KR20000002240A - 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소염제 및 진통제로서 높은 활성을 가지는 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, t-부틸 보호기가 도입된 화학식 3 의 화합물로부터 휘발성이 낮고, 비교적 독성이 적은 실릴화제와 요오드(I2)를 사용하여 선택적으로 t-부틸 보호기만을 제거하여 목적 화합물 화학식(1)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 3]

Description

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법
본 발명은 소염제 및 진통제로서 활성이 있는 하기 화학식(1)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 높은 수율, 높은 순도로 제조하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에서 제조되는 화학식 (1)의 화합물은 지금까지 하기 화학식 (2)의 에스테르화물로부터 말단의 에스테르 그룹만을 선택적으로 가수분해하여 제조되었으며, R그룹에 따라 몇가지 방법들이 보고되었다.
상기식에서 R은 말단 카르복실산의 보호기이다.
상기의 선택적 가수분해 방법중 보호기인 R이 벤질그룹인 방법은 유럽특허 제119932호에 보고된 것으로 보호기인 벤질을 제거하기 위하여 수소화 분해반응을 사용하는데 이러한 경우는 고압의 수소기체 및 값비싼 금속촉매를 사용하기 때문에 비교적 위험성이 높고, 수율이 낮다(50 내지 65%)는 문제가 있어 경제성이 떨어진다.
또다른 방법으로는 보호기 R이 2-테트라하이드로푸라닐인 화합물을 용해혼합물 속에서 아세트산과 선택적으로 반응시키는 방법이 대한민국 특허공고 제96-9569호에 보고되어 있다. 이러한 방법은 상기의 수소화 분해방법에 비해 위험성은 적으나 수율이 낮고(61 내지 72%), 반응 시간이 길다(5 내지 45시간)는 문제점이 있다.
보호기 R이 t-부틸인 경우 스페인특허 제2020146호과 캐나다특허 제2111169호에 각기 다른 가수분해 방법으로 보고되어 있다. 스페인특허 제2020146호에서는 불활성 대기중의 아세토니트릴 용매에서 클로로트리메칠실란(TMSCl)과 요오드화나트륨(NaI)을 가수분해촉매로 사용하는 방법이 보고되어 있다. 이러한 방법은 취급하기가 까다롭고, 반응에 사용되는 클로트리메칠실란이 독성이 강하다는 것 그리고 이를 2 내지 3당량으로 과량 사용하면서도 수율이 낮고(78%), 반응시간이 길다(5 내지 45시간)는 문제점이 있다. 또한 매우 독성이 강한 아세토니트릴을 용매로 사용하므로써 부산물로 아세토니트릴-물이 혼합폐액으로 발생한다는 문제점이 있다.
이에 비해 개선된 제법을 발명한 캐나다특허 제2111169호에서는 보호기인 t-부틸을 트리플루오르아세트산, 포름산등과 같은 산을 사용하여 가수분해하는 방법이 보고되어 있으나 이들 산을 용매로 사용함으로써 독성이 강한 산 폐액이 과량 발생하는 문제점이 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 화학식(1)의 화합물을 제조함에 있어 위험성이 적고 반응 시간이 짧으며, 높은 수율 및 높은 순도로 목적물을 얻을 수 있는 제법을 개발함으로써 산업상의 이용성을 높이는 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 헥사메칠디실라잔, 헥사메칠디실록산, 헥사메칠디실란, 페닐셀레노트리메칠실란, 페닐트리메칠실란, 알릴트리메칠실란, 3,6-비스[트리메칠실리]1,4-시클로헥사디엔등과 같이 휘발성이 낮아 다루기가 간편하고 비교적 독성이 적은 실릴화제와 요오드(I2)를 물과 섞이지 않는 비극성 용매에서 활성화 시켜 t-부틸 보호기가 도입된 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(1)의 목적화합물을 95%이상의 높은 수율 및 99.5%의 높은 순도로 수득할 수 있는 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 첫째 휘발성이 낮고 비교적 독성이 적은 실릴화제를 사용함으로써 클로로트리메칠실란과 같이 독성이 강한 화합물을 다룰 때 발생하는 위험성을 제거함으로써 산업화에 용이하며, 둘째 물과 섞이지 않는 비극성 용매에서 반응을 진행함으로써 분리, 정제 과정에서 불순물만을 선택적으로 제거하기가 용이하고 목적 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다는 장점이 있다.
상기한 본 발명에 있어서, 사용되는 실릴화제는 헥사메칠디실라잔, 헥사메칠디실록산, 헥사메칠디실란, 페닐설레노트리메칠실란, 페닐트리메칠실란, 알릴트리메칠실란, 3,6-비스[트리메칠실리]-1,4-시클로헥사디엔등이 좀 더 바람직하다.
상기 반응에 사용되는 용매는 물과 섞이지 않는 비극성 용매가 바람직하며 예로써 디클로메탄과 같은 염소화 용매, 시클로헥산과 같은 포화탄화수소용매, 톨루엔과 같은 방향족 용매등이 있다.
상기 반응에 사용되는 시약은 실릴화제, 요오드(I2), t-부틸 2-[(2,6-디클로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트로 당량비는 1:1:1 내지 2:2:1의 비율이 바람직하다.
상기 반응은 10 내지 80℃의 온도는 범위 내에서 수행됨이 바람직하다.
실시예 1
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
t-부틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 8.24g을 디클로메탄 100ml에 녹인후 요오드(I2) 3.06g과 헥사메칠디실라잔 2.53mL를 첨가했다. 이들 혼합물을 2시간 동안 환류가열했다. 반응용액을 25℃로 냉각한 후 5% 티오황산나트륨(Na2S2O3)수용액 50mL로 세척한 후, 10% 탄산수소나트륨용액(3×50mL)으로 추출했다. 모아진 수용액층을 6N 염산용액으로 산성화 시켰다. 생성된 백색의 결정을 여과하고 증류수(2×50mL)로 세척한 후 진공건조했다. 6.23g(88%)의 2-{(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시 아세트산을 얻었다.
융점 : 152℃ (참조 149-150℃)
IR : (KBr)3320,1770,1720,1503,1452,1260,1150,753cm-1
H1NMR : (CDCl3), ppm 8.6-8.9(s, 1H, CO2H), 6.4-7.4(m, 8H, 방향족고리와 N-H), 4.72(s, 2H, COO-CH2-COO-), 3.94(s, 2H, Ar-CH2-COO-)
실시예 2
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
요오드(I2) 3.06g과 헥사메칠디실라잔 2.53mL를 디클로로메탄 100mL에 넣고 2시간동안 환류가열했다. 반응용액을 25℃로 냉각한 다음 t-부틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이드 8.24g을 반응용액에 첨가했다. 이들 혼합물을 2시간 동안 동일온도에서 교반했다. 실시예 1과 같은 추출과정을 통하여 6.73g(95%)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻었다.
실시예 3
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
시클로헥산 100mL에 요오드(I2) 3.06g과 헥사메칠디실록산 2.56mL를 첨가했다. 이들 혼합물을 1시간 동안 환류가열했다. 반응용액을 25℃로 냉각한 다음 t-부틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 8.24g을 반응용액에 첨가했다. 이들 혼합물을 4시간 동안 교반한후 5% 티오황산나트륨(Na2S2O3)수용액 100mL를 첨가했다. 2시간동안 교반한 후 다음 두층사이에 생성된 연노랑색 결정을 여과했다. 여과된 결정을 디클로메탄 50mL에 녹인 후 실시예 1과 같은 추출과정을 통하여 5.67g(수율 80%)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻었다.
실시예 4
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
t-부틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 8.24g과 요오드(I2) 3.06g 그리고 헥사메칠디시록산 2.56mL를 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 5.66g(수율 80%)의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻었다.
상기한 바와 같이 본 발명은 소염제 및 진통제로서 높은 활성을 가지는 화학식(1)의 화합물을 제조함에 있어, t-부틸 보호기가 도입된 화학식(3)의 화합물로부터 휘발성이 낮고 비교적 독성이 적은 실릴화제와 요오드(I2)를 1 내지 2 당량만을 사용하여 선택적으로 t-부틸 보호기만을 제거할 수 있는 방법을 제공한다. 또한 본 발명에 따라 고순도의 목적 화합물을 95%의 높은 수율로 얻을 수 있으므로 산업상의 이용성과 상당한 비용 절감 효과를 갖는다.

Claims (3)

  1. 실릴화제와 요오드(I2)를 물과 섞이지 않는 비극성 용매내에서 활성화시켜 t-부틸 보호기가 도입된 하기 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(1)의 목적 화합물을 제조하는 방법
    [화학식 1]
    [화학식 3]
  2. 제 1항에 있어서, 실릴화제로 헥사메칠디실라잔, 헥사메칠디실록산, 헥사메칠디실란, 페닐셀레노트리메칠실란, 페닐트리메칠실란, 알릴트리메칠실란, 3,6-비스[트리메칠실리]1,4-시클로헥사디엔을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 비극성 용매로 디클로메탄과 같은 염소화 용매, 시클로헥산과 같은 포화탄화수소용매, 톨루엔과 같은 방향족 용매를 사용함을 특징으로 하는 방법
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