HRP970627A2

HRP970627A2 - Methods and compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis

Info

Publication number: HRP970627A2
Application number: HR08/808,528A
Authority: HR
Inventors: Eugen D Thorsett
Original assignee: Eugen D. Thorsett
Priority date: 1996-11-22
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 1998-08-31
Also published as: CN1238779A; CO4910156A1; WO1998022494A3; TR199902937T2; NO992368L; EA199900490A1; CA2267634A1; BR9713400A; NO992368D0; PE16999A1; CZ122899A3; HUP0100270A3; TR199901133T2; NZ334690A; AU5356198A; ID22044A; IL129083A0; KR20000069064A; EP0942924A2; TR199902938T2

Description

Literaturne reference i srodni patenti

Ova patentna prijava temelji se na sljedećim američkim patentnim prijavama:

1. američka provizorna prijava br. 60/ , , koja je prevedena sukladno 37 C.F.R. §1.53(b)(2)(ii) iz američke patentne prijave br. 08/755,442, podnesene 2. studenog 1996;

2. američka provizorna prijava br. 60/ , , koja je prevedena sukladno 37 C.F.R. §1.53(b)(2)(ii) iz američke patentne prijave br. 08/808,528, podnesene 28. veljače 1997;

3. američka provizorna prijava br. 60/ , , koja je prevedena sukladno 37 C.F.R. §1.53(b)(2)(ii) iz američke patentne prijave br. 08/807,528, podnesene 28. veljače 1997; i

4. američka provizorna prijava br. 60/ , , koja je prevedena sukladno 37 C.F.R. §1.53(b)(2)(ii) iz američke patentne prijave br. 08/807,427, podnesene 28. veljače 1997.

Svaka od ovih prijava je ovdje u potpunosti uključena kao referenca.

UVOD

Područje izuma

Ovaj izum odnosi se na metode kojima se inhibira stanično otpuštanje β-amiloidnog peptida i/ili njegova sinteza te su stoga korisne pri liječenju Alzheimerove bolesti. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozite koji sadrže takve spojeve kao i metode za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida.

Reference

Sljedeće publikacije, patenti i patentne prijave citirane su u ovoj prijavi kao gornji indeksni brojevi:

Glenner, et al., "Alzheimer's Disease: Initial Report of the Purification and Characterization of a Novel Cerebrovascular Amyloid, Protein", Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984).

Glenner, et al., "Polypeptide Marker for Alzheimer's Disease and its Use for Diagnosis" , U.S. Patent No. 4, 666, 829 (svibanj 1987.).

Selkoe, "The Molecular Pathology of Alzheimer's Disease", Neuron, 6:487-498 (1991).

Goate, et al., "Segregation of a Missense Mutation in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer's Disease", Nature, 349:704-706 (1990).

Chartier-Harlan, et al., "Early-Onset Alzheimer's Disease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-Amyloid Precursor Proteing Gene", Nature, 353:844-846 (1989).

Murrell, et al., "A Mutation in the Amyloid Precursor Protein Associated with Hereditary Alzheimer's Disease", Science, 254:97-99 (1991).

Mullan, et al., "A Pathogenic Mutation for Probable Alzheimer's Disease in the APP Gene at the N-Terminus of β-Amyloid, Nature Genet. , 1:345-347 (1992).

Schenk, et al., "Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide", International Patent Application Publication No. WO 94/10569, (11 svibanj 1994.)..

Selkoe, "Amyloid Protein and Alzheimer's Disease", Scientific American, pp. 2-8, November, 1991.

Losse, et al., Tetrahedron, 27:1423-1434 (1971).

Citron, et al., "Mutation of the β-Amyloid Precursor Protein in Familial Alzheimer's Disease Increases β-Protein Production, Nature, 360:672-674 (1992).

Hansen, et al., "Reexamination and Further Development of a Precise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/Cell Kill", J. Immun. Meth., 119:203-210 (1989).

P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327.

Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555

Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993).

Sve ove gore navedene publikacije, patenti i patentne prijave su ovdje uključene kao reference u svojoj cijelosti do određenog stupnja osim ako pojedinačne publikacije, patenti ili patentne prijave nisu specifično i pojedinačno označene kao one koje su uključene kao referenca u cijelosti.

Stanje tehnike

Alzhemerova bolest (AD) je degenerativna bolest mozga koja je karakterizirana progresivnim gubitkom pamćenja, prepoznavanja, rasuđivanja, prosudbe i osjećajne stabilnosti koja postepeno vodi do značajnog mentalnog pogoršanja i konačno smrti. AD je vrlo česta pojava kao uzrok progresivnog mentalnog nazadovanja (demencija) u starih ljudi i vjeruje se da predstavlja četvrti najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Američkim Državama. AD je nađena u rasama i etničkim skupinama diljem svijeta i predstavlja veliki trenutačni i budući opći zdravstveni problem. Ovom bolešću je, procjenjuje se, trenutačno pogođeno dva do tri milijuna osoba samo u Sjedinjenim Državama. AD trenutačno nije izlječiva. Trenutačno nije poznat lijek koji učinkovito sprječava AD ili obrne njene simptom i tok.

Mozak osoba s AD pokazuje karakteristične ozljede koje nazivamo senilni (ili amiloidni) plak, amiloidna angiopatija (amiloidne naslage u krvnim žilama) i neurofibrilarno klupko. Velik broj ovih ozljeda, osobito amiloidne plakove i neurofibrilarna klupka, općenito nalazimo u nekoliko područja ljudskog mozga koji su bitni za pamćenje i kognitivne funkcije u bolesnika s AD. Manji broj ovih ozljeda, ali s ograničenom anatomskom razdiobom, nalazi se u mozgu većine starih ljudi koji nemaju klinički AD. Amiloidni plakovi i amiloidna angiopatija također su svojstveni mozgu osoba s trisomijom 21 (Down-ov sindrom) i nasljednom cerebralnom hemoragijom s amiloidozom nizozemskog tipa (HCHWA-D). Danas definitvna dijagnoza Alzheimerove bolesti obično zahtijeva pronalazak gore navedenih ozljeda u moždanom tkivu bolesnika koji su podlegli bolesti ili, rjeđe, u malim biopsijskim uzorcima moždanog tkiva koje je uzeto tijekom invazivnog neukrokirurškog postupka.

Osnovni kemijski konstituent amiloidnih plakova i vaskularnih amiloidnih naslaga (amiloidna angiopatija) koje su svojstvene za AD i druge gore navedene bolesti je protein od približno 4,2 kilodaltona (kD) sastavljen od približno 39-43 aminokiselina kojega označavamo β-amiloidni peptid (βAP) ili ponekad Aβ, AβP i β/A4. β-amiloidni peptid prvi je uspio očistiti i djelomično odrediti sekvenciju aminokiselina Glenner sa suradnicima1. Postupak izoliranja i sekvencijski podaci za prvih 28 aminokiselina opisani u američkom patentu br. 4, 666, 8292.

Molekularne biološke i kemijske analize proteina pokazale su da je β-amiloidni peptid maleni dio mnogo većeg prekursorskog proteina (APP), koji se normalno proizvodi u stanica mnogih tkiva u različitih životinja, te čovjeka. Poznavanje strukture gena koji kodira APP pokazalo je da se β-amiloidni peptid javlja kao peptidni fragment koji se dobiva cijepanjem APP enzimom (enzimima) proteaze. Točni biološki mehanizam kojim β-amiloidni peptid nastaje cijepanjem APP i zatim taloži kao amiloidni plak u moždanom tkivu te na stijenkama moždanih krvnih žila trenutačno nije poznat.

Nekoliko činjenica ukazuje da progresivno moždano taloženje β-amiloidnog peptida ima ulogu najave pri patogenezi AD i može prethoditi prepoznatljivim simptomima godinama ili desetljećima. Vidi, primjerice, Selkoe3. Najvažniji dokaz je otkriće da se nesmislene DNA mutacije aminokiseline 717 od 770 aminokiselinskog izoforma APP mogu naći u oboljelih članova ali ne i neoboljelih članova nekoliko obitelji s genetski određenim (obiteljskim) oblikom AD (Goate, et al.4; Chartier-Harlan, et al.5; i Murrell, et al.,6) te su u nas navedene kao švedska inačica. Dvostruka mutacija koja mijenja lizin595-metionin596 u asparagin595-leucin596 (s referencom na 695 izoform) nađena je u švedskoj obitelji i opisana 1992. (Mullan, et al.,7). Genetski povezane analize pokazale su da su ove mutacije, kao i određene druge mutacije u APP genu, specifično molekularni uzrok AD u oboljelim članovima takvih obitelji. Nadalje, mutacija aminokiseline 693 od 770-aminokiselinskog izoforma APP identificirana je kao uzrok bolesti taloženja β-amiloidnog peptida, HCHWA-D, a promjena alanina u glicin na aminokiselini 692 čini se da uzrokuje fenotip koji nalikuje na AD u jednih bolesnika, te na HCHWA-D u drugih. Otkriće ovih i drugih mutacija u APP u genetski zasnovanim slučajevima AD dokazuje da promjena APP i zatim taloženje njega β-amiloidnog peptida može uzrokovati AD.

Bez obzira na napredak koji je načinjen u razumijevanju mehanizma AD i ostalih bolesti koje su povezane s otpuštanjem β-amiloidnog peptida, ostaje potreba da se razviju metode i kompoziti za liječenje te bolesti (tih bolesti). Idealno, metode liječenja trebale bi se prvenstveno temeljiti na lijekovima koji mogu inhibirati otpuštanje β-amiloidnog peptida i/ili njegovu in vivo sintezu.

Sažetak izuma

Ovaj izum usmjeren je prema otkriću klase spojeva koji inhibiraju otpuštanje β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze te je prema tome uporabljiv za sprječavanju Alzheimerove bolesti u bolesnika koji su osjetljivi prema AD i/ili u liječenju bolesnika s Alzheimerovom bolešću da bi se spriječilo daljnje pogoršanje njihova stanja. Klasa spojeva koji imaju opisana svojstva definirana je formulom I, dolje:

[image]

gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi;

R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi;

svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu srtukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom;

svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil;

svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma;

X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju

(a) alkil ili cikloalkil,

(b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje α -haloalkilne, α -diazoalkilne, α-OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine,

(c) alkoksi ili tioalkoksi,

(d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi,

(e) hidroksi,

(f) aril,

(g) heteroaril,

(h) heterociklički spojevi,

(i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina,

(j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj,

(k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i

(l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano,

X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj,

X' je vodik, hidroksi, ili fluoro;

X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu,

Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor;

n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i

njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da:

A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH;

B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3;

C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik;

D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3;

E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3;

F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il;

G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil;

H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su

vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH;

I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil;

J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ;

K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2;

L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH;

M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3;

N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil;

O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH;

P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i

Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

Sukladno tome, u jednom od aspekata njegovih metoda, ovaj izum je usmjeren prema metodi za inhibiranje otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida u stanici, a ta metoda uključuje primjenu takvoj stanici određene količine spoja ili smjese spojeva formule I koji su gore navedeni, da se inhibira stanično otpuštanje i/ili sinteza β-amiloidnog peptida.

Pošto je in vivo stvaranje β-amiloidnog peptida povezano s patogenezom Alzheimerove bolesti8,9, spojevi formule I mogu se rabiti u sprezi s farmaceutskim sastavom da se profilaktički i/ili terapeutski spriječi i/ili liječi Alzheimerova bolest. Sukladno tome, u drugom aspektu njegovih metoda, izum je usmjeren prema profilaktičkoj metodi za sprječavanje pojave Alzheimerove bolesti u bolesnika s rizikom za razvijanje Alzheimerove bolesti a metoda uključuje primjenu bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva gore navedene formule I.

U daljnjem spektu njegovih metoda, izum je usmjeren prema terapeutskoj metodi za liječenje bolesnika s Alzheimerovom bolešću da se spriječi daljnje pogoršavanje stanja tog bolesnika, a metoda uključuje primjenu bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva gore navedene formule I.

Spojevi koji su pogodni za uporabu u metodama koje su navedene u zahtjevima uključuju, samo kao primjer, sljedeće:

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-histidin metil ester

N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2aminoheksanamid

N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid

N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-(3-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanoat tert-butil ester

N-[N-(pent-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(dec-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi)fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[(tert-butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-(karboksimetoksi)fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-6-(N,N-dimetilamino)heksanoat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(3-piridil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester

1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionat metil ester

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2morfolinoetoksi)fenilalaninamid

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil ester

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(4-piridil)propionamid

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(2-piridil)propionamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat metil ester

2-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilat metil ester

N-(3-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(1-naftil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-naftil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-tienil)propionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin benzil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin 3-bromopropil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-iodopropil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin tert-butil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester

metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-4-fenilbutanoat

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 2-feniletil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 3-fenilpropil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetamid

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester

N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid

N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetat etil ester

N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamid

N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid

N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid

N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid

N metil-N'-[N (fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid

N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid

N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-metoksifenil)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-metoksifenil)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-piridil)acetat etil ester

N-[N-(cikloheksilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(cikloheks-1-enilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-1-aminociklopropan-1-karboksilat metil ester

N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N-metil-N’-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin benzil ester

N-(N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]glicin etil ester

N-hidroksi-N’-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-treoninamid

N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alanin izo-butil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionat metil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin etil ester

N-[N-(izovaleril)-L-isoleucinil]-L-alanin izo-butil ester

N-[N-[N (izovaleril)-L-valinil]-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester

N-[N-(izovaleril)-L-fenilalaninil]-L-alanin izo-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester

1-[N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-indolin-(S)-2-karboksilat etil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-metoksi-N-metil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid

N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N,N-di-n-propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid

N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid

N-izo-butil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninamid

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-nitrofenil)-N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid

N-benzil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N-(3,5-difluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(3-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-nitrobenzil)-N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-triptofan metil ester

N-(4-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-[N-(fenilacetil)-L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester

N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(cikloheksilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester

N-(2-feniletil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofanamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-cikloheksilpropionat metil ester

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionamid

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-serin etil ester

N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-[(S)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-fluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-(4-trifluorometilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-fenilpropionat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-metilpropionat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-cikloheksilacetat etil ester

N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksilacetil]-L-alanin etil ester

N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-(2-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(2-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(4-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-fluorofenil)acetat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-ftalimidopropionat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin neopentil ester

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinil]morfolin

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester

4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolin

4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucinil]morfolin

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin

N-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-treoninil)-L-valin etil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanoat metil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-leucin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester

N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

3-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]tiazolidin

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester

N-(N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester

N-(R)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

1-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninil)pirolidin

N-(S)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-valin metil ester

N-2-fluoroetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutiramid

N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-fluorofenil)acetat metil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-5-il)acetat etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octena kiselina

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetat metil ester

N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetat metil ester

(3S,4S)-N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheks-4-enoat metil ester

N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2(4-fenilfenil)acetamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-aminobutanoil)-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil)-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-leucinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-glicin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester

N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-N metilalanin metil ester

N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester

N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil]-L-alanin izo-butil ester

N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-hidroksiprolin etil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-lizin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-glutamid

1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester

N-[(S)-3-hidroksi-6-metilhept-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenil-α-fluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-(S)-aminocikloheksilacetil)-L-fenilglicin metil ester

N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1,2-difenilet-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninamid

N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid

N-[(S)-α-hidroksi-α-fenil-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[α-hidroksi-α'-(4-hidroksifenil)-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid

N-[α-hidroksi-α'-pirid-2-il-izo-propil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid '

N-[α-hidroksi-α'-pirid-4-il-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-(α-metoksi-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[1-hidroksi-3-metil-but-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetat metil ester

N-[1-hidroksi-prop-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-1-metoksi-2-fenil-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-1-acetoksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-1-(tert-butilkarboniloksi)-heks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[2-hidroksi-1-(tien-2-il)etil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(tien-2-il)glicinil]-L-fenilalanin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol

N-[N-(ciklopropanacetil)-L-fenilglicinil)-L-fenilglicinol

N-[N-(ciklopentanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-valinil]-D,L-fenilglicinamid

N-[N-(2-tienilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(n-kaprotil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norleucinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-norvalinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]-L-fenilglicin metil ester.

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-isoleucinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-cikloheksilalaninil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-metoksifenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tenbutil ester

N-[N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(tert-butilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(5-bromotien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(5-bromotien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-bromotien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-(tien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-3-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(5-klorotien-2-il)glicinamid

N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-4-(fenil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenoksi)fenilglicinamid

N (S)-(-)-α-metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3(fenil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4(etil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2(fenil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(benzil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-bromofenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(cikloheksil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(4-etilfenil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-(tert-butil)fenilglicinamid

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-3-(4-klorofenoksi)fenilglicinamid

N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(fenil)fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenil-α-hidroksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenil-α,α-difluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin tert-butil ester

N [(S)-1-okso-l-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester

[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]morfolin

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(2-metoksi)fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butoksikarbonil(hidroksilamin) ester

N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-metoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinil]azetidine

N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-ciklopropanemetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-metoksi-N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-2-metilprop-2-enil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-(pirid-3-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-(pirid-4-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-furfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid

N-ciklopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-1-benzilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-2-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-4-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-1-etoksikarbonilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid

N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-tert-butoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butil(hidroksilamin) ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin hidrazid

N-(1-etoksieten-1-il)-[N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin hidrazid

N-(N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester

N-4-(fenil)butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid

N-3-(4-jodofenoksi)propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-6-(amino)heksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid hidroklorid

N-1-(ftalimido)pent-2-il-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicinil)-L-(3,5-difluorofenil)glicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-norleucin

N-[N-(ciklopentanacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-fluorofenilglicin izo-propil ester

N-(izopropil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester

N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin izo-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(3-α-fenil)prolin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-azetidin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid

N-[N-(3,4-diklorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(4-metilfenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(3-metoksifenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(2-klorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid

N-[N-(1-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(2-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-furanil)acetamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid

N’-[N-(3,4-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin-N-metilsulfonamid

N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid

N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicinamid

N”-metil-N”-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid

N”-4-fluorobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-fluoro)fenilglicin neopentil ester

N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)serinil)-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)treoninil)-L-fenilglicin metil ester

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-treoninil]-L-fenilglicin metil ester.

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-serinil]-L-fenilglicin metil ester

N”-4-metilfenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N”-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metionil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinamid

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicinamid

N-[(R)-α -metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid

N-[1-fenil-2-okso-3-metilbutan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-(1-fenil-2-okso-pentan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-butan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-4-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)L-alaninamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-α-hidroksifenilalanin metil ester

N”-[4-((2-hidroksi-4-azido)-fenil)-NHC(O)-)butil] N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid

N-[(S)-1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicin tert-butil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fenilfenilglicin tert-butil ester

[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(2,3-benzo[b]prolin) metil ester

N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-n-butilfenilglicinamid

N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-4(fenilacetenil)fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid

N-[1,3-difenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-2-ciklopentilethan-1-il)-N’-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-(1-fenil-2-okso-heksan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N-[1-fenil-2-okso-3-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N”-n-heksil-6-biotinamidil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-metionin

N’-[N-(2-tert-BOC-amino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester

N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-2-fluorofenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-2-fenilglicin metil ester

N-[(S)-1-fenil-2-okso-3-fenilpropan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin tert-butil ester

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester

N-[2-hidroksi-1-(S)fenilet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid

N-[2-hidroksiet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid

N’-[N-(3,5-difluorofenil-2-okso-acetil)-L-alaninil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester

[N-(2,5-diklorofenoksiacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester

[N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester

[N-(3,4-diklorotiofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester

[N-(3-aminoproprionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester

[N-(3-tert-butoksikarbonilamino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester

Gore opisani kompoziti sadrže farmaceutski inertni nosač i gore navedeni spoj formule I.

U gore navedenoj formuli I, X” je poželjno vodik i X’ je poželjno vodik ili fluoro.

U gore navedenoj formuli I, Z je poželjno kovalentna veza koja veže R1 za –CX’X”-.

U gore navedenoj formuli I, nesupstituirana arilna skupina uključuje, primjerice, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično.

R1 supstituirane arilne skupine uključuju, primjerice, monosupstituirane fenile (poželjno 3 ili 5 supstituente); disupstituirane fenile (poželjno 3, 5 supstituente); i trisupstituirane fenile (poželjno 3,4,5 supstituente). Poželjno, supstituirane fenilne skupine nemaju više od 3 supstituenta.

Primjeri supstituiranih fenila uključuju, naprimjer, 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorofenil, 3-klorofenil, 3-bromofenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2-hidroksifenil, 2-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 3,4-dibromofenil, 3,4-diklorofenil, 3,4metilen-dioksifenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-diklorofenil, 2,4diklorofenil i 2,5-difluorofenil.

Poželjne R1 alkarilne skupine uključuju, primjerice, benzil, 2-feniletil, 3-fenil-n-propil i slične.

Poželjne R1 alkilne, supstituirane alkilne, alkenilne, cikloalkilne i cikloalkenilne skupine uključuju, primjerice, izo-propil, n-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil; -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil, aminometil, N-tert-butoksikarbonilaminometil i slične.

Poželjni R1 heteroarili i supstituirani heteroarili uključuju, primjerice, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluoropiridile (uključujući 5-fluoropirid-3-il), kloropiridile (uključujući 5-kloropirid-3-il), tien-2-il, tien-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klorotiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il, 2-feniloksazol-4-il, i slične.

Poželjno R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heteroprsten. Osobito poželjni R2 supstituenti uključuju, primjerice, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, fenil, 4-fluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, benzil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, tien-2-il, tien-3-il, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3, -CH2OH i slični. Kao što je niže napomenuto, R2 (kao i R4) poželjno je bočni lanac L-amino kiseline.

Poželjno, R3 je vodik, metil ili zajedno sa R4 i dušikom za koji je vezan R3 stvara pirolidin-2-il, 2,3-dihidroindol-2-il, piperidin-2-il, 4-hidroksi-pirolidin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il i slično.

Poželjni R4 supstituenti uključuju, primjerice, vodik, metil, etil, izo-propil, n-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, izo-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, fenil, p-(fenil)fenil, m-(fenil)fenil o-fluorofenil, m-fluorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluorometilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-fenilfenil, 3,5-difluorofenil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, 4-(N-morfolino-CH2CH2O)benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tien-2-il, -CH2-tiazol-4-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tien-3-il, tien-3-il, tien-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr., 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, tetrazol-5-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2-N-ftalimidil, 2-metiltiazol-4-il, i tieno[2,3-b]tiofen-2-il, 5-bromotien-2-il, 4-bromotien-2-il, 5-klorotien-2-il, 3-fenoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-etilfenil, 2-benzilfenil, (4-etilfenil)fenil, 4-tert-butilfenil, 4-n-butilfenil, o-(4-klorofenoksi)fenil, furan-2-il, 4-fenilacetilenilfenil i slično.

Poželjno, R5 je vodik. Međutim, u drugoj realizaciji, R4 i R5 su sjedinjeni u cikloalkilnu skupinu koja uključuje, primjerice, ciklopropil, ciklobutil i slično.

Jedan poželjan X suptituent je –C(O)Y. Y je poželjno hidroksi, alkoksi ili supstituirani alkoksi kao metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-iodo-n-propoksi, 4-bromo-n-butoksi, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3 i slično. Druga poželjna Y skupina je –NR’R” gdje R’ i R” su kao što je gore definirano. Takve poželjne Y skupine uključuju, primjerice, amino (-NH2), -NH(izo-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(tert-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorofenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-ciklopentil, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-di-fluorofenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -NHCH2(p-trifluorometilfenil), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-benzil)pirid-4-il], -NH-[(2,6-dimetil)pirid-4-il], -NH-(2-metilcikloheksil), -NH-(4-metilcikloheksil), -NH-[N-etoksikarbonil]-piperidin-4-il, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(tetrahidrofuran-2-il), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-hidroksi-4-azido)-fenil, -NH(CH2)6 (biotinamidil) i slično.

Druga poželjna Y skupina je alkilna skupina kao metil, etil, izo-propil, n-propil, izo-butil, n-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-piridi-2-il, -CH2-piridi-3-il, -CH2-piridi-4-il, -CH2-fur-2-il, i slično; supstituirana alkilna skupina kao benzil; cikloalkilna skupina kao ciklopentil; i arilna skupina kao fenil.

Nadalje, poželjna Y skupina je -NHSO2-R gdje je R odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heteroprsten. Primjer takvih skupina je NH-SO2-CH3.

Poželjne Y’ skupine uključuju supstituirane alkilne skupine kao -CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)C(CH3)3 i slično.

Poželjni spojevi za uporabu u metodama ovog izuma uključuju one koji su navedeni u sljedećoj tablici:

[image]

Detaljan opis izuma

Kao što je prije navedeno, izum se odnosi na metode za inhibiranje otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida te, prema tome, ima primjenu u liječenju Alzheimerove bolesti. Međutim, prije nego se opiše ovaj izum s daljnjim pojedinostima, treba definirati sljedeće pojmove.

Definicije

Pojam “β-amiloidni peptid” odnosi se na 39-43 aminokiselinski peptid koji ima molekulsku masu od oko 4,2 kD, a homologan je proteinskom obliku kojega je opisao Glenner sa suradnicima1, uključujući mutacije i post-translacijske modifikacije normalnog β-amiloidnog peptida. U bilo kojem obliku, β-amiloidni peptid približno je 39-43 aminokiselinski fragment velikog membranskog glikoproteina, koji se navodi kao β-amiloidni prekursorski protein (APP). Njegova 43-aminokiselinska sekvencija je:

[image]

ili sekvencija koja je posve homologna ovoj.

Pojam “alkil” odnosi se na monovalentne alkilne skupine koje poželjno imaju od 1 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije 1 do 6 ugljikovih atoma. Pojam se može predstaviti skupinama kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, n-heksil i sličnima.

Pojam “supstituirani alkil” odnosi se na alkilnu skupinu, poželjno od 1 do 10 ugljikovih atoma, koja ima od 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji iz alkoksi, supstituiranog alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heterocikliloksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksi estera, cijano, cikloalkil, halogena, hidroksil, karboksil, karboksilalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterocikličkih, nitro, mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam “alkilen” odnosi se na divalentne alkilenske skupine koje poželjno imaju od 1 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 1 do 6 ugljikovih atoma. Pojam je predstavljen skupinama kao što su metil (-CH2-), etilen (-CH2CH2-) i propilenski izomeri (npr. –CH2CH2CH2- i –CH(CH3)CH2-) i sličnima.

Pojam “alkaril” odnosi se na –alkilen-arilne skupine koje imaju poželjno od 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilenskom dijelu i od 6 do 10 ugljikovih atoma u arilnom dijelu. Takve alkarilne skupine predstavljene su benzilom, fenetilom i sličnima.

Pojam “alkoksi” odnosi se na skupinu “alkil-O-“. Poželjne alkoksi skupine uključuju, primjerice, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, tert-butoksi, sec-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi, 1,2-dimetilbutoksi i slične.

Pojam “supstituirani alkoksi” odnosi se na skupinu “supstituirani alkil-O-“ gdje je supstituirani alkil gore definiran.

Pojam “alkilalkoksi” odnosi se na skupinu “-alkilen-O-alkil” gdje su alkilen i alkil gore definirani. Takve skupine uključuju, primjerice, metilenmetoksi (-CH2OCH3), etilenmetoksi (-CH2CH2OCH3), n-propilen-izo-propoksi

(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), metilen-t-butoksi (-CH2-O-C(CH3)3) i slične.

Pojam “alkiltioalkoksi” odnosi se na skupinu “-alkilen-S-alkil” gdje su alkilen i alkil gore definirani. Takve skupine uključuju, primjerice, metilentiometoksi (-CH2SCH3), etilentiometoksi (-CH2CH2SCH3), n-propilen-izo-propoksi

(-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), metilentio-t-butoksi (-CH2SC(CH3)3) i slične.

Pojam “alkenil” odnosi se na alkenilne skupine koje imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma i imaju bar 1 i poželjno od 1-2 mjesta alkenilnog nezasićenja. Poželjne alkenilne skupine uključuju etenil

(-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), izo-propenil (-C(CH3)=CH2), but-2-enil (-CH2CH=CHCH3) i slične.

Pojam “supstituirani alkenil” odnosi se na alkenilnu skupinu kao što je gore definirano koja ima 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkoksi, supstituirani alkoksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, cijano, halogen, hidroksil, karboksil, karboksialkil, cikloalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, te mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam “alkinil” odnosi se na alkinilne skupine koje poželjno imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma i imaju bar 1 i poželjno od 1-2 mjesta alkinilnog nezasićenja. Poželjne alkinilne skupine uključuju etinil (-CH≡CH2), propargil (-CH2C≡CH) i slične.

Pojam “supstituirani alkinil” odnosi se na alkinilnu skupinu kao što je gore definirano koja ima 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkoksi, supstituirani alkoksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, cijano, halogen, hidroksil, karboksil, karboksialkil, cikloalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, te mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam “acil” odnosi se na skupine alkil-C(O)-, cikloalkil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)- i heterociklički spoj-C(O)- gdje je svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam “acilamino” odnosi se na skupinu –C(O)NRR gdje je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i gdje je svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam “aminoacil” odnosi se na skupinu –NRC(O)R gdje je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i hetrrociklički spoj i gdje je svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam “oksiacil” odnosi se na skupine –OC(O)-alkil, -OC(O)-aril, -C(O)O-heteroaril- i –C(O)O-heterociklički spoj, pri čemu se alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj ovdje definirani.

Pojam “oksiacilamino” odnosi se na skupine –OC(O)NR-alkil, -OC(O)NR-supstituirani alkil, -OC(O)NR-aril, -OC(O)NR-heteroaril i –OC(O)NR-heterociklički spoj, gdje je R vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj a svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj je ovdje definiran.

Pojam “aminokarboksi esteri” odnosi se na skupine –NRC(O)O-alkil, -NRC(O)O-supstituirani alkil, -NRC(O)O-aril, -NRC(O)O-heteroaril i –NRC(O)O-heterociklički spoj, gdje je R vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj a svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj je ovdje definiran.

Pojam “aril” odnosi se na nezasićenu aromatsku karbocikličku skupinu od 6 do 14 ugljikovih atoma koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili višestruke kondenzirane prstene (npr. naftil ili antril). Poželjni arili uključuju fenil, naftil i slično.

Dok ne postoji ograničenje definicijom arilnog supstituenta, takva arilna skupina može biti proizvoljno supstituirana s 1 do 5 i poželjno 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, biotinamidil, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarboksi esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, acilamino, cijano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spoj, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono- i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, te nesimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkog spoja, te slični. Poželjni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.

Pojam “ariloksi” odnosi se na skupinu aril-O- gdje je arilna skupina gore definirana uključujući proizvoljno supstituirane arilne skupine koje su također gore definirane.

Pojam “karboksi terminalna R4 skupina “ odnosi se na R4 skupinu u spojevima formule I koja je, kada je n jednako dva, najbliža X skupini.

Pojam “karboksialkil” odnosi se na skupine –C(O)O-alkil i –C(O)O-supstituirani alkil gdje su alkil i supstituirani alkil kao što je gore definirano.

Pojam “cikloalkil” odnosi se na prstenaste alkilne skupine od 3 do 10 ugljikovih atoma koje imaju jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene koji mogu biti proizvoljno supstituirani s 1 do 3 alkilne skupine. Takve cikloalkilne skupine uključuju, primjerice, strukture s jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilcikloktil i slične, ili strukture s više prstena kao što su adamantanil i slične.

Pojam “cikloalkenil” odnosi se na prstenaste alkenilne skupine od 4 do 8 ugljikovih atoma koje imaju jedan prsten i bar jednu točku unutrašnjeg nezasićenja koja može biti proizvoljno supstituirana s 1 dio 3 alkilne skupine. Primjeri odgovarajućih cikloalkenilnih skupina uključuju, naprimjer, ciklobut-2-enil, ciklopent-3-enil, ciklookt-3-enil i slične.

Pojam “halo” ili “halogen” odnosi s ena fluoro, kloro, bromo i jodo i poželjno je kloro ili bromo.

Pojam “heteroaril” odnosi s ena monovalentnu aromatsku skupinu od 2 do 10 ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani između kisika, dušika ili sumpora unutar prstena.

Dok ne postoji ograničenje definicijom heteroarilnog supstituenta, takva heteroarilna skupina može biti proizvoljno supstituirana s 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, aminoacil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spojevi, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono- i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, te nesimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkog spoja, te slični. Poželjni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.

Takve heroarilne skupine mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili višestruke kondenzirane prstene (npr. indolizinil ili benzotienil). Poželjni heteroarili uključuju piridil, pirolil i furil.

Pojam “heteroariloksi” odnosi se na skupinu heteroaril-O- gdje je heteroarilna skupina kao što je gore definirano uključujući proizvoljno supstituirane heteroarilne skupine također kao što je gore definirano.

Pojmovi “heterocikl” ili “heterociklički” odnosi se na monovalentne (tj. jedna točka vezanja) zasićene ili nezasićene skupine koje imaju jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene, od 1 do 8 ugljikovih atoma i do 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani između dušika, sumpora ili kisika unutar prstena.

Dok ne postoji ograničenje definicijom heterocikličkog supstituenta, takva heterociklička skupina može biti proizvoljno supstituirana s 1 do 3 supstituenta koji su doabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, aupstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarbksilni esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, aminoacil, cijano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spojevi, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono- i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, te nesimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkog spoja, te slični. Takve heterocikličke skupine mogu imati jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene. Poželjni heteroarili uključuju morfolino, piperidinil i slične.

Primjeri heterocikličkih spojeva i heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na furan, tiofen, tiazol, oksazol, pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, izoindol, indol, indazol, purin, kinolizin, izokinolin, kinolin, ftalazin, naftilpiridin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, izotiazol, fenazin, izoksazol, fenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ftalimid, 1,2,3,4-tetraizokinolin, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidin, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolino, piperidinil, pirolidin, tetrahidrofuranil i slične.

Pojam “heterocikliloksi” odnosi se na skupinu heterociklil-O- gdje je heterociklička skupina kao što je gore definirano uključujući proizvoljno supstituirane heterocikličke skupine također kao što je gore definirano.

Pojam “oksiacil” odnosi se na skupine –OC(O)-alkil, -OC(O)aril, -C(O)O-heteroaril- i –C(O)O-heterociklički spoj gdje su pojmovi alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je definirano ovdje.

Pojam “oksiacilamino” odnosi se na skupine –OC(O)NH-alkil, -OC(O)NH-supstituirani alkil, -OC(O)NH-aril, -OC(O)NH-heteroaril i –OC(O)NH-heterociklički spoj gdje su pojmovi alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je definirano ovdje.

Pojam “tiol” odnosi s ena skupinu –SH.

Pojam “tioalkoksi” odnosi se na skupinu –S-alkil.

Pojam “supstituirani tioalkoksi” odnosi se na skupinu –S-supstituirani alkil.

Pojam “tioariloksi” odnosi se na skupinu aril-S- gdje je arilna skupina kao što je ovdje definirano, uključujući supstituirane arilne skupine kao što je gore definirano.

Pojam “tioheteroariloksi” odnosi se na skupinu heteroaril-S- gdje je heteroarilna skupina kao što je gore definirano uključujući proizvoljno supstituirane arilne skupine također kao što je gore definirano.

Pojam “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli spoja formule I pri čemu su soli izvedene iz cijelog niza anorganskih iona koji su poznati u tehnici i uključuju, između ostalih, natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij, tetraalkilamonij i slične; a molekula sadrži osnovne funkcionalne skupine, soli organskih ili anorganskih kiselina, kao što su hidroklorid, hidrobromid, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slični.

Priređivanje spoja

Spojevi formule I mogu se jednostavno prirediti preko nekoliko različitih sintetskih puteva pri čemu se određeni put odabire relativno prema lakoći priređivanja spoja, komercijalnoj raspoloživosti polaznih tvari i dr.

Prva sintetska metoda uključuje uobičajeno vezanje derivata octene kiseline s primarnim aminom esterificirane aminokiseline kao što je prikazano u reakciji (1), niže:

[image]

gdje R1, R2, R3, X’ i X” su gore definirani, dok je X kisik ili –NH-.

Reakcija (1) uključuje samo vezanje odgovarajućeg derivata kiseline 1 s primarnim aminom estera aminokiseline 2 u uvjetima koji omogućuju dobivanje N-acetil derivata 3. Ova se reakcija uobičajeno provodi pri sintezi peptida i sintetske metode koje se tamo rabe mogu se koristiti za priređivanje N-acetil estera aminokiseline 3 u ovom izumu. Naprimjer, dobro poznati reagensi za vezanje kao što su karbodiimidi sa ili bez uporabe dobro poznatih dodataka kao što su N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenztriazol i slični, mogu pospješiti vezanje. Reakcija se uobičajeno provodi u inertnom neprotonskom otapalu kao što je dimetilformamid, diklorometan, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran i slični. Alternativno, u reakciji (1) može se koristiti kiselinski halogenid spoja 1, a kada se rabi to se tipično vrši u prisutnosti baze koja uklanja kiselinu koja nastaje tijekom reakcije. Odgovarajuće baze su primjerice trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i slične.

Reakcija (1) poželjno se provodi na oko 0°C do oko 60°C do završetka reakcije, do čega obično dolazi nakon 1 do oko 24 sata. Nakon završetka reakcije, N-acetil ester aminokiseline 3 izdvaja se uobičajenim metodama koje uključuju taloženje, kromatografiju, filtriranje i slično ili se alternativno hidrolizira u odgovarajuću kiselinu bez pročišćavanja i/ili izdvajanja osim uobičajenih postupaka (npr. vodena ekstrakcija i dr.). Alternativno, sinteza koja je opisana gore u reakciji (1) može se provesti na aminokiselini (XR3=OH) ili nakon nastajanja N-acetila kao što je gore opisano.

U svakom slučaju, ako nastaje N-acetil ester aminokiseline, on se prevodi u odgovarajuću kiselinu prije stupnja vezanja s esterom/amidom druge aminokiseline, HNR3CR4R5C(O)Y. Vezanje se provodi primjenom dobro poznate kemije vezanja peptida s dobro poznatim reagensima za vezanje kao što su karbodiimidi sa ili bez uporabe dobro poznatih dodataka kao što su N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenztriazol i dr. koji se mogu koristiti da se pospješi vezanje. Reakcija se uobičajeno provodi u inertnom neprotonskom polarnom otapalu kao što je dimetilformamid, diklorometan, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran i slični.

Takvo vezanje daje spojeve formule I gdje je n jednako 1. Sinteza spojeva formule I gdje je n jednako 2 vrši se putem druge reakcije vezanja. Specifično, u prvoj reakciji vezanja HNR3CR4RSC(O)Y je odabran da bude ester aminokiseline. To znači da je Y -O-alkil. Nakon vezanja ester je hidroliziran putem uobičajenih uvjeta koji su dobro poznati u tehnici da se dobije odgovarajuća karboksilna kiselina koja se sada može koristiti da veže drugi ester/amid aminokiseline.

U reakciji (1) svaki reagens (spoj 1 i ester aminokiseline 2) dobro su poznati u tehnici pri čemu je veći broj njih komercijalno raspoloživ.

Alternativno, spojevi formule I mogu se prirediti tako da prvo nastane dipeptidni ester, a zatim N-aciliranjem tih estera. To znači da se ester ili amid aminokiseline HNR3CR4RSC(O)Y veže za N-blokiranu aminokiselinu BlokNHCHR2COOH putem uobičajenih uvjeta vezanja da se dobije dipeptid BlokNHCHR2C(O)N(R3)CR4RSC(O)Y. Blokirajuća skupina se zatim uklanja uobičajenim uvjetima da se dobije slobodni amin koji se zatim N-acilira na način koji je gore opisan da se dobije spoj formule I.

Nakon što je vezanje i N-aciliranje (bilo kojim redoslijedom) završeno, dobiveni esteri i amidi mogu se prevesti u derivate putem uobičajene kemije da se dobiju derivati sintetiziranih spojeva. Primjerice, uobičajena redukcija terminalne esterske skupine s litij borhidridom daje terminalnu -CH2OH skupinu. Alternativno, esterska skupina može se prevesti u primarni amid [-C(O)NH2] reakcijom s amonijakom u metanolu s katalitičkom količinom natrij cijanida uz zagrijavanje.

Na sličan način reaktivna funkcionalna skupina koja je blokirana na R2 i/ili R3 skupinama može se deblokirati i zatim prevesti u derivat. Primjerice, BOC zaštićena amino skupina na R3 (npr. lizinski bočni lanac) može se deblokirati nakon sinteze te amino skupina acilirati ili prevesti u drugi derivat.

Nadalje, terminalni ester može se podvrgnuti tehnikama transesterificiranja da se dobiju drugi esteri. Brojne su tehnike poznate da se provede transesterificiranje i svaka tehnika zamjenjuuje samo jednu estersku skupinu s drukčijom esterskom skupinom koja je izvedena iz odgovarajućeg alkohola i tioalkohola te, u nekim slučajevima, koristi se katalizator kao titan(IV) izo-propoksid da se ubrza završetak reakcije. U jednoj tehnici, alkohol ili tioalkohol je prvo obrađen s natrij hidridom u odgovarajućem otapalu kao što je toluen da nastane odgovarajući natrij alkoksid ili tioalkoksid koji se zatim koristi za provođenje transesterificiranja. Učinkovitost ove tehnike čini je osobito korisnom s alkoholima i/ili tioalkoholima visokog tališta i/ili cijene.

U drugoj tehnici transesterificiranja, ester za transeserificiranje stavlja se u veliki suvišak alkohola ili tioalkohola koji provodi transeserificiranje. Zatim se doda katalitička količina natrij hidrida i reakcija je brza u uobičajenim uvjetima da se dobije željeni transeserificirani produkt. Budući da ovaj protokol zahtijeva uporabu velikog suviška alkohola ili tioalkohola, ovaj je postupak osobito primjenjiv kada alkohol ili tioalkohol nije skup.

Transeserificiranje predstavlja jednostavan način da se dobije množina različitih esterskih supstituenata na spojevima formule I, navedenoj gore. U svim slučajevima, alkoholi i tioalkoholi koji se rabe za provođenje transesterificiranja dobro su poznati u tehnici od kojih je značajan broj njih komercijalno raspoloživ.

Ostale metode za priređivanje estera ovog izuma uključuju, primjerice, prvo hidroliziranje estera u slobodnu kiselinu te zatim O-alkiliranje s halo- R3 skupinom u prisutnosti baze kao što je kalij karbonat.

Alternativno, postupci esterificiranja za alkohole koji sadrže estersku skupinu mogu se provesti primjenom metoda Losse-a i suradnika11.

Spojevi koji su ovdje opisani mogu se također prirediti uporabom karbodiimidnih peptidnih vezujućih reagenasa na oblicima nosećeg polimera. Opisan je, primjerice, polimerski noseći oblik EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993))10. Nadalje, otkriveni su novi karbodiimidni vezujući reagens PEPC i njegovi polimerni noseći oblici i oni su vrlo korisni za priređivanje spojeva ovog izuma.

Polimeri koji su pogodni za dobivanje polimernih nosećih vezujućih reagensa su bilo komercijalno raspoloživi ili se mogu prirediti metodama koje su dobro poznate onima koji poznaju tehniku polimera. Pogodni polimeri moraju imati bočne lance koji nose reaktivne entitete s terminalnim aminom karbodiimida. Takvi reaktivni entiteti uključuju kloro, bromo, iodo i metansulfonil. Poželjno, reaktivni entitet je klorometilna skupina. Nadalje, polimerni skelet mora biti inertan prema karbodiimidu i reakcijskim uvjetima u kojima će se rabiti krajnji polimerno vezani vezujući reagensi.

Neke hidroksimetilirane smole mogu se prevesti u klorometilirane smole koje su korisne za priređivanje vezujućeg reagensa na polimernom nosaču. Primjeri ovih hidroksiliranih smola uključuju 4-hidroksimetil-fenilacetamidometil smolu (Pam Resin) i 4-benziloksibenzil alkoholnu resin (Wang Resin) od Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky, USA (vidi Advanced Chemtech 1993-1994 katalog, str. 115). Hidroksimetilne skupine ovih smola mogu se prevesti u željene klorometilne skupine bilo kojim brojem metoda koje su dobro poznate onima koji poznaju ovu tehniku.

Poželjne smole su klorometilirane stiren/divinilbenzen smole zbog njihove lake komercijalne dostupnosti. Kao što ime ukazuje, ove smole su već klorometilirane i ne zahtijevaju kemijsku modifikaciju prije uporabe. Ove smole su komercijalno poznate kao Merri field's smole i mogu se nabaviti od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA (vidi Aldrich 1994-1995 katalog, str. 899). Metode za priređivanje PEPC i njegovih oblika na nosećem polimeru su shematski prikazane na sljedećoj shemi.

[image]

Takve metode su opširnije opisane u američkoj patentnoj prijavi sa serijskim brojem 60/019,790 podnesene 14. lipnja 1996. koja je ovdje u cijelosti uključena kao referenca. Ukratko, PEPC je priređen prvo reakcijom etil izocijanata s 1-(3-aminopropil)pirolidinom. Dobivena urea je obrađena s 4-toluenesulfonil kloridom da se dobije PFPC. Oblik na polimernom nosaču priređen je reakcijom PEPC s odgovarajućom smolom u standardnim uvjetima da se dobije željeni reagens.

Reakcije vezanja karboksilne kiseline koje koriste ove reagense provode se na približno temperaturi okoline od oko 45°C, tijekom od 3 do 120 sati. Tipično, produkt se može izdvojiti ispiranjem reakcijske smjese s with CHCl3 i koncentriranjem preostalog organskog sloja pod sniženim tlakom. Kao što je prije razmotreno, izdvajanje produkata iz reakcijske smjese kada se rabi polimerno vezan reagens je značajno pojednostavljeno, tako da je potrebno samo filtriranje reakcijske smjese i zatim koncentriranje filtrata pod sniženim tlakom.

Preostale metode za priređivanje estera prikazane su u niže navedenim primjerima.

Spojevi gdje je X jednak -CR6R6Y' mogu se jednostavno prirediti vezanjem, npr. amino alkohola H2NCR4RSCR6R6OH za karboksilnu skupinu od R1ZCX’X”C(O)NHCHR2C(O)OH u standardnim uvjetima koji su dobro poznati u kemiji vezanja peptida tako da se mogu koristiti dobro poznati vezujući reagensi kao karbodiimidi sa ili bez dobro poznatih aditiva kao što su N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol i dr. Ako je potrebno, mogu se koristiti dobro poznate blokirajuće skupine na Y’ da se zaštiti ta skupina tijekom vezanja. Takve su blokirajuće skupine osobito poželjne kada je Y’ amino skupina.

Reakcija se uobičajeno provodi u inertnom neprotonskom polarnom otapalu kao što je dimetilformamid, diklorometan, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran i slični. Nakon završetka reakcije bilo koje blokirajuće skupine na Y' se selektivno uklanjaju da se dobije željeni spoj.

Kada je Y’ jednako -OH ili -SH, provođenje ovih skupina nakon sinteze u odgovarajuće estere (tj. -OC(O)R7), disulfide (tj. -SSR7) i -SSC(O)R7 skupine provodi se primjenom dobro poznate kemije. Primjerice, sinteza estera zahtijeva samo reakciju s pogodnom kiselinom kao što je octena kiselina (R7= metil), halogenidom kiseline (npr. klorid kiseline) ili anhidridom kiseline u pogodnim uvjetima esterificiranja.

Kada je jedan od R6 vodik, post-sintetska oksidacija -CHR6OH skupine daje derivate ketona. Alternativno, takvi ketoni mogu se prirediti vezanjem pogodne aminoketonske HCl soli s terminalnom karboksilnom skupinom aminokiseline, kao što pokazuje primjer 168 dan niže.

U ovim sintetskim metodama, polazne tvari mogu imati kiralni centar (npr. alanin) te, kada se rabi racemički polazni materijal, dobiveni produkt je smjesa R,S enantiomera. Alternativno, može se rabiti kiralni izomer polaznog materijala te, ako protokol reakcije koji se rabi ne racemizira polazni materijal, dobije se kiralni produkt. Takvi protokoli reakcije mogu uključivati inverziju kiralnog centra tijekom sinteze.

Sukladno tome, ako nije drukčije navedeno, produkti ovog izuma su smjesa R,S enantiomera ili diastereomeri. Poželjno je, međutim, kada se želi kiralni produkt, da kiralni produkt odgovara derivatu L-aminokiseline. Alternativno, kiralni produkti mogu se dobiti tehnikama pročišćavanja kojima se odvajaju enantiomeri iz R,S smjese da se dobije jedan ili drugi stereoizomer. Takve su tehnike u tehnici dobro poznate.

Farmaceutske formulacije

Kada se rabe kao farmaceutici, spojevi formule I obično se primjenjuju u obliku farmaceutskih kompozita. Ovi spojevi mogu se primijeniti na mnogo načina uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. Ovi spojevi učinkoviti su kao kompoziti za injiciranje i oralnu primjenu. Takvi kompoziti priređeni priređeni su na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i uključuje bar jedan aktivan spoj.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske kompozite koji sadrže, kao aktivnu tvar, jedan ili više gore navedenih spojeva formule I koji su vezani za farmaceutski prihvatljive nosače. Pri izradi kompozita ovog izuma aktivna tvar se obično miješa s ekscipijentom, razrjeđuje se ekscipijentom ili je zatvorena unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada ekscipijent služi kao rezrjeđivač, on može biti čvrsti, polučvrsti ili tekući materijal koji služi kao potiskivač, nosač ili medij za aktivnu tvar. Dakle, kompoziti mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (u obliku krutine ili u tekućem mediju), pomasti koje sadrže, primjerice, do 10% (tež.) aktivne tvari, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih otopina za injiciranje i sterilnih pakiranih prašaka.

Pri priređivanju formulacije može se pokazati nužnim da se aktivni spoj melje da se dobije odgovarajuća veličina čestica prije kombiniranja s drugim sastojcima. Ako je aktivna tvar praktički netopljiva, ona se uobičajeno melje na veličinu čestica koja je manja od 200 mesh. Ako je aktivna tvar netopljiva u vodi, veličina čestica se normalno određuje mljevenjem da se dobije posve jednolika razdioba formulacije, npr. 40 mesh.

Neki primjeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrob, gumakaciju, kalcij fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcij silikat, mirkokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulosu, sterilnu vodu, sirup i metil-celulozu. Formulacije mogu dodatno sadržavati: sredstvo za podmazivanje kao talk, magnezij stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgiranje i suspendiranje; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksibenzoati; sladila i sredstva za poboljšanje okusa. Kompoziti ovog izuma mogu biti formulirani da se postigne brzo, odgođeno ili usporeno otpuštanje aktivne tvari nakon primjene bolesniku u tehnici poznatim postupcima.

Kompoziti su poželjno formulirani u obliku jediničnih doza, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, uobičajeno od oko 10 do oko 30 mg aktivne tvari. Pojam “jedinični dozirajući oblik” odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za jedinično doziranje ljudima i drugim sisavcima, pri čemu svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivne tvari koja je izračunata da proizvede željeni terapeutski učinak, u sprezi s pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. Poželjno, gore navedeni spoj formule I se ne koristi s više od oko 20 težinskih postotaka farmaceutskog kompozita, poželjnije ne više od oko 15 težinskih postotaka, pri čemu je ostatak farmaceutski inertan nosač(nosači).

Aktivni spoj je učinkovit u širokom dozirajućem opsegu te se općenito primjenjuje u farmaceutski učinkovitoj količini. Podrazumijeva se, međutim, da količinu spoja koja se stvarno primjenjuje određuje liječnik, u svjetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se liječi, odabrani put primjene, sastav spoja koji se primjenjuje, starost, težinu i odgovor individualnog bolesnika, njegove simptome i drugo.

Za priređivanje čvrstih kompozita kao što su tablete, osnovna aktivna tvar se pomiješa s farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsti preformulirani kompozit koji sadrži homogenu smjesu spoja ovog izuma. Kada ove preformulacije označimo kao homogene, to znači da je aktivna tvar dispergirana jednoliko duž kompozita tako da se kompozit može jednostavno podijeliti u jednako učinkovite jedinične dozirajuće oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsta preformulacija se zatim dijeli u jedinične dozirajuće oblike gore opisanih tipova koji sadrže od, primjerice, 0,1 do oko 500 mg aktivne tvari ovog izuma.

Tablete ili pilule ovog izuma mogu se prevući ili drukčije vezati da se dobije dozirajući oblik koji ima prednost produženog djelovanja. Primjerice, tableta ili pilula može sadržavati unutarnju dozirajuću i vanjsku dozirajuću komponentu, pri čemu je ova zadnja u obliku ovojnice na prvoj. Dvije komponente može odvojiti enteričkim slojem koji služi kao otpor raspadu u želucu i omogućuje unutarnjoj komponenti da prođe neoštećena u dvanaestopalčano crijevo ili da se odgodi njeno otpuštanje. Različite se tvari mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili prevlake, a takve tvari obuhvaćaju određen broj polimernih kiselina i smjesa polimernih kiselina s tvarima kao što su šelak, cetilni alkohol i celulozni acetat.

Tekući oblici u koje se mogu ugraditi novi spojevi ovog izuma za primjenu oralno ili injiciranjem uključuju vodene otopine u obliku sirupa, vodenih ili uljnih suspenzija, te sirupa s tvarima za poboljšavanje okusa s jestivim uljima kao što je ulje sjemenki pamuka, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksira i sličnih farmaceutskih tvari za primjenu.

Kompoziti za inhaliranje i udisanje uključuju otopine i suspenzije u farmaceutski prihvatljivom, vodenom ili organskom otapalu, njihove smjese, te praške. Tekući ili čvrsti kompoziti mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su oni gore opisani. Kompoziti se poželjno primjenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski učinak. Kompoziti u poželjnim farmaceutski prihvatljivim otapalima mogu se nebulizirati uporabom inertnih plinova. Nebulizirane otopine mogu se udisati izravno iz uređaja za nebuliziranje ili se nebulizirajući uređaj može povezati s maskom za lice ili uređajem za disanje s intermitentnim pozitivnim tlakom. Otopina, suspenzija ili praškasti kompoziti mogu se primijeniti poželjno oralno ili nazalno, pomoću uređaja koji mogu primijeniti formulaciju na odgovarajući način.

Primjeri koji slijede ilustriraju farmaceutske kompozite ovog izuma.

Primjer formulacije 1

Priređene su tvrde želatinske kapsule sadrže sljedeće komponente:

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 30,0

škrob 305,00

magnezij stearat 5,0

Gore navedene komponente su pomiješani i njima je napunjena tvrda želatinska kapsula u količini 340 mg.

Primjer formulacije 2

Formulacija tablete priređena je koristeći sljedeće komponente:

Komponenta Količina (mg/tableta)

aktivna tvar 25,0

celuloza, mikrokristalna 200,0

koloidni silicij dioksid 10,00

stearinska kiselina 5,0

Ove komponente su pomiješane i stlačene u obliku tablete, mase 240 mg.

Primjer formulacije 3

Priređena je suha praškasta formulacija za inhaliranje koja sadrži sljedeće komponente:

Komponenta Težinski udio (%)

aktivna tvar 5,0

laktoza 95,00

Aktivna tvar je pomiješana s laktozom i od smjese je načinjen suhi prah za inhaliranje.

Primjer formulacije 4

Tablete koje sadrže 30 mg aktivne tvari načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg/tableta)

aktivna tvar 30,0

škrob 45,00

mikrokristalna celuloza 35,0

polivinilpirolidon (kao 10% otopina u sterilnoj vodi) 4,0 mg

natrij karboksimetil škrob 4,5 mg

magnezij stearat 5,0

talk 1,0

ukupno 120,0

Aktivna tvar, škrob i celuloza propušteni su kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) i potpuno pomiješani. Otopina polivinil-pirolidona pomiješana je s dobivenim prahom, koji je zatim propušten kroz sito br. 16 (mesh, U.S. sieve). Tako dobivene granule su osušene na 50° do 60°C i propuštene kroz sito br. 16 (mesh, U.S. sieve). Natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat i talk su prethodno propušteni sito br. 30 (mesh, U.S. sieve), te zatim dodani granulama koje su, nakon miješanja, stlačene na stroju za tabletiranje da se dobiju tablete mase 150 mg.

Primjer formulacije 5

Kapsule koje sadrže 40 mg medikamenta su načinjene na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 40,0

škrob 109,00

magnezij stearat 1,0

ukupno 150,0

Aktivna tvar, škrob i magnezij stearat su pomiješani, propušteni kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) te je napunjena tvrda želatinska kapsula sa 150 mg smjese.

Primjer formulacije 6

Supozitorije koje sadrže 25 mg aktivne tvari načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg)

aktivna tvar 25,0

gliceridi zasićene masne kiseline do 2000,0

Aktivna tvar je propuštena kroz sito br. 60 (mesh, U.S. sieve) i suspendirana u gliceride zasićene masne kiseline koji su prethodno rastaljeni minimalnom potrebnom količinom topline. Smjesa je stavljena u kalup supozitorije nominalnog kapaciteta 2,0 g te ostavljena da se ohladi.

Primjer formulacije 7

Suspenzije koje sadrže 50 mg medikamenta po dozi od 5,0 ml načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 50,0 mg

ksantanska guma 4,0 mg

natrij karboksimetil celuloza (11%)mikrokristalna celuloza (89%) 50,0 mg

sukroza (saharoza) 1,75 mg

natrij benzoat 10,0 mg

miris i boja q.v.

pročišćena voda do 5,0 ml

Aktivna tvar, sukroza i ksantanska guma su pomiješani, propušteni kroz sito br. 10 (mesh, U.S. sieve) i zatim pomiješani s prethodno načinjenom otopinom mikrokristalne celuloze i natrij karboksimetil celuloze u vodi. Natrij benzoat, miris i boja su otopljeni u nešto vode i dodani uz miješanje. Zatim je dodano dovoljno vode da se dobije potreban volumen.

Primjer formulacije 8

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 15,0

škrob 407,00

magnezij stearat 3,0

ukupno 425,0

Aktivna tvar, škrob i magnezij stearat su pomiješani, propušteni kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) te je smjesom napunjena tvrda želatinska kapsula u količini 560 mg.

Primjer formulacije 9

Subkutana formulacija priređena je na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 5,0 mg

kukuruzno ulje 1 ml

Primjer formulacije 10

Formulacija za lokalnu primjenu priređena je na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 1-10 g

emulgirajući vosak 30 g

tekući parafin 20 g

bijeli mekani parafin do 100 g

Bijeli mekani parafin zagrijan je dok se nije rastalio. Tekući parafin i emulgirajući vosak su dodani i miješani dok nisu otopljeni. Dodana je aktivna tvar i nastavljeno je miješanjem dok nije dispergirana. Smjesa je zatim ohlađena dok se nije skrutila.

Druga poželjna formulacija koja se rabi u metodama ovog izuma koristi sredstva za transdermalnu primjenu (“flasteri”). Takvi transdermalni flasteri mogu se koristiti da se postigne kontinuirana ili diskontinuirana infuzija spojeva ovog izuma u kontroliranim količinama. Konstrukcija i uporaba transdermalnih flastera za unošenje farmaceutskih agensa dobro je poznata u tehnici. Vidi, primjerice, američki patent 5,023,252, datiran 11. lipnja 1991., koji je ovdje uključen kao referenca. Takvi flasteri mogu se konstruirati za kontinuirano, pulsno ili zahtjevano unošenje farmaceutskig agensa.

Često je potrebno ili poželjno da se unese farmaceutski kompozit u mozak, bilo izravno ili posredno. Izravne tehnike obično uključuju postavljanje katetera za unošenje lijeka u venrtikularni sustav da se zaobiđe moždana krvna barijera. Jedan takav implantirajući sustav za unošenje koji se koristi za prijenos bioloških čimbenika u specifična anatomska područja tijela opisan je u američkom patentu 5,011,472 koji je ovdje uključen kao referenca.

Posredne tehnike, kojima se općenito daje prednost, obično uključuju formulaciju kompozita da se postigne latentiacija lijeka prevođenjem hidrofilnog lijeka u lijek koji je topljiv u mastima.

Latentiacija se općenito postiže blokiranjem hidroksilnih, karbonilnih, sulfatnih i primarnih aminskih skupina koje postoje u lijeku da on postane topljiviji u mastima i time sposoban prijeći krvnu moždanu barijeru. Alternativno se unos hidrofilnog lijeka može pojačati intra-arterijskom infuzijom hipertonične otopine koja može prolazno otvoriti krvnu moždanu barijeru.

Ostale pogodne formulacije u ovom izumu mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

Uporabljivost

Spojevi i farmaceutski kompoziti ovog izuma korisni za za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze te prema tome ima primjenjivost u liječenju Alzheimerove bolesti u sisavaca, uključujući ljude.

Kao što je gore naznačeno, spojevi koji su ovdje opisani pogodni su za uporabu u cijelom nizu sustava za unošenje lijeka koji su gore opisani. Nadalje, da bi se produžio in vivo poluživot primijenjenog spoja u serumu, spojevi mogu biti enkapsulirani, uneseni u lumen liposoma, priređeni kao koloid ili se mogu rabiti druge uobičajene tehnike da se produži poluživot spoja u serumu. Cijeli niz metoda koje su raspoložive za priređivanje liposoma opisan je u npr. Szoka, et al., američki patent br. 4,235,871, 4,501,728 i 4,837,028, a svaki od njih je ovdje uključen kao referenca.

Količina spoja koja je unesena bolesniku može varirati ovisno o tome što je primijenjeno, o namjeni primjene, kao što je profilaksa ili terapija, stanju bolesnika, načinu primjene i sličnom. U terapeutskim primjenama, spojevi se primjenjuju bolesnicima koji već boluju od Alzheimerove bolesti u količini koja je dostatna da se bar djelomično zaustavi daljnje napredovanje simptoma bolesti i njeno usložnjavanje. Količina koja je adekvatna da se to načini definirana je kao “terapeutski učinkovita doza”. Količina koja tome odgovara ovisit će o procjeni liječnika koja ovisi o nizu čimbenika kao što je stupanj ili uznapredovalost Alzheimerove bolesti u bolesnika, njegova starost, težina i opće stanje i slično. Poželjno, za uporabu kao terapeutici, spojevi koji su ovdje opisani primjenjuju se u dozama koje variraju od oko 1 do 500 mg/kg/dan.

U profilaktičkim primjenama kompoziti se primjenjuju bolesniku pri riziku da se razvije Alzheimerova bolest (što se određuje genetskim skriningom ili obiteljskom obradom) u količini koja je dovoljna da se zaustavi pojava simptoma bolesti. Količina koja je dovoljna da se to postigne definirana je kao “profilaktički učinkovita doza”. Količina koja tome odgovara ovisit će o procjeni liječnika koja ovisi o nizu čimbenika kao što je njegova starost, težina i opće stanje i slično. Poželjno, za uporabu kao terapeutici, spojevi koji su ovdje opisani primjenjuju se u dozama koje variraju od oko 1 do 500 mg/kg/dan.

Kao što je gore navedeno, spojevi koji se primjenjuju bolesniku su u obliku farmaceutskih kompozita koji su gore opisani. Ovi kompoziti mogu se sterilizirati uobičajenim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirani. Dobivene vodene otopine mogu se pakirati za uporabu kako jesu ili liofilizirati, pri čemu se liofilizirani pripravak kombinira sa sterilnim vodenim nosačem prije primjene. pH pripravaka spoja tipično će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 i 8. Podrazumijeva se da uporaba određenih ekcipijenata, nosača ili stabilizatora rezultira nastajanjem farmaceutskih soli.

Sljedeći sintetski i biološki primjeri služe kao ilustracija ovog izuma i ne mogu se ni na koji načini tumačiti da ograničuju doseg ovog izuma. Ako nije drukčije navedeno, sve su temperature navedene u stupnjevima Celzijusa.

Primjeri

U dolje navedenim primjerima sljedeće kratice imaju navedena značenja. Ako kratica nije navedena, ona ima općeprihvaćeno značenje.

BOC = tert-butoksikarbonil

BOP = benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat

bd = široki doublet

bs = široki singlet

c = koncentracija (g/mL)

CDI = 1,1'-karbonildiimidazol

d = dublet

dd = dvostruki dublet

DCM = diklorometan

DEAD = dietil azodicarboksilate

DMF = dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid

EEDQ = 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin

ekv. = ekvivalenti

EtOAc = etil-acetat

EtOH = etanol

g = gram

L = litra

m = multiplet

max = maksimum

MeOH = metanol

meq = miliekvivalent

mg = milligram

mL = mililitar

mm = millimeter

mmol = millimole

N/A = nema

N = normalno

ng = nanogram

nm = nanometar

OD = optička gustoća

φ = fenil

PEPC = 1-(3-(1-pirolidinil)propil)-3-etilkarbodiimid

psi = funti po četvornom palcu

q = kvartet

quint. = kvintet

rpm = okretaja u minuti

s = singlet

t = triplet

TFA = trifluorooctena kiselina

THF = tetrahidrofuran

tlc = tankoslojna kromatografija

μL = mikrolitar

UV = ultraljubičasti.

U primjerima koji slijede, sve su temperature izražene u stupnjevima Celzijusa (osim ako nije drukčije navedeno) i svaki od spojeva naveden u ovim primjerima priređen je jednom od sljedećih standardnih pstupaka, osim ako nije drukčije navedeno.

Nadalje, pojam “Aldrich” označuje da je spoj ili reagens koji se rabi u sljedećim postupcima komercijalno raspoloživ od Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA; pojam “Fluka” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA; pojam “Lancaster” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA; pojam “Sigma” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA; pojam “Chemservice” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Chemservice Inc., Westchester, PA; pojam “Bachem” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA; pojam “Maybridge” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom; pojam “TCI” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od TCI America, 9211 North Harborgate Street, Portland OR 97203; pojam “Alfa” označuje da je spoj ili reagens komercijal-no raspoloživ od Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; pojam “Novabiochem” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087; pojam “Oakwood” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Oakwood, Columbia, South Carolina; pojam “Advanced Chemtech” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Advanced Chemtech, Louisville, KY; i pojam “Pfaltz & Bauer” označuje da je spoj ili reagens komercijalno raspoloživ od Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA.

Opći postupci A’-P’ i primjeri A1-A74 prikazuju sintezu estera N-(aril/heteroarilacetil)aminokiseline koji može biti hidroliziran da se dobije N-(aril/heteroarilacetil)aminokiselina kao polazne tvari ovog izuma. Ostali esteri N-(aril/heteroarilacetil)aminokiseline mogu se prirediti prema ovim postupcima bilo iz komercijalno raspoloživih ili poznatih polaznih tvari.

OPĆI POSTUPAK A’

Vezanje R1ClX’)(X”)C(O)Cl sa H2NCH(R2)C(O)XR3

Uz miješanje, otopini (D,L)-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz niže navedenog primjera B) (4,6 mmol) u 5 mL piridina dodano je 4,6 mmol kiselinskog klorida. Došlo je do trenutačnog taloženja. Smjesa je miješana tijekom 3,5 sati, razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, s 20% kalij karbonatom jednom i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezij sulfata, filtrirana i uparena pod sniženim tlakom da se dobije produkt. Esteri ostalih aminokiselina mogu se također rabiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK B’

Vezanje R1C(X’)(X”)C(O)OH sa H2NCH(R2)C(O)XR3

Otopina kiseline (3,3 mmol) i CDI u 20 mL THF miješana je tijekom 2 sata. Dodan je L-alanin izo-butil ester hidroklorid (iz niže navedenog primjera B) (3,6 mmol), zatim 1,5 mL (10,8 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, 20% kalij karbonatom jednom i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezij sulfata, filtrirana i uparena pod sniženim tlakom da se dobije produkt. Esteri ostalih aminokiselina mogu se također rabiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK C’

Esterificiranje R1C(X’)(X”)NHCH(R2)C(O)OH sa HOR3

Uz miješanje, otopini fenilacetilvalina (1,6470 g, 7,0 mmol) u 20 mL THF dodan je CDI (1,05 g, 6,5 mmol) i smjesa je miješana tijekom 1,5 sati. Smjesi je dodan 2-metilbutanol (0,53 g, 6 mmol), nakon toga je dodan NaH (0,16 g, 6,5 mmol). Došlo je do trenutačne pojave mjehurića. Reakcijska smjesa je miješana tijekom noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, 20% kalij karbonatom jednom i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezij sulfata, filtrirana i uparena pod sniženim tlakom da se dobije produkt. Ostale N-acil aminokiseline i alkoholi također se mogu rabiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK D’

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu provedena je uobičajenim metodama. Niže su dva primjera takvih uobičajenih metoda de-esterificiranja.

Esteru u 1:1 smjesi CH3OH/ H2O dodano je 2-5 ekvivalenata K2CO3. Smjesa je zagrijana na oko 50°C tijekom 0,5 do 1,5 sati sve dok tlc nije pokazala završetak reakcije. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i metanol je uklonjen pod sniženim tlakom. pH preostale vodene otopine postavljen je na 2 i dodan je etil-acetat da se ekstrahira produkt. Organska faza je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala pod sniženim tlakom da se dobije produkt.

Ester aminokiseline otopljen je u dioksan/vodi (4:1) te je dodan LiOH (~ 2 ekv.) koji je otopljen u vodi tako da je ukupni odnos otapala nakon dodatka bio 2:1 dioksan:voda. Reakcijska smjesa je miješana do završetka reakcije i dioksan je uklonjen pod sniženim tlakom. Rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen do pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran sa EtOAc, sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom nakon filtriranja. Rezidue su pročišćene uobičajenim metodama (npr. rekristalizacija).

Primjer koji slijedi predočava ovaj primjer. Metilni ester 3-NO2 fenilacetil alanina 9,27 g (0,0348 mol) otopljen je u 60 mL dioksana i 15 mL H2O i dodan je LiOH (3,06 g, 0,0731 mol) koji je otopljen u 15 mL H2O. Nakon miješanja tijekom 4 sata uklonjen je dioksan pod sniženim tlakom i rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran sa EtOAc (4×100 mL), sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i nakon filtriranja je uklonjeno otapalo pod sniženim tlakom. Rezidue su rekristalizirane iz smjese EtOAc/izooktan da se dobije 7,5 g (85%) 3-nitrofenilacetil alanina. C11H12N2O5 zahtijeva: C = 52,38; H = 4,80 i N = 11,11. Analizom je dobiveno: C = 52,54; H = 4,85 i N = 11,08. [α]23 = -29,9 @ 589 nm.

OPĆI POSTUPAK E’

Niskotemperaturno BOP vezanje kiseline i alkohola

Otopina metilen klorida koja sadrži karboksilnu kiselinu (100 M%) i N-metil morfolina (150 M%) ohlađena je na -20°C pod dušikom. Dodan je u jednom obroku BOP (105 M%) i reakcijska smjesa je držana na -20°C tijekom 15 minuta. Dodan je odgovarajući alkohol (120 M%) i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te miješana tijekom 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim ubačena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×). Sjedinjeni obroci etil-acetata su povratno isprani zasićenom vodenom otopinom limunske kiseline (2×), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2×), slanom otopinom (1×), osušeni iznad bezvodnog magnezij sulfata ili natrij sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK F’

EDC vezanje kiseline i amina

Kiselinski derivat otopljen je u metilen kloridu. Redom su dodani amin (1 ekv.), N-metilmorfolin (5 ekv.) i hidroksibenzotriazol monohidrat (1,2 ekv.). Reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i zatim je dodan 1,2 ekv. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida. Otopina je ostavljena da se miješa tijekom noći i poprimi sobnu temperaturu pod tlakom N2. Reakcijska smjesa je obrađena ispiranjem otopine sa zasićenom otopinom Na2CO3, 0,1 M limunskom kiselinom i slanom otopinom prije sušenja sa Na2SO4 i uklanjanja otapala da se dobije sirovi produkt. Čisti produkti su dobiveni “flash” kromatografijom u odgovarajućem otapalu.

OPĆI POSTUPAK G’

EDC vezanje kiseline i amina

Tikvica s okruglim dnom napunjena je karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), hidroksibenzotriazol hidratom (1,1 ekv.) i aminom (1,0 ekv.) u THF u atmosferi dušika. Smjesi je dodana odgovarajuća količina baze (1,1 ekv. za slobodne amine i 2,2 ekv. za hidroklorid amin soli), kao što je Hunigova baza, uz miješanje, EDC (1,1 ekv.). Nakon miješanja od 4 do 17 sati na sobnoj temperaturi otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, rezidue su pokupljene u EtOAc(ili slično otapalo)/voda. Organski sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, 1N HCl, slanom otopinom i osušen iznad bezvodnog natrij sulfata. U nekim slučajevima je izolirani produkt bio u ovom stupnju analitički čist, dok je u ostalim slučajevima bilo nužno pročišćavanje kromatografijom i/ili rekristaliziranjem prije biološke procjene.

OPĆI POSTUPAK H’

Vezanje R1C(X’)(X”)C(O)Cl sa H2NCH(R2)C(O)XR3

Suvišak oksalil klorida u diklorometanu dodan je derivatu kiseline zajedno s kapi DMF. Dobivena smjesa je miješana tijekom 2 sata ili sve dok nije prestalo nastajanje mjehurića. Otapalo je zatim uklonjeno pod sniženim tlakom te je izvršeno razrjeđivanje metilen kloridom. Dobivenoj otopini je doano oko 1,1 ekv. odgovarajućeg estera aminokiseline i trietilamin (1,1 ekv. u metilen kloridu). Sustav je miješan na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i zatim je uklonjeno otapalo pod sniženim tlakom. Rezidue su otopljene u etil-acetatu, isprane s 1N HCI te zatim sa 1N NaOH. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrij sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije željeni produkt.

OPĆI POSTUPAK I’

P-EPC vezanje

P-EPC vezanje koristi ester aminokiseline i spoj supstituirane octene kiseline. Derivat octene kiseline je dobro poznat u tehnici i tipično je komercijalno raspoloživ. Ester aminokiseline priređen je uobičajenim metodama iz poznate i tipično komercijalno raspoložive N-BOC aminokiseline kao što je opisano u OPĆEM POSTUPKU J’ niže.

Specifično, odgovarajući amino ester slobodne baze (0,0346 mmol) i supstituirana feniloctena kiselina (0,069 mmol) otopljeni su u 2,0 mL CHCl3 (slobodan od EtOH), obrađeni sa 150 mg P-EPC (0,87 mekv./g) i reakcijska smjesa je miješana 4 dana na 23°C. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz pamučni čep, isprana s 2,0 mL CHCl3 i filtrat je uparen u struji dušika. Čistoća svakog uzorka određena je s 1H NMR i kategorizana od 50% do >95% . Dobiveno je između 8,0 i 15,0 mg konačnog produkta iz svake reakcije te su ispitani bez daljnjeg pročišćavanja.

OPĆI POSTUPAK J’

Sinteza estera aminokiseline iz odgovarajuće N-BOC aminokiseline

A. Esterificiranje kiseline

N-BOC aminokiselina otopljena je u dioksanu i obrađena suviškom alkohola (~1,5 ekv.) i katalitičkim DMAP (100 mg) na 0°C. Nastavljeno je miješanjem dok nije završena reakcija nakon čega je produkt izdvojen uobičajenim metodama.

B. Uklanjanje N-BOC skupine

Zaštićena N-BOC aminokiselina otopljena je metilen kloridu (0,05M) i obrađena s 10 ekv. TFA na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom sve dok nije utrošena polazna tvar, obično unutar 1-5 sati. Dodano je daljnjih 10 ekv. TFA u reakcijsku smjesu ako je nakon 5 sati još bilo polazne tvari. Reakcijska smjesa je pažljivo neutralizirana sa Na2CO3, odijeljena, organski sloj je ispran slanom otopinom i osušen iznad bezvodnog Na2SO4. Sirovi amin je zatim korišten bez pročišćavanja.

Specifični primjeri ovih postupaka su sljedeći:

1. Racemička (+/-)-N-BOC- α -aminomaslačna kiselina (Aldrich) (9,29 g, 0,0457 mol) otopljena je u 100 mL dioksana i obrađena je izo-butilnim alkoholom (6,26 mL, 0,0686 mol), EDC (8,72 g, 0,0457) i katalitičkim DMAP (100 mg) na 0°C. Nakon miješanja tijekom 17 sati organski slojevi su upareni pod sniženim tlakom, rezidue su razrijeđene sa EtOAc, isprane sa NaHCO3, slanom otopinom i osušene iznad Na2SO4. Uparavanjem je dobiveno 8,42 g (71%) ulja. C13H25NO4 zahtijeva: C = 60,21; H = 9,72 i N = 5,40. Analizom je dobiveno: C = 59,91; H=9,89 i N=5,67.

Gore navedeni ester N-BOC aminokiseline (8,00 g, 0,032 mol) je oslobođen zaštite kao što je gore navedeno da se dobije 3,12 g (61%) slobodne baze kao bezbojno ulje koje prelazi stajanjem u krutinu.

2. L-N-BOC-alanin (Aldrich) (8,97 g, 0,047 mol) otopljen je u 100 mL CH2Cl2, izo-butilnom alkoholu (21,9 mL, 0,238 mol) i obrađen sa DMAP (100 mg) i EDC (10,0 g, 0,52 mol) na 0°C. Smjesa je miješana tijekom 17 sati, razrijeđena s H2O, isprana s 1,0 N HCl, NaHCO3, zatim slanom otopinom i organski sloj je osušen iznad Na2SO4. Filtriranje i uparavanje daje 11,8 g (kvantitativno) L-N-BOC alanin izo-butil estera koji je onečišćen malom količinom otapala. Uzorak je osušen u vakuumu za analitičku analizu. C12H23NO4 zahtijeva: C = 58,79; H = 9,38 i N = 5,71. Analizom je dobiveno: C = 58,73; H = 9,55 i N = 5,96.

Gore navedeni ester N-BOC aminokiseline (11,8 g, 0,0481 mol) oslobođen je zaštite kao što je gore navedeno. Slobodna baza je prevedena u odgovarajuću sol HCl koristeći zasićenu HCl (g)/EtOAc da se dobije L-N-alanin izo-butil ester hidroklorid. Dobiveno je 4,2 g (48%) bezbojne krutine. C7H15NO2⋅HCl zahtijeva: C = 46,28; H = 8,88 i N = 7,71. Analizom je dobiveno: C = 46,01; H = 8,85 i N = 7,68.

OPĆI POSTUPAK K’

Nastajanje metil-estera iz aminokiselina

Aminokiselina (aminokiselina ili hidroklorid aminokiseline) je suspendirana u metanolu i ohlađena na 0°C. Plinoviti HCl je propuštan kroz ovu otopinu 5 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu te je miješana 4 sata. Otapalo je zatim uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije metil ester hidroklorid aminokiseline. Ovaj produkt je obično korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer A’

Sinteza slobodnog i polimerno vezanog PEPC

N-etil-N’-3-(1-pirolidinil)propilurea

Otopini 27,7 g (0,39 mol) etil izocijanata u 250 mL kloroforma dodano je 50 g (0,39 mol) 3-(1-pirolidinil)propilamina kap po kap, uz hlađenje. Kada je jednom završeno dodavanje, uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije 74,5 g (96,4%) željene uree u obliku bistrog ulja.

1-(1-pirolidinil)propil-3-etilkarbodiimid (P-EPC)

Otopini 31,0 g (0,156 mol) N-etil-N’-3-(1-pirolidinil)propiluree u 500 mL diklorometana dodano je 62,6 g (0,62 mol) trietilamina i otopina je ohlađena na 0°C. Ovoj otopini je zatim dodano 59,17 g (0,31 mol) 4-toluenesulfonil klorida u 400 mL diklorometana, kap po kap, takvom brzinom da se održi reakcija na 0-5°C. Nakon što je završeno dodavanjem, reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i zatim je grijana pod refluksom tijekom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom kalij karbonata (3×150 mL). Vodene faze su sjedinjene i ekstrahirane diklorometanom. Sve organske faze su sjedinjene i koncentrirane pod sniženim tlakom. Dobivena narančasta kaša je suspendirana u 250 mL dietil-etera i otopina je dekantirana od krutine. Postupak kaša/dekantiranje ponovljen je još tri puta. Eterske otopine su sjedinjene i koncentrirane pod sniženim tlakom da se dobije 18,9 g (67%) željenog produkta u obliku sirovog narančastog ulja. Dio ulja je destiliran pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje koje destilira na 78-82°C (0,4 mm Hg).

Priređivanje polimernog nosećeg oblika 1-(3-(1-pirolidinil)propil)-3-etilkarbodiimida (P-EPC)

Suspenzija 8,75 g (48,3 mmol) 1-(3-(1-pirolidin-il)propil)-3-etilkarbodiimida i 24,17 g (24,17 mmol) Merrifield-ove smole (2% umrežena, 200-400 mesh, klorometilirani stiren/divinilbenzen kopolimer, 1 mekv. Cl/g) u dimetilformamidu grijana je na 100°C tijekom 2 dana. Reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana i dobivena smola je isprana u nizu s 1L DMF, 1L THF i 1L dietil-etera. Preostala smola je zatim sušena pod vakuumom tijekom 18 sati.

Primjer B’

Priređivanje alanin izo-butil ester hidroklorida

Smjesa 35,64 g (0,4 mol) (D,L)-alanina (Aldrich) (ili L-alanina (Aldrich)); 44 mL (0,6 mol) tionil klorida (Aldrich) i 200 mL izobutanola refluksirana je tijekom 1,5 sati i isparljive tvari su posve uklonjene na rotacijskom uparivaču na 90°C pod sniženim tlakom da se dobije (D,L)alanin izo-butil ester hidroklorid (ili L-alanin izo-butil ester hidroklorid), koji je bio dovoljno čist da se koristi za daljnje kemijske promjene.

Primjer C’

Priređivanje 3,5-diklorofeniloctene kiseline

Otopini 3,5 g 3,5-diklorobenzil alkohola (Aldrich) u 75 mL diklorometana na 0°C dodano je 1,8 mL metan sulfonilklorida te 3,5 mL trietilamina kap po kap. Nakon 2 sata otopina je razrijeđena na 150 mL s diklorometanom, isprana s 3N HCI, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i osušena s Na2SO4 i otapala su uklonjena da se dobije željeni 3,5-diklorobenzil metansulfonat u obliku žutog ulja koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.

Sirovi sulfonat otopljen je u 50 mL DMF na 0°C i zatim je dodano 3 g KCN. Nakon 2 sata dodano je daljnjih 50 mL DMF te je otopina miješana daljnjih 16 sati. Crvena otopina je razrijeđena s 1L H2O i zakiseljena na pH 3 s 3N HCI. Vodena otopina je ekstrahirana diklorometanom. Sjedinjeni organski slojevi isprani su s 3N HCl, osušeni s Na2SO4 i otapala su uklonjena pod sniženim tlakom da se dobije sirovi 3,5-diklorofenilacetonitril koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Nitril se dodan smjesi 40 mL koncentrirane sumporne kiseline i 50 mL H2O i grijano je pod refluksom 48 sati, ohlađeno na sobnu temperaturu i miješano tijekom 48 sati. Reakcijska smjesa je stavljena u 1L smrvljenog leda, zagrijana do sobne temperature i ekstrahirana s 2×200mL diklorometana i 2×200 mL etil-acetata. Oba organska dijela su sjedinjena i isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Dijelovi NaHCO3 su sjedinjeni i zakiseljeni na pH 1 s 3N HCl. Bijela krutina je bila suviše fina za filtriranje te je esktrahirana s 2×200 mL diklorometana. Sjedinjeni organski dijelovi su osušeni s Na2SO4 i otapala su uklonjena pod sniženim tlakom da se dobije sirova 3,5-diklorofenil octena kiselina kao bijela krutina. Krutina je razmuljena s heksanom i filtrirana da se dobije 1,75 g bijele krutine.

NMR (CDCl3): (u ppm) 3,61 (s, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,30 (s, 1H).

Primjer D’

Sinteza N-(3-klorofenilacetil)alanina

Naslovljeni spoj je priređen koristeći L-alanin (Nova Biochem) i 3-klorofenil octenu kiselinu (Aldrich) te slijedeći opće postupke F’ ili G’ , te hidrolizom koristeći opći postupak D’.

Primjer A1

Sinteza N-(fenilacetil)-D,L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku A’ i korištenjem fenilacetil klorida (Aldrich) i D,L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,23-7,36 (m, 5H); 6,18 (d, 1H); 4,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 172,7; 170,3; 134,5; 129,2; 128,8; 127,2; 71,3; 48,1; 43,4; 27,5; 18,8; 18,3.

C15H21NO3 (MW = 263,34; masena spektroskopija (MH+ = 264))

Primjer A2

Sinteza N-(3-fenilpropionil)-D,L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku A’ i korištenjem 3-fenilpropionil klorida (Aldrich) i D,L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem od 51°-54°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ= �7,25 (m, 2H); 7,19 (m, 3H); 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,58 (quint., J = 7,2 Hz, 1H); 3,89 (m, 2H); 2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,50 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 173,0; 171,5; 140,6; 128,3; 128,1; 126,0; 71,2; 47,8; 37,9; 31,4; 27,5; 18,79; 18,77; 18,3.

C16H23NO3 (MW = 277,37; masena spektroskopija (MH+ 278))

Primjer A3

Sinteza N-(3-metilpentanoil)-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 3-metilpentanske acid (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�6,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 4,62 (quint., J = 7,3 Hz, 1H); 3,92 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 1,84-2,00 (m, 3H); 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,20 (m, 1H); 0,85-0,96 (m, 12H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�173,3; 172,1; 71,4; 47,9; 43,9; 32,3; 29,38; 29,35 ; 27,6; 19,10; 19,06; 18,93; 18,91; 18,72; 18,67; 11,3.

C13H25NO3 (MW = 243,35; masena spektroskopija (MH+ 244))

Primjer A4

Sinteza N-[(4-klorofenil)acetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 4-klorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 111°-113°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,57 (quint., J = 7,2 Hz, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�172,8; 169,8; 133,1; 133,0; 130,6; 128,9; 71,4; 48,2; 42,6; 27,6; 18,85; 18,82; 18,4.

C15H20NO3C1 (MW = 297,78; masena spektroskopija (MH+ 298))

Primjer A5

Sinteza N-[(3,4-diklorofenil)acetil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 3,4-diklorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 81°-83°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,91 (m, 1H); 3,50 (s, 2H); 3,90 (m, 2H); 4,57 (quint., J = 7,1 Hz, 1H); 6,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,38 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�18,4; 18,8; 18,9; 27,6; 42,2; 48,3; 71,5; 128,6; 130,6; 131,2; 131,3; 132,6; 134,7; 169,2; 172,8.

C15H19NO3Cl2 (MW = 332,23; masena spektroskopija (MH+ 332))

Primjer A6

Sinteza N-[(4-metilfenil)acetil]-D,L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 4-metilfeniloctene kiseline (Aldrich) i D,L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 102°-104°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,6 u 33% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 6,05 (bd, 1H); 7,16 (s, 4H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�18,5; 18,85; 18,87; 21,0; 27,6; 43,1; 48,1; 71,3; 129,2; 129,6; 131,3; 136,9; 170,6; 172,8.

C16H23NO3 (MW = 277,37; masena spektroskopija (MH+ 278))

Primjer A7

Sinteza N-[(3-piridil)acetil]-D,L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku F’ i korištenjem hidroklorida 3-piridiloctene kiseline (Aldrich) i D,L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 62°-64°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,48 u 10% metanol/diklorometan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,40 (d, J = 2,8, 2H); 7,6 (m, 1H); 7,16 (m, 2H); 4,5 (quint., J = 7,2, 1H); 3,8 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 1,8 (m, 1H); 1,30 (d, J = 7,2, 3H); 0,81 (d, J = 6,7, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,4; 170,1; 150,6; 148,8; 137,4; 131,4; 124,1; 71,9; 48,9; 40,6; 28,1; 19,5; 19,4; 18,6.

C14H20N2O3 (MW = 264, masena spektroskopija (MH+ 265))

Primjer A8

Sinteza N-[(1-naftil)acetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 1-naftiloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 69°-73°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,83 (m, 6H); 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,81 (m, 1H); 3,79 (m, 2H); 4,04 (2s, 2H); 4,57 (quint., J = 7,3 Hz, 1H); 5,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,53 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 7,98 (m, 1H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,2; 18,81; 18,83; 27,5; 41,5; 48,2; 71,3; 123,7; 125,6; 126,1; 126,6; 128,2; 128,5; 128,7; 130,7; 132,0; 133,9; 170,3; 172,5.

C19H23NO3 (MW = 313,40; masena spektroskopija (MH+ 314))

Primjer A9

Sinteza N-[(2-naftil)acetil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 2-naftiloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 128°-129°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,86 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,78 (m, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,87 (m, 2H); 4,62 (quint., J = 7,2 Hz, 1H); 6,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,83 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,4; 18,82; 18,85; 27,6; 43,7; 48,2; 71,4; 125,9; 126,3; 1;27,2; 127,6; 127,7; 128,2; 128,7; 132,0; 132,5; 133,5; 170,3; 172,8.

C19H23NO3 (MW = 313,40; masena spektroskopija (MH+ 314)).

Primjer A10

Sinteza N-(4-fenilbutanoil)-L-alanin izo-butil ester

Prema općem postupku B’ i korištenjem 4-fenilbutanske kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.24 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,3; 18,75; 18,78; 26,8; 27,5; 34,9; 35,3; 47,8; 71,2; 125,7; 128,2; 128,3; 141,3; 172,1; 173,0.

C17H25NO3 (MW = 291,39; masena spektroskopija (MH+ 292)).

Primjer A11

Sinteza N-(5-fenilpentanoil)-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem 5-fenilpentanske kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’) priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,23 (m, 2H); 7,17 (m, 3H); 6,30 (d, 1H); 4,59 (quint., J = 7,3 Hz, 1H); 3,91 (m, 2H); 2,6I (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,66 (m, 4H); 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,1; 172,3; 142,0; 128,2; 128,1; 125,6; 71,2; 47,8; 36,1; 35,5; 30,8; 27,5; 25,0; 18,80; 18,77; 18,4.

C18H27NO3 (MW = 305,39; masena spektroskopija (MH+ 306)).

Primjer A12

Sinteza N-[(4-piridil)acetil]-D,L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku F’ i korištenjem hidroklorida 4-piridiloctene kiseline (Aldrich) i (D,L)-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 64°-66°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,43 10% metanol/diklorometan) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,51 (dd, J = 1,6, 2,8, 1,6, 2H); 7,23 (dd, J = 4,3, 1,6, 4,4, 2H); 6,71 (d, J = 6,8, 1H); 4,56 (quint., J = 7,3, 7,2, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,36 (d, J = 7,2, 3H); 0,88 (d, J = 6,7, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,5; 169,3; 150,5; 144,4; 125,1; 72,1; 48,9; 43,0; 28,2; 19,5; 19,5; 18,9.

C14H20N2O3 (MW = 264, masena spektroskopija (MH+ 265))

Primjer A13

Sinteza N-(fenilacetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku B’ i korištenjem fenilacetil klorida (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 45°-47°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom sa Et2O te ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,24-7,39 (m, 5H); 6,14 (d, 1H); 4,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,58 (s, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��172,8; 170,4; 134,5; 129,3; 128,9; 127,2; 71,3; 48,1; 43,5; 27,5; 18,9; 18,8; 18,4.

C15H21NO3 (MW = 263,34; masena spektroskopija (MH+ 264)).

Primjer A14

Sinteza izo-butil estera 2-[(3,4-diklorofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3,4-diklorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,36 (m, 3H); 6,03 (bd, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,72 (m, 1H); 0,88 (d, 6H); 0,80 (t, 3H).

Primjer A15

Sinteza izo-butil estera 2-[(3-metoksifenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-metoksifeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutrata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,75 (m, 4H); 5,93 (bd, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,75 (s, 2H); 3,52 (s, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,60 (m, 1H); 0,84 (d, 6H); 0,74 (t, 3H).

C17H25NO4 (MW = 307,39; masena spektroskopija (MH+ 309)).

Primjer A16

Sinteza izo-butil estera 2-[(4-nitrofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem4-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,16 (d, 2H); 7,44 (d, 2H); 6,04 (bd, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,67 (m, 1H); 0,85 (d, 6H); 0,81 (t, 3H).

C16H22N2O5 (MW = 322,36; masena spektroskopija (MH+ 323)).

Primjer A17

Sinteza izo-butil estera 2-[(3,4-metilendioksifenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3,4-(metilendioksi)fenil octene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 6,72 (m, 3H); 5,92 (bd, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 0,89 (d, 6H); 0,79 (t, 3H).

Primjer A18

Sinteza izo-butil estera 2-[(tien-3-il)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-tiofenoctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,37 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,04 (m, 1H); 6,05 (bd, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,66 (s, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,67 (m, 1H); 0,91 (d, 6H); 0,86 (t, 3H).

Primjer A19

Sinteza izo-butil estera 2-[(4-klorofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 4-klorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,22 (m, 2H); 7,11 (m, 2H); 5,80 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,56 (m, 1H); 0,83 (d, 6H) 0,71 (t, 3H).

Primjer A20

Sinteza izo-butil estera 2-[(3-nitrofenil)acetamido)maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,15 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 6,08 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 0,98 (d, 6H) 0,71 (t, 3H).

Primjer A21

Sinteza izo-butil estera 2-[(2-hidroksifenil)acetamido)maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2-hidroksifeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,14 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,46 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 2,01 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 0,89 (d, 6H); 0,85 (t, 3H).

Primjer A22

Sinteza izo-butil estera 2-[(2-naftil)acetamido)maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2-naftiloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,83 (m, 7H); 5,95 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 3,75 (s, 2H, 1,89 (m, 2H); 1,63 (m, 1H); 0,91 (d, 6H); 0,81 (t, 3H).

C20H25NO3 (MW = 327,42; masena spektroskopija (MH+ 328)).

Primjer A23

Sinteza izo-butil estera 2-[(2,4-diklorofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2,4-diklorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,49 (m, 1H); 7,22 (m, 2H) 5,98 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,61 (s, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,62 (m, 1H) 0,87 (d, 6H); 0,80 (t, 3H).

Primjer A24

Sinteza izo-butil estera 2-[(4-bromofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 4-bromofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,43 (d, 2H); 7,19 (d, 2H) 5,85 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,81 (m, 2H); 3,47 (s, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,61 (m, 1H) 0,84 (d, 6H); 0,76 (t, 3H).

C16H22NO3Br (MW = 356,26; masena spektroskopija (MH+ 358)).

Primjer A25

Sinteza izo-butil estera 2-[(3-klorofenil)acetamido])maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-klorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,25 (m, 3H); 7,12 (m, 1H) 5,80 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,67 (m, 1H) 0,88 (d, 6H); 0,77 (t, 3H).

C16H22NO3C1 (MW = 311,81; masena spektroskopija (MH+ 313)).

Primjer A26

Sinteza izo-butil estera 2-[(3-fluorofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-fluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,31 (m, 1H); 7,01 (m, 3H) 5,95 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,84 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,65 (m, 1H) 0,87 (d, 6H); 0,81 (t, 3H).

C16H22NO3F (MW = 295,35; masena spektroskopija (MH+ 296)).

Primjer A27

Sinteza izo-butil estera 2-[(benzotiazol-4-il)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 4-benzotiazol-4-il octene kiseline (Chemservice) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,82 (m, 1H); 7,51-7,21 (m, 4H) 5,84 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,79 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,58 (m, 1H) 0,80 (d, 6H); 0,66 (t, 3H).

Primjer A28

Sinteza izo-butil estera 2-[(2-metilfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2-metilfeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,18 (m, 4H); 5,79 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); 1,81 (m, 2H); 1,59 (m, 1H) 0,87 (d, 6H); 0,77 (t, 3H).

C17H25NO3 (MW = 291,39; masena spektroskopija (M+ 291)).

Primjer A29

Sinteza izo-butil estera 2-[(2-fluorofenil)acetamido)maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2-fluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,28 (m, 1H); 7,09 (m, 3H) 6,03 (m, 1H); 4,54 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,64 (m, 1H); 0,88 (d, 6H); 0,80 (t, 3H).

Primjer A30

Sinteza izo-butil estera 2-((4-fluorofenilacetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 4-fluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,20 (m, 2H); 6,97 (m, 2H) 5,87 (m, 1H); 4,492 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,48 (s, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,60 (m, 1H) 0,87 (d, 6H); 0,78 (t, 3H).

C16H22NO3F (MW = 295,35; masena spektroskopija (MH+ 296)).

Primjer A31

Sinteza izo-butil estera 2-((3-bromofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-bromofeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,45 (m, 2H); 7,23 (m, 2H) 5,95 (m, 1H); 4,55 (m, 1H) 3,84 (m, 2H) 3,55 (s, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 0,91 (d, 6H); 0,81 (t, 3H).

C16H22NO3Br (MW = 356,26; masena spektroskopija (M+ 357)).

Primjer A32

Sinteza izo-butil estera 2-[(3-trifluorometilfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 3-trifluorometilfeniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,52 (m, 1H); 7,47 (m, 2H); 6,01 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,61 (s, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 0,87 (d, 6H); 0,80 (t, 3H).

C17H22NO3F3 (MW = 345,36; masena spektroskopija (MH+ 345)).

Primjer A33

Sinteza izo-butil estera 2-[(2-tienil)acetamido]maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku I’ i korištenjem 2-tiofenoctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,89 (m, 3H); 6,07 (bd, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,71 (s, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 0,81 (d, 6H); 0,75 (t, 3H).

C14H21NO3S (MW = 283,39; masena spektroskopija (MH+ 284)).

Primjer A34

Sinteza izo-butil estera 2-(fenilacetamido)maslačne kiseline

Prema gore navedenom općem postupku H’ i korištenjem feniloctene kiseline (Aldrich) i izo-butil 2-aminobutirata (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu korištenjem 9:1 toluen:EtOAc kao eluensa.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,17-7,28 (m, 5H); 6,23 (bd, 1H); 4,51 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 0,87 (d, 6H); 0,78 (t, 3H).

C16H23NO3 (MW = 277,36; masena spektroskopija (MH+ 277)).

Primjer A35

Sinteza N-(fenilacetil)valin 2-metilbutil estera

Stupanj A. Priređivanje N-(fenilacetil) valina

Uz miješanje, otopini 5,15 g (44 mmol) valina (Bachem) u 50 mL (100 mmol) 2N NaOH ohlađenoj na 0°C dodano je dokapavanjem 5,3 mL (40 mmol) fenilacetil klorida (Aldrich). Staložilo se bezbojno ulje. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 18 sati, isprana s 50 mL dietil-etera, zakiseljena na pH 2-3 vodenom otopinom HCl. Nastali bijeli talog je otfiltriran, dobro ispran vodom, te zatim dietil-eterom da se dobije 7,1 g (30 mmol, 69% iskorištenje) naslovljenog spoja.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 12,63 (s, 1H); 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,27 (m, 5H); 4,15 (m, 1H); 3,56 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 3,47 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 2,05 (m, 1H); 0,87 (d, J = 6,8, Hz, 3H); 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��173,2; 170,4; 136,6; 129,0; 128,2; 126,3; 57,1; 41,9; 30,0; 19,2; 18,0.

C13H17NO3 (MW=235,29; masena spektroskopija (MH+ = 236))

Stupanj B. Sinteza N-(fenilacetil)valin 2-metilbutil estera

Prema općem postupku C’ i korištenjem N-(fenilacetil) valina priređenog u stupnju A gore i 2-metilbutan-1-ola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj kao smjesa diasteremera. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,25-7,40 (m, 5H); 5,95 (d, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,84-4,00 (m, 2H); 3,61 (s, 2H); 2,10 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,38 (m, 1H); 1,15 (m 1H); 0,82-0,94 (m, 9H); 0,76 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 171,84; 171,81; 170,7; 134,6; 129,31; 129,27; 128,9; 127,3; 69,8; 57,0; 43,7; 33,9; 31,3; 25,9; 25,8" 18,9; 17,4; 16,34; 16,27; 11,12; 11,07.

C18H27NO3 (MW = 305,42; masena spektroskopija (MH 306)).

Primjer A36

Sinteza N-(fenilacetil)-L-metionin izo-butil estera

L-metionin (0,129g, 0,869 mmol) (Aldrich) uzet je u dioksanu (5,0 mL) i obrađen zasićenom otopinom natrij karbonata (5,0 mL) pa zatim fenilacetil kloridom (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmol). Nakon miješanja tijekom 17 sati na sobnoj temperaturi smjesa je razrijeđena etil-acetatom, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2 s 5N HCI. Sirovi produkt je ekstrahiran u etil-acetat, osušen iznad natrij sulfata, osušen u vakuumu i korišten bez naknadnog pročišćavanja.

N-fenilacetil-L-metionin (0,1285 g, 0,447 mmol) otopljen je u 3,0 mL dioksana i izo-butil alkohola (0,2 mL) i obrađen s EDC (0,094 g, 0,492 mmol), i katalitičkom DMAP (0,015g). Nakon miješanja tijekom 17 sati na 23°C, smjesa je uparena pri sniženom tlaku do ulja, rezidue su razrijeđene sa EtOAc i isprana sa 0,1 N HCl i zasićenim natrij karbonatom. Kromatografija na silika-gelu korištenjem 98:2 CHCl3/MeOH kao eluensa dala je čisti produkt.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,4-7,23 (m, 5H); 6,14 (bd, 1H); 4,70 (m, 1H); 3,89 (d, 2H); 3,62 (s, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 0,94 (d, 6H).

C17H25NO3S (MW = 323,17; masena spektroskopija (M+ 323)

Primjer A37

Sinteza N-(fenilacetil)-L-leucin izo-butil estera

L-leucin (Aldrich) (0,114g, 0,869 mmol) uzet je u dioksanu (5,0 mL) i obrađen zasićenom otopinom natrij bikarbonata (5,0 mL) te zatim fenilacetil kloridom (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmol). Nakon miješanja tijekom 17 sati na sobnoj temperaturi smjesa je razrijeđena etil-acetatom, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2 s 5N HCI. Sirovi produkt je ekstrahiran u etil acetat, osušen iznad natrij sulfata, te u vakuumu i korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

N-fenilacetil-L-leucin (0,0081 g, 0,038 mmol) otopljen je u 2,0 mL CHCl3 (bez EtOH) i izo-butil alkoholu (0,055 mL) te obrađen s P-EPC (100 mg, 0,87 miliekvivalenata). Smjesa je rotirana 4 dana, filtrirana kroz pamučni filter i filtrat je uparen pod sniženim tlakom do ulja koje je bilo dovoljno čisto za ispitivanje.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,22 (m, 5H); 5,57 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,35 (m, 3H); 1,35 (m, 4H); 0,68 (m, 9H).

C18H27NO3 (MW = 305,40; masena spektroskopija (M+ 305)).

Primjer A38

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil)alanin 3-metilbut-2-enil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i 3-metilbut-2-en-1-ola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 30% EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,39-7,16 (m, 4H); 6,06 (bd, 1H); 5,38-5,29 (m, 1H); 4,63 (d, J = 9Hz, 2H); 3,56 (s, 2H); 1,79 (s, 3H); 1,7 (s, 3H, 1,39 (d, J = 9Hz, 3H).

Primjer A39

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin ciklopropilmetil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i ciklopropilmetanola (Aldrich), može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,2-7,1 (m, 4H); 6,09 (bs, 1H); 4,6 (dq, J = 9 Hz , 1H); 3,96 (dd, J = 9Hz, 2H); 3,59 (s, 2H); 1,2 (d, J = 9Hz, 3H); 1,2-1,0 (m, 1H); 0,603-0,503 (m, 2H); 0,300-0,203 (m, 2H).

Primjer A40

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin 2-tienilmetil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i 2-tiofenemetanola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOA/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,37-6,97 (m, 7H); 5,97 (q, J = 14 Hz, 2H); 4,6 (dq, J = 9 Hz, 1H); 3,76 (s, 2H); 1,38 (d, J = 9Hz, 3H).

Primjer A41

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin (1-metilciklopropil)metil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i (1-metilciklopropil)metanola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,6 (bd, J = 9 Hz, 1H); 3,86 (q, J = 14 Hz, 2H); 3,4 (s, 2H); 2,29 (q, J = 9 Hz, 1H); 1,3 (d, J = 9Hz, 3H); 1,03 (s, 3H); 0,50,4 (m, 2H); 0,4-0,28 (m, 2H).

Primjer A42

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin 3-tienilmetil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i 3-tiofenemetanola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,03 (bd, J = 9 Hz, 1H); 7,56-7,5 (m, 1H); 7,47 (bs, 1H); 7,4-7,17 (m, 4H); 7,06 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,1 (s, 2H); 4,3 (dq, 1H); 1,3 (d, J = 9 Hz, 3H).

Primjer A43

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin 2-metilciklopentil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i 2-metilciklopentanola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,39-7,16 (m, 4H); 6,3 (bd, 1H); 4,79-4,7 (m, 1H); 4,6-4,25 (m, J = 9 Hz, 1H); 3,577 (s, 2H); 2,09-1,8 (m, 2H); 1,74-1,6 (m, 2H); 1,39 (dd, J = 9 Hz, 3H); 1,2 (dt, J = 9 Hz, 1H); 0,979 (dd, J = 9 Hz, 2H).

C17H22NO3C1 (MW = 323,82; masena spektroskopija (MH+ 323).

Primjer A44

Sinteza N-[(3-klorofenilacetil)alanin 2-metilprop-2-enil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i 2-metilprop-2-en-1-ola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,39-7,16 (m, 4H); 6,03 (bs, 1H); 4,77 (s, 2H); 4,74,29 (m, 3H); 2,59 (s, 2H); 1,73 (s, 3H); 1,43 (d, J = 9 Hz, 3H).

C15H18NO3C1 (MW = 295,76; masena spektroskopija (MH+ 295)).

Primjer A45

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin cikloheks-2-enil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil alanina (iz gornjeg primjera D’) i cikloheks-2-en-1-ola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,6 (bd, J = 9 Hz, 1H); 7,4-7,2 (m, 4H); 6,0-5,8 (m, 1H); 5,7-5,5 (m, 1H); 5,1 (bs, 1H); 4,13-4,29 (m, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,11,9 (m, 2H); 1,8-1,69 (m, 1H); 1,69-1,49 (m, 4H); 1,3 (dd, J = 9 Hz, 3H).

C17H20NO3C1 (MW = 321,8; masena spektroskopija (MH+ 321.2)).

Primjer A46

Sinteza N-[(2-fenilbenzoksazol-5-il)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 5-(2-fenilbenzoksazol)il-octene kiseline (CAS# 62143-69-5) i alanin izo-butil ester (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,24 (m, 3H); 7,68 (m, 1H); 7,51 (m, SH); 6,04 (m 1H); 4,58 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 0,87 (d, 6H).

C22H24N2O4 (MW = 380, masena spektroskopija (MH+ 381)).

Primjer A47

Sinteza N-[(3-metiltiofenil)acetil)alanin izo-butil ester

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 3-metiltiofeniloctene kiseline (CAS# 18698-73-2) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,14 (m, 2H); 7,01 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 2,46 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 1,35 (d, 3H) 0,85 (d, 6H).

C16H23NO3S (MW = 309, masena spektroskopija (MH+ 310)).

Primjer A48

Sinteza N-4-[(2-furil)acetil)alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 2-furiloctene kiseline (CAS# 2745-26-8) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,36 (m, 1H); 6,34 (m, 1H); 6,21 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,61 (s, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,38 (d, 3H) 0,89 (d, 6H).

C13H19NO4 (MW = 253, masena spektroskopija (MH+ 254)).

Primjer A49

Sinteza N-[(benzofuran-2-il)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem benzofuran-2-il-octene kiseline (Maybridge) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,51 (m, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 6,67 (s, 1H); 4,60 (m, 1H); 3,87 (m, 2H); 3,77 (s, 2H); 1,88 (m, 1H); 1,38 (d, 3H); 0,87 (d, 6H).

C17H21NO4 (MW = 303, masena spektroskopija (MH+ 304)).

Primjer A50

Sinteza N-[(benzotiofen-3-il)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem tianaften-3-il-octene kiseline (I.ancaster) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,89 (m, 1H); 7,76 (m, 1H); 7,38 (m, 3H); 6,07 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,82 (s, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,32 (d, 3H) 0,85 (d, 6H).

C17H21NO3S (MW = 319, masena spektroskopija (MH+ 320)).

Primjer A51

Sinteza N-[(2-kloro-5-tienil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (5-kloro-2-tienil)octene kiseline (CAS# 13669-19-7) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,77 (m, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,31 (bm, 1H); 4,59 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,38 (s, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,39 (d, 3H) 0,89 (d, 6H).

C13H18NO3SCl (MW = 303, masena spektroskopija (MH+ 303)).

Primjer A52

Sinteza N-[(3-metilizoksazol-5-il)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (3-metil-izoksazol-5-il)octene kiseline (CAS# 19668-85-0) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,07 (s, 2H); 4,56 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,89 (d, 3H) 0,91 (d, 6H).

C13H20N2O4 (MW = 268, masena spektroskopija (MH+ 269)).

Primjer A53

Sinteza N-[(2-feniltiotienil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (2-feniltiotienil)octene kiseline i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7.21-7.11 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.56(m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, 3H) 0.89 (d, 6H).

C19H23NO3S2 (MW = 377, masena spektroskopija (MH+ 378)).

Primjer A54

Sinteza N-[(6-metoksibenzotiofen-2-il)acetil)alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (6-metoksitianaften-2-il)octene kiseline i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,59 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,03 (dd, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,87(s, 3H); 3,84 (m, 2H); 3,76 (s, 2H);1,85 (m, 1H); 1,30 (d, 3H) 0,86 (d, 6H).

C18H23NO4S (MW = 349, masena spektroskopija (MH+ 350)).

Primjer A55

Sinteza N-[(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)octene kiseline (CAS# 90771-06-5) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,47 (m, 5H); 4,66 (m, 1H); 4,16 (s, 2H); 3,91 (m, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,48 (d, 3H) 0,93 (d, 6H).

C17H21N3O3S (MW = 347, masena spektroskopija (MH+ 348)).

Primjer A56

Sinteza N-[2-feniloksazol-4-il)acetil)alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem (2-feniloksazol-4-il)octenekiseline (CAS# 22086-89-1) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

Primjer A57

Sinteza N-[(3-metilfenil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 3-metilfeniloctene kiseline (Aldrich) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,21 (m, 1H); 7,07 (m, 3H); 4,54 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,32 (d, 3H); 0,88 (d, 6H).

C16H23NO3 (MW = 277, masena spektroskopija (MH+ 278)).

Primjer A58

Sinteza N-[(2,5-difluorofenil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 2,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7,08-6,94 (m, 3H); 4,57 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,41 (d, 3H) 0,91 (d, 6H).

C15H19NO3F2 (MW = 299, masena spektroskopija (MH+ 300)).

Primjer A59

Sinteza N-[(3,5-diflurofenil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,81 (m, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,06 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 1,94 (m, 1H); 1,36 (d, 3H) 0,87 (d, 6H).

C15H19NO3F2 (MW = 299, masena spektroskopija (MH+ 300)).

Primjer A60

Sinteza N-[(3-tienil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 3-tiofenoctene kiseline (Aldrich) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,33 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 6,09 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,37 (d, 3H) 0,92 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = 52 (c 1 MeOH) @ 589 nm.

C13H19NO3S (MW = 269, masena spektroskopija (MH+ 269)).

Primjer A61

Sinteza N-[(4-metilfenil)acetil]-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku I’ i korištenjem 4-metilfeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,11 (s, 4H); 5,93 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 3,54 (s, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 1,32 (d, 3H); 0,89 (d, 6H).

C16H23NO3 (MW = 277,35; masena spektroskopija (MH+ 278)).

Primjer A62

Sinteza N-(fenilacetil)-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) izo-butil estera

Prema gore navedenom postupku K’ i korištenjem (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilmaslačne kiseline (Aldrich) umjesto aminokiseline, priređen je metil (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilbutirat.

Metil (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilbutirat zatim je vezan za karbobenziloksi-L-alanin (Aldrich) pomoću općeg postupka E’ da se dobije karbobenziloksi-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) izo-butil ester.

Karbobenziloksi-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) izo-butil ester (1,0 g) zatim je otopljen u 20 mL metanola i 6N HCl (0,5 mL) i dodan je 10% paladij na ugljiku (0,1 g). Ova reakcijska smjesa je hidrogenirana na 40 psi vodika na Parr-ovom uređaju tijekom 5 sati na sobnoj temperaturi i zatim filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom da se dobije L-alanin S-1-(metoksikarbonil) izo-butil ester hidroklorid (98% iskorištenje).

L-alanin S-1-(metoksikarbonil) izo-butil ester hidroklorid zatim je vezan za feniloctenu kiselinu pomoću općeg postupka G’ da se dobije naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,35-7,20 (m, SH); 6,22 (bd, 1H); 4,83 (d, 1H); 4,65 (p, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,55 (s, 2H); 2,21 (m, 1H); 1,40 (d, 3H); 0,97 (d, 3H); 0,93 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,25; 171,18; 170,22; 135,11; 129,94; 129,50; 127,88; 52,67; 48,49; 43,98; 30,53; 19,21; 18,75; 17,58.

Primjer A63

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku H’ i korištenjem 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno rekristalizacijom iz butil klorida.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,17 (m, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,52 (t, 1H); 6,18 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,67 (s, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,42 (d, 3H); 0,91 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 -49 (c 5, MeOH).

Primjer A64

Sinteza N-[(3,5-difluorofenil)acetil]alanin etil estera

Prema općem postupku G’ i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i alanin etil estera (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 93°-95°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,8 u EtOAC) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��1,30 (d, 3H); 3,52 (s, 2H).

C13H15NO3F2 (MW = 271,26; masena spektroskopija (MH+ 271)).

Primjer A65

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]metionin etil estera

Prema gore navedenom općem postupku G’ i korištenjem 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i metionin etil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno rekristalizacijom iz butil klorida.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,18 (s, 1H); 8,15 (d, 1H) 7,66 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 6,30 (m, 1H); 4,67 (m, iH); 4,21 (t, 2H); 3,67 (s, 2H); 2,47 (t, 2H); 2,12 (m, 2 H); 2,08 (s, 3H); 1,27 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 -30 (c 5, MeOH).

Primjer A66

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku G’ i korištenjem 3-klorofeniloctene kiseline (Aldrich) i alanin izo-butil estera (priređen prema gore navedenom općem postupku J’), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,29 (m, 3H); 7,18 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,89 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,39 (d, 3 H); 0,91 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 -45 (c 5, MeOH).

C15H20NO3Cl (MW = 297,78; masena spektroskopija (MH+ 297)).

Primjer A67

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil]alanin 2-(N,N-dimetilamino)etil estera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-(3-klorofenilacetil)alanina (iz gore navedenog primjera D’) i 2-(N,N-dimetil amino) etanola (Aldrich) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom korištenjem 0,1:2:0,79 NH4OH:EtOH: CHCl3 kao eluensa.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): 7,37 (s, 1H); 7,33-7,2 (m, 3H); 4,675-4,6 (m, IH); 4,54-4,37 (m, 1H); 4,25-4,13 (m, 1H); 3,6 (d, J = 7 Hz, 2H); 2,86 (bs, 2H, 2,3 (s, 6H); 1,23 (d, J = 9 Hz, 3H).

C15H21N2O3C1 (MW = 313,799; masena spektroskopija (M+ 313)).

Primjer A68

Sinteza metil estera 2-[(3,5-diklorofenil)acetamido]heksanske kiseline

Prema gore navedenom općem postupku F’, korištenjem 3,5-diklorofeniloctene kiseline (iz gore navedenog primjera C’) i L-norleucin metil ester hidroklorida (Bachem) priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 77°-78°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,70 u 3% EtOAC/heksan) i pročišćavanje je provedeno “flash”-kromatografijom na silika-gelu koristeći 40% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,20 (s); 7,18 (s); 6,6 (m); 4,55 (m); 3,7 (s); 3,5 (s); 3,4 (s); 2,0 (s); 1,8 (m); 1,6 (m); 1,2 (m); 0,8 (t).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,54; 169,67; 138,43; 135,72; 128,33; 128,07; 78,04; 77,62; 77,19; 53,04; 52,90; 43,14; 32,57; 27,87; 22,81; 14,41.

Primjer A69

Sinteza N-[(3,5-diklorofenil)acetil]-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku F’ i korištenjem 3,5-diklorofeniloctene kiseline (iz gore navedenog primjera C’) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 115°-116°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,40 u 3% metanol/diklorometan) i pročišćavanje je provedeno “flash”-kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% metanol/diklorometan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,27 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,19 (s, 2H); 6,22 (d, J = 6 Hz, 1H); 4,59 (quint., J = 7 Hz, 1H); 3,9 (q, J = 4 Hz, 2H); 3,5 (s, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,4 (d, J = 7 Hz, 3H); 0,91 (d, J = 7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,45; 169,37; 138,31; 135,75; 128,39; 128,11; 78,04; 77,61; 77,19; 72,19; 54,03; 48,97; 43,12; 28,24; 19,52; 19,49; 19,09.

C15H19NO3Cl2 (MW = 331,9; masena spektroskopija (MH+ 332)).

Primjer A70

Sinteza N-(cikloheksilacetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku B’ i korištenjem cikloheksiloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 92-93°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,39 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et20 te zatim ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 0,85-1,01 (m, 2H); 1,05-1,35 (m, 3H); 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,60-1,85 (m, 6H); 1,95 (m, 1H); 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,61 (m, 1H); 6,08 (bd, 1H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,7; 18,9; 26,0; 26,1; 27,6; 33,0; 35,3; 44,6; 47,9; 71,4; 171,8; 173,3.

C15H27NO3 (MW = 269,39; masena spektroskopija (MH+ 270)).

Primjer A71

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku B’ i korištenjem ciklopentiloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 62-64°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,37 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O te zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,01-1,17 (m, 2H); 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 1,40-1,62 (m, 4H); 1,70-1,83 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 2,15 (m, 3H); 3,86 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,4; 18,78; 18,80; 24,8 (vrlo visoki); 27,5; 32,27; 32,32; 36,9; 42,5; 47,7; 71,2; 172,2; 173,2.

Elementarna analiza - izračunato (%): C, 65,85; H, 9,87; N, 5,49; nađeno (%): C, 66,01; H, 10,08; N, 5,49.

C14H25NO3 (MW = 255,36; masena spektroskopija (MH+ 256)).

Primjer A72

Sinteza N-[(cikloheks-1-enil)acetil)-L-alanin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku B’ i korištenjem cikloheks-1-enil octene kiseline (Alfa) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (iz gore navedenog primjera B’), priređen je naslovljeni spoj kao krutina s talištem 49-51°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,40 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O te zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,91 (d, J = 4,5 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 1,52-1,70 (m, 4H); 1,97 (m, 3H); 2,06 (bs, 2H); 2,89 (s, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,59 (m, 1H); 5,65 (s, 1H); 6,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,7; 18,91; 18,93; 21,9; 22,7; 25,3; 27,6; 28,3; 46,1; 47,9; 71,4; 127,1; 132,5; 170,6; 173,1.

Elementarna analiza – izračunato (%): C, 67,38; H, 9,42; N, 5,24; nađeno (%): C, 67,34; H, 9,54; N, 5,16.

C15H25NO3 (MW = 267,37; masena spektroskopija (MH+ 268)).

Primjer A73

Sinteza N-[(3-klorofenil)acetil)alanin 3-metilbut-2-enil tioestera

Prema gore navedenom postupku C’ i korištenjem N-[(3-klorofenil)acetil) alanina i 3-metil-2-butene tioestera (TCI) može se prirediti naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��5,2-5,075 (m, 1H); 4,37 (dq, J = 9 Hz, 1H); 3,56 (s); 3,43 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,266 (d, J = 12 Hz, 6H); 1,3 (d, J = 9 Hz, 3H).

C16H20NO2ClS (MW = 325,86; masena spektroskopija (M+ 325)).

Primjer A74

Sinteza N-[(2-fenil)-2-fluoroacetil]alanin etil estera

Prema gore navedenom općem postupku F’ i koristeći α-fluorofenil octenu kiselinu (Aldrich) i alanin etil ester (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf=0,75 u 1:1 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:2 etil acetat/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,14 (q, 3H); 1,34 (d, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 7,40-7,55 (m, 5H); 8,87 (m, 1H).

C13H16NO3F (MW = 253,27; masena spektroskopija (MH+ 253)).

Primjer A75

Sinteza N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicin metil estera

Prema gore navedenom općem postupku F i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =7,4-7,3 (m, 5H); 6,9-6,7 (m, 3H); 6,55 (d, 1H, 7,1 Hz); 5,56 (d, 1H, 7 Hz); 3,72 (s, 3H); 3,57 (s, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��197,6; 177,6; 171,8; 169,3; 136,7; 129,6; 129,3; 127,8; 113,0; 112,9; 112,7; 111,4; 103,8; 103,5; 65,1; 57,2; 53,5; 45,1; 43,3; 43,3.

C17H15NO3F2 (MW = 319,31; masena spektroskopija (MH+ 320)).

Primjer A76

Sinteza N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicin izo-butil estera

3,5-difluorofeniloctena kiselina (Aldrich) je EDC vezana za L-fenilglicin metil ester hidroklorid (Bachem) prema gore navedenom općem postupku F.

Dobiveni spoj je stavljen u veliki suvišak željenog alkohola. Dodana je katalitička količina suhog NaH, i reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom sve dok voše nije detektirana prisutnost polaznih tvari. Reakcija je prigušena s nekoliko mililitara 1N HCl i nakon nekoliko minuta miješana dodana je zasićena otopina NaHCO3. Volumen reakcijske smjese je smanjen na rotacijskom uparivaču sve dok nije uklonjen suvišak alkohola te su zatim rezidue pokupljene u etil-acetatu i dodana je. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena od otapala na rotacijskom uparivaču i rezidue sirovog produkta su zatim pročišćene.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ� = 7,35-7,3 (m, 5H); 6,8-6,7 (m, 3H) 6,60 (d, 1H, 7 Hz); 5,55 (d, 1H 7,1 Hz); 3,9 (m, 2H); 3,60 (s, 2H); 1,85 (m, 1H 7 Hz); 0,8 (q, 6H 7 Hz).

13C-nmr (CDCl3): δ =��171,3; 169,3; 165,4; 138,5; 137,0; 129,5; 129,2; 127,6; 113,1; 113,0; 112,8; 112,7; 103,8; 103,5; 103,2; 75,5; 57,2; 43,4; 43,3; 28,2; 19,3.

C20H21NO3F2 (MW = 361,39; masena spektroskopija (MH+ 362)).

Primjer A77

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicin metil estera

Prema gore navedenom općem postupku D’ i korištenjem ciklopentiloctene kiseline (Aldrich) s L-fenilglicin metil ester hidrokloridom (Bachem) priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,35 (s, SH); 6,44 (bd, 1H); 5,6 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,24 (bs, 3H); 1,9-1,4 (m, 6H); 1,2-1,05 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��172,3; 171,7; 136,7; 129,0; 128,6; 127,3; 56,2; 52,7; 42,5; 36,9; 32,40; 32,38; 24,8.

Primjer A78

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-alanin metil estera

Prema gore navedenom općem postupku D’ i korištenjem ciklopentiloctene kiseline (Aldrich) s L-alanin metil ester hidrokloridom (Sigma) priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,38 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,65 (s, 3H); 2,13 (bs, 3H); 1,80-1,00 (m (uključuje d na 1,30 , 3H); 11H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,7; 172,5; 52,1; 47,6; 42,3; 36,8; 32,15; 32,14; 18,0.

C11H19NO3 (MW = 213,28; masena spektroskopija (MH+ 214)).

Primjer A79

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicin metil estera

Prema gore navedenom općem postupku D’ i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Aldrich) s L-fenilglicin metil ester hidrokloridom (Bachem), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,35 (m, 5H) 6,97 (bd, J = 7,2 Hz, 1H) 5,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 3,71 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 1,05-0,95 (m, 1H); 0,62 (m, 2H); 0,02 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��171,9; 174,6; 136,6; 129,0; 128,5; 127,2; 56,1; 52,7; 41,0; 6,9; 4,37; 4,33.

Primjer A80

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-alanin metil estera

Prema gore navedenom općem postupku D’ i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Aldrich) s L-alanin metil ester hidrokloridom (Sigma), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,60 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 1,34 (d, 3H); 0,95 (m, 1H); 0,58 (m, 2H) 0,15 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,7; 172,3; 52,3; 47,7; 41,0; 18,2; 6,7; 4,27; 4,22.

Primjer A81

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]-L-metionin izo-butil estera

Prema gore navedenom općem postupku H’ i korištenjem nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-metionina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 8,16 (m,2H) 7,67 (d, 1H) 7,32 (t, 1H); 6,31 (bd, 1H); 4,69 (m, 1H); 3,90 (d, 2H); 3,68 (s, 2H); 2,47 (t, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,90 (m, 2H); 0,91 (d, 6H).

C17H24N2O5S (MW = 368,4; masena spektroskopija (MH+ 368)).

Opći postupci A”-B” i primjeri B1-B2 ilustriraju sintezu polaznih tvari: N-(aril/heteroarilacetil)amino kiselina koje su korisne u ovom izumu. Druge N-(aril/heteroarilacetil)amino kiseline mogu se prirediti koristeći ove postupke iz komercijalno raspoloživih ili poznatih polaznih tvari.

OPĆI POSTUPAK A”

Priređivanje kiselinskog klorida

3,5-difluorofeniloctena kiselina (30 g, 0,174 mol) (Aldrich) otopljena je diklorometanu i ova otopina je ohlađena na 0°C. DMF (0,5 mL, katalitički) je dodan nakon čega je slijedilo dodavanje oksalil klorida kap po kap (18 mL, 0,20 mol) tijekom 5 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 3 sata i zatim rotacijski uparena uz sniženi tlak do rezidua koje su smještene u pumpu za visoki vakuum tijekom 1 sata da se dobije 3,5-difluorofenilocteni klorid blijedožuto ulje. Ostali kiselinski kloridi mogu se prirediti na sličan način.

OPĆI POSTUPAK B”

Schottert-Bauman-ov postupak

3,5-difluorofenilacetil klorid (iz općeg postupka A”) dodan je kap po kap na 0°C otopini L-alanina (Aldrich) (16,7 g, 0,187 mol) u 2N natrij hidroksidu (215 mL, 0,43 mol). Reakcijska smjesa je miješana 1 sat na 0°C i zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (100 mL), zatim ekstrahirana etil-acetatom (3×150 mL). Organski sloj je ispran slanom otopinom (200 mL), osušen iznad MgSO4 i zatim rotacijski uparen npri sniženom tlaku do rezidua. Rekristalizacija rezidua iz etil-acetat /heksana daje željeni produkt (34,5 g, 82% prinos). Ostali kiselinski kloridi mogu se koristiti u ovom postupku da se dobiju intermedijeri koji su korisni u ovom izumu.

Primjer B1

Sinteza N-(fenilacetil)-L-alanina

Prema gore navedenom općem postupku B” priređen je naslovljeni spoj iz fenilacetil klorida (Aldrich) i L-alanina (Aldrich) kao krutina s talištem 102-104°C.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��9,14 (br s, IH); 7,21-7,40 (m, SH); 6,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,61 (s, 2H); 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��176,0; 171,8; 134,0; 129,4; 127,5; 48,3; 43,2; 17,9.

Primjer B2

Sinteza N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina

Prema gore navedenom općem postupku B” priređen je naslovljeni spoj iz 3,5-difluorofenilacetil klorida (prema gore navedenom općem postupku A”) i L-alanina (Aldrich).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =��8,32 (br s, 0,3H); 6,71 (m, 2H); 6,60 (m, 1H); 4,74 (br s, 1,7H); 4,16 (m, 1H); 3,36 (s, 2H); 1,19 (d, 1 = 7,3 Hz, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,9; 172,4; 164,4 (dd; J = 13,0; 245,3 Hz); 141,1; 113,1 (dd; J = 7,8; 17,1 Hz); 102,9 (t; J = 25,7 Hz); 49,5; 42,7; 17,5.

Sljedeći opći postupci A”’-C”’ i primjeri C1-C8 ilustriraju sintezu polaznih tvari: dipeptidnih estera koji su korisni u ovom izumu. Ostali dipeptidni esteri mogu se prirediti ovim postupcima iz komercijalno raspoloživih ili poznatih polaznih tvari.

OPĆI POSTUPAK A”’

EDC' postupak vezanja

Tikvica okruglog dna koja ima magnetski mješač pod tlakom dušika na 0°C ili na sobnoj temperaturi napunjena je s THF, karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), aminom ili aminskim hidrokloridom (1,1 ekv.), 1-hidroksibenzotriazole hidratom (1,15-1,2 ekv.), N,N-diizopropiletilaminom (2,2-2,9 ekv.), te zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimide hidrokloridom (EDC) (1,15-1,2 ekv.). Uklanjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu uz miješanje tijekom 10-20 sati. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc i isprana s 0,5 N vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), slanom otopinom (1×) i iznad Na2SO4 ili MgSO4. Sredstvo za sušenje uklonjeno je filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK B”’

Uklanjanje N-tert-Boc zaštitne skupine

N-tert-Boc-amin otopljen je u pogodnom suhom otapalu (kao što je 1,4-dioksane ili etil-acetat) i otopina je ohlađena u ledenoj kupelji. Plinoviti HCl uvođen je u otopinu sve dok smjesa nije zasićena s HCl. Smjesa je zatim miješana sve dok reakcija nije bila potpuna. Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije amin hidroklorid. Amin hidroklorid korišten je bez porčišćavanja ili je razmrvljen korištenjem, primjerice, dietil-etera i dobivena krutina je skupljena filtriranjem.

OPĆI POSTUPAK C”’

EEDO postupak vezanja

Tikvica okruglog dna s magnetskim mješačem u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi je napunjena s THF, karboksilnom kiselinom (1 ekv.), amin hidrokloridom (1,1 ekv.) i 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2dihidrokinolinom (EEDQ) (1,1 ekv.). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 minuta i zatim je dodan 4-metilmorfolin (1,1 ekv.) i nastavljeno je miješanjem na sobnoj temperaturi tijekom 15-20 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana u vakuumu i dobivene rezidue su razdijeljene između etil-acetata i vode. Organska faza je odijeljena i isprana zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (2×), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2×), te zatim slanom otopinom (1×). Organska faza je zatim osušena iznad Na2SO4 i sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

Primjer C1

Sinteza N-(L-metionin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-L-metionina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena.

Primjer C2

Sinteza N-(2-aminobutanoil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-2-aminomaslačne kiseline (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena.

Primjer C3

Sinteza N-(L-leucin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-L-leucina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena.

Primjer C4

Sinteza N-(L-fenilalanin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-L-fenilalanina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena.

Primjer C5

Sinteza N-(glicin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)glicina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena

Primjer C6

Sinteza N-(L-fenilglicin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku C”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-L-fenilalanina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena

Primjer C7

Sinteza N-(L-valin)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-L-valina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena

Primjer C8

Sinteza N-[(S)-2-aminocikloheksilacetil]-L-fenilglicin metil ester hidroklorida

Prema standardnom postupku A”’ i korištenjem N-(tert-butoksikarbonil)-(S)aminocikloheksiloctene kiseline (npr. Boc-L-cikloheksilglicin) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je Boc-zaštićen dipeptid kao sirova krutina ili pjena. Dobiveni sirovi dipeptid je oslobođen zaštite općim postupkom B”’ da se dobije naslovljeni spoj kao sirova krutina ili pjena.

Sljedeći primjeri D1-D4 prikazuju sintezu različitih intermedijera koji su korisni kao polazne tvari za ovaj izum. Slični intermedijeri mogu se prirediti pomoću ovih postupaka i komercijalno raspoloživih ili poznatih polaznih tvari.

Primjer D1

Sinteza 3,5-difluorofenil-α-fluorooctene kiseline

Metil 3,5-difluoromandelat priređen je prema dolje navedenom postupku G i korištenjem komercijalno raspoložive 3,5-difluoromandelične kiseline. Dobiveni α-hidroksi metil ester je fluoriniran sukladno općem postupku koji je opisan u W. J. Middleton, et al:, Org. Synth. Col. Vol. VI, 835. Specifično, otopina dietilaminosumpor trifluorida (1,1 ekv. in CH2Cl2 ohlađena je na 0°C i obrađena s metil 3,5-difluoromandelatom (1,0 ekv. kao otopina u CH2Cl2). Nakon 10 min. hladna kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 30 min. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65, 1:1 etil-acetat/heksan). Smjesa je zatim stavljena na led i slojevi su odijeljeni. Organska faza je isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Produkt je pročišćen LC2000 kromatografijom (180 mL/min) koristeći 10% EtoAc/heksan kao eluens. Dobiveni metil 3,5-difluorofenil-α-fluoroacetat hidroliziran je otapanjem estera u 70% vodenoj otopini dioksana te obradom s litij hidridom (2,0 ekv.). Tankoslojnom kromatografijom nakon 2 sata nije nađeno polazne tvari. Dioksan je uklonjen rotirajućim uparavanjem. Vodena smjesa je prvo isprana etil-acetatom i zatim zakiseljena s 0,01 N HCl. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organska faza je isprana slanom otopinom, osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Sirova krutina je rekristalizirana iz etil-acetat/heksana što je dalo 3,5-difluorofenil-α-fluoro octenu kiselinu kao bijelu krutinu koja ima 90-110°C.

C8H5F3O2 (MW = 190,1); masena spektroskopija: 190,1.

Primjer D2

Sinteza (S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-ilamina

(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-ilamin priređen je dodatkom 5,0 ekvivalenata metil magnezij bromida otopini L-fenilglicin metil ester hidroklorida u THF na 0°C. Reakcijska smjesa je miješana 1 sat i zatim je reakcija zaustavljena natrij bikarbonatom. Nakon standardne završne obrade, rezidue su pročišćene kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

Primjer D3

Sinteza metil (S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetata

(S)-2-(tert-butoksikarbonilamino)-2-(6-metoksi-2-naftil)octena kiselina priređena je iz 2-(6-metoksi-2-naftil)octene kiseline prema općem postupku kojega je opisao D. A. Evans, et al., J. Amer. Chem. Soc., (1990), 112, 4011-4030. Ukratko, (S)-3-(6-metoksi-2-naftilacetil)-4-benzil-2ozazolidinon preveden je u (S)-3-[(S)-6-metoksi-2-naftil-α-azidoacetil)-4-benzil-2-ozazolidinon standardnim postupkom enolatne azidacije koristeći kalij 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan i trimetilsilil azid na -78°C. Obrada azidnog derivata s 3 ekvivalenta litij hidroksida u THF zatim daje (S)-2-azido-2-(6-metoksi-2-naftil)octenu kiselinu. Redukcija ovog intermedijera, kao i njegove natrijeve soli, u 1:1 1,4-dioksan/voda (0,05 M) s 1 atm vodika, 10% Pd/C na 25°C daje (S)-2-azido-2-(6-metoksi-2-naftil)octenu kiselinu, koja je zatim bez izdvajanja prevedena u njen N-Boc derivat nakon obrade s 1,4 ekvivalenta di-tert-butil dikarbonata i 0,47 ekvivalenta natrij karbonata. Produkt je izdvojen zakiseljavanjem do pH 2 s 1N NaHSO4 i ekstrakcije s tri obroka etil-acetata. Produkt je rekristaliziran iz etil-acetata/heksana da se dobije bijela krutina, t.t.= 176°C (skupljanje); 197-199°C (raspad).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��12,78 (s, 1H); 7,84-7,77 (m, 3H); 7,62 (d, J=8 Hz, 1H); 7,49 (d, J=8 Hz, 1H); 7,31 (d, J=2 Hz, 1H); 7,17 (dd, J=9, 2 Hz, 1H); 5,22 (d, J=8 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 1,39 (s, 9H).

(S)-2-(tert-butoksikarbonilamino)-2-(6-metoksi-2-naftil)octena kiselina je zatim prevedena u metil ester koristeći opći niže navedeni postupak G. Metil ester je zatim otopljen u CH2Cl2 i ova otopina je ohlađena na 0°C. Dodana je trifluorooctena kiselina (50 molnih ekv.) i reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i nastavljeno je miješanjem tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana i rezidue su ekstrahirane u CH2Cl2 i isprane otopinom natrij bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije metil (S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetat.

Primjer D4

Sinteza metil 2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetata

Na 3,75 molnih ekvivalenata natrij hidrida (bez ulja) dodan je DMF i dobivena smjesa je ohlađena na 0°C. Zatim su dodane otopine metil tieno[2,3b]tiofen-2-karboksilata (1 molni ekv.) i metil metilsulfinil metil sulfida (1,1 molni ekv.) u DMF , dokapavanjem, i reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom 30 min i zatim je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i nastavljeno je miješanjem tijekom 3 sata. Reakcija je zatim zaustavljena dodatkom metanola i produkt je ekstrahiran u EtOAc. Organski ekstrakti su isprani vodom te zatim slanom otopinom, te osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije ljepljivo smeđe ulje. Rezidue su razmuljene u dietil-eteru i dobivena krutina je sakupljena. Krutina je zatim otopljena u vrućem etil-acetatu i dodan je ugljen za odbojavanje. Smjesa je zatim filtrirana i uklonjeno je otapalo da se dobije krutina koja se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.

Acetanhidrid (10 molnih ekv.) i octena kiselina (1,8 molnih ekv.) pomiješani su zajedno i grijani na 70°C tijekom 15 min. i zatim ohlađeni na 65°C. Kruti sulfon koji je gore dobiven dodan je u obrocima i reakcijska smjesa je miješana na 70°C tijekom 30 min. te zatim ohlađena i koncentrirana. Dobivena krutina je skupljena u etil-acetatu i isprana otopinom natrij bikarbonata, te zatim otopinom 1 N Na2S2O3. Otopina je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana da se dobije metil 2-keto-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)tioacetat kao krutina koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Na 2-keto spoj (0,0165 mol) (4,0 g) dodano je 270 mL metanola i 16,5 mL 1N NaOH. Reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa 6 sati na sobnoj temperaturi i zatim je dodan metoksiamin (1,38 g, 0,0165 mol) i nastavljeno je miješanjem 18 h. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana i rezidue su otopljene u etil-acetatu i isprane vodom. Vodeni sloj je zatim zakiseljen s HCl i uljasti produkt je ekstrahiran u etil-acetat i isprani slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran da se dobije 4,0 g 2-(hidroksiimino)-2(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)octena kiselina u obliku žute krutine.

Metil ester je zatim priređen koristeći opći niže navedeni postupak G i oksim je reduciran u amino skupinu koristeći opći niže navedeni postupak R da se dobije metil 2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetat.

Primjer D5

Sinteza N-metil-N’-BOC-leucinamida

Otopina 0,9968 g (4 mmol) N-BOC-leucina (Bachem) i 1,2323 g (7,6 mmol) CDI u 40 mL THF miješana je tijekom 1 sat i zatim je dodano 0,5402 g (8 mmol) metilamin hidroklorida (Aldrich) i 0,8092 g (8 mmol) N-metilmorfolina. Smjesa je miješana 16 sati, uparena pod sniženim tlakom do suhog te su rezidue dobro isprane vodom, 1N NaOH, vodom, zatim dietil-eterom da se dobije 0,886 g (3,09 mmol, 70%) naslovljenog spoja.

Primjer D6

Sinteza N-BOC-norleucin amida

Uz miješanje, smjesi 3,47 g (15 mmol) BOC-norleucina (Bachem), 3,44 g (22,5 mmol) 1-hidroksibenzotriazol monohidrata i 50 mL diklorometana na 0°C dodano je 3,45 g (1,2 mmol) EDC. Dobivena smjesa je miješana na 0°C tijekom 1 sata i zatim je plinoviti amonijak propuštan kroz smjesu 10 min. Kupelj za hlađenje je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i smjesa je miješana tijekom 18 sati. Smjesa je uparena pod sniženim tlakom do suhog, te razmuljena s 20% Na2CO3. Dobivena krutina je sakupljena filtriranjem i isprana vodom da se dobije 2,69 g (11,7 mmol, 78%) naslovljenog spoja.

Primjer D7

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanina

Naslovljeni spoj priređen je otapanjem 1,98 g (0,006 mol) N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanin etil estera (iz dolje navedenog primjera 85) u 60 mL dioksana i 15 mL H2O te dodatkom LiOH (0,25 g, 0,006 mol) koji je otopljen u 15 mL H2O. Nakon miješanja 3 sata uklonjen je dioksan pod sniženim tlakom i rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran s EtOAc (4×100 mL) i sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 te je nakon filtriranja pod sniženim tlakom uklonjeno otapalo. Rezidue su rekristalizirane iz EtOAc/izooktana da se dobije 1,7 g (90%). C14H16F2N2O4 zahtijeva C, 53,50; H, 5,13; N, 8,91. Analizom je nađeno C, 53,30; H, 5,26; N, 8,98.

Primjer D8

Sinteza m-nitrofenilacetil-L-alanin 2,4,5-triklorofenil estera

m-nitrofenilacetil-L-alanin (1 ekv.) i 2,4,5-triklorofenol (1,3 ekv.) miješani su u diklorometanu. Dodana je 1,0 M otopina 1,3-dicikloheksilkarbodiimida u diklorometanu (1,2 ekv.) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 16 sati. Dobivena smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:2 etil-acetat/heksan kao eluens da se dobije naslovljeni sloj u obliku ružičaste krutine. Za C17H13Cl3N2O5: Izr. 47,30% C, 3,04% H, 6,49% N. Nađeno 47,57% C, 3,18% H, 6,47% N.

Primjer D9

Sinteza D,L-α-metilfenilglicin etil estera

Naslovljeni spoj je priređen prema postupcima koji su opisani u J. Fitt i H. W. Gschwend, J. Org. Chem., 42, No. 15, 2639 (1977). Točnije, D,L-fenilglicin (Aldrich) miješan je u dimetilformamid dimetilacetalu i smjesa je grijana pod refluksom u atmosferi suhog dušika tijekom 4 sata. Nakon hlađenja smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije uljasta žuta krutina. Smjesa je razmuljena u dietil-eteru i filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentriran u narančasto ulje koje je pročišćeno destilacijom u vakuumu da se dobije žuto ulje koje se skrućuje. Žuta krutina je miješana u suhom THF na -20 C u suhom dušiku. Litij bis(trimetilsilil)amid (1,05 ekv., 1,0 M otopina u THF) dodan je dokapavanjem. Dobivena smjesa je ostavljena da se zagrije na -10 C i nastavljeno je miješanjem 1 sat na toj temperaturi. Dodan je metil jodid (1,05 ekv.) i smjesa je ostavljena da se zagrije na temperaturu okoline uz miješanje. Nakon 14 sati je smjesa koncentrirana. Rezidue su razdijeljene između vodene otopine kalij karbonata i kloroforma. Organski dio je osušen (natrij sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu da se dobije žuto ulje. Žuto ulje je miješano u apsolutnom etanolu. Dodan je suhi cink klorid (4 ekv.) i smjesa je grijana pod refluksom. Nakon 14 sati smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije žuto ulje. Ulje je razdijeljeno između vodene otopine kalij karbonata i kloroforma. Organski dio je osušen (natrij sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Naslovljeni spoj je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

Primjer D10

Sinteza D,L-ftalimidoalanin etil ester hidroklorida

N-(difenilmetilen)glicin etil ester (1 ekv.) (Aldrich) miješan je u suhom THF na -78°C u atmosferi suhog dušika. Dokapavanjem je dodan litij bis(trimetilsilil)amid (1,02 ekv., 1,0 M otopina u THF). Dobivena smjesa je miješana 1 sat na -78°C. Dodana je otopina N-(bromometil)ftalimida u suhom THF (1,1 ekv.) (Aldrich) i smjesa je ostavljena da se zagrije na temperaturu okoline i miješanjem je nastavljeno 1 sat. Dodana je klorovodična kiselina (600 mL, 2N) i smjesa je miješana 20 minuta. Na rotacijskom uparivaču uklonjen je THF. Dobivena vodena smjesa je isprana dietil-eterom i koncentrirana (na 100 mL) da se dobije kaša. Sakupljen je bijeli talog, ispran hladnom vodom i osušen u vakuumu da se dobije naslovljeni spoj koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer D11

Sinteza N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina

Naslovljeni spoj priređen je otapanjem 9,27 g (0,0348 mol) N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanin metil estera u 60 mL dioksana i 15 mL H2O i dodan je LiOH (3,06 g, 0,0731 mol) koji je otopljen u 15 mL H2O. Nakon miješanja tijekom 4 sata uklonjen je pod sniženim tlakom dioksan i rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen do pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran s EtOAc (4×100 mL), sjedinjeni organski spojevi su osušeni iznad Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom nakon filtriranja. Rezidue su rekristalizirane iz EtOAc/izooktana da se dobije 7,5 g (85%). C11H12N2O5 zahtijeva C, 52,38; H, 4,80; N, 11,11. Analizom je nađeno C, 52,54; H, 4,85; N, 11,08. [α]23 = - 29.9 @ 589 nm.

Primjer D12

Sinteza metil 2-amino-2-(3-fluorofenil)acetat hidroklorida

Kalij cijanid (6,3 g, 0,1 mol) i amonij karbonat (15,7 g, 0,2 mol) otopljeni su u 50 mL vode (u dobro ventiliranom digestoru). 3-fluorobenzaldehid (5,0 g, 0,04 mol) otopljen je u 50 mL EtOH i dodan u reakcijsku smjesu. Nakon miješanja pod refluksom u atmosferi sušika tijekom 17 sati, reakcijska smjesa je ohlađena na 23°C, pH je postavljen na 2.0 dodatkom 5N HCl, te ohlađena na 5°C. Dobiveni hidantoin je sakupljen, ispran hladnom vodom i osušen u vakuumu da se dobije 3,59 g prljavobijele krutine. Hidantoin je hidroliziran pod refluksom koristeći 1N NaOH da se dobije 2-amino-2-(3-fluorofenil)octena kiselina koja je esterificirana postupkom H u metanolu da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer D13

Sinteza N-[N-(S)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Smjesa N-[N-(benziloksikarbonil)-(S)-2-aminobutanoil)-L-fenilglicin tert-butil estera (4,13 g) (priređen iz N-(benziloksikarbonil)-(S)-2-aminobutanske kiseline (Novabiochem) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Novabiochem) koristeći opći postupak D) i 20% Pd(OH)2/C (0,360 g) u EtOH (200 mL) mućkana je u Parr-ovom uređaju u atmosferi vodika (40 psi) tijekom 4 sata. Krutine su uklonjene filtriranjem kroz Celite, uz ispiranje sa EtOH. Filtrat je koncentriran do prljavobijelog ulja, koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-nmr u CDCl3 pokazao je da je tijekom reakcije došlo do ~10% transesterificiranja u ester. Etil ester je uklonjen “flash” kromatografijom nakon naknadne reakcije ovog spoja.

Primjer D14

Sinteza N-[N-L-valinil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Smjesa N-[N-(benziloksikarbonil)-L-valinil]-L-fenilglicin tert-butil estera (4,63 g) (priređen iz N-(benziloksikarbonil)-L-valina (Aldrich) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Novabiochem) koristeći opći postupak D) i 20% Pd(OH)2/C (0,360 g) u EtOH (200 mL) mućkana je u Parr-ovom uređaju u atmosferi vodika (40 psi) tijekom 4 sata. Krutine su uklonjene filtriranjem kroz Celite, uz ispiranje s EtOH. Filtrat je koncentriran do prljavobijele krutine, koja je koncentrirana bez daljnjeg pročišćavanja. 1H-nmr u CDCl3 pokazao je da je tijekom reakcije došlo do ~1% transesterificiranja u ester. Etil ester je uklonjen “flash”-kromatografijom nakon naknadne reakcije ovog spoja.

Primjer D15

Sinteza (S)-fenilglicinol metil etera

(S)-(+)-2-fenilglicinol (1 ekv.) (Aldrich) miješan je u suhom THF u atmosferi suhog dušika. Dodan je natrij hidrid (1 ekv.) i dobivena smjesa je miješana 1 sat na temperaturi okoline. Dodana je otopina jodometana u THF (1 ekv.) i smjesa je miješana 1 sat. Smjesa je koncentrirana da se dobiju rezidue koje su pokupljene vodom i ekstrahirane kloroformom. Organski ekstrakti su koncentrirani pod sniženim tlakom da se dobije naslovljeni spoj u obliku ulja koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu da se dobije sirovi produkt koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer D16

Sinteza (S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-ilamina

Uz miješanje, hladnoj (0°C) suspenziji 5,6 g (27,8 mmol) L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) u 200 mL suhog THF dodan je metilmagnezij bromid (46,3 mL, 138,9 mmol, 3,0 M u dietil-eteru). Tijekom dodavanja unutarnja temperatura poraste na 24°C. Miješanjem je nastavljeno 1 sat, nakon čega je reakcija pažljivo prigušena dodatkom zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i vodene otopine natrij bikarbonata, te je vodeni sloj povratno ekstrahiran s 3 volumena etil-acetata. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad bezvodnog natrij sulfata i koncentrirani pod sniženim tlakom. Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na silika-gelu, te eluiran s 10% metanolom u kloroformu (neutraliziran amonij hidroksidom) da se dobije 1,96 g naslovljenog spoja.

Primjer D17

Sinteza 5-kloro-2-tiofenkarboksaldehida

Otopina 2-klorotiofena (Aldrich; 1 molni ekv.) u THF ohlađena je na -78°C i obrađena n-butillitijem (1,6 M u heksanu; 1,1 molni ekv.) kap po kap. Dobivena žuta otopina miješana je na -78°C tijekom 40 minuta. Dodan je dimetilformamid (1,1 molni ekv.) kap po kap i reakcijska smjesa je miješana daljnjih 30 minuta. Smjesa je razrijeđena metilen kloridom i isprana 10% octenom kiselinom, 1 M kalij karbonatom i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene s HPLC eluiranjem s 15% etil-acetat/heksanom da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer D18

Sinteza (S)-(-)-α-metilbenzilizocijanida

Priređeno sukladno općem postupku Wolber, E. K. A.; Ruchardt, C. Chem. Ber. 1991, 124, 1667. Suspenzija 1,1’-karbonildiimidazola (1,6 molni ekv.; Aldrich) u acetonitrilu na 0°C obrađena je s metansulfonskom kiselinom (3,2 molni ekv.; Aldrich) kap po kap. Dobije se gusta suspenzija. Dodan je S-(-)-α-metilbenzil formamid (1 molni ekv.; prema niže navedenom primjeru D19) kao otopina u acetonitrilu, kanuliranjem. Smjesa je miješana preko noći na temperaturi okoline. Suspenzija je filtrirana, te isprana acetonitrilom. Filtrat je koncentriran i pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s 30% etil-acetat/heksanom. Ulje je zatim pročišćeno destilacijom “tikvica u tikvicu” (80°C, 0,04 mm Hg) što daje blijedo žuto ulje s prinosom 51%. Izračunato za C9H9N: C, 82,41; H, 6,92; N, 10,68. Nađeno: C, 82,56; H, 6,82; N, 10,71.

Primjer D19

Sinteza (S)-(-)-α-metilbenzil formamida

(S)-(-)-α-metilbenzilamin (1 molni ekv.) obrađen je s etil formatom (80 molni ekv.; Aldrich). Trenutačno nastaje talog. Suspenzija je grijana do refluksa (55°C) tijekom 3 sata. Grijanjem je talog prešao u otopinu. Otopina je ohlađena na temepraturu okoline i koncentrirana rotacijskim uparavanjem. Dobivena krutina korištena je bez pročišćavanja.

Primjer D20

Sinteza 3-(fenil)benzaldehida

Otopina 3-bromobifenila (Aldrich; 1 molni ekv.) u suhom THF ohlađena je na -78°C i obrađena s tert-butillitijem (Aldrich; 1,7 M u heksanu, 2 molna ekv.) kap po kap. Reakcijska smjesa je miješana na -78°C tijekom 40 minuta. Dodan je dimetilformamid (Aldrich; 2,5 molna ekv.) i nastavljeno je miješanjem daljnjih 20 minuta. Smjesa je razdijeljena u lijevku za odvajanje između metilen klorida i vode. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. rezidue su pročišćene s HPLC eluiranjem s 5% etil-acetat/heksanom. Željeni aldehid je dobiven s prinosom 71%.

Primjer D21

Sinteza 4-(cikloheksil)benzaldehida

18-Crown-6 (Aldrich; 4 molni ekv.) i piridinij klorokromat (Aldrich; 4 molni ekv.) dodani su zajedno u kloroform i miješani tijekom 20 minuta. Dodan je 4-cikloheksilbenzilalkohol (iz dolje navedenog primjera 22; 1 molni ekv.) i miješanje je produženo 3 sata. Dodan je eter i smjesa je filtrirana kroz silika-gel eluiranjem s eterom. Otapalo je uklonjeno uparavanjem na rotacijskom uparivaču. Rezidue su otopljene u eteru i isprane vodom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran.

Primjer D22

Sinteza 4-(cikloheksil)benzil alkohola

Otopini 4-cikloheksilbenzojeve kiseline (Aldrich; 1 mol ekv.) u toluenu dodan je diizo-butilaluminij hidrid (Aldrich; 1 M u toluenu; 4 molna ekv.) tijekom 2 sata. Nakon što je završeno dodavanjem, reakcijska smjesa je grijana na 60°C 1 sat. Reakcijska smjesa je ohlađena na 5°C i zaustavljena zasićenom vodenom otopinom amonij klorida. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su filtrirani da se uklone soli i koncentrirani.

Primjer D23

Sinteza 3,5-difluorofenil-α,α-difluorooctene kiseline

Otopina etil 3,5-difluorofenil-α,α-difluoroacetata (iz dolje navedenog primjera D24; 1 molni ekv.) u 50% vodenoj otopini etanola obrađena je litij hidroksidom (1,5 molni ekv.). Otopina je miješana 3 sata na temperaturi okoline i zatim koncentrirana rotacijskim uparavanjem. Rezidue su pokupljene vodom, te je dodana mala količina 1N NaOH da se zaluži. Vodena smjesa je ekstrahirana eterom. Vodeni sloj je zakiseljen do pH 3 s 1N HCI. Kiselina je ekstrahirana tri puta metilen kloridom. Sjedinjeni ekstrakti metilen klorida osušeni su iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani.

Primjer D24

Sinteza etil 3,5-difluorofenil- α,α -difluoroacetata

Etil 3,5-difluorofenil-α-ketoacetat (Rieke Metals, Inc. #14014; 1 molni ekv.) obrađen je s (dietilamino)sumpor trifluoridom (DAST) (2,5 molni ekv.). Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline 72 sata i zatim grijana na 50°C tijekom 6 sati. Smjesa je stavljena na led i ekstrahirana metilen kloridom. Organski sloj je ispran zasićenim natrij bikarbonatom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene na HPLC eluiranjem s 2% etil-acetat/heksanom.

Primjer D25

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester (iz dolje navedenog primjera 111) hidroliziran je prema postupku AF. Kiselina je rekristalizirana iz izooktan/EtOAc da se dobije smjesa diastereomera na fenilglicinskom središtu. Elementarna analiza: C19H18F2N4O4 zahtijeva C, 60,63; H, 4,82; N, 7,44. Nađeno: C, 60,65; H, 5,02; N, 7,37. Masena spektroskopija (MH+ 377).

Primjer D26

Sinteza 3-(4-jodofenil)propilamina

N-(3-bromopropil)ftalimid (1 ekv., Aldrich) i 4-jodofenol (1 ekv., Aldrich) i kalij karbonat (2 ekv.) miješani su u acetonitrilu. Smjesa je grijana pod refluksom. Nakon 64 sata je reakcijska smjesa koncentrirana u gustu smjesu koja je razmuljena u vodi. Skupljen je bijeli talog, ispran vodom i osušen u vakuumu.

Bijela krutina je miješana u etanolu. Dodan je bezvodni hidrazin (2 ekv.) i smjesa je grijana pod refluksom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana da se dobije krutina koja je obrađena s 1N NaOH i ekstrahirana s CHCl3. Organski dio je osušen, koncentriran te razrijeđen eterom. Smjesa je obrađena suhim HCl. Naslovljeni spoj je skupljen kao bijela krutina i osušen u vakuumu.

Primjer D27

Sinteza 2-amino-l-ftalimidopentan hidroklorida

2-amino-1-pentanol miješan je u smjesi kloroforma i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Dodan je di-tert-butil dikarbonat (1,05 ekv.) u jednom obroku i smjesa je miješana sve dok nije utrošena polazna tvar. Organski dio je odvojen, osušen (natrij sulfat) i koncentriran. Sirovi materijal je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 etil-acetat/heksan.

Produkt je otopljen u THF. Dodan je trietilamin (1,1 ekv.) i smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je dokapavanjem metansulfonil klorid (1,1 ekv.) i smjesa je miješana sve dok nije utrošena polazna tvar. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom te razdijeljena između etil-acetata i vode. Organski dio je odvojen, osušen (natrij sulfat) i koncentriran da se dobije bijela krutina koja je kromatografirana na silika-gelu koristeći 30% etil-acetat u heksanu te konačno kristaliziran iz 1-klorobutan/heksana.

Kristalni produkt miješan je u suhom DMF i dodan je kalij ftalimid (1,1 ekv.). Smjesa je miješana 18 sati te zatim koncentrirana pod sniženim tlakom. Rezidue su razdijeljene između etil-acetata i vode. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije bijela krutina. Krutina je pokupljena kloroformom i filtriranan kroz silika-gel. Eluens koji sadrži produkt je koncentriran da se dobije sirovi produkt kao bijela krutina.

Bijela krutina je otopljena u suhom dioksanu i dobivena otopina je zasićena plinovitim HCl. Nakon miješanja tijekom 30 minuta smjesa je koncentrirana da se dobije bijela krutina koja je razmuljena u eteru. Naslovljeni spoj je skupljen, ispran eterom i osušen u vakuumskoj peći.

Primjer D28

Sinteza D,L-3,5-difluorofenilglicina

KOH (11,76 grama), LiCl (2,95 grama), zasićena vodena otopina amonijaka (20 mL) i benziltrietilamonij klorid (0,805 grama) su pomiješani i ohlađeni u CH2Cl2 (17 mL). Plinoviti amonijak propušten je kroz smjesu uz hlađenje (0°C) do zasićenja. Dobivenoj smjesi dodan je 3,5-difluorobenzaldehid (5,0 grama) (Lancaster) i kloroform (4,46 mL), otopljen u CH2Cl2 (17,5 mL) s konkurentnim zasićenjem s plinovitim amonijakom. Dobivena smjesa je hladna miješana 4 sata te na 22,5°C tijekom 96 sati. Dodani su voda (60 mL) i CH2Cl2 (20 mL); slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran još tri puta s CH2Cl2. Vodeni sloj je reduciran u vakuumu za 50%. pH je postavljen na 6.5 s hladnom koncentriranom HCl nakon čega su nastali bijeli kristali D,L-3,5 difluorofenilglicina (3,4343 grama).

Primjer D29

Sinteza L-3,5-difluorofenilglicin metil ester tartaratne soli

3,43 grama D,L-3,5 difluorofenilglicina (iz gore navedenog primjera D28) razmuljen je u 50 mL metanola i 2,5 mL konc. H2SO4. Reakcijska smjesa je grijana pod blagim refluksom tijekom 18 sati. Smjesa je ohlađena u ledenoj kupelji i pH otopine je postavljen na 7,0 zasićenom otopinom amonijaka. Isparljiva organska otapala uklonjena su u vakuumu i vodeni dio je ekstrahiran tri puta s CH2Cl2; sjedinjeni organski slojevi su osušeni, filtrirani i reducirani u vakuumu da se dobije 2,680 grama sirovog estera. Taj ester, benzaldehid (1,4085 grama) i (-) vinska kiselina (1,9921 grama) su otopljeni u 20,5 mL vrućeg etanola i polagano miješani 72 sata kako bi kristalizirao naslovljeni spoj. Produkt je filtriran i osušen da se dobije 3,4805 grama (-) tartaratne soli.

Primjer D30

Sinteza N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-3,5-difluorofenilglicina

L-3,5-difluorofenilglicin (0,4291 g) (priređen iz L-3,5-difluorofenilglicin (-)-tartaratne soli (iz gore navedenog primjera D29) neutralizacijom) i 3,5-difluorooctena kiselina (0,367 grama) otopljeni su u THF. EEDQ vezanje, koristeći opći postupak AN, dalo je 0,7441 grama naslovljenog spoja kao metil estera. Ester je otopljen u 1,4-dioksanu (10 mL), ohlađen i LiOH⋅ H2O (89,0 mg) u vodi (10 mL) je dodan polako i smjesa je miješana 2 sata na 22,5°C. Dodani su EtOAc (30 mL) i 1N HCl i vodeni sloj je ekstrahiran dva puta. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i reducirani u vakuumu da se dobije naslovljeni spoj (700,8 mg).

Svaki spoj koji je naveden u sljedećim primjerima priređen je jednim od sljedećih općih postupaka, ako nije drukčije navedeno.

OPĆI POSTUPAK A

Postupak EDC vezanja I

1:1 smjesi odgovarajuće karboksilne kiseline i amino ester/amida u CH2Cl2 ili DMF na 0°C dodano je 1,5 ekvivalenata trietilamina, zatim 2,0 ekvivalenta hidroksibenzotriazol monohidrata, zatim 1,25 ekvivalenata 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (EDC). Reakcijska smjesa je miješana preko noći i zatim prenesena u lijevak za odvajanje. Smjesa je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1N vodenom otopinom klorovodične kiseline i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, te zatim osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK B

Postupak EDC vezanja II

Karboksilna kiselina je otopljena u metilen kloridu u tikvici s okruglim dnom. Dodani su redom aminokiselina (1 ekv.), N-metilmorfolin (5 ekv.) i hidroksibenzotriazol monohidrat (1,2 ekv.).

Tikvica s okruglim dnom je stavljena u kupelj za hlađenje sve dok temperatura nije bila 0°C. Tada je dodano 1,2 ekv. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida. Otopina je zatim ostavljena da se miješa preko noći pod tlakom dušika dok ne postigne sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, 0,1 M limunskom kiselinom te slanom otopinom prije sušenja s Na2SO4 i uklanjanja otapala da se dobije sirovi produkt. Čisti produkti su tipično dobiveni “flash”-kromatografijom u odgovarajućem otapalu.

OPĆI POSTUPAK C

Postupak EDC vezanja III

Tikvica okruglog dna napunjena je odgovarajućom karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), hidroksibenzotriazol hidratom (1,1 ekv.) i odgovarajućim aminom (1,0 ekv.) u THF u atmosferi dušika. Dodana je odgovarajuća količina (1,1 ekv. za slobodni amin i 2,2 ekv. za amin hidrokloridnu sol) pogodne baze, kao što je Hunigova baza u smjesu uz miješanje, te zatim 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (1,1 ekv.). Nakon miješanja od oko 4 do 17 sati na sobnoj temperaturi, uklonjeno je otapalo pri sniženom tlaku i rezidue su otopljene u EtOAc (ili slično otapalo)/ H2O. Ekstrakti su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1 N vodenom otopinom klorovodične kiseline, slanom otopinom i osušeni iznad Na2SO4. U nekim slučajevima izdvojeni produkt zahtijeva daljnje pročišćavanje koristeći standardne postupke, kao što je kromatografija i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK D

Postupak EDC vezanja IV

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetski mješač u atmosferi dušika na 0°C napunjena je s THF, aminom ili amin hidrokloridom (1,0 ekv.), karboksilnom kiselinom (1,1 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidratom (1,15-1,2 ekv.), N,N-diizopropiletilaminom (2,3 ekv.), te zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (EDC) (1,15-1,2 ekv.).

Kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu uz miješanje 14-20 sati. Smjesa je razrijeđena s EtOAc i isprana s 0,5 N vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), slanom otopinom (1×) i osušena iznad bilo Na2SO4 ili MgSO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK E

Postupak EDC vezanja V

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetski mješač u atmosferi dušika na 0°C ili sobnoj temperaturi napunjena je s THF, karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), aminom ili amin hidrokloridom (1,0-1,1 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidratom (1,1-1,2 ekv.), N,N-diizopropiletilaminom (2,2-2,9 ekv.), te zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (EDC) (1,1-1,2 ekv.). Kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu uz miješanje tijekom 10-20 sati. Smjesa je razrijeđena s EtOAc i isprana s 0,5 N vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), slanom otopinom (1×) i osušena iznad bilo Na2SO4 ili MgSO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK F

Postupak EDC vezanja VI

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetski mješač u atmosferi dušika na 0°C napunjena je s THF, karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), aminom ili amin hidrokloridom (1,1 ekv.), N,N-diizopropiletilaminom (2,2-2,3 ekv.), te zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (EDC) (1,1-1,2 ekv.). Kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu uz miješanje 10-20 sati. Smjesa je razrijeđena s EtOAc i isprana s 0,2 N vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), slanom otopinom (1×) i osušena iznad bilo Na2SO4 ili MgSO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK G

Priređivanje metil estera

1-metil-3-nitro-1-nitrozoguanidinu (1.2 ekv.) u dietil-eteru koji je ohlađen na 0°C dodana je 40% KOH dok nije prestalo razvijanje mjehurića. Ova smjesa je dekantirana u plastičnu epruvetu koja sadrži tablete KOH kao sredstvo za sušenje. Otopina je zatim dodana odgovarajućoj karboksilnoj kiselini i smjesa je miješana sve dok reakcija nije završila (što je određeno, primjerice, tankoslojnom kromatografijom). Reakcija je zatim bila zaustavljena octenom kiselinom i ekstrahirana u EtOAc. Uklanjanje otapala dalo je željeni metil ester.

OPĆI POSTUPAK H

Priređivanje estera karboksilne kiseline

Kroz odgovarajuću aminokiselinu ili karboksilnu kiselinu u odgovarajućem alkoholu propušten je bezvodni plinoviti HCl sve dok otopina nije zasićena. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na 25°C i otapalo je zatim uklonjeno pod sniženim tlakom. Rezidue su otopljene u EtOAc i ova otopina je isprana otopinom natrij bikarbonata. Organski sloj je zatim osušen iznad natrij sulfata, filtriran i uklonjeno je otapalo da se dobije željeni ester.

OPĆI POSTUPAK I

Priređivanje tert-butil estera I

Otopini N-CBZ-zaštićene aminokiseline u CH2Cl2 dodano je 1,5 ekvivalenata N,N’-diizopropil-O-t-butilizouree (priređena standardnim metodama iz literature kao što su one opisane u Synthesis (1979), p. 561), i reakcijska smjesa je grijana pod refluksom tijekom 17 sati. Zatim je dodano daljnjih 1,5 ekvivalenata izouree i refluks je produžen daljnjih 17 sati. Reakcijska smjesa

je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz Celite 545, zatim je uklonjena tekućina do suhog da se ukloni bistro ulje. Rezidue su otopljene u heksanu i filtrirane da se uklone krutine i filtrat je ispran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušen iznad MgSO4. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom da se pojavi produkt.

OPĆI POSTUPAK J

Priređivanje tert-butil estera II

Reakcija je provedena u zataljenoj epruveti koristeći odgovarajuću karboksilnu kiselinu, katalitičku količinu H2SO4 (0,03 ekv.) i suvišak kondenziranog izo-butilena u dioksanu ili CH2Cl2 na -20°C. Reakcijska vremena su varirana od oko 48 sati do oko 120 sati. Kada je završena reakcija otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i rezidue su otopljene u dietil-eteru. Ova otopina je isprana otopinom natrij bikarbonata i organski sloj je osušen iznad natrij sulfata, filtriran i uklonjeno je otapalo. Dobiveni produkt je pročišćen standardnim postupcima, kao što su HPLC ili titriranje koristeći, primjerice, dietil-eter/heksan.

OPĆI POSTUPAK K

Priređivanje amida I

Otopini 3 ekvivalenta željenog amina u 1,2-dikloroetanu dodano je 5,2 ekvivalenta trietilaluminij podpovršine. Nakon miješanja tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi dodana je otopina željenog estera u 1,2-dikloroetanu. Reakcijska smjesa je refluksirana sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala potpunu konverziju, tipično za 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na 0°C i reakcija je zaustavljena s 10% vodenom otopinom klorovodične kiseline (Pazi: kiselinu treba dodavati polako ili će doći do pojave pjene tijekom dodavanja). Smjesa je prenesena u lijevak za odjeljivanje i odijeljeni su slojevi. Vodena faza je isprana etil-acetatom i organske faze su isprane zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušene iznad MgSO4 i koncentrirane pod sniženim tlakom da se pojavi sirovi produkt.

Alternativno, ako je produkt topljiv u kiselini, nakon što je zaustavljena reakcija reakcijski volumen je smanjen pod sniženim tlakom na oko trećinu početnog volumena. Dobivenoj otopini dodana je 20% vodena otopina kalij natrij tartarata (Rochelle-ova sol) i etil-acetat. pH otopine zatim je postavljen na ~13 i aluminijeve soli su otopljene u vodenoj otopini. Organska faza je odijeljena i vodena faza je ekstrahirana etil-acetatom. Sjedinjena organska otopina je isprana zasićenom vodenom NaCl, osušena iznad MgSO4 i koncentrirana pod sniženim tlakom pod sniženim tlakom da se pojavi sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK L

Priređivanje amida II

Karboksamid je priređen iz odgovarajućeg estera koristeći postupak koji je opisan u Hogberg, T., et. al., J. Organic Chem., 1987, 52, 2033-2036.

OPĆI POSTUPAK M

Priređivanje amida III

Odgovarajućoj karboksilnoj kiselini (1.0 ekv.) u THF dodan je N-metilmorfolin (1,1 ekv.) i otopina je ohlađena na -20°C do 0°C. Dodan je zatim izobutil kloroformat (1,1 do 2,1 ekv.) i reakcijska smjesa je zatim miješana na -20°C do 0°C tijekom 30 min. Zatim je dodana smjesa odgovarajuće aminokiseline, vode i 1,5 ekv. kalij karbonata, te je dobivena smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u vodu i isprana s EtOAc. pH vodenog sloja je postavljen na 2,0 s 5 N HCl i vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad natrij sulfata, filtrirani i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Dobiveni sirovi amid je korišten bez daljnjeg pročišćavanja standardnim postupcima kao što su kromatografija ili titriranje koristeći, primjerice, dietil-eter/heksan ili EtOAc/heksan .

OPĆI POSTUPAK N

Hidroliza estera karboksilne kiseline

Esteru u 1:1 smjesi CH3OH/ H2O dodano je 2-5 ekvivalenata K2CO3. Smjesa je grijana na 50°C tijekom 0,5-1,5 sati sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala završetak reakcije. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i metanol je uklonjen na rotacijskom uparivaču. pH preostale otopine postavljen je na oko 2 te je ekstraktu produkta dodan etil-acetat. Organska faza je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je na rotacijskom uparivaču oslobođena otapala da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK O

Uklanjanje N-karbobenziloksi (CBZ) zaštitne skupine

N-CBZ-zaštićeni produkt otopljen je u etanolu u tikvici za hidrogeniranje i dodana je katalitička količina 10% Pd/C. Smjesa je hidrogenirana na 20 psi H2 na Parr-ovoj mućkalici tijekom 30 min. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Celite 545 i oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK P

Uklanjanje N-tert-Boc zaštitne skupine

N-tert-Boc-amin otopljen je u pogodnom suhom otapalu (kao što je 1,4dioksan ili etil-acetat) i otopina je ohlađena u ledenoj kupelji. U otopinu je uveden plinoviti HCl sve dok otopina nije zasićena s HCl. Smjesa je zatim miješana sve dok reakcija nije završena. Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije amin hidroklorid. Amin hidroklorid korišten je bez pročišćavanja ili je razmuljen s, primjerice, dietil-eterom i dobivena krutina je skupljena filtriranjem.

OPĆI POSTUPAK Q

Reakcija halogenidne izmjene (Finkelstein)

Odgovarajući alkil bromid ili alkil klorid otopljen je u 20 mL metil etil ketona i dodan je 1 ekv. NaI. Reakcijska smjesa je grijana na 60°C i miješana preko noći. Ohlađena reakcijska smjesa je ekstrahirana diklorometanom (2×30 mL) i sjedinjeni ekstrakti su rotacijski upareni pri sniženom tlaku da se dobije sirovi produkt. Čisti produkti su tipično dobiveni “flash” kromatografijom u odgovarajućem otapalu.

OPĆI POSTUPAK R

Redukcija oksima I

Oksim esteru u alkoholu koji odgovara esteru dodana je mravlja kiselina (500 ekv.) i voda (500 ekv.). Reakcijska smjesa je ohlađena na 5°C i dodan je cinkov prah (3,8 ekv.) u obrocima tijekom 20 min. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješanjem je nastavljeno 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana preko HYFLO i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Rezidue su otopljene u EtOAc i ova otopina je isprana zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Organski sloj je zatim osušen iznad natrij sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK S

Redukcija estera u alkohole

Otopini polaznog estera na 0°C u bezvodnom THF dodano je 1,0 ekvivalenata LiBH4 u THF. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je reakcija zaustavljena vodom. Uklonjen je THF na rotacijskom uparivaču i dodan je etil-acetat. Faze su odijeljene i organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, osušena iznad magnezij sulfata i koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije produkt – alkohol.

OPĆI POSTUPAK T

Postupak CDI vezanja

Otopina odgovarajuće kiseline (3,3 mmol) i 1,1’-karbodiimidazola (CDI) u 20 mL THF miješana je tijekom 2 h. Dodan je ester hidroklorid aminokiseline (3,6 mmol), te zatim 1,5 mL (10,8 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći i zatim otopljena u 100 mL dietil-etera, isprana tri puta s 10% HCl, jednom sa slanom otopinom, jednom s 20% kalij karbonatom i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezij sulfata, filtrirana i uparena pod sniženim tlakom da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK U

Postupak EDC vezanja VII

Smjesa odgovarajuće karboksilne kiseline (1 ekv.), 1-hidroksibenzotriazola (1,6 ekv.), odgovarajućeg amina (1 ekv.), N-metilmorfolina (3 ekv.) i diklorometana (ili DMF za netopljive supstrate) ohlađena je u ledenoj kupelji, te miješana sve dok nije dobivena bistra otopina. Reakcijskoj smjesi dodan je EDC (1,3 ekv.) i ostavljeno je da ledena kupelj poprimi sobnu temperaturu tijekom 1-2 h. Zatim je reakcijska smjesa miješana preko noći. Reakcijska smjesa je zatim uaprena pod sniženim tlakom do suhoga pod vakuumom i reziduama je dodana 20% vodena otopina kalij karbonata. Smjesa je energično mućkana i ostavljena da stoji nekoliko sati ili preko noći, po potrebi, sve dok se uljasti produkt nije skrutio. Skrućeni produkt je zatim otfiltriran, ispran dobro s 20% kalij karbonatom, vodom, 10% HCl i vodom da se dobije produkt. Korištenjem ovog postupka nije uočena pojava racemizacije.

OPĆI POSTUPAK V

O-aciliranje alkohola

Otopini alkohola (npr. N-((S)-1-hidroksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida iz dolje navedenog primjera 228) u piridinu dodano je 4 ekvivalenta acetanhidrida i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 h. Reakcija je zaustavljena na ledu i zatim je dodan etil-acetat i faze su odijeljene. Organska faza je isprana s 10% HCl, vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl te osušena iznad MgSO4. Otopina je zatim oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK W

O-esterificiranje alkohola

Suspenziji 0,95 ekvivalenata NaH u THF dodan je alkohol (npr. N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid iz dolje navedenog primjera 228) otopljen u THF. Ova otopina je ohlađena na 0°C te je zatim dodano 1,1 ekvivalenata acil klorida (npr. trimetilacetil klorid). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je reakcija zaustavljena vodom i etil-acetatom. Organska faza je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl, te osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK X

Postupak BOP vezanja

Otopina karboksilne kiseline (1,0 ekv.) i N-metil morfolina (1,5 ekv.) u diklorometanu je ohlađena na -20°C pod dušikom. U jednom obroku je dodan BOP (1,05 ekv.) i reakcijska smjesa je držana na -20°C tijekom 15 minuta. Dodan je odgovarajući alkohol (1,2 ekv.) i reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i nastavljeno je miješanjem 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×) i sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom limunske kiseline (2×), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2×), slanom otopinom (1×) i zatim upareni na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK Y

BOC uklanjanje pomoću TFA

Boc-zaštićeni spoj dodan je 1:1 smjesi diklorometana i trifluorooctene kiseline (TFA) te je reakcijska smjesa miješana sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala potpunu konverziju, tipično nakon 2 sata. Otopina je zatim uparena do suhog. Rezidue su suspendirane u diklorometanu i opet uparene do suhog da se ukloni suvišak TFA. Rezidue su stavljene pod visoki vakuum nekoliko sati da se dobije željena TFA sol.

OPĆI POSTUPAK Z

Priređivanje amida IV

Triklorofenil ester (1 ekv.) miješan je u DMF ili THF i dodan je oksim ili amin (1,2 ekv.). Smjesa je miješana na temperaturi okoline 1-4 sata. U slučajevima kada je korištena oblik hidrokloridne soli amina, također je dodana pogodna baza kao što je diizopropiletilamin (1,2 ekv.). Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije ulje ili rezidue koje su korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili su pročišćene standardnim postupcima, kao što je kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK AA

Redukcija natrij borohidrida

Keton je otopljen u MeOH i obrađen 1,0 ekvivalentom natrij borohidrida. Reakcijska smjesa je miješana sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala da je sav polazni materijal utrošen, tipično nakon 1 sat. Reakcijska smjesa je zatim uparena pri sniženom tlaku i kromatografirana da se dobije željeni produkt.

OPĆI POSTUPAK AB

Priređivanje derivata aminkiseline koristeći kiralne amine

(S)-(+)-�-metilbenzil amin dodan je dokapavanjem otopini 4-(fenil)benzaldehida (1 molni ekv.) u THF, nakon čega je dodan 1 molni ekvivalent cink klorida. Reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa tijekom 5 sati. Zamućena smjesa je zatim ohlađena na -30°C i obrađena tert-butilizocijanidom (1,05 molni ekv.). Nakon 20 minuta, dodan je N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin i nastavljeno je miješanjem na -30°C tijekom 120 h. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u lijevak za odjeljivanje i razrijeđena s CH2Cl2, te isprana s natrij bikarbonatom. Organski sloj je zatim ispran s 0,5 N HCl, a zatim slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-N’-(S)-α-metilbenzil-2-amino-2-(4-fenilfenil)acetamid, kao smjesa izomera. U ovom stupnju, izomeri su tipično odvojeni HPLC kromatografijom koristeći, primjerice, gradijent od 30 do 35% EtOAc/heksan α-metilbenzil zaštitna skupina je zatim uklonjena iz S,S izomera dodatkom 10 molnih ekvivalenata trietilsilana i 20 molnih ekvivalenata trifluorooctene kiseline S,S izomeru. Reakcijska smjesa je zatim grijana na 37°C tijekom 3 h i zatim stavljena u etil-acetat i isprana natrij bikarbonatom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene rekristalizacijom iz etil-acetata ili etil-acetat/heksana. U ovom postupku mogu se rabiti različiti ostali aldehidi i karboksilne kiseline da se dobije cijeli niz spojeva koji su korisni za ovaj izuma.

OPĆI POSTUPAK AC

Redukcija oksima II

Otopini oksim estera u alkoholu koji odgovara esteru dodana je katalitička količina octene kiseline i 0,1 molni ekvivalent 10% Pd/C. Reakcijska posuda (Parr-ova mućkalica) napunjena je vodikom na 40 psi i tova smjesa je mućkana 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana preko HyFlo i koncentrirana. Rezidue su otopljene u etil-acetatu i isprane zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije željeni amin.

OPĆI POSTUPAK AD

Mitsunobu reakcija

Otopini N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera u 20 mL THF dodano je 1,3 ekvivalenta trifenilfosfina i dietil azodikarboksilata (DEAD), te 1,0 ekvivalent alkohola. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je uklonjeno otapalo. Smjesa je miješana preko noći i uklonjeno je otapalo. Rezidue su pročišćene standardnim postupcima, kao što su kromatografija i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK AE

O-alkiliranje tirozinskih derivata

Otopini N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera u 20 mL acetona dodano je 1,3 ekvivalenta alkil bromida i 3,0 ekvivalenta kalij karbonata kao finog praška i katalitička količina natrij jodida. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim razdijeljena između DCM i vode. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrij sulfata, oslobođen otapala i pročišćen standardnim postupcima, kao što su kromatografija i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK AF

Hidroliza estera karboksilne kiseline

Otopina estera karboksilne kiseline (1,0 ekv.) i litij hidroksida (1,1 ekv.) u 1:2 voda/dioksan miješana je na 23°C tijekom 1 sat. Reakcijska smjesa je zatim zakiseljena na pH 3 s 1N HCl i ekstrahirana etil acetatom. Koncentriranje etil-acetatnih ekstrakta dalo je produkt. U nekim slučajevima, produkt je zatim pročišćen standardnim postupcima, kao što su kromatografija i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK AG

Nastajanje metil estera iz amino kiselina

Aminokiselina (aminokiselina ili hidroklorid aminokiseline) je suspendirana u metanolu i ohlađena na 0°C. Plinoviti HCl je propušten kroz ovu otopinu tijekom 5 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te miješana 4 sata. Zatim je uklonjeno otapalo da se dobije željeni metil ester hidroklorid aminokiseline. Ovaj produkt je obično korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

OPĆI POSTUPAK AH

Postupak EEDO vezanja

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetski mješač u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je sa THF, karboksilnom kiselinom (1 ekv.), amin hidrokloridom (1,1 ekv.) i EEDQ (1,1 ekv.) i reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa 15 minuta. U reakcijsku smjesu dodan je 4-metilmorfolin (1,1 ekv.) i nastavljeno je miješanjem na sobnoj temperaturi tijekom 15-20 sati. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu i dobivene rezidue su razdijeljene između etil-acetata i vode. Organska faza je odijeljena i isprana zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (2×), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (2×), te zatim slanom otopinom (1×). Organska faza je osušena iznad Na2SO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su bilo korištene bez daljnjeg pročišćavanja ili su pročišćene standardnim postupcima, kao što je “flash”-kromatografija na silika-gelu i/ili rekristalizacija.

OPĆI POSTUPAK AI

N-tert-BOC zaštita aminokiselina

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetki mješač u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je dioksanom, vodom, 1,0 N vodenom otopinom natrij hidroksida i aminokiselinom (1 ekv.). Započelo se miješanjem i tikvica je ohlađena u ledenoj kupelji. U reakcijsku smjesu dodan je di-t-butildikarbonat (1,1 ekv.), nakon čega je slijedilo uklanjanje ledene kupelji i lagano zagrijavanje do sobne temperature tijekom 1 sat. Reakcijska smjesa je djelomično koncentrirana na rotacijskom uparivaču nakon čega je dodan etil-acetat. Tikvica je ponovo ohlađena u ledenoj kupelji i smjesa je zakiseljena na pH 2-3 dodatkom kalij bisulfita. Reakcijska smjesa je prenesena u lijevak za odjeljivanje i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom i sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4. Sredstvo za sušenje uklonjeno je filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Krutina je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

OPĆI POSTUPAK AJ

Uklanjanje N-karbobenziloksi (CBZ) zaštitnih skupina

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetki mješač u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je metanolom, tetrahidrofuranom, 20% Pd(OH)2/C (1 mas. ekv.) i CBZ-zaštićenim dipeptidom. Započelo se miješanjem i tikvica je isprana (3×) vodikom. Reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi vodika. Reakcijska smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu. Dobivena krutina je korištena kakva jest ili je pročišćena kromatografijom na silika-gelu.

OPĆI POSTUPAK AK

Dodavanje N-karbobenziloksi (CBZ) zaštitnih skupina

Tikvica okruglog dna koja sadrži magnetki mješač u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je vodom, natrij karbonatom (2,2 ekv.) i aminokiselinom (1,0 ekv.). Kaša je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcijskoj smjesi dodan je benzilkloroformat i nastavljeno je miješanjem preko noći. Reakcijska smjesa je ekstrahirana s CH2Cl2 (3×) i sjedinjeni organski ekstrakti su zakiseljeni na pH 2-3. Dobivena krutina je izolirana filtriranjem u vakuumu.

OPĆI POSTUPAK AL

Priređivanje derivata aminokiseline koristeći kiralne amine II

Otopina aril aldehida (1 molni ekv.) u THF obrađen je s S-(-)-α-metilbenzilaminom (1 molni ekv.), te zatim s MgSO4. Reakcijska smjesa je miješana 1 sat te obrađena s tert-butilizocijanidom (1,5-2,0 molni ekv.) i N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninom (1,5-2,0 molni ekv.). Reakcijska smjesa je miješana 60 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena metilen kloridom i isprana s 0,01 N HCl i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Svaki vodeni dio od ispiranja povratno je ekstrahiran metilen kloridom. Sjedinjeni organski diejlovi isprani su slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-N’-R- α metilbenzil-2-amino-2-DL-(aril)acetamid. U ovom stupnju su odijeljeni izomeri ako je moguće HPLC kromatografijom koristeći, primjerice, gradijent od 20 do 25% etil-acetat/heksan. Zatim je uklonjena α -metilbenzil zaštitna skupina od peptida dodatkom spoju 10 molnih ekvivalenata trietilsilana i 20 molnih ekvivalenata trifluorooctene kiseline. Reakcijska smjesa je grijana na 37°C tijekom 3 sata i zatim stavljena u etil-acetat i isprana natrij bikarbonatom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene razmuljivanjem s eterom ili eter/heksanom. U ovom postupku mogu se koristiti različiti ostali aldehidi, izocijanidi i karboksilna kiselina da se dobiju različiti spojevi koji su korisni za ovaj izum.

OPĆI POSTUPAK AM

Priređivanje derivata aminokiseline koristeći kiralne amine III

Otopina aromatskog aldehida (3 molna ekv.) i S-(-)- α-metilbenzilamina (1 molni ekv.) u metanolu obrađena je titan(IV) izopropoksidom (1,5 molni ekv.). Nakon miješanja smjese na temperaturi okoline tijekom 6 sati dodan je tert-butilizocijanid (1,1 molni ekv.) te 40 minuta kasnije N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alanin (1,2 molni ekv.). Reakcijska smjesa je miješana 72 sata. Metanol je uklonjen rotacijskim uparavanjem. Rezidue su otopljene u metilen kloridu i isprane s 0,01 N HCI. Emulzija je filtrirana kroz Celite ispiranjem s metilen kloridom. Slojevi su odijeljeni, organska faza je isprana zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-N’-R- α -metilbenzil-2-amino-2-DL-(aril)acetamid. Na ovom stupnju izomeri su odijeljeni ako je moguće HPLC kromatografijom koristeći, primjerice, gradijent od 20 do 25% etil-acetat/heksan. α -metilbenzil zaštitna skupina uklonjena je zatim s peptida dodatkom spoju 10 molnih ekvivalenata trietilsilana i 20 molnih ekvivalenata trifluorooctene kiseline. Reakcijska smjesa je zagrijana na 37°C tijekom 3 sata i zatim stavljena u etil-acetat i isprana natrij bikarbonatom. Organski sloj je zatim osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene razmuljivanjem s eterom ili eter/heksanom. U ovom postupku mogu se koristiti različiti ostali aldehidi, izocijanidi i karboksilna kiselina da se dobiju različiti spojevi koji su korisni za ovaj izum.

OPĆI POSTUPAK AN

Postupak EEDO vezanja II

U 1: 1 smjesu odgovarajuće karboksilne kiseline i amino ester/amid u THF na 0°C dodano je 1,1 ekvivalenta EEDQ. Reakcijska smjesa je miješana 18 sati na 22,5°C. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom ili u struji dušika i rezidue su otopljene u EtOAc. Organska otopina je isprana jednom zasićenom otopinom NaHCO3, jednom s 1N HCI i osušena iznad MgSO4. Organska otopina je reducirana u vakuumu da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK AO

Priređivanje primarnih amida

Cijev koja je otporna na promjenu tlaka i koja se može zatvoriti s magnetskim mješačem u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je metil esterom (1 ekv.), natrij cijanidom (0,1 ekv.) i 7 M otopinom amonijaka u metanolu.

Cijev je zatvorena i zagrijana na 45°C uz miješanje tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i dobiveni talog je izdvojen filtriranjem u vakuumu. Krutina je bilo isprana metanolom ili rekristalizirana iz etil-acetat/metanola.

Primjer 1

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)(S)-2-aminoheksanoata

Prema općem postupku A (bez ispiranja s 1N HCl) i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz primjera B2) i norleucin metil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=142-143°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,71 in 10% CH3OH/ CH2Cl2, 0,22 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,90 (d, 1=7,69 Hz, 1H); 6,80 (m, 3H); 6,70 (m, 1H); 4,62 (quint, J=7,2 Hz, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,36 (d, J=7,02 Hz, 3H); 1,25 (m, 4H); 0,85 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,23; 172,69; 169,97; 165,30; 165,12; 162,00; 139,01; 138,88; 138,76; 112,93; 112,83; 112,70; 112,60; 103,63; 103,30; 102,97; 52,94; 49,38; 43,28; 32,32; 27,95; 22,75; 19,23; 14,35.

C18H24F2N2O4 (MW = 370,40); masena spektroskopija (MH+) 371.

Primjer 2

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-histidin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz primjera B2) i L-histidin metil ester dihidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=195-197°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,29 u 10% CH3OH/ CH2Cl2).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=�7,60 (s, 1H); 7,00-6,81 (m, 4H); 4,70 (t, 1H); 4,39 (q, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,60 (s, 2H); 3,22-3,00 (m, 2H); 1,38 (d, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ=�175,46; 172,56; 172,94; 166,64; 166,47; 163,38; 163,20; 141,73; 141,60; 141,47; 136,85; 113,92; 113,82; 113,70; 113,59; 103,89; 103,55; 103,21; 54,55; 53,31; 51,00; 43,21; 43,19; 30,36; 18,44.

C18H20F2N4O4 (MW = 394,38); masena spektroskopija (MH+) 395.

Primjer 3

Sinteza N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku K i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoata (iz gore navedenog primjera 1) i benzilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=> 200°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,29 u 5% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen preparativnom kromatografijom na ploči.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,05 (m, 5H); 6,65 (m, 3H); 4,10 (m, 4H); 3,35 (d, 2H); 1,35 (m, 9H); 0,65 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�175,48; 174,75; 173,16; 166,64; 166,46; 163,37; 141,55; 141,42; 140,38;

130,04; 129,95; 129,05; 128,95; 128,73; 113,94; 113,83; 113,71; 113,60; 103,90; 103,88; 103,56; 103,22; 55,43; 51,26; 44,53; 43,21; 33,38; 29,56; 23,91; 18,28; 14,78.

C24H29F2N3O3 (MW = 445,51); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 4

Sinteza N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku K i korištenjem metil N-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoata (iz gore navedenog primjera 1) i N,N-dimetiletilenediamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=182-187°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,51 u 15% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 15% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,21 (d, 1H); 6,80 (m, 5H); 4,64 (m, 1H); 4,48 (q, 1H); 3,57 (s, 2H); 3,30 (q, 2H); 2,41 (t, 2H); 2,22 (s, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,32 (m, 7H); 0,87 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,2; 172,0; 170,0; 165,4; 165,3; 163,9; 162,1; 162,0; 139,1; 138,8; 113,1; 112,8; 103,6; 103,3; 103,0; 58,1; 54,0; 49,7; 45,7; 43,3; 38,1; 33,2; 28,2; 23,0; 19,2; 14,4.

C21H32F2N4O3 (MW = 426,51); masena spektroskopija (MH+) 427.

Primjer 5

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku K i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoata (iz gore navedenog primjera 1) i 2-metoksietilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=>200°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,42 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 12% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,85 (bd, J=8,79 Hz, 0,5H); 7,64 (bd, J=7,81 Hz, 0,5H); 7,35 (m, 1H); 7,16 (bd, J=7,27 Hz, 0,5H); 7,06 (bs, 0,5H); 6,83 (m, 2H); 6,68 (m, 1H); 4,70 (m, 2H); 3,56 (d, J=9,89 Hz, 2H); 3,40 (m, 7H, 1,57 (m, 10H); 0,84 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): ��172,62; 172,58; 172,14; 172,04; 170,02; 169,91; 165,33; 165,15; 162,08; 112,99; 112,92; 112,82; 112,77; 112,66; 112,59; 103,54; 103,34; 103,31; 103,29; 71,46; 71,44; 59,27; 59,24; 53,76; 49,64; 49,43; 43,29; 39,79; 33,26; 33,22; 28,10; 28,03; 22,97; 22,91; 19,71; 19,61; 19,56; 19,51; 14,46; 14,43.

C20H29F2N3O4 (MW = 413,47); masena spektroskopija (MH+) 414.

Primjer 6

Sinteza N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku K i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera (iz dolje navedenog primjera 94) i N,N-dimetiletilendiamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=174-182°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,31 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=�7,22 (m, 5H); 6,85 (m, 3H); 4,51 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,57 (m, 2H); 3,50-2,45 (m, 6H); 2,39 (s, 6H); 1,26 (d, 2,4H); 1,10 (d, 0,6H).

13C-nmr (CD3OD): δ=�176,03; 175,50; 174,20; 173,99; 173,50; 173,22; 166,63; 166,46; 163,36; 163,19; 141,65; 141,52; 141,39; 139,38; 139,00; 130,90; 130,74; 130,05; 130,01; 128,37; 128,30; 114,03; 113,93; 113,80; 113,70; 103,96; 103,62; 103,57; 103,28; 59,18; 59,14; 56,78; 56,51; 51,93;

51,74; 45,53; 45,47; 43,21; 43,18; 42,92; 38,84; 38,65; 37,94; 37,85; 18,09; 17,73.

C24H30F2N4=3 (MW = 460,53); masena spektroskopija (MH+) 461.

Primjer 7

Sinteza N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku K i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (iz dolje navedenog primjera 94) i 4-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=>200°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,46 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetata.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=�8,37 (d, 2H); 7,25 (m, 5H); 7,11 (d, 2H); 6,85 (m, 3H); 4,56 (t, 1H); 4,29 (m, 3H); 3,64 (s, 2H); 3,08 (m, 2H); 1,30 (d, 3H).

13C-nmr (CD3OD): 6 = 175,46; 174,04; 173,26; 166,60; 166,43; 163,34; 163,16; 150,97; 150,44; 141,59; 141,45; 138,84; 130,95; 130,13; 128,44; 124,28; 113,98; 113,87; 113,75; 113,64; 103,91; 103,57; 103,23; 62,08; 57,01; 43,33; 43,12; 38,93; 21,41; 18,16; 15,02.

C26H26F2N4O3 (MW = 480,52); masena spektroskopija (MH+) 481.

Primjer 8

Sinteza N-(3-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku K i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (iz dolje navedenog primjera 94) i 4-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=199-210°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,46 u 10% CH3OH/CH2Cl2, manji izomer Rf=0,50) i produkt je pročišćen preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=�8,42 (m, 2H, 7,61 (m, 1H); 7,29 (m, 6H); 6,90 (m, 3H); 4,61 (m, 1H); 4,33 (m, 3H); 3,58 (s, 1,5H); 3,54 (s, 0,5H); 3,10 (m, 2H); 1,33 (d, 2,25H); 1,15 (d, 0,75H).

13C-nmr (CD3OD): δ=�176,00; 175,34; 174,03; 173,81; 173,23; 166,61; 166,44; 163,35; 163,17; 149,93; 149,20; 141,48; 139,20; 138,72; 138,10; 138,03; 136,88; 136,79; 130,89; 130,70; 130,06; 130,02; 128,40; 128,33; 125,71; 113,97; 113,87; 113,74; 113,64; 103,92; 103,58; 103,53; 103,23; 56,88; 56,66; 55,74; 53,21; 43,22; 43,15; 42,89; 42,06; 41,98; 39,04; 38,88; 38,77; 18,18; 17,79.

C26H26F2N4O3 (MW = 480,52); masena spektroskopija (MH+) 481.

Primjer 9

Sinteza N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku K i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoata (iz gore navedenog primjera 1) i 4-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=181-205°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,51 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=�8,48 (m, 0,8H); 8,42 (m, 1,2H); 7,37 (d, J=6,10, 0,8H); 7,28 (d, J=6,11, 1,2H); 6,85 (m, 3H); 4,39 (m, 4H); 3,61 (s, 0,8H); 3,53 (d, J=2,99, 1,2H); 2,05-1,25 (m, 9H); 0,90 (m, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ=�176,61; 175,71; 175,33; 175,29; 173,32; 173,24; 166,49; 166,32; 163,22; 163,05; 151,30; 151,24; 150,55; 150,41; 141,54; 141,41; 124,35; 124,20; 113,95; 113,85; 113,72;

113,62; 103,86; 103,57; 103,52; 103,18; 55,72; 55,64; 51,98; 43,38; 43,19; 42,82; 33,07; 32,57; 29,87; 29,67; 23,90; 23,82; 18,24; 17,86; 14,80.

C23H28F2N4O3 (MW = 446,50); masena spektroskopija (MH+) 447.

Primjer 10

Sinteza tert-butil N-[N-(3,5-difluocofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoata

Stupanj A – nastajanje t-butil estera

Otopini Z-norleucin-OH u CH2Cl2 dodano je 1,5 ekvivalenata N,N’-diizopropil-O-t-butilizouree (priređena metodom u Synthesis (1979) p. 561 za pregled) i reakcijska smjesa je grijana pod refluksom tijekom 17 sati. Zatim je dodano daljnjih 1,5 ekvivalenata izouree i refluksom je nastavljeno tijekom daljnjih 7 sati. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj Celite 545, zatim dovedena do suhog da se oslobodi bistro ulje. Rezidue su otopljene u heksanu i filtrirane da se uklone krutine, te je filtrat ispran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušen iznad MgSO4. Otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom da se pojavi produkt.

Stupanj B – uklanjanje CBZ

CBZ-zaštićeni amino ester otopljen je u etanolu u tikvici za hidrogeniranje i dodana je katalitička količina 10% Pd/C. Smjesa je hidrogenirana na 20 psi H2 u Parr-ovoj mućkalici tijekom 30 min. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz Celite 545 i oslobođeno je otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt, norleucin tert-butil ester hidroklorid.

Stupanj C

Prema općem postupku D i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i norleucin tert-butil ester hidroklorida, priređen je naslovljeni spoj kao polukrutina. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,41 u 50% EtOAc/ heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens, te nakon toga preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,63 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1H); 6,8 (m, 2H); 6,7 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 4,36 (q, J=5,6 Hz, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,8-1,1 (m, 15H); 0,8 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 173,0; 171,8; 170,2; 165,1; 165,0; 161,9; 161,7; 139,6; 139,4; 139,3; 112,8; 112,7; 112,6; 112,5; 103,2; 102,9; 102,6; 82,3; 53,6; 49,3; 43,0; 32,2; 28,4; 27,8; 22,7; 19,4; 14,7; 14,2.

C21H30F2N2O4 (MW = 412,48); masena spektroskopija (MH+) 413.

Primjer 11

Sinteza N-[N-(pent-4-enoil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalanin metil estera (Sigma) koristeći opći postupak A, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y) i pent-4-enske kiseline (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=125,5-126,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,32 u 50% EtOAc/heksan; 0,51 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,27 (bd, J=7,82 Hz, 1H); 7,25-7,05 (m, 5H); 6,72 (bd, J=7,57 Hz, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,96 (m, 2H); 4,59 (quint, J=7,2 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,05 (m, 4H); 2,40-2,18 (m, 4H); 1,28 (d, J=7,02 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,06; 172,77; 172,36; 137,47; 136,53; 129,76; 129,07; 116,09; 54,10; 52,87; 49,06; 38,31; 25,93; 30,03; 19,17.

C18H24N2O4 (MW = 332,40); masena spektroskopija (MNa+) 355,0.

Primjer 12

Sinteza N-[N-(dec-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalanin metil estera (Sigma) koristeći opći postupak A, nakon čega je slijedilo uklanjanje the BOC-skupine koristeći opći postupak Y) i dec-4-enske kiseline (priređene iz etil dec-4-enoata (ICM) koristeći opći postupak N), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=115,5-117,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,52 u 50 % EtOAc/heksan; 0,60 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=7,54 (bd, J=7,69 Hz, 1H); 7,22-7,04 (m, 5H); 6,91 (bd, J=7,69 Hz, 1H); 5,37 (m, 2H); 4,73 (q, J=6,9 Hz, 1H); 4,63 (quint., J=7,2 Hz, 1H, 3,61 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 2,40-2,10 (m, 4H); 1,89 (m, 2H); 1,35-1,13 (m, 9H); 0,82 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=173,26; 173,05; 172,38; 136,65; 132,30; 129,74; 128,99; 128,68; 127,48; 54,19; 52,74; 48,97; 38,28; 36,70; 33,04; 31,93; 29,68; 29,09; 23,06; 19,23; 14,61.

C23H34N2O4 (MW = 402,54); masena spektroskopija (MNa+) 425,0.

Primjer 13

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi]fenilalanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz primjera B2) i L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi]fenilalanin metil estera (priređen iz N-BOC-L-tirozin metil estera (Bachem) i 3-dimetilamino-1-propanola (Aldrich) koristeći Mitsunobu postupak na način kako je opisan u općem postupku AD, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y, naslovljeni spoj priređen je u obliku krutine (t.t.=153-155°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,36 u 10% MeOH/DCM/ 1% TEA) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,973-6,947 (d, 2H); 6,754-6,766 (d, 2H); 6,7436,714 (d, 2H); 6,735-6,676 (t, 1H); 4,761-4,735 (q, 1H); 4,511-4,463 (q, 1H); 3,967-3,924 (t, 2H); 3,703 (s, 3H); 3,473 (s, 2H); 3,019-2,977 (t, 2H); 2,4432,394 (t, 2H); 2,233 (s, 6H); 1,944-1,897 (t, 2H); 1,319-1,296 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 172,292; 172,256; 169,808; 158,747; 130,731; 127,887; 115,149; 112,900; 112,672; 66,690; 56,945; 54,039; 52,971; 49,400; 46,105; 43,302; 37,421; 28,129; 19,029.

C26H33F2N3O5 (MW = 505); masena spektroskopija (MH+) 506.

Primjer 14

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-[(tert-butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil estera

Prema općem postupku AE i korištenjem tert-butil bromoacetata (Aldrich) i N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera (iz niže navedenog primjera 15), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=116-119°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,54 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,648-7,615 (d, 1H); 7,513-7,407 (d, 1H); 6,9436,914 (d, 2H); 6,756-6,669 (d+t, 4H); 6,621-6,562 (t, 1H); 4,662-4,590 (q+quintex, 2H); 4,382 (s, 2H); 3,571 (s, 3H); 3,406 (s, 2H); 3,006-2,648 (m, 2H); 1,417 (s, 9H); 1,243-1,221 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,14; 173,001; 172,294; 170,273; 168,614; 168,546; 165,107; 161,816; 157,428; 139,493; 130,749; 129,385; 115,077; 112,803; 103,250; 828,270; 66,039; 54,361; 52,730; 49,172; 42,832; 37,288; 28,509; 19,018.

C27H32F2N2O7 (MW = 534); masena spektroskopija (MH+) 535.

Primjer 15

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-tirozin metil estera (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=85-88°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,27 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,036 (b, 1H); 7,369-7,344 (d, 1H); 7,205-7,151 (d, 1H); 6,869-6,841 (d, 2H); 6,763-6,738 (d, 2H); 6,657-6,615 (m, 3H); 4,74-14,697 (q, 1H); 4,566-4,491 (q, 1H); 3,671 (s, 3H); 3,415 (s, 2H); 3,061-2,771 (dm, 2H); 1,271-1,250 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,049; 172,666; 172,444; 170,768; 165,211; 161,917; 156,098; 130,862; 127,542; 116,093; 112,990; 112,659; 103,236; 61,112; 54,306; 49, 441; 42, 947; 18,923.

C21H22F2N2O5 (MW = 420); masena spektroskopija (MH+) 421.

Primjer 16

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(karboksimetoksi)fenilalanin metil estera

Prema općem postupku N i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-[(tert-

butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil estera (iz gore navedenog primjera 14), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,49 u 10% MeOH/DCM + 1% AcOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,817 (s, 1H); 7,645-7622 (d, 1H); 7,544-7,520 (d, 1H); 6,956-6,914 (d, 2H); 6,762-6,703 (d+d, 4H); 6,650-6,590 (t, 1H); 4,67-84,636 (q, 1H); 4,567-4,503 (quinex+s, 3H); 3,622 (s, 3H); 3,431 (s, 2H); 2,987-2,811 (m, 2H); 1,241-1,219 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 173,618; 173,534; 172,215; 171,209; 171,108; 165,148; 164,973; 161,855; 161,683; 157,309; 139,052; 130,887; 129,376; 115,104; 112,895; 112,667; 103,083; 65,324; 54,155; 52,933; 50,538; 49,384; 42,683; 37,168; 18,678.

C23H24F2N2O7 (MW = 478); masena spektroskopija (MH+) 479.

Primjer 17

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil estera

Prema općem postupku AD i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera (iz gore navedenog primjera 15) i 4-(2-hidroksietil)morfolina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=138-141°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,56 u 10% MeOH/DCM + 1% TEA) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela, nakon čega je razmuljen pomoću dietil-etera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,974-6,945 (d, 2H); 6,795-6,726 (d+t, 2H); 6,6976,682 (t, 1H); 4,755-4,689 (q, 1H); 4,535-4,468 (quintex, 1H); 4,050-4,012 (t, 2H); 3,723-3,606 (t+s, 7H); 3,463 (s, 2H); 3,039-2,892 (m, 2H); 2,779-2,741 (t, 2H); 2,562-2,531 (t, 4H); 1,297-1,274 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�1721,477; 172,428; 172,303; 169,925; 158,397; 130,778; 128,504; 115,179; 112,988; 112,769; 112,659; 67,457; 66,249; 58,187; 54,631; 54,119; 52,956; 49,358; 43,202; 37,496; 19,028.

C27H33F2N3O6 (MW = 533); masena spektroskopija (MH+) 534.

Primjer 18

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetin-L-alaninin-(S)-2-amino-6-(N,N-dimetilamino)heksanoata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N∈,N∈-dimetil-L-lizin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=123-126°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf= 0,22 u 10% MeOH/DCM + 1% TEA) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,019-6,993 (d, 1H); 6,828-6,801 (dd, 2H); 6,753-6,723 (m, 1H); 6,617-6,592 (d, 1H); 4,557-4,447 (q+q, 2H); 3,730 (s, 3H); 3,522 (s, 2H); 2,593-2,572 (m, 2H); 2,196 (s, 6H); 1,837-1,642 (m, 2H); 1,486-1,344 (m+d, 7H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,070; 172,544; 169,809; 112,986; 112,655; 103,384: 59,393; 52,991; 49,368; 45,947; 43,427; 43,403; 43,375; 31,870; 27,376; 23,378; 19,155.

C20H29F2N3O4 (MW = 413); masena spektroskopija (MH+) 414.

Primjer 19

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetin-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(2-piridil)propionat hidroklorida (Synthetech), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=121-124°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,39 u 10%MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,474-8,458 (d, 1H); 7,767-7,631 (m, 1H); 7,6257,574 (t, 1H); 7,178-7,102 (t+d, 2H); 6,818-6,811 (d, 2H); 6,734-6,667 (t, 1H); 6,593-6,542 (m, 1H); 4,933-4,873 (m, 1H); 4,566-4,496 (m, 1H); 3,646 (s, 3H); 3,499 (s, 2H); 3,375-3,196 (m, 2H); 1,393-1,370 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,453; 172,020; 169,527; 157,454; 149,608; 137,449; 124,366; 124,328; 122,694; 113,032; 112,992; 112,661; 103,333; 53,032; 52,997; 52,349; 52,252; 49,427; 49,405; 43,464; 43,437; 38,486; 19,548; 19,232.

C20H21F2N3O4 (MW = 405); masena spektroskopija (MH+) 406.

Primjer 20

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)(S)-2-amino-3-(3-piridil)propionata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(3-piridil)propionat hidroklorida (Synthetech), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=101-103°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,48 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,492-8,396 (m, 1H); 8,359-8,322 (m, 1H); 7,5057,452 (m, 1H); 7,248-7,170 (m, 1H); 6,976-6,908 (m, 1H); 6,855-6,668 (m, 3H); 6,352-6,288 (m, 1H); 4,866-4,798 (m, 1H); 4,784-4,429 (m, 1H); 3,750 (s, 3H); 3,513 (s, 2H); 3,220-2,964 (m, 2H); 1,310-1,287 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,867; 171,831; 170,307; 161,942; 150,892; 150,753; 148,907; 148,750; 137,523; 137,388; 132,460; 124,106; 124,034; 112,981; 112,754; 103,228; 53,623; 53,461; 53,146; 49,368; 49,259; 43,137; 43,115; 43,086; 35,485; 18,664.

C20H21F2N3O4 (MW = 405); masena spektroskopija (MH+) 406.

Primjer 21

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-prolin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku viskozne krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,57 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,524-7,498 (d, 1H); 6,813-6,793 (d, 2H); 6,681-6,613 (m, 1H); 4,788-4,717 (m, 1H); 4,484-4,442 (m, 1H); 3,705-3,590 (m+s, 4H); 3,465 (s, 2H); 2,217-1,902 (m, 5H); 1,332-1,309 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,753; 172,152; 169,843; 165,185; 161,894; 112,953; 112,850; 112,727; 112,624; 103,331; 102,996; 102,662; 59,352; 52,735; 47,495; 47,267; 43,069; 29,472; 25,403; 18,243.

C17H20F2N2O4 (MW = 354); masena spektroskopija (MH+) 355.

Primjer 22

Sinteza metil 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)piperidin-2-karboksilata

Prema općem postupku B i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog B1) i metil pipekolinat hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,30 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,2 (m, 5H); 6,95 (dd, J=7,2, 15,2, 7,2 Hz, 1H); 5,21 (dd, J=5,0, 11,0, 5,0 Hz, 1H); 4,89 (q, J=7,1, 7,1 Hz, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 3,1 (m, 1H); 2,16 (d, J=11,5 Hz, 1H); 1,4 (m, 4H); 1,22 (dd, J=1,3, 4,4, 1,2 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): 8 = 172,6; 171,8; 170,7; 135,5; 129,8; 129,3; 127,6; 52,9; 52,8; 46,0; 43,9; 27,1; 26,8; 25,6; 21,4; 19,9; 18,5.

C18H24N2O4 (MW = 332); masena spektroskopija (MH+) 333.

Primjer 23

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionata

Stupanj A - Priređivanje 3-(3-piridil)alanin metil ester dihidroklorida

Metalni natrij (1,40 g, 61 mmol) otopljen je u EtOH (100mL) te su dodani dietil acetamidomalonat (6,62 g, 30,5 mmol) i 3-pikolilklorid hidroklorid (5,00g, 30,5 mmol). Smjesa je grijana pod refluksom tijekom 6 sati i zatim je ohlađena i filtrirana da se ukloni NaCl (ispran sa EtOH). Otapalo je uklonjeno u vakuumu i smjesa je pokupljena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 mL) i ekstrahirana sa EtOAc (3×100 mL). Otapalo je uklonjeno i rezidue su pročišćene “flash”-kromatografijom na silika-gelu (95:5 CH2Cl2/MeOH) da se dobije dietil 2-(3-piridilmetil)-2-acetamidomalonat (2,84 g, 30% ).

Dietil 2-(3-piridilmetil)-2-acetamidomalonat otopljen je u 6N HCl (30 mL) i grijan pod refluksom tijekom 19 sati nakon čega je ohlađen na sobnu temperaturu i HCl je uklonjena uparavanjem u vakuumu. Intermedijerna dihidrokloridna sol aminokiseline pokupljena je s MeOH (30 mL) zasićenom s plinovitim HCl i miješana je tijekom 3,5 sati. MeOH/HCl uklonjen je uparavanjem u vakuumu da se dobije 3-(3-piridil)alanin metil ester dihidroklorid (2,235 g, 100%) .

Stupanj B – Priređivanje metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(4-piridil)propionat hidroklorida (priređen metodom koja je gore opisana koristeći 4-pikolilklorid hidroklorid), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,49 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,423-8,335 (dd, 2H); 7,832-7,754 (q, 1H); 7,342-7,246 (dd, 1H); 7,032-6,972 (dd, 2H); 6,764-6,667 (t, 2H); 6,659-6,599 (m, 1H); 4,837-4,768 (m, 1H); 4,590-4,515 (m, 1H); 3,675 (s, 3H); 3,426 (s, 2H); 3,112-2,804 (m, 2H); 1,256-1,106 (dd, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 173,037; 171,739; 170,258; 170,225; 165,201; 165,012; 161,904; 161,721; 150,183; 150,063; 146,115; 146,012; 139,100; 125,180; 125,122; 112,951; 112,915; 112,846; 103,492; 103,153; 53,088; 49,318; 42,977; 37,593; 37,547; 19,297; 18,882.

C20H21F2N3O4 (MW = 405); masena spektroskopija (MH+) 406.

Primjer 24

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-3-metoksipropionat hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=165-168°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,48 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 6,971-5,944 (d, 1H); 6,813-6,801 (m, 2H); 6,7416,678 (m, 1H); 6,585-6,526 (m, 1H); 4,692-4,561 (quintex+q, 2H); 3,836-3,802 (m, 1H); 3,738 (s, 3H); 3,592-3,516 (m+ds, 3H); 3,312 (s, 3H); 1,408-1,355 (dd, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,705; 172,680; 170,908; 113,019; 112,978; 112,687; 112,646; 103,347; 72,434; 72,405; 59,885; 59,837; 53,263; 53,240; 49,413; 49,329; 19,389; 18,9196.

C16H20F2N2O5 (MW = 358); masena spektroskopija (MH+) 359.

Primjer 25

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionata

Stupanj A - metil (2-N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionat

Otopini N-CBZ-dehidro-alanin metil estera (Sigma) u acetonitrilu dodano je 2,0 ekvivalenta morfolina i 0,25 ekvivalenata bezvodnog željezo(III) klorida. Smjesa je miješana tijekom 16 sati i vršeno je praćenje tankoslojnom kromatografijom. Otapalo je uklonjeno i rezidue su ekstrahirane etil-acetatom i isprane sa 1N HCI. Vodeni sloj je zalužen s 1N kalij karbonatom do pH=9 i ponovo ekstrahiran etil-acetatom, osušen iznad natrij sulfata i uparen na rotacijskom uparivaču do suhog da se dobije metil (2-N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionat u obliku bistrog smeđeg ulja. Vidi Perez et al. , Tetrahedron 51(3) 8355-62 (1995).

Stupanj B – Metil N-[N-3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionat

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-3-morfolinopropionat hidroklorida (priređen gore navedenim općim postupkom O iz metil (2-N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionata), priređen je naslovljeni spoj u obliku viskozne krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,44 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,408-7,384 (d, 1H; 7,247-7,173 (m, 1H); 6,774-6,614 (m+t, 3H); 4,605-4,468 (m, 1H); 3,667 (s, 3H); 3,642 (s, 2H); 3,576-3,561 (t, 4H); 3,479-3,461 (s+s, 2H); 2,639-2,618 (d, 2H); 2,395-2,366 (m, 4H); 1,344-1,307 (t, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,120; 172,245; 172,192; 170,275; 170,159; 165,189; 165,020; 161,897; 161,727; 139,167; 112,937; 112,863; 112,759; 112,610; 112,533; 103,103; 102,774; 67,379; 67,301; 59,346; 59,110; 54,030; 52,936; 51,116; 49,283; 43,053; 18,980; 18,921.

C19H26F2N3O5 (MW = 413); masena spektroskopija (MH+) 414.

Primjer 26

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalaninamida

Prema općem postupku K i korištenjem 2-metoksietilamina (Aldrich) i N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil estera (iz gore navedenog primjera 17), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=165-168°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,67 u 10% MeOH/DCM+ 1% TEA) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,258-8,232 (d, 1H); 8,014-7,989 (d, 1H); 7,532-7,370 (t, 1H); 7,035-7,008 (d, 2H); 6,842-6,630 (m, 5H); 4,980-4,905 (m, 1H); 4,794-4,772 (m, 1H); 4,026-3,992 (t, 2H); 3,713-3,642 (t, 4H); 3,594-3,453 (dd, 2H); 3,404-3,267 (t, 2H); 3,179 (s, 3H); 2,930-2,914 (t, 2H); 2,763-2,731 (t, 2H); 2,538-2,502 (m, 4H); 1,335-1,314 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,956; 172,918; 171,756; 170,142; 161,677; 158,131; 130,973; 129,270; 114,968; 114,875; 112,908; 112,696; 112,571; 71,423; 71,367; 67,440; 66,164; 59,072; 58,232; 58,188; 54,636; 42,827; 42,800; 39,757; 39,642; 20,449; 20,135.

C29H38F2N4O6 (MW = 576); masena spektroskopija (MH+) 577.

Primjer 27

Sinteza N-(2-Metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionamida

Prema općem postupku K i korištenjem 2-metoksietilamina (Aldrich) i metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3metoksipropionata (iz gore navedenog primjera 24), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=181-184°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,43 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,728-6,706 (d, 2H); 6,648-6,586 (t, 1H); 4,244-4,213 (m, 1H); 4,092-4,068 (m, 1H); 3,553-3,503 (m, 2H); 3,393-3,347 (m, 2H); 3,210-3,073 (m+s, 7H); 3,053 (s, 3H); 1,183-1,138 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�176,31; 173,28; 172,59; 141,65; 114,02; 113,79; 113,69; 109,467; 103,528; 80,369; 73,210; 72,265; 72,011; 59,839; 59,801; 59,374; 55,584; 51,773; 51,731; 51,445; 42,915; 40,846; 17,751.

C18H25F2N3O5 (MW = 401); masena spektroskopija (MH+) 402.

Primjer 28

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i glicin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=158-160°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,61 u 10%MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,882-6,866 (m, 1H); 6,827-6,794 (m, 2H; 6,7486,689 (t, 1H); 6,520-6,494 (d, 1H); 4,611-4,563 (quintex, 1H); 4,00-3,99 (d, 2H); 3,746 (s, 3H); 3,528 (s, 2H); 1,389-1,366 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,926; 172,524; 170,524; 113,056; 112,951; 112,723; 103,769; 103,437; 103,214; 103,105; 85,309; 53,009; 49,333; 43,292; 41,692; 18,810.

C14H16F2N2O4 (MW = 314); masena spektroskopija (MH+) 315.

Primjer 29

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(4-piridil)propionamida

Prema općem postupku K i korištenjem 2-metoksietilamina i metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionata (iz gore navedenog primjera 23), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=202-206°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,72 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,214-8,198 (d, 2H); 7,117-7,100 (d, 2H); 6,707-6,687 (m, 2H); 6,638-6,576 (t, 1H); 4,498-4,448 (m, 1H); 3,985-3,939 (q, 1H); 3,386 (s, 2H); 3,190-3,084 (m, 4H); 3,060 (s, 3H); 2,918-2,629 (m, 2H); 1,077-0,905 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 175,831; 173,229; 150,440; 150,249; 126,887; 113,995; 113,662; 103,662; 103,529; 72,081; 59,370; 55,201; 51,674; 42,949; 40,889; 38,350; 17,933.

C22H26F2N4O4 (MW = 448); masena spektroskopija (MH+) 449.

Primjer 30

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-3-(2-piridil)propionamida

Prema općem postupku K i korištenjem 2-metoksietilamina i metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionata (iz gore navedenog primjera 19), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=183-187°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,39 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH/DCM.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,457-8,442 (d, 1H); 8,029-8,005 (d, 1H); 7,6427,585 (t, 1H); 7,395-7,379 (m, 1H); 7,267-7,141 (d+t, 2H); 6,828-6,802 (m, 2H); 6,754-6,679 (t, 1H); 6,604-6,581 (m, 1H); 4,871-4,809 (q, 1H); 4,532-4,485 (quintex, 1H); 3,537 (s, 2H); 3,342-3,118 (m, 6H); 3,248 (s, 3H); 1,394-1,371 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,360; 171,140; 158,43; 149,113; 137,59; 124,98; 122,54; 113,02; 112,69; 103,40; 71,376; 59,203; 53,143; 49,984; 43,355; 43,328; 39,685; 39,626; 19,295.

C22H26F2N4O4 (MW = 448); masena spektroskopija (MH+) 449.

Primjer 31

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat hidroklorida (opći postupak H s metanolom i HCl na metil (S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propilnoj kiselini (Synthetech)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=136-139°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz DCM.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=8,737-8,731 (d, 1H); 7,410-7,385 (d, 1H); 7,065-7,059 (d, 1H; 6,828-6,802 (m, 2H); 6,747-6,687 (m, 1H); 6,542-6,518 (d, 1H); 4,944-4,844 (q, 1H); 4,553-4,505 (quintex, 1H); 3,678 (s, 3H); 3,515 (s, 2H); 3,402-3,232 (dq, 2H); 1,384-1,361 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=172,497; 171,726; 169,619; 153,831; 152,613; 116,431; 113,019; 112,688; 112,014; 103,396; 53,113; 52,625; 49,476; 43,460; 43,435; 32,850; 19,422.

C18H19F2N3O4S (MW = 411); masena spektroskopija (MH+) 412.

Primjer 32

Sinteza metil 2-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilata (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=37-40°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,64 u 10% MeOH/DCM).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,500-7,475 (d, 1H); 7,161-7,057 (m, 4H); 6,815-6,795 (dm, 2H); 6,656-6,596 (t, 1H); 5,336-5,088 (m, 2H); 4,924-4,841 (m, 1H); 4,718-4,453 (m, 1H); 3,530 (s, 3H); 3,500 (s, 2H); 3,329-3,058 (m, 2H); 1,423-1,400, 1,327-1,304 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�173,428; 173,329; 171,690; 171,559; 169,558; 165,020; 161,899; 161,728; 139,368; 132,549; 128,912; 127,723; 126,648; 112,929; 103,360; 60,915; 53,318; 53,001; 46,377; 43,121; 31,027; 21,537; 19,545; 18,771; 14,716.

C22H22F2N2O4 (MW = 416); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 33

Sinteza N-(3-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanina (priređen vezanjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) s L-fenilalanin metil ester hidrokloridom (Sigma) koristeći opći postupak E, te zatim hidrolizom koristeći opći postupak C) i 3-metoksibenzilamina (TCI), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=117-130°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,8 u 3% MeOH/ metilen klorid) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=8,4 (t, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,95-7,2 (m, 9H); 6,7 (m, 3H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (m, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (s, 2H); 3,3 (d, 2H); 3,0 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 1,2 (m, 4H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=172,40; 171,08; 169,28; 159,62; 141,09; 138,06; 129,62; 129,51; 128,41; 126,63; 119,56; 112,97; 112,79; 112,59; 112,46; 55,31; 48,77; 40,69; 40,42; 40,28; 40,14; 40,03; 39,86; 39,70; 39,58; 39,46; 39,44; 39,31; 39,20; 39,03; 18,45.

C28H29N3O4F2 (MW = 509); masena spektroskopija (MH+) 509.

Primjer 34

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(1-naftil)propionata

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(1-naftil)propionat hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=103-130°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,8 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na koloni koristeći 6% MeOH/ metilen klorid kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�8,10 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,35 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 6,70 (m, 4H); 6,30 (d, 1H); 4,90 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,3-3,7 (m, 8H); 1,7 (bs, 1H); 1,3 (d 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,43; 172,29; 169,77; 134,41; 132,61; 132,58; 129,51; 128,63; 128,33; 128,28; 128,06; 126,97; 126,80; 126,42; 126,29; 125,94; 125,86; 124,06; 123,90; 112,96; 112,63; 103,44; 78,03; 77,61; 77,19; 61,01; 54,02; 53,83; 52,99; 51,40; 49,33; 43,29; 35,64; 18,82; 14,77.

C24H24N2O4F2 (MW = 442); masena spektroskopija (MH+) 442.

Primjer 35

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-naftil) propionata

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(2-naftil)propionat hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=166°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,55 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 5% MeOH/metilen klorid kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�1,3 (d, 3H); 3,2 (m, 2H); 3,3 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 4,9 (quart, 1H); 6,7 (m, 4H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�172,43; 172,26; 169,86; 133,93; 133,76; 133,02; 128,86; 128,64; 128,23; 128,20; 127,69; 126,85; 126,45; 112,95; 112,62; 103,37; 78,05; 77,62; 77,20; 53,93; 53,05; 49,37; 43,12; 38:46; 18,81.

C24H24N2O4F2 (MW = 442); masena spektroskopija (MH+) 442.

Primjer 36

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-Lalaninil)-(S)-2-amino-3-(2-tienil)propionata

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanin (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-(2-tienil)propionata (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=145-147°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,9 u 100% EtOAc) i produkt je pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,15 (d, 1H); 6,9 (t, 1H); 6,7-6,8 (m, 5H); 6,3 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (s, 2H); 3,35 (d, 2H); 1,35 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,22; 171,56; 169,79; 137,47; 127,71; 125,55; 113,04; 112,71; 103,48; 78,03; 77,60; 77,18; 53,78; 53,25; 49,51; 43,41; 32,37; 18,97.

C19H20N2O4F2S (MW = 410); masena spektroskopija (MH+) 410.

Primjer 37

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin benzil estera

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilalanin benzil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=170-171 °C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,7 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (MeOH): δ=��7,3 (m, 10H); 6,9 (m, 3H); 5,2 (s, 2H); 4,75 (t, J=7 Hz, 1H); 4,4 (quart, J=6 Hz, 1H); 3,6 (s, 2H); 3,1 (m, J= 6 Hz, 2H); 1,35 (d, J=7 Hz, 3H).

13C-nmr (MeOH): δ=��175,29; 173,09; 172,78; 141,54; 138,35; 137,53; 130,88; 130,08; 130,05; 129,92; 128,42; 113,93; 113,83; 113,60; 103,90; 103,55; 103,21; 68,59; 55,87.

C27H26N2O4F2 (MW = 480); masena spektroskopija (MH+) 480.

Primjer 38

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-bromopropil estera

Prema općem postupku B i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanina (priređen vezanjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilalanina (Aldrich) koristeći opći postupak B) i 3-bromo-1-propanola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=138-142°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,75 u 60% EtOAc/ heksan ) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na koloni koristeći 60% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,3-6,6 (m, 10H); 4,8 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,2 (t, J=6 Hz, 2H); 3,51 (s, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,05 (m, J=6 i 8 Hz, 2H); 2,1 (m, 2H); 1,3-1,2 (m, J=7 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,49; 171,78; 171,71; 170,01; 169,96; 165,31; 162,02; 161,84; 138,91; 138,78; 138,66; 136,26; 136,19; 129,76; 129,72; 129,22; 129,18; 127,80; 113,04; 113,02; 112,93; 112,91; 112,82; 112,79; 112,71; 112,69; 103,72; 103,69; 103,36; 103,05; 103,03; 63,75; 63,70; 54,11; 53,91; 49,38; 49,32; 43,26; 38,56; 38,51; 31,92; 29,76; 29,71; 19,14; 19,06.

C23H25N2O4F2Br (MW = 511,1); masena spektroskopija (MH+) 512.

Primjer 39

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-jodopropil estera

Prema općem postupku B i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanina (priređen vezanjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilalanina (Aldrich) koristeći opći postupak B) i 3-jodo-1-propanola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 5% MeOH/metilen klorid.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,4-7,0 (m, 5H); 6,9-6,6 (m, 4H); 6,3 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,1 (m, 4H); 2,1 (m, 2H), 1,7 (s, 1H); 1,35-1,25 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,24; 171,72; 169,95; 136,12; 136,09; 129,77; 129,75; 129,28; 129,24; 127,87; 113,06; 113,02; 112,73; 112,70; 103,80; 103,49; 103,47; 65,73; 65,70; 54,00; 53,84; 49,42; 49,33; 43,38; 38,54; 38,50; 32,57; 18,97; 18,91.

Primjer 40

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin tert-butil estera

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-leucin tert-butil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=128°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,85 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na koloni koristeći 5% MeOH/metilen klorid kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��6,9-6,5 (m, 5H); 4,6 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,5 (s, 2H); 1,7-1,4 (m, 15H); 0,9 (t, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,41; 172,20; 169,87; 165,30; 162,00; 161,83; 139,01; 138,89; 112,92;

112,82; 112,69; 112,59; 103,62; 103,29; 102,95; 82,50; 78,03; 77,61; 77,18; 52,12; 49,39; 43,34; 41,86; 28,52; 25,42; 23,26; 22,46; 19,18.

C27H30N2O4F2 (MW = 412,48); masena spektroskopija (MH+) 413.

Primjer 41

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetamida

Prema općem postupku L i korištenjem etil N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(2-piridil)acetata (iz dolje navedenog primjera 65), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,54 (m, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,59 (bs, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,41 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,26 (m, 3H).

C18H17N3O3F2 (MW = 376,3); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 42

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-piridil)acetamida

Prema općem postupku L i korištenjem etil N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-piridil)acetata (iz dolje navedenog primjera 53), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,64 (m, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 1,26 (m, 3H).

C18H17N4O3F2 (MW = 376,3); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 43

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-N∈-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N∈-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil estera (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,40 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��6,80 (d, 2H); 6,66 (t, 1H); 4,82 (bs, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,52 (s, 2H); 3,04 (bs, 2H); 1,60-1,15 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,32 (d, 2H); 1,20-1,30 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��173,00; 172,80; 165,28; 165,11; 161,98; 161,78; 156,79; 138,95; 129,06; 128,72; 103,59; 103,26; 102,92; 79,81; 52,99; 52,76; 49,44; 43,25; 31,92; 29,98; 28,99; 22,95; 18,94.

C23H33F2N3O6 (MW = 485,53); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Primjer 44

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-4-fenilbutanoata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-4-fenilbutanoata (priređen iz (+)-α-amino-4-fenilmaslačne kiseline (Bachem) koristeći opći postupak AG), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=147-149.5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,32 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,63 (bd, 2H); 7,04 (m, 5H); 6,56-6,82 (m, 3H); 4,80 (p, 1H); 4,48 (q, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,49 (s, 2H); 2,50-2,65 (m, 2H); 1,80-2,16 (m, 2H); 1,29 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��173,48; 172,89; 170,43; 165,17; 161,71; 140,91; 139,34; 129,07; 129,01; 128,89; 126,81; 126,76; 112,90; 112,67; 103,37; 103,03; 102,69; 52,86; 52,71; 49,36; 42,99; 33,79; 32,21; 19,34.

C22H24F2N2O4 (MW = 418,44); masena spektroskopija (MH+) 419.

Primjer 45

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin 2-feniletil estera

Prema općem postupku X i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninil)glicina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin benzil estera (iz dolje navedenog primjera 73) koristeći opći postupak O) i 2-feniletanola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=154.0-155.2°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 15% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 15% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,35-7,20 (m, 5H); 6,76 (bs, 1H); 6,72-6,67 (m, 3H); 6,54 (bd, 1H); 4,58 (p, 1H); 4,34 (t, 2H); 3,96 (d, 2H); 3,52 (s, 2H); 2,93 (t, 2H); 1,26 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,9; 170,1; 169,9; 137,8; 129,4; 129,1; 127,3; 112,94; 103,4; 103,0; 65,5; 49,3; 43,2; 41,8; 35,4; 18,8. C21H22N2O4F2 (MW = 404,42); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 46

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 3-fenilpropil estera

Prema općem postupku X i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninil)glicina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin benzil estera (iz dolje navedenog primjera 73) koristeći opći postupak O) i i 3-fenil-1-propanola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=137°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,55-7,32 (m, 5H); 6,73 (d, 2H); 6,65 (m, 1H); 4,74 (p, 1H); 4,14 (t, 2H); 3,93 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,66 (t, 2H); 1,94 (p, 2H); 1,41 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��173,8; 170,5; 170,1; 165,2; 165,0; 161,9; 161,7; 141,5; 139,2; 129,1; 128,9; 126,7; 112,9; 112,8; 103,4; 103,1; 102,8; 65,4; 49,3; 42,9; 41,8; 32,6; 30,6; 19,3.

C22H24N2O4F2 (MW = 418,44); masena spektroskopija (MH+) 419.

Primjer 47

Sinteza N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-piridil)acetamida

Prema općem postupku L i korištenjem etil N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetata (iz primjera 66), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u CHCl3/MeOH 9:1) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 9:1 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,53 (m, 2H); 8,88 (bs, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,02 (m, 2H); 5,46 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,55 i 3,52 (s, 2H); 1,21 (m, 3H).

C18H18N4O3F2 (MW = 376,3); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 48

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-treonin metil estera

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-treonin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,45 (d, J=8,9 Hz, 1H); 7,11-7,27 (m, 6H); 4,55 (quintet, J=7,2 Hz, 1H); 4,43 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,46 (s, 2H); 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ = 172,8; 171,1; 170,9; 134,5; 128,9; 128,4; 126,8; 67,5; 57,7; 52,1; 48,7; 42,8; 19,6; 18,3.

C16H22N2O5 (MW = 322,36); masena spektroskopija (MH+) 323.

Primjer 49

Sinteza N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamida

Prema općem postupku T i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-leucinamid hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.==207-209°C). Produkt je pročišćen ektrakcijom s EtOAc i ispiranjem s vodenom otopinom kalij karbonata i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ=��7,00-7,12 (m, 5H); 4,10-4,20 (m, 2H); 3,34 (s, 2H); 1,30-1,50 (m, 2H); 1,12-1,23 (m, 4H); 0,65-0,76 (m, 6H).

13C-nmr (CD3OD): δ=��177,5; 174,9; 174,1; 136,8; 130,1; 129,6; 127,9; 52,8; 50,7; 43,4; 41,9; 25,8; 23,5; 21,8; 17,7.

Primjer 50

Sinteza N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-alaninamid hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=>260°C). Produkt je pročišćen ispiranjem s vodenom otopinom natrij hidroksida i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,27 (d, J=7,1 Hz, 1H); 7,88 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,26 (m, 6H); 6,99 (s, 1H); 4,25 (quintet, J=7,1 Hz, 1H); 4,16 (quintet, 1=7,1 Hz, 1H); 3,46 (s, 2H); 1,19 (t, J=6,3 Hz, 6H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��174,1; 171,8; 170,0; 136,3; 129,0; 128,1; 126,3; 48,3; 47,9; 42,0; 18,3; 18,1.

Primjer 51

Sinteza N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku T i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-fenilalaninamida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=224-225°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,24 (d, J=7,2 Hz, 1H); 7,89 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,13-7,34 (m, 10H); 7,11 (s, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,21 (quintet, J=7,1 Hz, 1H); 3,44 (d, 2H); 3,01 (dd, J=4,9, 13,7 Hz, 1H); 2,82 (dd, J=9,0, 13,7 Hz, 1H); 1,13 (d, J=6,9 Hz, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��172,7; 172,0; 170,0; 137,8; 136,3; 129,2; 129,0; 128,2; 128,0; 126,3; 126,2; 53,6; 48,5; 41,9; 37,3; 18,0.

Primjer 52

Sinteza N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamida

Prema općem postupku T i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-valinamid hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=> 261°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,31 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,05 (s, 1H); 4,34 (quintet, J=7,2 Hz, 1H); 4,08 (dd, J=6,4, 15,3 Hz, 1H); 3,45 (s, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3H); 0,79 (d, J=6,7 Hz, 3H); 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��172,8; 172,1; 170,0; 136,3; 129,0; 128,2; 126,3; 57,2; 48,2; 42,0; 30,5; 19,2; 17,9; 17,8.

Primjer 53

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-piridil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(3-piridil)acetat (priređen kao što je opisano u P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) i tamo citirane reference), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=146-157°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u CHCl3/MeOH 98:2) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 959:5 CHCl3/MeOH kao eluens, te zatim rekristalizacijom iz klorobutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��8,60 (m, 1H); 8,56 i 8,52 (m, 1H); 7,91 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,74 (m, 2H); 5,55 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,50 i 3,41 (s, 2H); 1,33 i 1,29 (d, 3H); 1,21 (m, 3H); 1,18 (m, 3H).

C20H21N3O4F2 (MW = 405,4); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 54

Sinteza N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N-metil-L-leucinamida (priređen iz N-metil-N’-BOC-L-leucinamida (iz gore navedenog primjera D5) koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=233-235°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3/CD3OD): δ=��7,25-7,40 (m, 5H); 4,36 (quartet, J=7,2 Hz, 1H); 4,27 (dd, J=5,1, 14,6 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 2,72 (s, 3H); 1,40-1,61 (m, 2H); 1,32 (d, J=7,1 Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,2 Hz, 3H); 0,86 (d, J=6,2 Hz, 3H).

Primjer 55

Sinteza N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N,N-dimetil-L-fenilalaninamida (priređen vezanjem N-BOC-L-fenilalanina (Bachem) s dimetilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=152-155°C). Produkt je pročišćen ekstrakcijom s EtOAc, ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline, te razmuljivanjem s Et2O.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,49 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,20-7,26 (m, 8H); 7,14 (m, 2H); 6,45 (d, J=7,5 Hz, 1H); 5,08 (quartet, J=8,0 Hz, 1H); 4,60 (quintet, J=7,3 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,86 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 1,26 (d, J=6,9 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��171,6; 170,8; 170,4; 136,0; 134,7; 129,3; 129,2; 128,9; 128,8; 128,3; 127,1; 50,2; 48,7; 43,4; 39,5; 36,8; 35,6; 18,8.

Primjer 56

Sinteza N,N-dimetil-N’-(N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N,N-dimetil-L-leucinamida (priređen vezanjem N-BOC-L-leucina (Bachem) s dimetilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=130-132°C). Produkt je pročišćen ekstrakcijom s EtOAc, ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline, te razmuljivanjem s Et2O.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,23-7,36 (m, 5H); 7,04 (d, J=8,7 Hz, 1H); 6,30 (d, J=7,6 Hz, 1H); 4,92 (m, 1H); 4,56 (quintet, J=7,2 Hz, 1H); 3,56 (s, 2H); 3,07 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 1,33-1,64 (m, 3H); 1,27 (d, 1=6,9 Hz, 3H); 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3H); 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,0; 171,7; 170,4; 134,6; 129,2; 128,8; 127,2; 48,7; 47,3; 43,5; 42,1; 36,9; 35,8; 24,6; 23,3; 21,8; 18,6.

Primjer 57

Sinteza N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N,N-dimetil-L-valinamida (priređen vezanjem N-BOC-L-valina (Bachem) s dimetillamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=147-149°C). Produkt je pročišćen ekstrakcijom s EtOAc, ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline, te razmuljivanjem s Et2O.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=��7,24-7,38 (m, 5H); 6,64 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 4,74 (dd, J=5,9, 8,9 Hz, 1H);

4,50 (quintet, J=7,1 Hz, 1H); 3,59 (s, 2H); 3,08 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 1,97 (m, 1H); 1,28 (d, J=7,0 Hz, 3H); 0,91 (d, 1=6,8 Hz , 3H); 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=��172,3; 171,4; 170,4; 134,6; 129,0; 128,5; 126,8; 53,5; 48,5; 43,2; 37,3; 35,6; 31,2; 19,2; 18,6; 17,5.

C18H27N3O3 (MW = 333,43); masena spektroskopija (MH+) 334.

Primjer 58

Sinteza N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N-metil-L-fenilalaninamida (priređen vezanjem N-BOC-L-fenilalanina (Bachem) s metilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je porčišćen ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,23 (d, J=7,0 Hz, 1H); 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,79 (d, J=4,4 Hz, 1H); 7,10-7,32 (m, 10H); 4,37 (quintet, J=5,4 Hz, 1H); 4,19 (quintet, J=7,1 Hz, 1H); 3,44 (s, 2H); 2,96 (dd, J=5,5, 13,7 Hz, 1H); 2,78 (dd, J=9,2, 13,7 Hz, 1H); 2,52 (d, J=4,4 Hz, 3H); 1,11 (d, J=7,0 Hz, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��172,0; 171,0; 170,1; 137,8; 136,3; 129,11; 129,07; 128,2; 128,1; 126,31; 126,26; 53,9; 48,5; 41,9; 37,5; 25,5; 18,0.

Primjer 59

Sinteza N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N-metil-L-valinamida (priređen vezanjem N-BOCL-valina (Bachem) s metilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,30 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,88 (d, J=4,7 Hz, 1H); 7,69 (d, 1=9,1 Hz, 1H); 7,17-7,32 (m, 5H); 4,34 (quintet, J=7,2 Hz, 1H); 4,04 (dd, J=7,0, 8,9 Hz, 1H); 3,45 (s, 2H); 2,56 (d, 1=4,6 Hz, 3H); 1,87 (m, 1H); 1,18 (d, J=7,0 Hz, 3H); 0,76 (d, J=6,6 Hz, 3H); 0,75 (d, J=6,7 Hz, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��172,0; 171,1; 170,0; 136,3; 129,0; 128,1; 126,3; 57,6; 48,2; 42,0; 30,6; 25,4; 19,2; 18,1; 17,9.

Primjer 60

Sinteza N-metil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-metil-L-norleucinamida (priređen vezanjem N-BOC-L-norleucina (Bachem) s metilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je porčišćen ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=��8,37 (d, 7,1, 1H); 7,88 (d, 8,1, 1H); 7,78 (d, 4,4, 1H, 7,08 (t, 9,5, 1H); 6,98 (d, 6,90, 2H); 4,27 (quintet, 7,0, 1H); 4,13 (quartet, 5,5, 1H); 3,51 (s, 2H); 2,54 (d, 4,4, 3H); 1,58 (m, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,19 (m, 7H); 0,81 (t, 6,5, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ=��172,0; 171,9; 169,0; 162,2 (dd; J=13,6; 244,0 Hz); 140,7; 112,2 (dd; J=8,3; 17,0 Hz); 101,9 (t; J=25,5 Hz); 52,4; 48,4; 41,3; 31,8; 27,4; 25,5; 21,8; 17,9; 13,8.

C18H25N3O3F2 (MW = 369,42); masena spektroskopija (MH+) 384.

Primjer 61

Sinteza N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N,N-dimetil-L-norleucinamida (priređen vezanjem N-BOC-L-norleucina (Bachem) s dimetilamin hidrokloridom (Aldrich) koristeći opći postupak B, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=138-140°C). Produkt je pročišćen ekstrakcijom s EtOAc i ispiranjem s vodenom otopinom natrij karbonata i klorovodične kiseline.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,11 (d, 8,1, 1H); 6,81 (m, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,60 (d, 7,6, 1H); 4,89 (q, J=5,0, 1H); 4,57 (quint, J=7,1, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,08 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,20-1,38 (m, 7H); 0,85 (t, 6,9, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�171,6; 171,5; 168,9; 163,0 (dd; J=12,9; 247,3 Hz); 138,4; 112,2 (dd; J=7,8; 17,0 Hz); 102,7 (t; J=25,0 Hz); 49,1; 48,9; 42,9; 37,1; 35,8; 32,6; 27,1; 22,4; 19,1; 13,8.

C19H27N3O3F2 (MW = 383,44); masena spektroskopija (MH+) 384.

Primjer 62

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamida

Prema općem postupku U i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-norleucinamida (priređen iz N-BOC-L-norleucinamida (iz gore navedenog primjera D6) koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=>215°C). Produkt je pročišćen taloženjem iz vode.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,37 (d, 7,4, 1H); 7,83 (d, 8,0, 1H); 7,29 (s, 1H); 6,95-7,14 (m, 4H); 4,29 (quintet, J=7,2, 1H); 4,14 (quartet, J=5,0, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,61 (m, 1H); 1,46 (m, 1H); 1,21 (m, 7H); 0,82 (m, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =�173,6; 171,9; 168,9; 162,0 (dd); 140,7; 112,2 (dd, J=7,5, 16,6 Hz); 101,9 (t); 52,2; 48,3; 41,3; 31,8; 27,4; 21,8; 18,0; 13,8.

C17H23N3O3F2 (MW = 355,39); masena spektroskopija (MH+) 356.

Primjer 63

Sinteza metil N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-metoksifenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(3-metoksifenil)acetat hidroklorida (priređen prema Bucherer-ovoj modifikaciji Strecker-ova postupka kao što je opisano u J. P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York (1961)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=163-170°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7,27 (m, 1H); 7,18 i 7,06 (m, 1H); 6,87-6,67 (m, 6H); 6,25 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 4,58 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,71 i 3,69 (s, 3H); 3,53 i 3,48 (s, 3H); 1,39 i 1,30 (d, 3H).

C21H22N2O5F2 (MW = 420,42); masena spektroskopija (MH+) 421.

Primjer 64

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-metoksifenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(4-metoksifenil)acetat hidroklorida (priređen prema Bucherer-ovoj modifikaciji Strecker-ova postupka kao što je opisano u J. P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York (1961)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=174-174°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 98:2 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 98:2 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7,26 (m, 2H); 7,01-6,68 (m, 5H); 6,14 (m, 1H); 5,41 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74 i 3,71 (s, 3H); 3,54 i 3,47 (s, 3H); 1,39 i 1,29 (d, 3H).

C21H22N2O5F2 (MW = 420,42); masena spektroskopija (MH+) 421.

Primjer 65

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(2-piridil)acetat hidroklorid (priređen kao što je opisano u P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) i tamo citirane reference), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=123-125°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 98:2 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens, te rekristalizacijom iz klorobutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,53 (m, 1H); 7,70 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 6,86 (m, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,52 (m, 1H); 5,58 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 3,54 i 3,50 (s, 2H); 1,48 i 1,39 (d, 3H); 1,21 (m, 3H).

C20H21N3O4F2 (MW = 405,4); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 66

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(4-piridil)acetat hidroklorida (priređen kao što je opisano u P. Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 1715 (1991) i tamo citirane reference), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=175-181°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 98:2 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens, te rekristalizacijom iz klorobutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ= 8,59 (m, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 6,80 (m, 3H); 6,21 (m, 1H); 5,51 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 3,57 i 3,51 (s, 2H); 1,38 (m, 3H); 1,23 (m, 3H).

C20H21N3O4F2 (MW = 405,4); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 67

Sinteza N-[N-(cikloheksilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku U i korištenjem cikloheksiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOCL-alanina (Bachem) s L-fenilalanin metil ester hidrokloridom (Bachem) koristeći opći postupak U, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=156- 158°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 1:1 EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�0,95 (m, 2H); 1,10-1,38 (m, 3H); 1,33 (d, 1=7,0 Hz, 3H); 1,60-1,86 (m, 6H);

2,02 (d, J=7,5 Hz, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,49 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 6,10 (d, 1=7,3 Hz, 1H); 6,65 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,26 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ �18,4; 26,0; 26,1; 33,0; 33,1; 35,3; 37,8; 44,5; 48,5; 52,4; 53,3; 127,1; 128,6; 129,2; 135,6; 171,6; 172,0; 172,2.

C21H30N2O4 (MW = 374,48); masena spektroskopija (MH+) 375.

Primjer 68

Sinteza N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku U i korištenjem ciklopentiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOCL-alanina (Bachem) s L-fenilalanin metil ester hidrokloridom (Bachem) koristeći opći postupak U, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=137-139°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,23 u 1:1 EtOAc/heksan ).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ= �1,13 (m, 2H); 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,58 (m, 4H); 1,80 (m, 2H); 2,17 (m, 3H); 3,10 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,50 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 6,12 (d, J=7,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J=7,7 Hz, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,25 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ �18,3; 24,9; 32,4; 32,5; 37,0; 37,7; 42,7; 48,4; 52,3; 53,3; 127,1; 128,5; 129,2; 135,7; 171,6; 172,0; 172,6.

C20H28N2O4 (MW = 360,46); masena spektroskopija (MH+) 361.

Primjer 69

Sinteza N-[N-(cikloheks-1-enilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku U i korištenjem cikloheks-1-enilaoctene kiseline (Alfa) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOC-L-alanina (Bachem) s L-fenilalanin metil ester hidrokloridom (Bachem) koristeći opći postupak U, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=139142°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,27 u 1:1 EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�1,31 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,58 (m, 4H); 1,89 (m, 2H); 2,04 (br s, 2H); 2,83 (s, 2H); 3,00-3,20 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,47 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 5,60 (s, 1H); 6,26 (d, 1=7,3 Hz, 1H); 6,67 (d, 1=7,7 Hz, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,26 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�18,1; 21,9; 22,7; 25,3; 28,3; 37,7; 46,0; 48,4; 52,3; 53,3; 127,1; 127,2; 128,5; 129,1; 132,2; 135,7; 171,0; 171,6; 171,8.

C21H28N2O4 (MW = 372,47); masena spektroskopija (MH+) 373.

Primjer 70

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1-aminociklopropan-1-karboksilata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (prema gore navedenom primjeru B2) i metil 1-aminociklopropan-1-karboksilat hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�6,96 (bs, 1H); 6,82 (m, 2H); 6,69 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,40 (d, 2H); 1,12 (m, 2H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -18° (c 1, MeOH).

Primjer 71

Sinteza N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (prema gore navedenom primjeru D7) i N,N,N’-trimetiletilenediamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,37 (m, 2H); 8,19 (d, 1H); 8,08 (d, 2H); 7,10 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,01 i 2,86 (s, 3H); 2,47 (t, 1H); 2,31 (t, 1H); 2,15 (s, 6H); 1,19 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -85° (c 1, MeOH).

C19H28N4O3F2 (MW = 398,45); masena spektroskopija (MH+) 398.

Primjer 72

Sinteza N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku U i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Lancaster) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (priređen vezanjem N-BOC-L-alanina (Bachem) s L-fenilalanin metil ester hidrokloridom (Bachem) koristeći opći postupak U, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=128-131°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,14 u 1:1 EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�0,17 (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,92 (m, 1H); 1,35 (d, J=7,0 Hz, 3H); 2,11 (m, 2H); 3,05 (dd, J=6,7, 13,9 Hz, 1H); 3,16 (dd, J=5,5, 13,9, Hz, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,52 (m, 1H); 4,82 (m, 1H); 6,47 (d, J=7,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,28 (m, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=4,6; 6,9; 18,2; 37,7; 41,2; 48,4; 52,4; 53,2; 127,1; 128,5; 129,2; 135,7; 171,7; 171,9; 172,3.

C18H24N2O4 (MW = 332,40); masena spektroskopija (MH+) 333.

Primjer 73

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin benzil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i glicin benzil estera (priređen iz N-BOC-glicina (Bachem) i benzil alkohola (Aldrich) koristeći opći postupak X, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=167.5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,35 u 2% MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom koristeći 2% MeOH/ CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ=�7,12 (m, 5H); 6,71 (m, 3H); 6,60 (m, 2H); 4,95 (s, 2H); 4,18 (q, 1H); 3,76 (dd, 2H); 3,35 (s, 2H); 1,13 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ=�176,0; 172,9; 171,5; 166,46; 163,30; 141,54; 137,70; 130,11; 129,88; 113,98; 113,87; 113,75; 113,64; 103,89; 103,55; 103,21; 68,44; 50,93; 43,25; 42,61; 18,65.

C20H20N2O4F2 (MW = 390,39); masena spektroskopija (MH+) 391.

Primjer 74

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-fenilglicina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te zatim hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=198-201°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:5 smjesa diastereoizomera): δ=1,25 i 1,30 (dva d, 3H); 5,57 (d, 1H); 5,60 (d, 1H).

C18H26N2O4 (MW = 334,42); masena spektroskopija (MH+) 335.

Primjer 75

Sinteza N-(N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku Z i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanin 2,4,5-triklorofenil estera (prema gore navedenom primjeru D8) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=154-158°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 50-100% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:3 smjesa diastereoizomera): δ=�1,00 i 1,18 (dva d, 3H); 2,96 (m, 2H).

C21H23N3O6 (MW = 413,43); masena spektroskopija (MH+) 413.

Primjer 76

Sinteza N-(N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku Z i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanin 2,4,5-triklorofenil estera (prema gore navedenom primjeru D8) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=193-195°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u EtOAc) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,20 (m, 9H); 3,65 (s, 2H); 4,05 (m, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -27.3° @ 589nm, (c = 1.02, DMSO).

C16H21N3O6 (MW = 351,36); masena spektroskopija (MH+) 352.

Primjer 77

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]glicin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (priređen iz 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i glicin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=164-165°C). Produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,20 (m, 6H); 4,08 (q, 2H); 4,32 (m, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -25 ° @ 589 nm, (c = 1.00, DMSO).

C15H19N3O6 (MW = 337,33); masena spektroskopija (MH+) 338.

Primjer 78

Sinteza N-hidroksi-N’-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-treoninamida

Prema općem postupku Z i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanin 2,4,5-triklorofenil estera (prema gore navedenom primjeru D8) i D,L-treonin hidroksamata (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=180-183°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 15% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 15% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ=�1,22 (m, 3H); 0,98 (m, 3H).

C15H20N3O6 (MW = 368,35); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 79

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-fenilglicina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 2-metil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=181-186°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,31 (d, 3H); 5,59 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +19.0° @ 589 nm, (c = 1.03, DMSO).

C20H29N2O4 (MW = 362,47); masena spektroskopija (MH+) 363.

Primjer 80

Sinteza metil N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (priređen iz 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i metil 2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionata (priređen iz 2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionata (Biosynth AG, Switzerland) i metanola koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=155-159°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u EtOAc) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereozomera): δ=�1,02 i 1,20 (dva d, 3H); 3,62 (2 s, 3H).

C21H23N2O7 (MW = 429,43); masena spektroskopija (MH+) 429.

Primjer 81

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (priređen iz 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-tirozin etil estera (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=117-119°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u EtOAc) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,07 (t, 3H); 1,20 (d, 3H); 9,23 (s, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -13.1° @ 589 nm, (c = 1,08, DMSO).

C22H25N3O7 (MW = 443,46); masena spektroskopija (MH+) 443/444.

Primjer 82

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-izoleucina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-izoleucin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 2-metil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=142-146°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 in 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:4 smjesa diastereozomera): δ=�1,26 (d, 3H); 7,70, 7,80 (dubleti, 1H); 8,30, 8,40 (dubleti, 1H).

C18H34N2O4 (MW = 342,48); masena spektroskopija (MH+) 343.

Primjer 83

Stupanj A - Sinteza N-[N-[N-(tert-butoksikarbonil)-L-valinil]-D,L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-[N-BOC-L-valinil]-D,L-fenilglicina (priređen vezanjem N-BOC-L-valina (Bachem) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom metil estera koristeći opći postupak AF) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 2-metil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 5% MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereozomera): δ=�1,25 (d, 3H); 5,58 (d, 1H).

C25H39N3O6 (MW = 477,61); masena spektroskopija (MH+) 478.

Stupanj B - Sinteza N-[N-(L-valinil)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester hidroklorida

Prema općem postupku P i korištenjem produkta gore navedenog primjera 83 - stupanj A, priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=225-232°C). Produkt je pročišćen razmuljivanjem s Et2O.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:2 smjesa diastereoizomera): δ=�1,26, 1,32 (dubleti, 3H); 5,60, 5,65 (dubleti, 1H).

C20H32N3O4C1 (MW = 413,94); masena spektroskopija (MH+) 378 (slobodna baza).

Stupanj C -Sinteza N-[N-[N-(izovaleril)-L-valinil]-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem izovalerijanske kiseline (Aldrich) i produkta iz gore navedenog primjera 83-stupanj B, priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=217-221 °C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3) kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:3 smjesa diastereoizomera): δ = 5,52, 5,58 (dubleti, 1H).

C25H39N3O5 (MW = 461,60); masena spektroskopija (MH+) 462.

Primjer 84

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-fenilalaninil]-L-alanin izo-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem izovalerijanske kiseline (Aldrich) i N-(L-fenilalaninil)-L-alanin izo-butil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilalanina (Sigma) i L-alanin izo-butil ester hidroklorida (priređen kao što je opisano u gore navedenom primjeru 83A) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=135-138°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 3% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�0,75 (d, 3H); 0,84 (d, 3H); 0,90 (d, 6H); 1,33 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +4.71° @ 589 nm, (c = 1,02, DMSO).

C21H32N2O4 (MW = 376,50); masena spektroskopija (MH+) 376.

Primjer 85

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=197-199°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,6 u EtOAc) i produkt je pročišćen od sporednih produkata kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens, te rekristaliziranjem iz EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,22 (m, 9H); 3,52 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -76.1° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C16H20N2O4F2 (MW = 342,34); masena spektroskopija (MH+) 343.

Primjer 86

Sinteza etil 1-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]indolin-(S)-2-karboksilata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (priređen iz 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i etil (S)-indolin-2-karboksilata (priređen iz (S)-indolin-2-karboksilne kiseline (Aldrich) i etanola koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 2:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 2:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:2 smjesa diastereozomera): δ=�1,05, 1,17 (tripleti, 3H); 1,29, 1,39 (dubleti, 3H).

C22H23N3O6 (MW = 425,44); masena spektroskopija (MH+) 425.

Primjer 87

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-alaninamid hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=285-288°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,35 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,21 (m, 6H); 7,95 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -26.84° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C14H17N3O3F2 (MW = 313,31); masena spektroskopija (MH+) 314.

Primjer 88

Sinteza N-metoksi-N-metil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanina (priređen iz N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 74) koristeći opći postupak AF) i N,O-dimetilhidroksilarmina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,6 u EtOAc) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereozomera): δ=�3,67, 3,73 (singleti, 3H); 5,62 (m, 1H).

C18H27N3O4 (MW = 349,43); masena spektroskopija (MH+) 350.

Primjer 89

Sinteza N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 85) koristeći opći postupak AF) i izo-butilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=258-260°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 in 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�0,80 (d, 6H); 1,20 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -30.4° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C18H25N3O3F2 (MW = 369,41); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 90

Sinteza N,N-di-n-propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (priređen iz N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 85) i di-n-propilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=137-146°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 in 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:2 smjesa diastereoizomera): δ=�3,50 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,63 (m, 1H).

C20H29N3O3F2 (MW = 397,46); masena spektroskopija (MH+) 397.

Primjer 91

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-valinamid hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:4 smjesa diastereozomera): δ = 1,22 (m, 3H); 1,97 (m, 1H).

C16H21N3O3F2 (MW = 341,36) masena spektroskopija (MH+) 342.

Primjer 92

Sinteza N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-nitrofenil)-L-alaninamid hidroklorida (Fluka), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=242-244°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,24 (d, 3H); 1,33 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -5.18° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO).

C20H20N4O5F2 (MW = 434,40); masena spektroskopija (MH+) 434.

Primjer 93

Sinteza N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-fenilglicina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i N’-(L-alaninil)-L-fenilalaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalaninamida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine prema općem postupku P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=272-276°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereozomera): δ=�1,07, 1,17 (dubleti, 3H); 5,40, 5,52 (dubleti, 1H).

C25H32N4O4 (MW = 452,55); masena spektroskopija (MH+) 453.

Primjer 94

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=173-175°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,6 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,17 (d, 3H); 3,48 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -32.47° @ 589 nm, (c = 1,01, MeOH).

C21H22N2O4F2 (MW = 404,41); masena spektroskopija (MH+) 404.

Primjer 95

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N’-(L-alaninil)-L-fenilalaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalaninamida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=252-253°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 15% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 15% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,15 (d, 3H); 3,51 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -24.4° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C20H21N3O3F2 (MW = 389,41); masena spektroskopija (MH+) 389.

Primjer 96

Sinteza N-izo-butil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanina (priređen iz N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 74) koristeći opći postupak AF) i izo-butilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=227-232°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 5% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:4 smjesa diastereoizomera): δ=�1,58 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 5,55 (d, 1H).

C20H31N3O3 (MW = 361,48); masena spektroskopija (MH+) 361.

Primjer 97

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil) L-alaninil)-L-fenilalanina (priređen iz 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil estera (prema primjeru 94) koristeći opći postupak AF) i 2-metoksietilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=206-208°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,14 (d, 3H); 4,22 (m, 1H); 4,45 (m, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -25° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO).

C23H27N3O4F2 (MW = 447,49); masena spektroskopija (MH+) 447.

Primjer 98

Sinteza N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninil]-L-alanina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 85) koristeći opći postupak AF) i 4-nitrobenzilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=257-259°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�3,53 (s, 2H); 4,39 (d, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -29.3° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO).

C21H22N4O5F2 (MW = 448,43); masena spektroskopija (MH+) 448.

Primjer 99

Sinteza N-(4-nitrofenil)-N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanina (priređen iz N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 74) koristeći opći postupak AF) i N-(4-nitrofenil)-L-alaninamid hidroklorida (Fluka), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=255-257°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:2 smjesa diastereoizomera): δ=�5,45, 5,55 (dubleti, 1H); 10,20, 10,54 (singleti, 1H).

C25H31N4O6 (MW = 497,56); masena spektroskopija (MH+) 497.

Primjer 100

Sinteza N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-nitrofenil)-L-fenilalaninamid hidroklorida (Lancaster), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=253-254°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 8% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,17 (d, 3H); 10,52 (s, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +40,6° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO).

C26H24N4O5F2 (MW = 510,50); masena spektroskopija (MH+) 510.

Primjer 101

Sinteza N-benzil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanin etil estera (prema gore navedenom primjeru 85) koristeći opći postupak AF) i N-benzil-N-metilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=167-169°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:3 smjesa diastereoizomera): δ=�3,52 (singleti, 2H); 2,95 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -55.8° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C22H25N3O3F2 (MW = 417,45); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 102

Sinteza N-(3,5-difluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(3,5-difluorobenzil)-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 3,5-difluorobenzilamina (Lancaster) koristeći opći postupak C, te uklanjanjem BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=267-269°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,21 (d, 3H), 1,24 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +26,9° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).

C21H21N3O3F4 (MW = 439,41); masena spektroskopija (MH+) 439.

Primjer 103

Sinteza N-(3-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(3-nitrobenzil)-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 3-nitrobenzilamine hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=245-247°C).

Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,21 (d, 3H); 1,25 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -32,8° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO).

C21H22N4O5F2 (MW = 448,43); masena spektroskopija (MH+) 449.

Primjer 104

Sinteza N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i N-benzil-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i benzilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=260-262°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,20 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -29,3° @ 589 nm, (c = 1,03, DMSO).

C21H23N3O3F2 (MW = 403,43); masena spektroskopija (MH+) 403.

Primjer 105

Sinteza N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera (prema primjeru 94) koristeći opći postupak AF) i 4-nitrobenzilamin hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=248-250°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 12% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 12% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,15 (d, 3H); 7,35 (d, 2H); 8,12 (d, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -27,6° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C27H26N4O5F2 (MW = 524,52); masena spektroskopija (MH+) 524.

Primjer 106

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofan metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-triptofan metil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=191-193°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=�1,20 (d, 3H); 3,55 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -8,82° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C23H23N3O4F2 (MW = 443,45); masena spektroskopija (MH+) 443.

Primjer 107

Sinteza N-(4-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-metoksibenzil)-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 4-metoksibenzilamin hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=234-236°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,20 (d, 6H); 3,51 (s, 2H); 3,72 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +27,9° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C22H25N3O4F2 (MW = 433,46); masena spektroskopija (MH+) 433.

Primjer 108

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem feniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i L-alanin etil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=208-210°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�3,55 (s, 2H); 5,55 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +44,8° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C21H24N2O4 (MW = 368,43); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 109

Sinteza N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanina (priređen iz N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera (prema primjeru 94) koristeći opći postupak AF) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=203-207°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te razmuljivanjem koristeći 1-klorobutan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,13 (d, 3H); 3,62 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +42,1° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO).

C29H29N3O5F2 (MW = 537,56); masena spektroskopija (MH+) 537.

Primjer 110

Sinteza N-(N-(cikloheksilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem cikloheksiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i L-alanin etil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=196-198°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 5% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te razmuljivanjem koristeći 1-klorobutan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�2,08 (d, 2H); 5,56 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +26,3° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C21H30N2O4 (MW = 374,48); masena spektroskopija (MH+) 375.

Primjer 111

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=198-200°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 4% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,26 (d, 3H); 3,64 (s, 3H).

Optičko zakretanje: (DMSO) [α]20 = +69,9° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C20H20N2O4F2 (MW = 390,39); masena spektroskopija (MH+) 391.

Primjer 112

Sinteza N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=243-245°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 in 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,19 (d, 3H); 1,24 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +38,2° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C22H25N3O5F2 (MW = 461,46); masena spektroskopija (MH+) 461.

Primjer 113

Sinteza N-(2-feniletil)-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(2-feniletil)-L-alaninamid hidroklorid (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i fenetilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=241-243°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 8 % MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 8% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,14 (d, 3H); 1,21 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -33,7° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C22H25N3O3F2 (MW = 417,45); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 114

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofanamida

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N’-(L-alaninil)-L-triptofanamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-triptofanamid hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=199-202°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 15% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 15% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,17 (d, 3H); 4,26 (m, 1H); 4,44 (m, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -31,0° @ 589 nm (c = 1,05, DMSO).

C22H22N4O3F2 (MW = 428,44); masena spektroskopija (MH+) 428.

Primjer 115

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-cikloheksilpropionata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-3-cikloheksilpropionata (Novabiochem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=116-119°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 4% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,22 (d, 3H); 3,62 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -21,2° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C22H22N2O3F2 (MW = 410,46); masena spektroskopija (MH+) 411.

Primjer 116

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil) propionamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanin (iz gore navedenog primjera B2) i N-(2-metoksietil)-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-4-nitrofenilalanina (Advanced Chemtech) i 2-metoksietilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=263-265 °C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,15 (d, 3H); 4,23 (m, 1H); 4,54 (m, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -19,9° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C23H26N4O6F2 (MW = 492,48); masena spektroskopija (MH+) 493.

Primjer 117

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-serin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (priređen iz 3-nitrofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-serin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=179-181°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,20 (m, 6H); 4,30 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 5,04 (t, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -19,7° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C16H21N3O7 (MW = 367,36); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 118

Sinteza N-[(R)-α -metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(R)-�-metilbenzil-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i (R)-ametilbenzilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=240-242°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 9% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,19 (t, 6H); 1,31 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +1,0° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C22H25N3O3F2 (MW = 417,45); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 119

Sinteza N-[(S)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog

primjera B2) i N-(S)-�-metilbenzil-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i (R)-ametilbenzilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=293-295°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,20 (m, 6H); 1,30 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -65,9° @ 589 nm (c = 1,05, DMSO).

C22H25N3O3F2 (MW = 417,45); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 120

Sinteza N-(4-fluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-fluorobenzil)-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 4-fluorobenzilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=257-259°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 9% MeOH/CHCl3 kao eluens, te razmuljivanjem koristeći 1-klorobutan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,20 (m, 6H); 3,52 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -28,7° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C2lH22N3O3F3 (MW = 421,42); masena spektroskopija (MH+) 421.

Primjer 121

Sinteza N-(4-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-piridilmetil)-L-alaninamid dihidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 4-(aminometil)piridina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=244-247°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,21 (d, 3H); 1,26 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -30,3° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C20H22N4O3F2 (MW = 404,42); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 122

Sinteza N-(4-trifluorometilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(4-trifluorometilbenzil)-L-alaninamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 4-(trifluorometil)benzilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=244-247°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 8% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te razmuljivanjem koristeći 1-klorobutan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�3,52 (s, 2H); 4,35 (d, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -27,4° @ 589 nm (c = 1,05, DMSO).

C22H22N3O3F5 (MW = 471,43); masena spektroskopija (MH+) 471.

Primjer 123

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-fenilpropionata

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i etil N-(L-alaninil)-2-amino-2-fenilpropionat hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanin (Sigma) i D,L-�-metilfenilglicin etil estera (prema gore navedenom primjeru D9) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=128-130°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 3% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ =�1,72, 1,77 (singleti, 3H); 3,52 (s, 2H).

C22H24N2O4F2 (MW = 418,44); masena spektroskopija (MH+) 418.

Primjer 124

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin tert-butil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilalanin tert-butil ester hidroklorida (Advanced Chemtech) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku gela. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 4% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,19 (d, 3H); 1,30 (s, 9H).

C24H28N2O4F2 (MW = 446,50); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 125

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-metilpropionata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-aminoizobutirata (priređen iz 2-aminoizomaslačne kiseline (Aldrich) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u CHCl3/MeOH 95:5).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,32 (m, 3H); 7,13 (m, 1H); 7,00 (m, 2H); 4,31 (m, 1H); 3,53 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,19 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -25° (c 1, MeOH).

C16H20N2O4F2 (MW = 342,34); masena spektroskopija (MH+) 343.

Primjer 126

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-cikloheksilacetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-cikloheksilacetat hidroklorida (priređen iz cikloheksilglicin (Advanced Chemtech) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=146-150°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 3% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ =�1,60 (m, 6H); 3,50 (s, 2H).

C21H28N2O4F2 (MW = 410,46); masena spektroskopija (MH+) 410.

Primjer 127

Sinteza N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(2-metoksietil)-L-fenilglicinamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i 2-metoksietilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=252-254°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,22 (d, 3H); 5,43 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +6,17° @ 589 nm (c = 1,04, DMSO).

C22H25N3O4F2 (MW = 433,46); masena spektroskopija (MH+) 434.

Primjer 128

Sinteza N-[N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksilacetil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksiloctene kiseline (priređene iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i D,L-α-cikloheksilglicin etil ester hidroklorida (priređen iz cikloheksilglicina (Advanced Chemtech) i etanola koristeći opći postupak H) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P) i L-alanin etil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=220-224°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 5% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�0,85 (d, 6H); 4,04 (m, 2H).

C18H32N2O4 (MW = 340,46); masena spektroskopija (MH+) 341.

Primjer 129

Sinteza N-2-(N,N-dimetilamino)-etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-2-(N,N-dimetilamino)etil-L-fenilglicinamid dihidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i N,N-dimetiletilenediamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=234-236°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 15% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3, te stvaranjem kaše u acetonitrilu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,22 (d, 3H); 5,41 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +5,7° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).

C23H28N4O3F2 (MW = 446,50); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 130

Sinteza N-(2-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-(2-piridilmetil)-L-fenilglicinamid dihidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i 2-(aminometil)piridina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=272-275°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,24 (d, 3H); 5,50 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +12,4° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C25H24N4O3F2 (MW = 466,49); masena spektroskopija (MH+) 467.

Primjer 131

Sinteza N-[N-(3-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem hidroklorida 3-piridiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=150-152°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,16 (d, 3H); 3,47 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -19,0° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO).

C20H23N3O4 (MW = 369,42); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 132

Sinteza N-[N-(2-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem hidroklorida 2-piridiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=137-139°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 8% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 8% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,17 (d, 3H); 3,65 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -17,48° @ 589 nm (c = 1,09, DMSO).

C20H23N3O4 (MW = 369,42); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 133

Sinteza N-[N-(4-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem hidroklorida 4-piridiloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Sigma) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=152-154°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 10% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,17 (d, 3H); 3,47 (s, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -17° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).

C20H23N3O4 (MW = 369,42); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 134

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(4-fluorofenil)acetat hidroklorida (priređen iz 4-fluorofenilglicina (Fluka) i etanola koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=169-183°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 4% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ =�3,49, 3,53 (singleti, 2H); 5,40 (m, 1H).

C21H21N2O4F3 (MW = 422,4); masena spektroskopija (MH+) 422.

Primjer 135

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-fluorofenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(2-fluorofenil)acetat hidroklorida (priređen iz 2-fluorofenilglicina (Fluka) i etanola koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=153-170°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 5% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ =�3,50, 3,54 (singleti, 2H), 5,66 (m, 1H).

C21H21N2O4F3 (MW = 422,40); masena spektroskopija (MH+) 422.

Primjer 136

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N-(L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i L-alanin etil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 3% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�3,50 (s, 2H), 5,53 (d, 1H).

C21H22N2O4F2 (MW = 404,42); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 137

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-ftalimidopropionata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-3-ftalimidopropionat hidroklorida (prema gore navedenom primjeru D10), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=197-201°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ =�7,88 (m, 4H); 8,29 (t, 1H); 8,48, 8,55 (dubleti, 1H).

C24H23N3O6F2 (MW = 487,46); masena spektroskopija (MH+) 487.

Primjer 138

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin neopentil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilglicin neopentil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i 2,2-dimetil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=133-136°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,7 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 4% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�3,50 (s, 2H); 5,42 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +45,9° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C24H28N2O4F2 (MW = 446,50); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 139

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), S-(+)-�-metilbenzilamina (Aldrich), benzaldehida (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=233-235°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 8% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) (1:1 smjesa diastereoizomera): δ = 3,52 (s, 2H); 5,40 (m, 1H).

C23H27N3O3F2 (MW = 431,49); masena spektroskopija (MH+) 432.

Primjer 140

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Advanced Chemtech), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=145-147°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 2,5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,26 (d, 3H); 5,20 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +14, 8° @ 589 nm (c =1,01 , MeOH).

C23H26N2O4F2 (MW = 432,47); masena spektroskopija (MH+) 433.

Primjer 141

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilglicinamid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i amonijaka koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=288-290°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 15% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 15% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,22 (d, 3H); 5,36 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +27,5 ° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO).

C19H19N3O3F2 (MW = 375,38); masena spektroskopija (MH+) 376.

Primjer 142

Sinteza 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinil]morfolina

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (prema gore navedenom primjeru D11) i 4-(L-valinil)morfolina (priređen iz N-BOC-L-valina (Aldrich) i morfolina (Aldrich) koristeći opći postupak M, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 98:2 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 8,12 (d, 2H); 8,08 (dd, 1H); 7,59 (d, 1H, J=7 Hz); 7,42 (t, 1H); 7,32 (d, J=8 Hz, 1H); 7,03(d, J=8 Hz, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 3,61 (m, 10H); 1,90 (m, 1H); 1,96 (d, 3H); 1,31 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,80 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -5° (c 5, MeOH).

Primjer 143

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i L-valin etil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 97:3 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,13 (m, 2H); 7,62 (d, J=7 Hz, 1H); 7,47 (t, 1H); 6,52 (m, 2H); 4,57 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,19 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 2,13 (m, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,22 (t, 3H); 0,82 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -24,3° @ 589 nm (c 1, DMSO).

C18H25N3O6 (MW = 379,42); masena spektroskopija (MH+) 380.

Primjer 144

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i L-treonin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,08 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,39 (dd, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,59 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 1,20 (d, 3H); 1,03 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -20,8° (c 5, MeOH).

C16H20N2O7 (MW = 367,3); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 145

Sinteza 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolina

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i 4-[(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolina (priređen iz N-BOC-O-tert-butil-L-treonina (Sigma) i morfolina (Aldrich) koristeći opći postupak M, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 96:4 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,12 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 6,88 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 11H); 1,40 (d, 3H); 1,18 (s, 9H); 1,0 (d, 3H).

C23H33N3O7 (MW = 478,5); masena spektroskopija (MH+) 479.

Primjer 146

Sinteza 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucinil]morfolina

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i 4-(L-isoleucinil)morfolina (priređen iz N-BOC-L-izoleucina (Aldrich) i morfolina (Aldrich) koristeći opći postupak M, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=156-160°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 98:2 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,16 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 4,78 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 3,6 (m, 10H); 1,65 (m, 1H); 1,4 (m, 1H); 1,29 (d, 3H); 1,03 (d, 3H); 0,90-0,76 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -55° @ 589 nm (c 1, MeOH).

Primjer 147

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i L-izoleucin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 97:3 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,12 (m, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 6,50 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,61 (s, 2H); 1,87 (m, 1H); 1,32 (m, 4H); 1,07 (m, 1H); 0,81 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -7.3° (c 5, MeOH).

C18H25N2O6 (MW = 379); masena spektroskopija (MH+) 379.

Primjer 148

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucina

Prema općem postupku AF i korištenjem N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil estera (prema gore navedenom primjeru 147), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =8,41 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,53 (t, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,62 (s, 2H); 1,71 (m, 1H); 1,31 (m, 1H); 1,18 (d, 3H); 1,07 (m, 1H); 0,79 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -42° (c 5, MeOH).

C17H23N2O6 (MW = 365,3); masena spektroskopija (MH+) 366.

Primjer 149

Sinteza N-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treoninil]-L-valin etil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonina (priređen iz N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil estera (prema gore navedenom primjeru 44) koristeći opći postupak AF) i L-valin etil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 96:4 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 96:4 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,12 (m, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 4,60 (m, 1H); 4,47 (m, 3H); 4,22 (m, 2H) 3,65 (s, 2H); 2,19 (m, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,09 (d, 3H); 0,87 (m, 6H) .

Optičko zakretanje: [α]23 = -85 ° (c 5, MeOH).

Primjer 150

Sinteza metil N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i metil (S)-2-aminopentanoat hidroklorida (priređen iz (S)-2-aminopentanske kiseline (Novabiochem) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,39 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,19 (m, 1H); 8,11 (m, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,64 (m, 5H); 1,62 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,22 (d, 3H); 0,86 (m, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -29° (c 1, MeOH).

C17H23N3O6 (MW = 365); masena spektroskopija (MH+) 366.

Primjer 151

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-leucin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i L-leucin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,75 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,12 (m, 2H); 8,04 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,487,30 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 4,63 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 1,63 (m, 1H); 1,31 (m, 2H); 0,85 (d, 3H); 0,82 (m, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -32° (c 1, MeOH).

C18H25N3O6 (MW = 379); masena spektroskopija (MH+) 380.

Primjer 152

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-leucin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�6,78 (m, 2H); 6,69 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,52 (d, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,36 (m, 3H); 0,88 (m, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -34° (c 1, MeOH).

C18H24N2O4F2 (MW = 370); masena spektroskopija (MH+) 370.

Primjer 153

Sinteza N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (prema gore navedenom primjeru D7) i 2-metoksietilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,35 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,32 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,32 (m, 3H); 3,20 (m, 4H); 1,19 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -50° (c 1, MeOH).

C17H23N3O4F2 (MW = 371); masena spektroskopija (MH+) 372.

Primjer 154

Sinteza N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i N,N-dimetil-etilenediamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,05 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,38 (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,08 (m, 2H); 2,22 (m, 2H); 2,11 (m, 6H); 1,21 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -55° (c 1, MeOH).

C18H26N4O3F2 (MW = 384); masena spektroskopija (MH+) 384.

Primjer 155

Sinteza N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin (iz gore navedenog primjera D7) i cikloheksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=239-244°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,39 (m, 1H); 7,94 (m, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 3,32 (s, 2H); 3,27 (m, 1H); 1,64 (m, 4H); 1,54 (m, 2H); 1,20 (m, 10H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -58° (c 1, MeOH).

C20H27N3O3F2 (MW = 395); masena spektroskopija (MH+) 395.

Primjer 156

Sinteza N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i neopentilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,37 (d, 1H); 8,01 (m, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 2,88 (m, 2H); 1,23 (d, 3H); 0,80 (m, 9H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -54° (c 1, MeOH).

C19H27N3O3F2 (MW = 383); masena spektroskopija (MH+) 383.

Primjer 157

Sinteza N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i tetrahidrofurfurilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,20 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,36 (d, 1H); 8,01 (m, 1H); 7,81 (m, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 3,77 (m, 2H); 3,58 (m, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,21 (m, 1H); 1,78 (m, 4H); 1,46 (m, 1H); 1,19 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -70° (c l, MeOH).

C19H25N3O4F2 (MW = 397); masena spektroskopija (MH+) 398.

Primjer 158

Sinteza N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i 2-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,49 (m, 1H); 8,41 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 4,33 (m, 4H); 3,52 (s, 2H); 1,24 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -68° (c 5, MeOH).

C20H22N4O3F2 (MW = 404); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 159

Sinteza 3-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]tiazolidina

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil) L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i tiazolidina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,34 (m, 2H); 8,22 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 4,68-4,23 (m, 4H); 3,81-3,6 (m, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,01 (m, 2H); 1,19 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -67° (c 1, MeOH).

C17H21N3O3F2 (MW = 385); masena spektroskopija (MH+) 385.

Primjer 160

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetyil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-aminobutanoat hidroklorida (priređen iz (S)-(+)-2-aminomaslačne kiseline (Aldrich) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=103-106°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�6,83 (m, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,49 (d, 1H); 4,55 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,49 (s, 2H); 1,85 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,39 (d, 3H); 0,86 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -70° (c 1, MeOH).

C16H20N2O4F2 (MW = 342,35); masena spektroskopija (MH+) 342.

Primjer 161

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-aminopentanoat hidroklorida (priređen iz (S)-2-aminopentanske kiseline (Novabiochem) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=154-155°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,80 (m, 2H); 6,69 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,28 (d, 1H); 4,52 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 1,77 (m, 1H); 1,58 (m, 1H); 1,35 (d, 3H); 1,27 (m, 2H); 0,87 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -69° (c 1, MeOH).

Primjer 162

Sinteza metil N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3-nitrofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D11) i metill (S)-2-aminobutanoat hidroklorida (priređen iz (S)-(+)-2-aminomaslačne kiseline (Aldrich) koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=154-157°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�8,13 (m, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,41 (s, 2H); 1,73 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,34 (d, 3H); 0,79 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -75° (c 1, MeOH).

Primjer 163

Sinteza N-(R)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i (R)-(-)-sec-butilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,39 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,01 (m, 2H); 4,20 (m, 4H); 3,61 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,34 (m, 2H); 1,21 (m, 6H); 0,97 (d, 3H); 0,79 (m, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -50° (c l, MeOH).

C18H25N3O3F2 (MW = 369,41); masena spektroskopija (MH+) 370.

Primjer 164

Sinteza 1-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]pirolidina

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i pirolidina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,31 (m, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,51 (s, 2H); 3,44-3,22 (m, 4H); 1,80 (m, 4H); 1,27 (m, 6H).

C18H23N3O3F2 (MW = 367,40); masena spektroskopija (MH+) 367.

Primjer 165

Sinteza N-(S)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i (S)-(+)-sec-butilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,38 (m, 1H); 7,92 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,20 (m, 4H); 3,62 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,34 (m, 2H); 1,20 (m, 6H); 1,01 (m, 3H); 0,81 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -52° (c 1, MeOH).

C19H25N3O3F2 (MW = 369,41); masena spektroskopija (MH+) 370.

Primjer 166

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-valin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,81 (m, 2H); 6,73 (m, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 4,48 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 2,16 (m, 1H); 1,37 (m, 1H); 0,87 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -65° (c 1, MeOH).

C17H22N2O4F2 (MW = 356,37); masena spektroskopija (MH+) 360.

Primjer 167

Sinteza N-2-fluoroetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanina (iz gore navedenog primjera D7) i 2-fluoroetilamine hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=230-235°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,38 (d, 1H); 8,04 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 4,39 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 1,20 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -33° (c l, MeOH).

C16H20N3O3F3 (MW = 359,37); masena spektroskopija (MH+) 359.

Primjer 168

Sinteza N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-6-metil-3-oksohept-2-ilamin hidroklorida (priređen obradom N-BOC-L-alanin N-metoksi-N-metil amida (Weinreb et al., Tetrahedron Lett., 22, 3815 (1981)) s izopropil magnezij bromidom (Aldrich), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,84 (m, 2H); 6,69 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,51 (s, 2H); 2,48 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,32 (m, 7H); 0,90 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -42° (c 1, MeOH).

C19H26N2O3F2 (MW = 368); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 169

Sinteza N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutiramida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminomaslačne kiseline (priređen iz metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoata (iz gore navedenog primjera 160) koristeći opći postupak AF) i 4-nitrobenzilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 97:3 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,57 (t, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,21 (d, 2H); 8,02 (d, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 4,42 (d, 2H); 4,37 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,53 (s, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,21 (m, 3H); 0,83 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -42° (c 1, MeOH).

C22H24N4O5F2 (MW = 462,45); masena spektroskopija (MH+) 462.

Primjer 170

Sinteza N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanske kiseline (priređen iz metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoata (iz gore navedenog primjera 161) koristeći opći postupak AF) i 4-nitrobenzilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,57 (m, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,22 (d, 2H); 8,06 (d, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,00 (m, 2H); 4,43 (d, 2H); 4,30 (m, 2H); 3,56 (s, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,29 (m, 5H); 0,91 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = +97° (c 1, MeOH).

C23H26N4O5F2 (MW = 476,4); masena spektroskopija (MH+) 476.

Primjer 171

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-fluorofenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(3-fluorofenil)acetata priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,36 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,06 (m, 1H); 6,87 (m, 2H); 6,74 (m, 1H); 6,09 (m, 1H); 5,49 (d, 1H); 4,59 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,57 (s, 2H); 1,35 (d, 3H); 0,97 (d, 3H).

C20H19N2O4F3 (MW = 408,38); masena spektroskopija (MH+) 408.

Primjer 172

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil](S)-2-amino-2-(2-tienil)acetamida

Prema općem postupku L i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetata (iz dolje navedenog primjera 178), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=raspad na 190°C). Produkt je pročišćen preparativnom tekućinskom kromatografijom LC 2000 koristeći 8:2 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3/DMSO-d6): δ = 8,9-6,14 (Ar + NH 10 H); 5,43-5,39 (m, 1H); 4,16-4,10 (m, J=7 Hz, 1H); 3,19 (s, 2H); 1,15 (d, J=7,05 Hz, 3H).

C17H17F2N3O3S (MW = 381,4); masena spektroskopija (MH+) 381.

Primjer 173

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(S-klorobenzotiofen-2-il) acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetata (priređen iz 5-klorobenzotiofen-2-octene kiseline [CAS No. 23799-65-7] koristeći opći postupak G, te aminiranjem koristeći postupak koji je jednak onom koji je opisan u gore navedenom primjeru D4), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=189-190°C). Produkt je pročišćen titriranjem koristeći Et2O/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,7-7,63 (m, 2H); 7,33-7,17 (m, 2H); 6,89-6,63 (m, 3H); 6,16-6,03 (m, 1H); 5,85 (dd, 1H); 4,7-4,53 (m, 1H); 3,83 (s, 1,5H); 3,8 (s, 1,5H); 3,59 (s, 1H); 3,5 (s, 1H); 1,4 (dt, 3H).

C22H19ClF2N2O4S (MW = 481); masena spektroskopija (MH+) 480.

Primjer 174

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetata [CAS No. 98800-64-7], priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=189-190°C). Produkt je pročišćen preparativnom tekućinskom kromatografijom LC 2000 koristeći 2:8 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,8-7,75 (m, 2H); 7,34-7,27 (m, 2H); 7,25-7,09 (m, 3H); 6,81-6,76 (m, 1H); 6,76-6,63 (m, 1H); 6,23 (dd, J=7 Hz, 1H); 5,84(d, J=7,07 Hz, 1H); 4,61-4,59 (m, 1H); 4,33-4,2 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,50 (s, 1H); 1,70 (d, J=11,9 Hz, 1,5H); 1,38 (d, J=11,9 Hz, 1,5 H); 1,36-1,23 (dt, 3H).

C23H22N2O4SF2 (MW = 460,49); masena spektroskopija (MH+) 460.

Primjer 175

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetata (priređen iz 2-amino-2-(benzotiofen-3-il)octene kiseline [CAS 95834-94-9J koristeći opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=185-186°C).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,86 (m, 2H); 7,4-7,3 (m, 3H); 7,4-7,2 (m, 2H); 6,9-6,6 (m, 3H); 6,3-6,13 (m, 1H); 5,95-5,85 (m, 1H); 4,55-4,5 (m, 1H); 3,75 (s, 1,5H); 3,65 (s, 1,5H); 3,55 (s, 1H); 3,35 (s, 1H); 1,4 (d, 1,5H); 1,3 (d, 1,5H).

C22H20N2O4F2S (MW = 446); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 176

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-tienil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(2-tienil)acetata (priređen iz L-α-2-tienilglicina (Sigma) koristeći opći postupak G), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=161-162°C). Produkt je pročišćen preparativnom tekućinskom kromatografijom LC 2000 koristeći 1:4 EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,3-6,65 (Ar, 7H); 6,25 (bt, 1H); 5,8 (dd, 1H); 4,68-4,5 (m, 1H); 3,85 (s, 1H); 3,75 (s, 1H); 3,52 (s, 1H); 3,5 (s, 1H); 1,35 (prekriveni d, 3H).

C18H18N2O4F2S (MW = 396); masena spektroskopija (MH+) 396.1.

Primjer 177

Sinteza etil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-(benzotiofen-5-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i etil 2-amino-2-(benzotiofen-5-il)acetata (priređen kao što je opisano u S. Kukolja et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1896-1903), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=126.5127.5°C). Produkt je pročišćen preparativnom tekućinskom kromatografijom LC 2000 koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,1 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,6-7,5 (m, 2H); 7,4-7,25 (m, 3H); 7,15 (bd, J=12 Hz, 5H); 7,05 (bd, J=12 Hz, 5H); 6,89-6,675 (m, 2H); 6,225 (bd, J=12 Hz, 5H); 6,075 (bd, J=12 Hz, 5H); 4,55 (q, J=7,5 Hz, 1H); 4,2 (dq, 2H); 3,575 (s, 1H); 3,242 (s, 1H); 1,4 (d, J=7,05 Hz, 1,5H); 1,15 (d, J=7,05 Hz, 1,5H).

C23H22N2O4F2S (MW = 460); masena spektroskopija (MH+) 460.1.

Primjer 178

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetata

Prema općem postupku G i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octene kiseline (iz dolje navedenog primjera 180), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=180-181°C). Produkt je pročišćen preparativnom tekućinskom kromatografijom LC 2000 koristeći 6:4 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,3-6,6 (Ar + NH, 7H); 6,37 (bd, J=7 Hz, 1H); 5,77 (d, J=7 Hz, 1H); 4,6-4,56 (m, J=7 Hz, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (s, 2H); 1,38 (d, J=7 Hz, 3H).

C18H18N2O4SF2 (MW = 396); masena spektroskopija (MH+) 396.1.

Primjer 179

Sinteza tert-butil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetata

Prema općem postupku 1 i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octene kiseline (iz dolje navedenog primjera 180), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=117-118°C). Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći eter/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,24 (d, J=6,5 Hz, 1H); 7,05-6,63 (m, 6H); 6,19 (bd, J=7,2 Hz, 1H); 5,66 (d, J=7,5 Hz, 1H); 4,6-4,5 (m, 1H); 3,5 (s, ZH); 1,44 (s, 9H); 1,38 (d, J=7,1 Hz, 3H).

C21H24N2O4SF2 (MW = 438,5); masena spektroskopija (MH+) 438.

Primjer 180

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octene kiseline

Prema općem postupku M i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-α-2-tienilglicina (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan .

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,73 (d, J=7 Hz, 1H); 8,38 (d, J=7 Hz, 1H); 7,56-7,4 (m, 1H); 7,2-6,9 (m, 4H); 5,54 (d, J=8 Hz, 1H); 4,5-4,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 1,23 (d, J=7 Hz, 3H).

C17H16N2O4SF2 (MW = 382); masena spektroskopija (MH+) 382.

Primjer 181

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetata (priređen iz etil 1H-tetrazol-5-acetata [CAS 173367-99-2] koristeći postupke koji su posve identični onima u S. Kukolja, J. Med. Chem., 1985, 28, 1886-1896), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt reakcije pročišćen je razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan .

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��9,13 (d, J=7,6 Hz, 1H); 8,39 (t, J=7 Hz, 1H); 7,1-6,95 (m, 3H); 5,9 (dd, 1H); 4,4-4,3 (m, 1H); 4,14 (q, J=7 Hz, 2H); 3,5 (s, 3H); 1,27-1,11 (m, 6H).

C16H18N6O4F2 (MW = 396,3); masena spektroskopija (MH+) 396.3.

Primjer 182

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i metil (S)-2-amino-2-(6-metoksi-2naftil)acetata (iz gore navedenog primjera D3), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=177-178°C). Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,84 (d, J=9 Hz, 1H); 8,4 (d, J=9 Hz, 1H); 7,90-7,76 (m, 2H); 7,247-6,90 (m, SH); 5,5 (J=7 Hz, 1H); 4,243 (d, J=3,5 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 3,29 (s, 2H); 1,26 (d, J=7,5 Hz, 3H).

C25H24N2OSF2 (MW = 470,48); masena spektroskopija (MH+) 470.

Primjer 183

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetata (priređen iz 2-(hidroksiimino)-2-(3trifluorometilfenil)octene kiseline [CAS 179811-81-5] koristeći gore navedene opće postupke G i R), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=133-134°C). Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =� 7,57-7,37 (m, 4H); 6,8-6,6 (m, 3H); 6,05 (BA, 1H); 5,5 (A, 1=7,5Hz, 1H); 3,7 (s, 1,5H); 3,675 (s, 1,5H); 3,5 (s, 1H); 3,45 (s, 1H); 1,33 (d, J=7,5 Hz, 1,5H); 1,275 (d, J=7,5 Hz, 1,5H).

C21H19N2O4F5 (MW = 458,39); masena spektroskopija (MH+) 459.

Primjer 184

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetata (priređen iz N-Boc-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)octene kiseline [CAS 95361-97-0) koristeći gore navedene opće postupke G i postupak uklanjanja Boc opisan u gore navedenom primjeru D3), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,05 (d, J=5 Hz, 1H); 7,02 (d, J=5 Hz, 1H); 6,82-6,66 (m, 3H); 6,31 (bd, J=8 Hz, 1H); 5,66 (dd, J=7,2 Hz, 1H); 4,63-4,55 (m, 1H); 3,76 (s, 1,5H); 3,75 (s, 1,5H); 3,52 (s, 1H); 3,50 (s, 1H); 2,67-2,65 (m, 2H); 2,54-2,52 (m, 2H); 1,77-1,7 (m, 4H); 1,36 (dd, J=7 Hz, 3H).

C22H24N2O4F2S (MW = 450); masena spektroskopija (MH+) 450.

Primjer 185

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetata (iz gore navedenog primjera D4), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H); 7,2-7,0 (m, 3H); 6,9-6,69 (m, 3H); 6,13-6,0 (m, 1H); 5,8 (dd, 1H); 4,63-4,5 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,58 (s, 1H); 3,469 (1H); 1,4 (dd, 3H).

C20H18N2O4F2S2 (MW = 452); masena spektroskopija (MH+) 452.

Primjer 186

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetata (priređen iz N-Boc-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)octene kiseline [CAS 105381-90-6] koristeći gore navedeni opći postupak H), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći EtOAc/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,2-6,66 (pr+NH, 5H); 5,69-5,6 (m, 1H); 4,84,69 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,56 (s, 1H); 3,5 (s, 1H); 2,69 (s, 3H); 1,4 (d, J=14 Hz, 1,5H); 1,35 (s, J=14 Hz, 1,5H).

C18H19N3O4F2S (MW = 411); masena spektroskopija (MH+) 411.

Primjer 187

Sinteza metil (3S,4S)-N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil (3S,4S)-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoata (Novabiochem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 95:5 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na koloni koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,29 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,40-7,20 (m, 5H); 7,10 (m, 1H); 6,99 (m,2H); 5,27 (d, 1H); 4,47 (bs, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,57 i -3,51 (m, 3H); 2,72 (m, 2H); 2,31 (m, 2H); 1,19 (m, 2H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -66° (c 1, MeOH).

C23H26N2O5F2 (MW = 448); masena spektroskopija (MH+) 449.

Primjer 188

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheks-4-enoata

Stupanj A - Sinteza (S)-3-(hex-4-enoil)-4-(fenilmetil)-2-oksazolidinona

Mehanički miješanoj otopini 9,50 g (83,2 mmol, 1,10 equiv.) 4-heksenske kiseline (komercijalno raspoloživa od Lancaster, Catalog #252-427-6) i 13,9 mL (10,1 g, 99,7 mmol, 1,33 ekv.) trietilamina u 150 mL suhog THF, ohlađen na -78 °C pod suhim N2, dodano je 10,71 mL ( 10,49 g, 87,0 mmol, 1,15 ekv.) pivaloil klorida (Aldrich). Smjesa je zagrijana na 0°C tijekom 60 min, te ponovo ohlađena -78°C. Otopina 13,4 g (75,6 mmol, 1,00 ekv.) (S)-(-)-(fenilmetil)-2-oksazolidona (Aldrich) i 22 mg trifenilmetana (indikator) u 150 mL suhog THF, miješana na -30°C do -45 °C pod N2, obrađena je dokapavanjem n-butillitija (~2.5 M u heksanu) (Aldrich) dok nije zadržana narančasta boja (potrebno ~30 mL). Dobivena otopina je ohlađena na -78°C i zatim dodana, brzim kanuliranjem, u gore navedenu miješanu smjesu koja sadrži gore navedenu miješanu smjesu koja sadrži miješani anhidrid. Rezidualni litizirani oksazolidon ispran je s dva 10-mL obroka suhog THF i dobivena smjesa je miješana na -78°C tijekom 1,5 h i zatim na 0°C tijekom 1 h. Smjesa je razdijeljena između CH2Cl2 i pH 7 fosfatnog pufera. Faza CH2Cl2 isprana je zasićenom otopinom NaHCO3 te zatim poluzasićenom vodenom otopinom NaCl, osušena (MgSO4) i uparena u vakuumu. Rezidualna krutina krem boje (22,4 g) je kromatografirana (Waters Prep 2000, 5,0cm×25cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona) u dvije šarže eluiranjem s 85:15 heksan/EtOAc. Kromatografirani produkt je rekristaliziran iz heksana da se dobije 14,34 g (prvi prinos, 69%) naslovljenog spoja u obliku finih bijelih iglica.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,37-7,20 (m, 5H, -C6H5); 5,60-5,43 (m, 2H, CH=CHCH3); 4,71-4,63 (m, 1H, NCH(Ph)CH2O); 4,23-4,14 (m, 2H, NCH(Ph)CH2O); 3,295 (dd, J=13,3, 3,3 Hz, 1H, CHHC6H5); 3,11-2,90 (m, 2H, CH2C=O); 2,758 (dd, J=13,3, 9,6 Hz, 1H, CHHC6H5); 2,42-2,34 (m, 2H, CH=CHCH2, 1,67-1,65 (m, 2H, CH=CHCH3).

Stupanj B - Sinteza (4S)-3-[(S)-2-azidoheks-4-enoil]-4(fenilmetil)-2-oksazolidinona

Otopina 5,47g (20,0 mmol, 1,00 ekv.) produkta gore navedenog stupnja A u 60 mL suhog THF miješano je na -78°C pod suhim N2 te dodano brzom kanulom u miješanu, ohlađenu (-78°C) otopinu 43,6 mL (22,0 mmol, 1,10 ekv.) kalij heksametildisilazida (0,505 M u toluenu) (Aldrich) i 60 mL suhog THF. Rezidualna otopina imida isprana je s dva 5mL obroka suhog THF. Dobivena otopina miješana je na -78°C tijekom 30 min. Gornjoj otopini K-enolata, miješanoj na -78°C pod suhim N2 dodana je ohlađena (-78°C) otopina 7,43 g (24,0 mmol, 1,2 ekv.) trisil azida (priređen kao što je opisano u R. E. Harmon et al., J. Org. Chem., 1973, 38, 11-16) u 60 mL suhog THF brzom kanulacijom. (Upamtite da je reakcija egzotermna do -68°C tijekom dodatka). Nakon 1-2 min, dodano je 4,24 mL (4,45g, 74,1 mmol, 3,7 ekv.) glacijalne octene kiseline u jednom obroku. Dobivena smjesa je miješana na -78°C tijekom 15 min te je ostavljena da se ugrije na 25°C uz miješanje preko noći. Smjesa je razdijeljena između CH2Cl2 i pH 7 fosfatnog pufera. Vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (3×) i organski ekstrakti su sjedinjeni, isprani razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3, osušeni (MgSO4) i upareni u vakuumu. Rezidualno ulje (9,55 g) je kromatografirano (Waters Prep 2000, 5,0cm×25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona) eluiranjem s 3L linearnog gradijenta od 30:70 do 80:20 CH2Cl2/heksan. Nakon ponovnog kromatografiranja miješanih frakcija (2×), ukupno 5,27 g (84% prinos) naslovljenog spoja (brže eluiranje, većinom diastereomer) izdvojeno je u obliku bezbojnog, viskoznog ulja. 1H NMR (300 MHz; CDCl3) δ 7,38-7,20 (m, 5H, -C6H5); 5,73-5,62 (m, 1H, CH=CHCH3); 5,52-5,41 (m, 1H, CH=CHCH;); 5,011 (dd, J=8,3, 5,5 Hz, 1H, CH(N3)C=0); 4,71-4,63 (m, 1H, NCH(Ph)CH2O); 4,236 (d, J=5,1 Hz, 2H, NCH(Ph)CH2O); 3,338 (dd, 1= 13,4, 3,3 Hz, 1H, CHHC6H5); 2,827 (dd, 1= 13,4, 9,5 Hz, 1H, CHHC6H5); 2,64-2,46 (m, 2H, CH2CH=CHCH3); 1,694 (dd, J=6,4, 1,1 Hz, 3H, CH=CHCH3).

Stupanj C - Sinteza (S)-2-azidoheks-4-enske kiseline

Otopina 5,00 g (15,91 mmol) produkta gore navedenog stupnja B u 240 mL THF i 80 mL deionizirane vode miješano je na 0°C pod N2, te obrađeno sa 762 mg (31,8 mmol, 2,00 ekv.) LiOH (bezvodni prah). Nakon miješanja na 0°C tijekom 30 min, dodano je 100 mL 0,5 N vodene otopine NaHCO3 i uklonjen je THF rotacijskim uparavanjem u vakuumu. Rezidue su razrijeđene sa 400-500 mL H2O i ekstrahirane s 5 obroka CH2Cl2. Vodena faza je zakiseljena do pH 1-2 pažljivim dodatkom 5 N HCl i zatim ekstrahirana s 4 obroka EtOAc. Ekstrakti EtOAc su sjedinjeni, osušeni (Na2SO4) i upareni u vakuumu da se dobije 2,45 g (99%) naslovljenog spoja u obliku ulja svijetlojantarne boje.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11,38 (br s, 1H, CO2H); 5,73-5,62 (m, 1H, CH3CH=CH); 5,48-5,38 (m, 1H, CH=CHCH2); 3,928 (dd, J= 7,8, 5,4 Hz, 1H, CH(N3)CO2H); 2,66-2,47(m, 2H, CH=CHCH2); 1,703 (dd, J=6,4, 1,1 Hz, 3H, CH3).

Stupanj D - Metil N-[N-tert-butoksikarbonil-L-alaninil]-(S)-2-aminoheks-4-enoat

Otopina 504,7 mg (3,25 mmol) produkta iz gore navedenog stupnja C, u dietil-eteru, ohlađena je na 0°C, te obrađena dokapavanjem eterskim diazometanom (koje je priređen kao što je opisano u L. F. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, p. 191, Wiley & Sons (1967)) sve dok je postojala žuta boja. Višak diazometana uklonjen je uvođenjem N2, te je uparen eter u struji N2. Rezidualno ulje je otopljeno u 10 mL bezvodnog metanola. Otopina je ohlađena na 0°C u suhom N2 i dodano je 1,24 g (6,54 mmol; 2,0 ekv.) bezvodnog SnCl2. Smjesa je miješana na <25°C tijekom 4 sata i otapalo je upareno u vakuumu da se dobije kruti kositar-aminski kompleks.

Otopina 1,23 g (6,50 mmol, 2,00 ekv.) N-Boc-L-alanina (Sigma) i 0,715 mL (0,658 g, 6,50 mmol, 2,0 ekv.) 4-metilmorfolina (redestiliran, 99,5%) (Aldrich) u 15 mL bezvodnog THF, ohlađena na -15 do 20°C u suhom N2, obrađena je dokapavanjem 0,861 mL (0,907 g, 6,50 mmol, 2,00 ekv.) izo-butil kloroformata (Aldrich). Nakon miješanja na -15 do 20°C tijekom 20 min, dobivena smjesa koja je sadržavala miješani anhidrid je dodana kanuliranjem kositar-aminskom kompleksu (vidi niže). Rezidualni miješani anhidrid ispran je sa 7 mL THF i dodano je 1,1 g (13,1 mmol, 4,0 ekv.) praškastog NaHCO3 i 5 mL H2O. Smjesa je miješana na 0°C tijekom 5 sati. Dodano je daljnjih 1,1 g (13,1 mmol, 4,0 ekv.) praškastog NaHCO3 i 5 mL H2O te je smjesa miješana na 20°C tijekom 1,5 sati. Smjesa je filtrirana da se ukloni želatinozni talog i filterski kolač je ispran s nekoliko obroka EtOAc. Filtrat je ispran sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (vodena faza je povratno ekstrahirana s 3 obroka EtOAc), zatim s pH 4-5 fosfatnim puferom (vodena faza je povratno esktrahirana s 3 obroka EtOAc). Organska faza je osušena (Na2SO4) i uparena u vakuumu. Ostatno ulje boje slame (1,21 g) je kromatografirano (Waters Prep 2000, 5,0 cm × 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona) eluiranjem s 3-L linearnim gradijentom od 80:20 do 40:60 heksan/EtOAc da se dobije 0,9088 g (89%) naslovljenog spoja u obliku bijele krutine. Tankoslojna kromatografija Rf=0,25 [silika-gel, heksan/EtOAc 6:4)];

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6,61 (d, J= 7,6 Hz, 1H, NH); 5,60-5,48 (m, 1H, CH=CHCH3); 5,33-5,23 (m, 1H, CH=CHCH3); 5,08 (d, J=7,3 Hz, 1H, NH); 4,591 (dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 5,7 Hz, 1H, HNCH(CH2CH=CHCH3)); 4,19 (br m, 1H, HNCH(CH3); 3,74 (s, 3H, OCH3); 2,56-2,39 (sym m, 2H, CH2CH=CHCH3); 1,658 (dd, J= 6,4, 1,2 Hz, 3H, CH2CH=CHCH3); 1,454 (s, 9H, OC(CH3)3); 1,358 (d, J=7,1 Hz, 3H, HNCH(CH3)).

Stupanj E - Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheks-4-enoata

Otopina 0,811 g (2,58 mmol) produkta gore navedenog stupnja D u 5 mL CH2Cl2 ohlađena je na 0°C u suhom N2 i štrcaljkom je uneseno 5 mL trifluorooctene kiseline na <4°C. Otopina je miješana na 0°C tijekom 40 min. Dodan je toluen (15 mL) i smjesa je uparena u vakuumu na rotacijskom uparivaču. Dodatak toluena i uparavanje je ponovljeno. Rezidue su otopljene u 20 mL CH2Cl2 i otopina je ohlađena na 0°C u suhom N2. Tome je dodano 1,35 mL (1,00 g, 7,74 mmol, 3,0 ekv.) etildiizopropilamina (Aldrich), te zatim dokapavanjem dodano na < 6°C 0,728 mL (0,938 g, 5,16 mmol, 2,0 ekv.) 3,5-difluorofenilacetil klorida (priređen iz 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) koristeći opći postupak H’). Dobivena otopina je miješana na 0°C tijekom 2 sata. Dodana je u suvišku vodena otopina NaHCO3 i dvofazna smjesa je miješana u ledenoj kupelji tijekom 30 min. Smjesa je razrijeđena s CH2Cl2 i isprana uzastopno s vodenom otopinom NaHCO3/Na2CO3 (pH 10), 1 N vodenom otopinom NaHSO4 i zasićenom vodenom otopinom NaCl. Otopina CH2Cl2 je osušena (Na2SO4) i uparena u vakuumu da se dobije 1,17 g žute krutine. Ona je rekristalizirana iz EtOAc da se dobije 602 mg (63%) naslovljenog spoja u obliku pahuljaste bijele krutine. Za ovu tvar je nađeno 1H NMR analizom (300 MHz) da se sastoji iz 92:8 smjese E i Z izomera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (300 MHz, CDCl3): δ = 6,85-6,69 (m, 3H); 6,335 (br d, J=7,8 Hz, 1H); 6,289 (br d, J=7,0 Hz, 1H); 5,58-5,47 (m, 1H); 5,28-5,18 (m, 1H); 4,58-4,45 (m, 2H) 3,745 (s, 3H); 3,528 (s, 2H);

2,457 (prividno t, J=6,4 Hz, 2H); 1,650 (dd, J=6,5, l,3Hz, 3H); 1,58 (dm, J=6,5 Hz, 0,08H); 1,375 (d, J=7,0 Hz, 3H).

IR (CHCl3) 3421, 1742, 1667, 1626, 1597, 1503, i 1120 cm-1.

Analiza: Izračunato za C18H22H2N2O5: C, 58,69; H, 6,02; N, 7.60. Nađeno: C, 58,83, H, 5,89; N, 7,67.

C18H22F2N2O5 (MW = 368); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 189

Sinteza N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku U i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Lancaster) i N-(L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil estera (opći postupak U Z-alanina (Bachem) u fenilglicin-t-butil (Novabio) i zatim opći postupak O), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=105-107°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,33 u 1:1 EtOAc/heksane, 0,13 u 5% MeOH/DCM).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,15 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 0,91 (m, 1H); 1,38 (m, 12H); 2,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 4,62 (m, 1H); 5,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,31 (m, 6H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��4,53; 4,55; 6,9; 18,4; 27,8; 41,2; 48,4; 57,1; 82,6; 127,0; 128,2; 128,7; 136,8; 169,4; 171,4; 172,3.

C20H28N2O4 (MW = 360.46); masena spektroskopija (MH+) 361.

Primjer 190

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(4-fenilfenil)acetamida

Prema općem postupku AB i korištenjem 3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i 4-bifenilkarboksaldehida (Aldrich) , naslovljeni spoj priređen je u obliku krutine (t.t.=266-267°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz EtOAc i/ili EtOAc/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,42 (d, 1H, J=7 Hz) , 8,31 (d, 1H, J=7 Hz); 7,91 (s, 1H); 7,6-7,56 (m, 4H) , 7,42-7,59 (m, 5H); 7,2-7,69 (m, 3H); 5,42 (d, 1H, J=8 Hz); 4,42 (pentet, 1H, J=8 Hz); 3,5 (s, 1H) , 1,2 (dublet na vrhu singleta, 12H).

C29H31N3O3F2 (MW = 508); masena spektroskopija (MH+) 508,4.

Primjer 191

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku D i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-[(S)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin tert-butil estera (iz gore navedenog primjera D13), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=138.7-140.0°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,24 u 2/1 heksan:EtOAc) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom i HPLC.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6, 250 MHz): δ = 8,66 (d, J=6,75 Hz, 1H); 8,30 (d, J=8,26 Hz, 1H); 7,37 (bs, 5H); 7,11-6,96 (m, 3H); 5,23 (d, J=7,00 Hz, 1H); 4,36 (td, J=7,88, 5,50 Hz, 1H); 3,53 (ABq, JAB= 14,05 Hz, ΔvAB=7,75 Hz, 2H); 1,85-1,48 (m, 2H); 1,34 (s, 9H); 0,88 (t, J=7,38 Hz, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = 21,8° (c 1,0, MeOH).

C24H28N2O4F2 (MW = 446,50); masena spektroskopija (MH+, minus CO2-tBu) 345,2.

Primjer 192

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku D i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-valinil)-L-fenilglicin tert-butil estera (iz gore navedenog primjera D14), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=170.5-171.8°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,39 u 2:1 heksan /EtOAc) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom i HPLC.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6, 250 MHz): δ =��8,71 (d, J=6,75 Hz, 1H); 8,22 (d, J=9,26 Hz, 1H); 7,37 (bs, 5H); 7,11-6,96 (m, 3H); 5,23 (d, J=6,50 Hz, 1H); 4,36 (dd, J=8,88, 6,38 Hz, 1H); 3,55 (ABq, JAB= 13,88 Hz, ΔvAB= 21,56 Hz, 2H); 2,10-1,95 (m, 1H); 1,34 (s, 9H); 0,88 (d, J=6,75 Hz, 3H); 0,86 (d, J=6,50 Hz, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = 20,8° (c 1,0, MeOH).

C25H30N2O4F2 (MW = 460,53); masena spektroskopija (MH+, minus CO2-tBu) 359,2.

Primjer 193

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-metioninil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-metionin (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=189,3°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,53 u 5:95 MeOH/CH2CI2) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,85 (d, J=6,7 Hz, 1H); 8,41 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,38 (d, J=6,6 Hz, 1H); 4,47 (m, J=8,2 Hz, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,51 (d, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,89 (m, 2H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��172,036; 171,729; 169,883; 164,658; 164,479; 161,406; 161,227; 141,689; 141,557; 141,427; 136,524; 129,512; 129,213; 128,717; 126,274; 113,187; 113,085; 112,961; 112,862; 103,023; 102,684; 102,340; 93,065; 57,205; 53,063; 42,231; 33,075; 30,221; 15,465.

C22H24N2O4F2S (MW = 450,51); masena spektroskopija (MH+) 450.

Primjer 194

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-valinil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-valina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=226,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,49 u 5:95 MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,84 (d, J=6,2 Hz, 1H); 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,07 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,37 (d, J=6,5 Hz, 1H); 4,34 (m, J=8,9 Hz, 1H); 3,55 (m, 5H); 2,01 (m, 1H); 0,87 (m, 6H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��171,988; 171,690; 169,861; 164,633; 164,456; 161,382; 161,204; 141,987; 141,859; 141,727; 136,553; 129,470; 129,192; 128,791; 113,128; 113,026; 112,902; 112,803; 102,961; 102,619; 102,281; 57,914; 57,262; 52,935; 42,274; 31,728; 19,845; 18,815.

C22H24N2O4F2 (MW = 418,44); masena spektroskopija (MH+) 418,1.

Primjer 195

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(2-aminobutanoil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-aminomaslačne kiseline (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=215,3°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,46 u 5:95 MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,83 (d, J=6,8 Hz, 1H); 8,32 (d, J=8,1 Hz, 1H); 7,38 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,38 (d, J=6,8 Hz, 1H); 4,35 (m, J=7,9 Hz, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,52 (d, 2H); 1,64 (m, 2H); 0,88 (t, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ = 171,684; 170,934; 168,984; 164,193; 163,980; 160,295; 160,083; 141,059; 140,902; 140,743; 135,857; 128,689; 128,372; 127,892; 112,387; 112,257; 112,131; 111,999; 102,254; 101,845; 101,438; 56,351; 53,441; 52,212; 41,436; 25,675; 10,067.

C21H22N2O4F2 (MW = 404,42); masena spektroskopija (MH+) 405,1.

Primjer 196

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-leucinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-leucinil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-leucina (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=178,4°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,51 u 5:95 MeOH/ CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,85 (d, 1=6,8 Hz, 1H); 8,33 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 5,37 (d, J=6,8 Hz, 1H); 4,46 (m, J=8,3 Hz, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,49 (d, 2H); 1,55 (m, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,82 (d, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��172,225; 170,899; 168,888; 164,197; 163,984; 160,298; 160,086; 141,029; 140,887; 140,723; 135,875; 128,657; 128,348; 127,944; 112,340; 112,207; 112,084; 111,951; 102,251; 101, 842; 101,435; 56,343; 52,214; 50,697; 41,510; 40,982; 24,449; 23,056; 21,575.

C23H26N2O4F2 (MW = 432,47); masena spektroskopija (MH+) 432,1.

Primjer 197

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilalaninil)-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-fenilalaninil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilalanina (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=188,3°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,59 u 5:95 MeOH/ CH2Cl2) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,99 (d, J=6,9 Hz, 1H); 8,44 (d, 1=8,6 Hz, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,21 (m, 5H); 7,03 (m, 1H); 6,77 (m, 2H); 5,42 (d, J=6,9 Hz, 1H); 4,70 (m, J=8,5 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 2,76 (m, 1H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��171,428; 170,896; 168,853; 164,127; 163,915; 160,222; 160,010; 140,756; 140,601; 140,438; 137,662; 135,918; 130,638; 129,247; 128,737; 128,415; 127,908; 126,281; 112,147; 112,025; 111,892; 102,189; 101,782; 101,373; 56,411; 53,461; 52,306; 41,513; 37,796.

C26H24N2O4F2 (MW = 466,49); masena spektroskopija (MH+) 466.

Primjer 198

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)glicinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(glicinil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-glicina (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=142,3°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,33 u 5:95 MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz dietil-eter/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,82 (d, J=7,2 Hz, 1H); 8,39 (t, 1H); 7,37 (m, 5H); 7,05 (m, 3H); 5,44 (d, 7,1 Hz, 1H); 3,83 (d, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,53 (s, 2H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��170,956; 169,427; 168,788; 164,226; 164,013; 160,329; 160,115; 140,817; 140,663; 140,499; 136,222; 128,728; 128,338; 127,687; 112,494; 112,360; 112,238; 112,104; 102,310; 101,900; 101,492; 56,200; 52,321; 41,731; 41,464.

C19H18N2O4F2 (MW = 376,36); masena spektroskopija (MH+) 376,0.

Primjer 199

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-(L-fenilglicinil)-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=222,8°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,61 u 5:95 MeOH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetata.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��9,22 (d, J=6,8 Hz, 1H); 8,85 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,37 (m, 10H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (d, 2H); 5,69 (d, 1=8,2 Hz, 1H); 5,43 (d, J=6,8 Hz, 1H); 3,61 (d, 2H); 3,55 (s, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): δ =��170,606; 169,727; 168,777; 164,194; 163,982; 160,296; 160,082; 140,920; 140,757; 140,603; 138,391; 135,900; 128,732; 128,425; 128,233; 127,871; 127,556; 127,222; 112,467; 112,340; 112,209; 112,082; 102,292; 101,884; 101,475; 56,431; 55,621; 52,203; 41,205.

C25H22N2O4F2 (MW = 452,46); masena spektroskopija (MH+) 452,2.

Primjer 200

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-alanin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=140,5-142°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,17 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,3-1,4 (m, 6H); 3,55 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 6,1-6,3 (brd, 1H); 6,6-6,7 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,4; 19,0; 44,1; 48,6; 49,3; 53,0; 127,9; 129,5; 129,8; 135,1; 171,5; 172,4; 173,6.

C15H20N2O4 (MW = 292,34); masena spektroskopija (MH+) 293.

Primjer 201

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-leucin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=102,5-105°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,8-0,95 (m, 6H); 1,3 (d, J=7 Hz, 3H); 1,4-1,6 (m, 3H); 3,58 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 6,2 (brd, 1H); 6,7 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,7; 22,3; 23,4; 25,3; 41,5; 44,1; 49,2; 51,4; 52,8; 127,9; 129,5; 129,8; 135,0; 171,5; 172,6; 173,7.

C18H26N2O4 (MW = 334,42); masena spektroskopija (MH+) 335.

Primjer 202

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-izoleucin metil ester hidroklorida (Sigma), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,24 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,8-0,95 (m, 6H); 1,0-1,2 (m, 1H); 1,2-1,4 (m uključujući 1,3 (d, J=7 Hz, 4H)); 1,8-1,9 (m, 1H); 3,58 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 6,2 (brd, 1H); 6,7 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��12,1; 16,0; 18,5; 25,6; 38,1; 44,1; 49,3; 52,7; 57,2; 127,9; 129,6; 129,8; 135,0; 171,5; 172,5; 172,6.

C18H26N2O4 (MW = 334,42); masena spektroskopija (MH+) 335.

Primjer 203

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-prolin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,12 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,33 (d, J=7 Hz, 3H); 1,9-2,1 (m, 3H); 2,1-2,25 (m, 1H); 3,5-3,8 (m uključujući 3,58 (s) i 3,75 (s); ukupno 7H); 4-4,4 (m, 1H); 4,7-4,8 (m, 1H); 6,5 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,5; 25,5; 29,5; 44,1; 47,3; 47,4; 52,8; 59,3; 127,8; 129,42; 129,48; 129,9; 135,2; 170,9; 171,8; 172,8.

C17H22N2O4 (MW = 318,38); masena spektroskopija (MH+) 319.

Primjer 204

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-fenilalanin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=148-149,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,24 u 50% EtOAc/heksan ) i produkt nije pročišćen.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,25 (d, J=7 Hz, 3H); 3,02 (dd, J=7, 14 Hz, 1H); 3,12 (dd, J=5,14 Hz, 1H); 3,53 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 1H); 4,75-4,85 (m, 1H); 5,9 (brd, 1H); 6,5 (brd, 1H); 7,0-7,5 (m, 10H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,6; 38,3; 44,0; 49,2; 52,9; 53,9; 127,7; 128,0; 129,1; 129,6; 129,8; 129,9; 135,0; 136,3; 171,4; 172,2; 172,3.

C21H24N2O4 (MW = 368,44); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 205

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-N∈-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i N∈-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=119-121°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,46 u 90:10:1 CH2Cl2\MeOH\NH4OH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,2-1,9 (m, 18H) (uključuje 1,3 (d, J=7 Hz) i 1,4 (s)); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,12 (dd, J=5, 14 Hz, 1H); 3,57 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 2H); 4,75-4,85 (m, 1H); 6,2 (brd, 1H); 6,75 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,6; 22,9; 29,0; 29,9; 32,0; 40,5; 44,0; 49,4; 52,7; 53,0; 79,8; 127,9; 129,5; 129,8; 135,1; 156,7; 171,6; 172,7; 173,0.

C23H35N3O6 (MW = 449,55); masena spektroskopija (MH+) = 450.

Primjer 206

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-glicin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i glicin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=152-153,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,10 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,33 (d, J=7 Hz, 3H); 3,59 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,97 (d, J=6,5 Hz, 2H); 4,5-4,6 (m, 1H); 6,1 (brd, 1H); 6,8 (brs, 1H); 7,2-7,6 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,7; 41,6; 43,9; 49,2; 52,9; 127,9; 129,5; 129,9; 135,0; 170,6; 171,7; 173,2.

C14H18N2O4 (MW = 278,31); masena spektroskopija (MH+) 279.

Primjer 207

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-valin metil ester hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=112-115°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,33 u 50% EtOAc/heksan) i produkt nije pročišćen.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,8-0,9 (prekrivanje d prividno kao t, J=6 Hz, 6H), 2,0-2,2 (m, 1H); 3,57 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 1H); 4,5-4,65 (m, 1H); 6,2 (brd, 1H); 6,75 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��18,3; 18,5; 19,5; 31,5; 44,1; 49,3; 52,7; 57,9; 127,9; 129,5; 129,8; 135,0; 171,5; 172,7; 172,7.

C17H24N2O4 (MW = 320,39); masena spektroskopija (MH+) 321.

Primjer 208

Sinteza metil N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-2-(S)-aminobutanoata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i metil L-2-aminobutanoat hidroklorida (priređen iz L-2-aminobutanske kiseline (Bachem) koristeći opći postupak H (bez ekstrakcija)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=120°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,85 (t, J=6 Hz, 3H); 1,32 (d, J=7 Hz, 3H); 1,61,9 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,4-4,6 (m, 2H); 6,2 (brd, 1H); 6,75 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��10,2; 18,9; 25,8; 44,0; 49,3; 52,8; 54,0; 127,9; 129,5; 129,8; 135,1; 171,S; 172,7; 173,0.

C16H22N2O4 (MW = 306,36); masena spektroskopija (MH+) 307.

Primjer 209

Sinteza metil N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-2-(S)-aminopentanoata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i metil 2-(S)-aminopentanoat hidroklorida (priređen iz L-2-aminovalerijanske kiseline (Bachem) koristeći postupak H (bez ekstrakcija)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=135-137°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,30 u 50% EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��0,87 (t, J=6 Hz, 3H); 1,2-1,4 (m s d, J=7 Hz, SH); 1,5-1,8 (m, 2H); 3,57 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 2H); 6,4 (brd, 1H); 7,0 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��14,2; 19,0; 19,2; 34,5; 44,0; 49,2; 52,7; 52,8; 127,8; 129,4; 129,8; 135,2; 171,5; 172,8; 173,3.

C17H24N2O4 (MW = 320,39); masena spektroskopija (MH+) 321.

Primjer 210

Sinteza N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valina

Prema općem postupku AF i korištenjem N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil estera (iz gore navedenog primjera 143), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,05 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��8,41 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,56 (t, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 2,01 (m, 1H); 1,19 (m, 3H); 0,89 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -49° (c l, MeOH).

C16H21N3O6 (MW = 351,3); masena spektroskopija (MH+) 352.

Primjer 211

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-N-metilalanin metil estera

Prema općem postupku A i korištenjem N-(fenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B1) i L-N-metilalanin metil ester hidroklorida (priređen iz L-N-metilalanin hidroklorida (Bachem) koristeći opći postupak H (bez ekstrakcija)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,13 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni koristeći 60% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,2-1,6 (m uključujući 1,32 (d, 1=7 Hz, 6H); 2,97 (s (rotomeri); 3H); 3,57 (s, 2H); 3,7-3,8 (s (rotomeri); ,3H); 4,4-5,2 (m, 2H); 6,6 (brd, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��14,7; 15,0; 18,8; 19,1; 31,6; 32,3; 44,3; 46,2; 46,3; 52,7; 52,88; 52,93; 53,6; 127,81; 127,85; 129,45; 129,48; 129,9; 135,2; 170,60; 170,67; 172,19; 172,4; 173,25, 173,31.

C16H22N2O4 (MW = 306,36); masena spektroskopija (MH+) 307.

Primjer 212

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izobutil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-fenilglicina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-alanin izobutil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanin (Sigma) i 2-metil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=181-186°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��1,31 (d, 3H); 5,59 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = + 19° @ 589 nm (c 1,03, DMSO).

C20H30N2O4 (MW = 362); masena spektroskopija (MH+) 363.

Primjer 213

Sinteza N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil)-L-alanin izobutil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(izovaleril)-L-izoleucina (priređen iz izovalerijanske kiseline (Aldrich) i L-izoleucin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak C, te hidrolizom koristeći opći postupak AF) i L-alanin izobutil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i 2-metil-1-propanola (Aldrich) koristeći opći postupak C (s katalitičkim DMAP), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=142-146°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens da se dobije 1:4 smjesa diastereoizomera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��1,26 (d, 3H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).

C18H34N2O4 (MW = 342,48); masena spektroskopija (MH+) 343.

Primjer 214

Sinteza N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-cikloheksil-L-fenilglicinamida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicin (Advanced Chemtech) i cikloheksilamina (Aldrich) koristeći opći postupak M, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen razmuljivanjem s etanolom.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 8,55 (m, 2H); 8,08 (d, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,97 (d, 2H); 5,37 (m, 1H); 3,47 (s, 2H); 1,8-1,6 (m, 6H); 1,23-0,98 (m, 7H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -32,7° (c l, MeOH).

C25H29F2N3O3 (MW = 457); masena spektroskopija (MH+) 458.

Primjer 215

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-hidroksiprolin etil estera

Prema općem postupku F i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-4-hidroksiprolin etil ester hidroklorida (Pfaltz & Bauer), priređen je naslovljeni spoj u obliku pjene. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,32 u 95:5 CH2Cl2/MeOH) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 Mz): δ =��7,31 (d, 1H, J= 7,00 Hz); 6,83-6,64 (m, 3H); 4,67 (p, 1H, J=7,09 Hz); 4,58 (t, 1H, J= 8,26 Hz); 4,47 (bs, 1H); 4,25-4,06 (m, 2H); 3,81 (bd, 1H, J=11,01 Hz); 3,62 (dd, 1H, J=10,76, 3,75 Hz); 3,46 (s, 2H); 2,30 (dd, 1H, J= 13,51, 8,26 Hz); 1,96 (ddd, 1H, J= 13,44, 8,82, 4,56 Hz); 1,33 (d, 3H, J= 6,75 Hz); 1,24 (t, 3H, J= 7,13 Hz).

C18H23F2N2O5 (MW = 384,38); masena spektroskopija (MH+) 385.1.

Primjer 216

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-lizin metil estera

Prema općem postupku Y i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-N∈-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil estera (iz gore navedenog primjera 43), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Naslovljeni spoj je izoliran kao sol trifluorooctene kiseline (koja sadrži oko 5% suvišak trifluorooctene kiseline).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3 + 2 kapi CD3OD): δ =��6,40-6,52 (m, 3H); 4,17 (t, 1H); 4,40 (q, 1H); 3,42 (s, 3H); 3,23 (s, 3H); 2,53 (bs, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,32 (m, 3H);, 1,02-1,13 (m, 2H); 1,10 (d, 2H).

13C-nmr (CDCl3 + 2 kapi CD3OD): δ =��174,1; 166,4; 166,2; 163,1; 163,0; 141,3; 113,8; 113,7; 113,5; 103,5; 55,2; 56,3; 43,0; 40,9; 32,2; 28,1; 24,0; 18,2.

C21H26F5N3O6 (MW = 511,4); masena spektroskopija (MH+) 512.

Primjer 217

Sinteza N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-glutamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-glutamid hidroklorida (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=260-263°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,77 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,40 (d, J=7,1 Hz, 1H); 8,02 (d, J=6,9, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,0 (m, 4H); 6,76 (s, 1H); 4,2 (m, 1H); 3,56 (s, 2H); 2,1 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 1,21 (d, J=7,0 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��173,5; 172,4; 169,5; 112,5; 110,4; 102,3; 52,5; 49,0; 41,6; 35,7; 31,8; 28,1; 18,4.

C16H20F2N4O4 (MW = 370); masena spektroskopija (MH+) 371.

Primjer 218

Sinteza metil 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil] piperidin-2-karboksilata

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil pipekolinat hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=114-118°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,71 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kiselim/baznim ispiranjima.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,95 (dd, J=7,1, 7,1, 7,1 Hz; 1H); 6,81 (d, J=6,1 Hz, 2H); 6,7 (m, 1H); 5,28 (dd, J=5,0 Hz, 12,6, 5,4, 1H); 4,93 (q, J=7,0, 6,9, 7,0 Hz, 1H); 3,75 (s, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 3,2 (m, 1H); 2,27 (d, J=3,5 Hz, 1H); 1,5 (m, 5H); 1,31 (d, J=5,2 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��172,8; 172,6; 171,7; 171,6; 169,2; 169,1; 112,9; 112,8; 112,7; 112,6; 103,2; 102,8; 53,0; 52,9; 52,9; 52,7; 46,2; 46,1; 43,9; 43,9; 27,1; 26,8; 25,6; 21,4; 19,9; 18,5.

C18H22F2N2O4 (MW = 368); masena spektroskopija (MH+) 369.

Primjer 219

Sinteza N-[(S)-3-hidroksi-6-metilhept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku AA i korištenjem N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida (iz gore navedenog primjera 168), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,75 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 99:1 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,81 (m, 1H); 6,72 (m, 2H); 6,39 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,54 (m, 1H); 1,4 (m, 5H); 1,09 (m, 3H); 0,9 (m, 6H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -39° (c 1, MeOH).

C19H28F2N2O3 (MW = 448); masena spektroskopija (MH+) 449.

Primjer 220

Sinteza N-[(S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-ilamina (npr. (S)-fenilglicinol) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=204-206°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��1,24 (d, 3H); 4,38 (m, 1H); 4,80 (m, 2H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +3,56° @ 589 nm (c 1,10, DMSO).

C19H20F2N2O3 (MW = 362,38); masena spektroskopija (MH+) 363.

Primjer 221

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenil-α-fluoroacetil)-L-alaniny]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku M i korištenjem 3,5-difluorofenil- α -fluorooctene kiseline (iz gore navedenog primjera D1) i N-(L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Bachem) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku bistrog ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,44 i 0,51 u 1:1 EtOAc/heksan i produkt je pročišćen tankslojnom kromatografijom LC 2000 koristeći 20% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3) (1:1 smjesa diastereomera): δ =��1,37 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H); 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 4,62 (pent, J = 7,0 Hz, 2H); 5,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 5,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 5,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 5,73 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 6,80 (m, 2H); 6,97 (m, 4H); 7,20-7,33 (m, 12H).

C23H25F3N2O4 (MW = 450,2); masena spektroskopija (MH+) 451.

Primjer 222

Sinteza N-[(S)-α-hidroksi-α’-fenilizopropil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil) L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-α-hidroksi-α’-fenilizopropilamina (npr. L-fenilalaninol) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 95:5 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,33-7,17 (m, 5H); 6,72 (m, 3H); 6,62 (d, 1H); 6,32 (d, 1H); 4,43 (m, 1H); 4,10 (m, 1H); 3,61 (m, 2H); 3,45 (s, 2H); 2,84 (m, 2H); 1,32 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -60° (c 1, MeOH).

C20H22F2N2O3 (MW = 376); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 223

Sinteza N-[(1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil) L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-ilamine hidroklorida (npr. (1S,2R)-norefedrin hidroklorid) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 98:2 CHCl3/MeOH kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,31 (m, 5H); 6,84-6,64 (m, 4H); 4,86 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,38 (d, 3H); 0,97 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -44° (c 1, MeOH).

C20H22F2N2O3 (MW = 376); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 224

Sinteza N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamida

Prema općem postupku K i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil estera (iz gore navedenog primjera 28) i 2-metoksietilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=148-151°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,53 u 10% MeOH/DCM + 1% TEA) i produkt je pročišćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,2 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 6,6 (m, 8H); 4,7 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,39 (s, 2H); 3,2 (m, 4H); 3,1 (s, 3H); 1,17 (d, J=7,2 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��176,3; 173,4; 172,2; 166,5; 163,4; 150,4; 141,6; 114,1; 114,0; 113,9; 113,8; 103,9; 103,5; 72,2; 72,1; 59,4; 51,9; 44,0; 43,0; 40,7; 17,9.

C16H21F2N3O4 (MW = 357); masena spektroskopija (MH+) 358.

Primjer 225

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-(S)-aminocikloheksilacetil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i N-[2-(S)-aminocikloheksilacetil]-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-cikloheksilglicina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=234,4°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 5:95 MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetata.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d3): δ =��8,85 (d, J=6,5 Hz, 1H); 8,21 (d, J=8,9 Hz, 1H); 7,37 (s, 5H); 7,07 (m, 1H); 6,97 (d, 2H); 5,36 (d, J=6,4 Hz, 1H); 4,35 (t, J=7,7 Hz, 1H); 3,53 (m, 5H); 1,65 (m, 6H); 1,06 (m, 5H).

13C-nmr (DMSO-d3): δ =��171,065; 170,865; 168,953; 164,179; 163,967; 160,282; 160,070; 141,210; 141,058; 135,766; 128,657; 128,374; 128,004; 112,371; 112,238; 112,115; 111,981; 102,217; 101,808; 101,399; 56,568; 56,471; 41,467; 40,354; 28,884; 28,025; 25,926; 25,669.

C25H28N2O4F2 (MW = 458,51); masena spektroskopija (MH+) 458,1.

Primjer 226

Sinteza N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) i (1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-ilamin hidroklorida (npr. (1R,2S)-norefedrin hidroklorid) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku pjene. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 9:1 CHCl3/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,35 (m, 5H); 7,75 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,48 (s, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,01 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -64° (c 1, MeOH).

C20H22F2N2O3 (MW = 376); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 227

Sinteza N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1,2-difenilet-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (1R,2S)-2-amino-1,2-difeniletanola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=217-219°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 7% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��0,76 (d, 3H); 5,43 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -6,9° @ 589 nm (c 1,10, DMSO).

C25H24F2N2O3 (MW = 438,48); masena spektroskopija (MH+) 439.

Primjer 228

Sinteza N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil]-L-alaninamida

Prema općem postupku S i korištenjem metil N-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanoata (iz gore navedenog primjera 1), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=157-158,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,62 u 10% CH3OH/CH2Cl2).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =��5,9 (m, 2H); 5,8 (m, 1H); 4,37 (q, 1H); 3,8 (m, 1H); 3,58 (s, 2H); 3,5 (m, 2H); 1,4 (m, 9H); 0,9 (m, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ = 175,4; 172,9; 166,7; 166,5; 163,5; 163,2; 141,8; 141,7; 113,9; 113,8; 113,7; 113,6; 103,9; 103,6; 103,2; 65,6; 53,2; 51,2; 43,3; 32,3; 29,7; 24,1; 18,7; 14,9.

C17H24F2N2O3 (MW = 342,39); masena spektroskopija (MH+) 343.

Primjer 229

Sinteza N-[α-hidroksi-α’-(4-hidroksifenil)izopropil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku S i korištenjem N-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil estera (iz gore navedenog primjera 15), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=179-183°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,42 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH/dietil-etera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,82 (d, J=8,3 Hz, 2H); 6,7 (m, 2H); 6,62 (t, J=9,1, 9,1 Hz, 1H); 6,47 (d, J=8,5 Hz, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,34 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 1,08-0,94 (dd, J=7,1, 36,0, 7,1 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��175,0; 172,8; 157,4; 131,8; 131,8; 130,7; 116,6; 116,5; 113,9; 113,5; 64,1; 54,9; 51,1; 43,3; 37,4; 18,6.

C20H22F2N2O4 (MW = 392); masena spektroskopija (MH+) = 393.

Primjer 230

Sinteza N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamida

Prema općem postupku K i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil estera (iz gore navedenog primjera 94) i 2-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ = 8,45 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,2-7,4 (m, 6H); 7,1 (d, 1H); 6,8-7,0 (m, 3H) 4,63 (t, 1H) 4,45 (s, 2H); 4,2-4,35 (m, 1H); 3,6 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 3,0-3,25 (m, 2H); 1,30 (d, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,4; 174,0; 173,3; 166,6; 163,3; 163,2; 159,5; 150,0; 141,4; 139,4; 138,9; 130,9; 130,1; 128,4; 124,2; 123,2; 114,0; 113,9; 113,7; 113,6; 103,9; 103,2; 56,9; 51,4; 45,8; 43,1; 39,0; 18,2.

C26H26F2N4O3 (MW = 480,52); masena spektroskopija (MH+)= 481.

Primjer 231

Sinteza N-[α-hidroksi-α’-pirid-2-il-izopropil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku S i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionata (iz gore navedenog primjera 19), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=225-229°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,66 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH/dietil-eter.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,21 (d, J=4,5 Hz, 1H); 7,46 (t, J=6,3, 7,6 Hz, 1H); 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,01 (t, J=5,5, 7,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J=6,3 Hz, 2H); 6,62 (t, I=9,6, 9,0 Hz, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 3,3 (m, 2H); 1,06 (d, J=7,0 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��172,754; 160,222; 150,134; 139,137; 126,198; 123,680; 113,936; 113,602; 103,578; 64,854; 53,689; 51,191; 43,304; 40,394; 18,769.

C19H21F2N3O3 (MW = 377); masena spektroskopija (MH+) 378.

Primjer 232

Sinteza N-[α-hidroksi-α’-pirid-4-il-izopropil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku S i korištenjem metil N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionata (iz gore navedenog primjera 23), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=189-193°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,47 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��8,18 (d, J=5,6 Hz, 2H); 7,27 (d, J=5,6 Hz, 2H); 6,7 (m, 2H); 6,6 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,32 (s, 2H); 3,10 (s, 2H); 2,9 (m, 2H); 1,07 (d, J=7,2, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��175,8; 150,4; 150,2; 126,8; 113,9; 113,6; 103,6; 103,5; 72,0; 59,3; 55,2; 51,6; 42,9; 40,8; 38,3; 17,9.

C19H21F2N3O3 (MW = 377); masena spektroskopija (MH+) 378.

Primjer 233

Sinteza N-[(S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Izomer A:

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-ilamina (leucinol) (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=141-151°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 5% MeOH/metilen klorid) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz EtOAc/heksana. NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =��8,15 (s, 1H); 7,5 (t, J=8 Hz, 1H); 6,80-6,55 (m, 3H); 4,15 (m, J=3,5 Hz, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,35 (s 2H); 3,22 (t, J=3 Hz, 2H); 1,4 (m, 1H); 1,1 (m, 5H); 0,7 (m, 6H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,4; 175,3; 173,0; 113,9; 113,9; 113,6; 113,5; 103,9; 103,6; 103,2; 66,1; 51,6; 51,4; 51,3; 51,3; 43,4; 41,7; 41,6; 26,5; 26,3; 24,3; 22,8; 22,7; 19,0; 18,7; 18,6.

C17H24N2O3F2 (MW = 342,19); masena spektroskopija (MH+) 343.

Izomer B:

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-ilamina (leucinol) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=151-153°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,8 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom, te zatim “flash”-kromatografijom, i najzad preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 10% MeOH/DCM kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =��8,15 (s, 1H); 7,5 (t, J=8 Hz, 1H); 6,80-6,55 (m, 3H); 4,15 (m, J=3,5 Hz, 1H); 3,7 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,22 (t, J=3 Hz, 2H); 1,4 (m, 1H); 1,1(m, SH); 0,7 (m, 6H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,2, 172,9, 166,6, 166,5, 141,7, 113,9, 113,9, 113,8, 113,6, I13,6, 103,9, 103,6, 103,2, 66,1, 51,2, 50,4, 50,1, 50,0, 49,8, 49,7, 49,6, 49,4, 49,38, 49,3, 49,0, 48,7, 43,4, 43,3, 41,7, 26,3, 24,3, 22,8, 18,7.

C17H24N2O3F2 (MW = 342,19); masena spektroskopija (MH+) 342.

Primjer 234

Sinteza N-[1-metoksiprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i 2-amino-1-metoksipropana (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=152°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 5% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz metanol/vode.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��6,9-6,7 (m, 3H); 6,6 (d, J=7 Hz, 1H); 6,3 (m, 1H); 4,5 (m, J=7 Hz, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,5 (s, 2H); 3,3 (m, 5H); 1,4 (d, J=7 Hz, 3H); 1,15 (t, J=8 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��172,0; 113,0; 112,9; 112,62; 112,60; 103,7; 103,4; 78,0; 77,6; 77,2; 75,8; 75,7; 59,6; 59,58; 49,6; 49,5; 45,6; 45,6; 43,4; 19,4; 19,38; 18,9; 18,0.

C17H20N2O3F2 (MW = 314,14); masena spektroskopija (MH+) 315.

Primjer 235

Sinteza N-[1-hidroksi-3-metilbut-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-diiluorofenilacetil) L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i valinola (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=176-179°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 5% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz EtOAc/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =��7,5 (d, J=9 Hz, 1H); 6,8-6,5 (m, 3H); 4,15 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,35 (m, 3H); 1,65 (m, J=7 Hz, 1H); 1,20 (d, J=5 Hz, 3H); 0,7 (m, 6H).

13C-nmr (aceton-d6): δ =��113,7; 113,4; 103,0; 63,3; 57,7; 57,69; 50,5; 50,4; 43,2; 31,1; 30,8; 30,6; 30,5; 30,3; 30,2; 30,1; 29,9; 29,9; 29,8; 29,7; 29,6; 20,5; 20,4; 19,5; 19,1; 19,0; 18,8.

C16H22N2O3F2 (MW = 329,19); masena spektroskopija (MH+) 329.

Primjer 236

Sinteza metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetata

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetata (priređen iz 2-(metoksiimino)-2-(6-aminopirid-2-il)octene kiseline [CAS 71470-33-2] koristeći opće gore navedene postupke G i AC), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen tankoslojnom LC 2000 preparativnom kromatografijom na koloni koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =��7,65-6,5 (m, 6H); 6,4 (d, J=8,19 Hz, 1H); 5,49-5,33 (m, 1H); 4,8-4,5 (m, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,6 (s, 1H); 3,5 (s, 1H); 2,06 (bs, 2H); 1,44 (d, J=7,06 Hz, 1,5 H); 1,35 (d, 7,06 Hz, 1,5H).

C19H20N4O4F2 (MW = 406,39); masena spektroskopija (MH+) 406,3.

Primjer 237

Sinteza N-[1-hidroksiprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i alanola (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=158-163°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,7 u 10% MeOH/DCM) i produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetata, te “flash”-kromatografijom na koloni koristeći 10% MeOH/DCM.

NMR podaci su sljedeći: .

1H-nmr (CD3OD): δ =��8,2 (m, 1H); 7,6 (m, 1H); 4,1 (m, J=7 Hz, 1H); 3,7 (m, J=5 Hz, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,25 (m, 2H); 1,15 (d, J=7 Hz, 3H); 0,9 (d, J=7 Hz, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,1; 175,06; 172,9; 166,6; 166,5; 163,4; 163,2; 141,6; 113,9; 113,8; 113,7; 113,6; 103,9; 103,6; 103,2; 66,5; 51,4; 51,3; 51,3; 51,2; 50,4; 50,1; 49,8; 49,77; 49,6; 49,5; 49,3; 49,1; 49,0; 48,7; 43,3; 18,8; 17,5.

C14H18N2O3F2 (MW = 300); masena spektroskopija (MH+) 301.

Primjer 238

Sinteza N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Oakwood) i N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il)-L-alaninamida (priređen iz N-BOC-L-alanina (Sigma) i (S)-fenilglicinol metil etera (iz gore navedenog primjera D15) koristeći opći postupak C; te uklanjanjem BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=180-182°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz 1-klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =��1,22 (d, 3H); 3,23 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +12,3° @ 589 nm (c 1,04, DMSO).

C20H22F2N2O3 (MW = 376,41); masena spektroskopija (MH+) 377.

Primjer 239

Sinteza N-[(S)-1-metoksi-2-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku B i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilalaninol metil eter hidroklorida (Fluka), priređen je naslovljeni spoj kao pahuljasta krutina. Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz MeOH/EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�1,31 (d, J=7 Hz, 3H); 2,8 (d, J=7 Hz, 2H); 3,28 (d, J=3 Hz, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 4,15-4,3 (m, 1H); 4,35-4,5 (m, 1H); 6,3-6,5 (m, 2H); 6,6-6,9 (m, 3H); 7,1-7,35 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): δ =��19,1; 37,8; 43,4; 49,6; 51,0; 59,6; 72,7; 103,4; 112,6; 113,0; 127,1; 129,0; 129,9; 138,3; 169,8; 172,1.

Primjer 240

Sinteza N-[(S)-1-acetoksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku V i korištenjem N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida (iz gore navedenog primjera 228), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=144-145°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,42 u 10% CH3OH/ CH2Cl2.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =� �6,7 (m, 2H); 6,6 (m, 1H); 4,09 (q, 1H); 3,9-3,7 (m, 3H); 3,35 (s, 2H); 1,79 (s, 3H); 1,4-1,0 (m, 9H); 0,6 (m, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ =��175,5; 173,2; 172,8; 166,6; 166,5; 163,4; 163,2; 141,8; 141,7; 141,5; 113,9; 113,8; 113,7; 113,6; 103,9; 103,5; 103,2; 67,5; 51,2; 43,28; 43,26; 32,2; 29,6; 24,0; 21,3; 18,8; 14,8.

C19H26F2N2O4 (MW = 384,43); masena spektroskopija (MH+) 385.

Primjer 241

Sinteza N-[(S)-1-(tert-butilkarboniloksi)-heks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid

Prema općem postupku W i korištenjem N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida (iz gore navedenog primjera 228) i trimetilacetil klorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=104-107,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,43 u 10% CH3OH/CH2Cl2) i produkt je pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 10% CH3OH/CH2Cl2 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =�� 7,67 (bd, 1H); 6,7 (m, 2H); 6,6 (m, 1H); 4,14 (q, 1H); 3,9-3,6 (m, 3H); 3,35 (s, 2H); 1,4-1,0 (m, 9H); 0,98 (s, 9H); 0,6 (m, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ= �180,3; 175,3; 175,2; 172,8; 166,6; 166,5; 163,4; 163,2; 141,8; 141,7; 141,5; 133,9; 113,8; 113,7; 113,6; 103,9; 103,6; 103,2; 67,6; 51,1; 51,0; 43,3; 40,4; 32,4; 32,3; 29,5; 28,2; 24,0; 19,0; 14,9.

C22H32F2N2O4 (MW = 426,51); masena spektroskopija (MH+) 427,5.

Primjer 242

Sinteza N-[2-hidroksi-1-(tien-2-il)etil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku S i korištenjem metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetata (iz gore navedenog primjera 178), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=201-202°C). Produkt je pročišćen razmuljivanjem koristeći 1:1 heksan/EtOAc.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ= �8,4-8,25 (m, 2H); 7,4-7,35 (m, 2H); 7,3-6,91 (m, 4H); 5,1-4,85 (m, 1H); 4,4-4,3 (m, 1H); 3,7-3,5 (m, 2H); 3,51 (s, 1H); 3,50 (s, 1H); 1,23-1,19 (prekriveni dubleti, 3H).

C21H23F2N2O3 (MW = 368,4); masena spektroskopija (MH+) 368.

Primjer 243

Sinteza N-[(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i (S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-ilamina (iz gore navedenog primjera D16), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz metanol/etil-acetata.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ= �8,32 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,20-7,33 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,96 (m, 2H); 4,68 (d, 1H); 4,53 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,50 (d, 2H); 1,25 (d, 3H); 1,08 (s, 3H); 0,98 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]23 = -11 ° (c 1, MeOH).

C26H26F2N2O3 (MW = 390,42); masena spektroskopija (MH+) 391.

Primjer 244

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(tien-2-il)glicinil]-L-fenilalanin tert-butil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-(2-tienil)glicinil-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen koristeći N-(9-florenilmetoksikarbonil)-L-(2-tienil)glicin (priređen kao što je dolje opisano) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida koristeći opći postupak AH, te uklanjanjem zaštite koristeći dicikloheksilamin u DMF i THF), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=176-177°C). Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom koristeći EtOAc/diklorometan kao eluens.

C26H26N2O4F2 (MW = 500,56); masena spektroskopija (MH+) 500.

Priređivanje N-(9-fluorenilmetoksikarbonil)-L-(2-tienil)glicina

Tikvica okruglog dna s magnetskim mješačem u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi napunjena je vodom, dioksanom, natrij karbonatom (2,5 ekv.) i L-α-(2-tienil)glicinom (1,0 ekv.) (Sigma). Započelo se miješanjem i kaša je ohlađena u ledenoj kupelji. 9-fluorenilmetil kloroformat dodan je u obrocimau reakcijsku i nastavljeno je miješanjem u ledenoj kupelji tijekom 8 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana dietil-eterom. Vodeni sloj je ohlađen u ledenoj kupelji i zakiseljen uz energično miješanje do pH 2. Nastala krutina izolirana je vakuumskom filtracijom, isprana vodom (3×) i osušena pod snižem tlakom.

Primjer 245

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinola

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicinola (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicinola (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=231,4°C). Produkt je pročišćen kristalizacijom iz etil-acetata.

C24H22N2O3F2 (MW = 424,45); masena spektroskopija (MH+) 424,9.

Primjer 246

Sinteza N-[N-(ciklopropanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinola

Prema općem postupku E i korištenjem ciklopropanoctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicinola (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicinola (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=202,5°C). Produkt je pročišćen kristalizacijom iz etil-acetata.

C21H24N2O3 (MW = 352,43); masena spektroskopija (MH+) 353.2.

Primjer 247

Sinteza N-[N-(ciklopentanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinola

Prema općem postupku E i korištenjem ciklopentanoctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicinola (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicinola (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=201,4°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/ CH2Cl2 kao eluens.

C23H28N2O3 (MW = 380,49); masena spektroskopija (MH+) 381,4.

Primjer 248

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku AO i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicin metil estera (iz gore navedenog primjera 99), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=285,5-288,5 °C).

C24H21N3O3F2 (MW = 437,45); masena spektroskopija (MH+) 437,1.

Primjer 249

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-valinil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku AO i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil estera (iz gore navedenog primjera 94), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=260,3-264,3°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/metanola.

C21H23N3O3F2 (MW = 403,43); masena spektroskopija (MH+) 404.

Primjer 250

Sinteza N-[N-(2-tienilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općim postupcima koji su ovdje opisani, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 251

Sinteza N-[N-(n-kaproil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općim postupcima koji su ovdje opisani, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 252

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norleucinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-norleucina (Lancaster) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=188-189,5°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

C23H26N2O4F2 (MW = 432,47); masena spektroskopija (MH+) 432.

Primjer 253

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norvalinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-norvalinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-norvalina (Lancaster) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=204-205°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

C22H24N2O4F2 (MW = 418,44); masena spektroskopija (MH+) 418,3.

Primjer 254

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-tert-leucinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-tert-leucina (Bachem) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=176,4°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

C23H26N2O4F2 (MW = 432,47); masena spektroskopija (MH+) 432,0.

Primjer 255

Sinteza N-[N-(3,5-difIuorofenilacetil)-L-izoleucinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-izoleucinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorid (priređen iz N-BOC-L-izoleucin (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=228,8°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

C26H26N2O4F2 (MW = 432,46); masena spektroskopija (MH+) 433,4.

Primjer 256

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-cikloheksilalaninil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-cikloheksilalaninil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-cikloheksilalanina (Sigma) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=174,8°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

C26H30N2O4F2 (MW = 472,53); masena spektroskopija(MH+) 473,2.

Primjer 257

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i (S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-(S)-2-amino-2-ciklopropiloctene kiseline (priređen iz ciklopropiloctene kiseline (Lancaster) i (4S)-4-benzil-2oksaksolidinona (Aldrich) koristeći postupak opisan u Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011-4030 i tamo citirane reference) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=225-226,5°C). Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom koristeći MeOH/CHCl3 kao eluens.

C22H22N2O4F2 (MW = 416,42); masena spektroskopija (MH+) 417,3.

Primjer 258

Sinteza N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil)]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-tien-3-ilglicina (priređen iz L-α-2-tienilglicina (Sigma) koristeći opći postupak AJ) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=229,3°C). Produkt je pročišćen kristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C23H20N2O4SF2 (MW = 458,49); masena spektroskopija (MH+) 458.

Primjer 259

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku AH i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-tien-2-ilglicina (priređen iz L-α-(tien-2-il)glicina (Sigma) koristeći opći postupak AI) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=230,8°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/CH2Cl2 kao eluens.

C23H20N2O4F2S(MW = 458,49); masena spektroskopija(MH+) 458.

Primjer 260

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-fluorophenil)glicinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-(4-fluorofenil)glicinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-Cbz-(4-fluorofenil)glicin (priređen iz (4-fluorofenil)glicina (priređen kao što je dolje opisano) koristeći opći postupak AK) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, te kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% etil-acetat/toluen kao eluens i uklanjanjem Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=213,1°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/CHCl3 kao eluens.

C25H21N2O4F2 (MW = 470,44); masena spektroskopija (MH+) 470,1.

Priređivanje (4-fluorofenil)glicina:

(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon (15,0 g, 93 mmol) (Aldrich) otopljen je u THF (100 mL). Otopina je ohlađena na -70°C i reakcijska posuda je dva propuhana dušikom. n-butil-litij (44,6 mL, 2,0M, 89 mmol) dodan je da nastane kruti talog koji je miješanjem prešao u kašu. 4-fluorofenilacetil klorid (16,1 g, 93 mmol) (Aldrich) dodan je da se dobije svijetlozelena otopina i nastavljeno je miješanjem tijekom 45 minuta. Reakcijska smjesa je zatim miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je zatim obrađena natrij bisulfitom (100 mL) i etil-acetatom (100 mL). Organska faza je isprana vodom, te zatim slanom otopinom. Organska faza je zatim osušena iznad bezvodnog natrij sulfata i koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije ulje. Ulje je kristaliziralo da se dobije 24,4 g 1-(4-fluorofenilacetil)-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinona.

Dodan je kalij heksametildisilazan (140 mL, 0,5M, 70,0 mmol) u THF (80 mL). Otopina je ohlađena na -50°C pod dušikom i hladna otopina (-60°C) 1-(4-fluorofenilacetil)-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinona (15,0 g, 46 mmol) u THF (100 mL). Dobivena smjesa je ostavljena da se miješa na -70°C tijekom 1 sat da se ugrije na oko -20°C. Smjesa je ponovo ohlađena na -70°C i dodana je hladna otopina (-65 °C) trasil azida (21,6 g, 70,0 mmol). Smjesa je ostavljena da se miješa tijekom cca 15 min. dok se ne ugrije na -45°C i zatim je dodana glacijalna octena kiselina (18 mL). Smjesa je zatim miješana na oko 30°C tijekom 3 sata. Nastali talog je uklonjen filtriranjem. Filtrat je koncentriran za 50 i zatim ispran vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad natrij sulfata, koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije 37,7 g sirovog 1-[2-(4-fluorofenil)-2-azidoacetil]-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinona.

Sirovi 1-[2-(4-fluorofenil)-2-azidoacetil)-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon (10,0 g, 28,0 mmol) otopljen je u 100 mL THF i dodano je 100 mL metanola i trifluorooctene kiseline (4,31 mL, 75,3 mmol). Dodan je paladij na ugljiku (10% , 2,0 g) i smjesa je hidrogenirana na Paar-ovoj mućkalici na 50 psi preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz Celite i kruti kolač je ispran sa 100 mL metanola. Filtrat je koncentriran da se dobije 1-[2-(4fluorofenil)-2-aminoacetil]-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon trifluoroacetatna sol kao žućkasto ulje.

Smjesi THF i deionizirane vode (50 mL/50 mL) dodana je 1-[2-(4-fluorofenil)-2-aminoacetil)-(S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidinon trifluoroacetatna sol (4,14 g, 9,7 mmol) i litij hidroksid monohidrat (1,22 g, 29 mmol). Homogena otopina je miješana tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi pri čemu je tankoslojna kromatografija pokazala potpuni nedostatak polazne tvari.

Smjesa je ekstrahirana diklorometanom (3×100 mL) i vodena faza je zakiseljena na pH 2-3 uz hlađenje u ledenoj kupelji. Nastao je talog. Smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji tijekom 1,5 sati i filtrirana. Krutina je isprana vodom te pentanom da se dobije 4-fluorofenilglicin hidroklorid.

Primjer 261

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i D-(4-fluorofenil)glicinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-Cbz-(4-fluorofenil)glicina (priređen iz (4-fluorofenil)glicina (priređen kao u primjeru 260) koristeći opći postupak AK) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, te kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% etil-acetat/toluen kao eluens i uklanjanjem Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=188,0°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/CHCl3 kao eluens.

C25H21N2O4F3 (MW = 470,44); masena spektroskopija (MH+) 470,1.

Primjer 262

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-metoksifenil)glicinil]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-(4-metoksifenil)glicinil-L-fenilglicin metil ester hidroklorida (priređen iz N-Cbz-L-(4-metoksifenil)glicina (priređen iz (4-metoksifenil)glicina (priređen Bucherer-ovom modifikacijom Strecker-ova postupka kao što je opisano Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Vol. 1, p. 698, Wiley, New York (1961)) koristeći opći postupak AK) i L-fenilglicin metil ester hidroklorida (Aldrich) koristeći opći postupak E, nakon čega je slijedilo uklanjanje Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=224,6°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći MeOH/CHCl3 kao eluens.

C26H24N2O5F2 (MW = 482,48); masena spektroskopija (MH+) 482,1.

Primjer 263

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester

Prema općem postupku E i korištenjem 3,5-difluorofeniloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen iz N-Cbz-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=185,0°C). Produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći etil-acetat/CH2Cl2 kao eluens.

C28H28N2O4F2 (MW = 494,54); masena spektroskopija (MH+, minus CO2-t-Bu) 393.

Primjer 264

Sinteza N-[N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku E i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (priređen iz N-Cbz-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=187,5°C). Produkt je pročišćen kristalizacijom iz etil-acetata.

C25H30N2O4 (MW = 422,53); masena spektroskopija (MH+) 423,4.

Primjer 265

Sinteza N-[N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku E i korištenjem ciklopropiloctene kiseline (Aldrich) i L-fenilglicinil-L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (priređen iz N-Cbz-L-fenilglicina (Novabiochem) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Novabiochem) koristeći opći postupak AH, nakon čega je slijedilo uklanjanje Cbz-skupine koristeći opći postupak AJ), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=190,8°C). Produkt je pročišćen kristalizacijom iz etil-acetata.

C27H34N2O4 (MW = 450,58); masena spektroskopija (MH+) 451.

Primjer 266

Sinteza N-[N-(t-butilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općim postupcima koji su ovdje opisani, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 267

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(5-bromotien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 5-bromo-2-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)-α-metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=227-228°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H24N3O3BrS (MW = 515); masena spektroskopija (MH+) 515,415.

Primjer 268

Sinteza N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(5-bromotien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 5-bromo-2-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)-α-metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=216-217°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H24N3O3BrS (MW = 515); masena spektroskopija (MH+) 515,415.

Primjer 269

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(4-bromotien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-bromo-2-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=246-247°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H24N3O3BrS (MW = 515); masena spektroskopija (MH+) 515,415.

Primjer 270

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(tien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 2-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=241-242°C).

Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H25N3O3F2S (MW = 438); masena spektroskopija (MH+) 438,338.

Primjer 271

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 2-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=235-236°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H25N3O3F2S (MW = 438); masena spektroskopija (MH+) 438,338.

Primjer 272

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(tien-3-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 3-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=240-241°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H25N3O3F2S (MW = 438); masena spektroskopija (MH+) 438,338.

Primjer 273

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-3-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 3-tiofenekarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=245-246°C). Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etil-acetat/heksana.

C21H25N3O3F2S (MW = 438); masena spektroskopija (MH+) 438,338.

Primjer 274

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=239-240°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 50% etil-acetat/heksan).

C23H27N3O3F2 (MW = 431,53); masena spektroskopija (MH+) 432.

Primjer 275

Prema općem postupku AL i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)-α-metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=240-241°C).

C23H27N3O3F2 (MW = 431,53); masena spektroskopija (MH+) 432.

Primjer 276

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(5-klorotien-2-il)glicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 5-kloro-2-tiofenekarboksaldehida (iz gore navedenog primjera D17), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=195-198°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 50% etil-acetat/heksan).

C21H24N3O3F2Cl (MW = 472); masena spektroskopija (MH+) 472.

Primjer 277

Sinteza N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(fenil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-bifenilkarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i cikloheksilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=300°C (raspad )). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,23 u 50% etil-acetat/heksan).

C31H33N3O3F2 (MW = 533,62); masena spektroskopija (MH+, minus cikloheksilamid) 408,2.

Primjer 278

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenoksi)fenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 3-fenoksibenzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,29 u 50% etil uacetat/heksan).

C29H31N3O4F2 (MW = 523,63); masena spektroskopija (MH+) 524,24.

Primjer 279

Sinteza N-(S)-(-)- α -metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i (S)-(-)- α -metilbenzilizocijanida (iz gore navedenog primjera D18), priređen je naslovljeni spoj.

C27H27N3O3F2 (MW = 479,53); masena spektroskopija (MH+) 480,21.

Slijedeći postupke koji su gore opisani, priređen je N-(R)-(+)- α -metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid jednostavno zamjenom odgovarajućeg izomera.

C27H27N3O3F2 (MW = 479,53); masena spektroskopija (MH+) 480,1.

Primjer 280

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 3-fenilbenzaldehida (iz gore navedenog primjera D20), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 50% etil-acetat/heksan).

C29H31N3O3F2 (MW = 507,63); masena spektroskopija (MH+) 508,2.

Primjer 281

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(etil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-etilbenzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,20 u 50% etil-acetat/heksan).

C25H31N3O3F2 (MW = 459,59); masena spektroskopija (MH+) 460,2.

Primjer 282

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(fenil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 2-fenilbenzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,15 u 50% etil-acetat/heksan).

C29H31N3O3F2 (MW = 507,63); masena spektroskopija (MH+, minus tert-butilamid) 409.

Primjer 283

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(benzil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 2-(benzil)benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,19 u 50% etil-acetat/heksan).

C30H33N3O3F2 (MW = 521,66); masena spektroskopija (MH+) 522,26.

Primjer 284

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-bromofenilglicinamida

Prema općem postupku AM i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-bromobenzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,06 u 50% etil-acetat/heksan).

C23H26N3O3F2 (MW = 510,42); masena spektroskopija (MH+) 512,1.

Primjer 285

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(cikloheksil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AL i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-(cikloheksil)benzaldehida (iz gore navedenog primjera D21), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=232-235°C).

C29H37N3O3F2 (MW = 513,69); masena spektroskopija (MH+) 514,29.

Primjer 286

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(4-etilfenil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AL i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4,4'-etilbifenilkarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=231-233°C).

C31H35N3O3F2 (MW = 513,69); masena spektroskopija (MH+) 514,29.

Primjer 287

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-(tert-butil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AL i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-(tertbutil)benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=280°C (raspad)). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,13 u 50% etil-acetat/heksan).

C27H35N3O3F2 (MW = 487,65); masena spektroskopija (MH+) 488,27.

Primjer 288

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-3-(4-klorofenoksi)fenil-glicinamida

Prema općem postupku AL i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 3-(4-klorofenoksi)benzaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i tert-butilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=192-195°C).

C29H30N3O4F2C1 (MW = 558,07); masena spektroskopija (MH+) 558,20.

Primjer 289

Sinteza N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-4-(fenil)fenilglicinamida

Prema općem postupku AB i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2), 4-bifenilkarboksaldehida (Aldrich), (S)-(+)- α -metilbenzilamina (Aldrich) i cikloheksilizocijanida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=290-291°C).

C31H33N3O3F2 (MW = 533,62); masena spektroskopija (MH+) 534,3.

Primjer 290

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenil- α -hidroksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluoromandelične kiseline (Fluorochem) i N-(L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen koristeći N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorid (Bachem) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj.

C23H26N2O5F2 (MW = 479,53). Elementarna analiza: Izr. (%) C, 61,60; H 5,84; N, 6,25. Nađeno (%) C, 61,32; H, 6,02; N, 6,17.

Primjer 291

Sinteza N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenil- α, α -difluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem 3,5-difluorofenil- α, α-difluorooctene kiseline (iz gore navedenog primjera D23) i N-(L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen koristeći N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorid (Bachem) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,39 u 30% etil-acetat/heksan) i produkt je pročišćen pomoću HPLC koristeći 17% etil-acetat/heksan kao eluens.

C23H24N2O4F4 (MW = 468,49); masena spektroskopija (MH+) 469,17.

Primjer 292

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i D-fenilglicin tert-butil estera (priređen iz D-fenilglicina (Sigma) koristeći opći postupak J), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 10% MeOH/ CHCl3).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ=8,64 (d, 1H); 8, 38 (d, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,09 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,27 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,32 (s, 2H) 1,28 (s, 9H); 1,18 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -103,58 (c =1, MeOH).

C23H26N2O4F2 (MW = 432,47); masena spektroskopija (MH+) 433.

Primjer 293

Sinteza N-[(S)-1-okso-l-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Oksidacijom N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida iz gore navedenog primjera 226) koristeći Jones-ov reagens u acetonu, priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,7 u 9:1 CHCl3/MeOH) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 97:3 kloroform/metanol kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = 7,98 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 6,72 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 5,49 (m, 3H); 4,54 (m, 3H); 3,54 (s, 2H); 1,41 (d, 3H); 1,38 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -106° @ 589 nm (c = 1, MeOH).

C20H20F2N2O3 (MW = 374,39); masena spektroskopija (MH+) 374.

Primjer 294

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L]-D,L-(pirid-3-il)glicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i tert-butil 2-amino-2-(3-piridil)acetata (priređen kao što je opisano u Kolar et al., J. Heterocyclic Chem., 28, 171 (1991) i tamo citirane reference), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ = �8,63 (m, 1H); 8,54 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,82 (m, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,47 i 6,36 (d, 1H); 5,42 (d, 1H); 4,59 (m, 1H); 3,52 i 3,47 (dva s, 2H); 1,38 i 1,36 (s, 9H); 1,34 i 1,28 (dva d, 3H).

C22H25N3O4F2 (MW = 433,46); masena spektroskopija (MH+) 434.

Primjer 295

Sinteza [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]morfolina

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i morfolina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,60 i 8,49 (dva d, 1H); 8,49 (m, 1H); 7,25 (m, 5H); 7,18 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 5,82 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,52 (m, 10H); 1,21 i 1,12 (dva d, 3H).

C23H25N3O4F2 (MW = 445,47); masena spektroskopija (MH+) 446.

Primjer 296

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(2-metoksi)fenilglicin metil estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i metil 2-amino-2-(2-metoksi)acetata (priređen iz 2-metoksibenzaldehida (Aldrich) koristeći Bucherer-ovu modifikaciju Strecker-ova postupka kao što je opisano u J. P. Greenstein et al., "The Chemistry of Amino Acids", Wiley: New York, 1961, Vol. 1, p. 698), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7,28 (m, 2H); 6,93 (d, 1H); 6,88 (m, 2H); 6,69 (m, 2H); 6,34 (m, 1H); 5,67 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 3,81 (dva s, 3H); 3,68 (dva s, 3H); 3,59 i 3,45 (dva s, 3H) 1,41 i 1,28 (dva d, 3H).

C21H22N2O5F2 (MW = 420,42); masena spektroskopija (MH+) 420.

Primjer 297

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butoksikarbonil(hidroksilamin) estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i N-BOC hidroksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,35 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 2% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7,79 (m, 1H); 7,41-7,28 (m, 5H); 6,78-6,59 (m, 3H); 5,52 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 3,38 (dva s, 1H); 1,38 (d, 3H); 1,30 (s, 9H).

C24H27N3O6F2 (MW = 491,49); masena spektroskopija (MH+) 492.

Primjer 298

Sinteza N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i neopentilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,44 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,12 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,50 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 3,52 (dva s, 2H); 2,84 (m, 2H); 1,22 (m, 3H); 0,71 (s, 9H).

C24H29N3O3F2 (MW = 460); masena spektroskopija (MH+) 460.

Primjer 299

Sinteza N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i tetrahidrofurfurilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,41 (m, 2H); 7,32 (m, 5H); 7,08 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,48 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,85-3,54 (m, 3H); 3,48 (dva s, 2H); 3,14 (m, 2H); 1,76 (m, 4H); 1,21 (m, 3H).

C24H27N3O4F2 (MW = 459,49); masena spektroskopija (MH+) 460.

Primjer 300

Sinteza N-metoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i metoksiamin hidroklorid (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,35 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,63 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,12 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,23 (d, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,58 (s, 3H); 3,51 (dva s, 2H); 1,22 (d, 3H).

C20H23N3O4F2 (MW = 405); masena spektroskopija (MH+) 405.

Primjer 301

Sinteza [N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]azetidina

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i azetidina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,6 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,61 i 8,46 (dva d, 1H); 8,33 (m, 1H); 7,34 (m, 5H); 7,19 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,36 (dva d, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 3,88 (m, 3H); 3,5 (dva s, 2H); 2,36 (m, 2H); 1,18 (dva d, 3H).

C22H23N3O3F2 (MW = 415,44); masena spektroskopija (MH+) 416.

Primjer 302

Sinteza N-izobutil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i izobutilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,41 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,52 (dva d, 1H); 4,41 (m, 1H); 3,34 (dva s, 2H); 2,85 (s, 2H); 1,61 (m, 1H); 1,20 (m, 3H); 0,92 (m, 6H).

C23H27N3O3F2 (MW = 431,48); masena spektroskopija (MH+) 432.

Primjer 303

Sinteza N-ciklopropanmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i (aminometil)ciklopropana (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

C23H25N3O3F2 (MW = 429,47); masena spektroskopija (MH+) 374.

Primjer 304

Sinteza N-metoksi-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i N-metoksi-N-metilamin hidroklorida (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je porčišćen “flash”-kromatografijom koristeći 2% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): d = 8,65 i 8,53 (dva d, 1H); 8,37 (m, 1H); 7,31 (m, 5H); 7,12 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,91 i 5,82 (dva d, 1H); 4,49 (m, 1H); 3,60-3,42 (m, 5H); 3,08 (dva s, 3H); 1,21 i 1,16 (dva d, 3H).

C21H23N3O4F2 (MW = 419); masena spektroskopija (MH+) 420.

Primjer 305

Sinteza N-2-metilprop-2-enil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku M i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 1-amino-2-metilprop-2-ena (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 10% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,43 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,11 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,46 (d, 1H); 4,68 (m, 2H); 4,42 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,21 (d, 3H).

C23H25N3O3F2 (MW = 429,47); masena spektroskopija (MH+) 430.

Primjer 306

Sinteza N-(pirid-3-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 3-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,82 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,42 (m, 3H); 7,52 (m, 1H); 7,35 (m, 5H); 7,10 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,43 (d, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,30 (bd, 2H) 3,52 (s, 2H) 1,26 (d, 3H).

C23H24N4O3F2 (MW = 466,49); masena spektroskopija (MH+) 467.

Primjer 307

Sinteza N-(pirid-4-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 4-(aminometil)piridina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,1 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,88 (m, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,43 (m, 3H); 7,37 (m, 4H); 7,12 (m, 3H); 6,9(m, 1H); 5,44 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,31 (d, 2H); 3,51 (s, 2H); 1,25 (d, 3H).

C23H24N4O3F2 (MW = 466,49); masena spektroskopija (MH+) 467.

Primjer 308

Sinteza N-furfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i furfurilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,5 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,66 (m, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,39 (m, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,09 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 6,36 (m, 1H); 6,12 (s, 1H); 5,41 (d, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,52 (s, 2H) 1,24 (d, 3H).

C24H27N3O4F2 (MW = 455); masena spektroskopija (MH+) 456.

Primjer 309

Sinteza N-ciklopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i ciklopentilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen rekristalizacijom iz etanola.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,32 (m, 2H); 8,16 (m, 1H); 7,33-7,20 (m, 5H); 7,04 (m, 1H); 6,93 (m, 2H); 5,34 (d, 1H); 4,37 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,49 (s, 2H); 1,80-1,29 (m, 8H); 1,19 (d, 3H).

C24H27N3O3F2 (MW = 443,49); masena spektroskopija (MH+) 444.

Primjer 310

Sinteza N-1-benzilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 4-amino-1-benzilpiperdina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 3% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,39 (m, 2H); 8,21 (m, 1H); 7,30 (m, 5H); 7,11 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,39 (d, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,54 (bm, 3H); 3,42 (bs, 2H); 2,70 (bm, 2H); 1,89 (bm, 2H); 1,71 (bm, 2H); 1,42 (3H); 1,22 (m, 3H).

C31H34N4O3F2 (MW = 548,64); masena spektroskopija (MH+) 548.

Primjer 311

Sinteza N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i dimetilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,13 i 8,01 (dva d, 1H); 7,32 (m, 5H); 6,78 (m, 2H); 6,63 (m, 1H); 5,88 (m, 1H); 4,72 (m, 1H); 3,45 (dva s, 2H); 2,94 (dva s, 6H); 1,32 i 1,17 (dva d, 3H).

C21H23N3O3F2 (MW = 403,43); masena spektroskopija (MH+) 404.

Primjer 312

Sinteza N-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 4-amino-2,2,6,6,-tetrametilpiperdina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 2% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 2% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,46 (d, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,12 (bm, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,13 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,37 (d, 1H); 4,41 (m, 1H); 3,98 (m,1H); 3,52 (s, 2H); 1,67 (bm, 1H); 1,44 (bm, 1H); 1,22 (d, 3H); 1,01 (bm, 14H).

C28H36N4O3F2 (MW = 514,62); masena spektroskopija (MH+) 514.

Primjer 313

Sinteza N-2-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 2-metilcikloheksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,4 u 2% MeOH/CHCl3).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,41 (m, 2H); 8,0 (m, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,11 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 3,52 ( s, 2H); 3,18 (m,1H); 1,78-0,82 (m, 11H); 0,81 (m, 3H).

C26H31N3O3F2 (MW = 472,5); masena spektroskopija (MH+) 472.

Primjer 314

Sinteza N-4-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 4-metilcikloheksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 2% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 2% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,38 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 7,33 (m, 5H); 7,09 (m, 1H); 7,01 (m, 2H); 5,54 i 5,36 (dva d, 1H); 4,43 (m, 2H); 3,76 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 1,79-1,17 (m, 11H); 0,84 (d, 3H).

C26H31N3O3F2 (MW = 472,5); masena spektroskopija (MH+) 472.

Primjer 315

Sinteza N-1-etoksikarbonilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i 4-amino-1-etoksikarbonilpiperdina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 2% MeOH/ CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 2% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,42 (m, 2H); 8,23 (m, 1H); 7,33 (m, SH); 7,09 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 5,38 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,01 (q, 2H); 3,93,64 (m, 3H); 3,49 (s, 2H); 2,88 (bm, 2H); 1,75 (m,1H); 1,54 (m,1H); 1,2 (m, 6H).

C27H32N4O5F2 (MW = 530,57); masena spektroskopija (MH+) 531.

Primjer 316

Sinteza N-metil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-metil-(S)-2-amino-2-fenilacetamida [CAS 129213-83-8), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,43 (m, 2H); 8,21 (m, 1H); 7,36 (m, 5H); 7,09 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 5,36 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,41 (s, 2H); 2,56 (d, 3H); 1,22 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -67 (c = 1, MeOH).

C20H21N3O3F2⋅0,75 H2O (MW = 403,43); masena spektroskopija (MH+) 404.

Primjer 317

Sinteza N-tert-butoksi-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i O-(tert-butoksi)hidroksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 10% MeOH/ CHCl3).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�8,72 i 8,58 (dva d, 1H); 8,39 (m, 1H); 7,37 (m, SH); 7,10 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 5,41 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 3,51 (dva s, 3H); 1,22 (m, 3H); 1,09 (s, 9H).

C23H27N3O4F2 (MW = 447,48); masena spektroskopija (MH+) 448.

Primjer 318

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butil(hidroksilamin) estera

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5 difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenil-glicina (iz gore navedenog primjera D25) i N-(tert-butoksi)hidroksilamina (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 10% MeOH/ CHCl3).

C23H27N3O4F2⋅ 0,25 H2O (MW = 447,48); masena spektroskopija (MH+) 448.

Primjer 319

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin hidrazida

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil estera (2,0 g, 5,1 mmol) (iz gore navedenog primjera 111) miješan je u etanolu (40 mL) i dodan je bezvodni hidrazin (0,3 mL, 10 mmol) (Aldrich). Otopina je grijana pod refluksom tijekom 12 sati i zatim je ostavljena da se ohladi na temperaturu okoline uz miješanje. Naslovljeni spoj je skupljen filtriranjem u obliku bijele krutine, ispran etanolom i osušen u vakuumskoj peći (52% prinos).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,20 (t, 3H); 5,41 (m, 1H).

C19H22N3O4F2 (MW = 390,39); masena spektroskopija (MH+) 390.

Primjer 320

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin acetohidrazonata

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin hidrazid (0,5 g, 1,3 mmol) (iz gore navedenog primjera 319) zagrijavan je pod refluksom u trietilortoacetatu (40 mL). Nakon 14 sati reakcijska je smjesa koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije naslovljeni spoj u obliku bijele krutine (84% prinos). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,65 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/ CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,03 (q, 2H); 5,54 (m, 1H).

C23H26N4O4F2 (MW = 460,49); masena spektroskopija (MH+) 460.

Primjer 321

Sinteza N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem feniloctene kiseline (Aldrich) i L-alaninil-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen koristeći N-BOC-L-alanin (Sigma) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorid (Bachem) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,25 u 3% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kristalizacijom iz klorobutan/heksana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,43 (m, 1H); 5,20 (d, 1H).

C23H28N2O4 (MW = 396,49); masena spektroskopija (MH+) 397.

Primjer 322

Sinteza N-4-(fenil)butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-4-(fenil)butil-L-fenilglicinamida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i 4-fenilbutilamina (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,45 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen razmuljivanjem u vodi, te zatim u acetonitrilu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,42 (m, 1H); 5,37 (d, 1H).

C29H31N3O3F2 (MW = 507,5); masena spektroskopija (MH+) 507.

Primjer 323

Sinteza N-3-(4-jodofenilpropil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i N-3-(4-jodofenil)propil-L-fenilglicinamida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Advanced Chemtech) i 3-(4-jodofenil)propilamina (iz gore navedenog primjera D26) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen razmuljivanjem u vodi, te zatim u etanolu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,41 (q, 2H); 5,35 (m, 1H).

C28H28N3O4F2I (MW = 635,45); masena spektroskopija (MH+) 635.

Primjer 324

Sinteza N-6-(amino)heksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid hidroklorida

Prema općem postupku C i korištenjem N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicina (iz gore navedenog primjera D25) i N-BOC-1,6-heksanediamina (Fluka), nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P, priređen je naslovljeni spoj. Produkt je izdvojen u obliku bijele krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,41 (m, 1H); 5,40 (t, 1H).

C25H32N4O3F2 (MW = 474,56); masena spektroskopija (MH+) 475.

Primjer 325

Sinteza N-1-(fthalimido)pent-2-il-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i 2-amino-1-ftalimidopentan hidroklorida (iz gore navedenog primjera D27), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/ CHCl3 kao eluens, te rekristalizacijom iz klorobutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�4,1 (m, 2H); 7,83 (bs, 4H).

C24H25N3O4F2 (MW = 457,48); masena spektroskopija (MH+) 457.

Primjer 326

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicinil]-L-(3,5-difluorofenil)glicin metil estera

Prema općem postupku AN i korištenjem N-(3,5difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicina (iz gore navedenog primjera D30) i L-3,5-difluorofenilglicin metil estera (iz gore navedenog primjera D29), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen kristalizacijom.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�9,40 (m, 1H); 9,0 (m, 1H); 6,80-7,70 (m, 9H); 5,45 (d, 1H); 5,25 (m, 1H); 3,55-3,65 (m, 5H).

Primjer 327

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-norleucina

Prema općem postupku AF i korištenjem THF/H2O (1:1) na N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-norleucin metil esteru, priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=158,5-160,5°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,29 u 10% MeOH/ CH2Cl2).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): δ =�8,46 (bd, J = 6,71, 1H); 8,25 (bd, J = 7,69, 1H); 7,00-6,79 (m, 3H); 4,50-4,35 (m, 2H); 3,61 (d, 2H); 1,94-1,79 (m, 1H); 1,78-1,60 (m, (uključuje d na 1,40, J = 7,14, 3H); 0,92 (m, 3H).

13C-nmr (CD3OD): δ =�176,0; 175,5; 172,9; 166,6; 166,5; 163,4; 163,2; 141,7; 141,6; 141,5; 113,9; 113,8; 113,7; 113,6; 103,9; 103,6; 103,2; 54,1; 50,9; 43,3; 32,9; 29,4; 23,8; 18,6; 14,8.

C17H22N2O4F2 (MW = 356,37); masena spektroskopija (MH+) 357.

Primjer 328

Sinteza N-[N-(ciklopentanacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku D i korištenjem ciklopentiloctene kiseline (Aldrich) i L-alaninil-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen iz N-CBZ-L-alanina (Sigma) i L-fenilglicin tert-butil ester hidroklorida (Bachem) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje CBZ-skupine koristeći opći postupak Y), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (t.t.=133-138°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,48 u 50% EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen “flash”-kromatografijom koristeći 25-50% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): δ =�7/86 (bd, J = 7,2 Hz, 1H); 7,30-7,15 (m, 5H); 6,81 (bd, J = 7,82 Hz, 1H); 5,34 (d, J = 7,20 Hz, 1H0, 4,72 (quint, J = 7,2 Hz, 1H); 2,04 (m, 3H); 1,75-1,28 (m (uključuje s na 1,34, 9H) 18H); 1,1-0,9 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): δ =�173,3; 172,8; 170,0; 137,1; 129,2; 128,6; 127,7; 82,7; 57,7; 48,9; 43,0; 37,6; 32,9; 28,3; 25,4; 19,3.

C22H32N2O4 (MW = 388,51); masena spektroskopija (MH+) 389,5.

Primjer 329

Sinteza N-[N-(2,5-diklorofenilmercaptoacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil estera

2,5-diklorofenilmercaptooctena kiselina (TCI America, Portland, OR) (237 mg) prevedena je u kiselinski klorid kao što je opisano u općem postupku A” i korištena je za aciliranje metil L-alaninil-L-fenilglicinata kao što je opisano u općem postupku B”. Naslovljeni spoj (210 mg) izoliran je u obliku kristala iz etiletera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) δ =�8,85 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 6,70-7,45 (m, 8H); 5,45 (d, 1H); 4,45-4,65 (m, 3H); 3,65 (s, 3H); 1,30 (d, 3H).

C20H20Cl2N2O4S (MW = 455,363) masena spektroskopija (MH+) 454,1.

Analiza: Izračunato za C20H20Cl2N2O4S: C, 52,75; H, 4,42; N, 6,15; Nađeno: C, 53,58; H, 5,01; N, 6,34.

Primjer 330

Sinteza N-[N-(3,4-diklorofenilmerkaptoacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil estera

3,4-diklorofenilmerkaptooctena kiselina (J. Med. Chem., 15(9), 940-944 (1972)) (237 mg) prevedena je u kiselinski klorid kao što je opisano u općem postupku A” i korištena za aciliranje metil L-alaninil-L-fenilglicinate kao što je opisano u općem postupku B”. Naslovljeni spoj (182 mg) izdvojen je u obliku kristala iz etiletera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) δ =�8,8 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,25-7,65 (m, 8H); 5,40 (d, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,80 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 1,25 (d, 3H).

C20H20Cl2N2O4S (MW = 455,363); masena spektroskopija (MH+) 454,1.

Analiza: Izračunato za C20H20Cl2N2O4S: C, 52,75; H, 4,42; N, 6,15. Nađeno: C, 53,05; H, 4,67; N, 6,26.

Primjer 331

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil estera

3,5-difluorofenoksioctena kiselina [priređena refluksiranjem vodene smjese 3,5-difluorofenola (Aldrich), 2-klorooctene kiseline, i NaOH] (188 mg) prevedena je u kiselinski klorid kao što je opisano u općem postupku A” i korištena za aciliranje metil L-alaninil-L-fenilglicinata kao što je opisano u općem postupku B”. Naslovljeni spoj (210 mg) izdvojen je u obliku kristala iz dietil-etera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) δ = 8,85 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 6,70-7,45 (m, 8H); 5,45 (d, 1H); 4,45-4,65 (m, 3H); 3,65 (s, 3H); 1,30 (d, 3H).

C20H20F2N2O5 (MW = 406,39); masena spektroskopija (MH+) 406,3.

Analiza: Izračunato za C20H20F2N2O5: C, 59,11; H, 4,96; N, 6,89. Nađeno: C, 53,34; H, 4,80; N, 6,94.

Primjer 332

Sinteza metil-N-[N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-2,3-dihidroizoindol-1-karboksilata

Prema općem postupku AN, metil ester hidroklorid L-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-karboksilne kiseline (Gazz. Chim. Ital., 106(1-2) p. 6575 (1976)) (417 mg) vezan je za N-(3,5-difluorofenilacetil-L-alanin (prema primjeru B2) da se dobije naslovljeni spoj (150 mg).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6) δ =�8,55 (d, 1H); 6,85-7,45 (m, 7H); 5,50 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,55-4,90 (m, 2H); 3,65 (m, 3H); 1,30 (m, 3H).

C21H20F2N2O4 (MW = 402,40); masena spektroskopija (MH+) 402,3.

Primjer 333

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1-amino-1,3-difenilpropan-2-ona

Otopini 200 mg N-metoksi-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamida (iz gore navedenog primjera 304) u THF dodano je 1,91 mL 2M otopine benzil magnezij bromida u THF (Aldrich) na 0°C. Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 72 sata i was zatim je reakcija zaustavljena dodatkom vode. Reakcijska smjesa je razdijeljena između etil-acetata i vode i organska faza je isprana 1N otopinom HCl. Nakon uklanjanja otapala pod sniženim tlakom, sirovi keton je pročišćen kromatografijom na silika-gelu; eluirano je etil-acetatom da se dobije 62 mg naslovljenog spoja kao 1:1 smjese fenil diastereomera.

NMR podaci su sljedeći:

1H-Nmr (CDCl3) (približno 1:1 smjesa stereoizomera) δ =�7,2-7,5 (m, 8H); 7,0-7,1 (m, 2H); 6,7-6,9 (m, 4H); 6,2 (m, 1H); 5,5(t, 1H); 3,5-3,6 (m, 2H); 1,28-1,45 (dubleti u 1:1 odnosu, 3H).

Primjer 334

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin tiokarboksamida

Stupanj A - Priređivanje t-butoksikarbonil-fenilglicin tiokarboksamida:

Suspenziji 500 mg (2,00 mmol) t-butoksikarbonil-L-fenilglicin karboksamida (priređen kao u primjeru 141) u 50 mL suhog toluena dodano je 808 mg (2,00 mmol) Lawesson-ova reagensa (Aldrich). Reakcijska smjesa je grijana na 95°C tijekom 5 min. Hlađenje na temperaturu okoline i razrijeđenje s 1:1 etil acetat/heksan rezultiralo je taloženjem netopljive tvari. Uklanjanjem topljive faze, te dodatnim ispiranjem krutine i kombiniranjem topljive faze, te uklanjenjem otapala, dalo je sirovi tiokarboksamid kao polukrutinu. Pročišćavanje kromatografijom na silika-gelu, te eluiranje etil-acetatom dalo je 364 mg tiokarboksamida.

Stupanj B – Priređivanje fenilglicin tiokarboksamid hidrobromida:

Otopina 364 mg t-butoksikarbonil fenilglicin tiocarboksamida u 4 mL 30% HBr u octenoj kiselini miješana je 1 sat. Isparljive tvari su uklonjene pod sniženim tlakom i sirovi fenilglicin tiokarboksamid hidrobromid je dobiven kao blijeda krutina. Tvar je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Uz miješanje otopini 486 mg (3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz B2) u 30 mL diklorometana dodano je 383 mg EDCI, 270 mg HOBT hidrata, te zatim 350 μL diizopropiletilamina. Ovoj suspenziji dodan je fenilglicin tiokarboksamid hidrobromid u diklorometanu. Reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 72 sata. Reakcijska smjesa je razdijeljena između vode i diklorometana i organska faza je isprana otopinom 1N HCl, te zatim zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata. Uklanjanje otapala dalo je sirovi produkt, koji je pročišćen kromatografijom na silika-gelu, eluiranjem s etil-acetatom da se dobije 271 mg naslovljenog spoja (približno 3:2 smjesa fenilglicin diastereomera) kao blijeda krutina.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3) (približno 3:2 smjesa stereoizomera): δ =�7,3-7,7 (m, 8H); 6,7-6,8 (m, 4H).

Primjer 335

Sinteza N-[N-(3,5-difluorofenil-2-oksoacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil estera

Prema općem postupku C i korištenjem L-alaninil-L-fenilglicin tert-butil estera (priređen kao što je opisano u primjeru 321) i 3,5-difluorofenilglioksilata (priređen kao što je opisano u J. Org. Chem., 45(14), 28883 (1980)), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Produkt je pročišćen razmuljivanjem s EtOAc/heksanom.

Elementarna analiza: Izračunato. (%) C, 61,88; H, 5,42; N, 6,27. Nađeno: C, 62.15; H, 5,51; N, 6,18.

Primjer 336

Sinteza N-(2-hidroksi-1-fenilet-1-il)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alaninamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil-L-alanina (priređen iz N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil-L-alanin etil estera) i (S)-fenilglicinola (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj (t.t.=269-272°C). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,3 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,25 (d, 3H); 8,01 (d, 1H); 8,52 (d, 1H); 8,82 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = -62,7 @ 589 nm (c = 1,02, DMSO).

C27H27N3O3F2 (MW = 495,53); masena spektroskopija (MH+) 496.

Primjer 337

Sinteza N-(2-hidroksiet-1-il)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanil)-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku C i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanina (iz gore navedenog primjera B2) i L-fenilglicin-(2-hidroksietil)amid hidroklorida (priređen iz N-BOC-L-fenilglicina (Bachem) i 2-aminoetanola (Aldrich) koristeći opći postupak C, nakon čega je slijedilo uklanjanje BOC-skupine koristeći opći postupak P), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen kromatografijom koristeći 10% MeOH/CHCl3 kao eluens, te kristalizacijom iz EtOH.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): δ =�1,22 (d, 3H); 5,42 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [α]20 = +8,77 @ 589 nm (c = 1,03, DMSO).

C21H27N3O3F2 (MW = 419,43); masena spektroskopija (MH+) 420.

Primjer 338

Sinteza N-(4-(4-azido-2-hidroksibenzamido)but-1-il)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanil]-L-fenilglicinamida

Prema općem postupku A i korištenjem N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanil-L-fenilglicina (priređen kao što je ovdje opisano) i 4-(4-azidosalicilamido)butilamina (Pierce Chemical), naslovljeni spoj priređen je u obliku krutine osjetljive na svjetlo. Reakcija je provedena u slabim svjetlosnim uvjetima i reakcijska posuda bila je zaštićena od svjetla. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf=0,2 u 2,5% MeOH/diklorometanu).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OH/ CDCl3): δ =�7,72 (d, 2H); 7,30 (m, 5H); 6,84 (m, 2H); 6,73 (m, 1H); 6,54 (m, 2H); 5,34 (s, 1H); 4,39 (q, 1H); 3,56 (s, 2H); 3,31 (bs, 2H); 3,21 (bs, 2H); 1,57 (bs, 4H); 1,35 (d, 2H).

Primjer 339

Sinteza N-(metansulfonil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanil]-L-fenilalanamida

N-Cbz-L-fenilalanin (Sigma) vezan je za N-hidroksisukcinimid (Aldrich) koristeći DCC u diklorometanu. Dobiveni intermedijer reagirao je s metansulfonamidom u DMF s diizopropiletilaminom da se dobije N-metansulfonil-N’-Cbz-L-fenilalanamid amid. Cbz-skupina je uklonjena koristeći opći postupak O i dobiveni intermedijer je vezan za N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alanin (iz gore navedenog primjera B2) koristeći opći postupak B da se dobije naslovljeni spoj, t.t.=203-205°C.

Primjeri 340-407

Gore navedenim postupcima dobiveni su sljedeći dodatni spojevi:

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicin metil ester (Pr. 340)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(3-α-fenil)prolin metil ester (Pr. 341)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-azetidin metil ester (Pr. 342)

metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat (Pr. 343)

t-butil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3(tiazol-4-il)propionat (Pr. 344)

t-butil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 345)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid (Pr. 346)

N-[N-(3,4-diklorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 347)

N-[N-(3-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 348)

N-[N-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 349)

N-[N-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 350)

N-[N-(4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 351)

N-[N-(3-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 352)

N-[N-(4-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 353)

N-[N-(3-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 354)

N-[N-(3-metoksifenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 355)

N-[N-(2-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 356)

N-[N-(1-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 357)

N-[N-(2-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 358)

N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 359)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin (Pr. 360)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-furanil)acetamid (Pr. 361)

N’-[N-(3,4-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid (Pr. 362)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin-N-metilsulfonamid (Pr. 363)

N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid (Pr. 364)

N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid (Pr. 365)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 366)

N”-metil-N”-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid (Pr. 367)

N”-4-fluorobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 368)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(4-fluoro)fenilglicin neopentil ester (Pr. 369)

N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin metil ester (Pr. 370)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)serinil]-L-fenilglicin metil ester (Pr. 371)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)treoninil)-L-fenilglicin metil ester (Pr. 372)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-treoninil)-L-fenilglicin metil ester (Pr. 373)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-serinil)-L-fenilglicin metil ester (Pr. 374)

N”-4-metilfenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 375)

N”-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid (Pr. 376)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-fluorofenilglicinamid (Pr. 377)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metionil)-L-fenilglicinamid (Pr. 378)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicinamid (Pr. 379)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil)-L-fenilglicinamid (Pr. 380)

N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicinamid (Ex. 381)

N-[(R)-α-metilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 382)

N-[1-fenil-2-okso-3-metilbutan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 383)

N-[1-fenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 384)

N-[1-fenil-2-okso-pentan-1-il]-N’-(3,5-difluoropheaylacetil)-L-alaninamid (Pr. 385)

N-[1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid (Pr. 386)

N-[1-fenil-2-okso-butan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid (Pr. 387)

N-[1-fenil-2-okso-4-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid (Pr. 388)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-α-hidroksifenilalanin metil ester (Pr. 389)

N”-[4-((2-hidroksi-4-azido)-fenil)-NHC(O)-)butil] N’-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid (Pr. 390)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicin t-butil ester (Pr. 391)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fenilfenilglicin t-butil ester (Pr. 392)

[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(2,3-benzo[b]prolin) metil ester (Pr. 393)

N”-t-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-n-butilfenilglicinamid (Pr. 394)

N”-t-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-4-(fenilacetenil)fenilglicinamid (Pr. 395)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid (Pr. 396)

N-[1,3-difenil-2-okso-propan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 397)

N-[1-fenil-2-okso-2-ciklopentiletan-1-il]-N’-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 398)

N-[1-fenil-2-okso-heksan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 399)

N-[1-fenil-2-okso-3-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid (Pr. 400)

N”-n-heksil-6-biotinamidil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid (Pr. 401)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-metionin (Pr. 402)

N’-[N-(2-t-BOC-amino)propionil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester (Pr. 403)

N”-t-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-fluorofenilglicinamid (Pr. 404)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-2-fenilglicin metil ester (Pr. 405)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin (Pr. 406)

N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin t-butil ester (Pr. 407)

Primjer 408

Prema postupcima koji su gore navedeni, priređeni su ili se mogu prirediti sljedeći spojevi formule I:

R1 je 3,5-difluorofenil; X’ i X” su vodik; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je p-fluorofenil; R5 je vodik; Z je veza, X je -C(O)OCH2C(CH3)3; i n je 1;

R1 je 3,5-difluorofenil; X’ i X” su vodik; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je p-(fenil)fenil; R5 je vodik; X je -C(O)NHC(CH3)3; Z je veza; i n je 1;

R1 je ciklopentil; X’ i X” su vodik; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je fenil; R5 je vodik; X je -C(O)OC(CH3)3; Z je veza; i n je 1;

R1 je ciklopropil; X’ i X” su vodik; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je fenil; R5 je vodik; X je -C(O)OC(CH3)3; Z je veza; i n je l; i

R1 je 3,5-difluorofenil; X’ i X” su vodik; R2 je metil; R3 je vodik; R4 je fenil; R5 je vodik; X je -C(O)OCH2C(CH3)3; Z je veza; i n je 1.

Primjer 409

Stanični monitor za detektiranje inhibitora produkcije β-amiloida

Ispitani su brojni spojevi formule I glede njihove sposobnosti da inhibiraju proizvodnju β-amiloida u staničnoj liniji koja posjeduje švedsku mutaciju. Ova “skrining” analiza koristi stanice (K293 = stanična linija ljudskog bubrega) koje su postojano transfektirane s genom za amiloidni prekursorski protein 751 (APP751) koji sadrži dvostruku mutaciju Lys651Met652 na Asn651Leu652 (APP751 numeracija) na način koji je opisan u međunarodnoj patentnoj publikaciji br. 94/105698 i Citron et al.12. Ova mutacija se uobičajeno naziva švedska mutacija i stanice, označene kao “293 751 SWE”, postavljene su na Corning ploče s 96 jažica sa 1,5-2,5×104 stanica po jažici u Dulbecco-vom minimalnom esencijalnom mediju s 10% fetalnim volovskim serumom. Broj stanica je bitan da se dobiju /3-amiloidni ELISA rezultati unutar linearnog područja analize (~ 0,2 do 2,5 ng / mL).

Nakon inkubiranja preko noći na 37°C u inkubatoru koji je u ravnoteži s 10% ugljičnog dioksida, uklonjen je medij i zamijenjen s 200 μL spoja formule I (lijek) koji sadrže medij po jažici za dvosatni period prethodne obrade i stanice su inkubirane kao što jr gore navedeno. “Stock” otopine lijeka su priređene u 100% dimetilsulfoksidu tako da pri konačnoj koncentraciji lijeka koji se rabi u obradi, koncentracija dimetilsulfoksida nije premašivala 0,5% i, ustvari, obično je iznosila 0,1%.

Na traju vremena prethodne obrade, ponovo je uklonjen medij i zamijenjen svježim lijekom koji sadrži medij kao što je gore navedeno i stanice su inkubirane daljnjih dva sata. Nakon obrade, ploče su centrifugirane u Beckman GPR na 1200 okretaja tijekom 5 minuta na sobnoj temperaturi da se odvoji stanični dio iz kondicioniranog medija. Iz svake jažice preneseno je 100 μL kondicioniranog medija ili njegova odgovarajućeg razrjeđenja u ELISA ploču koja je prethodno prevučena antitijelima 26614 protiv aminkiselina 13-28 β-amiloidnog peptida kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaicji br. 94/105698 , te je stavljena na 4°C preko noći. ELISA analiza koristila je obilježena antitijela 6C614 protiv aminokiselina 1-16 β-amiloidnog peptida te je učinjena sutradan da se izmjeri količina nastalog β-amiloidnog peptida.

Citotoksični učinak spojeva je izmjeren modifikacijom metode Hansena i suradnika13. Stanicama koje su preostale u tkivnoj kulturi ploče dodano je 25 μL 3,(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5-difeniltetrazol bromida (MTT) “stock” otopine (5 mg/mL) do konačne koncentracije 1 mg/mL. Stanice su inkubirane na 37°C tijekom 1 sata te je stanična aktivnost zaustavljena dodatkom jednakog volumena MTT liznog pufera (20% W/v natrij dodecilsulfat u 50% dimetilformamidu, pH 4,7). Potpuna ekstrakcija je postignuta potresivanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Razlika u OD562nm i OD650nm mjerena je u Molecular Device Uvmax čitaču mikroploča kao pokazatelj stanične viabilnosti.

Rezultati ELISA za β-amiloidni peptid su nanesene prema standardnoj krivulji i izraženi kao ng/mL β-amiloidnog peptida. Da bi bili normalizirani za citotoksičnost, ovi su rezultati podijeljeni s rezultatima MTT i izraženi kao postotak rezultata kontrole koja nije sadržavala lijek. Svi rezultati su srednje vrijednosti i standardne devijacije od bar šest ponovljenih analiza.

Ispitani spojevi su analizirani glede inhibicijske aktivnosti prema proizvodnji β-amiloidnog peptida u stanicama. Rezultati ove analize pokazuju da svaki od spojeva ovog izuma smanjuje proizvodnju β-amiloidnog peptida za bar 30% u usporedbi s kontrolom.

Primjer 410

In vivo supresija otpuštanja i/ili sinteze β-amiloida

Ovaj primjer pokazuje kako spojevi ovog izuma mogu biti ispitani glede in vivo supresije otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida. U ovim eksperimentima korisšteni su 3 do 4 mjeseca stari PDAPP miševi [Games et al., ( 1995) Nature 373:523-527). Ovisno o tome koji je spoj testiran, spoje je obično formuliran kao bilo 5, bilo 10 mg/ml. Zbog slabe topljivosti ovih spojeva, oni se mogu formulirati s različitim nosačima kao što je kukuruzno ulje (Safeway, South San Francisco, CA); 10% EtOH u kukuruznom ulju (Safeway); 2-hidroksipropil-/3-ciklodekstrin (Research Biochemicals International, Natick MA); te karboksi-metil-celuloza (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Specifično, primjerice, za primjer 141 nosač je bila karboksi-metil-celuloza (Sigma).

Miševi su dozirani potkožno s 26 veličinom igle i 3 sata kasnije životinje su žrtvovane pomoću CO2 narkoze i uzeta je krv punkcijom srca pomoću 1 cc 25G 5/8” tuberkulinskom iglom/štrcaljkom koja je prevučena s 0,5 M EDTA, pH 8,0. Krv je stavljena u Becton-Dickinson vakutejner koji sadrži EDTA i rotirana 15 minuta na 1500 g pri 5°C. Mozak miša je zatim uklonjen, moždana kora i hipokampus su izrezani i stavljeni na led.

1. Analiza mozga

Da se priredi tkivo moždane kore i hipokampusa za enzim-veznu imunosorbentnu analizu ELISA), svaka moždana regija je homogenizirana u 10 volumena ledeno-hladnog guanidinskog pufera (5,0 M guanidin-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) koristeći Kontes-ov motorizirani tarionik (Fisher, Pittsburgh PA). Homogenati su blago potresivani na rotirajućoj ploči tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi i stavljeni na -20°C prije kvantitativnog određivanja β-amiloida.

Moždani homogenati su razrijeđeni s 1:10 ledeno-hladnim kazeinskim puferom [0,25% kazein, fosfatno puferirana fiziološka otopina (PBS), 0,05% natrij azid, 20 μg/ml aprotinin, 5 mM EDTA, pH 8,0, 10 μg/ml leupeptin], tako da je smanjena konačna koncentracija guanidina na 0,5 M, prije centrifugiranja na 16 000 g tijekom 20 minuta na 4°C. Standardi /3-amiloida (1-40 ili 1-42 aminokiseline) priređeni su tako da je konačni sastav odgovarao 0,5 M guanidina u prisutnosti 0,1% volovskog serum albumina (BSA).

“Sendvič” ELISA ukupnog β-amiloida, koja kvantitativno određuje β-amiloid (aa 1-40) i β-amiloid (aa 1-42) koji se sastoji iz dva monoklonska antitijela (mAb) na β-amiloid. Uhvatno antitijelo, 26614, je specifično na aminokiseline 13-28 β-amiloida. Antitijelo 3D615, koje je specifično na aminokisleine 1-15 β-amiloida, je biotinilirano i služi kao referentno antitijelo u analizi. Postupak 3D6 biotinilacije koristi protokol proizvođača (Pierce, Rockford IL) za obilježavanje NHS-biotina imunoglobulina osim što je korišten 100 mM natrij bikarbonat, pH 8,5. 3D6 antitijelo ne raspoznaje izlučeni amiloidni prekursorski protein (APP) ili APP pune dužine već detektira samo β-amiloidne specije s terminalnom aspartanskom kisleinom. Analiza ima donju granicu osjetljivosti od ~50 pg/ml (11 pM) i pokazuje da nema registriranja endogenog β-amiloidnog peptida pri koncentracijama do 1 ng/ml.

Konfiguriranje “sendvič” ELISA kojom se kvantitativno određuje razina β-amiloida (aa 1-42) koristi mAb 21F1215 (koja prepoznaje aminokisleine 33-42 β-amilouda) kao uhvatno antitijelo. Biotinilirani 3D6 je također referentno antitijelo u ovoj analizi koj ima donju granicu osjetljivosti od ~125 pg/ml (28 pM).

266 i 21F12 uhvatno mAb prevučeni su sa 10 μg/ml u imunoanalitičku ploču s 96 jažica (Costar, Cambidge MA) preko noći na sobnoj temperaturi. Ploče su zatim aspirirane i blokirane s 0,25% albuminom ljudskog seruma u PBS puferu tijekom bar 1 sata na sobnoj temperaturi, te su zatim osušene na 4°C do uporabe. Ploče su zatim rehidrirane s puferom za ispiranje (Tris-puferirana fiziološka otopina, 0,05% Tween 20) prije uporabe. Uzorci i standardi su dodani na ploče i inkubirani preko noći na 4°C. Ploče su isprane ≥ 3 puta s puferom za ispiranje između svakog stupnja analize. Biotinilirani sD6, razrijeđen sa 0,5 μg/ml u kazeinskom inkubirajućem puferu (0,25% kazein, PBS, 0,05% Tween 20, pH 7,4) inkubiran je u jažici tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Avidin-HRP (Vector, Burlingame CA) razrijeđen je 1:4000 u kazeinskom inkubirajućem puferu te dodan u jažice tijekom 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodan je kolorimetrijski supstrat, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) i reagirao je tijekom 15 minuta, nakon čega je enzimska reakcija zaustavljena dodatkom 2N H2SO4. Produkt reakcije je kvantitativno određen pomoću Molecular Devices UVmax (Molecular Devices, Menlo Park CA) mjerenjem razlike u apsorpciji na 450 nm i 650 nm.

2. Analiza krvi

EDTA plazma je razrijeđena 1:1 s razrjeđivalom uzoraka (0,2 gm/l natrij fosfat⋅H2O (monobazični), 2,16 gm/l natrij fosfat⋅7H2O (dibazični), 0,5 gm/l thimerosal, 8,5 gm/l natrij klorid, 0,5 ml TritonX-405, 6,0 g/l bezglobulinski volovskog serum albumina i voda). Uzorci i standardi u razrjeđivaču uzoraka analizirani su koristeći analizu ukupnog β-amiloida (266 uhvatni/3D6 referentni) koja je gore opisana pri analizi mozga, osim što je korišteno razrjeđivalo uzoraka umjesto opisanog kazeinskog razrjeđivala.

Prema prije navedenom opisu, oni koji poznaju ovo područje znaju da su moguće različite modifikacije i promjene sastava i metoda. Sve takve modifikacije su unutar dosega priloženih zahtjeva i obuhvaćene njima.

Claims

1. Metoda za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze u stanici, naznačena time što uključuje primjenu takvoj stanici količine spoja ili smjese spojeva koji su učinkoviti u inhibiranju staničnog otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida pri čemu su navedeni spojevi predstavljeni formulom I: [image] gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu srtukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom; svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil; svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje �-haloalkilne, �-diazoalkilne, α-OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spojevi, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i (l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano, X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, X’ je vodik, hidroksi, ili fluoro; X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu, Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor; n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da: A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH; B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3; C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik; D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3; F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il; G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil; H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH; I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil; J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ; K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2; L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH; M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil; O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH; P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

2. Metoda za sprječavanje napada Alzheimerove bolesti u bolesnika s rizikom razvijanja Alzheimerove bolesti, naznačena time, koja uključuje davanje navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formule I: [image] gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu srtukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom; svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil; svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje α -haloalkilne, α -diazoalkilne, α -OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spojevi, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i (l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano, X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, X' je vodik, hidroksi, ili fluoro; X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu, Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor; n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da: A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH; B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3; C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik; D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3; F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il; G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil; H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH; I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil; J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ; K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2; L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH; M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil; O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH; P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

3. Metoda za liječenje bolesnika s Alzheimerovom bolešću da se inhibira daljnje pogoršavanje stanja tog bolesnika, naznačena time, koja uključuje davanje navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formule I: [image] gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu srtukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom; svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil; svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje α-haloalkilne, α -diazoalkilne, α -OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spojevi, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i (l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano, X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, X’ je vodik, hidroksi, ili fluoro; X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu, Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor; n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da: A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH; B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3; C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik; D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3; F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il; G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil; H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH; I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil; J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ; K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2; L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH; M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil; O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH; P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

4. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

5. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je nesupstituirana R1 skupina odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

6. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

7. Metoda prema zahtjevu 6, naznačena time, gdje je navedena supstituirana arilna skupina mono-supstituirana, di-supstituirana ili tri-supstituirana fenilna skupina.

8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, gdje su supstituirane fenilne skupine odabrane iz skupa kojega sačinjavaju 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorofenil, 3-klorofenil, 3-bromofenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2-hidroksifenil, 2-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 3,4-dibromofenil, 3,4-diklorofenil, 3,4-metilen-dioksifenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, i 2,5-difluorofenil.

9. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R1 alkarilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

10. Metoda prema zahtjevu 9, naznačena time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

11. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkilna, alkenilna, cikloalkilna i cikloalkenilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R’ s –CX’X”-.

12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, gdje je R1 alkil.

13. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, gdje je R1 cikloalkil.

14. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, gdje je R1 alkenil.

15. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, gdje je R1 cikloalkenil.

16. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, gdje je R1 alkilna, cikloalkilna, alkenilna i cikloalkenilna skupina odabrane iz skupa kojega sačinjavaju izo-propil, n-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil; -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil, aminometil i N-tert-butoksikarbonilaminometil.

17. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju heteroarilne i supstituirane heteroarilne skupine i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time, gdje je R1 heteroarilna i supstituirana heteroarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluoropiridile (uključujući 5-fluoropirid-3-il), kloropiridile (uključujući 5-kloropirid-3-il), tien-2-il, tien-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klorotiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

19. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj.

20. Metoda prema zahtjevu 9, naznačena time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, fenil, 4-fluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, benzil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, tien-2-il, tien-3-il, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3 i -CH2OH.

21. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje su X’ i X” vodik i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

22. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time, gdje je R3 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil ili zajedno s R4 i dušikom za koji je vezan R3 stvara pirolidin-2-il, 2,3-dihidroindol-2-il, piperidin-2-il, 4-hidroksi-pirolidin-2-il i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il.

23. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje su R4 supstituenti koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, izo-propil, n-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, izo-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, fenil, p-(fenil)fenil, m-(fenil)fenil o-fluorofenil, m-fluorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluorometilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-fenilfenil, 3,5-difluorofenil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, 4-(N-morfolino-CH2CH2O)benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tien-2-il, -CH2-tiazol-4-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tien-3-il, tien-3-il, tien-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr., 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, tetrazol-5-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2-N-ftalimidil, 2-metiltiazol-4-il, i tieno[2,3-b]tiofen-2-il, 5-bromotien-2-il, 4-bromotien-2-il, 5-klorotien-2-il, 3-fenoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-etilfenil, 2-benzilfenil, (4-etilfenil)fenil, 4-tert-butilfenil, 4-n-butilfenil, o-(4-klorofenoksi)fenil, furan-2-il i 4-fenilacetilenilfenil.

24. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”- i R4 i R5 su sjedinjeni i tvore cikloalkilnu skupinu koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju ciklopropil i ciklobutil.

25. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, alkoksi ili supstituirani alkoksi.

26. Metoda prema zahtjevu 25, naznačena time, gdje je Y alkoksi ili supstituirani alkoksi koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-iodo-n-propoksi, 4-bromo-n-butoksi, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3 i hidroksi.

27. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je –NR’R”.

28. Metoda prema zahtjevu 27, naznačena time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju amino (-NH2), -NH(izo-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(tert-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorofenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-ciklopentil, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-di-fluorofenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -NHCH2(p-trifluorometilfenil), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-benzil)pirid-4-il], -NH-[(2,6-dimetil)pirid-4-il], -NH-(2-metilcikloheksil), -NH-(4-metilcikloheksil), -NH-[N-etoksikarbonil]-piperidin-4-il, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(tetrahidrofuran-2-il), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-hidroksi-4-azido)-fenil, -NH(CH2)6 (biotinamidil)

29. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je X jednako -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3 i -CH2O-C(O)C(CH3)3, metil, etil, izo-propil, n-propil, izo-butil, n-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-piridi-2-il, -CH2-piridi-3-il, -CH2-piridi-4-il, -CH2-fur-2-il, benzil, ciklopentil, fenil i -NH-SO2-CH3.

30. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-.

31. Metoda prema zahtjevu 1, 2 ili 3, naznačena time što je formula I odabrana iz skupa kojega sačinjavaju: N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-histidin metil ester N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(3-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanoat tert-butil ester N-[N-(pent-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(dec-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[(tert-butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-(karboksimetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-6-(N,N-dimetilamino)heksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(3-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2morfolinoetoksi)fenilalaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(4-piridil)propionamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(2-piridil)propionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat metil ester 2-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilat metil ester N-(3-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(1-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-tienil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin benzil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin 3-bromopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-iodopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-4-fenilbutanoat N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 2-feniletil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 3-fenilpropil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetat etil ester N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N metil-N'-[N (fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-piridil)acetat etil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(cikloheks-1-enilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-1-aminociklopropan-1-karboksilat metil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N-metil-N’-[N-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin benzil ester N-(N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]glicin etil ester N-hidroksi-N’-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-treoninamid N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin etil ester N-[N-(izovaleril)-L-isoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-[N (izovaleril)-L-valinil]-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilalaninil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester 1-[N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-indolin-(S)-2-karboksilat etil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-metoksi-N-metil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N,N-di-n-propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-izo-butil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-benzil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-(3,5-difluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(3-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrobenzil)-N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-triptofan metil ester N-(4-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(fenilacetil)-L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-(2-feniletil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-cikloheksilpropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionamid N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-serin etil ester N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[(S)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-fluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-trifluorometilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-fenilpropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-metilpropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-cikloheksilacetat etil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksilacetil]-L-alanin etil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-(2-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(2-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(4-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-ftalimidopropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin neopentil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolin 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin N-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-treoninil)-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-leucin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 3-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]tiazolidin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(R)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 1-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninil)pirolidin N-(S)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-valin metil ester N-2-fluoroetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutiramid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-fluorofenil)acetat metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-5-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octena kiselina N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetat metil ester N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetat metil ester (3S,4S)-N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheks-4-enoat metil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2(4-fenilfenil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-aminobutanoil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-leucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-glicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-N metilalanin metil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-hidroksiprolin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-lizin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-glutamid 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[(S)-3-hidroksi-6-metilhept-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-fluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-(S)-aminocikloheksilacetil)-L-fenilglicin metil ester N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1,2-difenilet-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninamid N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N-[(S)-α-hidroksi-α-fenil-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[α-hidroksi-α'-(4-hidroksifenil)-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[α-hidroksi-α'-pirid-2-il-izo-propil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid ' N-[α-hidroksi-α'-pirid-4-il-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(α-metoksi-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-hidroksi-3-metil-but-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetat metil ester N-[1-hidroksi-prop-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-metoksi-2-fenil-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-acetoksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-(tert-butilkarboniloksi)-heks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[2-hidroksi-1-(tien-2-il)etil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(tien-2-il)glicinil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopropanacetil)-L-fenilglicinil)-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopentanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-valinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(2-tienilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(n-kaprotil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-norvalinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-isoleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-cikloheksilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-metoksifenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tenbutil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(tert-butilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-3-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(5-klorotien-2-il)glicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-4-(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenoksi)fenilglicinamid N (S)-(-)-α-metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4(etil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(benzil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-bromofenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(cikloheksil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(4-etilfenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-(tert-butil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-3-(4-klorofenoksi)fenilglicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(fenil)fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-hidroksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenil-α,α-difluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin tert-butil ester N [(S)-1-okso-l-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]morfolin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(2-metoksi)fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butoksikarbonil(hidroksilamin) ester N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinil]azetidine N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-ciklopropanemetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilprop-2-enil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-3-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-4-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-furfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-ciklopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-benzilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-4-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-etoksikarbonilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butil(hidroksilamin) ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin hidrazid N-(1-etoksieten-1-il)-[N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin hidrazid N-(N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-4-(fenil)butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-3-(4-jodofenoksi)propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-6-(amino)heksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid hidroklorid N-1-(ftalimido)pent-2-il-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicinil)-L-(3,5-difluorofenil)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-norleucin N-[N-(ciklopentanacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-fluorofenilglicin izo-propil ester N-(izopropil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(3-α-fenil)prolin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-azetidin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-[N-(3,4-diklorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-metilfenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metoksifenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-klorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(1-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-furanil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,4-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin-N-metilsulfonamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicinamid N”-metil-N”-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-4-fluorobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-fluoro)fenilglicin neopentil ester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)serinil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)treoninil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-treoninil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-serinil]-L-fenilglicin metil ester N”-4-metilfenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N”-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metionil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicinamid N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilbutan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-pentan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-butan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-4-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-α-hidroksifenilalanin metil ester N”-[4-((2-hidroksi-4-azido)-fenil)-NHC(O)-)butil] N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[(S)-1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fenilfenilglicin tert-butil ester [N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(2,3-benzo[b]prolin) metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-n-butilfenilglicinamid N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-4(fenilacetenil)fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N-[1,3-difenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-ciklopentilethan-1-il)-N’-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-heksan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N”-n-heksil-6-biotinamidil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-metionin N’-[N-(2-tert-BOC-amino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-2-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-2-fenilglicin metil ester N-[(S)-1-fenil-2-okso-3-fenilpropan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester N-[2-hidroksi-1-(S)fenilet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-[2-hidroksiet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenil-2-okso-acetil)-L-alaninil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester [N-(2,5-diklorofenoksiacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester [N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3,4-diklorotiofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3-aminoproprionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester [N-(3-tert-butoksikarbonilamino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester.

32. Farmaceutski kompozit, naznačen time, koji sadrži farmaceutski inertan nosač i farmaceutski učinkovitu količinu spoja formule I: [image] gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu strukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom; svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil; svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje α -haloalkilne, α -diazoalkilne, α -OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spojevi, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i (l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano, X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y’ je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, X’ je vodik, hidroksi, ili fluoro; X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu, Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor; n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da: A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH; B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3; C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik; D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3; F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il; G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil; H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH; I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil; J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ; K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2; L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH; M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil; O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH; P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

33. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’ X”-.

34. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 33, naznačen time, gdje je nesupstituirana R1 arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

35. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

36. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 35, naznačen time, gdje je navedena supstituirana arilna skupina mono-supstituirana, di-supstituirana ili tri-supstituirana fenilna skupina.

37. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 36, naznačen time, gdje je supstituirana fenilna skupina odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorofenil, 3-klorofenil, 3-bromofenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2-hidroksifenil, 2-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 3,4-dibromofenil, 3,4-diklorofenil, 3,4-metilen-dioksifenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-diklorofenil, 2,4-diklorofenil i 2,5-difluorofenil.

38. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

39. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 38, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

40. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkilna, alkenilna, cikloalkilna i cikloalkenilna skupina i Z je kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-.

41. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 40, naznačen time, gdje je R1 alkil.

42. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 40, naznačen time, gdje je R1 cikloalkil.

43. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 40, naznačen time, gdje je R1 alkenil.

44. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 40, naznačen time, gdje je R1 cikloalkenil.

45. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 40, naznačen time, gdje je R1 alkilna, cikloalkilna, alkenilna i cikloalkenilna skupina odabrane iz skupa kojega sačinjavaju izo-propil, n-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil; -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil, aminometil i N-tert-butoksikarbonilaminometil.

46. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju heteroarilne i supstituirane heteroarilne skupine i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

47. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 46, naznačen time, gdje su R1 heteroarilna i supstituirana heteroarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluoropiridile (uključujući 5-fluoropirid-3-il), kloropiridile (uključujući 5-kloropirid-3-il), tien-2-il, tien-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klorotiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

48. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj.

49. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 48, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, fenil, 4-fluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, benzil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, tien-2-il, tien-3-il, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3 i -CH2OH.

50. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje su X’ i X” vodik i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

51. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 50, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil ili zajedno s R4 i dušikom za kojega je vezan R3 stvara pirolidin-2-il, 2,3-dihidroindol-2-il, piperidin-2-il, 4-hidroksi-pirolidin-2-il i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il.

52. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je R4 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, izo-propil, n-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, izo-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, fenil, p-(fenil)fenil, m-(fenil)fenil o-fluorofenil, m-fluorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluorometilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-fenilfenil, 3,5-difluorofenil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, 4-(N-morfolino-CH2CH2O)benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tien-2-il, -CH2-tiazol-4-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tien-3-il, tien-3-il, tien-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr., 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, tetrazol-5-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2-N-ftalimidil, 2-metiltiazol-4-il, i tieno[2,3-b]tiofen-2-il, 5-bromotien-2-il, 4-bromotien-2-il, 5-klorotien-2-il, 3-fenoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-etilfenil, 2-benzilfenil, (4-etilfenil)fenil, 4-tert-butilfenil, 4-n-butilfenil, o-(4-klorofenoksi)fenil, furan-2-il i 4-fenilacetilenilfenil.

53. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”- i R4 i R5 su sjedinjeni i tvore cikloalkilnu skupinu koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju ciklopropil i ciklobutil.

54. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, alkoksi ili supstituirani alkoksi.

55. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 54, naznačen time, gdje je Y alkoksi ili supstituirani alkoksi koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n- butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-iodo-n-propoksi, 4-bromo-n-butoksi, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3 i hidroksi.

56. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je –NR’R”.

57. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 56, naznačen time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju amino (-NH2), -NH(izo-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(tert-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorofenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-ciklopentil, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-di-fluorofenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -NHCH2(p-trifluorometilfenil), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-benzil)pirid-4-il], -NH-[(2,6-dimetil)pirid-4-il], -NH-(2-metilcikloheksil), -NH-(4-metilcikloheksil), -NH-[N-etoksikarbonil]-piperidin-4-il, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH--(tetrahidrofuran-2-il), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-hidroksi-4-azido)-fenil i –NH--(CH2)6-(biotinamidil).

58. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je X jednako -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH--(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3 i -CH2O-C(O)C(CH3)3, metil, etil, izo-propil, n-propil, izo-butil, n-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-piridi-2-il, -CH2-piridi-3-il, -CH2-piridi-4-il, -CH2-fur-2-il, benzil, ciklopentil, fenil i -NH-SO2-CH3.

59. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time, gdje je Z veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

60. Farmaceutski kompozit prema zahtjevu 32, naznačen time što je spoj formule I odabran iz skupa kojega sačinjavaju: N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-histidin metil ester N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(3-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanoat tert-butil ester N-[N-(pent-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(dec-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[(tert-butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-(karboksimetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-6-(N,N-dimetilamino)heksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(3-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2morfolinoetoksi)fenilalaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(4-piridil)propionamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(2-piridil)propionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat metil ester 2-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilat metil ester N-(3-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(1-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-tienil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin benzil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin 3-bromopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-iodopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-4-fenilbutanoat N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 2-feniletil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 3-fenilpropil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetat etil ester N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N metil-N'-[N (fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-piridil)acetat etil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(cikloheks-1-enilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-1-aminociklopropan-1-karboksilat metil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin benzil ester N-(N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]glicin etil ester N-hidroksi-N’-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-treoninamid N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin etil ester N-[N-(izovaleril)-L-isoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-[N (izovaleril)-L-valinil]-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilalaninil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester 1-[N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-indolin-(S)-2-karboksilat etil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-metoksi-N-metil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N,N-di-n-propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-izo-butil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-benzil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-(3,5-difluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(3-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrobenzil)-N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-triptofan metil ester N-(4-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(fenilacetil)-L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-(2-feniletil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-cikloheksilpropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionamid N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-serin etil ester N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[(S)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-fluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-trifluorometilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-fenilpropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-metilpropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-cikloheksilacetat etil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksilacetil]-L-alanin etil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-(2-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(2-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(4-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-ftalimidopropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin neopentil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolin 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin N-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-treoninil)-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-leucin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 3-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]tiazolidin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(R)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 1-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninil)pirolidin N-(S)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-valin metil ester N-2-fluoroetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutiramid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-fluorofenil)acetat metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-5-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octena kiselina N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetat metil ester N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetat metil ester (3S,4S)-N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheks-4-enoat metil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2(4-fenilfenil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-aminobutanoil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-leucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-glicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-N metilalanin metil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-hidroksiprolin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-lizin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-glutamid 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[(S)-3-hidroksi-6-metilhept-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-fluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-(S)-aminocikloheksilacetil)-L-fenilglicin metil ester N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1,2-difenilet-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninamid N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N-[(S)-α-hidroksi-α-fenil-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[α-hidroksi-α'-(4-hidroksifenil)-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[α-hidroksi-α'-pirid-2-il-izo-propil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid ' N-[α-hidroksi-α'-pirid-4-il-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(α-metoksi-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-hidroksi-3-metil-but-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetat metil ester N-[1-hidroksi-prop-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-metoksi-2-fenil-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-acetoksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-(tert-butilkarboniloksi)-heks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[2-hidroksi-1-(tien-2-il)etil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(tien-2-il)glicinil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopropanacetil)-L-fenilglicinil)-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopentanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-valinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(2-tienilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(n-kaprotil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-norvalinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-isoleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-cikloheksilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-metoksifenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(tert-butilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-3-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(5-klorotien-2-il)glicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-4-(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenoksi)fenilglicinamid N (S)-(-)-α-metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4(etil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(benzil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-bromofenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(cikloheksil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(4-etilfenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-(tert-butil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-3-(4-klorofenoksi)fenilglicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(fenil)fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-hidroksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenil-α,α-difluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin tert-butil ester N [(S)-1-okso-l-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]morfolin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(2-metoksi)fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butoksikarbonil(hidroksilamin) ester N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinil]azetidine N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-ciklopropanemetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilprop-2-enil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-3-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-4-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-furfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-ciklopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-benzilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-4-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-etoksikarbonilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butil(hidroksilamin) ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin hidrazid N-(1-etoksieten-1-il)-[N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin hidrazid N-(N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-4-(fenil)butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-3-(4-jodofenoksi)propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-6-(amino)heksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid hidroklorid N-1-(ftalimido)pent-2-il-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicinil)-L-(3,5-difluorofenil)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-norleucin N-[N-(ciklopentanacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-fluorofenilglicin izo-propil ester N-(izopropil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(3-α-fenil)prolin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-azetidin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-[N-(3,4-diklorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-metilfenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metoksifenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-klorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(1-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-furanil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,4-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin-N-metilsulfonamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicinamid N”-metil-N”-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-4-fluorobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-fluoro)fenilglicin neopentil ester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)serinil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)treoninil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-treoninil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-serinil]-L-fenilglicin metil ester N”-4-metilfenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N”-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metionil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicinamid N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilbutan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-pentan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-butan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-4-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-α-hidroksifenilalanin metil ester N”-[4-((2-hidroksi-4-azido)-fenil)-NHC(O)-)butil] N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[(S)-1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fenilfenilglicin tert-butil ester [N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(2,3-benzo[b]prolin) metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-n-butilfenilglicinamid N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-4(fenilacetenil)fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N-[1,3-difenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-ciklopentilethan-1-il)-N’-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-heksan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N”-n-heksil-6-biotinamidil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-metionin N’-[N-(2-tert-BOC-amino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-2-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-2-fenilglicin metil ester N-[(S)-1-fenil-2-okso-3-fenilpropan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester N-[2-hidroksi-1-(S)fenilet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-[2-hidroksiet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenil-2-okso-acetil)-L-alaninil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester [N-(2,5-diklorofenoksiacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester [N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3,4-diklorotiofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3-aminoproprionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester; i [N-(3-tert-butoksikarbonilamino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester.

61. Spoj formule I, naznačen time: [image] gdje je R1 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spojevi; svaki R3 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik i metil te R3 zajedno s R4 može biti vezan da stvara prstenastu strukturu s 3 do 8 atoma koja može biti proizvoljno vezana s arilnom ili heteroarilnom skupinom; svaki R4 je neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklički spoj, supstituirani alkil, supstituirani alkenil i supstituirani alkinil; svaki R5 je odabran između vodika i metila ili zajedno s R4 stvara cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju -C(O)Y i -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupine koju sačinjavaju (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom supstituiranom alkilu ne uključuje α -haloalkilne, α -diazoalkilne, α-OC(O)alkilne ili α -OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spojevi, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedan od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, te gdje su R’ i R” spojeni da oblikuju ciklički skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atom koja proizvoljno sadrži 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani između kisika, sumpora i dušika i proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkil, alkoksi ili karboksialkil skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran da bude alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran da bude vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, i (l) -ONR9C(O)OR10 gdje su R9 i R10 kao što je gore definirano, X može također biti -CR6R6Y' gdje je svaki R6 neovisno odabran iz skupine koju sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y’ je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, amino, tiol, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi; -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7 gdje je R7 odabran iz skupine koju sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, X’ je vodik, hidroksi, ili fluoro; X” je vodik, hidroksi ili fluoro, ili X’ i X” zajedno stvaraju jednu okso skupinu, Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju veza kojom se kovalentno vežu R1 za –CX’X”-, kisik i sumpor; n je cijeli broj koji je 1 ili 2; i njegova farmaceutski prihvatljiva sol pod uvjetom da: A. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, dok X nije -C(O)OH; B. kada je R1 fenil ili 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3 izveden iz D-treonina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OH ili -C(O)OCH3; C. kada je R1 fenil, R2 je metil, R4 je benzil, R5 je vodik, X je metoksikarbonil, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda R3 nije metil ili vodik; D. kada je R1 izo-propil, R2 je -CH2C(O)NH2, R3 je vodik, R’ je izo-butil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza, i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; E. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH3; F. kada je R1 je fenil, R2 je metil, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R3, atom dušika koji je vezan za R3, i R4 ne stvaraju 1,2,3,4-tetrahidroizo-kinolin-2-il ili pirolidin-2-il; G. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -C(O)OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R4 nije 4-amino-n-butil; H. kada je R1 3-nitrofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je -CH(OH)CH3, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH2 ili -CH2OH; I. kada je R1 fenil, R2 je metil, R3 je vodik, R5 je vodik, X je -CH2OCH3, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda R’ nije benzil ili etil; J. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je metil, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ; K. kada je R1 izo-propil, R2 je fenil, R3 je vodik, R4 je metil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH2(CH3)2; L. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CHOHφ ili -CH2OH; M. kada je R1 N-(2-pirolidinonil), R2 je metil, R3 je vodik, R4 je benzil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)OCH3; N. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil izveden iz D-alanina, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NH-benzil; O. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je vodik, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -CH2OH; P. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je 4-fenilfenil, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHC(CH3)3; i Q. kada je R1 3,5-difluorofenil, R2 je metil, R3 je vodik, R4 je fenil izveden iz D-fenilglicina, R5 je vodik, X’ i X” su vodik, Z je veza i n je 1, onda X nije -C(O)NHCH(CH3)φ.

62. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

63. Spoj prema zahtjevu 62, naznačen time, gdje je nesupstituirana R1 skupina odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

64. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

65. Spoj prema zahtjevu 64, naznačen time, gdje je navedena supstituirana arilna skupina mono-supstituirana, di-supstituirana ili tri-supstituirana fenilna skupina.

66. Spoj prema zahtjevu 65, naznačen time, gdje su supstituirane fenilne skupine odabrane iz skupa kojega sačinjavaju 4-fluorofenil, 4-klorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorofenil, 3-klorofenil, 3-bromofenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2-hidroksifenil, 2-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, 3,4-dibromofenil, 3,4-diklorofenil, 3,4-metilen-dioksifenil, 3,5-difluorofenil, 3,5-diklorofenil, 2,4-diklorofenil, i 2,5-difluorofenil.

67. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R1 s -CX’X”-.

68. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

69. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkilna, alkenilna, cikloalkilna i cikloalkenilna skupina i Z je veza koja kovalentno veže R’ s –CX’X”-.

70. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, gdje je R1 alkil.

71. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, gdje je R1 cikloalkil.

72. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, gdje je R1 alkenil.

73. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, gdje je R1 cikloalkenil.

74. Spoj prema zahtjevu 69, naznačen time, gdje je R1 alkilna, cikloalkilna, alkenilna i cikloalkenilna skupina odabrane iz skupa kojega sačinjavaju izo-propil, n-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil; -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil, aminometil i N-tert-butoksikarbonilaminometil.

75. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju heteroarilne i supstituirane heteroarilne skupine i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

76. Spoj prema zahtjevu 75, naznačen time, gdje je R1 heteroarilna i supstituirana heteroarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluoropiridile (uključujući 5-fluoropirid-3-il), kloropiridile (uključujući 5-kloropirid-3-il), tien-2-il, tien-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klorotiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

77. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj.

78. Spoj prema zahtjevu 77, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sec-butil, fenil, 4-fluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-metoksifenil, benzil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, tien-2-il, tien-3-il, -CH2--CH2SCH3, -CH2OCH2φ, -CH(CH3)OCH2φ, -CH(OH)CH3 i -CH2OH.

79. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje su X’ i X” vodik i Z je veza koja kovalentno veže R1 s –CX’X”-.

80. Spoj prema zahtjevu 79, naznačen time, gdje je R3 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil ili zajedno s R4 i dušikom za koji je vezan R3 stvara pirolidin-2-il, 2,3-dihidroindol-2-il, piperidin-2-il, 4-hidroksi-pirolidin-2-il i 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il.

81. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje su R4 supstituenti koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, izo-propil, n-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, ciklopentil, cikloheksil, alil, izo-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, fenil, p-(fenil)fenil, m-(fenil)fenil o-fluorofenil, m-fluorofenil, p-fluorofenil, p-bromofenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluorometilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-fenilfenil, 3,5-difluorofenil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, 4-(N-morfolino-CH2CH2O)benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tien-2-il, -CH2-tiazol-4-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tien-3-il, tien-3-il, tien-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -CH2-piridil (npr., 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr., 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, tetrazol-5-il, 5-klorobenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2-N-ftalimidil, 2-metiltiazol-4-il, i tieno[2,3-b]tiofen-2-il, 5-bromotien-2-il, 4-bromotien-2-il, 5-klorotien-2-il, 3-fenoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-etilfenil, 2-benzilfenil, (4-etilfenil)fenil, 4-tert-butilfenil, 4-n-butilfenil, o-(4-klorofenoksi)fenil, furan-2-il i 4-fenilacetilenilfenil.

82. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”- i R4 i R5 su sjedinjeni i tvore cikloalkilnu skupinu koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju ciklopropil i ciklobutil.

83. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, alkoksi ili supstituirani alkoksi.

84. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je Y alkoksi ili supstituirani alkoksi koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, tert-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-iodo-n-propoksi, 4-bromo-n-butoksi, -ONHC(O)OC(CH3)3, -ONHC(CH3)3 i hidroksi.

85. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-, X je -C(O)Y i Y je –NR’R”.

86. Spoj prema zahtjevu 85, naznačen time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju amino (-NH2), -NH(izo-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(tert-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorofenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-ciklopentil, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-di-fluorofenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il), -NHCH2(p-trifluorometilfenil), -NHCH2C(CH3)=CH2, -NH-[(p-benzil)pirid-4-il], -NH-[(2,6-dimetil)pirid-4-il], -NH-(2-metil-cikloheksil), -NH-(4-metilcikloheksil), -NH-[N-etoksikarbonil]-piperidin-4-il, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-φ, -C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ, -C(O)NH(CH2)6NH2, -NH-(tetrahidrofuran-2-il), -N(CH3)φ, -NH(CH2)4NHC(O)-(2-hidroksi-4-azido)-fenil i –NH-(CH2)6-(biotinamidil).

87. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je X jednako -C(O)Y i Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)φ, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH)(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3 i -CH2O-C(O)C(CH3)3, metil, etil, izo-propil, n-propil, izo-butil, n-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2-piridi-2-il, -CH2-piridi-3-il, -CH2-piridi-4-il, -CH2-fur-2-il, benzil, ciklopentil, fenil i -NH--SO2-CH3.

88. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je Z kovalentna veza koja veže R1 s –CX’X”-.

89. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time, gdje je spoj formule I odabran iz skupa kojega sačinjavaju: N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-histidin metil ester N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(3-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-piridil)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanoat tert-butil ester N-[N-(pent-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(dec-4-enoil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[3-(N,N-dimetilamino)propoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-[(tert-butiloksikarbonil)metoksi]fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-(karboksimetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2-morfolinoetoksi)fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-6-(N,N-dimetilamino)heksanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(3-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-piridil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-morfolinopropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(2morfolinoetoksi)fenilalaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-metoksipropionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(4-piridil)propionamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(2-piridil)propionamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat metil ester 2-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilat metil ester N-(3-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(1-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(2-naftil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-3-(2-tienil)propionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin benzil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin 3-bromopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin 3-iodopropil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester metil N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-4-fenilbutanoat N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 2-feniletil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicin 3-fenilpropil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-piridil)acetamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-piridil)acetat etil ester N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucinamid N,N-dimetil-N’-[N (fenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-metil-N’-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N metil-N'-[N (fenilacetil)-L-alaninil)-L-valinamid N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminoheksanamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheksanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4-metoksifenil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-piridil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-piridil)acetat etil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(cikloheks-1-enilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-1-aminociklopropan-1-karboksilat metil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)glicin benzil ester N-(N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]glicin etil ester N-hidroksi-N’-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-treoninamid N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(3-hidroksifenil)propionat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-tirozin etil ester N-[N-(izovaleril)-L-isoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-[N (izovaleril)-L-valinil]-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilalaninil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin etil ester 1-[N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-indolin-(S)-2-karboksilat etil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-metoksi-N-metil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N,N-di-n-propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-izo-butil-N’-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninamid N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-(4-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrofenil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninamid N-benzil-N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-(3,5-difluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(3-nitrobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-nitrobenzil)-N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-triptofan metil ester N-(4-metoksibenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(fenilacetil)-L-fenilglicinil)-L-alanin etil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(cikloheksilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester N-(2-feniletil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N'-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-triptofanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-cikloheksilpropionat metil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenil)propionamid N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-serin etil ester N-[(R)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[(S)-α-metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-fluorobenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-(4-trifluorometilbenzil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-fenilpropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-metilpropionat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-cikloheksilacetat etil ester N-(2-metoksietil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(izovaleril)-2-amino-2-cikloheksilacetil]-L-alanin etil ester N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-(2-piridilmetil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(2-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(4-piridilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-fluorofenil)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alanin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-ftalimidopropionat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin neopentil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-treonin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-tert-butoksibutiril]morfolin 4-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucinil]morfolin N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin N-[N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-treoninil)-L-valin etil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil)-L-leucin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-(N,N-dimetilamino)etil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 3-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninil]tiazolidin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(N (3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-(R)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid 1-[N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninil)pirolidin N-(S)-sec-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-valin metil ester N-2-fluoroetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N-[(S)-6-metil-3-oksohept-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutiramid N-4-nitrobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-aminopentanamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(3-fluorofenil)acetat metil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(benzotiofen-2-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-3-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(benzotiofen-5-il)acetat etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)acetat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-tienil)octena kiselina N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(1H-tetrazol-5-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(6-metoksi-2-naftil)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(3-trifluorometilfenil)acetat metil ester N-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(tieno[2,3-b]tiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-2-(2-metiltiazol-4-il)acetat metil ester (3S,4S)-N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-4-amino-3-hidroksi-5-fenilpentanoat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminoheks-4-enoat metil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2(4-fenilfenil)acetamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-aminobutanoil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-leucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-alanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-leucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-izoleucin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-prolin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-N-(tert-butoksikarbonil)-L-lizin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-glicin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-valin metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminobutanoat metil ester N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-aminopentanoat metil ester N-[N-(3-nitrofenilacetil)-L-alaninil]-L-valin N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil]-L-N metilalanin metil ester N-[N-(izovaleril)-L-fenilglicinil]-L-alanin izo-butil ester N-[N-(izovaleril)-L-izoleucinil]-L-alanin izo-butil ester N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-hidroksiprolin etil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-lizin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-glutamid 1-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]piperidin-2-karboksilat metil ester N-[(S)-3-hidroksi-6-metilhept-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-fluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-(S)-aminocikloheksilacetil)-L-fenilglicin metil ester N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1R,2S)-1-hidroksi-1,2-difenilet-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(1S,2R)-1-hidroksi-1-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)L-alaninamid N-2-metoksietil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N-[(S)-α-hidroksi-α-fenil-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksiheks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[α-hidroksi-α'-(4-hidroksifenil)-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-2-piridilmetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalaninamid N-[α-hidroksi-α'-pirid-2-il-izo-propil)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid ' N-[α-hidroksi-α'-pirid-4-il-izo-propil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-hidroksi-4-metilpent-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(α-metoksi-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-hidroksi-3-metil-but-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-2-amino-2-(6-aminopirid-2-il)acetat metil ester N-[1-hidroksi-prop-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-metoksi-1-fenilet-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-metoksi-2-fenil-prop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-acetoksiheks-2-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-1-(tert-butilkarboniloksi)-heks-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[2-hidroksi-1-(tien-2-il)etil]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[(S)-2-hidroksi-2-metil-1-fenilprop-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(tien-2-il)glicinil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopropanacetil)-L-fenilglicinil)-L-fenilglicinol N-[N-(ciklopentanacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinol N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-fenilglicinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-valinil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(2-tienilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(n-kaprotil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-norleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-norvalinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tert-leucinil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-isoleucinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-cikloheksilalaninil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(ciklopropil)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-3-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-(S)-2-amino-2-(tien-2-il)acetil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-(4-fluorofenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(4-metoksifenil)glicinil]-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(tert-butilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(5-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-bromotien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(tien-3-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(5-klorotien-2-il)glicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-4-(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenoksi)fenilglicinamid N (S)-(-)-α-metilbenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-3-(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(etil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2(fenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-2-(benzil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-bromofenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(cikloheksil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(4-etilfenil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-4-(tert-butil)fenilglicinamid N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-3-(4-klorofenoksi)fenilglicinamid N-cikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-(fenil)fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenil-α-hidroksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenil-α,α-difluoroacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin tert-butil ester N [(S)-1-okso-l-fenilprop-2-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinil]morfolin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-(2-metoksi)fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butoksikarbonil(hidroksilamin) ester N-neopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid [N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinil]azetidin N-izo-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-ciklopropanemetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-metoksi-N metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilprop-2-enil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-3-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-(pirid-4-il)metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-furfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-ciklopentil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-benzilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N,N-dimetil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-2-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-4-metilcikloheksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-1-etoksikarbonilpiperidin-4-il-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-fenilglicinamid N-metil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-tert-butoksi-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicin N-tert-butil(hidroksilamin) ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin hidrazid N-(1-etoksieten-1-il)-[N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin hidrazid N-(N-(fenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester N-4-(fenil)butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-3-(4-jodofenoksi)propil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-6-(amino)heksil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicinamid hidroklorid N-1-(ftalimido)pent-2-il-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(3,5-difluorofenil)glicinil)-L-(3,5-difluorofenil)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-norleucin N-[N-(ciklopentanacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-4-fluorofenilglicin izo-propil ester N-(izopropil)-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[N-(ciklopentilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(ciklopropilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin izo-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(3-α-fenil)prolin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-azetidin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-2-amino-3-(5-klorobenzotiofen-2-il)acetat metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-3-(tiazol-4-il)propionat tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-(tien-2-il)glicinamid N-[N-(3,4-diklorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-klorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-bromofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-fluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(4-metilfenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3-trifluorometilfenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(3-metoksifenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-klorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(1-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(2-naftilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicinamid N-[N-(fenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D-fenilglicin N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-(S)-2-amino-2-(2-furanil)acetamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,4-difluorofenilacetil)-D-alaninil]-D-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilalanin-N-metilsulfonamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-diiluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-metil-N”-fenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-fenilglicinamid N”-metil-N”-benzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]glicinamid N”-4-fluorobenzil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-(4-fluoro)fenilglicin neopentil ester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(pirid-3-il)glicin tert-butil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)serinil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-(O-benzil)treoninil)-L-fenilglicin metil ester N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-treoninil]-L-fenilglicin metil ester. N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-serinil]-L-fenilglicin metil ester N”-4-metilfenil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N”-tetrahidrofurfuril-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metionil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-2-aminobutanoil]-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-fenilglicinamid N-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-valinil]-L-fenilglicinamid N-[(R)-α -metilbenzil]-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilbutan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-pentan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-butan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-4-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenil-acetil)L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-α-hidroksifenilalanin metil ester N”-[4-((2-hidroksi-4-azido)-fenil)-NHC(O)-)butil] N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicinamid N-[(S)-1-fenil-2-okso-2-fenil-etan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-(N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fluorofenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-fenilfenilglicin tert-butil ester [N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-(2,3-benzo[b]prolin) metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-L-4-n-butilfenilglicinamid N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-D,L-4(fenilacetenil)fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N-[1,3-difenil-2-okso-propan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-2-ciklopentilethan-1-il)-N’-(3,5difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-(1-fenil-2-okso-heksan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N-[1-fenil-2-okso-3-metilpentan-1-il]-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N”-n-heksil-6-biotinamidil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-fenilglicintioamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-metioninil]-L-metionin N’-[N-(2-tert-BOC-amino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester N”-tert-butil-N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-2-fluorofenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil]-D,L-2-fenilglicin metil ester N-[(S)-1-fenil-2-okso-3-fenilpropan-1-il)-N’-(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninamid N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-D,L-tien-3-ilglicinil]-D,L-2-fenilglicin tert-butil ester N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin N’-[N-(3,5-difluorofenilacetil)-L-tien-3-ilglicinil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester N-[2-hidroksi-1-(S)fenilet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-fenilglicinil]-L-alaninamid N-[2-hidroksiet-1-il)-N’-[(3,5-difluorofenilacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicinamid N’-[N-(3,5-difluorofenil-2-okso-acetil)-L-alaninil)-L-2-fenilglicin tert-butil ester [N-(2,5-diklorofenoksiacetil)-L-alaninil)-L-fenilglicin metil ester [N-(3,5-difluorofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3,4-diklorotiofenoksiacetil)-L-alaninil]-L-fenilglicin metil ester [N-(3-aminoproprionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester; i [N-(3-tert-butoksikarbonilamino)propionil)-L-alaninil)-L-fenilglicin tert-butil ester.