 무수물을 함유한 상기 교반된 용액에 첨가하였다. 잔류의 산화리튬화된 옥사졸리돈을 무수 THF 10 ml로 2회 세척하고 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안, 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 인산 완충액 (pH 7)에 분배하였다. CH2Cl2상을 포화 NaHCO3수용액, 이어서 반포화 NaCl 수용액으로 세척하고 건조 (황산마그네슘)시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류 크림색 고체 (22.4 g)를 85:15 헥산/EtOAc로 용출하여 2 개의 배취에서 크로마토그래피 (Waters Prep 2000, 5.0 cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 칼럼)하였다. 크로마토그래피한 생성물을 헥산으로부터 재결정하여 미세한 백색 침상으로 표제 화합물 14.34 g (첫번째 수득, 69 %)을 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.20 (m, 5H, -C6H5), 5.60-5.43 (m, 2H, CH=CHCH3), 4.71-4.63 (m, 1H, NCH(Ph) CH2O), 4.23-4.14 (m, 2H, NCH(Ph)CH2O), 3.295 (dd, J=13.3, 3.3 Hz, 1H, CHHC6H5), 3.11-2.90 (m, 2H, CH2C=O), 2.758 (dd, J=13.3, 9.6 Hz, 1H, CHHC6H5), 2.42-2.34 (m, 2H, CH=CHCH2), 1.67-1.65 (m, 2H, CH=CHCH3).
단계 B -- (4S)-3-[(S)-2-아지도헥스-4-엔오일]-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리디논의 합성
무수 N2하 -78 ℃에서 교반시킨 무수 THF 60 ml 중의 상기 단계 A로부터의 생성물 5.47 g (20.0 밀리몰, 1.00 당량)의 용액을 포타슘 헥사메틸디실라지드 (톨루엔 중의 0.505 M) (알드리히) 43.6 ml (22.0 밀리몰, 1.10 당량) 및 무수 THF 60 ml의 교반되고 냉각된 (-78 ℃) 용액에 캐뉼러를 통해 빨리 첨가하였다. 잔류 이미드 용액을 무수 THF 5 ml로 2회 세척하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. N2하 -78 ℃에서 교반된 상기 K-엔올레이트 용액에 무수 THF 60 ml 중의 트리실 아지드 (문헌[R. E. Harmon et al., J. Org. Chem., 1973, 38, 11-16]에 기재된 바와 같이 제조함) 7.43 g (24.0 밀리몰, 1.2 당량)의 냉각된 (-78 ℃) 용액을 캐뉼러를 통해 빨리 첨가하였다. (이 반응이 첨가 중 -68 ℃로 발열됨을 주목한다). 1-2 분 후 빙초산 4.24 ml (4.45 g, 74.1 밀리몰, 3.7 당량)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃로 15 분간 교반하고 밤새 교반하면서 25 ℃로 가온하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2와 인산 완충액 (pH 7)에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 (3X) 유기 추출물을 합하고 묽은 NaHCO3수용액으로 세척하고 건조 (황산마그네슘)시키고 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일 (9.55 g)을 30:70 내지 80:20 CH2Cl2/헥산으로 3 L 직선형 구배로 용출하여 크로마토그래피 (Waters Prep 2000, 5.0 cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 칼럼)하였다. 혼합 분획을 재크로마토그래피한 후 (2X), 표제 화합물 총 5.27 g (84 % 수율)을 무색 점성 오일로 분리하였다.1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 7.38-7.20 (m, 5H, -C6H5), 5.73-5.62 (m, 1H, CH=CHCH3), 5.52-5.41 (m, 1H, CH=CHCH3), 5.011 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 1H, CH(N3) C=O), 4.71-4.63 (m, 1H, NCH(Ph)CH2O), 4.236 (d, J=5.1 Hz, 2H, NCH(Ph)CH2O), 3.338 (dd, J=13.4, 3.3 Hz, 1H, CHHC6H5), 2.827 (dd, J=13.4, 9.5 Hz, 1H, CHHC6H5), 2.64-2.46 (m, 2H, CH2CH=CHCH3), 1.694 (dd, J=6.4, 1.1 Hz, 3H, CH=CHCH3).
단계 C -- (S)-2-아지도헥스-4-엔오산의 합성
N2하 0 ℃에서 교반된 THF 240 ml 및 탈이온수 80 ml 중의 상기 단계 B로부터의 생성물 5.00 g (15.91 밀리몰)의 용액을 LiOH (무수 분말) 762 mg (31.8 밀리몰, 2.00 당량)으로 처리하였다. 0 ℃에서 30 분간 교반 후 0.5 N NaHCO3수용액 100 ml를 첨가하고 THF를 진공하에서 회전 증발로 제거하였다. 잔류물을 물 400-500 ml로 희석하고 CH2Cl2를 5번 나누어 추출하였다. 수성상을 5 N HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH 1-2로 산성화하고 EtOAc로 4번 나누어 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에서 증발시켜 밝은 호박색 오일로서 표제 화합물 2.45 g (99 %)을 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.38 (br s, 1H, CO2H), 5.73-5.62 (m, 1H, CH3CH=CH), 5.48-5.38 (m, 1H, CH=CHCH2), 3.928 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H, CH(N3)CO2H), 2.66-2.47 (m, 2H, CH=CHCH2), 1.703 (dd, J=6.4, 1.1 Hz, 3H, CH3).
단계 D -- 메틸 N-[N-3급-부톡시카르보닐-L-알라닌일]-(S)-2-아미노헥스-엔오에이트
0 ℃로 냉각된 디에틸 에테르 중의 상기 단계 C로부터의 생성물 504.7 mg (3.25 밀리몰)의 용액을 황색이 지속될 때까지 에테리알 디아조메탄 (문헌[L. F. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, p. 191, Wiley ＆ Sons (1967)]에 기재된 바와 같이 제조함)으로 적가하여 처리하였다. 과량의 디아조메탄을 N2로 비말동반시켜 제거하고 에테르를 N2스트림하에 증발시켰다. 잔류 오일을 무수 메탄올 10 ml에 용해하였다. 이 용액을 무수 N2하에 0 ℃로 냉각하고 무수 SnCl21.24 g (6.54 밀리몰, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25 ℃ 이하에서 4 시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켜 고체 주석-아민 착물을 수득하였다.
무수 N2하 -15 내지 -20 ℃로 냉각된 무수 THF 15 ml 중의 N-Boc-L-알라닌 (시그마) 1.23 g (6.50 밀리몰, 2.00 당량) 및 4-메틸모르폴린 (재증류함, 99.5 %) 0.715 ml (0.658 g, 6.50 밀리몰, 2.0 당량)의 용액을 이소-부틸 클로로포르메이트 (알드리히) 0.861 ml (0.907 g, 6.50 밀리몰, 2.00 당량)로 적가하여 처리하였다. -15 내지 -20 ℃에서 20 분간 교반 후 혼합 무수물을 함유한 생성된 혼합물을 고체 주석-아민 착물 (상기 참조)에 캐률러를 통해 첨가하였다. 잔류 혼합 무수물을 THF 7 ml로 세척하고 NaHCO3분말 1.1 g (13.1 밀리몰, 4.0 당량) 및 물 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 추가로 NaHCO3분말 1.1 g (13.1 밀리몰, 4.0 당량) 및 물 5 ml를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 젤라틴성 침전물을 제거하고 필터 케이크를 EtOAc로 몇번 나누어 세척하였다. 여액을 포화 NaHCO3수용액, 이어서 인산 완충액 (pH 4-5)으로 세척하였다(수성상은 EtOAc로 3번 나누어 역추출함). 유기상을 건조 (황산나트륨)하고 진공하에 증발시켰다. 잔류 담황색 오일 (1.21 g)을 80:20 내지 40:60 헥산/EtOAc로 3-L 직선형 구배로 용출하여 크로마토그래피 (Waters Prep 2000, 5.0 cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 칼럼)하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.9088 g (89 %)을 수득하였다. Tlc Rf0.25 [실리카, 헥산/EtOAc 6:4];1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H, NH), 5.60-5.48 (m, 1H, CH=CHCH3), 5.33-5.23 (m, 1H, CH=CHCH3), 5.08 (d, J=7.3 Hz, 1H, NH), 4.591 (dt, Jd=7.8 Hz, Jt=5.7 Hz, 1H, HNCH(CH2CH=CHCH3), 4.19 (br m, 1H, HNCH(CH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 2.56-2.39 (sym m, 2H, CH2CH=CHCH3), 1.658 (dd, J=6.4, 1.2 Hz, 3H, CH2CH=CHCH3), 1.454 (s, 9H, OC(CH3)3), 1.358 (d, J=7.1 Hz, 3H, HNCH(CH3)).
단계 E -- 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노헥스-4-엔오에이트
CH2Cl25 ml 중의 상기 단계 D로부터의 생성물 0.811 g (2.58 밀리몰)의 용액을 무수 N2하에 0 ℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 5 ml를 4 ℃ 이하에서 시린지로 넣었다. 이 용액을 0 ℃에서 40 분간 교반하였다. 톨루엔 (15 ml)을 가하고 혼합물을 회전 증발기에서 진공하에 증발시켰다. 톨루엔의 첨가 및 용매 증발을 반복하였다. 잔류물을 CH2Cl220 ml 중에 용해시키고 용액을 무수 N2하에 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 에틸디이소프로필아민 (알드리히) 1.35 ml (1.00 g, 7.74 밀리몰, 3.0 당량)를 가하고 이어서 6 ℃ 이하에서 3,5-디플루오로페닐아세틸 클로라이드 (일반적 방법 H'를 사용하여 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히)으로부터 제조함) 0.728 ml (0.938 g, 5.16 밀리몰, 2.0 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 포화 NaHCO3수용액을 가하고 2 개의 상을 갖는 혼합물을 얼음조에서 30 분간 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3/Na2CO3(pH 10), 1 N NaHSO4수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 차례로 세척하였다. CH2Cl2용액을 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 황색 고체 1.17 g을 수득하였다. 이 고체를 EtOAc로부터 재결정하여 보풀보풀한 백색 고체로서 표제 화합물 602 mg (63 %)을 수득하였다. 이 물질을 300 mHz1H NMR 분석하여 E 및 Z 이성체의 각각 92:8 혼합물로 이루어져 있음을 발견하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (300 MHz, CDCl3): δ = 6.85-6.69 (m, 3H), 6.335 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.289 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 3.745 (s, 3H), 3.528 (s, 2H), 2.457 (apparent t, J=6.4 Hz, 2H), 1.650 (dd, J=6.5, 1.3 Hz, 3H), 1.58 (dm, J=6.5 Hz, 0.08H), 1.375 (d, J=7.0 Hz, 3H).
IR (CHCl3) 3421, 1742, 1667, 1626, 1597, 1503, 및 1120 cm-1
C18H22F2N2O4원소 분석 - 계산값: C, 58.69; H, 6.02; N, 7.60. 실측값: C, 58.83; H, 5.89; N, 7.67.
C18H22F2N2O5(분자량 = 368); 질량 분광법 (MH+) 368.
실시예 189
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 U에 따르고, 시클로프로필아세트산 (랑케스터) 및 N-(L-알라닌일)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (페닐글리신-t-부틸 (나바비오)에 Z-알라닌의 일반적 방법 U 및 일반적 방법 O)를 사용하여 고체로서 (융점 = 105-107 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc에 의해 모니터링하였다(1:1 EtOAc/헥산 중에서 Rf = 0.33, 5 % MeOH/DCM 중의 0.13).
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.15 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.38 (m, 12H), 2.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 6H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 4.53, 4.55, 6.9, 18.4, 27.8, 41.2, 48.4, 57.1, 82.6, 127.0, 128.2, 128.7, 136.8, 169.4, 171.4, 172.3.
C20H28N2O4(분자량 = 360.46); 질량 분광법 (MH+) 361.
실시예 190
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, 3,5-(디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 4-비페닐카르복사알데히드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 266-267 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 EtOAc 및(또는) EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.42 (d, 1H, J=7 Hz), 8.31 (d, 1H, J=7 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.6-7.56 (m, 4H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.2-7.69 (m, 3H), 5.42 (d, 1H, J=8 Hz), 4.42 (pentet, 1H, J=8 Hz), 3.5 (s, 1H), 1.2 (doublet on top of a singlet, 12H).
C29H31N3O3F2(분자량 = 508); 질량 분광법 (MH+) 508.4.
실시예 191
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-[(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (상기 실시예 D13으로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 138.7-140.0 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (2/1 헥산:EtOAc 중의 Rf = 0.24)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6, 250 MHz): δ = 8.66 (d, J=6.75 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.26 Hz, 1H), 7.37 (bs, 5H), 7.11-6.96 (m, 3H), 5.23 (d, J=7.00 Hz, 1H), 4.36 (td, J=7.88, 5.50 Hz, 1H), 3.53 (ABq, JAB=14.05 Hz, ΔvAB=7.75 Hz, 2H), 1.85-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (t, J=7.38 Hz, 3H).
광학 회전: [α]20= 21.8 °(c 1.0, MeOH).
C24H28N2O4F2(분자량 = 446.50); 질량 분광법 (MH+, 마이너스 CO2-tBu) 345.2.
실시예 192
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발린일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-발린일)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (상기 실시예 D14로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 170.5-171.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (2:1 헥산:EtOAc 중의 Rf = 0.39)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 및 HPLC로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6, 250 MHz): δ = 8.71 (d, J=6.75 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.26 Hz, 1H), 7.37 (bs, 5H), 7.11-6.96 (m, 3H), 5.23 (d, J=6.50 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=8.88, 6.38 Hz, 1H), 3.55 (ABq, JAB=13.88 Hz, ΔvAB=21.56 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.75 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3H).
광학 회전: [α]20= 20.8 °(c 1.0, MeOH).
C25H30N2O4F2(분자량 = 460.53); 질량 분광법 (MH+, 마이너스 CO2-tBu) 359.2.
실시예 193
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-메티오닌일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-메티오닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 189.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.53)로 모니터링하고 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.85 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.47 (m, J=8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 172.036, 171.729, 169.883, 164.658, 164.479, 161.406, 161.227, 141.689, 141.557, 141.427, 136.524, 129.512, 129.213, 128.717, 126.274, 113.187, 113.085, 112.961, 112.862, 103.023, 102.684, 102.340, 93.065, 57.205, 53,063, 42.231, 33.075, 30.221, 15.465.
C22H24N2O4F2S(분자량 = 450.51); 질량 분광법 (MH+) 450.
실시예 194
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발린일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-발린일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-발린 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 226.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.49)로 모니터링하고 생성물을 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.84 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.37 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.34 (m, J=8.9 Hz, 1H), 3.55 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 171.988, 171.690, 169.861, 164.633, 164.456, 161.382, 161.204, 141.987, 141.859, 141.727, 136.553, 129.470, 129.192, 128.791, 113.128, 113.026, 112.902, 112.803, 102.961, 102.619, 102.281, 57.914, 57,262, 52.935, 42.274, 31.728, 19.845, 18.815.
C22H24N2O4F2(분자량 = 418.44); 질량 분광법 (MH+) 418.1.
실시예 195
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(2-아미노부타노일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-아미노부티르산 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 215.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.46)로 모니터링하고 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.83 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.35 (m, J=7.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 171.684, 170.934, 168.984, 164.193, 163.980, 160.295, 160.083, 141.059, 140.902, 140.743, 135.857, 128.689, 128.372, 127.892, 112.387, 112.257, 112.131, 111.999, 102.254, 101.845, 101.438, 56.351, 53,441, 52.212, 41.436, 25.675, 10.067.
C21H22N2O4F2(분자량 = 404.42); 질량 분광법 (MH+) 405.1.
실시예 196
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-루신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-루신일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-루신 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 178.4 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.51)로 모니터링하고 생성물을 MeOH/CH2Cl2를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.46 (m, J=8.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 1.55 (m, 3H), 0.89 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 172.225, 170.899, 168.888, 164.197, 163.984, 160.298, 160.086, 141.029, 140.887, 140.723, 135.875, 128.657, 128.348, 127.944, 112.340, 112.207, 112.084, 111.951, 102.251, 101.842, 101.435, 56.343, 52,214, 50.697, 41.510, 40.982, 24.056, 21.575.
C23H26N2O4F2(분자량 = 432.47); 질량 분광법 (MH+) 432.1.
실시예 197
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-페닐알라닌일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-페닐알라닌 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 188.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.59)로 모니터링하고 생성물을 MeOH/CH2Cl2를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.99 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.21 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.70 (m, J=8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 171.428, 170.896, 168.853, 164.127, 163.915, 160.222, 160.010, 140.756, 140.601, 140.438, 137.662, 135.918, 130.638, 129.247, 128.737, 128.415, 127.908, 126.281, 112.147, 112.025, 111.892, 102.189, 101,782, 101.373, 56.411, 53.461, 52.306, 41.513, 37.796.
C26H24N2O4F2(분자량 = 466.49); 질량 분광법 (MH+) 466.
실시예 198
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)글리신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(글리신일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-글리신 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 142.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.33)로 모니터링하고 생성물을 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.39 (t, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 5.44 (d, 7.1 Hz, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 170.956, 169.427, 168.788, 164.226, 164.013, 160.329, 160.115, 140.817, 140.663, 140.499, 136.222, 128.728, 128.338, 127.687, 112.360, 112.238, 112.104, 102.310, 101,900, 101.492, 56.200, 52.321, 41.731, 41.464.
C19H18N2O4F2(분자량 = 376.36); 질량 분광법 (MH+) 376.0.
실시예 199
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-(L-페닐글리신일)-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 222.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응물은 tlc (5:95 MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.61)로 모니터링하고 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 9.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 10H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.55 (s, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 170.606, 169.727, 168.777, 164.194, 163.982, 160.296, 160.082, 140.920, 140.757, 140.603, 138.391, 135.900, 128.732, 128.425, 128.233, 127.871, 127.556, 127.222, 112,467, 112.340, 112.209, 112.082, 102.292, 101.884, 101.475, 56.431, 55.621, 52.203, 41.205.
C25H22N2O4F2(분자량 = 452.46); 질량 분광법 (MH+) 452.2.
실시예 200
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 140.5-142 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.17)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.3-1.4 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H), 6.1-6.3 (brd, 1H), 6.6-6.7 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.4, 19.0, 44.1, 48.6, 49.3, 53.0, 127.5, 129.5, 129.8, 135.1, 171.5, 172.4, 173.6.
C15H20N2O4(분자량 = 292.34); 질량 분광법 (MH+) 293.
실시예 201
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-루신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-루신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 102.5-105 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.25)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.8-0.95 (m, 6H), 1.3 (d, J=7 Hz, 3H), 1.4-1.6 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H), 6.2 (brd, 1H), 6.7 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.7, 22.3, 23.4, 25.3, 41.5, 44.1, 49.2, 51.4, 52.8, 127.9, 129.5, 129.8, 135.0, 171.5, 172.6, 173.7.
C18H26N2O4(분자량 = 334.42); 질량 분광법 (MH+) 335.
실시예 202
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-이소루신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-이소루신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (시그마)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.24)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.8-0.95 (m, 6H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, including 1.3 (d, J=7 Hz, 4H)), 1.8-1.9 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H), 6.2 (brd, 1H), 6.7 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 12.1, 16.0, 18.5, 25.6, 38.1, 44.1, 49.3, 52.7, 57.2, 127.9, 129.6, 129.8, 135.0, 171.5, 172.5, 172.6.
C18H26N2O4(분자량 = 334.42); 질량 분광법 (MH+) 335.
실시예 203
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-프롤린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.12)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.33 (d, J=7 Hz, 3H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.1-2.25 (m, 1H), 3.5-3.8 (m including 3.58 (s) 및 3.75 (s) total 7H), 4-4.4 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.5 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.5, 25.5, 29.5, 44.1, 47.3, 47.4, 52.8, 59.3, 127.8, 129.42, 129.48, 129.9, 135.2, 170.9, 171.8, 172.8
C17H22N2O4(분자량 = 318.38); 질량 분광법 (MH+) 319.
실시예 204
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 148-149.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.24)로 모니터링하고 생성물은 정제하지 않았다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.25 (d, J=7 Hz, 3H), 3.02 (dd, J=7, 14 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=5, 14 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.9 (brd, 1H), 6.5 (brd, 1H), 7.0-7.5 (m, 10H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.6, 38.3, 44.0, 49.2, 52.9, 53.9, 127.7, 128.0, 129.1, 129.6, 129.8, 129.9, 135.0, 136.3, 171.4, 172.2, 172.3
C21H24N2O4(분자량 = 368.44); 질량 분광법 (MH+) 369.
실시예 205
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-Nε-(3급-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 Nε-(3급-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)를 사용하여 고체로서 (융점 = 119-121 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 중의 Rf = 0.46)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.2-1.9 (m, 18H)(includes 1.3 (d, J=7 Hz) 및 1.4 (s)), 3.0-3.15 (m, 2H), 3.12 (dd, J=5, 14 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 6.2 (brd, 1H), 6.75 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.6, 22.9, 29.0, 29.9, 32.0, 40.5, 44.0, 49.4, 52.7, 53.0, 79.8, 127.9, 129.5, 129.8, 135.1, 156.7, 171.6, 172.7, 173.0.
C23H35N3O6(분자량 = 449.55); 질량 분광법 (MH+) 450.
실시예 206
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 152-153.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.10)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.33 (d, J=7 Hz, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.1 (brd, 1H), 6.8 (brs, 1H), 7.2-7.6 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.7, 41.6, 43.9, 49.2, 52.9, 127.9, 129.5, 129.9, 135.0, 170.6, 171.7, 173.2
C14H18N2O4(분자량 = 278.31); 질량 분광법 (MH+) 279.
실시예 207
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-발린 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 112-115 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.33)로 모니터링하고 생성물은 정제하지 않았다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.8-0.9 (overlapping d appearing as t, J=6 Hz, 6H), 2.0-2.2 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.5-4.65 (m, 1H), 6.2 (brd, 1H), 6.75 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 18.3, 18.5, 19.5, 31.5, 44.1, 49.3, 52.7, 57.9, 127.9, 129.5, 129.8, 135.0, 171.5, 172.7, 172.7
C17H24N2O4(분자량 = 320.39); 질량 분광법 (MH+) 321.
실시예 208
메틸 N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-(S)-아미노부타노에이트의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 메틸 L-2-아미노부타노에이트 히드로클로라이드 (일반적 방법 H (추출 제외)를 사용하여 L-2-아미노부타노산 (바켐)으로부터 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 120 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.2)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.85 (t, J=6 Hz, 3H), 1.32 (d, J=7 Hz, 3H), 1.6-1.9 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.4-4.6 (m, 2H), 6.2 (brd, 1H), 6.75 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 10.2, 18.9, 25.8, 44.0, 49.3, 52.8, 54.0, 127.9, 129.5, 129.8, 135.1, 171.5, 172.7, 173.0.
C16H22N2O4(분자량 = 306.36); 질량 분광법 (MH+) 307.
실시예 209
메틸 N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-(S)-아미노펜타노에이트의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 메틸 2-(S)-아미노펜타노에이트 히드로클로라이드 (일반적 방법 H (추출 제외)를 사용하여 L-2-아미노발레르산 (바켐)으로부터 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 135-137 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.30)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 0.87 (t, J=6 Hz, 3H), 1.2-1.4 (m with d, J=7 Hz, 5H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.4-4.5 (m, 2H), 6.4 (brd, 1H), 7.0 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 14.2, 19.0, 19.2, 34.5, 44.0, 49.2, 52.7, 52.8, 127.8, 129.4, 129.8, 135.2, 171.5, 172.8, 173.3.
C17H24N2O4(분자량 = 320.39); 질량 분광법 (MH+) 321.
실시예 210
N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-발린의 합성
일반적 방법 AF에 따르고, N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-발린 에틸 에스테르 (상기 실시예 143으로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.05)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.41 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.19 (m, 3H), 0.89 (d, 6H).
광학 회전: [α]23= -49 °(c 1, MeOH).
C16H21N3O6(분자량 = 351.3); 질량 분광법 (MH+) 352.
실시예 211
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B1으로부터 얻음) 및 L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 H (추출 제외)를 사용하여 L-N-메틸알라닌 히드로클로라이드 (바켐)로부터 제조함)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.13)로 모니터링하고 생성물을 60 % EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.2-1.6 (m including 1.32 (d, J=7 Hz, 6H), 2.97 (s(rotomers), 3H), 3.57 (s, 2H), 3.7-3.8 (s (rotomers), 3H), 4.4-5.2 (m, 2H), 6.6 (brd, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 14.7, 15.0, 18.8, 19.1, 31.6, 32.3, 44.3, 46.2, 46.3, 52.7, 52.88, 52.93, 53.6, 127.81, 127.85, 129.45, 129.48, 129.9, 135.2, 170.60, 170.67, 172.19, 172.4, 173.25, 173.31.
C16H22N2O4(분자량 = 306.36); 질량 분광법 (MH+) 307.
실시예 212
N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리신일]-L-알라닌 이소부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(이소발레릴)-L-페닐글리신 (일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 이어서 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해하여 제조함) 및 L-알라닌 이소부틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 C (촉매 DMAP로)를 사용하여 N-Boc-L-알라닌 (시그마) 및 2-메틸-1-프로판올로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 181-186 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 1:1 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.31 (d, 3H), 5.59 (d, 1H).
광학 회전: [α]20= +19 °@ 589 nm (c 1.03, DMSO).
C20H30N2O4(분자량 = 362); 질량 분광법 (MH+) 363.
실시예 213
N-[N-(이소발레릴)-L-이소루신일]-L-알라닌 이소부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(이소발레릴)-L-이소루신 (일반적 방법 C를 사용하여 이소발레르산 (알드리히) 및 L-이소루신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고 이어서 일반적 방법 AF를 사용하여 가수분해하여 제조함) 및 L-알라닌 이소부틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 C (촉매 DMAP로)를 사용하여 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 2-메틸-1-프로판올로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 142-146 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 1:1 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부분 입체이성체 1:4 혼합물을 수득하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
C18H34N2O4(분자량 = 342.48); 질량 분광법 (MH+) 343.
실시예 214
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 제조함) 및 N-시클로헥실-L-페닐글리신아미드 (일반적 방법 M을 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (어드벤스드 켐텍) 및 시클로헥실아민 (알드리히)으로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 에탄올로부터 처리하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.55 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.37 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.23-0.98 (m, 7H).
광학 회전: [α]23= -32.7 °(c 1, MeOH).
C25H29F2N3O3(분자량 = 457); 질량 분광법 (MH+) 458.
실시예 215
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르의 합성
일반적 방법 F에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (팔츠 ＆ 바우어)를 사용하여 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (95:5 CH2Cl2/MeOH 중의 Rf = 0.32)로 모니터링하고 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): δ = 7.31 (d, 1H, J=7.00 Hz), 6.83-6.64 (m, 3H), 4.67 (p, 1H, J=7.09 Hz), 4.58 (t, 1H, J=8.26 Hz), 4.47 (bs, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.81 (bd, 1H, J=11.01 Hz), 3.62 (dd, 1H, J=10.76, 3.75 Hz), 3.46 (s, 2H), 2.30 (dd, 1H, J=13.51, 8.26 Hz), 1.96 (ddd, 1H, J=13.44, 8.82, 4.56 Hz), 1.33 (d, 3H, J=6.75 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.13 Hz).
C18H23F2N2O5(분자량 = 384.38); 질량 분광법 (MH+) 385.1.
실시예 216
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 Y에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-Nε-(3급-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르 (상기 실시예 43으로부터 얻음)를 사용하여 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염 (약 5 % 과량의 트리플루오로아세트산 함유)으로서 분리하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3+ CD3OD 2 방울): δ = 6.40-6.52 (m, 3H), 4.17 (t, 1H), 4.40 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (bs, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.32 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H), 1.10 (d, 2H).
13C-nmr (CDCl3+ CD3OD 2 방울): δ = 174.1, 166.4, 166.4, 163.1, 163.0, 141.3, 113.8, 113.7, 113.5, 103.5, 55.2, 56.3, 43.0, 40.9, 32.2, 28.1, 24.0, 18.2.
C21H26F5N3O6(분자량 = 511.4); 질량 분광법 (MH+) 512.
실시예 217
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-글루타미드의 합성
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 L-글루타미드 히드로클로라이드 (바켐)를 사용하여 고체로서 (융점 = 260-263 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.77)로 모니터링하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.40 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.9, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.5, 172.4, 169.5, 112.5, 110.4, 102.3, 52.5, 49.0, 41.6, 35.7, 31.8, 28.1, 18.4.
C16H20F2N4O4(분자량 = 370); 질량 분광법 (MH+) 371.
실시예 218
메틸 1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]피페리딘-2-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 피페콜리네이트 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 114-118 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.71)로 모니터링하고 생성물을 산/염기 세척에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.95 (dd, J=7.1, 7.1, 7.1 Hz; 1H), 6.81 (d, J=6.1Hz, 2H), 6.7 (m, 1H), 5.28 (dd, J=5.0 Hz, 12.6, 5.4, 1H), 4.93 (q, J=7.0, 6,9, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.27 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.5 (m, 5H), 1.31 (d, J=5.2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.8; 172.6; 171.7; 171.6; 169.1; 112.9; 112.8; 112.7; 112.6; 103.2; 102.8; 53.0; 52.9; 52.9; 52.7; 46.2; 46.1; 43.9; 43.9, 27.1; 26.8; 25.6; 21.4; 19.9; 18.5.
C16H22F2N2O4(분자량 = 368); 질량 분광법 (MH+) 369.
실시예 219
N-[(S)-3-히드록시-6-메틸헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 AA에 따르고, N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (상기 실시예 168로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.75)로 모니터링하고 생성물을 99:1 CHCl3/MeOH를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.81 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.4 (m, 5H), 1.09 (m, 3H), 0.9 (m, 6H).
광학 회전: [α]23= -39 °(c 1, MeOH).
C19H28F2N2O3(분자량 = 448); 질량 분광법 (MH+) 449.
실시예 220
N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일아민 (예를 들면, (S)-페닐글리신올) (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 204-206 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴로부터 재결정하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.24 (d, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.80 (m, 2H).
광학 회전: [α]20= +3.56 °@ 589 nm (c 1.10, DMSO).
C19H20F2N2O3(분자량 = 362.38); 질량 분광법 (MH+) 363.
실시예 221
N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 M에 따르고, 3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세트산 (상기 실시예 D1으로부터 얻음) 및 N-(L-알라닌일)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (1:1 EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.51)로 모니터링하고 생성물을 20 % EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 LC 2000 크로마토그래피하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3)(부분 입체이성체의 1:1 혼합물): δ = 1.37 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.80 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.62 (pent, J=7.0 Hz, 2H), 5.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.73 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.97 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 12H).
C23H25F3N2O4(분자량 = 450.2); 질량 분광법 (MH+) 451.
실시예 222
N-[(S)-α-히드록시-α'-페닐이소프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (S)-α-히드록시-α'-페닐이소프로필아민 (예를 들면, L-페닐알라닌올) (알드리히)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 95:5 CHCl3/MeOH를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.33-7.17 (m, 5H), 6.72 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.32 (d, 3H).
광학 회전: [α]23= -60 °(c 1, MeOH).
C20H22F2N2O3(분자량 = 376); 질량 분광법 (MH+) 377.
실시예 223
N-[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일아민 히드로클로라이드 (예를 들면, (1S,2R)-노르에페드린 히드로클로라이드) (알드리히)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 98:2 CHCl3/MeOH를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.31 (m, 5H), 6.84-6.64 (m, 4H), 4.86 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.38 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
광학 회전: [α]23= -44 °(c 1, MeOH).
C20H22F2N2O3(분자량 = 376); 질량 분광법 (MH+) 377.
실시예 224
N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]글리신아미드의 합성
일반적 방법 K에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]글리신 메틸 에스테르 (상기 실시예 28로부터 얻음) 및 2-메톡시에틸아민 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 148-151 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM + 1 % TEA 중의 Rf = 0.53)로 모니터링하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 8H), 4.7 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 1.17 (d, J=7.2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 176.3, 173.4, 172.2, 166.5, 163.4, 150.4, 141.6, 114.1, 114.0, 113.9, 113.8, 103.9, 103.5, 72.2, 72.1, 59.4, 51.9, 44.0, 43.0, 40.7, 17.9.
C16H21F2N3O4(분자량 = 357); 질량 분광법 (MH+) 358.
실시예 225
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 N-[2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-시클로헥실글리신 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 234.4 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5:95 MeOH/DCN 중의 Rf = 0.65)로 모니터링하고 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.53 (m, 5H), 1.65 (m, 6H), 1.06 (m, 5H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 171.065, 170.865, 168.953, 164.179, 163.967, 160.282, 160.070, 141.210, 141.058, 135.766, 128.657, 128.374, 128.004, 112.371, 112.238, 112.115, 111.981, 102.217, 101.808, 101.399, 56.568, 56.471, 41.467, 40.354, 28.884, 28.025, 25.926, 25.669.
C25H28F2N4O2(분자량 = 458.51); 질량 분광법 (MH+) 458.1.
실시예 226
N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일아민 히드로클로라이드 (예를 들면, (1R,2S)-노르에페드린 히드로클로라이드) (알드리히)를 사용하여 발포체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.5)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.35 (m, 5H), 7.75 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.01 (d, 3H).
광학 회전: [α]23= -64 °(c 1, MeOH).
C20H22F2N2O3(분자량 = 376); 질량 분광법 (MH+) 377.
실시예 227
N-[(1R,2S)-1-히드록시-1,2-디페닐에트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 217-219 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 7 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고 아세토니트릴로부터 재결정하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 0.76 (d, 3H), 5.43 (d, 1H).
광학 회전: [α]20= -6.9 °@ 589 nm (c 1.10, DMSO).
C25H24F2N2O3(분자량 = 438.48); 질량 분광법 (MH+) 439.
실시예 228
N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 S에 따르고, 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노헥사노에이트 (상기 실시예 1로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 157-158.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % CH3OH/CH2Cl2중의 Rf = 0.62)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 5.9 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 4.37 (q, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.5 (m, 2H), 1.4 (m, 9H), 0.9 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.4, 172.9, 166.7, 166.5, 163.5, 163.2, 141.8, 141.7, 113.9, 113.8, 113.7, 113.6, 103.9, 103.6, 103.2, 65.6, 53.2, 51.2, 43.3, 32.3, 29.7, 24.1, 18.7, 14.9.
C17H24F2N2O3(분자량 = 342.39); 질량 분광법 (MH+) 343.
실시예 229
N-[α-히드록시-α'-(4-히드록시페닐)이소프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 S에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-티로신 메틸 에스테르 (상기 실시예 15로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 179-183 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.42)로 모니터링하고 생성물을 MeOH/디에틸 에테르로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.62 (t, J=9.1, 9.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.08-0.94 (dd, J=7.1, 36.0, 7.1 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 175.0, 172.8, 157.4, 131.8, 131.8, 130.7, 116.6, 116.5, 113.9, 113.5, 64.1, 54.9, 51.1, 43.3, 37.4, 18.6.
C20H22F2N2O4(분자량 = 392); 질량 분광법 (MH+) 393.
실시예 230
N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐알라닌아미드의 합성
일반적 방법 K에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 (상기 실시예 94로부터 얻음) 및 2-(아미노메틸)피리딘(알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.45 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.1 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 3H), 4.63 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.2-4.35 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.0-3.25 (m, 2H), 1.30 (d, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.4, 174.0, 173.3, 166.6, 163.3, 163.2, 159.5, 150.0, 141.4, 139.4, 138.9, 130.9, 130.1, 128.4, 124.2, 123.2, 114.0, 113.9, 113.6, 103.2, 56.9, 51.4, 45.8, 43.1, 39.0, 18.2.
C26H26F2N4O3(분자량 = 480.52); 질량 분광법 (MH+) 481.
실시예 231
N-[α-히드록시-α'-피리드-2-일이소프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 S에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 (상기 실시예 19로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 225-229 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.66)로 모니터링하고 생성물을 MeOH/디에틸 에테르로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J=6.3, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J=5.5, 7.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.62 (t, J=9.6, 9.0 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.754, 160.222, 150.134, 139.137, 126.198, 123.680, 113.936, 113.602, 103.578, 64.854, 53.689, 51.191, 43.304, 40.394, 18.769.
C19H21F2N3O3(분자량 = 377); 질량 분광법 (MH+) 378.
실시예 232
N-[α-히드록시-α'-피리드-4-일이소프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 S에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 (상기 실시예 23으로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 189-193 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.47)로 모니터링하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.07 (d, J=7.2, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 175.8, 150.4, 150.2, 126.8, 113.9, 113.6, 103.6, 103.5, 72.0, 59.3, 55.2, 51.6, 42.9, 40.8, 38.3, 17.9.
C19H21F2N3O3(분자량 = 377); 질량 분광법 (MH+) 378.
실시예 233
N-[(S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
이성체 A:
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일아민 (루시놀) (바켐)을 사용하여 고체로서 (융점 = 141-151 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/메틸렌 클로라이드 중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.15 (s, 1H), 7.5 (t, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.55 (m, 3H), 4.15 (m, J=3.5 Hz, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.22 (t, J=3 Hz, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.1 (m, 5H), 0.7 (m, 6H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.4, 175.3, 173.0, 113.9, 113.6, 113.5, 103.9, 103.2, 66.1, 51.6, 51.4, 51.3, 43.4, 41.7, 41.6, 26.5, 26.3, 24.3, 22.8, 22.7, 19.0, 18.7, 18.6.
C17H24F2N3O2(분자량 = 342.19); 질량 분광법 (MH+) 343.
이성체 B:
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일아민 (루시놀) (바켐)을 사용하여 고체로서 (융점 = 151-153 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.8)로 모니터링하고 생성물을 재결정하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하고 10 % MeOH/DCM을 용출액으로 사용하여 정제 tlc에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.15 (s, 1H), 7.5 (t, J=8 Hz, 1H), 6.80-6.55 (m, 3H), 4.15 (m, J=3.5 Hz, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.22 (t, J=3 Hz, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.1 (m, 5H), 0.7 (m, 6H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.2, 172.9, 166.6, 166.5, 141.7, 113.9, 113.9, 113.8, 113.6, 113.6, 103.9, 103.6, 103.2, 66.1, 51.2, 50.4, 50.1, 50.0, 49.8, 49.7, 49.6, 49.4, 49.38, 49.3, 49.0, 48.7, 43.4, 43.3, 41.7, 26.3, 24.3, 22.8, 18.7.
C17H24F2N3O2(분자량 = 342.19); 질량 분광법 (MH+) 342.
실시예 234
N-[1-메톡시프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 2-아미노-1-메톡시프로판 (알드리히)을 사용하여 고체로서 (융점 = 152 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.45)로 모니터링하고 생성물을 메탄올/물로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 6.9-6.7 (m, 3H), 6.6 (d, J=7 Hz, 1H), 6.3 (m, 1H), 4.5 (m, J=7 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.3 (m, 5H), 1.4 (d, J=7 Hz, 3H), 1.15 (t, J=8 Hz, 3H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 172.0, 113.0, 112.9, 112.62, 112.60, 103.7, 103.4, 78.0, 77.6, 77.2, 75.8, 75.7, 59.6, 59.58, 49.6, 49.5, 45.6, 45.6, 43.4, 19.4, 19.38, 18.9, 18.0.
C17H20F2N3O2(분자량 = 314.14); 질량 분광법 (MH+) 315.
실시예 235
N-[1-히드록시-3-메틸부트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 발리놀 (바켐)을 사용하여 고체로서 (융점 = 176-179 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (5 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 7.5 (d, J=9 Hz, 1H), 6.8-6.5 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 1.65 (m, J=7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=5 Hz, 3H), 0.7 (m, 6H).
13C-nmr (아세톤-d6): δ = 113.7, 113.4, 103.0, 63.3, 57.7, 57.69, 50.5, 50.4, 43.2, 31.1, 30.8, 30.6, 30.5, 30.3, 30.2, 30.1, 29.9, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 20.4, 19.5, 19.1, 19.0, 18.8.
C16H22N2O3F2(분자량 = 329.19); 질량 분광법 (MH+) 329.
실시예 236
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트 (상기 일반적 방법 G 및 AC를 사용하여 2-(메톡시이미노)-2-(6-아미노피리드-2-일)아세트산 [CAS 71470-33-2]으로부터 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 1:1 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 LC 2000 정제 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.65-6.5 (m, 6H), 6.4 (d, J=8.19 Hz, 1H), 5.49-5.33 (m, 1H), 4.8-4.5 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.6 (s, 1H), 3.5 (s, 1H), 2.06 (bs, 2H), 1.44 (d, J=7.06 Hz, 1.5H), 1.35 (d, 7.06 Hz, 1.5H).
C19H20N4O4F2(분자량 = 406.39); 질량 분광법 (MH+) 406.3.
실시예 237
N-[1-히드록시프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 알라놀 (바켐)을 사용하여 고체로서 (융점 = 158-163 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/DCM 중의 Rf = 0.7)로 모니터링하고 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하고 10 % MeOH/DCM을 사용하여플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 4.1 (m, J=7 Hz, 1H), 3.7 (m, J=5 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.15 (d, J=7 Hz, 3H), 0.9 (d, J=7 Hz, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.1, 175.06, 172.9, 166.6, 166.5, 163.4, 163.2, 141.6, 113.9, 113.8, 113.7, 113.6, 103.9, 103.6, 103.2, 66.5, 51.4, 51.3, 51.3, 51.2, 50.4, 50.1, 49.8, 49.77, 49.6, 49.5, 49.3, 49.1, 49.0, 48.7, 43.3, 18.8, 17.5.
C14H18N2O3F2(분자량 = 300); 질량 분광법 (MH+) 301.
실시예 238
N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (오크우드) 및 N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-L-알라닌아미드 (일반적 방법 C에 따라 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 (S)-페닐글리신올 메틸 에테르 (상기 실시예 D15로부터 얻음)로부터 제조하고 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 180-182 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고 생성물을 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고 1-클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H), 3.23 (s, 3H).
광학 회전: [α]20= +12.3 °@ 589 nm (c 1.04, DMSO).
C20H22F2N2O3(분자량 = 376.41); 질량 분광법 (MH+) 377.
실시예 239
N-[(S)-1-메톡시-2-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 B에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 L-페닐알라닌올 메틸 에테르 히드로클로라이드 (풀루카)를 사용하여 보풀보풀한 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 MeOH/EtOAc로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 1.31 (d, J=7 Hz, 3H), 2.8 (d, J=7 Hz, 2H), 3.28 (d, J=3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 4.15-4.3 (m, 1H), 4.35-4.5 (m, 1H), 6.3-6.5 (m, 2H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.1-7.35 (m, 5H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 19.1, 37.8, 43.4, 49.6, 51.0, 59.6, 72.7, 103.4, 112.6, 113.0, 127.1, 129.0, 129.9, 138.3, 169.8, 172.1.
실시예 240
N-[(S)-1-아세톡시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 V에 따르고, N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (상기 실시예 228로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 144-145 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % CH3OH/CH2Cl2중의 Rf = 0.42)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 6.7 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.4-1.0 (m, 9H), 0.6 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 175.5, 173.2, 172.8, 166.6, 166.5, 163.4, 163.2, 141.8, 141.7, 141.5, 113.9, 113.8, 113.7, 113.6, 103.9, 103.5, 103.2, 67.5, 51.2, 43.28, 43.26, 32.2, 29.6, 24.0, 21.3, 18.8, 14.8.
C19H26F2N2O4(분자량 = 384.43); 질량 분광법 (MH+) 385.
실시예 241
N-[(S)-1-(3급-부틸카르보닐옥시)-헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 W에 따르고, N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (상기 실시예 228로부터 얻음) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 104-107.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 tlc (10 % CH3OH/CH2Cl2중의 Rf = 0.43)로 모니터링하고 생성물을 10 % CH3OH/CH2Cl2을 용출액으로 사용하여 정제 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 7.67 (bd, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.14 (q, 1H), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.35 (s, 2H), 1.4-1.0 (m, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.6 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 180.3, 175.3, 175.2, 172.8, 166.6, 166.5, 163.4, 163.2, 141.8, 141.7, 141.5, 133.9, 113.8, 113.7, 113.6, 103.9, 103.6, 103.2, 67.6, 51.1, 51.0, 43.3, 40.4, 32.4, 32.3, 29.5, 28.2, 24.0, 19.0, 14.9.
C22H32F2N2O4(분자량 = 426.51); 질량 분광법 (MH+) 427.5.
실시예 242
N-[2-히드록시-1-(티엔-2-일)에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 S에 따르고, 메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-티엔일)아세테이트 (상기 실시예 178로부터 얻음) 를 사용하여 고체로서 (융점 = 201-202 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 1:1 헥산/EtOAc를 사용하여 처리함으로써 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.4-8.25 (m, 2H), 7.4-7.35 (m, 2H), 7.3-6.91 (m, 4H), 5.1-4.85 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.23-1.19 (overlaying doublets, 3H).
C21H23F2N2O3(분자량 = 368.4); 질량 분광법 (MH+) 368.
실시예 243
N-[(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 (S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일아민 (상기 실시예 D16으로부터 얻음)을 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
광학 회전: [α]23= -11 °@ 589 nm (c 1, MeOH).
C21H24F2N2O3(분자량 = 390.42); 질량 분광법 (MH+) 391.
실시예 244
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(티엔일-2-일)글리신일]-L-페닐알라닌 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-(2-티엔일)글리신일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-(2-티엔일)글리신 (하기에 기재된 바와 같이 제조함) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하고, DMF 및 THF 중의 디시클로헥실아민을 사용하여 탈보호하여 제조함)을 사용하여 고체로서 (융점 = 176-177 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 EtOAc/디클로로메탄을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
C26H26N2O4F2(분자량 = 500.56); 질량 분광법 (MH+) 500.
N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-L-(2-티엔일)글리신의 제조:
실온에서 질소 대기하에 자석 젓개 막대가 든 둥근 바닥 플라스크에 물, 디옥산, 탄산나트륨 (2.5 당량) 및 L-α-(2-티엔일)글리신 (1.0 당량)(시그마)을 넣었다. 교반을 개시하고 슬러리를 얼음조에서 냉각하였다. 9-플루레닐메틸 클로로포르메이트를 반응물에 일부씩 첨가하고 얼음조에서 4 시간 및 이어서 실온에서 8 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 얼음조에서 냉각시키고 격렬하게 교반하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 진공 여과로 분리하고 물로(3X) 세척하고 감압하에서 건조하였다.
실시예 245
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신올의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신올 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신올 (노바비오켐)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)을 사용하여 고체로서 (융점 = 231.4 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하였다.
C24H22N2O3F2(분자량 = 424.45); 질량 분광법 (MH+) 424.9.
실시예 246
N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신올의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 시클로프로판아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신올 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신올 (노바비오켐)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)을 사용하여 고체로서 (융점 = 202.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 정제하였다.
C21H24N2O3(분자량 = 352.43); 질량 분광법 (MH+) 353.2.
실시예 247
N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신올의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 시클로펜탄아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신 일-L-페닐글리신올 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신올 (노바비오켐)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)을 사용하여 고체로서 (융점 = 201.4 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 MeOH/CH2CH2를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H28N2O3(분자량 = 380.49); 질량 분광법 (MH+) 381.4.
실시예 248
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리신일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AO에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리신일]-D,L-페닐글리신 메틸 에스테르 (상기 실시예 99로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 285.5-288.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
C24H21N3O3F2(분자량 = 437.45); 질량 분광법 (MH+) 437.1.
실시예 249
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-발린일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AO에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발린일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (상기 실시예 94로부터 얻음)를 사용하여 고체로서 (융점 = 260.3-264.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하여 정제하였다.
C21H23N3O3F2(분자량 = 403.43); 질량 분광법 (MH+) 404.
실시예 250
N-[N-(2-티엔일아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
본 명세서에 기재된 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 251
N-[N-(n-카프로일)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
본 명세서에 기재된 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 252
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르루신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-노르루신 (랑케스터) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 188-189.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H26N2O4F2(분자량 = 432.47); 질량 분광법 (MH+) 432.
실시예 253
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르발린일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-노르발린일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-노르발린 (랑케스터) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 204-205 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C22H24N2O4F2(분자량 = 418.44); 질량 분광법 (MH+) 418.3.
실시예 254
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-3급-루신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-3급-루신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-3급-루신 (바켐) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 176.4 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H26N2O4F2(분자량 = 432.47); 질량 분광법 (MH+) 432.0.
실시예 255
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-이소루신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-이소루신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-이소루신 (알드리히) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 228.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H26N2O4F2(분자량 = 432.46); 질량 분광법 (MH+) 433.4.
실시예 256
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-시클로헥실알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-시클로헥실알라닌일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-시클로헥실알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 174.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C26H30N2O4F2(분자량 = 472.53); 질량 분광법 (MH+) 473.2.
실시예 257
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 (S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-(S)-2-아미노-2-시클로프로필아세트산 (문헌[Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011-4030]에 기재되고 본 명세서에 참고 문헌으로 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조함) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 225-226.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C22H22N2O4F2(분자량 = 416.42); 질량 분광법 (MH+) 417.3.
실시예 258
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (N-BOC-L-티엔-3-일글리신 (일반적 방법 AJ를 사용하여 L-α-2-티엔일글리신 (시그마)로부터 제조함) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 229.3 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 정제하였다.
C23H20N2O4SF2(분자량 = 458.49); 질량 분광법 (MH+) 458.
실시예 259
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 AH에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-BOC-L-티엔-2-일글리신 (일반적 방법 AI를 사용하여 L-α-(티엔-2-일)글리신 (시그마)로부터 제조함) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 230.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 MeOH/CH2CH2를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H20N2O4F2S(분자량 = 458.49); 질량 분광법 (MH+) 458.
실시예 260
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-플루오로페닐)글리신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-(4-플루오로페닐)글리신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-Cbz-(4-플루오로페닐)글리신 (일반적 방법 AK를 사용하여 (4-플루오로페닐)글리신 (하기에 기재된 바와 같이 제조함)으로부터 제조함) 및 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 5 % 에틸 아세테이트/톨루엔을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 213.1 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C25H21N2O4F2(분자량 = 470.44); 질량 분광법 (MH+) 470.1.
(4-플루오로페닐)글리신의 제조:
(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (15.0 g, 93 밀리몰) (알드리히)을 THF (100 ml)에 용해하였다. 이 용액을 -70 ℃로 냉각시키고 반응 플라스크를 질소로 2회 퍼지하였다. n-부틸 리튬 (44.6 ml, 2.0 M, 89 밀리몰)을 가하여 고체 침전물을 형성하고 이를 교반시 분쇄하여 슬러리를 수득하였다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (16.1 g, 93 밀리몰)(알드리히)를 가하여 밝은 녹색 용액을 수득하고 45 분간 교반을 계속하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 포화 황산수소나트륨 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)로 처리하였다. 유기상을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 결정화하여 1-(4-플루오로페닐아세틸)-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 24.4 g을 수득하였다.
포타슘 헥사메틸디실라잔 (140 ml, 0.5 M, 70.0 밀리몰)을 THF (80 ml)에 첨가하였다. 이 용액을 질소하에 -50 ℃로 냉각시키고 THF (100 ml) 중의 1-(4-플루오로페닐아세틸)-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (15.0 g, 46 밀리몰)의 찬 (-60 ℃) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 약 -20 ℃로 가온하였다. 이 혼합물을 -70 ℃로 재냉각시키고 트라실 아지드 (21.6 g, 70.0 밀리몰)의 찬 용액 (-65 ℃)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 15 분간 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 약 30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되고 여과하여 제거하였다. 여액을 반으로 농축시키고 이어서, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 조 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아지도아세틸]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 37.7 g을 수득하였다.
조 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아지도아세틸]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (10.0 g, 28.0 밀리몰)을 THF 100 ml 및 메탄올 100 ml에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (4.31 ml, 75.3 밀리몰)을 첨가하였다. 탄소상 팔라듐 (10 %, 2.0 g)을 첨가하고 혼합물을 50 psi하의 실온에서 파르 진탕기 상에서 밤새 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 고체 케이크를 메탄올 100 ml로 세척하였다. 여액을 농축시켜 황색빛의 오일로서 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아미노아세틸]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 트리플루오로아세테이트염을 수득하였다.
THF 및 탈이온수 (50 ml/50 ml)의 혼합물에 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아미노아세틸]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논 트리플루오아세테이트염 (4.14 g, 9.7 밀리몰) 및 수산화리튬 일수화물 (1.22 g, 29 밀리몰)을 첨가하였다. 균질한 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 때 Tlc가 출발 물질이 완전히 사라짐을 나타냈다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하고, 수성상을 얼음조에서 냉각시키면서 pH 2-3으로 산성화하였다. 침전물이 생성되었다. 이어서, 이 혼합물을 얼음조에서 1.5 시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 고체를 물 및 이어서 펜탄으로 세척하여 4-플루오로페닐글리신 히드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 261
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-(4-플루오로페닐)글리신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 D-(4-플루오로페닐)글리신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 E를 사용하여 N-Cbz-(4-플루오로페닐)글리신 (일반적 방법 AK를 사용하여 (4-플루오로페닐)글리신 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조함) 및 일반적 방법 E를 사용하여 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)로부터 제조하고, 5 % 에틸 아세테이트/툴루엔을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)을 사용하여 고체로서 (융점 = 188.0 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C25H21N2O4F3(분자량 = 470.44); 질량 분광법 (MH+) 470.1.
실시예 262
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-메톡시페닐)글리신일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-(4-메톡시페닐)글리신일-L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 AK를 사용하여 N-Cbz-L-(4-메톡시페닐)글리신 ((4-메톡시페닐)글리신 (문헌[Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York (1961)]에 기재된 스트렉커(Strecker) 방법의 부처러(Bucherer) 변형에 의해 제조함)으로부터 제조함) 및 일반적 방법 E를 사용하여 L-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (알드리히)를 사용하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 224.6 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C26H24N2O5F2(분자량 = 482.48); 질량 분광법 (MH+) 482.1.
실시예 263
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 3,5-디플루오로페닐아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-Cbz-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (노바비오켐)로부터 제조하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 185.0 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/CH2CH2를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C28H28N2O4F2(분자량 = 494.54); 질량 분광법 (MH+, 마이너스 C02-t-Bu) 393.
실시예 264
N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-Cbz-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (노바비오켐)를 사용하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 187.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하였다.
C25H30N2O4(분자량 = 422.53); 질량 분광법 (MH+) 423.4.
실시예 265
N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 E에 따르고, 시클로프로필아세트산 (알드리히) 및 L-페닐글리신일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (일반적 방법 AH를 사용하여 N-Cbz-L-페닐글리신 (노바비오켐) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (노바비오켐)를 사용하고, 일반적 방법 AJ를 사용하여 Cbz-기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 190.8 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하였다.
C25H34N2O4(분자량 = 450.58); 질량 분광법 (MH+) 451.
실시예 266
N-[N-(t-부틸아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
본 명세서에 기재된 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 267
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 227-228 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H24N3O3BrS(분자량 = 515); 질량 분광법 (MH+) 515, 415.
실시예 268
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 5-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 216-217 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H24N3O3BrS(분자량 = 515); 질량 분광법 (MH+) 515, 415.
실시예 269
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(4-브로모티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 246-247 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H24N3O3BrS(분자량 = 515); 질량 분광법 (MH+) 515, 415.
실시예 270
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 2-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 241-242 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H25N3O3F2S(분자량 = 438); 질량 분광법 (MH+) 438, 338.
실시예 271
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-(티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 2-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 235-236 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H25N3O3F2S(분자량 = 438); 질량 분광법 (MH+) 438, 338.
실시예 272
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(티엔-3-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 3-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 240-241 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H25N3O3F2S(분자량 = 438); 질량 분광법 (MH+) 438, 338.
실시예 273
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-(티엔-3-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 3-티오펜카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 245-246 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제하였다.
C21H25N3O3F2S(분자량 = 438); 질량 분광법 (MH+) 438, 338.
실시예 274
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 239-240 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.25)로 모니터링하였다.
C23H27N3O3F2(분자량 = 431.53); 질량 분광법 (MH+) 432.
실시예 275
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 240-241 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
C23H27N3O3F2(분자량 = 431.53); 질량 분광법 (MH+) 432.
실시예 276
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-(5-클로로티엔-2-일)글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드 (상기 실시예 D17로부터 얻음), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드를 사용하여 고체로서 (융점 = 195-198 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.15)로 모니터링하였다.
C21H24N3O3F2Cl(분자량 = 472); 질량 분광법 (MH+) 472.
실시예 277
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-(페닐)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-비페닐카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 시클로헥실이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 300 ℃ (분해)) 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.23)로 모니터링하였다.
C31H33N3O3F2(분자량 = 533.62); 질량 분광법 (MH+, 마이너스 시클로헥실아미드) 408.2.
실시예 278
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-3-(페녹시)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 3-페녹시벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.29)로 모니터링하였다.
C29H31N3O4F2(분자량 = 523.63); 질량 분광법 (MH+) 524.24.
실시예 279
N-(S)-(-)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 벤즈알데히드 (알드리히) 및 (S)-(-)-α-메틸벤질이소시아나이드 (상기 실시예 D18로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
C27H27N3O3F2(분자량 = 479.53); 질량 분광법 (MH+) 480.21.
상기 전술한 방법에 따라, N-(R)-(+)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드를 단지 적합한 이성체의 치환에 의해 제조하였다.
C27H27N3O3F2(분자량 = 479.53); 질량 분광법 (MH+) 480.1.
실시예 280
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-3-(페닐)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 3-페닐벤즈알데히드 (상기 실시예 D20으로부터 얻음), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.25)로 모니터링하였다.
C29H31N3O3F2(분자량 = 507.63); 질량 분광법 (MH+) 508.2.
실시예 281
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-(에틸)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-에틸벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.20)로 모니터링하였다.
C25H31N3O3F2(분자량 = 459.59); 질량 분광법 (MH+) 460.2.
실시예 282
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-2-(페닐)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 2-페닐벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.15)로 모니터링하였다.
C29H31N3O3F2(분자량 = 507.63); 질량 분광법 (MH+, 마이너스 3급-부틸아미드) 409.
실시예 283
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-2-(벤질)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 2-(벤질)벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.19)로 모니터링하였다.
C30H33N3O3F2(분자량 = 521.66); 질량 분광법 (MH+) 522.26.
실시예 284
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-4-브로모페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AM에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-브로모벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.06)로 모니터링하였다.
C23H26N3O3F2(분자량 = 510.42); 질량 분광법 (MH+) 512.1.
실시예 285
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-(시클로헥실)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-(시클로헥실)벤즈알데히드 (상기 실시예 D21로부터 얻음), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 232-235 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
C29H37N3O3F2(분자량 = 513.69); 질량 분광법 (MH+) 514.29.
실시예 286
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-(4-에틸페닐)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4,4'-에틸비페닐카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 231-233 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
C31H35N3O3F2(분자량 = 513.69); 질량 분광법 (MH+) 514.29.
실시예 287
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-4-(3급-부틸)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-(3급-부틸)벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 280 ℃ (분해)) 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (50 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.13)로 모니터링하였다.
C27H35N3O3F2(분자량 = 487.65); 질량 분광법 (MH+) 488.27.
실시예 288
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-3-(4-클로로페녹시)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AL에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 3급-부틸이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 192-195 ℃) 표제 화합물을 제조하였다.
C29H30N3O4F2Cl(분자량 = 588.07); 질량 분광법 (MH+) 558.20.
실시예 289
N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-4-(페닐)페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 AB에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음), 4-비페닐카르복스알데히드 (알드리히), (S)-(+)-α-메틸벤질아민 (알드리히) 및 시클로헥실이소시아나이드 (알드리히)를 사용하여 고체로서 (융점 = 290-291 ℃ (분해)) 표제 화합물을 제조하였다.
C31H33N3O3F2(분자량 = 533.62); 질량 분광법 (MH+) 534.3.
실시예 290
N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-히드록시아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, 3,5-디플루오로만델산 (플루오로켐) 및 N-(L-알라닌일)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)로부터 제조하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함) 표제 화합물을 제조하였다.
C23H26N2O5F2(분자량 = 479.53). 원소 분석: 계산값 (%) C, 61.60; H, 5.84; N, 6.25. 실측값 (%) C, 61.32; H, 6.02; N, 6.17.
실시예 291
N-3급-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, 3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세트산 (상기 실시예 D23으로부터 얻음) 및 N-(L-알라닌일)-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)로부터 제조하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함) 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc (30 % 에틸 아세테이트/헥산 중의 Rf = 0.39)로 모니터링하고 생성물은 17 % 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용하여 HPLC에 의해 정제하였다.
C23H24N2O4F4(분자량 = 468.49); 질량 분광법 (MH+) 469.17.
실시예 292
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 D-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 J를 사용하여 D-페닐글리신 (시그마)로부터 제조함) 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.1)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.64 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
광학 회전: [α]20= -101.58 °(c = 1, MeOH).
C23H26N2O4F2(분자량 = 432.47); 질량 분광법 (MH+) 433.
실시예 293
N-[(S)-1-옥소-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
아세톤 중의 존스 시약을 사용하여 N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (상기 실시예 266으로부터 얻음)의 산화에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (9:1 CHCl3/MeOH 중의 Rf = 0.7)로 모니터링하고 생성물은 97:3 클로로포름/메탄올을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.98 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.49 (m, 3H), 4.54 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 1.41 (d, 3H), 1.38 (d, 3H).
광학 회전: [α]20= -106 °@ 589 nm (c = 1, MeOH).
C20H20F2N2O3(분자량 = 374.39); 질량 분광법 (MH+) 374.
실시예 294
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-]-D,L-(피리드-3-일)글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 3급-부틸 2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트 (문헌[Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 171 (1991)] 및 인용된 참고 문헌에 기재된 바와 같이 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 8.63 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.47 및 6.36 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.52 및 3.47 (two s, 2H), 1.38 및 1.36 (s, 9H), 1.34 및 1.28 (two d, 3H).
C22H25N3O4F2(분자량 = 433.46); 질량 분광법 (MH+) 434.
실시예 295
[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신일]모르폴린의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 모르폴린 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.60 및 8.49 (two d's, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.52 (m, 10H), 1.21 및 1.12 (two d's, 3H).
C23H25N3O4F2(분자량 = 445.47); 질량 분광법 (MH+) 446.
실시예 296
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-(2-메톡시)페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 메틸 2-아미노-2-(2-메톡시)아세테이트 (문헌[J. P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Wiley: New York 1961, Vol. 1, p. 698]에 기재된 스트렉커 방법의 부처러 변형을 사용하여 2-메톡시벤즈알데히드 (알드리히)로부터 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.3)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.28 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.81 (two s, 3H), 3.68 (two s, 3H), 3.59 및 3.45 (two s, 3H), 1.41 및 1.28 (two d, 3H).
C21H22N2O5F2(분자량 = 420.42); 질량 분광법 (MH+) 420.
실시예 297
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 N-3급-부톡시카르보닐(히드록시 아민) 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 N-BOC 히드록시 아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.35)로 모니터링하고, 생성물은 2 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.79 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 6.78-6.59 (m, 3H), 5.52 (m, 1H), 3.38 (two s, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.30 (s, 9H).
C24H27N3O6F2(분자량 = 491.49); 질량 분광법 (MH+) 492.
실시예 298
N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 네오펜틸아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.44 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.52 (two s, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 0.71 (s, 9H).
C24H29N3O3F2(분자량 = 460); 질량 분광법 (MH+) 460.
실시예 299
N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 테트라히드로푸르푸릴아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.41 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.48 (two s, 2H), 3.14 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.21 (m, 3H).
C24H27N3O4F2(분자량 = 459.49); 질량 분광법 (MH+) 460.
실시예 300
N-메톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 메톡시아민 히드로클로라이드 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.35)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.63 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.23 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.51 (two s, 2H), 1.22 (d, 3H).
C20H21N3O4F2(분자량 = 405); 질량 분광법 (MH+) 405.
실시예 301
[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신일]아제티딘의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 아제티딘 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.6)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.61 및 8.46 (two d, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.36 (two d, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.5 (two s, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.18 (two d, 3H).
C22H23N3O3F2(분자량 = 415.44); 질량 분광법 (MH+) 416.
실시예 302
N-이소부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 이소부틸아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.65)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.41 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.52 (two d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.34 (two s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), 0.92 (m, 6H).
C23H27N3O3F2(분자량 = 431.48); 질량 분광법 (MH+) 432.
실시예 303
N-시클로프로판메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 (아미노메틸)시클로프로판 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.25)로 모니터링하고, 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C23H25N3O3F2(분자량 = 429.47); 질량 분광법 (MH+) 374.
실시예 304
N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드(알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.3)로 모니터링하고, 생성물은 2 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.65 및 8.53 (two d, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.91 및 5.82 (two d, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 5H), 3.08 (two s, 3H), 1.21 및 1.16 (two d, 3H).
C21H23N3O4F2(분자량 = 419); 질량 분광법 (MH+) 420.
실시예 305
N-2-메틸프로프-2-엔일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 M에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 1-아미노-2-메틸프로프-2-엔 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.45)로 모니터링하고, 생성물은 3 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.43 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.21 (d, 3H).
C23H25N3O3F2(분자량 = 429.47); 질량 분광법 (MH+) 430.
실시예 306
N-(피리드-3-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.1)로 모니터링하고, 생성물은 3 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.82 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.43 (d, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (bd, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.26 (d, 3H).
C23H24N4O3F2(분자량 = 466.49); 질량 분광법 (MH+) 467.
실시예 307
N-(피리드-4-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 4-(아미노메틸)피리딘 (알드리히)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.1)로 모니터링하고, 생성물은 3 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.88 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (m, 3H), 7.37 (m, 4H), 7.12 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.25 (d, 3H).
C23H24N4O3F2(분자량 = 466.49); 질량 분광법 (MH+) 467.
실시예 308
N-푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 푸르푸릴아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.5)로 모니터링하고, 생성물은 3 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.66 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.24 (d, 3H).
C24H23N3O4F2(분자량 = 455); 질량 분광법 (MH+) 456.
실시예 309
N-시클로펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 시클로펜틸아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 에탄올로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.32 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.34 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.80-1.29 (m, 8H), 1.19 (d, 3H).
C24H27N3O3F2(분자량 = 443.49); 질량 분광법 (MH+) 444.
실시예 310
N-1-벤질피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 3 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.39 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.54 (bm, 3H), 3.42 (bs, 2H), 2.70 (bm, 2H), 1.89 (bm, 2H), 1.71 (bm, 2H), 1.42 (3H), 1.22 (m, 3H).
C31H34N4O3F2(분자량 = 548.64); 질량 분광법 (MH+) 548.
실시예 311
N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 디메틸아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.65)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.13 및 8.01 (two d, 1H), 7.32 (m, 5H), 6.78 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.45 (two s, 2H), 2.94 (two s, 6H), 1.32 및 1.17 (two d, 3H).
C21H23N3O3F2(분자량 = 403.43); 질량 분광법 (MH+) 404.
실시예 312
N-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 4-아미노-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (2 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 2 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.46 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 (bm, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.67 (bm, 1H), 1.44 (bm, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.01 (bm, 14H).
C28H36N4O3F2(분자량 = 514.62); 질량 분광법 (MH+) 514.
실시예 313
N-2-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 2-메틸시클로헥실아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (2 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.4)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.41 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.78-0.82 (m, 11H), 0.81 (m, 3H).
C26H31N3O3F2(분자량 = 472.5); 질량 분광법 (MH+) 472.
실시예 314
N-4-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 4-메틸시클로헥실아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (2 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 2 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.38 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 5.54 및 5.36 (two d, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.79-1.17 (m, 11H), 0.84 (d, 3H).
C26H31N3O3F2(분자량 = 472.5); 질량 분광법 (MH+) 472.
실시예 315
N-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 4-아미노-1-에톡시카르보닐피페리딘 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (2 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 2 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.42 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.9-3.64 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.88 (bm, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.2 (m, 6H).
C27H32N4O5F2(분자량 = 530.57); 질량 분광법 (MH+) 531.
실시예 316
N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 N-메틸-(S)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 [CAS 129213-83-8]를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.2)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.43 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.56 (d, 3H), 1.22 (d, 3H).
C20H21N3O3F2ㆍ0.75H2O (분자량 = 403.43); 질량 분광법 (MH+) 404.
실시예 317
N-3급-부톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 O-(3급-부톡시)히드록시아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.65)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.72 및 8.58 (two d, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.51 (two s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.09 (s, 9H).
C23H27N3O4F2(분자량 = 447.48); 질량 분광법 (MH+) 448.
실시예 318
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 N-3급-부틸(히드록시아민) 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 N-(3급-부톡시)히드록시아민 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.65)로 모니터링하였다.
C23H27N3O4F2ㆍ0.25H2O (분자량 = 447.48); 질량 분광법 (MH+) 448.
실시예 319
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 히드라지드의 합성
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (2.0 g, 5.1 밀리몰)(상기 실시예 111로부터 얻음)를 에탄올 (40 ml) 및 무수 히드라진 (0.3 ml, 10 밀리몰)에 가하고 교반하였다. 이 용액을 12 시간 동안 가열 환류하고 이어서 교반하면서 주변 온도로 냉각하였다. 여과에 의해 표제 화합물을 백색 고체로 수집하고 에탄올로 세척하고 진공 오븐에서 건조하였다(52 % 수율).
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.20 (t, 3H), 5.41 (m, 1H).
C19H20N3O4F2(분자량 = 390.39); 질량 분광법 (MH+) 390.
실시예 320
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 아세토히드라조네이트의 합성
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 히드라지드 (0.5 g, 1.3 밀리몰)(상기 실시예 319로부터 얻음)를 트리에틸오르토아세테이트 (40 ml) 중에서 가열 환류하였다. 14 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(84 % 수율). 이 반응을 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.65)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.03 (q, 2H), 5.54 (m, 1H).
C23H26N4O4F2(분자량 = 460.49); 질량 분광법 (MH+) 460.
실시예 321
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, 페닐아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (3 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.25)로 모니터링하고, 생성물은 클로로부탄/헥산으로부터 결정화하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.43 (m, 1H), 5.20 (d, 1H).
C23H28N2O4(분자량 = 396.49); 질량 분광법 (MH+) 397.
실시예 322
N-4-(페닐)부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 N-4-(페닐)부틸-L-페닐글리신아미드 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (어드벤스드 켐텍) 및 4-페닐부틸아민 (알드리히)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.45)로 모니터링하고, 생성물은 물로 처리하고 아세토니트릴로 처리하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.42 (m, 1H), 5.37 (d, 1H).
C29H31N3O3F2(분자량 = 507.5); 질량 분광법 (MH+) 507.
실시예 323
N-3-(4-요오도페닐)프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 N-3-(4-요오도페닐)프로필-L-페닐글리신아미드 (일반적 방법 C를 사용하여 N-BOC-L-페닐글리신 (어드벤스드 켐텍) 및 3-(4-요오도페닐)프로필아민 (상기 실시예 D26으로부터 얻음)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 물로 처리하고 에탄올로 처리하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.41 (q, 2H), 5.35 (m, 1H).
C28H28N3O4F2I (분자량 = 635.45); 질량 분광법 (MH+) 635.
실시예 324
N-6-(아미노)헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 (상기 실시예 D25로부터 얻음) 및 N-BOC-1,6-헥산디아민 (플루카)을 사용하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 백색 고체로 분리하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.41 (m, 1H), 5.40 (t, 1H).
C25H32N4O3F2(분자량 = 474.56); 질량 분광법 (MH+) 475.
실시예 325
N-1-(프탈이미도)펜트-2-일-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 2-아미노-1-프탈이미도펜탄 히드로클로라이드 (상기 실시예 D27로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 tlc (5 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.3)로 모니터링하고, 생성물은 5 % MeOH/CHCl3를 용출액으로사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하고 클로로부탄/아세토니트릴로부터 재결정하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 4.1 (m, 2H), 7.83 (bs, 4H).
C24H25N3O4F2(분자량 = 457.48); 질량 분광법 (MH+) 457.
실시예 326
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리신일]-L-(3,5-디플루오로페닐)글리신 메틸 에스테르의 합성
일반적 방법 AN에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리신 (상기 실시예 D30으로부터 얻음) 및 L-3,5-디플루오로페닐글리신 메틸 에스테르 (상기 실시예 D29로부터 얻음)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 결정화하여 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 9.40 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 6.80-7.70 (m, 9H), 5.45 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 5H).
실시예 327
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-노르루신의 합성
일반적 방법 AF에 따르고, N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-노르루신 메틸 에스테르 상 THF/H2O (1:1)를 사용하여 고체로서 (융점 = 158.5-160.5 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc (10 % MeOH/CH2Cl2중의 Rf = 0.29)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OD): δ = 8.46 (bd, J=6.71, 1H), 8.25 (bd, J=7.69, 1H), 7.00-6.79 (m, 3H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, (includes d at 1.40, J=7.14, 3H), 0.92 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD): δ = 176.0, 175.5, 172.9, 166.6, 166.5, 163.4, 163.2, 141.7, 141.6, 141.5, 113.9, 113.8, 113.7, 113.6, 103.9, 103.6, 103.2, 54.1, 50.9, 43.3, 32.9, 29.4, 23.8, 18.6, 14.8.
C17H22N2O4F2(분자량 = 356.37); 질량 분광법 (MH+) 357.
실시예 328
N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 D에 따르고, 시클로펜틸아세트산 (알드리히) 및 L-알라닌일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (일반적 방법 C를 사용하여 N-CBZ-L-알라닌 (시그마) 및 L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (바켐)로부터 제조하고, 일반적 방법 Y를 사용하여 CBZ기를 제거하여 제조함)를 사용하여 고체로서 (융점 = 133-138 ℃) 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 tlc (50 % EtOAc/헥산 중의 Rf = 0.48)로 모니터링하고 생성물은 25-50 % EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그패피에 의해 정제하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3): δ = 7.86 (bd, J=7.2 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 6.81 (bd, J=7.82 Hz, 1H), 5.34 (d, J=7.20 Hz, 1HO, 4.72 (quint, J=7.2 Hz, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.75-1.28 (m (including s at 1.34, 9H) 18H), 1.1-0.9 (m, 2H).
13C-nmr (CDCl3): δ = 173.3, 172.8, 170.0, 137.1, 129.2, 128.6, 127.7, 82.7, 57.7, 48.9, 43.0, 37.6, 32.9, 28.3, 25.4, 19.3.
C22H32N2O4(분자량 = 388.51); 질량 분광법 (MH+) 389.5.
실시예 329
N-[N-(2,5-디클로로페닐메르캅토아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
2,5-디클로로페닐메르캅토아세트산 (오레곤주 포트랜드 TCI 아메리카)(237 mg)을 일반적 방법 A"에 기재된 바와 같이 산염화물로 전환시키고 일반적 방법 B"에 기재된 바와 같이 메틸 L-알라닌일-L-페닐글리시네이트를 아실화하는데 사용하였다. 표제 화합물 (210 mg)을 에틸 에테르로부터 결정으로 분리하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.85 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 6.70-7.45 (m, 8H), 5.45 (d, 1H), 4.45-4.65 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
C20H20Cl2N2O4S(분자량 = 455.363); 질량 분광법 (MH+) 454.1.
C20H20Cl2N2O4S원소 분석 - 계산값: C, 52.75; H, 4.42; N, 6.15; 실측값: C, 53.58; H, 5.01; N, 6.34.
실시예 330
N-[N-(3,4-디클로로페닐메르캅토아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
3,4-디클로로페닐메르캅토아세트산 (문헌[J. Med. Chem., 15(9), 940-944 (1972)])(237 mg)을 일반적 방법 A"에 기재된 바와 같이 산염화물로 전환시키고 일반적 방법 B"에 기재된 바와 같이 메틸 L-알라닌일-L-페닐글리시네이트를 아실화하는데 사용하였다. 표제 화합물 (182 mg)을 에틸 에테르로부터 결정으로 분리하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.8 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.25-7.65 (m, 8H), 5.40 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
C20H20Cl2N2O4S(분자량 = 455.363); 질량 분광법 (MH+) 454.1.
C20H20Cl2N2O4S원소 분석 - 계산값: C, 52.75; H, 4.42; N, 6.15; 실측값: C, 53.05; H, 4.67; N, 6.26.
실시예 331
N-[N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르의 합성
3,5-디플루오로페녹시아세트산 (3,5-디플루오로페놀 (알드리히), 2-클로로아세트산, 및 NaOH의 수성 혼합물을 환류하여 제조함)(188 mg)을 일반적 방법 A"에 기재된 바와 같이 산염화물로 전환시키고 일반적 방법 B"에 기재된 바와 같이 메틸 L-알라닌일-L-페닐글리시네이트를 아실화하는데 사용하였다. 표제 화합물 (210 mg)을 에틸 에테르로부터 결정으로 분리하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.85 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 6.70-7.45 (m, 8H), 5.45 (d, 1H), 4.45-4.65 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
C20H20Cl2N2O5(분자량 = 406.39); 질량 분광법 (MH+) 406.3.
C20H20Cl2N2O5원소 분석 - 계산값: C, 59.11; H, 4.96; N, 6.89; 실측값: C, 53.34; H, 4.80; N, 6.94.
실시예 332
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라닌일]-L-2,3-디히드로이소인돌-1-카르복실레이트의 합성
일반적 방법 AN에 따르고, L-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (문헌[Gazz. Chim. Ital., 106 (1-2) p. 65-75 (1976)] )(417 mg)를 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸-L-알라닌 (실시예 B2로부터 얻음)에 커플링하여 표제 화합물 (150 mg)을 제공하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8.55 (d, 1H), 6.85-7.45 (m, 7H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.55-4.90 (m, 2+H), 3.65 (m, 3H), 1.30 (m, 3H).
C21H20F2N2O4(분자량 = 402.40); 질량 분광법 (MH+) 402.3.
실시예 333
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-1-아미노-1,3-디페닐프로판-2-온의 합성
THF 중의 N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신아미드 (상기 실시예 304로부터 얻음) 200 mg의 용액에 THF 중의 벤질 마그네슘 브로마이드 2M 용액 (알드리히) 1.91 ml를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 켄치하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고 유기상을 1N HCl 용액으로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 조 케톤을 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 페닐 부분 입체이성체 1:1 혼합물로서 표제 화합물 62 mg을 수득하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3)(부분 입체이성체의 약 1:1 혼합물) δ = 7.2-7.5 (m, 8H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.7-6.9 (m, 4H), 6.2 (m, 1H), 5.5 (t, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 1.28-1.45 (doublets in 1:1 ratio, 3H).
실시예 334
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신 티오카르복사미드의 합성
단계 A - t-부톡시카르보닐-페닐글리신 티오카르복사미드의 제조
무수 톨루엔 50 ml 중의 t-부톡시카르보닐-L-페닐글리신 카르복사미드 (실시예 141과 같이 제조함) 500 mg (2.00 밀리몰)의 현탁액에 로슨 시약 (알드리히) 808 mg (2.00 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃까지 5 분간 가열하였다. 주변 온도로 냉각시키고 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 희석하여 불용해성 물질을 얻었다. 용해성 상을 제거하고 고체를 추가로 세척하고 용해성 상을 합한 후 용매를 제거하여 반고체로서 조 티오카르복사미드를 수득하였다. 에틸 아세테이트로 용출시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 티오카르복사미드 364 mg을 수득하였다.
단계 B - 페닐글리신 티오카르복사미드 히드로브로마이드의 제조
아세트산에 용해된 30 % HBr 4 ml 중의 t-부톡시카르보닐 페닐글리신 티오카르복사미드 364 mg의 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 조 페닐글리신 티오카르복사미드 히드로브로마이드를 엷은 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
디클로로메탄 30 ml 중의 (3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (B2로부터 얻음) 486 mg의 교반된 용액에 EDCI 383 mg, HOBT 수화물 270 mg, 이어서 디이소프로필에틸아민 350 ㎕를 첨가하였다. 이 현탁액에 디클로로메탄 중의 페닐글리신 티오카르복사미드 히드로브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하고 유기상을 1N HCl 용액, 이어서 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 엷은 고체로서 표제 화합물 (페닐글리신 부분 입체이성체 약 3:2 혼합물) 271 mg을 수득하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CDCl3)(부분 입체이성체의 약 3:2 혼합물) δ = 7.3-7.7 (m, 8H), 6.7-6.8 (m, 4H).
실시예 335
N-[N-(3,5-디플루오로페닐-2-옥소아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
일반적 방법 C에 따르고, L-알라닌일-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 (실시예 321에 기재된 바와 같이 제조함) 및 3,5-디플루오로페닐글리옥실레이트 (문헌[J. Org. Chem., 45(14), 28883 (1980)]에 기재된 바와 같이 제조함)를 사용하여 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 EtOAc/헥산으로 슬러리화하여 정제하였다.
원소 분석: 계산값 (%) C, 61.88, H, 5.42, N, 6.27; 실측값: C, 62.15, H, 5.51, N, 6.18.
실시예 336
N-(2-히드록시-1-페닐에트-1-일)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일]-L-알라닌아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일-L-알라닌 (N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일-L-알라닌 에틸 에스테르로부터 제조함) 및 (S)-페닐글리신올 (알드리히)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(융점 = 269-272 ℃). 반응은 tlc (10 % MeOH/CHCl3중의 Rf = 0.3)로 모니터링하고 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다.
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.25 (d, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
광학 회전: [α]20= - 62.7 °@ 589 nm (c = 1.02, DMSO).
C27H27N3O3F2(분자량 = 495.53); 질량 분광법 (MH+) 496.
실시예 337
N-(2-히드록시에트-1-일)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 C에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음) 및 L-페닐글리신 (2-히드록시에틸)아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 C에 따라 N-BOC-L-페닐글리신 (바켐) 및 2-아미노에탄올 (알드리히)로부터 제조하고, 일반적 방법 P를 사용하여 BOC기를 제거하여 제조함)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 10 % MeOH/CHCl3를 용출액으로 사용하여 크로마토그래피로 정제하고 EtOH로부터 결정화하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1.22 (d, 3H), 5.42 (d, 1H).
광학 회전: [α]20= + 8.77 °@ 589 nm (c = 1.03, DMSO).
C21H23N3O4F2(분자량 = 419.43); 질량 분광법 (MH+) 420.
실시예 338
N-(4-(4-아지도-2-히드록시벤즈아미도)부트-1-일)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐글리신아미드의 합성
일반적 방법 A에 따르고, N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐-L-페닐글리신 (본 명세서에 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-(4-아지도살리실아미도)부틸아민 (피어스 케미칼)을 사용하여 감광성 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 낮은 광 조건하에 수행하고 반응 용기를 빛으로부터 보호하였다. 반응은 tlc (2.5 % MeOH/디클로로메탄 중의 Rf = 0.2)로 모니터링하였다.
NMR 데이터는 하기와 같았다:
1H-nmr (CD3OH/CDCl3): δ = 7.72 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.39 (q, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.31 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 1.57 (bs, 4H), 1.35 (d, 2H).
실시예 339
N-(메탄술포닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닐]-L-페닐알란아미드의 합성
N-Cbz-L-페닐알라닌 (시그마)를 디클로로메탄 중의 DCC를 사용하여 N-히드록시숙신이미드 (알드리히)에 커플링하였다. 생성된 중간체를 DMF 중의 메탄술폰아미드 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 N-메탄술포닐-N'-Cbz-L-페닐알란아미드 아미드를 수득하였다. Cbz기를 일반적 방법 O를 사용하여 제거하고 생성된 중간체를 일반적 방법 B를 사용하여 N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌 (상기 실시예 B2로부터 얻음)에 커플링하여 표제 화합물 (융점 = 203-205 ℃)을 수득하였다.
실시예 340-407
전술한 방법에 따라, 다음 추가의 화합물을 제조하였다:
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 340),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(3-α-페닐)프롤린 메틸 에스테르 (실시예 341),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-아제티딘 메틸 에스테르 (실시예 342),
메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-2-아미노-3-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 (실시예 343),
t-부틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 (실시예 344),
t-부틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 345),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-(티엔-2-일)글리신아미드 (실시예 346),
N-[N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 347),
N-[N-(3-클로로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 348),
N-[N-(3-브로모페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 349),
N-[N-(3-플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 350),
N-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 351),
N-[N-(3-메틸페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 352),
N-[N-(4-메틸페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 353),
N-[N-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 354),
N-[N-(3-메톡시페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 355),
N-[N-(2-클로로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 356),
N-[N-(1-나프틸아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 357),
N-[N-(2-나프틸아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 358),
N-[N-(페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 359),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D-페닐글리신 (실시예 360),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-(S)-2-아미노-2-(2-푸라닐)아세트아미드 (실시예 361),
N'-[N-(3,4-디플루오로페닐아세틸)-D-알라닌일]-D-페닐글리신아미드 (실시예 362),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐알라닌-N-메틸술폰아미드 (실시예 363),
N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-글리신아미드 (실시예 364),
N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-알라닌아미드 (실시예 365),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 366),
N"-메틸-N"-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-글리신아미드 (실시예 367),
N"-4-플루오로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 368),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(4-플루오로)페닐글리신 네오펜틸 에스테르 (실시예 369),
N-[N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(피리드-3-일)글리신 메틸 에스테르 (실시예 370),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)세린일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 371),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)트레오닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 372),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-트레오닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 373),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-세린일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 374),
N"-4-메틸페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 375),
N"-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 376),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-플루오로페닐-글리신아미드 (실시예 377),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티온일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 378),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 379),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리신일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 380),
N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발린일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 381),
N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 382),
N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 383),
N-[1-페닐-2-옥소-프로탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 384),
N-[1-페닐-2-옥소-펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 385),
N-[1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 386),
N-[1-페닐-2-옥소-부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 387),
N-[1-페닐-2-옥소-4-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 388),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-α-히드록시페닐알라닌 메틸 에스테르 (실시예 389),
N"-[4-((2-히드록시-4-아지도)-페닐)-NHC(O)-)부틸]N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-페닐글리신아미드 (실시예 390),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-플루오로페닐글리신 t-부틸 에스테르 (실시예 391),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-페닐페닐글리신 t-부틸 에스테르 (실시예 392),
[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-(2,3-벤조[b]프롤린)메틸 에스테르 (실시예 393),
N"-t-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-4-n-부틸페닐글리신아미드 (실시예 394),
N"-t-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-4-(페닐아세테닐)페닐글리신아미드 (실시예 395),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신티오아미드 (실시예 396),
N-[1,3-디페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 397),
N-[1-페닐-2-옥소-2-시클로펜틸에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 398),
N-[1-페닐-2-옥소-헥산-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 399),
N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드 (실시예 400),
N"-n-헥실-6-비오틴아미딜-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-페닐글리신티오아미드 (실시예 401),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닌일]-L-메티오닌 (실시예 402),
N'-[N-(2-t-BOC-아미노)프로피오닐)-L-알라닌일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 403),
N"-t-부틸 N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-L-2-플루오로페닐글리신아미드 (실시예 404),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌일]-D,L-2-페닐글리신 메틸 에스테르 (실시예 405),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리신일]-D,L-2-페닐글리신 (실시예 406),
N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리신일]-D,L-2-페닐글리신 t-부틸 에스테르 (실시예 407).
실시예 408
전술한 방법에 따라, 화학식 (I)의 다음 화합물이 있거나 제조될 수 있다:
R1이 3,5-디플루오로페닐이고; X' 및 X"가 수소이고; R2가 메틸이고; R3가 수소이고; R4가 p-플루오로페닐이고; R5가 수소이고; Z가 단일 결합이고, X가 -C(O)OCH2C(CH3)3이고; n이 1인 화합물,
R1이 3,5-디플루오로페닐이고; X' 및 X"가 수소이고; R2가 메틸이고; R3가 수소이고; R4가 p-(페닐)페닐이고; R5가 수소이고; X가 -C(O)NHC(CH3)3이고; Z가 단일 결합이고; n이 1인 화합물,
R1이 시클로펜틸이고; X' 및 X"가 수소이고; R2가 메틸이고; R3가 수소이고; R4가 페닐이고; R5가 수소이고; X가 -C(O)OC(CH3)3이고; Z가 단일 결합이고; n이 1인 화합물,
R1이 시클로프로필이고; X' 및 X"가 수소이고; R2가 메틸이고; R3가 수소이고; R4가 페닐이고; R5가 수소이고; X가 -C(O)OC(CH3)3이고; Z가 단일 결합이고; n이 1인 화합물,
R1이 3,5-디플루오로페닐이고; X' 및 X"가 수소이고; R2가 메틸이고; R3가 수소이고; R4가 페닐이고; R5가 수소이고; X가 -C(O)OCH2C(CH3)3이고; Z가 단일 결합이고; n이 1인 화합물.
실시예 409
β-아밀로이드 제조의 억제제의 검출을 위한 세포성 스크린
상기 화학식 (I)의 다양한 화합물을 스웨디쉬(Swedish) 돌연변이를 함유한 세포주에서 β-아밀로이드 제조를 억제하는 능력을 분석하였다. 이 스크리닝 분석은 국제 특허 출원 공개 제 94/105698및 문헌[Citron et al.12]에 기재된 방법으로 Lys651Met652에서 Asn651Leu652(APP751 넘버링)로의 이중 돌연변이를 함유한 아밀로이드 전구체 단백질 751 (APP751)을 위한 유전자와 안정하게 형질감염되는 세포 (K293 = 사람 신장 세포주)를 사용하였다. 이 돌연변이를 통상적으로 스웨디쉬 돌연변이라고 부르고 "293 751 SWE"로 나타내는 세포를 10 % 소 태아 혈청이 들어간 둘베코(Dulbecco) 최소 필수 배지에서 웰 당 1.5-2.5 x 104세포에서 코닝 96-웰 플레이트에 플레이트시켰다. 세포수는 분석의 선형 범위 (∼0.2 내지 2.5 ng/ml)를 나타내는 β-아밀로이드 ELISA를 성취하기 위해 중요하다.
10 % 이산화탄소로 평형된 배양기에서 37 ℃로 밤새 배양시킨 후, 배지를 제거하고 2 시간의 전처리 기간 동안 웰 당 화학식 (I)의 화합물 (약물) 200 ㎕를 함유한 배지로 교환하고 세포를 상기와 같이 배양하였다. 약물 원액을 100 % 디메틸술폭시드 중에 제조하여 치료에 사용되는 최종 약물 농도에서 디메틸술폭시드의 농도가 0.5 %를 초과하지 않고, 사실상 일반적으로 0.1 %가 되도록 제조한다.
전처리 기간의 마지막에 배지를 다시 제거하고 상기와 같은 배지를 함유한 새로 제조한 약물로 교체하고 세포를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 처리 후, 플레이트를 베크만 (Beckman) GPR에서 1200 rpm으로 5 분간 실온에서 원심분리하여 조정 배지로부터 세포성 데브리스로 펠렛화하였다. 각 웰로부터 조정 배지 또는 적합한 희석액 100 ㎕를 국제 특허 출원 공개 제 94/105698호에 기재된 바와 같이 β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 13-28에 대한 항체 26614로 예비코팅된 ELISA 플레이트에 옮기고 4 ℃에서 밤새 저장하였다. β-아밀로이드 펩티드의 아미노산 1-16에 대한 표지된 항체 6C614를 사용한 ELISA 분석을 다음날까지 분석하여 제조된 β-아밀로이드 펩티드의 양을 측정하였다.
화합물의 세포독성 효과를 한센(Hansen) 등13의 방법의 변형으로 측정하였다. 조직 배양 플레이트에 남은 세포에 3,(4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT) 원액 (5 mg/ml) 25 ㎕를 가하여 최종 농도가 1 mg/ml가 되도록 하였다. 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하고 동일한 용량의 MTT 세포용해 완충액 (50 % 디메틸포름아미드 중의 20 % w/v 소듐 도데실술페이트, pH 4.7)을 첨가하여 세포 활성을 중지시켰다. 실온에서 밤새 진탕하여 완전히 추출하였다. OD562nm와 OD650nm의 차이를 세포성 생존력의 인디케이터로서 분자 장치의 UVmax 마이크로플레이트 해독기로 측정하였다.
β-아밀로이드 펩티드 ELISA의 결과를 표준 곡선에 맞추고 ng/ml β-아밀로이드 펩티드로서 표현하였다. 세포독성을 표준화하기 위해 이들 결과를 MTT 결과로 나누고 약물 부재 조절군으로부터의 결과의 백분율로서 표현하였다. 모든 결과는 6 개 이상 복제 분석의 평균과 표준 편차였다.
시험 화합물은 이 분석을 사용하여 세포에서 β-아밀로이드 펩티드 제조 억제 활성을 분석하였다. 이 분석 결과는 시험한 본 발명내 각각의 화합물이 대조군에 비해 30 % 이상 β-아밀로이드 펩티드 제조를 감소시킨 것을 나타냈다.
실시예 410
β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 생체내 억제
이 실시예는 본 발명의 화합물이 어떻게 생체내에서 β-아밀로이드 방출 및(또는) 합성의 억제를 시험될 수 있는지를 예시한다. 이 실험을 위해 3 내지 4 개월된 PDAPP 마우스를 사용하였다(문헌[Games et al., (1995) Nature 373:523-527]). 어떤 화합물이 시험되는가에 따라 그 화합물을 통상적으로 5 또는 10 mg/ml로 제형화하였다. 화합물의 저용해성 인자 때문에 화합물은 각종 비히클, 예를 들면, 옥수수유 (캘리포니아주, 사우쓰 샌프란시스코, 세이프웨이); 옥수수유 (세이프웨이) 중의 10 % EtOH; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(메사추세츠주, 나틱, 리서치 바이오케미칼즈 인터내쇼날); 및 카르복시-메틸-셀룰로오스 (미조리주, 세인트 루이스, 시그마 케미칼 코포레이션)와 함께 제형화될 수 있다. 특히, 실시예 141에서 비히클은 카르복시-메틸-셀룰로오스 (시그마)였다.
마우스에 26 게이지 바늘로 피하 투여하고 3 시간 후에 CO2를 통해 안락사시키고 0.5 M EDTA (pH 8.0)의 용액으로 코팅된 1 cc 25G 5/8" 투베르쿨린 시린지/니들을 사용하여 심장을 뚫어 혈액을 취하였다. 이 혈액을 EDTA를 함유한 벡톤-디킨슨(Becton-Dickinson) 베큐테이너 튜브에 넣고 5 ℃에서 1500 xg로 15 분간 회전시켰다. 이어서, 마우스의 대뇌를 제거하고 피질과 해마상 융기를 절개하고 얼음에 두었다.
1. 대뇌 분석
각 대뇌 영역에서 효소-결합된 면역흡착성 분석 (ELISA)용 해마상 융기 및 피질 조직을 콘테스(Kontes) 동력화 페슬 (필라델피아주 피츠버그 피셔)을 사용하여 10 배 부피의 빙냉 구아니딘 완충액 (5.0 M 구아니딘-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0)으로 균질화하였다. 이 균질액을 실온에서 3 내지 4 시간 동안 회전 플렛폼 상에 서서히 흔들고 β-아밀로이드의 정량 전에 -20 ℃에서 저장하였다.
대뇌 균질액을 빙냉 카제인 완충액 [0.25 % 카제인, 인산염 완충된 염수 (PBS), 0.05 % 소듐 아지드, 20 ㎍/ml 아프로티닌, 5 mM EDTA, pH 8.0, 10 ㎍/ml 루펩틴]으로 1:10 희석하여 4 ℃에서 20 분간 16,000 xg로 원심분리하기 전에 구아니딘의 최종 농도를 0.5 M로 감소시켰다. β-아밀로이드 표준액 (1-40 또는 1-42 아미노산)을 최종 조성물이 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA)의 존재하에 0.5 M 구아니딘이 되도록 제조하였다.
β-아밀로이드 (aa 1-40) 및 β-아밀로이드 (aa 1-42) 두 개 모두를 정량하는 총 β-아밀로이드 샌드위치 ELISA는 β-아밀로이드에 대한 2 개의 모노클로날 항체 (mAb)로 구성되어 있다. 포획 항체인 26614는 β-아밀로이드의 아미노산 13-28에 대해 특이적이다. β-아밀로이드의 아미노산 1-5에 대해 특이적인 항체 3D615를 비오티닐화하고 분석에서 리포터 항체로서 작용하였다. 3D6 비오티닐화 방법은 100 mM 중탄산나트륨 완충액 (pH 8.5)을 사용한 것만 제외하고는 면역글로불린의 NHS-비오틴 표지를 위해 제조자 (일리노이주 락포드 피어스)의 프로토콜을 사용하였다. 3D6 항체는 분비된 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 또는 전체 길이 APP를 인식하지 않지만, 아미노 말단 아스파르트산을 갖는 β-아밀로이드 종만은 검출한다. 이 분석은 ∼50 pg/ml (11 pM)의 감도 하한을 가지고 1 ng/ml 이하의 농도에서 내인성 쥐 β-아밀로이드 펩티드에 대한 교차 반응성을 나타내지 않는다.
β-아밀로이드 (aa 1-42)의 수준을 정량하기 위한 샌드위치 ELISA의 배열은 포획 항체로서 mAb 21F1215(β-아밀로이드의 아미노산 33-42를 인식함)를 사용한다. 비오티닐화 3D6는 또한 ∼125 pg/ml (28 pM)의 감도 하한을 갖는 이 분석에서 리포터 항체이다.
266 및 21F12 포획 mAb는 실온에서 밤새 96 웰 면역분석 플레이트 (메사추세츠주 캠브리지 코스타르)로 10 ㎍/ml에서 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 빨아들이고 실온에서 1 시간 이상 동안 PBS 완충액 중의 0.25 % 사람 혈청 알부민으로 블록하고 사용할 때까지 4 ℃에서 건조하여 보관하였다. 이 플레이트를 사용 전에 세척 완충액 (트리스-완충된 염수, 0.05 % Tween 20)으로 재수화시켰다. 샘플 및 표준액을 플레이트에 첨가하고 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 이 플레이트를 분석의 각 단계 사이에 세척 완충액으로 3 번 이상 세척하였다. 카제인 배양 완충액 (0.25 % 카제인, PBS, 0.05 % Tween 20, pH 7.4) 중의 0.5 ㎍/ml로 희석한 비오티닐화 3D6를 실온에서 1 시간 동안 웰에서 배양하였다. 카제인 배양 완충액으로 1:4000 희석한 아비딘-HRP (캘리포니아주 부르린게임 벡터)를 실온에서 1 시간 동안 웰에 첨가하였다. 비색성 기질, 느린 TMB-ELISA (메사추세츠주 캠브리지 피어스)를 첨가하고 15 분간 반응시킨 후 효소성 반응을 2 N H2SO4를 첨가하여 중지시켰다. 반응 생성물을 분자 장치 Vmax (캘리포니아주 멘로 파크 몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices))를 사용하여 정량하여 450 nm 및 650 nm에서 흡광도의 차이를 측정하였다.
2. 혈액 분석
EDTA 혈장을 시료 희석액 (0.2 gm/l 인산나트륨ㆍH2O (일염기성), 2.16 gm/l 인산나트륨ㆍ7H2O (이염기성), 0.5 gm/l 티메로살, 8.5 gm/l 염화나트륨, 0.5 ml 트리톤X-405, 6.0 g/l 글로불린-부재 소 혈청 알부민; 및 물)으로 1:1 희석하였다. 시료내 샘플 및 표준액을 시료 희석액을 기재된 카제인 희석액 대신에 사용한 것만 제외하고는 대뇌 분석을 위해 상기 전술한 총 β-아밀로이드 분석 (266 포획/3D6 리포터)을 사용하여 분석하였다.
전술한 설명으로부터 조성물 및 방법에서 다양한 변형 및 변화가 당업계의 숙련인에게 있을 수 있다. 첨부된 특허 청구 범위의 범위내에 속하는 이러한 모든 변형이 본 명세서에 포함된다.

Claims (89)

  1. β-아밀로이드 펩티드의 세포내 방출 및(또는) 합성을 억제하는데 유효한 양의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 혼합물 을 상기 세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 세포내 β-아밀로이드 펩티드의 방출 및(또는) 합성의 억제 방법.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
    X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
    (a) 알킬 또는 시클로알킬,
    (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
    (j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
    (k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
    (l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
    X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
    Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
    A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
    B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
    C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
    D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
    E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
    F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
    G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
    H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
    I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
    J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
    K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
    L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
    M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
    N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
    0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
  2. 알츠하이머병으로 발전될 위험이 있는 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에 있어서 알츠하이머병 개시의 억제 방법.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
    X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
    (a) 알킬 또는 시클로알킬,
    (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
    (j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
    (k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
    (l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
    X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
    Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
    A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
    B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
    C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
    D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
    E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
    F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
    G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
    H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
    I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
    J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
    K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
    L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
    M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
    N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
    0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
  3. 알츠하이머병 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 혼합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 환자에 있어서 증상 악화를 억제하기 위한 알츠하이머병 환자의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
    X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
    (a) 알킬 또는 시클로알킬,
    (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
    (j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
    (k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
    (l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
    X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
    Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
    A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
    B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
    C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
    D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
    E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
    F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
    G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
    H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
    I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
    J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
    K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
    L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
    M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
    N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
    0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1인 비치환된 아릴기가 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치환된 아릴기가 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 페닐기인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 치환된 페닐기가 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-클로로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알카릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R1인 알카릴기가 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1이 알킬인 방법.
  13. 제11항에 있어서, R1이 시클로알킬인 방법.
  14. 제11항에 있어서, R1이 알케닐인 방법.
  15. 제11항에 있어서, R1이 시클로알케닐인 방법.
  16. 제11항에 있어서, R1인 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 시클로알케닐기가 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-l-에닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2CH2-시클로프로필, -CH2CH2-시클로부틸, -CH2CH2-시클로헥실, -CH2CH2-시클로펜틸, 아미노메틸 및 N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  18. 제17항에 있어서, R1인 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기가 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜(5-클로로피리드-3-일 포함), 티엔-2-일, 티엔-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제9항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 티엔-2-일, 티엔-3-일, -CH2CH2SCH3, -CH20CH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3및 -CH20H로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X' 및 X"가 수소이며, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  22. 제21항에 있어서, R3이 수소, 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4, 및 R3이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-2-일, 2,3-디히드로인돌-2-일, 피페리딘-2-일, 4-히드록시-피롤리딘-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일을 형성하는 방법.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4치환체가 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로헥실, -CH2-인돌-3-일, 페닐, p-(페닐)페닐, m-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 페네틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH3)2NCH2CH2CH20-벤질, p-(CH3)3COC(O)CH20-벤질, p-페닐페닐, 3,5-디플루오로페닐, p-(HOOCCH20)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, 4-(N-모르폴리노-CH2CHO)벤질, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-이미다졸-4-일, -CH2-(3-테트라히드로푸라닐), -CH2-티엔-2-일, -CH2-티아졸-4-일, -CH2(1-메틸)시클로프로필, -CH2-티엔-3-일, 티엔-3-일, 티엔-2-일, -CH2-C(O)O-t-부틸, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH2(시스 및 트랜스), -CH20H, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-부틸)CH3, -CH20CH3, -(CH)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-피리딜, 피리딜, -CH2-나프틸, -CH2-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH2CH20)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 테트라졸-5-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH2-N-프탈리미딜, 2-메틸티아졸-4-일, 티에노[2,3-b]티오펜-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 4-브로모티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 3-페녹시페닐, 2-페녹시페닐, 4-에틸페닐, 2-벤질페닐, (4-에틸페닐)페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-n-부틸페닐, o-(4-클로로페녹시)페닐, 푸란-2-일 및 4-페닐아세틸레닐페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, R4및 R5가 융합하여 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 형성하는 방법.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y는 히드록시, 알콕시 또는 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n부톡시, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시 또는 치환된 알콕시인 방법.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"인 방법.
  28. 제27항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), -NH(이소-부틸), -NH(sec-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH2-(푸란-2-일), -NHCH2시클로프로필, -NH(tert-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH3, -NHCH2(p-플루오로페닐), -NHCH2CH20CH3, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(피리드-2-일), -NHCH2-(피리드-3-일), -NHCH2-(피리드-4-일), N-티아졸린디닐, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(P-NO2-φ), -NHCH2(m-N02-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH30-φ), -NHCH2(m-CH30-φ), -NHCH2(P-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH20CH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -NHCH2(p-트리플루오로메틸페닐), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-벤질)피리드-4-일], -NH-[(2,6-디메틸)피리드-4-일], -NH-(2-메틸시클로헥실), -NH-(4-메틸시클로헥실), -NH-[N-에톡시카르보닐]-피페리딘-4-일, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)30-(p-CH3)-φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(테트라히드로푸란-2-일), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-히드록시-4-아지도)-페닐 및 -NH(CH2)6-(비오틴아미딜)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH20H, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH20CH3, -CH20C(O)OCH3및 -CH20C(O)C(CH3)3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-피리드-2-일, -CH2-피리드-3-일, -CH2-피리드-4-일, -CH2-푸르-2-일, 벤질, 시클로펜틸, 페닐 및 -NH-SO2-CH3-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 방법.
  31. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(3-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(펜트-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(데크-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[(tert-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(카르복시메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-프롤린 메틸 에스테르,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피온아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    2-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 메틸 에스테르,4
    N-(3-메톡시벤질)-N'-[N-(3.5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-브로모프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-요오도프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 2-페닐에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 3-페닐프로필 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐)-L-발린아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥스-1-에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-l-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 벤질 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 에틸 에스테르,
    N-히드록시-N'-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-트레오닌아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 에틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-[N-(이소발레릴)-L-발리닐]-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐알라니닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    1-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-인돌린-(S)-2-카르복실레이트 에틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N,N-디-n-프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-벤질-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3,5-디플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판 메틸 에스테르,
    N-(4-메톡시벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-페닐에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-세린 에틸 에스테르,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-페닐프로피오네이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-메틸프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-시클로실아세테이트 에틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-(2-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(2-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(4-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발리닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-tert-부톡시부티릴]모르폴린,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루시닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신,
    N-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-네오펜틸-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    3-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]티아졸리딘,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-(R)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    1-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]피롤리딘,
    N-(S)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-2-플루오로에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부티르아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜탄아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트산,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(IH-테트라졸-5-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(티에노[2.3b]티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    (3S,4S)-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥스-4-에노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-글루타미드,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[(S)-3-히드록시-6-메틸헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1,2-디페닐에트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N-[(S)-α-히드록시-α-페닐-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-(4-히드록시페닐)-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-2-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-4-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-메톡시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-히드록시-3-메틸-부트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[1-히드록시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-메톡시-2-페닐-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-아세톡시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-(tert-부틸카르보닐옥시)-헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시-1-(티엔-2-일)에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(티엔-2-일)글리시닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리시닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-발리닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-티에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(n-카프로틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-tert-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-이소루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-시클로헥실알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-메톡시페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(tert-부틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-3-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(5-클로로티엔-2-일)글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페녹시)페닐글리신아미드,
    N-(S)-(-)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(에틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2(벤질)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-브로모페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(시클로헥실)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(4-에틸페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(tert-부틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-3-(4-클로로페녹시)페닐글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-히드록시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[(S)-1-옥소-1-페닐프로프-2-일]-N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]모르폴린,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(2-메톡시)페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부톡시카르보닐(히드록실아민) 에스테르,
    N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]아제티딘,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로프로판메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸프로프-2-에닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-3-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-4-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-벤질피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-4-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부틸(히드록실아민)에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-(1-에톡시에텐-1-일)-[N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-4-(페닐)부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-3-(4-요오도페녹시)프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-6-(아미노)헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드,
    N-1-(프탈이미도)펜트-2-일-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리시닐]-L-(3,5디플루오로페닐)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-노르루신,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 이소프로필 에스테르,
    N-(이소프로필) N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(3-α-페닐)프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-아제티딘 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-[N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-브로모페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메톡시페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(1-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-푸라닐) 아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,4-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌-N-메틸술폰아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-메틸-N"-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-4-플루오로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-플루오로)페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-[N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-4-메틸페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐-글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-4-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-α-히드록시페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N"-[4-((2-히드록시-4-아지도)-페닐)-NHC(O)-)부틸]N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-페닐페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(2,3-벤조(b]프롤린) 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-n-부틸페닐글리신아미드,
    N'-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(페닐아세테닐)페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N-[1,3-디페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-시클로펜틸에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-헥산-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N"-n-헥실-6-비오틴아미딜-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-메티오닌,
    N'-[N-(2-tert-BOC-아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸 N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-플루오로페닐 글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-2-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-3-페닐프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[2-히드록시-1-(S)페닐에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-2-옥소-아세틸)-L-알라니닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(2,5-디클로로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 ,
    [N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3,4-디클로로티오페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3-아미노프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르, 및
    [N-(3-tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
    X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
    (a) 알킬 또는 시클로알킬,
    (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
    (j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
    (k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
    (l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
    X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
    Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
    A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
    B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
    C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
    D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
    E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
    F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
    G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
    H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
    I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
    J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
    K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
    L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
    M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
    N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
    0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
  33. 제32항에 있어서, R1이 비치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, R1인 비치환된 아릴기가 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, R1이 치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 치환된 아릴기가 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 페닐기인 약제학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 치환된 페닐기가 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-클로로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  38. 제32항에 있어서, R1이 알카릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, R1인 알카릴기가 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  40. 제32항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, R1이 알킬인 약제학적 조성물.
  42. 제40항에 있어서, R1이 시클로알킬인 약제학적 조성물.
  43. 제40항에 있어서, R1이 알케닐인 약제학적 조성물.
  44. 제40항에 있어서, R1이 시클로알케닐인 약제학적 조성물.
  45. 제40항에 있어서, R1인 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 시클로알케닐기가 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-l-에닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2CH2-시클로프로필, -CH2CH2-시클로부틸, -CH2CH2-시클로헥실, -CH2CH2-시클로펜틸, 아미노메틸 및 N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  46. 제32항에 있어서, R1이 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, R1인 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기가 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜(5-클로로피리드-3-일 포함), 티엔-2-일, 티엔-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  48. 제32항에 있어서, R2가 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 티엔-2-일, 티엔-3-일, -CH2CH2SCH3, -CH20CH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3및 -CH20H로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  50. 제32항에 있어서, X' 및 X"가 수소이며, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, R3이 수소, 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4, 및 R3이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-2-일, 2,3-디히드로인돌-2-일, 피페리딘-2-일, 4-히드록시-피롤리딘-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일을 형성하는 약제학적 조성물.
  52. 제32항에 있어서, R4치환체가 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로헥실, -CH2-인돌-3-일, 페닐, p-(페닐)페닐, m-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 페네틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH3)2NCH2CH2CH20-벤질, p-(CH3)3COC(O)CH20-벤질, p-페닐페닐, 3,5-디플루오로페닐, p-(HOOCCH20)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, 4-(N-모르폴리노-CH2CHO)벤질, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-이미다졸-4-일, -CH2-(3-테트라히드로푸라닐), -CH2-티엔-2-일, -CH2-티아졸-4-일, -CH2(1-메틸)시클로프로필, -CH2-티엔-3-일, 티엔-3-일, 티엔-2-일, -CH2-C(O)O-t-부틸, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH2(시스 및 트랜스), -CH20H, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-부틸)CH3, -CH20CH3, -(CH)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-피리딜, 피리딜, -CH2-나프틸, -CH2-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH2CH20)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 테트라졸-5-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH2-N-프탈리미딜, 2-메틸티아졸-4-일, 티에노[2,3-b]티오펜-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 4-브로모티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 3-페녹시페닐, 2-페녹시페닐, 4-에틸페닐, 2-벤질페닐, (4-에틸페닐)페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-n-부틸페닐, o-(4-클로로페녹시)페닐, 푸란-2-일 및 4-페닐아세틸레닐페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  53. 제32항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, R4및 R5가 융합하여 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 형성하는 약제학적 조성물.
  54. 제32항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y는 히드록시, 알콕시 또는 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n부톡시, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시 또는 치환된 알콕시인 약제학적 조성물.
  56. 제32항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"인 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), -NH(이소-부틸), -NH(sec-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH2-(푸란-2-일), -NHCH2시클로프로필, -NH(tert-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH3, -NHCH2(p-플루오로페닐), -NHCH2CH20CH3, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(피리드-2-일), -NHCH2-(피리드-3-일), -NHCH2-(피리드-4-일), N-티아졸린디닐, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(P-NO2-φ), -NHCH2(m-N02-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH30-φ), -NHCH2(m-CH30-φ), -NHCH2(P-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH20CH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -NHCH2(p-트리플루오로메틸페닐), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-벤질)피리드-4-일], -NH-[(2,6-디메틸)피리드-4-일], -NH-(2-메틸시클로헥실), -NH-(4-메틸시클로헥실), -NH-[N-에톡시카르보닐]-피페리딘-4-일, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)30-(p-CH3)-φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(테트라히드로푸란-2-일), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-히드록시-4-아지도)-페닐 및 -NH(CH2)6-(비오틴아미딜)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  58. 제32항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH20H, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH20CH3, -CH20C(O)OCH3및 -CH20C(O)C(CH3)3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-피리드-2-일, -CH2-피리드-3-일, -CH2-피리드-4-일, -CH2-푸르-2-일, 벤질, 시클로펜틸, 페닐 및 -NH-SO2-CH3-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  59. 제32항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 약제학적 조성물.
  60. 제32항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(3-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(펜트-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(데크-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[(tert-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(카르복시메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-프롤린 메틸 에스테르,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피온아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    2-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 메틸 에스테르,4
    N-(3-메톡시벤질)-N'-[N-(3.5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-브로모프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-요오도프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 2-페닐에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 3-페닐프로필 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐)-L-발린아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥스-1-에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-l-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 벤질 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 에틸 에스테르,
    N-히드록시-N'-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-트레오닌아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 에틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-[N-(이소발레릴)-L-발리닐]-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐알라니닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    1-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-인돌린-(S)-2-카르복실레이트 에틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N,N-디-n-프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-벤질-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3,5-디플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판 메틸 에스테르,
    N-(4-메톡시벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-페닐에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로피온아미드,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-세린 에틸 에스테르,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-페닐프로피오네이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-메틸프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-시클로실아세테이트 에틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-(2-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(2-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(4-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발리닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-tert-부톡시부티릴]모르폴린,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루시닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신,
    N-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-네오펜틸-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    3-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]티아졸리딘,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-(R)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    1-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]피롤리딘,
    N-(S)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-2-플루오로에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부티르아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜탄아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트산,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(IH-테트라졸-5-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(티에노[2.3b]티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    (3S,4S)-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥스-4-에노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-글루타미드,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[(S)-3-히드록시-6-메틸헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1,2-디페닐에트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N-[(S)-α-히드록시-α-페닐-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-(4-히드록시페닐)-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-2-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-4-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-메톡시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-히드록시-3-메틸-부트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[1-히드록시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-메톡시-2-페닐-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-아세톡시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-(tert-부틸카르보닐옥시)-헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시-1-(티엔-2-일)에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(티엔-2-일)글리시닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리시닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-발리닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-티에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(n-카프로틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-tert-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-이소루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-시클로헥실알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-메톡시페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(tert-부틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-3-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(5-클로로티엔-2-일)글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페녹시)페닐글리신아미드,
    N-(S)-(-)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(에틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2(벤질)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-브로모페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(시클로헥실)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(4-에틸페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(tert-부틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-3-(4-클로로페녹시)페닐글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-히드록시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[(S)-1-옥소-1-페닐프로프-2-일]-N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]모르폴린,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(2-메톡시)페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부톡시카르보닐(히드록실아민) 에스테르,
    N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]아제티딘,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로프로판메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸프로프-2-에닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-3-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-4-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-벤질피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-4-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부틸(히드록실아민)에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-(1-에톡시에텐-1-일)-[N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-4-(페닐)부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-3-(4-요오도페녹시)프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-6-(아미노)헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드,
    N-1-(프탈이미도)펜트-2-일-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리시닐]-L-(3,5디플루오로페닐)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-노르루신,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 이소프로필 에스테르,
    N-(이소프로필) N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(3-α-페닐)프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-아제티딘 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-[N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-브로모페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메톡시페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(1-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-푸라닐) 아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,4-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌-N-메틸술폰아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-메틸-N"-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-4-플루오로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-플루오로)페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-[N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-4-메틸페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐-글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-4-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-α-히드록시페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N"-[4-((2-히드록시-4-아지도)-페닐)-NHC(O)-)부틸]N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-페닐페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(2,3-벤조(b]프롤린) 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-n-부틸페닐글리신아미드,
    N'-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(페닐아세테닐)페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N-[1,3-디페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-시클로펜틸에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-헥산-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N"-n-헥실-6-비오틴아미딜-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-메티오닌,
    N'-[N-(2-tert-BOC-아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸 N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-플루오로페닐 글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-2-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-3-페닐프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[2-히드록시-1-(S)페닐에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-2-옥소-아세틸)-L-알라니닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(2,5-디클로로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르 ,
    [N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3,4-디클로로티오페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3-아미노프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르, 및
    [N-(3-tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  61. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 각각 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 R4와 함께 융합하여 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는 3 내지 8 원자의 고리 구조를 형성할 수 있고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각 수소 및 메틸로부터 선택되거나, R4와 함께 탄소 원자수 3 내지 6의 시클로알킬기를 형성하고;
    X는 -C(O)Y 및 -C(S)Y로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는
    (a) 알킬 또는 시클로알킬,
    (b) 치환된 알킬(단, 상기 치환된 알킬상의 치환은 α-할로알킬, α-디아조알킬, α-OC(O)알킬 또는 α-OC(O)아릴기를 포함하지 않음),
    (c) 알콕시 또는 티오알콕시,
    (d) 치환된 알콕시 또는 치환된 티오알콕시,
    (e) 히드록시,
    (f) 아릴,
    (g) 헤테로아릴,
    (h) 헤테로시클릭,
    (i) -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되거나, R' 또는 R" 중 하나는 히드록시 또는 알콕시이거나, R' 및 R"가 결합하여 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 하나 이상의 알킬, 알콕시 또는 카르복시알킬기로 임의로 치환된 탄소 원자수 2 내지 8의 시클릭기를 형성함);
    (j) -NHS02-R8(여기서, R8은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨);
    (k) -NR9NR10R10(여기서, R9는 수소 또는 알킬이고, R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택됨); 및
    (l) -ONR9[C(O)O]zR10(여기서, z는 0 또는 1이고, R9및 R10은 상기와 정의된 바와 같음)
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 또한 -CR6R6Y' [여기서, R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y'는 히드록시, 아미노, 티올, 알콕시, 치환된 알콕시, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7(여기서, R7은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨]일 수 있고,
    X'는 수소, 히드록시 또는 플루오로이고;
    X"는 수소, 히드록시 또는 플루오로이거나, X' 및 X"는 함께 옥소기를 형성하고;
    Z는 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2의 정수이고; 단,
    A. R1이 페닐 또는 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH가 아니고;
    B. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R3가 수소이고, R4가 D-트레오닌로부터 유도된 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3가 아니고;
    C. R1이 페닐이고, R2가 메틸이며, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X가 메톡시카르보닐이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3은 메틸이 아니며;
    D. R1이 이소-프로필이고, R2가 -CH2C(O)NH2이고, R3가 수소이고, R4가 이소-부틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이며, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니며;
    E. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R3, R3에 결합된 질소 원자 및 R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-2-일 또는 피롤리딘-2-일을 형성하지 않으며;
    F. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 4-아미노-n-부틸이 아니고;
    G. R1이 3-니트로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 -CH(OH)CH3이고, R5가 수소이고, X' 및 X'가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH2또는 -CH20H가 아니며;
    H. R1이 페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R5가 수소이고, X가 -C(O)OCH3이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, R4는 벤질 또는 에틸이 아니며;
    I. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 메틸이고, R4가 메틸이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ가 아니고;
    J. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CHOHψ 또는 -CH2OH가 아니고;
    K. R1이 N-(2-피롤리디노닐)이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 벤질이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)OCH3가 아니고;
    L. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 D-알라닌으로부터 유도된 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NH-벤질이 아니고;
    M. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 수소이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -CH20H가 아니고;
    N. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 4-페닐페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHC(CH3)3가 아니고;
    0. R1이 3,5-디플루오로페닐이고, R2가 메틸이고, R3가 수소이고, R4가 D-페닐글리신으로부터 유도된 페닐이고, R5가 수소이고, X' 및 X"가 수소이고, Z가 결합이고, n이 1일 때, X는 -C(O)NHCH(CH3)ψ가 아니다.
  62. 제61항에 있어서, R1이 비치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, R1인 비치환된 아릴기가 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  64. 제61항에 있어서, R1이 치환된 아릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 치환된 아릴기가 일치환되거나 이치환되거나 삼치환된 페닐기인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, 치환된 페닐기가 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-니트로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-티오메톡시페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-메틸렌-디옥시페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-클로로페닐 및 2,5-디플루오로페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  67. 제61항에 있어서, R1이 알카릴기이고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R1인 알카릴기가 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐-n-프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  69. 제61항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  71. 제69항에 있어서, R1이 시클로알킬인 화합물.
  72. 제69항에 있어서, R1이 알케닐인 화합물.
  73. 제69항에 있어서, R1이 시클로알케닐인 화합물.
  74. 제69항에 있어서, R1인 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 시클로알케닐기가 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥스-l-에닐, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2CH2-시클로프로필, -CH2CH2-시클로부틸, -CH2CH2-시클로헥실, -CH2CH2-시클로펜틸, 아미노메틸 및 N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  75. 제61항에 있어서, R1이 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  76. 제75항에 있어서, R1인 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴기가 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 플루오로피리딜 (5-플루오로피리드-3-일 포함), 클로로피리딜(5-클로로피리드-3-일 포함), 티엔-2-일, 티엔-3-일, 벤조티아졸-4-일, 2-페닐벤족사졸-5-일, 푸란-2-일, 벤조푸란-2-일, 티오나프텐-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 3-메틸이속사졸-5-일, 2-(티오페닐)티오펜-5-일, 6-메톡시티오나프텐-2-일, 3-페닐-1,2,4-티오옥사디아졸-5-일 및 2-페닐옥사졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  77. 제61항에 있어서, R2가 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  78. 제77항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 티엔-2-일, 티엔-3-일, -CH2CH2SCH3, -CH20CH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3및 -CH20H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  79. 제61항에 있어서, X' 및 X"가 수소이며, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R3이 수소, 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R4, 및 R3이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘-2-일, 2,3-디히드로인돌-2-일, 피페리딘-2-일, 4-히드록시-피롤리딘-2-일 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일을 형성하는 화합물.
  81. 제61항에 있어서, R4치환체가 수소, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 이소-부트-2-에닐, 3-메틸펜틸, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로헥실, -CH2-인돌-3-일, 페닐, p-(페닐)페닐, m-(페닐)페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, p-브로모페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, 페네틸, 벤질, m-히드록시벤질, p-히드록시벤질, p-니트로벤질, m-트리플루오로메틸페닐, p-(CH3)2NCH2CH2CH20-벤질, p-(CH3)3COC(O)CH20-벤질, p-페닐페닐, 3,5-디플루오로페닐, p-(HOOCCH20)-벤질, 2-아미노피리드-6-일, 4-(N-모르폴리노-CH2CHO)벤질, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-이미다졸-4-일, -CH2-(3-테트라히드로푸라닐), -CH2-티엔-2-일, -CH2-티아졸-4-일, -CH2(1-메틸)시클로프로필, -CH2-티엔-3-일, 티엔-3-일, 티엔-2-일, -CH2-C(O)O-t-부틸, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-메틸시클로펜틸, -시클로헥스-2-에닐, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH2(시스 및 트랜스), -CH20H, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-부틸)CH3, -CH20CH3, -(CH)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-피리딜, 피리딜, -CH2-나프틸, -CH2-(N-모르폴리노), p-(N-모르폴리노-CH2CH20)-벤질, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-2-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 테트라졸-5-일, 5-클로로벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 6-메톡시나프트-2-일, -CH2-N-프탈리미딜, 2-메틸티아졸-4-일, 티에노[2,3-b]티오펜-2-일, 5-브로모티엔-2-일, 4-브로모티엔-2-일, 5-클로로티엔-2-일, 3-페녹시페닐, 2-페녹시페닐, 4-에틸페닐, 2-벤질페닐, (4-에틸페닐)페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-n-부틸페닐, o-(4-클로로페녹시)페닐, 푸란-2-일 및 4-페닐아세틸레닐페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  82. 제61항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, R4및 R5가 융합하여 시클로프로필 및 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬기를 형성하는 화합물.
  83. 제61항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y는 히드록시, 알콕시 또는 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  84. 제83항에 있어서, Y가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 네오-펜톡시, 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐-n-프로폭시, 3-요오도-n-프로폭시, 4-브로모-n부톡시, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 알콕시 또는 치환된 알콕시인 화합물.
  85. 제61항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합이고, X가 -C(O)Y이고, Y가 -NR'R"인 화합물.
  86. 제85항에 있어서, Y가 아미노(-NH2), -NH(이소-부틸), -NH(sec-부틸), N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-벤질아미노, N-모르폴리노, 아제티디노, N-티오모르폴리노, N-피페리디닐, N-헥사메틸렌이미노, N-헵타메틸렌이미노, N-피롤리디닐, -NH-메탈릴, -NHCH2-(푸란-2-일), -NHCH2시클로프로필, -NH(tert-부틸), -NH(p-메틸페닐), -NHOCH3, -NHCH2(p-플루오로페닐), -NHCH2CH20CH3, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(피리드-2-일), -NHCH2-(피리드-3-일), -NHCH2-(피리드-4-일), N-티아졸린디닐, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(P-NO2-φ), -NHCH2(m-N02-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-디-플루오로페닐), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH30-φ), -NHCH2(m-CH30-φ), -NHCH2(P-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH20CH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(테트라히드로푸란-2-일), -NHCH2(p-트리플루오로메틸페닐), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-벤질)피리드-4-일], -NH-[(2,6-디메틸)피리드-4-일], -NH-(2-메틸시클로헥실), -NH-(4-메틸시클로헥실), -NH-[N-에톡시카르보닐]-피페리딘-4-일, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)30-(p-CH3)-φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(테트라히드로푸란-2-일), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-히드록시-4-아지도)-페닐 및 -NH(CH2)6-(비오틴아미딜)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  87. 제61항에 있어서, X가 -C(O)Y이고, Y가 -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH20H, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH20CH3, -CH20C(O)OCH3및 -CH20C(O)C(CH3)3, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-피리드-2-일, -CH2-피리드-3-일, -CH2-피리드-4-일, -CH2-푸르-2-일, 벤질, 시클로펜틸, 페닐 및 -NH-SO2-CH3-으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  88. 제61항에 있어서, Z가 R1을 -CX'X"-에 공유적으로 결합시키는 결합인 화합물.
  89. 제61항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-히스티딘 메틸 에스테르,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(3-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-피리딜)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥사노에이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(펜트-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(데크-4-에노일)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-[(tert-부틸옥시카르보닐)메톡시]페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(카르복시메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-프롤린 메틸 에스테르,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-모르폴리노프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-메톡시프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(4-피리딜)프로피온아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(2-피리딜)프로피온아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    2-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 메틸 에스테르,4
    N-(3-메톡시벤질)-N'-[N-(3.5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(2-티에닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 벤질 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-브로모프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 3-요오도프로필 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    메틸 N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-4-페닐부타노에이트,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 2-페닐에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 3-페닐프로필 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세트아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐)-L-발린아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-메틸-N'-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥산아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-피리딜)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥스-1-에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-l-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 벤질 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신 에틸 에스테르,
    N-히드록시-N'-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-트레오닌아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로피오네이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-티로신 에틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-[N-(이소발레릴)-L-발리닐]-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐알라니닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    1-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-인돌린-(S)-2-카르복실레이트 에틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N,N-디-n-프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-이소-부틸-N'-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로페닐)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-벤질-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3,5-디플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(3-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-니트로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판 메틸 에스테르,
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    N-[N-(페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로헥실아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-(2-페닐에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트립토판아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-시클로헥실프로피오네이트 메틸 에스테르,
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    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-세린 에틸 에스테르,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐l-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
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    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-시클로실아세테이트 에틸 에스테르,
    N-(2-메톡시에틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(이소발레릴)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-(2-피리딜메틸)-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(2-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(4-피리딜아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-프탈이미도프로피오네이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발리닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-tert-부톡시부티릴]모르폴린,
    4-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루시닐]모르폴린,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신,
    N-[N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-트레오니닐]-L-발린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-(N,N-디메틸아미노)에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-네오펜틸-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    3-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]티아졸리딘,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-(R)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    1-[N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라니닐]피롤리딘,
    N-(S)-sec-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-2-플루오로에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-6-메틸-3-옥소헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부티르아미드,
    N-4-니트로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜탄아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-2-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-3-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(벤조티오펜-5-일)아세테이트 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세테이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-티에닐)아세트산,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(IH-테트라졸-5-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(6-메톡시-2-나프틸)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(티에노[2.3b]티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    (3S,4S)-N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노헥스-4-에노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(4-페닐페닐)아세트아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-이소루신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노부타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노펜타노에이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3-니트로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-발린,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-N-메틸알라닌 메틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(이소발레릴)-L-이소루시닐]-L-알라닌 이소-부틸 에스테르,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-히드록시프롤린 에틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-글루타미드,
    1-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]피페리딘-2-카르복실레이트 메틸 에스테르,
    N-[(S)-3-히드록시-6-메틸헵트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-(S)-아미노시클로헥실아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1R,2S)-1-히드록시-1,2-디페닐에트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(1S,2R)-1-히드록시-1-페닐프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-메톡시에틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N-[(S)-α-히드록시-α-페닐-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-1,2-디페닐에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-(4-히드록시페닐)-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-2-피리딜메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-2-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-히드록시-α'-피리드-4-일-이소-프로필]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-히드록시-4-메틸펜트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[α-메톡시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-히드록시-3-메틸-부트-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-2-(6-아미노피리드-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[1-히드록시-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-메톡시-1-페닐에트-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-메톡시-2-페닐-프로프-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-아세톡시헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-1-(tert-부틸카르보닐옥시)-헥스-2-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시-1-(티엔-2-일)에틸]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[(S)-2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로프-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(티엔-2-일)글리시닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로프로판아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리시놀,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-페닐글리시닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-발리닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-티에닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(n-카프로틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-노르발리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-tert-루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-이소루시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-시클로헥실알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(시클로프로필)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-3-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-(S)-2-아미노-2-(티엔-2-일)아세틸]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-(4-플루오로페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(4-메톡시페닐)글리시닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(tert-부틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(5-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-브로모티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(티엔-3-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(5-클로로티엔-2-일)글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페녹시)페닐글리신아미드,
    N-(S)-(-)-α-메틸벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-3-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(에틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2(벤질)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-브로모페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(시클로헥실)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(4-에틸페닐)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(tert-부틸)페닐글리신아미드,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-3-(4-클로로페녹시)페닐글리신아미드,
    N-시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-(페닐)페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐-α-히드록시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-α,α-디플루오로아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[(S)-1-옥소-1-페닐프로프-2-일]-N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]모르폴린,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-(2-메톡시)페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부톡시카르보닐(히드록실아민) 에스테르,
    N-네오펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    [N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리시닐]아제티딘,
    N-이소-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로프로판메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메톡시-N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸프로프-2-에닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-3-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-(피리드-4-일)메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-시클로펜틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-벤질피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N,N-디메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-2-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-4-메틸시클로헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-메틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-tert-부톡시-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신 N-tert-부틸(히드록실아민)에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-(1-에톡시에텐-1-일)-[N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 히드라지드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-4-(페닐)부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-3-(4-요오도페녹시)프로필-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-6-(아미노)헥실-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신아미드 히드로클로라이드,
    N-1-(프탈이미도)펜트-2-일-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(3,5-디플루오로페닐)글리시닐]-L-(3,5디플루오로페닐)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-노르루신,
    N-[N-(시클로펜탄아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 이소프로필 에스테르,
    N-(이소프로필) N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(시클로펜틸아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(시클로프로필아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 이소-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(3-α-페닐)프롤린 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-아제티딘 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-2-아미노-3-(5-클로로벤조티오펜-2-일)아세테이트 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-3-(티아졸-4-일)프로피오네이트 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-(티엔-2-일)글리신아미드,
    N-[N-(3,4-디클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-브로모페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(4-메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3-메톡시페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-클로로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(1-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(2-나프틸아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-(S)-2-아미노-2-(2-푸라닐) 아세트아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,4-디플루오로페닐아세틸)-D-알라니닐]-D-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐알라닌-N-메틸술폰아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-메틸-N"-페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-메틸-N"-벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]글리신아미드,
    N"-4-플루오로벤질-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(4-플루오로)페닐글리신 네오펜틸 에스테르,
    N-[N-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(피리드-3-일)글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-(O-벤질)트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-트레오니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-세리닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-4-메틸페닐-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N"-테트라히드로푸르푸릴-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐-글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-2-아미노부타노일]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-발리닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(R)-α-메틸벤질]-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-부탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-4-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐-아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-α-히드록시페닐알라닌 메틸 에스테르,
    N"-[4-((2-히드록시-4-아지도)-페닐)-NHC(O)-)부틸]N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-2-페닐-에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-플루오로페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-페닐페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-(2,3-벤조(b]프롤린) 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-4-n-부틸페닐글리신아미드,
    N'-tert-부틸-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-4-(페닐아세테닐)페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N-[1,3-디페닐-2-옥소-프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-2-시클로펜틸에탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-헥산-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N-[1-페닐-2-옥소-3-메틸펜탄-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N"-n-헥실-6-비오틴아미딜-N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-페닐글리신티오아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-메티오니닐]-L-메티오닌,
    N'-[N-(2-tert-BOC-아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N"-tert-부틸 N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-2-플루오로페닐 글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-D,L-2-페닐글리신 메틸 에스테르,
    N-[(S)-1-페닐-2-옥소-3-페닐프로판-1-일]-N'-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라닌아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-D,L-티엔-3-일글리시닐]-D,L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-티엔-3-일글리시닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    N-[2-히드록시-1-(S)페닐에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-페닐글리시닐]-L-알라닌아미드,
    N-[2-히드록시에트-1-일]-N'-[(3,5-디플루오로페닐아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신아미드,
    N'-[N-(3,5-디플루오로페닐-2-옥소-아세틸)-L-알라니닐]-L-2-페닐글리신 tert-부틸 에스테르,
    [N-(2,5-디클로로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3,5-디플루오로페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3,4-디클로로티오페녹시아세틸)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 메틸 에스테르,
    [N-(3-아미노프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르, 및
    [N-(3-tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)-L-알라니닐]-L-페닐글리신 tert-부틸 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
KR1019997004486A 1996-11-22 1997-11-21 β-아밀로이드 펩티드 방출 및(또는) 합성을 억제하기 위한 방법및 화합물 KR20000069064A (ko)

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