KR20000057402A - 거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법 - Google Patents

거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 신규 거대고리형 금속 착물 카르복실산에 관한 것이다.
〈화학식 II〉
상기 식 중, Zo는 원자 번호 58 내지 71의 금속 이온 단량을 의미하고, R이 CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH기이며, 여기서 X1및 Y1은 개별적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7-알킬 라디칼, 페닐 또는 벤질기이고, f는 0 내지 9를 나타낸다. 상기 산은 진단제로서 적합한 캐스케이드 중합체 착물의 합성을 위한 중간체 제제로서 사용될 수 있다.

Description

거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법 {MACROCYCLIC METAL COMPLEX CARBOXYLIC ACIDS, USE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 청구항에서 특정되는 목적물, 즉 신규 거대고리형 금속 착물 카르복실산, 이의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
종래 기술에 있어서, 미공개 출원 PCT/EP 96/02671의 1 내지 23면에는 "핵 스핀 단층촬영법 (MRI) 및 컴퓨터 단층촬영법 (CT)의 최신 화상화 프로세스를 위해 임상 실행에 현재 사용되는 조영제 [Magnevist(R), Pro Hance(R), Ultravist(R)및 Omniscan(R)]는 신체의 전체 세포외 공간 (맥관내 공간 및 간질)내에 분산된다. 상기 분산 공간은 신체 부피의 약 20 %를 이룬다"라고 기재되어 있다.
임상 실행에서 매우 특이한 상황이 지역 분산 공간에 존재하기 때문에 세포외 MRI 조영제는 먼저 뇌 및 척추 질병 과정의 진단에 성공적으로 사용되었다. 뇌 및 척수에서 건강한 조직 중의 세포외 조영제는 혈뇌 장벽으로 인하여 맥관내 공간을 떠나지 못한다. 혈뇌 장벽이 파괴되는 병리학 과정 (예를 들면, 악성 종양, 염증, 탈수 질병 등)의 경우, 상기 세포외 조영제에 대하여 혈관 투과성이 상승된 지역이 뇌 내부에 발전한다 (Schmiedl 등, MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas: Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991). 맥관 투과성의 파괴를 이용함으로써 영향받은 조직을 건강한 조직에 비해 높은 콘트라스트로 구별할 수 있다.
그러나, 뇌 및 척수 외부에는 상기 기재된 조영제에 대한 투과성 장벽은 존재하지 않는다 (Canty 등, First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agent into the Myocardial Extravascular Space. Effects on Radiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume. Circulation 84: 2071, 1991). 따라서, 조영제 농도는 더 이상 맥관 투과성에 따라 좌우되지 않고, 상응하는 조직내의 세포외 공간의 크기에 따라서만 좌우된다. 상기 조영제를 사용하여 주변 간질 공간에 대한 혈관의 한계 결정은 불가능하다.
맥관 공간에 배타적으로 분산되는 조영제는 특히 혈관의 가시화에 바람직하다. 상기 혈액-푸울 시약 (blood-pool agent)의 목적은 핵 스핀 단층촬영법에 의해 혈액 공급이 불충분한 조직으로부터 혈액 공급이 충분한 조직의 한계를 정하여 허혈을 진단할 수 있도록 하는 것이다. 또한, 경색 조직은 이의 빈혈을 기준으로 하여 혈관 조영제가 사용되는 경우 건강하거나 허혈성인 주변 조직으로부터 한계 결정될 수 있다. 예를 들면, 이는 심근경색증을 허혈과 구별해야 하는 경우 특히 중요하다.
지금까지 심장혈관 질병 (상기 질병은 서양 선진국에서 사망의 가장 빈번한 요인임)이 의심되는 대부분의 환자는 침입성 진단 시험을 겪어야 했다. 현재 혈관조영법에서는 특히 요오드 함유 조영제에 의한 진단 방사선법이 사용된다. 상기 시험은 다양한 단점이 있는데, 방사선 노출의 위험이 있을 뿐만 아니라 어렵고 스트레스를 받으므로 특히 NMR 조영제와 비교하는 경우 요오드 함유 조영제는 보다 높은 농도로 사용되어야 하는 영향이 있다.
따라서 맥관 공간을 표시할 수 있는 NMR 조영제 (혈액 푸울 시약)에 대한 필요성이 존재한다. 상기 화합물은 양호한 상화성 및 높은 효능도 (MRI에 의한 시그널 강도의 높은 증가)로 구별된다.
지금까지는 거대분자 또는 생체분자에 결합되는 착물을 사용함으로써 상기 문제점의 일부를 해결하고자 하는 시도는 매우 제한된 정도로만 성공적이었다.
따라서, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0 088 695호 및 동 제0 150 844호에 기재되어 있는 착물 중의 상자성 중심의 갯수는 만족스러운 화상화에는 충분하지 않다.
필요로 하는 금속 이온의 갯수가 착물 유닛을 거대분자성 생체분자로 반복 도입시킴으로써 증가하는 경우, 이는 상기 생체분자의 친화성 및(또는) 특이성을 상당히 손상시킨다 [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].
일반적으로 거대분자는 혈관조영법을 위한 조영제로서 알려져 있다. 그러나, 알부민-GdDTPA (Radiology 1987; 162:205)는 예를 들면 래트에게 정맥내 주사한 후 24시간만에 간 조직 중의 농도가 투여량의 약 30 %를 포함하는 것을 예시한다. 또한, 투여량의 20 %만이 24시간 내에 제거된다.
또한, 거대분자 폴리리신-GdDTPA (유럽 특허 출원 공개 제0 233 619호)는 혈액-푸울 시약으로서 적합한 것으로 입증되었다. 그러나 제조로 인하여 상기 화합물은 상이한 크기를 갖는 분자의 혼합물을 포함한다. 래트에 대한 분비 시험의 경우 본 발명자들은 상기 거대분자는 신장을 통한 사구체 여과에 의해 변화 없이 분비됨을 알게 되었다. 그러나, 합성에 대한 인자로 인하여 또한 폴리리신-GdDTPA는 매우 커서 사구체 여과의 경우 신장의 세관을 통과하지 못하여 신체에 남아 있는 거대분자를 함유할 수 있다.
또한, 탄수화물, 예를 들면 덱스트란을 기재로 하는 거대분자 조영제는 유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호에 기재되어 있다. 상기 화합물의 단점은 덱스트란이 일반적으로 시그널-증진 상자성 양이온의 약 5 %만을 보유할 수 있다는 것이다.
유럽 특허 출원 제0 430 863호에 기재되어 있는 중합체는 상기 기재된 중합체의 특징인 불균질성에 대한 크기 및 분자량을 나타내지 않기 때문에 혈액-푸울 시약으로의 가능성을 이미 나타내었다. 그러나 이들은 바람직하게는 완전한 제거, 상화성 및(또는) 효능성에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 PCT/EP 96/02671에 기재되어 있는 바와 같이 착물 리간드, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83 중 16개 이상의 이온, 및 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 임의의 양이온이 제공되고, 임의로 아실화 아미노기를 함유하는 질소 함유 캐스케이드 중합체를 포함하는 착물이 상기 단점을 나타내지 않으며 NMR 및 X선 진단제 제조에 매우 적합함을 알게 되었다.
상기 특허 출원에 기재되어 있는 착물 캐스케이드 중합체는 하기 화학식 I로 나타낼 수 있다.
A-{X-[Y-(Z-(W-Kw)z)y]k}a
상기 식 중, A는 기본 다중가 (base multiplicity) a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,
X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 재생 다중가 (reproduction multiplicity) x 또는 y의 캐스케이드 재생 단위를 나타내고,
Z 및 W는 서로 독립적으로 재생 다중가 z 또는 w의 캐스케이드 재생 단위를 나타내고,
K는 착물화제의 라디칼을 나타내고,
a는 2 내지 12를 나타내고,
x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4를 나타내며,
단, 2개 이상의 재생 단위는 상이하고, 다중가의 곱에 대하여 16 ≤ a·x·y·z·w ≤ 64가 유지된다.
캐스케이드 핵 A로서 하기가 적합하다.
질소 원자,
상기 식 중, m 및 n은 1 내지 10을 나타내고,
p는 0 내지 10을 나타내고,
U1은 Q1또는 E를 나타내고,
U2는 Q2또는 E를 나타내며, E는기를 나타내고 (여기서 o는 1 내지 6을 나타내고, Q1은 수소 원자 또는 Q2를 나타내고, Q2는 직접 결합을 나타냄),
M은 산소 원자 1 내지 3개에 의해 임의로 중단되고(되거나) 옥소기 1 내지 2개에 의해 임의로 치환되는 C1-C10알킬렌쇄를 나타내고,
RO는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10알킬 라디칼, 니트로, 아미노, 카르복실산기 또는(여기서, Q2는 기본 다중가 a에 상응함)를 나타낸다.
제1 "내부층" (제너레이션 1) 중 세개의 결합 (기본 다중가 a = 3)이 세개의 재생 단위 X 또는 Y (X가 직접 결합을 나타내는 경우) 또는 Z (각각의 경우 X 및 Y가 직접 결합을 나타내는 경우)에 의해 차지되는 질소 원자는 캐스케이드 핵의 가장 간단한 경우를 나타내며, 즉 기본 캐스케이드 출발물 암모니아 A(H)a= NH3의 세개의 수소 원자는 세개의 재생 단위 X 또는 Y 또는 Z에 의해 치환된다. 상기 경우에 캐스케이드 핵 A에 함유되는 Q2는 기본 다중가 a를 나타낸다.
재생 단위 X, Y, Z 및 W는 -NQ1Q2기를 함유하며, Q1은 수소 원자 또는 Q2를 의미하고, Q2는 직접 결합을 의미한다. 개별적인 재생 단위 (예, X)에 함유되는 Q2는 상기 단위의 재생 다중가 (예, X의 경우 x)에 상응한다. 모든 다중가 a·x·y·z·w의 곱은 캐스케이드 중합체에 결합되는 착물화제 라디칼 K의 갯수를 나타낸다. 본 발명에 따른 중합체는 분자 중에 16 이상 및 64 이하의 라디칼 K를 함유하며, 각각의 경우 1 내지 최대 3개 (2가 이온의 경우), 바람직하게는 하나의 이온이 상기 기재된 원자 번호의 원소에 결합할 수 있다.
최종 제너레이션, 즉 착물화제 라디칼 K에 결합되는 재생 단위 W는 NH기 (-NQ1Q2이며, Q1은 수소 원자 및 직접 결합인 Q2를 의미함)가 있는 K에 결합되며, 먼저의 재생 단위는 NHQ2기 (예를 들면 아실화 반응에 의함) 및 NQ2Q2기 (예를 들면 알킬화 반응에 의함)에 의해 서로 결합될 수 있다.
캐스케이드 중합체 착물은 최대 10개의 제너레이션 (즉, 1 초과의 재생 단위 X, Y 및 Z는 또한 각각의 분자 중에 존재할 수 있음), 그러나 바람직하게는 2 내지 4개의 제너레이션을 나타내며, 분자 중 2개 이상의 재생 단위는 상이하다.
바람직한 캐스케이드 핵 A로서는
m이 1 내지 3, 특히 바림직하게는 1을 나타내고,
n이 1 내지 3, 특히 바람직하게는 1을 나타내고,
p는 0 내지 3, 특히 바람직하게는 1을 나타내고,
o는 1을 나타내고,
M은 -CH2, -CO 또는 -CH2CO기를 나타내고,
R0는 -CH2NU1U2, CH3또는 NO2기를 나타내며 상기 기재된 화학식에 해당하는 것들이 있다.
또다른 바람직한 캐스케이드 출발물 A(H)a로서 예를 들면
(괄호 안에서, 기본 다중가 a는 일- 또는 이치환이 후속적으로 다음 제너레이션을 제조하는데 사용되는 경우 제시됨)
트리스(아미노에틸)아민 (a = 6 또는 3),
트리스(아미노프로필)아민 (a = 6 또는 3),
디에틸렌트리아민 (a = 5 또는 3),
트리에틸렌테트라아민 (a = 6 또는 4),
테트라에틸렌펜타민 (a = 7 또는 5),
1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠 (a = 6 또는 3),
트리메스산 트리아미드 (a = 6 또는 3),
1,4,7-트리아자시클로노난 (a = 3),
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (a = 4),
1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸 (a = 5),
1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (a = 4),
1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸 (a = 6),
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-데카아자시클로트리아콘탄 (a = 10),
테트라키스(아미노메틸)메탄 (a = 8 또는 4),
1,1,1-트리스(아미노메틸)에탄 (a = 6 또는 3),
트리스(아미노프로필)-니트로메탄 (a = 6 또는 3),
2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 (a = 6 또는 3),
1,3,5,7-아다만탄테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4),
3,3',5,5'-디페닐에테르-테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4),
1,2-비스[페녹시에탄]-3',3'',5',5''-테트라카르복실산 아미드
(a = 8 또는 4),
1,4,7,10,13,16,21,24-옥타아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (a = 6)이 있다.
캐스케이드 핵 A로서의 정의 및 이에 따른 캐스케이드 핵의 분리 및 제1 재생 단위는 순수한 공식적인 수단 및 목적하는 캐스케이드 중합체 착물의 실제 합성에 의해 선택될 수 있음을 인지할 수 있다. 따라서, 예를 들면 실시예 4에 사용되는 트리스(아미노에틸)아민은 캐스케이드 핵 A 자체 (m = n = p =1, U1= E이며 o는 1을 나타내고, U1= U2= Q2인 것인 A에 대해 먼저 제시되는 화학식과 비교)로 여겨질 수 있으나, 또한 질소 원자 (= 캐스케이드 핵 A)로서 여겨질 수 있으며, 여기서 제1 제너레이션으로서 세개의 재생 단위를 나타낸다 (E의 정의와 비교).
캐스케이드 재생 단위 X, Y, Z 및 W는 서로 독립적으로
E,
,
,
에 의해 결정되며,
상기 식 중,
U1은 Q1또는 E를 나타내고,
U2는 Q2또는 E를 나타내며, E는기를 나타내고 (여기서 o는 1 내지 6을 나타내고, Q1은 수소 원자 또는 Q2를 나타내고, Q2는 직접 결합을 나타냄),
U3은 C1-C20알킬렌쇄를 나타내며, 이는 1 내지 10개의 산소 원자 및(또는) 1 내지 2개의 -N(CO)q-R2라디칼 , 1 내지 2개의 페닐렌 라디칼 및(또는) 1 내지 2개의 페닐렌옥시 라디칼에 의해 임의로 중단되고(되거나), 옥소, 티옥소, 카르복시, C1-C5알킬카르복시, C1-C5알콕시, 히드록시, C1-C5알킬기 1 내지 2개에 의해 임의로 치환되고,
q는 0 또는 1을 나타내고,
R2는 수소 원자, 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며, 이는 히드록시 1 내지 2개 또는 카르복시 1개에 의해 임의로 치환되고,
L은 수소 원자 또는기를 나타내고,
V는 U4가 직접 결합 또는 M기를 나타내고 U5가 U3의 하나의 의미를 갖는 경우 메틴기를 나타내고,
V는 U4및 U5가 동일하고 직접 결합 또는 M기를 의미하는 경우기를 나타낸다.
바람직한 캐스케이드 재생 단위 X, Y, Z 및 W는 상기 기재된 화학식에서 라디칼 U3은 -CO, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-, -COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO-를 나타내고,
라디칼 U4는 직접 결합, -CH2CO-를 나타내고,
라디칼 U5는 직접 결합, -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, CH2OCH2CH2-, -CH2C6H4-, CH2-C6H4OCH2CH2-를 나타내고,
라디칼 E는기를 나타내는 것이다.
캐스케이드 재생 단위 X, Y, Z 및 W의 예로는
이 있다.
거대고리의 경우 착물화제 라디칼 K는 하기 화학식 IA이다.
상기 식 중, R1은 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20-29, 39, 42-44 또는 57-83의 금속 이온 당량을 나타내고,
R2는 수소 원자, 1-2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내고,
R3은를 나타내고,
R4는 1-10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기에 의해 임의로 중단되고(되거나), 1-5개의 히드록시, 1-3개의 카르복시, 1개의 페닐기에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-C30알킬쇄를 나타내고,
U6은 1-5개의 이미노, 1-3개의 페닐렌, 1-3개의 페닐렌옥시, 1-3개의 페닐렌이미노, 1-5개의 아미드, 1-2개의 히드라지드, 1-5개의 카르보닐, 1-5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1-2개의 카르복시알킬이미노, 1-2개의 에스테르기, 1-10개의 산소, 1-5개의 황 및(또는) 1-5개의 질소 원자를 임의로 함유 하고(하거나), 1-5개의 히드록시, 1-2개의 메르캅토, 1-5개의 옥소, 1-5개의 티옥소, 1-3개의 카르복시, 1-5개의 카르복시알킬, 1-5개의 에스테르 및(또는) 1-3개의 아미노기에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-C20알킬렌기 (여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1-2개의 카르복시, 1-2개의 황, 또는 1-2개의 히드록시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고,
T는 -CO-α, -NHCO-α 또는 -NHCS-α기를 나타내고,
α는 최종 말단 질소 원자의 결합 위치를 나타낸다.
바람직한 착물화제 라디칼 K로서 상기 기재된 화학식 IA에서 U6이 -CH2, -CH2NHCO, -NHCOCH2O, -NHCOCH2OC6H4, -N(CH2CO2H), -NHCOCH2C6H4, -NHCSNHC6H4, -CH2OC6H4, -CH2CH2O기를 함유하고(하거나) -COOH, -CH2COOH기에 의해 치환되는 C1-C20및 바람직하게는 C1-C12알킬렌쇄일 수 있다.
U6의 예로는
가 있다.
R4의 예로는 -CH3, -C6H5, -CH2-COOH, -CH2-C6H5, -CH2-O-(CH2CH2-O)6CH3, -CH2-OH가 있다.
시약을 NMR 진단에 사용하는 경우에는, 착염의 중심 이온이 상자성이어야 한다. 이들은 특히 원자 번호 21-29, 42, 44 및 58-70의 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온으로는, 예를 들면 크롬(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III) 및 이테르븀(III) 이온이 있다. 매우 강한 자성 모먼트로 인해, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 망간(II) 및 철(III) 이온이 특히 바람직하다.
기재된 시약을 진단용 방사선법에 사용하고자 하는 경우, 중심 이온은 X선이 충분히 흡수되도록 높은 원자 번호의 원소로부터 유도되어야 한다. 본 발명자들은 상기 목적상, 중심 이온이 원자 번호 21-29, 39, 42, 44 및 57-83의 원소, 예를 들면 란탄(III) 이온 및 상기한 란탄족 이온인 생리학적으로 상화성 착염을 함유하는 진단제가 적합함을 알게 되었다.
캐스케이드 중합체 착물은 상기 원자 번호의 원소의 이온을 16개 이상 함유한다.
나머지 산의 수소 원자, 즉 중심 이온에 의해 치환되지 않은 원자는 임의로 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환될 수 있다.
적합한 무기 양이온의 예로는 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 및 특히 나트륨 이온이 있다. 유기 염기의 적합한 양이온으로는 1차, 2차 또는 3차 아민, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민이 있다. 아미노산의 적합한 양이온의 예로는 리신, 아르기닌 및 오르니틴, 뿐만 아니라 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드의 양이온이 있다.
분자량이 10,000 내지 80,000 D, 바람직하게는 15,000 내지 40,000 D인 화합물은 상기한 바람직한 특성을 나타낸다. 이들은 착물에 안정한 방식으로 결합되는 금속 이온을 그의 용도에 필요한 다수로 함유한다.
이들은 예를 들면 종양과 같은 맥관 투과성이 높은 영역에 축적되어, 이로부터 조직의 관류에 대해 진술할 수 있으며, 이들은 조직내 혈액 부피를 결정하고, 혈액의 이완 시간 또는 밀도를 선택적으로 감소시키고, 혈관의 투과성을 도시적으로 나타내는 가능성을 제공한다. 이와 같은 생리학적 데이터는, 예를 들면 Gd-DTPA [Magnevist(등록상표)]와 같은 세포외 조영제를 사용하여 얻을 수는 없다. 이러한 관점으로부터, 또한 핵 스핀 단층촬영법 및 컴퓨터 단층촬영법의 최신 화상화 프로세스; 악성 종양의 보다 상세한 진단, 세포활동억제성, 소염성 또는 혈관확장성 치료법이 사용되는 경우에서의 초기 치료 모니터, (예를 들면, 심근에서의) 관류부족 영역의 초기 확인, 맥관 질병에서의 혈관촬영법 및 (무균성 또는 감염성) 염증의 확인 및 진단에서 사용된다.
또한, 상기한 캐스케이드 중합체 착물은 (간질 및 정맥내) 임파관조영법에 매우 적합하다.
예를 들면 Gd-DTPA [Magnevist(등록상표)]와 같은 세포외 조영제에 비해 갖는 추가되는 장점으로서, 핵 스핀 단층촬영법에 대한 조영제로서의 보다 우수한 효율성 (보다 높은 완화성)이 강조되어야 하며; 이로부터 진단적으로 요구되는 투여량이 현저히 감소되었음이 확인된다. 동시에, 상기된 조영제는 혈액 중에서 등장법으로 용액으로서 제형화될 수 있어서 신체의 삼투압이 감소되며, 이는 일부분의 물질에 대한 독성 감소 (보다 큰 독성 역치)로 반영된다. 보다 작은 투여량 및 보다 큰 독성 역치에 의해 최신 화상화 프로세스에서 조영제 사용의 신뢰도가 현저히 증가된다.
상기한 바와 같이 일반적으로 시그널-증진 상자성 양이온을 약 5 %로만 보유하는 탄수화물, 예를 들면 덱스트란 (유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호) 기재의 거대분자 조영제와 비교하여 중합체 착물은 일반적으로 약 20 %의 상자성 양이온 함량을 나타낸다. 즉, 상기한 거대분자에 의해 분자 당 보다 우수한 시그널 증진이 나타나며, 동시에 핵 스핀 단층촬영법에 필요한 투여량이 탄수화물 기재의 거대분자 조영제에 비해 현저히 작아지는 효과를 갖는다.
이러한 중합체 착물은 맥관 공간으로부터 서서히 이탈할 수 있을 정도로 충분히 큰 동시에 크기가 300 내지 800 Å인 신장의 모세관을 통과할 수 있을 정도로 충분히 작다.
선행 기술의 상기한 다른 중합체 화합물에 비해, 상기한 캐스케이드 중합체 착물은 개선된 분비 유형, 보다 큰 효율, 보다 큰 안정성, 및(또는) 보다 우수한 상화성에 의해 특징지워진다.
거대고리형 캐스케이드 중합체 착물의 제조는, 하기 화학식 I'의 화합물이 하기 화학식 I'A의 착물 또는 착물화제 K'와 반응하는 식으로 수행된다.
A-{X-[Y-(Z-(W-βw)z)y]x}a
상기 식 중,
A는 기본 다중가 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고, X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 재생 다중가 x 또는 y의 캐스케이드 재생 단위를 나타내고,
Z 및 W는 서로 독립적으로 재생 다중가 z 또는 w의 캐스케이드 재생 단위를 나타내고,
a는 2 내지 12를 나타내고,
x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4를 나타내고,
β는 재생 단위 W의 최종 제너레이션의 말단 NH기의 결합 위치를 나타내며,
단 2개 이상의 재생 단위가 상이하고, 각 다중가의 곱은 16 ≤ a·x·y·z·w ≤ 64로 유지된다.
상기 식 중, R1'은 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20-29, 39, 42-44 또는 57-83의 금속 이온 당량 또는 산 보호기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 1-2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내고,
R3'는기를 나타내고,
R4는 1-10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기에 의해 임의로 중단되고(되거나), 1-5개의 히드록시, 1-3개의 카르복시, 1개의 페닐기에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-C30알킬쇄를 나타내고,
U6은 1-5개의 이미노, 1-3개의 페닐렌, 1-3개의 페닐렌옥시, 1-3개의 페닐렌이미노, 1-5개의 아미드, 1-2개의 히드라지드, 1-5개의 카르보닐, 1-5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1-2개의 카르복시알킬이미노, 1-2개의 에스테르기, 1-10개의 산소, 1-5개의 황 및(또는) 1-5개의 질소 원자를 임의로 함유 하고(하거나), 1-5개의 히드록시, 1-2개의 메르캅토, 1-5개의 옥소, 1-5개의 티옥소, 1-3개의 카르복시, 1-5개의 카르복시알킬, 1-5개의 에스테르 및(또는) 1-3개의 아미노기에 의해 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄의 포화 또는 불포화 C1-C20알킬렌기 (여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1-2개의 카르복시, 1-2개의 황, 또는 1-2개의 히드록시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고,
T'는 -C*O (C*O는 활성화 카르복실기를 나타냄), -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S기를 나타내며,
단 K'가 착물을 나타내는 경우 2개 이상 (2가 금속인 경우) 또는 3개 이상 (3가 금속인 경우)의 치환체 R1은 상기 원소의 금속 이온 당량을 나타내고, 임의의 다른 카르복실기가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염 형태로 존재하고,
K'가 착물화제를 나타내는 경우 임의로 존재하는 보호기가 분해되고, 이로부터 얻어진 캐스케이드 중합체는 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호 20-29, 39, 42, 44 또는 57-83의 원소의 1종 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응하고, 이어서 임의로 이와 같이 얻어진 캐스케이드 중합체 착물에서, 여전히 존재하는 산의 수소 원자가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 완전히 또는 부분적으로 치환되고, 임의로 여전히 존재하는 유리 말단 아미노기는 금속 착물화 전 또는 후에 임의로 아실화된다.
화학식 I'A (R' = t-부틸)의 착물화제와의 반응이 개시되어 있다.
화학식 I'A의 착물 및 착물화제의 제조는 실험 부분에 기재된 사항에 따라 또는 그와 유사하게, 또는 문헌 (예를 들면 유럽 특허 출원 제0 512 661호, 동 제0 430 863호, 동 제0 255 471호 및 동 제0 565 930호 참조)에 알려진 방법에 따라 수행된다.
따라서, 화학식 I'A의 화합물의 제조는, 예를 들면 T"기가 관능기 T'의 전구체로서 사용되어, 보호된 산 관능기가 상기 공정에 따라 산 보호기 R1'에 독립적인 유리산 관능기로 전환되거나, 또는 보호된 아민 관능기가 문헌 [Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley ＆ Sons(1991), 309-385면]에 공지된 공정에 따라 제거된 후 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 전환시켜 [Methoden der Org. Chemie[Methods of Organic Chemistry](Houben-Weyl), E 4, 742-749면, 837-843면, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York(1983)] 수행된다. 이러한 화합물은 (비양자성 용매, 예를 들면 클로로포름 중에서), 적합한 α-할로겐화 산 아미드에 의한 시클렌의 모노알킬화에 의해 실험 부분에 기재된 사항에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
커플링 반응에 대한 보다 상세한 사항, 즉 출발 물질, 목적하는 금속 이온의 도입, 약제의 제조 또는 투여 등에 대해서는 국제 특허 공개 제96/01655호, 특히 22 내지 33면을 참조하기 바란다.
본 발명은 PCT/EP 96/02671 및 PCT/EP 95/02577의 화학식 I의 캐스케이드 중합체 착물을 합성하기 위한 중간 생성물로서 사용될 수 있는 하기 화학식 II의 신규 거대고리 금속 착물 카르복실산에 관한 것이다.
〈화학식 II〉
상기 식 중, ZO는 원자 번호 58 내지 71의 금속 이온 당량을 나타내고,
R은 CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH기를 나타내며, 여기서, X1및 Y1은 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬 라디칼, 페닐 또는 벤질기를 의미하고, f는 0 내지 9를 의미한다.
라디칼 X1또는 Y1의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐 및 벤질을 언급할 수 있다. 메틸 또는 수소가 바람직하다.
지수 f는 바람직하게는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
상기한 란탄계 중에서, 가돌리늄, 디스프로슘 및 이테르븀이 바람직하다.
화학식 II의 거대고리 금속 착물 카르복실산의 목적하는 캐스케이드 중합체 착물로의 반응은 문헌, 예를 들면 [B. Belleau, G. Malek, J. Amer, Chem. Soc. 90, 1651(1968)]에 공지된 방법과 유사하게 수행된다. 이와 같이 얻어진 생성물은 본 발명에 따른 화학식 II의 금속 착물 카르복실산을 사용하지 않고 합성된 캐스케이드 중합체 착물에 비해 부산물의 확산이 덜하다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물의 합성은, 화학식 III의 화합물이 임의로 존재하는 카르복실 보호기가 분해된 후 원자 번호 58-71의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 당업계에 공지된 방법으로 반응함으로써 수행된다.
상기 식 중,
R'는 R과 동일한 의미를 가지며, 여기에 함유된 카르복실기는 보호된 형태로 임의로 존재하고,
Z1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다.
목적하는 금속 이온의 도입은, 예를 들면 유럽 특허 제71564호, 동 제130934호 및 독일 특허 제3401052호에 개시된 방법으로, 원자 번호 58-71의 원소의 금속 산화물 또는 금속 염 (예를 들면, 질산염, 아세트산염, 탄산염, 염화물 또는 황산염)을 물 및(또는) 저급 알코올 (예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)에 용해시키거나 현탁시키고, 등량의 화학식 III의 착물화제 용액 또는 현탁액과 반응시킴으로써 수행된다.
Z1이 산 보호기, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 나타내는 경우, 아릴 및 아르알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스(p-니트로페닐)-메틸기, 뿐만 아니라 트리알킬실릴기가 적합하다. t-부틸기가 바람직하다.
보호기의 분해는, 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 가수분해, 가수소분해, 0 내지 50 ℃에서의 알코올 수용액에서 알칼리와 에스테르의 알칼리성 비누화, 무기산과의 또는 예를 들면 트리플루오로아세트산의 보조하에 t-부틸 에스테르의 경우 산 비누화에 의해 수행된다 [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991].
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 α-할로카르복실산 에스테르 또는 α-할로산과 하기 화학식 V의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.
Hal-CH2-CO2Z1
상기 식 중,
Z1는 상기의 의미를 갖고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 산 보호기를 나타내고,
X1, Y1및 f는 상기의 의미를 갖는다.
각 경우의 Z1및 R5가 산 보호기를 나타내는 경우, 산 보호기는 다양한 의미를 가질 수 있어서, Z1(예를 들면, 벤질)은 R5보호기 (예를 들면 t-부틸)의 존재하에 임의로 선택적으로 (예를 들면, 가수분해에 의해) 분해될 수 있다.
Z1이 산 보호기를 나타내는 경우, 반응은 바람직하게는 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올, 뿐만 아니라 상기 용매와 물의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행된다.
할로산이 유리체로서 사용될 때, 물이 바람직한 작용 매질이다.
산 포획제로서, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기, 또는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산리튬과 같은 무기 염기가 사용된다. 알킬화는 0 - 100 ℃, 바람직하게는 20 - 80 ℃의 온도에서 수행되다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 시클렌을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻어진다.
상기 식 중,
X1, Y1, R5및 f는 상기의 의미를 갖고, Nu는 뉴클레오퓨지(nucleofuge)를 나타낸다. 뉴클레오퓨지로서는, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트가 있다.
반응은 클로로포름, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드와 같은 용매 또는 물 중에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다. 필요한 경우, 유기 또는 무기 염기가 첨가될 수 있다. 그 예로 트리에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 언급할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 얻어진다.
상기 식 중, Nu, X1, Y1, f 및 R5는 상기의 의미를 갖는다.
반응은 당업계에 공지된 펩티드-화학법에 따라 수행된다. 즉, 예를 들면 산 염화물, 산 브롬화물 또는 활성 에스테르 (예를 들면, NHS-에스테르)와 같은 유도체가, 예를 들면 화학식 VIII의 산으로부터 제조될 수 있으며, 상기 유도체는 (임의로 말단 보호된) 아미노산과 축합된다.
화학식 VIII의 화합물 뿐만 아니라 산 염화물 및 산 브롬화물이 시판되고 있다. 또한, 화학식 IX의 화합물도 유리 아미노산으로서 또는 보호된 형태로 시판되고 있다.
다른 방법으로, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 임의로 존재하는 산 보호기를 제거한 후 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻어질 수 있다.
상기 식 중,
Z1은 상기의 의미를 갖는다.
반응은 예를 들면 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메탄올, 에탄올, 또는 i-프로판올과 같은 저급 알코올, 뿐만 아니라 저급 알코올과 물의 혼합물과 같은 용매 중에서 수행되지만, 반응은 또한 순수한 물에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 20 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.
산 포획제로서, 유기 또는 무기 염기가 사용된다. 그 예로 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨을 언급할 수 있다. 또한, 비양자성 용매인 경우에만 수소화나트륨 및 수소화칼슘과 같은 금속 수소화물이 사용될 수 있다.
요오드화물을 촉매량으로 첨가하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 그 예로 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬, 또는 요오드화테트라부틸암모늄을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II의 금속 착물의 정제는 예를 들면 실리카겔 또는 RP-18 상에서 크로마토그래피에 의해 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 II의 금속 착물 대부분은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 또는 물과 이들의 혼합물로부터 결정화될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 금속 착물을 알코올 또는 물과 알코올의 혼합물 중에 용해시키고 아세톤을 적가하여 이들을 침전시키는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
본 발명에 따른 금속 착물 카르복실산의 건조는 유리하게는 진공하에서 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 130 ℃의 온도에서, 약 6 시간 내지 3일 동안 수행된다.
이와 같이 얻어진 화학식 II의 금속 착물 카르복실산은 무수 환경에 저장되고 커플링 반응에 직접적으로 도입될 수 있다.
전체적으로, 본 발명에 따른 화학식 II의 금속 착물 카르복실산을 사용하여, 입수 가능한 주요 중간 산물을 제조할 수 있고, 이로부터 캐스케이드 중합체 착물을 소량의 부산물과 함께 제조할 수 있다.
하기 실시예 1 내지 3을 사용하여 PCT/EP96/02671에 기재된 바와 같이 거대고리 리간드를 커플링시킴으로써 중합체 착물의 합성을 설명한다.
〈실시예 1〉
a) 비스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아민
디에틸렌트리아민 51.5 g (500 밀리몰) 및 트리에틸아민 139 ml (1 몰)를 디클로로메탄 중에서 용해시키고 -20 ℃에서 디클로로메탄 중 벤질 시아노포르메이트 (Fluka) 161 g과 혼합한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 탈수처리 중 증발에 의한 농축을 수행하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 흡수시키고, 유기상을 탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여액을 헥산과 혼합하고, 침전물을 여과하고 건조하였다.
수율: 163.4 g (이론치의 88 %)
원소 분석:
이론치: C 64.67 H 6,78 N 11.31
실측치: C 64.58 H 6.83 N 11.28
b) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드
트리메스산 트리클로라이드 (Aldrich) 13.27 g (50 밀리몰) 및 트리에틸아민 34.7 ml (250 밀리몰)를 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 용해시키고, 0 ℃에서 실시예 1a)에 기재된 아민 65.0 g (175 밀리몰)과 혼합시킨 후 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켰다.
수율: 39.4 g (이론치의 62 %)
원소 분석:
이론치: C 65.24 H 5.95 N 9.92
실측치: C 65.54 H 5.95 N 9.87
c) "트리-리신"으로 보호된, Nα,Nβ-비스(N,N'-벤질옥시카르보닐-리실)-리신
리신-히드로클로라이드 3.6 g (20 밀리몰) 및 트리에틸아민 6.95 ml (50 밀리몰)를 DMF 중에서 용해시키고, Nα,Nβ-디벤질옥시카르보닐-리신-p-니트로페닐에스테르 (Bachem) 26.8 g (50 밀리몰)과 혼합하고 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 종료한 후, 진공 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 묽은 염산과 함께 진탕시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 단계 기울기식으로 에틸 아세테이트/에탄올로 크로마토그래피하였다.
수율: 10.7 g (이론치의 57 %)
원소 분석:
이론치: C 63.95 H 6.65 N 8.95
실측치: C 63.63 H 6.69 N 8.93
d) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실-아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드 기재의 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-24mer-폴리아민
실시예 1b)에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.27 g (1 밀리몰)을 빙초산에 용해하고, 교반하면서 빙초산 중 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완료하고, 제조된 헥사아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하고, 추가의 정제없이 하기의 후속 단계에 사용하였다.
수율: 0.95 g (정량 분석)
실시예 1c)에 기재된 보호된 "트리-리신" 7.0 g (7.5 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 1.2 g (7.5 밀리몰) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; Peboc Limited, UK) 2.4 g (7.5 밀리몰)을 DMF에 용해하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 밀리몰) 및 상기한 헥사아민-히드로브로마이드 0.95 g (1 밀리몰)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후, 진공하에서 증발 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올 (2:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 4.55 g (이론치의 76 %)
원소 분석:
이론치: C 64.35 H 6.71 N 10.52
실측치: C 64.08 H 6.57 N 10.29
e) N-(2-브로모프로피오닐)글리신-벤질 에스테르
2-브로모프로피온산 클로라이드 55.9 g (326.1 밀리몰)을 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 400 ml 중 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 33.0 g (326.1 밀리몰)에 적가하였다. 온도는 5 ℃를 초과하지 않도록 한다. 첨가 완료 후, 1시간 동안 0 ℃에 이어 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 수상을 수성 염산 10 %를 사용하여 pH 2로 조절하였다. 유기상을 분리하고, 5 % 수성 소다 용액 300 ml 및 물 400 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다.
수율: 무색의 결정질 분말 68.51 g (이론치의 75 %)
융점: 69-70 ℃
원소 분석:
이론치: C 48.02 H 4.70 N 4.67 Br 26.62
실측치: C 47.91 H 4.82 N 4.51 Br 26.47
f) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 1e)의 표제 화합물 50 g (162.2 밀리몰)을 클로로포름 600 ml 중에서 용해된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 55.8 g (324.4 밀리몰)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물 500 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하고 매회에 물 400 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 클로로포름/메탄올/수성 25 % 암모니아 = 10:5:1).
수율: 연황색의 점성 오일 40.0 g [사용된 1e)에 대한 이론치의 63 %]
원소 분석:
이론치: C 61.36 H 8.50 N 17.89
실측치: C 61.54 H 8.68 N 17.68
g) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(t-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
브로모아세트산-t-부틸 에스테르 33 g (169 밀리몰)을 아세토니트릴 300 ml 중 실시예 1f)의 표제 화합물 20 g (51.08 밀리몰) 및 탄산나트륨 17.91 g (169 밀리몰)에 첨가하고, 이를 24시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이를 0 ℃에서 냉각하고, 염을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리가겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 51:1). 생성물을 함유한 분획을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하였다.
수율: 무색의 결정질 분말 34.62 g (이론치의 81 %)
융점: 116-117 ℃
원소 분석:
이론치: C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56
실측치: C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na 2.60 Br 9.37
h) 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7-트리스(t-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
실시예 1g)의 표제 화합물 30 g (35.85 밀리몰)을 이소프로판올 500 ml에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10 % Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 밤새 수소처리하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공하에서 증발 건조하고, 아세톤으로부터 재결정화하였다.
수율: 무색의 결정질 분말 22.75 g (이론치의 85 %)
융점: 225 ℃ (분해)
원소 분석:
이론치: C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71
실측치: C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58
i) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리릴실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드 기재의 24-mer N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드
[여기서, D03A는 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸임]
실시예 1d)에 기재된 폴리-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g (1 밀리몰)을 빙초산에 용해하고, 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완료하고, 제조된 24-아민-히브로브로마이드를 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하였다.
상기 실시예 1h)에 기재된 산 35.84 g (48 밀리몰)을 DMF에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 밀리몰), TBTU (Peboc Limited, UK) 15.41 g (48 밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3 ml (288 밀리몰)와 혼합하고, 이를 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 24-아민-히드로브로마이드 1 밀리몰과 혼합하고, 이를 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔류 오일을 빙조에서 냉각하고 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시킨 후 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에서 건조시키고, 물에 흡수시키고, pH를 7로 조절하고, YM3 Amicon(등록상표)-초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 마지막으로 농축물을 막을 통해 여과하고 동결 건조하였다.
수율: 13.5 g (이론치의 83 %)
H2O 함량 (Karl-Fischer): 6.2 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치: C 45.82 H 6.09 N 15.07 Na 10.79
실측치: C 45.56 H 6.15 N 14.80 Na 10.52
k) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리릴실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드 기재의 N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자헥산오일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd-착물
상기 실시예 1i)에 기재된 착물화제 산 8.13 g (0.5 밀리몰)을 묽은 염산과 물로 pH 3으로 조절하고, Gd2O32.17 g (6 밀리몰)과 혼합하고, 30분 동안 80 ℃에서 교반하고, 냉각 후 pH 7로 조절하고, YM3 Amicon(등록상표)-초여과 막을 사용하여 탈염화시켰다. 마지막으로 농축물을 막을 통해 여과하고 동결 건조하였다.
수율: 8.89 g (이론치의 92.1 %)
H2O 함량 (Karl-Fischer): 9.6 %
Gd 측정 (AAS): 19.6 %
(무수물질에 대한) 원소 분석:
이론치: C 40.26 H 5.35 N 13.24 Gd 21.62
실측치: C 39.98 H 5.51 N 13.42 Gd 21.37
〈실시예 2〉
a) 2-브로모프로피오닐-β-알라닌-벤질 에스테르
53.65 g (313 mmol)의 2-브로모프로피온산 클로라이드를 0 ℃에서 400 ml의 염화메틸렌 중 100 g (285 mmol)의 β-알라닌-벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 및 31.67 g (313 mmol)의 트리에틸아민에 적가하였다. 온도는 5 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가를 완료한 후, 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 500 ml의 빙수를 첨가하고, 10 %의 염산 수용액을 사용하여 수성 상의 pH를 2로 맞추었다. 유기상을 분리하고, 5 % 염산 수용액 300 ml, 5 % 소다 수용액 300 ml 및 물 400 ml로 각각 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정하였다.
수율: 71.36 g (이론치의 78 %), 무색의 결정성 분말
원소분석
이론치: C 48.46, H 7.51, N 4.35, Br 24.80
실측치: C 48.29, H 7.65, N 4.25, Br 24.61
b) 1-[5-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 2a)의 표제 화합물 50 g (155.2 mmol)을 600 ml의 클로로포름에 용해된 53.32 g (310 mmol)의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 500 ml의 물을 첨가하여, 유기상을 분리하고, 각각 400 ml의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 진공하에서 증발하여 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올/25 % 암모니아 수용액: 10/5/1)하였다.
수율: 38.39 g (사용된 2a에 대하여 이론치의 61 %), 연황색 점성 오일
원소분석
이론치: C 62.20, H 8.70, N 17.27
실측치: C 62.05, H 8.81, N 17.15
c) 10-[5-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7-트리스(t-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
브로모아세트산-t-부틸 에스테르 31.8 g (163 mmol)을 300 ml의 아세토니트릴 중의 실시예 2b의 표제 화합물 20 g (49.32 mmol) 및 탄산나트륨 17.28 g (163 mmol)에 첨가하고, 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각하고, 염을 여과시킨 후, 여액을 증발하여 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (전개 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1) 하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발로 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정하였다.
수율: 31.89 g (이론치의 76 %), 무색의 결정성 분말
원소분석
이론치: C 55.05, H 7.70, N 8.23, Na 2.69, Br 9.40
실측치: C 55.17, H 7.85, N 8.10, Na 2.51, Br 9.30
d) 10-[5-(카르복시)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7-트리스(t-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착물)
실시예 2c의 표제 화합물 30 g (35.26 mmol)을 이소프로판올 500 ml에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발시켜 건조하고 아세톤으로 재결정하였다.
수율: 24.41 g (이론치의 91 %), 무색 결정질 분말
원소분석
이론치: C 50.52, H 7.82, N 9.21, Na 3.01, Br 10.52
실측치: C 50.41, H 7.95, N 9.10, Na 2.91, Br 10.37
e) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 24-mer-N-(6-DO3A-일-5-옥소-4-아자헵타노일)-캐스케이드 폴리아미드
실시예 1d)에 기재된 폴리-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g (1 mmol)을 빙초산에 용해하고, 교반하면서 빙초산 중의 33 %의 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 디에틸 에테르로 초기 침전을 종료하고, 생성된 24-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하였다.
상기 실시예 2d)에 기재된 산 36.52 g (48 mmol)을 DMF에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 mmol), TBTU (Peboc Limited사 제조, 영국) 15.41 g (48 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3 ml (288 mmol)와 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 설명한 24-아민-히드로브로마이드 (1 mmol)와 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에서 증발법으로 농축하고, 잔류 오일을 빙수조에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한 후 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에서 건조하고, 물로 취하고, pH 7로 하였다. YM3 아미콘 (등록상표) 초여과막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 그 잔류물을 최종적으로 막 여과하고 동결건조하였다.
수율: 14.4 g (이론치의 85 %)
H2O 함량 (칼-피셔): 8.7 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 46.82, H 5.98, N 14.79, Na 10.59
실측치: C 47.04, H 6.23, N 14.96, Na 10.26
f) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 N-(6-DO3A-일-5-옥소-4-아자헵타노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd 착물
상기 실시예 2e)에 기재된 착물화제 산 8.5 g (0.5 mmol)을 물 중에서 희석 염산을 사용하여 pH 3으로 하고, Gd2O32.17 g (6 mmol)과 혼합하고, 80 ℃에서 30 분간 교반하고 냉각한 후 pH 7로 하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 탈염화하였다. 잔류물을 최종적으로 막여과하고, 동결건조하였다.
수율: 8.50 g (이론치의 88 %)
H2O 함량 (칼-피셔): 7.9 %
Gd 측정 (AAS): 19.4 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 41.12, H 5.52, N 12.99, Gd 21.21
실측치: C 40.86, H 5.34, N 13.25, Gd 20.95
〈실시예 3〉
a) N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-3-[카르복시메톡시아세틸]-3-아자펜탄-1,5-디아민
실시예 1a)에 기재된 비스(벤질옥시카르보닐-아미노에틸)-아민 37.14 g (100 mmol)을 DMF에 용해하고, 빙수조에서 디글리콜산 무수물 (얀센 케미카사 제) 17.4 g (150 mmol) 및 트리에틸아민 21 ml (150 mmol)와 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 진공하에서 증발법으로 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 희석 염산과 함께 진탕하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 그 후 건조제를 여과하고 헥산을 첨가하여 결정화하였다.
수율: 41.4 g (이론치의 85 %)
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 59.13, H 6.00, N 8.62
실측치: C 58.99, H 5.93, N 8.70
b) N,N',N",N'"-테트라키스{8-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-[2-(벤질옥시카르보닐아미노에틸]-5-옥소-3-옥사옥타노일}시클렌
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌; 플루카사 제) 345 mg (2 mmol)을 톨루엔과 함께 공비적으로 탈수하였다. 테트라히드로푸란 (THF) 중의 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-3-[카르복시메톡시아세틸]-3-[아자펜탄-1,5-디아민 (실시예 3a) 4.88 g (10 mmol) 및 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ; 플루카사 제) 2.47 g (10 mmol)의 용액을 실온에서 톨루엔 중의 냉각된 시클렌 용액에 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 헥산을 첨가하여 침전시키고, 용매를 기울여 따르기로 제거하고 THF/헥산 및 THF/톨루엔으로 1회 이상 재침전시켰다. 진공하에서 건조한 후에, 연황색 고상물 2.78 g (이론치의 68 %)을 수득하였다.
원소분석
이론치: C 60.93, H 6.29, N 10.93
실측치: C 60.68, H 6.40, N 10.97
c) N,N',N",N'"-테트라키스{8-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-5-옥소-3-옥사옥타노일}시클렌으로부터 Nα,Nε-비스(리실)-리신("트리-리신")과 축합된 32-아민 기재의 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-32-폴리아민
실시예 3b)에 기재된 옥타-벤질옥시카르보닐아민 2.05 g (1 mmol)을 빙초산에 용해하고, 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 90 분 후에, 디에틸 에테르로 초기 침전을 종료하고, 생성된 옥타-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조하고, 또 다른 정제없이 하기 설명되는 후속 반응에 사용하였다.
수율: 1.6 g (정량분석)
실시예 1c)에서 설명된 보호된 "트리-리신" 9.4 g (10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.5 g (10 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; Peboc Limited 사 제조, 영국) 3.2 g (10 mmol)을 DMF에 용해하고 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상기 설명된 옥타아민-히드로브로마이드 1.6 g (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후, 진공하에서 증발법으로 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 크로마토그래피하였다.
수율: 6.0 g (이론치의 72 %)
원소분석
이론치: C 63.32, H 6.76, N 10.74
실측치: C 62.98, H 6.91, N 10.43
d) 상기 실시예 3c)에 기재된 32-mer 아민을 기재로 하는 32-mer N-(5-DO3A-일-4-옥소-아자헥사노일)캐스케이드 폴리아미드
실시예 3c)에 기재된 32-mer-벤질옥시카르보닐아민 8.35 g (1 mmol)을 빙초산에 용해하고, 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 3 시간 후, 초기 침전을 디에틸에테르로 종료하고; 생성된 32-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고 진공하에서 건조하였다.
상기 실시예 1h)에 기재된 산 47.8 g (64 mmol)을 DMF에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 9.8 g (64 mmol), TBTU (Peboc Limited사 제조, 영국) 20.5 g (64 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 65.7 ml (384 mmol)와 혼합하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이 용액을 상기 설명한 32-아민-히드로브로마이드 (1 mmol)와 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 용액을 진공하에서 증발법으로 농축하고, 잔류 오일을 빙수조에서 냉각하고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 밤새 교반한 후 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에서 건조하고, 물로 취하여 pH를 7로 하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 그 잔류물을 최종적으로 막 여과하고 동결 건조하였다.
수율: 17.2 g (이론치의 76.4 %)
H2O 함량 (칼-피셔): 7.6 %
원소분석 (무수물에 대하여)
이론치: C 45.73, H 6.12, N 15.08, Na 10.61
실측치: C 45.89, H 6.30, N 14.84, Na 10.31
e) 실시예 3c)에 기재된 32-mer 아민을 기재로 한 N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 32-mer-Gd 착물
상기 실시예 3d)에 기재된 착물화제 산 10.4 g (0.5 mmol)을 물 중에서 희석 염산을 사용하여 pH 3으로 하고, Gd2O32.89 g (8 mmol)과 혼합하고, 80 ℃에서 30 분 동안 교반하고 냉각한 후 pH 7로 하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 탈염화하였다. 잔류물을 최종적으로 막여과하고, 동결건조하였다.
수율: 12.1 g (이론치의 91.1 %)
H2O 함량 (칼-피셔): 11.0 %
Gd 측정 (AAS): 18.6 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 40.26, H 5.39, N 13.28, Gd 21.30
실측치: C 40.10, H 5.21, N 13.04, Gd 21.03
Yb2(CO3)3으로 이테르븀 착물을 유사하게 수득하였다.
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 39.42, H 5.28, N 13.00, Yb 22.94
실측치: C 39.29, H 5.40, N 12.81, Yb 22.65
하기 실시예 4 내지 14를 사용하여 본 발명의 목적을 설명한다.
〈실시예 4〉
a) 10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
실시예 1h의 표제 화합물 77 g (103.1 mmol)을 500 ml의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 증발하여 건조하고, 잔류물을 300 ml의 물로 취하고, 이 용액을 Reillex (등록상표) 425 PVP로 충전된 컬럼에 가하였다. 물로 용출하였다. 생성물 함유 분획물을 모아 증발하여 건조하고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로 재결정하였다.
수율: 44.04 g (이론치의 84 %), 무색 흡습성 고상물
물 함량: 6.5 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 47.99, H 6.99, N 14.73
실측치: C 47.83, H 7.12, N 14.55
b) 10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 -1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 15.27 g (42.06 mmol)을 실시예 4a의 표제 화합물 40 g (84.12 mmol)에 첨가하고, 물 400 ml에 용해하고, 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 이를 에탄올로 1회 세척하고, 아세톤으로 세척한 후 마지막으로 디에틸 에테르로 세척하고, 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 50.53 g (이론치의 93 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.5 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 36.24, H 4.80, N 11.12, Gd 24.97
실측치: C 36.35, H 4.95, N 10.98, Gd 24.80
〈실시예 5〉
10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 디스프로슘 착물
디스프로슘 산화물 7.84 g (21.03 mmol)을 실시예 4a의 표제 화합물 20 g (42.06 mmol)에 첨가하고, 200 ml의 물에 용해하고, 이를 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이를 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 에탄올로 1회 세척하고, 그 후 아세톤으로 세척한 후 최종적으로 디에틸 에테르로 세척하고 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 24.98 g (이론치의 91 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.7 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 35.94, H 4.76, N 11.03, Dy 25.59
실측치: C 35.85, H 4.91, N 10.90, Dy 25.42
〈실시예 6〉
10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 이테르븀 착물
이테르븀 산화물 8.29 g (21.03 mmol)을 실시예 4a의 표제 화합물 20 g (42.06 mmol)에 첨가하고, 200 ml의 물에 용해하고, 이를 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이를 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 에탄올로 1회 세척하고, 아세톤으로 세척한 후 최종적으로 디에틸 에테르로 세척하고 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 21.79 g (이론치의 78 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.8 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 35.35, H 4.68, N 10.85, Yb 26.81
실측치: C 35.25, H 4.79, N 10.68, Yb 26.61
〈실시예 7〉
a) N-(2-브로모부티릴)-글리신 벤질 에스테르
α-브로모부티르산 클로라이드 65.96 g (355.7 mmol)을 0 ℃에서 400 ml의 염화메틸렌 중의 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 mmol) 및 트리에틸아민 89.98 g (889.2 mmole)에 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 내지 5 ℃를 유지하였다. 5 % 염산 수용액 1,000 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 염산 수용액 500 ml로 1회 이상 추출하고, 황산마그네슘으로 건조한 후 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정하였다.
수율: 75.43 g (이론치의 81 %), 무색 결정질 분말
원소분석
이론치: C 49.70, H 5.13, N 4.46, Br 25.43
실측치: C 49.51, H 5.27, N 4.31, Br 25.28
b) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-에틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-트리-t-부틸 에스테르
실시예 7a)의 표제 화합물 50 g (159.14 mmol), 1,4,7-트리스(t-부톡시-카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (DO3A-트리-t-부틸 에스테르) 36.98 g (79.6 mmol), 탄산칼륨 44 g (318.4 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (60 mmol)에 500 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 12 시간 동안 환류하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발하여 건조하였다. 잔류물을 800 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 5 % 탄산나트륨 수용액 300 ml로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고 증발법으로 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올: 20:1)한 후에, 무색 발포체로 표제 화합물 19.11 g (이론치의 32.1 %)을 수득하였다.
원소분석
이론치: C 62.63, H 8.76, N 9.36
실측치: C 62.51, H 8.91, N 9.18
c) 10-(4-카르복시-1-에틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-트리-t-부틸 에스테르
실시예 7b의 표제 화합물 19 g (25.40 mmol)을 이소프로판올 300 ml에 용해하고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 2 g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 건조하였다.
수율: 16.54 g (이론치의 99 %), 점성 오일
원소분석
이론치: C 58.43, H 9.04, N 10.65
실측치: C 58.65, H 9.27, N 10.47
d) 10-(4-카르복시-1-에틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
실시예 7c의 표제 화합물 16 g (24.32 mmol)을 100 ml의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증발하여 건조하고, 잔류물을 50 ml의 물로 취하고, 이 용액을 Reillex (등록상표) 425 PVP로 충전된 컬럼에 가하였다. 물로 용출하였다. 생성물 함유 분획물을 모아 증발하여 건조하고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로 재결정하였다.
수율: 10.10 g (이론치의 79 %), 무색 흡습성 고상물
물 함량: 6.9 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 49.07, H 7.21, N 14.31
실측치: C 49.28, H 7.39, N 14.15
e) 10-(4-카르복시-1-에틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 3.33 g (9.19 mmol)을 실시예 7d의 표제 화합물 9 g (18.38 mmol)에 첨가하고, 물 70 ml에 용해하고, 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 이를 에탄올로 1회 세척하고, 아세톤으로 세척한 후 마지막으로 디에틸 에테르로 세척하고, 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 11.44 g (이론치의 94 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.8 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 37.32, H 5.01, N 10.88, Gd 24.43
실측치: C 37.15, H 5.21, N 10.65, Gd 24.25
〈실시예 8〉
10-(4-카르복시-1-에틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 디스프로슘 착물
디스프로슘 산화물 3.81 g (10.21 mmol)을 실시예 7d의 표제 화합물 10 g (20.43 mmol)에 첨가하고, 80 ml의 물에 용해하고, 이를 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이를 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 에탄올로 1회 세척한 다음 아세톤으로 세척한 후 최종적으로 디에틸 에테르로 세척하고 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 12.40 g (이론치의 91 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.7 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 37.01, H 4.97, N 10.79, Dy 25.04
실측치: C 36.85, H 5.13, N 10.61, Dy 24.87
〈실시예 9〉
a) N-[2-브로모-2-페닐-아세틸]-글리콜산-t-부틸 에스테르
α-브로모페닐아세트산 클로라이드 72.69 g (311.3 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 500 ml 중의 글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 염 50 g (296.5 mmol) 및 트리에틸아민 90 g (889.5 mmole)에 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 내지 5 ℃를 유지하였다. 5 % 염산 수용액 1,000 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 염산 수용액 500 ml로 1회 이상 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 재결정하였다.
수율: 78.8 g (이론치의 81 %)
원소분석
이론치: C 51.23, H 5.53, N 4.27, Br 24.35
실측치: C 51.15, H 5.66, N 4.11, Br 24.18
b) 1-[4-(t-부톡시카르보닐)-옥소-1-페닐-3-아자부틸]-4,7,10-트리스(t-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 9a)의 표제 화합물 50 g (159.14 mmol), 1,4,7-트리스(t-부톡시-카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (DO3A-트리-t-부틸 에스테르) 53.12 g (114.3 mmol), 탄산칼륨 63.16 g (457.0 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (60 mmol)에 500 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 12시간 동안 환류하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에서 증발하여 건조하였다. 잔류물을 1,000 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 5 % 탄산나트륨 수용액 400 ml로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 모아 황산마그네슘으로 건조하고 증발법으로 농축하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (전개 용매: 디클로로메탄/메탄올: 20:1)한 후에, 무색 발포체로 표제 화합물 27 g (이론치의 31 %)을 수득하였다.
원소분석
이론치: C 63.05, H 8.86, N 9.19
실측치: C 62.91, H 8.98, N 9.02
c) 1-(4-카르복시-2-옥소-1-페닐-3-아자부틸)-4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸
실시예 9b의 표제 화합물 26 g (34.12 mmol)을 300 ml의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 증발하여 건조하고, 잔류물을 80 ml의 물로 취하고, 이 용액을 Reillex (등록상표) 425 PVP로 충전된 컬럼에 첨가하였다. 물로 용출하였다. 생성물 함유 분획물을 모아 증발하여 건조하고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로 재결정하였다.
수율: 16.22 g (이론치의 81 %), 무색 흡습성 고상물
물 함량: 8.4 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 53.62, H 6.56, N 13.03
실측치: C 53.48, H 6.71, N 12.87
d) 1-(4-카르복시-2-옥소-1-페닐-3-아자부틸)-4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7, 10-테트라아자시클로도데칸
가돌리늄 산화물 5.06 g (13.95 mmol)을 실시예 9c의 표제 화합물 15 g (27.90 mmol)에 첨가하고, 200 ml의 물에 용해하고, 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 이를 에탄올로 1회 세척하고, 아세톤으로 세척한 후 마지막으로 디에틸 에테르로 세척하고, 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 18.27 g (이론치의 92 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.8 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 41.67, H 4.66, N 10.12, Gd 22.73
실측치: C 41.40, H 4.80, N 9.95, Gd 22.51
〈실시예 10〉
a) N-(2-브로모프로피오닐)-β-알라닌
72.69 g (311.3 mmol)의 α-브로모프로피온산 클로라이드를 0 ℃에서 500 ml의 염화메틸렌 중의 40 g (448.98 mmole)의 b-알라닌 및 90 g (889.5 mmole)의 트리에틸아민에 적가하였다. 이 경우, 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하였다. 5 % 염산 수용액 1,000 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 염산 수용액 500 ml로 1회 이상 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공하에서 증발 건조하였다. 잔류물을 아세톤/디이소프로필 에테르로 재결정하였다.
수율: 62.37 g (이론치의 62 %)
원소분석
이론치: C 32.16, H 4.50, N 6.25, Br 35.66
실측치: C 32.02, H 4.65, N 6.13, Br 35.74
b) 10-(5-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
실시예 10a의 표제 화합물 60 g (267.80 mmol)에, 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (DO3A) 46.38 g (133.9 mmol), 탄산칼륨 129.54 g (937.3 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 첨가하고, 300 ml의 아세토니트릴/200 ml의 물에 용해하였다. 이를 12 시간 동안 환류하였다. 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 500 ml의 메탄올로 취하고, 염을 여과 제거하였다. 여액을 증발하여 건조하고, 잔류물을 300 ml의 물로 취하고, 5 N 염산을 사용하여 pH를 1로 하였다. Reillex (등록상표) 425 PVP로 충전된 컬럼상에서 정제하였다. 물로 용출하였다. 생성물 함유 분획물을 모아 증발하여 건조하고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로 재결정하였다.
수율: 19.19 g (이론치의 27 %), 무색 고상물
물 함량: 7.8 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 49.07, H 7.21, N 14.31
실측치: C 48.85, H 7.31, N 14.19
c) 10-(5-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 6.66 g (18.38 mmol)을 실시예 10b의 표제 화합물 18 g (36.77 mmol)에 첨가하고, 물 300 ml에 용해하고, 3 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 진공하에서 증발하여 건조하고, 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로 재결정하였다. 결정물을 흡인하고, 이를 에탄올로 1회 세척하고, 아세톤으로 세척한 후 마지막으로 디에틸 에테르로 세척하고, 진공로 중 130 ℃에서 24시간 동안 건조하였다.
수율: 21.6 g (이론치의 89 %), 무색 결정질 분말
물 함량: 2.5 %
(무수물에 대한) 원소분석
이론치: C 37.32, H 5.01, N 10.88, Gd 24.43
실측치: C 37.15, H 5.21, N 10.67, Gd 24.25
〈실시예 11〉
a) N-(2-브로모프로피오닐)-11-아미노운데칸산
α-브로모프로피온산 클로라이드 30.65 g (178.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 600 ㎖ 중의 11-아미노운데칸산 30 g (149 mmol) 및 트리에틸아민 45.24 g (447.1 mmol)으로 된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 ℃ 내지 5 ℃였다. 5% 수성 염산 800 ㎖를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 수성 염산 300 ㎖로 한번 더 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
수율 : 25.55 g (이론치의 51 %)
원소 분석:
이론치 : C 50.01, H 7.79, N 4.17, Br 23.76
실측치 : C 49.82, H 7.95, N 4.03, Br 23.59
b) 10-(13-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자-트리데실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A) 12.88 g (37.18 mmol), 탄산칼륨 35.97 g (260.3 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 아세토니트릴 250 ㎖/물 150 ㎖에 용해된 실시예 11a의 표제 화합물 25 g (74.35 mmol)에 첨가하였다. 이를 12시간 동안 환류시켰다. 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 300 ㎖에 취하고, 염을 여과 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 300 ㎖에 취하고, 5N 염산을 사용하여 pH 1로 설정하였다. 레일렉스 (Reillex;등록상표) 425 PVP를 채운 칼럼에서 정제시켰다. 이를 물로 용출하였다. 생성물을 함유하고 있는 분획물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율 : 무색 고상물 6.63 g (이론치의 27 %)
물 함량 : 8.9 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 55.89, H 8.54, N 11.64
실측치 : C 55.71, H 8.70, N 11.57
c) 10-(13-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자트리데실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 1.81 g (10.21 mmol)을 물 80 ㎖에 용해된 실시예 11b의 표제 화합물 6 g (9.97 mmol)에 첨가하고, 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 증발 건조 (진공)시키고, 잔류물을 90 % 수성 2-프로판올로부터 재결정화시켰다. 결정을 흡인 제거하고, 에탄올, 아세톤 및 디에틸 에테르로 한번씩 세척하고 130 ℃의 진공로에서 건조 (24시간)시켰다.
수율 : 무색 결정질 분말 6.75 g (이론치의 87 %),
물 함량 : 2.9%
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 44.49, H 6.40, N 9.26, Gd 20.80
실측치 : C 44.28, H 6.55, N 9.11, Gd 20.63
〈실시예 12〉
a) N-(2-브로모프로피오닐)-알라닌
α-브로모프로피온산 클로라이드 69.26 g (404 mmol)을 메틸렌 클로라이드 600 ㎖ 중의 알라닌 30 g (336.7 mmol) 및 트리에틸아민 102.2 g (1010.2 mmol)으로 된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 ℃ 내지 5 ℃였다. 5 % 수성 염산 1000 ㎖를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 수성 염산 400 ㎖로 한번 더 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
수율 : 52.05 g (이론치의 69 %)
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 32.16, H 4.50, N 6.25, Br 35.66
실측치 : C 32.33, H 4.70, N 6.13, Br 35.41
b) 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A) 38.65 g (111.6 mmol), 탄산칼륨 108 g (781.2 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 아세토니트릴 300 ㎖/물 200 ㎖에 용해된 실시예 12a의 표제 화합물 50 g (223.2 mmol)에 첨가하였다. 이를 12시간 동안 환류시켰다. 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 500 ㎖에 취하고, 염을 여과 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 300 ㎖에 취하고, 5N 염산을 사용하여 pH 1로 설정하였다. 레일렉스 425 PVP를 채운 칼럼에서 정제시켰다. 이를 물로 용출하였다. 생성물을 함유하고 있는 분획물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율 : 무색 고상물 17.72 g (이론치의 30 %)
물 함량 : 7.5 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 49.07, H 7.21, N 14.31
실측치 : C 49.23, H 7.38, N 14.15
c) 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 5.55 g (15.32 mmol)을 물 150 ㎖에 용해된 실시예 12b의 표제 화합물 15 g (30.64 mmol)에 첨가하고, 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 증발 건조 (진공)시키고, 잔류물을 90 % 수성 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결정을 흡인 제거하고, 에탄올, 아세톤 및 디에틸 에테르로 한번씩 세척하고 130 ℃의 진공로에서 건조 (24시간)시켰다.
수율 : 무색 결정질 분말 18.22 g (이론치의 90 %)
물 함량 : 2.6 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 37.32, H 5.01, N 10.88, Gd 24.43
실측치 : C 37.13, H 5.20, N 10.61, Gd 24.41
〈실시예 13〉
a) N-(2-브로모프로피오닐)-발린
α-브로모프로피온산 클로라이드 70.2 g (409.7 mmol)을 메틸렌 클로라이드 600 ㎖ 중의 발린 40 g (341.4 mmol) 및 트리에틸아민 103.7 g (1024 mmol)으로 된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 ℃ 내지 5 ℃였다. 5 % 수성 염산 1000 ㎖를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 수성 염산 500 ㎖로 한번 더 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤/디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
수율 : 59.39 g (이론치의 69 %)
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 38.11, H 5.60, N 5.56, Br 31.69
실측치 : C 38.01, H 5.75, N 5.41, Br 31.48
b) 10-(4-카르복시-1,5-디메틸-2-옥소-3-아자헥실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
1,4,7-트리스카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A) 37.8 g (109.7 mmol), 탄산칼륨 106.13 g (767.9 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 아세토니트릴 200 ㎖/물 200 ㎖에 용해된 실시예 13a의 표제 화합물 55 g (218.2 mmol)에 첨가하였다. 이를 12시간 동안 환류시켰다. 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 500 ㎖에 취하고, 염을 여과 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 300 ㎖에 취하고, 5N 염산을 사용하여 pH 1로 설정하였다. 레일렉스 425 PVP를 채운 칼럼에서 정제시켰다. 이를 물로 용출하였다. 생성물을 함유하고 있는 분획물을 진공에서 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율 : 무색 고상물 17.57 g (이론치의 29 %)
물 함량 : 6.3 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 51.05, H 7.59, N 13.53
실측치 : C 51.18, H 7.70, N 13.39
c) 10-(4-카르복시-1,5-디메틸-2-옥소-3-아자헥실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 5.25 g (14.49 mmol)을 물 150 ㎖에 용해된 실시예 13b의 표제 화합물 15 g (28.98 mmol)에 첨가하고, 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 증발 건조 (진공)시키고, 잔류물을 90 % 수성 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결정을 흡인 제거하고, 에탄올, 아세톤 및 디에틸 에테르로 한번씩 세척하고 130 ℃의 진공로에서 건조 (24시간)시켰다.
수율 : 무색 결정질 분말 18.57 g (이론치의 93 %)
물 함량 : 2.5 %
(무수물에 대해) 원소 분석:
이론치 : C 39.33, H 5.40, N 10.42, Gd 23.41
실측치 : C 39.17, H 5.55, N 10.31, Gd 23.27
〈실시예 14〉
a) N-(2-브로모아세틸)-글리신-t-부틸 에스테르
α-브로모아세트산 브로마이드 77.8 g (385.5 mmol)을 메틸렌 클로라이드 500 ㎖ 중의 글리신-t-부틸 에스테르 히드로클로라이드염 50 g (296.5 mmol) 및 트리에틸아민 90 g (889.5 mmol)으로 된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 이 경우, 온도는 0 ℃ 내지 5 ℃였다. 5 % 수성 염산 1000 ㎖를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 5 % 수성 염산 500 ㎖로 한번 더 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르/n-헥산으로부터 재결정화시켰다.
수율 : 30.5 g (이론치의 61 %)
원소 분석:
이론치 : C 38.11, H 5.60, N 5.65, Br 31.69
실측치 : C 37.92, H 5.76, N 5.38, Br 31.42
b) 10-[4-(t-부톡시카르보닐)-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-트리-t-부틸 에스테르
아세토니트릴 200 ㎖에 실시예 14a의 표제 화합물 20.35 g (80.70 mmol), 1,4,7-트리스(t-부톡시-카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A-트리-t-부틸 에스테르) 25 g (53.8 mmol), 탄산칼륨 29.74 g (215.8 mmol) 및 요오드화칼륨 1 g (6 mmol)을 첨가하고, 이를 12시간 동안 환류시켰다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 800 ㎖에 용해시키고 5% 탄산나트륨 수용액 200 ㎖로 2번 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 농축시켰다. 실리카 겔 (이동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하여, 무색 발포체로 된 표제 화합물 25.09 g (이론치의 68 %)을 얻었다.
원소 분석 :
이론치 : C 59.54, H 9.26, N 10.21
실측치 : C 59.38, H 9.42, N 10.03
c) 10-(4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산
실시예 14b의 표제 화합물 25 g (36.45 mmol)을 트리플루오로아세트산 300 ㎖에 용해시키고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 증발 건조시키고, 잔류물을 물 80 ㎖에 취하고, 용액을 레일렉스 425 PVP로 채운 칼럼에 첨가하였다. 이를 물로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올/아세톤으로부터 재결정화시켰다.
수율 : 무색 흡습성 고상물 15.24 g (이론치의 84 %)
물 함량 : 7.3 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 46.85, H 6.77, N 15.18
실측치 : C 46.61, H 6.95, N 15.02
d) 10-(4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물
가돌리늄 산화물 5.86 g (16.25 mmol)을 물 200 ㎖에 용해된 실시예 14c의 표제 화합물 15 g (32.50 mmol)에 첨가하고, 이를 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 증발 건조 (진공)시키고, 잔류물을 90 % 수성 에탄올로부터 재결정화시켰다. 결정을 흡인 여과하고, 에탄올, 아세톤 및 디에틸 에테르로 한번씩 세척하고 130 ℃의 진공로에서 건조 (24시간)시켰다.
수율 : 무색 결정질 분말 18.92 g (이론치의 92 %)
물 함량 : 2.7 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 35.11, H 4.58, N 11.37, Gd 25.54
실측치 : C 34.92, H 4.71, N 11.14, Gd 25.33
아래의 실시예들은 본 발명에 따른 거대고리형 금속 착물 카르복실산의 용도를 설명하기 위한 것이다.
〈실시예 15〉
N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24mer-Gd 착물
실시예 1d에 기재된 N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 벤질옥시카르보닐 -24mer-폴리아민 4.2 g (0.7 mmol)을 빙초산에 용해시키고 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 디에틸 에테르로 급속 침전시키고, 생성된 24mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공에서 건조 (3.3 g, 정량)시키고 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
실시예 4b에 기재된 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 31.74 g (50.4 mmol, 3배의 과량)을 가열하면서 포름아미드 250 ㎖에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (플루카사제 EEDQ) 13.69 g (55.4 mmol), 상기 테트라코사히드로브로마이드 3.3 g (0.7 mmol) 및 트리에틸아민 1.70 g (16.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 건조시키고 물에 취하고, 불용성 부분을 여과 제거하고, 여액을 아미콘 (Amicon;등록상표) YM3 초여과 막 (컷 오프 3,000 Da)으로 탈염시키고 저분자량 성분들을 제거하였다. 잔류물을 냉동 건조시켰다.
수율 : 10.46 g (이론치의 78 %)
H2O 함량 (Karl Fischer) : 9 %
Gd 측정 (AAS) : 18.8 %
(무수물에 대한) 원소 분석:
이론치 : C 40.36, H 5.35, N 13.24, Gd 21.62
실측치 : C 40.07, H 5.32, N 13.14, Gd 21.43
MALDI-MS (매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 질량 분광기 (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry), 문헌 [F. Hillenkamp, M. Karas, R. Beavis, B. T. Chait, Anal. Chem. 63, 1193A (1991)])는 m/z에서의 시그널이 약 17,470 (24 mer), 약 16,960 (23 mer) 및 약 16,480 (22 mer)임을 나타내고, 아래의 분산도를 가지는 실시예 1k에 따라 얻은 생성물에 비해 부산물의 분산도가 더 낮음을 확인하였다.
m/z에서의 시그널 = 약 17,450 (24 mer), 약 16,830 (23 mer), 약 16,230 (22 mer), 약 15,680 (21 mer), 약 15,070 (20 mer) 및 14,450 (19 mer).
〈실시예 16〉
N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 N-(6-D03A-일-5-옥소-4-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd 착물
실시예 1d에 기재된 N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실아미노)-에틸]-트리메스산 트리아미드를 기재로 한 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-24-mer-폴리아민 4.2 g (0.7 mmol)을 빙초산에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 디에틸 에테르로 급속 침전시키고, 생성된 24-mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공에서 건조 (3.3 g, 정량)시키고 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
실시예 10c에 기재된 10-(5-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 32.45 g (50.4 mmol, 3배의 과량)을 가열하면서 포름아미드 250 ㎖에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (플루카사제 EEDQ) 13.69 g (55.4 mmol), 상기 테트라코사히드로브로마이드 3.3 g (0.7 mmol) 및 트리에틸아민 1.70 g (16.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 건조시키고 물에 취하고, 불용성 부분을 여과 제거하고, 여액을 아미콘 YM3 초여과 막 (컷 오프 3,000 Da)으로 탈염시키고 저분자량 성분들을 제거하였다. 잔류물을 냉동 건조시켰다.
수율 : 10.53 g (이론치의 77 %)
H2O 함량 (Karl Fischer) : 9%
Gd 측정 (AAS) : 18.5 %
(무수물에 대한) 원소 분석 :
이론치 : C 41.12, H 5.52, N 12.99, Gd 21.21
실측치 : C 40.95, H 5.62, N 12.78, Gd 21.01
MALDI-MS는 m/z에서의 시그널이 약 17,790 (24 mer), 약 17,180 (23 mer) 및 약 16,540 (22 mer)임을 보여준다.
〈실시예 17〉
실시예 3c에 기재된 32 mer 아민을 기재로 한 N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)캐스케이드 폴리아미드의 32 mer-디스프로슘 착물
실시예 3c에 기재된 32 mer-벤질옥시카르보닐아민 8.35 g (1 mmol)을 빙초산에 용해시키고 교반하면서 빙초산 중의 33 % 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 디에틸 에테르로 급속 침전시키고, 생성된 32 mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공에서 건조 (정량 수율)시키고 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다. 실시예 5에 기재된 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산 60.96 g (96 mmol, 3배의 과량)을 가열하면서 포름아미드 500 ㎖에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (플루카사제 EEDQ) 26.1 g (105.6 mmol), 상기 도트리아콘타히드로브로마이드 1 mmol 및 트리에틸아민 3.24 g (32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡인 여과하고, 건조시키고 물에 취하고, 불용성 부분을 여과 제거하고, 여액을 아미콘 YM3 초여과 막 (컷 오프 3,000 Da)으로 탈염시키고 저분자량 성분들을 제거하였다. 잔류물을 냉동 건조시켰다.
수율 : 19.0 g (이론치의 75 %)
H2O 함량 (Karl Fischer) : 6 %
Dy 측정 (AAS) : 19.7 %
(무수물에 대한) 원소 분석 :
이론치 : C 39.98, H 5.35, N 13.19, Gd 21.85
실측치 : C 39.83, H 5.26, N 13.28, Gd 21.51
MALDI-MS는 m/z에서의 시그널이 약 23,800 (32 mer), 약 23,200 (31 mer) 및 약 22,600 (30 mer)임을 보여준다.
〈세포외 조영제를 사용한 생체내 비교예〉
혈액-푸울 시약으로서 실시예 1k에 기재된 화합물의 적합도를 아래의 시험에 나타내었다. 시험 동물로는 체중이 300 내지 350 g인 5마리의 수컷 래트 (Schering-SPF)를 사용하였다. 시험 전에, 개복하고, 소장을 꺼내고 양쪽의 신장관 (동맥 + 정맥)을 외과용 바늘을 사용하여 배면 복막을 통해 접합시켰다. 그 다음 복강을 다시 닫았다. 동물마다 다음의 조영제 0.3 ㎖ (각 50 mmol/리터)를 정맥내 투여하였다: 아래에서 화합물 1이라 칭하는 실시예 1k의 화합물 및 유럽 특허 출원 제448 191호의 지시와 유사하게 생성된, 아래에서 화합물 2라 칭하는 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 각 1부의 혼합물. 혈액 시료를 다음의 시간별 (투여 후 15, 30, 45, 60, 90 초, 3, 5, 10, 15분)로 통상의 경동맥에서 카테터를 사용하여 취하였다. 얻은 혈액 시료에서, 가돌리늄 (Gd) 및 디스프로슘 (Dy)의 농도를 각 경우에 평행 방식으로 원자 방출 분광기를 사용하여 측정하였다. 혈액 공간에 남아 있는, 화합물 1 (Gd) 및 화합물 2 (Dy, 비교 물질)의 주사된 조영제 부분을 상이한 마킹에 의해 동일한 동물에서 비교할 수 있다. 신장 배설이 불가능하므로, 혈액 농도의 감소는 단지 혈액 공간에서의 분산 및 간질 조직에서의 확산으로 인한 것일 수 있다.
결과 : 간질 중에서 화합물 1의 확산은 세포외 조영제 화합물 2에 비해 상당히 서서히 감소하였다 (도 1 참조).
세포외 조영제 (화합물 2)는 체내의 간질 공간으로 신속히 확산하여, 3 내지 5분 정도의 짧은 시간 후에 평형에 이른다 (일정한 혈액 수준을 나타냄). 이에 반해, 캐스케이드 중합체 (화합물 1)는 지속적으로 더 높은 혈액 농도 (더 적은 부피의 분포를 참조)가 측정될 뿐만 아니라, 15분의 전체 실험 기간에 걸쳐 평형에 이르지 않았다 (단지 아주 서서히 진행하는 간질 조직으로의 확산을 참조). 이는 화합물 1이 혈액-푸울 조영제로서 작용함을 의미한다.
〈기니아 피그에서 림프 결절 농도의 예〉
실시예 1k에서 언급된 본 발명에 따른 화합물을 자극된 기니아 피그 (완전 프로인트 (Freund) 보조제, 오른쪽과 왼쪽의 상부와 하부 다리에 각각 0.1 ㎖를 정맥내 주사, 시험 물질을 투여하기 2주전)에 피하 투여 (가돌리늄 10 μ몰/체중 kg, 뒷발에 피하 투여)하고 30분 내지 24시간에 걸쳐 3개의 연속 림프 결절 상태 (슬와, 서혜, 장골)에서 이들의 림프 결정 농도에 대해 조사하였다. 이와 관련한 결과를 아래의 표에 열거하였다 (ICP-AES에 의해 가돌리늄 농도의 측정).
림프 결절 제거 시간 3개의 연속 림프 결정 상태에서 가돌리늄 농도 (μ몰/ℓ) (%투여량/g조직)
슬와 서혜 장골 비
투여 후 30분 921 μ몰/ℓ20.1% 387 μ몰/ℓ8.5% 215 μ몰/ℓ4.7% 10:4.2:2.3
투여 후 90분 659 μ몰/ℓ14.4% 120 μ몰/ℓ2.6% 68 μ몰/ℓ1.5% 10:1.8:1.0
투여 후 4시간 176 μ몰/ℓ3.9% 79 μ몰/ℓ1.7% 79 μ몰/ℓ1.0% 10:4.5:2.7
투여 후 24시간 62 μ몰/ℓ1.4% 13 μ몰/ℓ0.3% 28 μ몰/ℓ0.6% 10:2.1:4.5

Claims (8)

  1. 하기 화학식 II의 화합물.
    〈화학식 II〉
    상기 식 중, ZO는 원자 번호 58 내지 71의 금속 이온 당량을 나타내고,
    R은 CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH기를 나타내며, 여기서, X1및 Y1은 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬 라디칼, 페닐 또는 벤질기를 의미하고, f는 0 내지 9를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, ZO가 원자 번호 64, 66 및 70의 금속 이온 당량을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1이 메틸기를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y1이 수소 원자를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, f가 0, 1 또는 2를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 10-[4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 가돌리늄 착물인 화합물.
  7. 하기 화학식 III의 화합물을 임의로 존재하는 카르복실 보호기의 분해 후 당업계에 공지된 방법으로 원자 번호 58 내지 71 원소의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    〈화학식 III〉
    상기 식 중, Zo는 원자 번호 58 내지 71의 금속 이온 당량을 나타내고,
    R은 CHX1-CO-NH-CHY1-(CH2)f-COOH기를 나타내며, 여기서 X1및 Y1은 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C7알킬 라디칼, 페닐 또는 벤질기를 의미하고, f는 0 내지 9를 의미하고,
    R'는 R의 의미를 가지며, 함유되는 카르복실기는 임의로 보호 형태로 존재하고,
    Z1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다.
  8. NMR 진단법 또는 진단 방사선법용 시약 제조를 위한 제1항 기재의 화합물의 용도.
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