KR19990087783A - An iron complex of an effective nitrogen-containing macrocyclic ligand as a catalyst for disproportionation of excess oxides - Google Patents

An iron complex of an effective nitrogen-containing macrocyclic ligand as a catalyst for disproportionation of excess oxides Download PDF

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Abstract

허혈성/재관류 상해, 발작, 죽상경화증, 염증성 장질환같은 염증성질환상태 및 장해와 옥시던트유발 조직손상 또는 상해의 모든 다른 병을 위한 치료제로서 유용한, 하기식으로 표시된 초과산화물 디스무타제(SOD)의 저분자량 의사체:(SOD) of the following formula which is useful as a therapeutic agent for inflammatory disease states and disorders such as ischemia / reperfusion injury, seizures, atherosclerosis, inflammatory bowel disease and all other diseases of disorders and occlusion-induced tissue damage or injury. Molecular weight body:

상기식에서 R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9,R'9및 X, Y, Z 및 n은 여기에 정의한 바와같다.Wherein R, R ', R 1, R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 6, R '6, R 7 , R ' 7 , R 8 , R' 8 , R 9, R ' 9 and X, Y, Z and n are as defined herein.

Description

초과산화물을 불균등화하기위한 촉매로서 효과적인 질소함유 거대고리 리간드의 철착물An iron complex of an effective nitrogen-containing macrocyclic ligand as a catalyst for disproportionation of excess oxides

효소인 초과산화물 디스무타제는 식(1)에 따라 초과산화물이 산소 및 과산화수소로 전환하는데 촉매작용을 한다(이후 불균등화로 칭함).The enzyme superoxide dismutase catalyzes the conversion of excess oxides to oxygen and hydrogen peroxide according to equation (1) (hereinafter referred to as disproportionation).

초과산화물로부터 유도된 반응성산소 대사물은, 허혈성 심근층에 대한 재관류(reperfusion)상해, 염증성 장질환, 류마티스양관절염, 골관절염, 죽상경화증, 고혈압증, 전이, 건선, 장기이식거부반응, 방사선유발상해, 천식, 인플루엔자, 발작, 화상 및 외상 등의 많은 염증성 질환 및 장해에서 조직병리에 기여하는 것으로 간주되고 있다. 예를 들어, Bulkley, G.B., Reactive oxygen metabolites and reperfusion injury: aberrant triggering of reticuloendothelial function, The Lancet, Vol. 344, pp.934-36, October 1, 1994;Grisham, M.B., Oxidants and free radicals in inflammatory bowel disease, The Lancet, Vol. 344, pp. 859-861, September 24, 1994; Cross, C.E. et al., Reactive oxygen species and the lung, The Lancet, Vol. 344, pp. 930-33, October 1, 1994; Jenner, P., Oxidative damage in neurodegenerative disease, The Lancet, Vol. 344, pp. 796-798, September 17, 1994; Cerutti, P.A., Oxy-radicals and cancer, The Lancet, Vol. 344, pp. 862-863, September 24, 1994 simic, M.G., et al, Oxygen Radicals in Biology and Medicine, Basic Life Sciences, Vol. 49, Plenum Press, New York and London, 1988; Weiss J. Cell. Biochem., 1991 Suppl. 15C, 216 Abstract C110(1991); Petkau, A., Cancer Treat. Rev. 13, 17(1986); McCord, J. Free Radicals Biol. Med., 2, 307(1986); and Bannister, J.V. et al, Crit. Rev. Biochem., 22, 111(1987)을 참조할 수 있다. The Lancet의 상기참조문헌들은 초과산화물로부터 유도된 자유라디칼과 여러 질환 사이의 관계를 설명하고 있다. 특히 Bulkley와 Grisham의 참조문헌은 초과산화물의 불균등화와 궁극적인 질환치료 사이에 관계가 있음을 상세히 설명하고 있다.The reactive oxygen metabolites derived from the superoxide are useful for the treatment of a variety of diseases including reperfusion injury to the ischemic myocardial layer, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, atherosclerosis, hypertension, metastasis, psoriasis, organ transplant rejection, It is considered to contribute to histopathology in many inflammatory diseases and disorders such as asthma, influenza, seizures, burns and trauma. For example, Bulkley, G.B., Reactive oxygen metabolites and reperfusion injury: aberrant triggering of reticuloendothelial function, The Lancet, Vol. 344, pp. 934-36, October 1, 1994; Grisham, M.B., Oxidants and free radicals in inflammatory bowel disease, The Lancet, Vol. 344, pp. 859-861, September 24, 1994; Cross, C.E. et al., Reactive oxygen species and the lung, The Lancet, Vol. 344, pp. 930-33, October 1, 1994; Jenner, P., Oxidative damage in neurodegenerative disease, The Lancet, Vol. 344, pp. 796-798, September 17, 1994; Cerutti, P. A., Oxy-radicals and cancer, The Lancet, Vol. 344, pp. 862-863, September 24, 1994 simic, M.G., et al., Oxygen Radicals in Biology and Medicine, Basic Life Sciences, Vol. 49, Plenum Press, New York and London, 1988; Weiss J. Cell. Biochem., 1991 Suppl. 15C, 216 Abstract C110 (1991); Petkau, A., Cancer Treat. Rev. 13,17 (1986); McCord, J. Free Radicals Biol. Med., 2, 307 (1986); and Bannister, J.V. et al, Crit. Rev. Biochem., 22, 111 (1987). The above references of The Lancet describe the relationship between free radicals derived from excess oxides and various diseases. In particular, Bulkley and Grisham's references detail the relationship between disproportionate superoxide and ultimate disease treatment.

일산화질소(NO)로서 증명된 내피성 혈관이완인자(endothelium-derived vascular relaxing factor; EDRF)의 파괴물에 초과산화물이 포함되어 있고, EDRF는 초과산화물 디스무타제에 의해 파괴로부터 보호되는 것이 공지되어 있다. 이것은 혈관경축, 혈전증 및 죽상경화증의 발병기전에서 초과산화물로부터 유도된 활성화산소종에 대한 중심역할을 암시한다. 예를 들어, Gryglewski, R.J. et al., "Superoxide Anion is Involved in the Breakdown of Endothelium-derived Vascular Relaxing Factor", Nature, vol. 320, pp. 454-56(1986) and Palmer, R.M.J. et al., "Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium Derived Relaxing Factor", Nature, Vol. 327, pp. 523-26(1987)를 참조할 수 있다.It is known that excess oxides are contained in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor (EDRF), which has been proven as nitrogen monoxide (NO), and that EDRF is protected from breakdown by excess oxide dismutase have. This suggests a central role for activated oxygen species derived from excess oxides in the pathogenesis of vasoconstriction, thrombosis and atherosclerosis. For example, Gryglewski, R.J. et al., " Superoxide Anion Is Involved in the Breakdown of Endothelium-Derived Vascular Relaxing Factor ", Nature, vol. 320, pp. 454-56 (1986) and Palmer, R.M.J. et al., " Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium Derived Relaxing Factor ", Nature, Vol. 327, pp. 523-26 (1987).

천연, 재조합형 및 변형 초과산화물 디스무타제 효소에 대한 임상실험과 동물연구가 상기한 질환상태에서 초과산화물 수준을 감소시키는 치료효능을 증명하기위해 완료되었거나 진행중이다. 그러나 가능한 치료제로서 이 효소를 사용하는 데 대해, 경구활성의 결여, 짧은 생체내 반감기, 사람이외로부터 유도된 효소에 대한 면역원성, 그리고 취약한 조직분배등을 포함하는 많은 문제점이 야기되었다.Clinical trials and animal studies on natural, recombinant and dextrose oxidase dismutase enzymes have been completed or ongoing to demonstrate therapeutic efficacy in reducing excess oxide levels in the above-mentioned disease states. However, the use of this enzyme as a possible therapeutic agent has led to many problems including lack of oral activity, short in vivo half-life, immunogenicity to non-human derived enzymes, and poor tissue distribution.

초과산화물 디스무타제(SOD)의 저분자량 의사체인 질소함유 15원의 거대고리리간드의 철착물은 치료제로서 유용하고 SOD효소와 관련된 많은 문제점을 회피한다.Iron complexes of a nitrogen-containing 15-membered macrocyclic ligand, which is a low molecular weight isomer of superoxide dismutase (SOD), are useful as therapeutic agents and avoid many problems associated with SOD enzymes.

(발명의 개요)(Summary of the Invention)

적어도 부분적으로는 초과산화물로 매개되는 염증성 질환상태나 질병을 위한 치료제로서 유용한 초과산화물 디스무타제(SOD)의 저분자량 의사체인 질소함유 15원의 거대고리리간드의 철착물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 자기공명영상(MRI) 대비제(contrast agent)로서 유용한 질소함유 15원의 거대고리리간드의 철착물을 제공하는 것이 본 발명의 더이상의 목적이다. 대응 망간착물에 비해 예상외로 개량된 안정성을 갖는 질소함유 15원의 거대고리 리간드의 철착물을 제공하는 것이 본 발명의 더 이상의 목적이다.It is an object of the present invention to provide an iron complex of a nitrogen-containing 15-membered macrocyclic ligand, which is a low molecular weight isomer of superoxide dismutase (SOD) useful as a therapeutic agent for an inflammatory disease state or disease mediated, at least in part, Purpose. It is yet a further object of the present invention to provide an iron complex of a 15-membered macrocyclic ligand containing nitrogen which is useful as a contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI). It is a further object of the present invention to provide an iron complex of a nitrogen-containing 15-membered macrocyclic ligand having an unexpectedly improved stability over the corresponding manganese complexes.

본 발명에 따라 (a) 본 발명의 철착물의 치료적으로 또는 예방적으로 유효량 및 (b) 비독성, 약학적허용 담체, 보조제 또는 부형제로 이루어진, 초과산화물을 불균등화하는데 유용한 단위투여량형태의 약학적 조성물이 제공된다.According to the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising (a) a therapeutically or prophylactically effective amount of an iron complex of the invention and (b) a unit dosage form useful for disproportionating superoxide, comprising a non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or excipient Are provided.

또 본 발명에 따라, 적어도 부분적으로는 초과산화물에 의해 매개된 질환 또는 장해의 예방 또는 치료가 필요한 피험체에게 본 발명의 철착물의 치료적으로 또는 예방적으로 유효량을 투여하는 것으로 이루어진, 상기한 질환 또는 장해를 예방하는 방법 또는 치료하는 방법이 제공된다.According to the present invention there is also provided a method for treating or preventing a disease or disorder mediated by a superoxide, said method comprising administering to a subject at least partially a therapeutically or prophylactically effective amount of an iron complex of the invention, A method of preventing or treating a disease or disorder is provided.

본 출원은 1994, 4, 22에 출원된 계류중인 출원 No. 08/231,599의 계속출원인, 1995, 3, 1에 출원된 계류중인 출원 No. 08/397,496의 일부계속출원이다.The present application is related to co-pending application Ser. No. 08 / 231,599, pending application no. This is a continuation-in-part application of 08 / 397,496.

본 발명은 초과산화물을 불균등화하기위한 촉매로서 효과적인 화합물에 관한 것이고, 더욱 상세히는 초과산화물을 촉매작용으로 불균등화하는 질소함유 15원의 거대고리 리간드의 철(II) 또는 철(III)착물에 관한 것이다. 출원 No. 08/397,496은 그 전체로서 여기에 참조로 포함된다.The present invention relates to compounds which are effective as catalysts for disproportionating excess oxides, and more particularly to compounds which are iron (II) or iron (III) complexes of nitrogen-containing 15-membered macrocyclic ligands which catalytically disproportionate the excess oxides . Application No. 08 / 397,496 is incorporated herein by reference in its entirety.

본 발명은 초과산화물의 산소 및 과산화수소로의 전환에 촉매작용을 하는 질소함유 15원의 거대고리리간드의 철착물에 관한 것이다. 이 착물은 하기식으로 표시된다:The present invention relates to an iron complex of a nitrogen-containing 15-membered macrocyclic ligand which catalyzes the conversion of excess oxides to oxygen and hydrogen peroxide. The complex is represented by the following formula:

상기 식에서, R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9및 R'9는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알켄일알킬, 알킬시클로알킬, 알켄일시클로알킬, 알킬시클로알켄일, 알켄일시클로알켄일, 헤테로고리, 아릴 및 아랄킬라디칼 그리고 α-아미노산의 α-탄소에 부착된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 독립적으로 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리를 형성하고; 또는 R 또는 R' 및 R1또는 R'1, R2또는 R'2및 R3또는 R'3, R4또는 R'4및 R5또는 R'5, R6또는 R'6및 R7또는 R'7, 그리고 R8또는 R'8및 R9또는 R'9는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 독립적으로 2내지 20개의 탄소원자를 갖는 질소함유 헤테로고리를 형성하고, 단 질소함유 헤테로고리가 질소에 부착된 수소를 함유하지않은 방향족 헤테로고리이면, 역시 거대고리리간드 또는 착물중에 있는 질소인, 상기 식에 도시한 바와 같은 질소에 부착된 수소와 거대고리의 동일한 탄소원자에 부착된 R기가 없다.Wherein R, R, R ', R 1 , R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 6, R '6, R 7, R '7, R 8, R' 8, R 9 and R '9 independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl And the radicals attached to the a-carbon of the alpha-amino acid, and the radicals attached to the alpha-carbon of the alpha -amino acid, wherein the radicals are selected from the group consisting of alkyl, ; Or R 1 or R '1 and R 2 or R' 2, R 3 or R '3 and R 4 or R' 4, R 5 or R '5 and R 6 or R' 6, R 7 or R '7 and R 8 or R ' 8 , and R 9 or R' 9 and R or R 'together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated, partially saturated or unsaturated ring having 3 to 20 carbon atoms independently; Or R or R 'and R 1 or R' 1, R 2 or R '2 and R 3 or R' 3, R 4 or R '4 and R 5 or R' 5, R 6 or R '6 and R 7 Or R ' 7 and R 8 or R' 8 and R 9 or R ' 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a nitrogen-containing heterocycle having 2 to 20 carbon atoms independently and the nitrogen-containing heterocycle There is no hydrogen attached to the nitrogen and an R group attached to the same carbon atom of the macrocyclic ring as shown in the above formula, which is also a macrocyclic ligand or nitrogen in the complex, if it is an aromatic heterocycle containing no hydrogen attached to the nitrogen .

X, Y 및 Z는 모노덴테이트 배위리간드 또는 폴리덴테이트 배위리간드 또는 리간드 시스템 또는 그것의 대응아니온으로부터 유도된 적절한 리간드 또는 전하중성화 아니온(charge-neutralizing anion)(예를 들어 벤조산이나 벤조산염 아니온, 페놀이나 페녹시드 아니온, 알콜이나 알콕시드 아니온 등)을 표시한다. X, Y 및 Z는 할로겐화물, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 산화아민, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 일산화질소, 시아니드, 시안산염, 티오시안산염, 이소시안산염, 이소티오시안산염, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 질산염, 아질산염, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 아킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산같은), 아릴 카르복실산(벤조산, 프탈산같은), 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 황산염, 아황산염, 중황산염, 중아황산염, 티오황산염, 티오아황산염, 히드로아황산염, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 산화알킬포스핀, 산화아릴포스핀, 산화알킬아릴 포스핀, 황화알킬포스핀, 황화아릴포스핀, 황화알킬아릴포스핀, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 포스피너스산, 아릴 포스피너스산, 인산염, 티오인산염, 아인산염, 피로아인산염, 3인산염, 인산수소, 인산이수소, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 카르밤산알킬, 카르밤산아릴, 카르밤산알킬아릴, 티오카르밤산알킬, 티오카르밤산아릴, 티오카르밤산알킬아릴, 디티오카르밤산알킬, 디티오카르밤산아릴, 디티오카르밤산알킬아릴, 중탄산염, 탄산염, 과염소산염, 염소산염, 아염소산염, 차아염소산염, 과브롬산염, 브롬산염, 아브롬산염, 차아브롬산염, 테트라할로망간산염, 테트라플루오로붕산염, 헥사플루오로인산염, 헥사플루오로안티몬산염, 차아인산염, 요오드산염, 과요오드산염, 메타붕산염, 붕산테트라아릴, 붕산테트라알킬, 타르타르산염, 살리실산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 사카린산염, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실산염, 및 이온교환수지의 아니온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 X, Y 및 Z중 한 개 이상이 "R"기중 한 개 이상에 독립적으로 부착되고, 여기에서 n은 0 또는 1의 정수이다. X, Y 및 Z가 선택되는 바람직한 리간드는 할로겐화물, 유기산, 질산염 및 중탄산염 아니온을 포함한다.X, Y, and Z are monodentate coordination ligands or polydentate coordination ligands, or a suitable ligand or charge-neutralizing anion derived from a ligand system or its corresponding anion (e.g., benzoic acid or benzoate Anion, phenol or phenoxide anion, alcohol or alkoxide anion, etc.). X, Y and Z are selected from the group consisting of halides, oxo, aco, hydroxy, alcohol, phenol, diacid, peroxo, hydroperoxo, alkylperoxo, arylperoxo, ammonia, alkylamino, arylamino, heterocycloalkyl Wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, heterocycloarylamino, oxidized amines, hydrazine, alkylhydrazine, arylhydrazine, nitric oxide, cyanide, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate, alkylnitrile, The present invention relates to a process for the production of a compound represented by the following general formula (1): wherein R 1 is selected from the group consisting of aryl isonitrile, nitrate, nitrite, azido, alkylsulfonic acid, arylsulfonic acid, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylarylsulfoxide, alkylsulfinic acid, (Such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid), arylcarboxylic acids (such as acetic acid, trifluoroacetic acid, and oxalic acid), arylthiolcarboxylic acids (Such as benzoic acid, phthalic acid), urea, alkylurea, arylurea, alkylarylurea, thiourea, alkylthiourea, arylthiourea, alkylarylthiourea, sulfates, sulfites, bisulfates, bisulfates, thiosulfates, thiosulfates , Alkylphosphonic acid, alkylphosphonic acid, alkylphosphonic acid, alkylphosphonic acid, alkylphosphonic acid, alkylphosphonic acid, arylphosphine oxide, alkylphosphonic acid, arylphosphine oxide, Alkylphosphinic acid, arylphosphinic acid, arylphosphinic acid, phosphate, thiophosphate, phosphite, pyrophosphate, triphosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, alkylguanidino, arylguanyl Dicarboxylic acids such as dicyclohexylcarbamoyl, dicumyl, dicumyl, dicumyl, dicumyl, dicumyl, dicumyl, dicyclohexylcarbamoyl, , Dithiocarbamate aryl, dithiocarbamate alkylaryl, bicarbonate, carbonate, perchlorate, chlorate, chlorite, hypochlorite, perbromate, bromate, bromate, hypobromite, tetrahalo manganate, tetrafluoroborate , Hexafluorophosphate, hexafluoroantimonate, hypophosphite, iodate, periodate, metaborate, tetraarylborate, tetraalkylborate, tartarate, salicylate, succinate, citrate, ascorbate, saccharinate , Amino acids, hydroxamic acid, thiotosylate, and anions of an ion exchange resin, or one or more of X, Y, and Z are independently attached to one or more of the " R " , Wherein n is an integer of 0 or 1. Preferred ligands in which X, Y and Z are selected include halides, organic acids, nitrates and bicarbonates anions.

여기에 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 약 22 탄소원자, 바람직하게는 약 1 내지 약 18 탄소원자, 그리고 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 12 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있으나 이것에 한하지 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 옥틸, 논일, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실 등. 용어 "알켄일"은 단독으로 또는 조합으로, 한 개이상의 이중결합을 갖는 알킬 라디킬을 의미한다. 이러한 알켄일 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있으나 이것에 한하지 않는다: 에텐일, 프로펜일, 1-부텐일, cis-2-부텐일, trans-2-부텐일, iso-부틸렌일, cis-2-펜텐일, trans-2-펜텐일, 3-메틸-1-부텐일, 2,3-디메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1-옥텐일, 데센일, 도데센일, 테트라데센일, 헥사데센일, cis- 및 trans- 9-옥타데센일, 1,3-펜타디엔일, 2,4-펜타디엔일, 2,3-펜타디엔일, 1,3-헥사디엔일, 2,4-헥사디엔일, 5,8,11,14-에이코사테트라엔일, 그리고 9,12,15-옥타데카트리엔일 등. 용어 "알킨일"은 단독으로 또는 조합으로, 한 개이상의 삼중결합을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 알킨일기의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 에틴일, 프로핀일(프로파질), 1-부틴일, 1-옥틴일, 9-옥타데신일, 1,3-펜타디인일, 2,4-펜타디인일, 1,3-헥사디인일, 그리고 2,4-헥사디인일 등. 용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 약 10, 바람직하게는 3 내지 약 8, 그리고 가장 바람직하게는 3 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 시클로알킬 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 그리고 퍼히드로나프틸 등. 용어 "시클로알킬알킬"은 상기 정의한 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기 정의한 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, (4-이소프로필시클로헥실)메틸, (4-t-부틸-시클로헥실)메틸, 3-시클로헥실프로필, 2-시클로-헥실메틸펜틸, 3-시클로펜틸메틸헥실, 1-(4-네오펜틸시클로헥실)메틸헥실, 그리고 1-(4-이소프로필시클로헥실)메틸헵틸 등. 용어 "시클로알킬시클로알킬"은 상기 정의한 다른 시클로알킬 라디칼로 치환된 상기 정의한 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬시클로알킬 라디칼의 예로는 시클로헥실시클로펜틸 및 시크로헥실시클로헥실을 들 수 있으나 이것에 한하지 않는다. 용어 "시클로알켄일"은 단독으로 또는 조합으로, 한 개 이상의 이중결합을 갖는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알켄일 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 시클로펜텐일, 시클로헥센일, 시클로옥텐일, 시크로펜타디엔일, 시클로헥사디엔일 및 시클로옥타디엔일 등. 용어 "시클로알켄일알킬"은 상기 정의한 시클로알켄일 라디칼로 치환된 상기 정의한 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알켄일알킬 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있으나 이것에 한하지 않는다: 2-시클로헥센-1-일메틸, 1-시클로펜텐-1-일메틸, 2-(1-시클로헥센-1-일)에틸, 3-(1-시클로펜텐-1-일)프로필, 1-(1-시클로헥센-1-일메틸)펜틸, 1-(1-시클로펜텐-1-일)헥실, 6-(1-시클로헥센-1-일)헥실, 1-(1-시클로펜텐-1-일)논일 및 1-(1-시클로헥센-1-일)논일 등. 용어 "알킬시클로알킬" 및 "알켄일시클로알킬"은 상기 정의한 알킬 또는 알켄일 라디칼로 치환된 상기 정의한 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 알킬시클로알킬 및 알켄일시클로알킬 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 2-에틸시클로부틸, 1-메틸시클로펜틸, 1-헥실시클로펜틸, 1-메틸시클로헥실, 1-(9-옥타데센일)시클로펜틸 및 1-(9-옥타데센일)시클로헥실 등. 용어 "알킬시클로알켄일" 및 "알켄일시클로알켄일"은 상기 정의한 알킬이나 알켄일 라디칼로 치환된 상기정의한 시클로알켄일 라디칼을 의미한다. 알킬시클로알켄일 및 알켄일시클로알켄일 라디칼의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 1-메틸-2-시클로펜텐일, 1-헥실-2-시클로펜텐일, 1-에틸-2-시클로헥센일, 1-부틸-2-시클로헥센일, 1-(9-옥타데센일)-2-시클로헥센일 및 1-(2-펜텐일)-2-시클로헥센일 등. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 알킬, 시클로알킬, 시클로알켄일, 페닐, 나프틸, 헤테로고리, 알콕시아릴, 알카릴, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 아민, 시아노, 니트로, 알킬티오, 페녹시, 에테르, 트리플루오로메틸 등으로부터 선택된 한 개이상의 치환기를 임의로 가지는, 페닐, p-톨일, 4-메톡시페닐, 4-(tert-부톡시)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-히드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 용어 "아랄킬"은 단독으로 또는 조합으로, 벤질, 2-페닐에틸 등과 같이 한 개의 수소원자가 상기 정의한 아릴 라디칼로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬이나 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로고리"는 고리내에 탄소에 더하여 적어도 한 개의 다른 종류의 원자를 함유하는 고리구조를 의미한다. 가장 통상적인 다른 종류의 원자로는 질소, 산소 및 황을 들 수 있다. 헤테로고리의 예로는 다음의 것을 들 수 있지만 이것에 한하지 않는다: 피롤리딘일, 피페리딜, 이미다졸리딘일, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티엔일, 푸릴, 티엔일, 피리딜, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 피리다진일, 피라진일, 인돌일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 벤즈옥사디아졸일, 벤조티아디아졸일, 트리아졸일, 및 테트라졸일기 등. 용어 "포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리"는, 고리의 2탄소가 또한 15원의 거대고리리간드의 부분인 접합고리구조를 의미한다. 고리구조는 3 내지 20 탄소원자, 바람직하게는 5 내지 8 탄소원자를 함유할 수 있고, 또한 탄소에 더하여 한 개이상의 다른 종류의 원자를 함유할 수 있다. 가장 통상적인 다른 종류의 원자로는 질소, 산소 및 황을 들 수 있다. 고리구조는 또한 한 개 이상의 고리를 가질 수 있다. 용어 "질소함유 헤테로고리"는 고리의 2탄소 및 질소가 또한 15원의 거대고리리간드의 부분인 고리구조를 의미한다. 이 고리구조는 2 내지 20, 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소원자를 함유할 수 있고, 일부 또는 완전히 불포화 또는 포화될 수 있고, 또한 15원의 거대고리리간드의 부분이 아닌 고리부분에서 질소, 산소 및/또는 황원자를 함유할 수 있다. 용어 "유기산 아니온"은 약 1 내지 약 18 탄소원자를 갖는 카르복실산 아니온을 가리킨다. 용어 "할로겐화물"은 염화물이나 브롬화물을 의미한다.As used herein, the term " alkyl ", alone or in combination, refers to a straight chain containing from 1 to about 22 carbon atoms, preferably from about 1 to about 18 carbon atoms, and most preferably from about 1 to about 12 carbon atoms Or branched alkyl radical. Examples of such radicals include but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, isoamyl, Octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl and eicosyl. The term " alkenyl ", alone or in combination, signifies an alkyl radical having one or more double bonds. Examples of such alkenyl radicals include but are not limited to ethenyl, propenyl, 1-butenyl, cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, iso- 2-butenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, 1-octenyl, decenyl, 2-pentenyl, , Dodecenyl, tetradecenyl, hexadecenyl, cis- and trans-9-octadecenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 2,3-pentadienyl, 1,3 Hexadienyl, 2,4-hexadiene, 5,8,11,14-eicosatetraenyl, and 9,12,15-octadecatriene and the like. The term " alkynyl ", alone or in combination, signifies an alkyl radical having one or more triple bonds. Examples of such alkynyl groups include but are not limited to: ethynyl, propynyl (propargyl), 1-butynyl, 1-octynyl, 9-octadecynyl, Indanyl, 2,4-pentadiynyl, 1,3-hexadiynyl, and 2,4-hexadiynyl. The term " cycloalkyl ", alone or in combination, means a cycloalkyl radical containing from 3 to about 10 carbon atoms, preferably from 3 to about 8 carbon atoms, and most preferably from 3 to about 6 carbon atoms. Examples of such cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and perhydronaphthyl. The term " cycloalkylalkyl " means an alkyl radical as defined above which is substituted by a cycloalkyl radical as defined above. Examples of cycloalkylalkyl radicals include, but are not limited to, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, (4-isopropylcyclohexyl) methyl, (4-t-butylcyclohexyl) Cyclohexylpropyl, 2-cyclohexylmethylpentyl, 3-cyclopentylmethylhexyl, 1- (4-neopentylcyclohexyl) methylhexyl, and 1- (4-isopropylcyclohexyl) methylheptyl. The term " cycloalkylcycloalkyl " means a cycloalkyl radical as defined above substituted with other cycloalkyl radicals as defined above. Examples of cycloalkylcycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclohexylcyclopentyl and cyclohexylcyclohexyl. The term " cycloalkenyl ", alone or in combination, signifies a cycloalkyl radical having one or more double bonds. Examples of cycloalkenyl radicals include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclooctenyl, cyclopentadienyl, cyclohexadienyl, cyclooctadiene, and the like. The term " cycloalkenylalkyl " means an alkyl radical as defined above substituted by a cycloalkenyl radical as defined above. Examples of cycloalkenylalkyl radicals include, but are not limited to, 2-cyclohexen-1-ylmethyl, 1-cyclopenten-1-ylmethyl, 2- (1-cyclohexene- 1- (1-cyclohexene-1-ylmethyl) pentyl, 1- (1-cyclopenten-1-yl) 1-cyclohexen-1-yl) hexyl, 1- (1-cyclopenten-1-yl) nonyl and 1- (1-cyclohexen-1-yl) The terms " alkylcycloalkyl " and " alkenylcycloalkyl " mean a cycloalkyl radical as defined above substituted with an alkyl or alkenyl radical as defined above. Examples of alkylcycloalkyl and alkenylcycloalkyl radicals include, but are not limited to, 2-ethylcyclobutyl, 1-methylcyclopentyl, 1-hexylcopentyl, 1-methylcyclohexyl, 1 - (9-octadecenyl) cyclopentyl and 1- (9-octadecenyl) cyclohexyl. The terms " alkylcycloalkenyl " and " alkenylcycloalkenyl " refer to cycloalkenyl radicals as defined above substituted by alkyl or alkenyl radicals as defined above. Examples of alkylcycloalkenyl and alkenylcycloalkenyl radicals include, but are not limited to, 1-methyl-2-cyclopentenyl, 1-hexyl-2-cyclopentenyl, 1- Cyclohexenyl, 1-butyl-2-cyclohexenyl, 1- (9-octadecenyl) -2-cyclohexenyl and 1- (2-pentenyl) -2-cyclohexenyl. The term " aryl ", alone or in combination, signifies alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, heterocycle, alkoxyaryl, alkaryl, alkoxy, halogen, hydroxy, amine, cyano, 4-methoxyphenyl, 4- (tert-butoxy) phenyl, 4-fluorophenyl, 4 (methoxycarbonyl) phenyl optionally having one or more substituents selected from phenoxy, ether, trifluoromethyl, Means a phenyl or naphthyl radical such as chlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. The term " aralkyl ", alone or in combination, means an alkyl or cycloalkyl radical as defined above wherein one hydrogen atom, such as benzyl, 2-phenylethyl, etc., is replaced by an aryl radical as defined above. The term " heterocycle " means a ring structure containing at least one other kind of atom in addition to carbon in the ring. The most common other types of reactors are nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of heterocycles include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, furyl, thienyl, pyridyl, quinolyl, Pyridinyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, triazolyl, and tetrazolyl groups, and the like, which may be substituted or unsubstituted. The term " saturated, partially saturated or unsaturated ring " means a fused ring structure in which the two carbons of the ring are also part of a 15-membered macrocyclic ligand. The ring structure may contain from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 5 to 8 carbon atoms, and may also contain one or more other kinds of atoms in addition to carbon. The most common other types of reactors are nitrogen, oxygen and sulfur. The ring structure may also have one or more rings. The term " nitrogen-containing heterocycle " means a cyclic structure in which the two carbons of the ring and nitrogen are also part of a 15-membered macrocyclic ligand. This ring structure may contain from 2 to 20, preferably from 4 to 10, carbon atoms and may be partially or fully unsaturated or saturated and may also contain nitrogen, oxygen and / or nitrogen in the ring moiety which is not part of the 15-membered macrocyclic ligand. / RTI > and / or sulfur atoms. The term " organic anion " refers to a carboxylic acid anion having from about 1 to about 18 carbon atoms. The term " halide " refers to a chloride or bromide.

착물의 전체 전하유형은 거대고리골격상의 적절한 하전기의 탄소치환으로 음성에서 양성으로 변화될 수 있다. 철금속중심의 방향을 결정하는 성질을 고려함으로써, 오스몰농도, 조직분배 및 비표적 제거율(clearance)같은, 원하는 약학적 성질을 향상하기위해 필요한 착물상의 전체적 전하는 조절할 수 있다. 예를 들어 착물이 C-알킬 치환기같은 전하중성작용기만을 가지면, 착물의 전체 전하는 철중심에 의해 결정될 것이고 양성일 것이다. 프로톤화 아미노알킬기같은 펜던트 카티온의 함입을 통해 다중양성(multi-positive)착물을 얻을 수 있다. 이런 유형의 착물은 내인성 아니온, 아니온성 단백질, 세포막 등에 결합할 수 있다. 만약 카르복실산염, 페놀산염, 포스폰산염, 술폰산염 등과 같이 펜던트 아니온기가 부착되면, 착물상의 전체전하는 제로 또는 양성으로 상상할 수 있다. 즉 아니온성 착물이 결과적으로 생길 것이다. 펜던트기는 축선상으로 킬레이트화하고 축선상의 아니온을 형식적으로 변위하도록 디자인하거나 또는 킬레이트화하지 않고 전하유형을 유지하도록 구체적으로 디자인할 수 있다.The overall charge type of the complex can be changed from negative to positive with a suitable charge substitution on the macrocyclic skeleton. By considering the property of determining the orientation of the ferrous metal center, the overall charge of the complex phase required to improve the desired pharmacological properties such as osmolarity, tissue distribution and non-target clearance can be controlled. For example, if the complex has only a charge neutral function, such as a C-alkyl substituent, the total charge of the complex will be determined by the iron center and will be positive. Multi-positive complexes can be obtained through the incorporation of pendant cations such as protonated aminoalkyl groups. Complexes of this type can bind to endogenous anions, anionic proteins, cell membranes, and the like. If a pendant anion is attached, such as a carboxylate, a phenate, a phosphonate, a sulfonate, etc., the entire charge of the complex phase can be imagined to be zero or positive. That is, an anionic complex will result. The pendant group can be specifically designed to chelate on an axial line and to formally displace the axial anion or to maintain the charge type without chelation.

일반적으로 바람직한 화합물은, "R"기중 적어도 한 개, 바람직하게는 적어도 두 개가 알킬, 또는 -OR10또는 -NR10R11로 치환된 알킬을 표시하고 상기에서 R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 나머지 R기는 수소, 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리, 또는 질소함유헤테로고리를 표시하고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리를 표시하고; R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'중 적어도 한가지, 바람직하게는 적어도 두가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 3 내지 20 탄소원자를 갖는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리를 표시하고 모든 나머지 "R"기는 수소, 질소함유 헤테로고리, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬이고, 더욱 바람직하게는 수소, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬이고; 그리고 R 또는 R' 및 R1또는 R'1, R2또는 R'2및 R3또는 R'3, R4또는 R'4및 R5또는 R'5, R6또는 R'6및 R7또는 R'7, 그리고 R8또는 R'8및 R9또는 R'9중 적어도 한가지, 바람직하게는 적어도 두가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합하여 2 내지 20 탄소원자를 갖는 질소함유 헤테로고리를 형성하고 모든 나머지 "R"기는 수소, 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물이다. 여기에 사용된 것으로서, "R"기는 거대고리의 탄소원자에 부착된 모든 R기, 즉 R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9및 R'9를 의미한다. 본 발명의 착물의 예로는 하기 식을 갖는 화합물을 들 수 있으나 이것에 한하지 않는다:Generally preferred compounds are those wherein at least one, preferably at least two, of the "R" groups are alkyl, or alkyl substituted with -OR 10 or -NR 10 R 11 wherein R 10 and R 11 are independently hydrogen Or alkyl, and the remaining R groups represent hydrogen, a saturated ring, a partially saturated ring or an unsaturated ring, or a nitrogen-containing heterocyclic ring, more preferably a hydrogen or a saturated ring, a partially saturated ring or an unsaturated ring; R 1 or R ' 1 and R 2 or R' 2 , R 3 or R ' 3 and R 4 or R' 4 , R 5 or R ' 5 and R 6 or R' 6 , R 7 or R ' 7 and R 8 or R ' 8 , and at least one, preferably at least two of R 9 or R' 9 and R or R ', together with the carbon atoms to which they are attached, form a saturated, partially saturated or unsaturated ring having from 3 to 20 carbon atoms And all other R groups are hydrogen, a nitrogen-containing heterocycle, alkyl or alkyl substituted with an -OR 10 or -NR 10 R 11 group, more preferably hydrogen, alkyl or -OR 10 or -NR 10 R 11 ≪ / RTI > And R or R 'and R 1 or R' 1, R 2 or R '2 and R 3 or R' 3, R 4 or R '4 and R 5 or R' 5, R 6 or R '6 and R 7 or R '7, and R 8 or R' 8 and R 9 or R 'at least one of 9, two and preferably at least form a nitrogen-containing heterocycle having from 2 to 20 carbon atoms in combination with the carbon atom to which they are attached, And all remaining " R " groups are independently selected from hydrogen, a saturated ring, a partially saturated ring or an unsaturated ring, alkyl or alkyl substituted with an -OR 10 or -NR 10 R 11 group. Herein as, "R" groups are all the R groups attached to the carbon atoms of the macrocycle, i.e., R, R ', R 1, R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R used in 4 , R ' 4 , R 5 , R' 5 , R 6 , R ' 6 , R 7 , R' 7 , R 8 , R ' 8 , R 9 and R' 9 . Examples of complexes of the present invention include, but are not limited to, compounds having the formula:

모든 R'가 H인 거대고리리간드를 소정중간물 및 소정리간드의 제조에 대해 기술계에 공지되어 있는 방법을 사용하는 후에 제시한 일반적 합성반응식 A에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 Richman etal., J.Am. Chem. Soc., 96, 2268(1974); Atkins et al. Org. Synth., 58, 86(1978); 및 EP 287 465를 참조할 수 있다. 따라서 트리아자알칸을 적절한 용매계중에서 토실화하여 대응 트리스(N-토실)유도체를 생성한다. 그 다음에 이러한 유도체를적절한 염기로 처리하여 대응 디술폰아미드 아니온을 생성한다. 그 다음에 이 디술폰아미드 아니온을 디-O-토실화 디-N-토실화 디아자알칸 디올과 반응시켜서 대응 펜타토실펜타아자시클로알칸을 생성한다. 그 다음에 토실기를 제거하고 그 결과의 화합물을 필수적으로 무수 및 무산소 조건하에서 철화합물과 반응시켜서 대응 철펜타아자시클로알칸 착물을 형성한다.Can be prepared according to the general Synthetic Scheme A given after all of the R < 1 > is H macrocyclic ligand after using the method known in the art for the preparation of the desired intermediate and the desired ligand. See, for example, Richman et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 2268 (1974); Atkins et al. Org. Synth., 58, 86 (1978); And EP 287 465. The triazaalkane is then tosylated in a suitable solvent system to produce the corresponding tris (N-tosyl) derivative. This derivative is then treated with an appropriate base to produce the corresponding disulfonamid anion. This disulfonamide anion is then reacted with di-O-tosylated di-N-tosylated diazaalkandiol to produce the corresponding pentatosylpentaazacycloalkane. The tosyl group is then removed and the resulting compound is reacted with an iron compound under essentially anhydrous and anoxic conditions to form the corresponding iron pentazacycloalkane complex.

본 발명의 착물에 유용한 거대고리리간드로서, R1, R'1, R3, R'3, R5, R'5, R7, R'7, R9및 R'9는 H 또는 상기한 어느 작용기도 될 수 있는 리간드를 후에 제시한 반응식 B에 도시한 일반적인 펩티드법에 따라 제조할 수 있다. 대응 선형 펩티드로부터 고리펩티드 전구체를 제조하는 과정은 기술계에 공지되어 있는 방법과 동일하거나 또는 상당히 변형된 방법이다. 예를 들어 Veber, D.F. et al., J. Org. Chem., 44, 3101(1979)를 참조할 수 있다. 후에 제시한 반응식 B에 약술한 일반적인 방법은 N-말단으로부터 C-말단까지, 관능화된 선형 펜타펩티드의 연속적 용액상 제조법을 이용한 예이다. 대안으로 선형 펜타펩티드를 제조하는 반응순서를 기술계에 공지되어 있는 방법을 이용하여 고상 제조법으로 실행할 수 있다. 반응순서는 C-말단으로부터 N-말단으로 행할 수 있고 필요한 디-펩티드와 트리-펩티드의 커플링같은 수렴 접근법으로 행할 수 있다. 따라서 Boc 보호된 아미노산을 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 아미노산 에스테르와 커플링한다. 그 다음에 새로운 Boc-디펩티드 에스테르를 유리산으로 감화하고 이것을 다시 다른 아미노산 에스테르로 커플링한다. 그 결과의 Boc-트리-펩티드 에스테르를 다시 감화하고 Boc 보호된 펜타펩티드 유리산이 제조될 때까지 이 방법을 계속한다. 표준조건하에서 Boc보호기를 제거하고 그 결과의 펜타펩티드나 그것의 염을 고리펜타펩티드로 전환한다. 그 다음에 고리펜타펩티드를 수소화리튬알루미늄이나 보란으로 환원하여 펜타아자시클로펜타데칸으로 한다. 그 다음에 필수적으로 무산소 조건하에서 최종 리간드를 철화합물과 반응시켜서 대응 철펜타아자시클로펜타데칸 착물을 형성한다.A macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention, R 1, R '1, R 3, R' 3, R 5, R '5, R 7, R' 7, R 9 and R '9 is H or above Any functional ligand can be prepared according to the general peptide method shown in Scheme B presented later. The process of preparing the cyclic peptide precursor from the corresponding linear peptide is the same or significantly modified method as known in the art. See, for example, Veber, DF et al., J. Org. Chem., 44, 3101 (1979). The general procedure outlined in Scheme B below is an example using the continuous solution phase preparation of functionalized linear pentapeptides from the N-terminus to the C-terminus. Alternatively, the reaction sequence for preparing linear pentapeptides can be carried out in solid phase preparation using methods known in the art. The reaction sequence can be done from the C-terminus to the N-terminus and can be done by a convergent approach, such as the coupling of the necessary di-peptides and tri-peptides. Thus, Boc protected amino acids are coupled with amino acid esters using standard peptide coupling reagents. The new Boc-dipeptide ester is then subjected to a free acid reaction, which is then coupled with another amino acid ester. The resulting Boc-tri-peptide ester is reaccepted and the process continues until the Boc protected pentapeptide free acid is prepared. The Boc protecting group is removed under standard conditions and the resulting penta peptides or salts thereof are converted to the ring penta peptides. The ringpentapeptide is then reduced with lithium aluminum hydride or borane to form pentaazacyclopentadecane. The final ligand is then reacted with the iron compound, essentially under anaerobic conditions to form the corresponding iron pentaazacyclopentadecane complex.

고리펩티드 루트로 제조된 거대고리중의 R기, 즉 R1, R'1, R3, R'3, R5, R'5, R7, R'7, R9및 R'9는, 아미노산인 알라닌, 아스파르트산, 아르기닌, 아스파라긴, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리진, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 트레오닌, 티로신, 발린의 D 또는 L형태로부터 및/또는 예를 들어 알킬, 에틸, 부틸, tert-부틸, 시클로알킬, 페닐, 알켄일, 알릴, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로알킬, 폴리시클로아릴, 폴리시클로헤테로아릴, 이민, 아미노알킬, 히드록시알킬, 히드록실, 페놀, 산화아민, 티오알킬, 카르보알콕시알킬, 카르복실산 및 그것의 유도체, 케토, 에테르 알데히드, 아민, 니트릴, 할로, 티올, 술폭시드, 술폰, 술폰산, 황화물, 2황화물, 포스폰산, 포스핀산, 산화포스핀, 술폰아미드, 아미드, 아미노산, 펩티드, 단백질, 탄수화물, 핵산, 지방산, 지질, 니트로, 히드록실아민, 히드록삼산, 티오카르보닐, 붕산염, 보란, 보라자, 실일, 실록시, 실라자, 및 그것의 조합체와 같은 비천연 α-아미노산의 R기로부터 유도할 수 있다.R 1 , R ' 1 , R 3 , R' 3 , R 5 , R ' 5 , R 7 , R' 7 , R 9 and R ' 9 in the macrocyclic ring prepared by the ring peptide route are, And / or from the D or L forms of alanine, aspartic acid, arginine, asparagine, cysteine, glycine, glutamic acid, glutamine, histidine, isoleucine, leucine, methionine, proline, phenylalanine, serine, tryptophan, threonine, Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group such as, for example, alkyl, ethyl, butyl, tert-butyl, cycloalkyl, phenyl, alkenyl, allyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, polycycloalkyl, polycycloaryl, polycycloheteroaryl, A carboxylic acid and derivatives thereof, a keto, an ether aldehyde, an amine, a nitrile, a halo, a thiol, a sulfoxide, a sulfone, a sulfonic acid, a sulfide, a sulfide, Sulfide, phosphonic acid, phosphinic acid, phosphine oxide, sulfonamide , Amides, amino acids, peptides, proteins, carbohydrates, nucleic acids, fatty acids, lipids, nitro, hydroxylamines, hydroxamic acids, thiocarbonyls, borates, borane, Lt; RTI ID = 0.0 > a-amino < / RTI >

본 발명의 착물에 유용한 거대고리리간드 또한 후에 제시한 반응식 C에 도시한 2산성 2염화물 루트로 제조할 수 있다. 따라서 트리아자알칸을 적절한 용매계중에서 토실화하여 대응하는 트리스(N-토실) 유도체를 생성한다. 이러한 유도체를 적절한 염기로 처리하여 대응하는 디술폰아미드 아니온을 생성한다. 이 디술폰아미드 아니온을 적절한 친전자체와 2알킬화하여 2카르복실산의 유도체를 생성한다. 이 2카르복실산의 유도체를 처리하여 2카르복실산을 생성하고, 그 다음에 이것을 적절한 시약으로 처리하여 2산성 2염화물을 형성한다. 원하는 근접 디아민을 몇가지 방법중 어느것으로든지 얻는다. 유용한 한가지 방법은 알데히드를 염화암모늄의 존재하에 시아니드와 반응시키고 이어서 산으로 처리하여 알파 암모늄 니트릴을 생성함으로써 제조하는 것이다. 알파 암모늄 니트릴을 산의 존재하에 환원시킨 후에 적절한 염기로 처리하여 근접 디아민을 생성한다. 적절한 염기의 존재하에 2산성 2염화물과 근접 디아민을 응축시키면 트리스(토실)디아미드 거대고리를 형성한다. 토실기를 제거하고 아미드를 환원시켜서 그 결과의 화합물을 필수적으로 무수 및 무산소 조건하에서 철화합물과 반응시켜서 대응하는 치환 펜타아자시클로알칸 철착물을 형성한다.Macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention can also be prepared from the diacidic dichloride route shown in Scheme C below. Thus, triazaalkanes are tosylated in a suitable solvent system to produce the corresponding tris (N-tosyl) derivatives. These derivatives are treated with a suitable base to produce the corresponding disulfonamid anion. This disulfonamide anion is then alkylated with the appropriate electrophile to produce a derivative of the dicarboxylic acid. The derivative of the dicarboxylic acid is treated to form a dicarboxylic acid, which is then treated with a suitable reagent to form a diacidic dichloride. Obtain the desired proximal diamine in any of several ways. One useful method is to react aldehydes with cyanide in the presence of ammonium chloride followed by treatment with an acid to produce alpha-ammonium nitrile. The alpha-ammonium nitrile is reduced in the presence of an acid and then treated with an appropriate base to give the proximal diamine. Condensation of diacid dichloride and vicinal diamine in the presence of the appropriate base forms a tris (tosyl) diamide macrocyclic ring. The tosyl group is removed and the amide is reduced and the resulting compound is reacted with an iron compound under essentially anhydrous and anoxic conditions to form the corresponding substituted pentaazacycloalkane iron complex.

근접 디아민은 제시된 루트(Strecker합성법으로 공지되어 있음)로 제조했고 시중구입이 가능하면 구매했다. 어떤 근접 디아민 제법도 사용할 수 있었다.Proximity diamines were prepared with the route suggested (known as Strecker synthesis) and purchased if available on the market. Any proximal diamine process could be used.

본 발명의 착물에 유용한 거대고리리간드 또한 후에 제시한 반응식 D에 도시한 비스(할로아세트아미드) 루트로 제조할 수 있다. 따라서 트리아자알칸을 적절한 용매계중에서 토실화하여 대응하는 트리스(N-토실) 유도체를 생성할 수 있다. 이러한 유도체를 적절한 염기로 처리하여 대응하는 디술폰아미드 아니온을 생성한다. 염기의 존재하에 디아민과, 예를 들어 염화클로로아세틸같은 과량의 할로겐화할로아세틸을 반응시켜서 예를 들어 비스(클로로아세트아미드)같은 근접 디아민의 비스(할로아세트아미드)를 제조한다. 트리스(N-토실) 트리아자알칸의 디술폰아미드 아니온을 그 다음에 디아민의 비스(클로로아세트아미드)와 반응시켜서 치환 트리스(N-토실)디아미드 거대고리를 생성한다. 토실기를 제거하고 아미드를 환원시켜서 그 결과의 화합물을 필수적으로 무수 및 무산소 조건하에서 철화합물과 반응시켜서 대응하는 치환 펜타아자시클로알칸 철착물을 형성한다.Macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention can also be prepared from the bis (haloacetamide) route shown in Scheme D presented later. Thus, triazaalkanes can be tosylated in a suitable solvent system to produce the corresponding tris (N-tosyl) derivatives. These derivatives are treated with a suitable base to produce the corresponding disulfonamid anion. The diamine is reacted with an excess of halohaloacetyl, such as, for example, chloroacetyl chloride in the presence of a base to prepare a bis (haloacetamide) of vicinal diamine, for example bis (chloroacetamide). The disulfonamide anion of tris (N-tosyl) triazaalkane is then reacted with the bis (chloroacetamide) of the diamine to form a substituted tris (N-tosyl) diamide macrocyclic ring. The tosyl group is removed and the amide is reduced and the resulting compound is reacted with an iron compound under essentially anhydrous and anoxic conditions to form the corresponding substituted pentaazacycloalkane iron complex.

R1, R'1, R2, R'2는 cis- 또는 trans- 시클로알킬 고리시스템의 부분이고 R5, R'5, R7, R'7및 R9, R'9은 H 또는 상기한 어떤 작용기도 될 수 있는, 본 발명의 착물에서 유용한 거대고리리간드는 후에 제시한 반응식 E에 도시된 슈도-펩티드법에 따라 제조할 수 있다. cis-1,2-디아미노시클로알칸 또는 trans-(R,R)-1,2-디아미노시클로알칸 또는 trans-(S,S)-1,2-디아미노실클로알칸은 어느 아미노산과도 조합하여 본 방법에서 사용할 수 있다. 이것은 시클로알칸 접합고리 및 치환기인 R5, R'5, R7, R'7, R9, R'9, 작용기의 상대입체화학과 어떤 방법으로든 정의된 입체화학을 허용한다. 예로서 trans-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산을 모노토실화하고 Boc 무수물과 반응시켜서 분화된 N-Boc, N-토실 유도체를 얻는다. 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 브로모아세트산메틸로 술폰아미드를 알킬화하고 유리산으로 감화했다. N-토실글리신함유 시클로헥산디아민이 표준 용액상 펩티드합성에서 디펩티드 대용물(surrogate) 역할을 했다. 따라서 관능화된 아미노산 에스테르와 커플링하면 대응하는 슈도-트리펩티드를 얻는다. 두 번의 연속적인 TFA 절단커플링을 하면 슈도-펜타펩티드를 얻을 수 있고 이것은 HCl/AcOH를 사용하는 한 단계에서 탈보호된 N- 및 C- 말단이 될 수 있다. DPPA매개 고리화에 이어 LiAlH4또는 보란으로 환원하면 대응하는 거대고리리간드를 얻는다. 이 리간드시스템을 필수적으로 무산소 조건하에서 예를 들어 염화철(III)같은 철화합물과 반응시켜서 대응하는 관능화 철(III) 펜타아자시클로알칸 착물을 형성한다. R 1, R '1, R 2, R' 2 is a cis- or trans- cycloalkyl ring system and an alkyl portion of R 5, R '5, R 7, R' 7 and R 9, R '9 is H or the Macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention, which may be any functional group, can be prepared according to the pseudo-peptide method shown in Scheme E presented later. (S, S) -1,2-diaminocycloalkane or trans- (R, R) -1,2-diaminocycloalkane or trans- Can be used in combination in the present method. This allows stereochemistry defined in some way by the relative stereochemistry of the cycloalkane fused ring and the substituents R 5 , R ' 5 , R 7 , R' 7 , R 9 , R ' 9 , As an example, trans- (R, R) -1,2-diaminocyclohexane is monotusylated and reacted with Boc anhydride to give the differentiated N-Boc, N-tosyl derivatives. Sulfonamide was alkylated with methyl bromoacetate using sodium hydride as a base and was acidified with free acid. Cyclohexanediamine containing N-tosylglycine served as a dipeptide surrogate in peptide synthesis on standard solutions. Thus, coupling with a functionalized amino acid ester yields the corresponding pseudo-tripeptide. Two consecutive TFA cleavage couplings can result in pseudope- pentapeptides, which can be N- and C-terminally deprotected in one step using HCl / AcOH. DPPA mediated cyclization followed by reduction with LiAlH 4 or borane gives the corresponding macrocyclic ligand. The ligand system is reacted with an iron compound, such as iron (III) chloride, under essentially anoxic conditions to form the corresponding functionalized iron (III) pentaazacycloconalkane complex.

R1, R'1, R2, R'2및 R5, R'5, R6, R'6는 cis- 또는 trans- 시클로알킬고리시스템의 부분이고 R9, R'9은 H 또는 상기한 어떤 작용기도 될 수 있는, 본 발명의 착물에서 유용한 거대고리리간드를 후에 제시한 반응식 F에 도시한 반복슈도-펩티드법에 따라 제조할 수 있다. cis-1,2-디아미노시클로알칸 또는 trans-(R,R)-1,2-디아미노시클로알칸 또는 trans-(S,S)-1,2-디아미노실클로알칸은 이 방밥을 사용하여 서로 어떤 조합으로도 그리고 어느 아미노산과도 조합하여 사용할 수 있다. 이것은 시클로알칸 접합고리 및 치환기인 R9, R'9, 작용기 양자의 상대입체화학과 어떤 방법으로든 정의된 입체화학을 허용한다. 따라서 반응식 E의(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 경우와 똑같이 (S,S)-1,2-디아미노시클로헥산으로부터 제조된 (S,S)-1,2-디아미노시클로헥실-N-토실글리신 디펩티드 대용물은 관능화된 아미노산에스테르와 커플링하여 대응 슈도-트리펩티드를 얻을 수 있다. TFA 절단을 하여 (R,R)-디아미노시클로헥실-N-토실글리신과 커플링된 슈도-트리펩티드 TFA염을 얻는다. 감화 및 TFA절단을 하여 비스-시클로헥사노함유 슈도-펜타펩티드를 얻는다. DPPA매개 고리화에 이어 LiAlH4또는 보란 환원하여 대응 비스-시클로헥사노-접합거대고리리간드를 얻는다. 이 리간드시스템을 필수적으로 무산소 조건하에서 예를 들어 염화철(III)같은 철화합물과 반응시켜서 대응하는 관능화 철(III) 펜타아자시클로알칸 착물을 형성한다. R 1, R '1, R 2, R' 2 and R 5, R '5, R 6, R' 6 is part of a cis- or trans- cycloalkyl ring system, R 9, R '9 is H or the The macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention, which may be any functional group, can be prepared according to the repeat pseudo-peptide method shown in Scheme F below. cis-1,2-diaminocycloalkane or trans- (R, R) -1,2-diaminocycloalkane or trans- (S, S) -1,2- And can be used in any combination with any amino acid. This allows stereochemistry to be defined in some way by the relative stereochemistry of both the cycloalkane fused ring and the substituents R 9 , R ' 9 , and the functional group. (S, S) -1,2-diamine prepared from (S, S) -1,2-diaminocyclohexane in the same manner as in the case of (R, R) -1,2-diaminocyclohexane of scheme E A minocyclohexyl-N-tosylglycine dipeptide surrogate can be coupled with a functionalized amino acid ester to give the corresponding pseudo-tripeptide. TFA cleavage is performed to obtain a pseudo-tripeptide TFA salt coupled with (R, R) -diaminocyclohexyl-N-tosylglycine. And the bis-cyclohexano-containing pseudo-pentapeptide is obtained. DPPA mediated cyclization followed by LiAlH 4 or borane reduction yields the corresponding bis-cyclohexano-conjugated macrocyclic ligand. The ligand system is reacted with an iron compound, such as iron (III) chloride, under essentially anoxic conditions to form the corresponding functionalized iron (III) pentaazacycloconalkane complex.

본 발명의 착물에 유용한 거대고리리간드는 후에 제시한 반응식 G에 도시한 일반적 과정에 따라 제조할 수 있다. 따라서 자연적으로 또는 비자연적으로 발생한 α-아미노산의 대응 아미드유도체인 아미노산 아미드를 환원하여 대응 치환 에틸렌디아민을 형성한다. 이러한 아미노산 아미드는 잘 공지되어 있는 많은 아미노산의 어느것의 아미드유도체일 수 있다. 바람직한 아미노산 아미드는 하기식으로 표시된 것이다:Macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention can be prepared according to the general procedure shown in Scheme G below. Thus, amino acid amides which are naturally occurring or non-naturally occurring corresponding amide derivatives of [alpha] -amino acids are reduced to form corresponding substituted ethylenediamines. Such amino acid amides may be amide derivatives of any of a number of well known amino acids. Preferred amino acid amides are represented by the formula:

상기식에서 R은 상기 정의한 바와 같다. R이 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 및 아랄킬 라디칼을 표시하는 것이 가장 바람직하다. 그 다음에 디아민을 토실화하여 디-N-토실 유도체를 생성하고 이것을 디-O-토실화 트리스-N-토실화 트리아자알칸 디올과 반응시켜서 대응 치환 N-펜타토실펜타아자시클로알칸을 생성한다. 그 다음에 토실기를 제거하고 그 결과의 화합물을 필수적으로 무수 및 무산소 조건하에서 철화합물과 반응시켜서 대응 치환 철펜타아자시클로알칸 착물을 형성한다.Wherein R is as defined above. It is most preferred that R represents hydrogen, alkyl, cycloalkylalkyl, and aralkyl radical. The diamine is then tosylated to form the di-N-tosyl derivative and reacted with the di-O-tosylated tris-N-tosylated triazaalkanediol to yield the corresponding substituted N-pentatosylpentaazaccalkane . The tosyl group is then removed and the resulting compound is reacted with an iron compound under essentially anhydrous and anoxic conditions to form the corresponding substituted iron pentaaza-cycloalkane complex.

R9, 및 R2는 알킬이고, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8및 R'8은 알킬, 아릴알킬 또는 시클로알킬알킬일 수 있고 R 또는 R' 및 R1또는 R'1와 함께 그것이 부착된 탄소는 결합하여 질소함유 헤테로고리를 형성하는 본 발명의 착물은, 또한 철 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착물 전구체를 제조하기위해 당업계에 공지되어있는 방법을 사용하는, 후에 제시한 반응식 H에 도시된 일반적 과정에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 Alexander et al., Inorg. Nucl. Chem. Lett., 6, 445 (1970)을 참조할 수 있다. 따라서 2,6-디케토피리딘을 철화합물의 존재하에 트리에틸렌 테트라아민과 응축하여 철 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착물을 생성할 수 있다. 이 철 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카펜타엔 착물을 1000psi의 압력하에서 탄소상 5% 로듐으로 수소화하여 대응하는 철 펜타아자비시클로[12.3.1]옥타데카트리엔 착물을 얻었다.And R 9, and R 2 is alkyl, R 3, R '3, R 4, R' 4, R 5, R '5, R 6, R' 6, R 7, R '7, R 8 and R' 8 may be alkyl, arylalkyl or cycloalkylalkyl, and the complex of the present invention in which the carbon to which it is attached together with R or R 'and R 1 or R' 1 forms a nitrogen-containing heterocyclic ring, Can be prepared according to the general procedure shown in Scheme H presented later, using methods known in the art for preparing cyclo [12.3.1] octadecapentaene complex precursors. See, for example, Alexander et al., Inorg. Nucl. Chem. Lett., 6, 445 (1970). Thus, 2,6-diketopyridines can be condensed with triethylenetetramine in the presence of iron compounds to produce iron pentazabicyclo [12.3.1] octadecapentaene complexes. The iron pentaazabicyclo [12.3.1] octadecapentaene complex was hydrogenated with 5% rhodium on carbon under a pressure of 1000 psi to obtain the corresponding iron pentazabicyclo [12.3.1] octadecatriene complex.

본 발명의 착물에서 유용한 거대고리리간드 또한 후에 제시한 반응식 I에 도시된 피리딘 디아미드 루트로 제조할 수 있다. 따라서 두 개의 제1아민을 함유하는 테트라아자 화합물같은 폴리아민을 예를 들어 메탄올같은 적절한 용매중에서 가열함으로써 디메틸 2,6-피리딘 디카르복실산염과 응축하여 2,6-디카르복스아미드로서 피리딘 고리를 내포하는 거대고리를 생성한다. 이 거대고리중의 피리딘고리를 거대고리중의 대응하는 피페리딘고리로 환원시킨 후에, 디아미드를 환원시키고 그 결과의 화합물을 필수적으로 무수 및 무산소 조건하에서 화합물과 반응시켜서 대응하는 치환 펜타아자시클로알칸 철착물을 형성했다.Macrocyclic ligands useful in the complexes of the present invention can also be prepared from the pyridine diamide routes shown in Scheme I below. Thus, polyamines such as tetraaza compounds containing two primary amines are condensed with dimethyl 2,6-pyridine dicarboxylate by heating, for example, in an appropriate solvent such as methanol to give the pyridine ring as 2,6-dicarboxamide Creates a large ring of implications. After reducing the pyridine ring in the macrocyclic ring to the corresponding piperidine ring in the macrocycle, the diamide is reduced and the resulting compound is reacted with the compound under essentially anhydrous and anoxic conditions to give the corresponding substituted pentaazacyclo To form an alkane iron complex.

리간드 또는 전하중성화 아니온, 즉 X, Y 및 Z가 철화합물로부터 직접 유도할 수 없는 아니온 또는 리간드이면, 이런 아니온 또는 리간드를 갖는 착물은 거대고리와 철화합물을 반응시킴으로써 제조된 착물과 교환반응을 행함으로써 형성할 수 있다.If the ligand or charge neutralizing anion, i.e. X, Y and Z, is an anion or ligand that can not be directly derivatized from the iron compound, then the complex with such anions or ligands can be exchanged with the complex prepared by reacting the macrocycle with the iron compound Followed by reaction.

본 발명의 펜타아자거대고리는 한 개 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고 따라서 그것의 라세미화합물이나 비라세미화합물의 형태뿐만아니라 광학이성질체의 형태로도 존재할 수 있다. 광학이성질체는 예를 들어 광학 활성산으로 처리함으로써 부분입체이성질체염의 형성에 의한 종래방법에 따라 라세미혼합물을 분리함으로써 얻을 수 있다. 적절한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산 등이고 그 다음에 결정화로 부분입체이성질체 혼합물을 분리한 후 이 염으로부터 광학 활성염기를 유리한다. 광학이성질체의 분리를 위한 다른 방법으로는 거울상이성질체의 분리를 최소화하기위해 임의로 선택한 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 또다른 이용할 수 있는 방법으로는 한 개이상의 본 발명 화합물의 제2아민기를 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산이나 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유결합부분입체이성질체분자를 합성하는 것을 포함한다. 합성한 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화같은 종래수단으로 분리할 수 있고, 그 다음에 가수분해하여 거울상이성질적으로 순수한 리간드를 얻는다. 본 발명의 광학적 활성화합물은 마찬가지로 천연아미노산같은 광학적 활성출발물질을 사용하여 얻을 수 있다.The pentazazane ring of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms and thus may exist in the form of optical isomers as well as the form of its racemic or non-racemic compounds. The optical isomer can be obtained, for example, by separating the racemic mixture according to conventional methods by formation of diastereomeric salts by treatment with an optically active acid. Examples of suitable acids include tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid and camphorsulfonic acid and the like, followed by separation of the diastereomeric mixture by crystallization, and then optically active bases are liberated from this salt. Other methods for the resolution of optical isomers include the use of arbitrarily selected chiral chromatography columns to minimize the separation of the enantiomers. Another available method involves synthesizing covalently coupled diastereomeric molecules by reacting a second amine group of one or more compounds of the invention with an optically pure acid or optically pure isocyanate in the activated form. The synthesized diastereoisomers can be separated by conventional means such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain enantiomerically pure ligands. The optically active compounds of the present invention can likewise be obtained using optically active starting materials, such as natural amino acids.

본 발명의 화합물이나 착물은 적어도 부분적으로는 초과산화물로 매개된 많은 염증성 질환상태와 장해를 치료하는데 이용할 수 있다. 예를 들어 허혈성 심근층에 대한 재관류상해같은 허혈성 기관에 대한 재관류상해, 외과적으로 유발된 허혈, 염증성 장질환, 류마티스양관절염, 골관절염, 건선, 장기이식거부반응, 방사선유발상해, 옥시던트유발 조직상해 및 손상, 죽상경화증, 혈전증, 혈소판응집, 전이, 발작, 급성췌장염, 인슐린의존성 당뇨병, 파종성 혈관내응고, 지방성 색전증, 성인 및 유아 호흡곤란 및 발암현상 등을 들 수 있다.The compounds or complexes of the present invention can be used to treat many inflammatory disease states and disorders that are mediated, at least in part, by superoxide. For example, reperfusion injury to ischemic organs such as reperfusion injury to ischemic myocardial layer, surgically induced ischemia, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, organ transplant rejection response, radiation induced injury, Platelet aggregation, metastasis, stroke, acute pancreatitis, insulin-dependent diabetes mellitus, disseminated intravascular coagulation, fatty embolism, adult and infant dyspnea, and carcinogenesis.

초과산화물의 불균등화에 촉매작용을 하기위한 본 발명의 화합물이나 착물의 활성은 여기에 참고로 포함된 Riley, D. P., Rivers, W.J. and Weiss, R.H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems," Anal. Biochem., 196, 344-349(1991)에 기재된 유동정지 반응속도분석법을 사용하여 증명할 수 있다. 유동정지 반응속도 분석법은 물에서 초과산화물의 붕괴속도를 정량적으로 모니터하기위한 정확하고 직접적인 방법이다. 유동정지 반응속도 분석은, 유동정지 분석으로 증명된 바와 같이, 상기 질환상태 및 장해를 치료하는 것과 관련이 있는 초과산화물을 불균등화하기위한 본 발명의 화합물이나 착물의 SOD활성 및 촉매활성에 대해 화합물을 스크리닝하기위해 적절하다.The activity of the compounds or complexes of the present invention to catalyze disproportionation of excess oxides is described in Riley, D. P., Rivers, W.J. and Weiss, R.H., " Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems, " Anal. Biochem., 196, 344-349 (1991). Flow quench kinetics is an accurate and direct method for quantitatively monitoring the rate of decay of excess oxides in water. Flow quiescence kinetics analysis was performed to determine the SOD activity and catalytic activity of the compounds or complexes of the present invention for disproportionating excess oxides associated with treating the disease states and disorders, Lt; / RTI >

단일의 또는 분할된 투여량으로 수용자에게 투여되는 일일 총투여량은 예를 들어 일일 약 1 내지 약 100mg/체중kg이고 더 일반적으로는 약 3 내지 30mg/체중kg이다. 단위투여 조성물은 그것의 그러한 나눈양을 함유하여 일일 투여량을 구성할 수 있다.The total daily dose administered to the recipient in single or divided doses is, for example, from about 1 to about 100 mg / kg of body weight per day and more typically from about 3 to 30 mg / kg of body weight. A unit dose composition may contain such a divided dose to constitute a daily dose.

담체물질과 조합하여 단위투여형태를 생성할 수 있는 활성성분의 양은 치료받는 수용자와 특정한 투여방법에 따라 변할 것이다.The amount of active ingredient that can produce a unit dosage form in combination with a carrier material will vary depending upon the recipient being treated and the particular mode of administration.

본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환을 치료하기위한 투여섭생법은, 약제전달 시스템이 사용되든 아니든 그리고 화합물이 약제조합물의 일부로서 투여되든 아니든, 환자의 유형, 연령, 체중, 성, 규정식 및 의학조건, 질환의 심한 정도, 투여경로, 활성, 효능, 사용한 특정화합물의 약동학 및 독물학 프로파일같은 약학적 고려를 포함하는 인자의 다양함에 따라 선택한다. 따라서 실제로 채택되는 투여섭생법은 광범위하게 변할 수 있으므로 상기한 바람직한 투여섭생법으로부터 벗어날 수 있다.Dosage regimens for the treatment of a disease with the compounds and / or compositions of the present invention will depend on the type of patient, age, weight, sex, diet, and / or dosage form, whether or not the drug delivery system is used and whether the compound is administered as part of a pharmaceutical combination Including pharmaceutical considerations such as the severity of the disease, the route of administration, the activity, efficacy, the pharmacokinetic and toxicological profile of the particular compound employed, and the like. Thus, the administration regimen actually employed can be widely varied and can be deviated from the above-mentioned preferred regimen.

본 발명의 화합물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입스프레이로, 직장으로, 또는 국부적으로, 원하는 종래의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여단위제제물로 투여할 수 있다. 국부투여는 또한 경피첩포(patch)나 이온도입장치같은 경피적 투여의 사용을 포함한다. 여기에 사용한 용어 "비경구적"은 피하주사, 정맥주사, 근육내주사, 흉골내주사, 또는 주입법을 포함한다.The compounds of the present invention may be administered orally, parenterally, by inhalation spray, rectally, or locally, with a desired conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and excipient have. Local administration also includes the use of percutaneous administration, such as transdermal patches or iontophoretic devices. As used herein, the term " parenteral " includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intrasternal injection, or infusion.

예를 들어 멸균 주사가능 수성 또는 유성현탁액같은 주사가능제제는 적절한 분산제나 습윤제 및 현탁제를 사용한 공지되어있는 기술에 따라 조제할 수 있다. 멸균주사가능 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액같은 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석액이나 용매중의 멸균주사가능 용액이나 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능 부형제 및 용매중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨용액을 사용할 수 있다. 게다가 멸균 불휘발성유가 통상적으로 용매나 현탁매질로서 사용되고 있다. 이 목적을 위해 합성 모노글리세리드나 디글리세리드를 포함하는 어떤 혼합 불휘발성유도 사용할 수 있다. 게다가 올레산같은 지방산은 주사가능제제에서의 이용법이 발견되고 있다.Injectable preparations such as, for example, sterile injectable aqueous or oily suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable preparations may be sterile injectable solutions or suspensions in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent such as, for example, a solution in 1,3-butanediol. Water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution may be used in the acceptable excipients and solvents that can be used. In addition, sterile, nonvolatile oils are commonly used as a solvent or suspending medium. Any mixed nonvolatile induction can be used for this purpose, including synthetic monoglycerides or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid have been found to be used in injectable preparations.

약제의 직장투여를 위한 좌약은, 상온에서 고형이지만 직장온도에서 액체이고 그러므로 직장내에서 녹아서 약제를 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜같은 적절한 비자극성 부형제와 약제를 혼합함으로써 제조할 수 있다.Suppositories for rectal administration of the medicament may be prepared by mixing the medicament with a suitable non-irritant excipient such as cocoa butter and polyethylene glycol which is solid at ambient temperature but liquid at rectal temperature and therefore dissolves in the rectum to release the medicament.

경구투여를 위한 고형투여형태물은 캡슐, 정제, 환약, 파우더, 과립 및 젤을 포함한다. 이러한 고형투여형태물에, 수크로스, 락토스 또는 전분같은 적어도 한 종의 불활성 희석제와 함께 활성화합물을 혼합할 수 있다. 이러한 투여형태물은 또한, 통상 실행에서와 같이, 불활성 희석제와 다른, 예를 들어 스테아르산마그네슘 등의 윤활제같은 추가적 물질을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에는 투여형태물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 추가적으로 장용 코팅으로 제조할수 있다.Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, granules and gels. To such solid dosage forms, the active compound may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may also contain additional substances other than inert diluents, such as, for example, lubricants such as magnesium stearate, as in normal practice. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents. Tablets and pills can additionally be made into intestinal coatings.

경구투여를 위한 액체투여형태물은 물같이 당업계에서 통상 사용하는 불활성 희석제를 함유하는 약학적 허용유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘리시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향미료, 그리고 방향제 같은 보조제를 포함할 수 있다.Liquid Dosage Forms for Oral Administration Water may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art such as water. Such compositions may also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents.

본 발명의 화합물은 단독의 활성약제로서 투여할 수 있지만, 치료를 위해 표적으로 하는 특정질병상태에 대해 유효한 것으로 공지되어있는 한종 이상의 화합물과 조합으로 사용할 수도 있다.The compounds of the present invention may be administered as the sole active agent, but may be used in combination with one or more compounds known to be effective for the particular disease state targeted for therapy.

중간물뿐만 아니라 화합물 및 유도체에 대해 상기 제시한 일반식의 예상 대등체는 본 발명 화합물에 대응하는 다른 화합물, 그리고 본 발명 화합물의 호변체와 같이, 그리고 예를 들어 R이 표시된 것보다 고급알킬기이거나 또는 토실기가 다른 질소 또는 산소보호기이거나, 또는 O-토실이 할로겐화물인 것과 같이, 다양한 R기중 한 개 이상이 정의된 치환기의 단순한 변체인 것과 같이 동일한 일반적 성질을 갖는 화합물이다. 1과 다른 전하를 갖는 아니온, 예를 들어 탄산염, 인산염, 및 인산수소는, 착물의 전체 활성에 불리하게 영향을 미치지 않는 한, 1전하를 갖는 아니온 대신 사용할 수 있다. 그러나 1과 다른 전하를 갖는 아니온을 사용하는 것은 상기 제시한 착물에 대한 일반식의 경미한 변형을 야기할 것이다. 게다가 치환기가 수소로 지정되거나 지정될 수 있는 경우에, 그 위치에서 수소와 다른 치환기, 예를 들어 히드로카르빌 라디칼 또는 할로겐, 히드록시, 아미노등의 작용기같은 치환기의 정확한 화학적 성질은, 그것이 전체 활성 및/또는 합성과정에 불리하게 영향을 미치지않는한 중요하지 않다. 더욱이 철(III) 착물은 주제 철(III) 착물에 대해 대등체일 것으로 예상된다.Exemplary equivalents of the above presented formulas for compounds and derivatives as well as intermediates, as well as intermediates, may be prepared using other compounds corresponding to the compounds of the present invention, such as the tautomer of the compounds of the present invention, and, for example, Or a compound having the same general properties as the one in which at least one of the various R groups is a simple variant of the defined substituent, such as the nitrogen or oxygen protecting group or the O-tosyl halide. Anions such as carbonates, phosphates, and hydrogen phosphates having different charges from 1 can be used in place of anions having one charge unless adversely affecting the overall activity of the complex. However, the use of anions with a charge different from 1 will cause a slight modification of the general formula for the complexes presented above. In addition, when the substituent can be designated or designated as hydrogen, the exact chemical nature of the substituent at that position, such as a substituent such as a hydrocarbyl radical or a functional group such as a halogen, hydroxy, amino, etc., And / or is not critical unless adversely affecting the synthesis process. Moreover, the iron (III) complex is expected to be equimolar for the subject iron (III) complex.

상기한 화학반응은 본 발명 화합물제조에 대한 그들의 가장 광범위한 적용의 점에서 일반적으로 개시된다. 때때로 반응은 개시된 범주내에 포함된 각 화합물에 기재된 대로 적용하지 못할 수도 있다. 이것이 생기는 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 모든 그러한 경우에, 반응은, 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 대안으로서 종래시약, 반응조건의 루틴변형 등에 의해 당업자에게 공지되어 있는 종래법의 변형으로 성공적으로 행해질 수 있거나, 여기에 개시된 다른 반응이나 그렇지않으면 종래반응이 본 발명의 대응 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되어 있거나 공지의 출발물질로부터 용이하게 제조할 수 있다.These chemical reactions are generally disclosed in terms of their broadest application to the preparation of the compounds of the present invention. Sometimes the reaction may not be applied as described for each compound contained within the disclosed ranges. The compound in which this occurs will be readily recognized by those skilled in the art. In all such cases, the reaction can be successfully carried out, for example, by appropriate protection of the interferor, alternatively conventional reagents, routine modifications of the reaction conditions, etc., or modifications of conventional processes known to those skilled in the art, Otherwise, conventional reactions can be applied to the preparation of corresponding compounds of the present invention. In all preparation methods, all starting materials are known or can be readily prepared from known starting materials.

더 이상의 노고없이, 당업자가 상기 설명을 사용하여 본 발명을 충분히 이용할 수 있을것으로 믿어진다. 그러므로 다음의 바람직하고 상세한 구체예는 개시의 나머지를 어떤 방법으로든지 제한하지 않고 단지 설명하는 것으로서 해석되어야 한다.Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, fully utilize the invention. Therefore, the following preferred and detailed embodiments are to be construed as merely illustrative, and not limitative of the remainder of the disclosure in any way.

달리 지시가 없으면 모든 시약을 정제하지 않고 받은 그대로 사용했다. 모든 NMR스펙트럼을 Varian VXR-300 또는 VXR-400 핵자기공명분광계에서 얻었다. 정성 및 정량 질량분광분석을 m-니트로벤질 알콜(NBA) 또는 m-니트로벤질 알콜/LiCl(NBA+Li)를 사용하여 Finigan MAT90, Finigan 4500 및 VG40-250T에서 행했다. 융점(mp)은 보정하지 않았다.Unless otherwise instructed, all reagents were used as received without purification. All NMR spectra were obtained on a Varian VXR-300 or VXR-400 nuclear magnetic resonance spectrometer. Qualitative and quantitative mass spectroscopy was performed on Finigan MAT90, Finigan 4500 and VG40-250T using m-nitrobenzyl alcohol (NBA) or m-nitrobenzyl alcohol / LiCl (NBA + Li). The melting point (mp) was not corrected.

아미노산 및 그것의 보호기에 관한 다음의 약어는 생화학 학명에 대한 IUPAC-IUB위원회에 의한 추천(Biochemistry, 11, 1726(1972))과 통상의 용법에 따른 것이다.The following abbreviations for amino acids and their protecting groups are in accordance with the recommendations of the IUPAC-IUB Committee on Biochemistry (Biochemistry, 11, 1726 (1972)) and their usual usage.

Ala L-알라닌Ala L-alanine

DAla D-알라닌DAla D-alanine

Gly 글리신Gly glycine

Ppg 프로파질글리신Ppg propargylglycine

Tyr L-티로신Tyr L-tyrosine

Bzl 벤질Bzl benzyl

Boc tert-부톡시카르보닐Boc tert-Butoxycarbonyl

Et 에틸Ethyl ethyl

TFA 트리플루오로아세트산염TFA trifluoroacetic acid salt

DMF 디메틸포름아미드DMF dimethylformamide

HOBT·H2O 1-히드록시-(1H)-벤조트리아졸 1수화물HOBT-H 2 O 1-hydroxy- (1H) -benzotriazole monohydrate

EDC·HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염EDC · HCl 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride

TEA 트리에틸아민TEA triethylamine

DMSO 디메틸술폭시드DMSO dimethylsulfoxide

THF 테트라히드로푸란THF tetrahydrofuran

DPPA 디페닐포스포릴 아지드DPPA diphenylphosphoryl azide

DMPU 디메틸프로필렌우레아DMPU Dimethylpropylene urea

C 농도, g/ccC concentration, g / cc

DME 1,2-디메톡시에탄DME 1,2-dimethoxyethane

* 약어 Cyc는 1,2-시클로헥산디아민을 표시한다(입체화학, 즉 R1R 또는 S1S는 그대로 표시한다). 이것은 1,2-시클로헥산디아민 "잔기"를 함유하는 슈도펩티드에 사용되는 세 개의 문자코드 펩티드학명을 허용한다.The abbreviation Cyc denotes 1,2-cyclohexanediamine (stereochemistry, i.e. R 1 R or S 1 S is as is). This allows the three letter code peptide homologies used in pseudopeptides containing 1,2-cyclohexanediamine " residues ".

실시예 1Example 1

A. 1,4,7-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7-트리아자헵탄의 합성A. Synthesis of 1,4,7-tris (p-toluenesulfonyl) -1,4,7-triazaheptane

이 화합물은 Atkins, T.J.; Richman, J.E.; and Oettle, W.F.; Org. Synth.,58, 86-98(1978)의 방법에 따라 합성했다. 0℃의 피리딘(1500 ml)중의 염화 p-톨루엔술포닐(618g, 3.24몰) 교반용액에, 건조아르곤분위기하에서, 온도 ≤50℃를 유지하면서 피리딘(150 ml)중의 1,4,7-트리아자헵탄(95.5g, 0.926몰)용액을 첨가했다. 첨가에 30분이 소요되었다. 혼합물을 3시간동안 교반하면서 서서히 실온으로 냉각한후, H2O(2 l)를 냉각된(얼음욕) 혼합물에 서서히 첨가했다. 형성된 다량의 백색침전물을 여과하고 H2O로 완전히 세척했다. 엷은 황색고형물을 DMF(3 l)중에 용해하고 5℃에서 0.1N HCl(4 l)를 서서히 첨가했다. 이 슬러리를 여과하고 엷은 황색고형물을 H2O로 완전히 세척하고 진공에서 건조하여 생성물 486g(93% 수율)을 얻었다: mp 180-1℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 2.39(s,3H), 2.40(s, 6H), 2.84(m, 4H), 3.04(t, J=6.9 Hz, 4H) 7.40(d, J=8.1 Hz, 4H), 7.59(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67(m, 6H).This compound is disclosed in Atkins, TJ; Richman, JE; and Oettle, WF; Org. Synth., 58, 86-98 (1978). To a stirred solution of p-toluenesulfonyl chloride (618 g, 3.24 moles) in pyridine (1500 ml) at 0 ° C was added dropwise a solution of 1,4,7-tri Azaheptane (95.5 g, 0.926 mol) was added. The addition took 30 minutes. The mixture was slowly cooled to room temperature with stirring for 3 hours, then H 2 O (2 1) was slowly added to the cooled (ice bath) mixture. A large amount of white precipitate formed was filtered and washed thoroughly with H 2 O. The pale yellow solid was dissolved in DMF (3 1) and 0.1 N HCl (4 1) was added slowly at 5 ° C. The slurry was filtered and the pale yellow solid was washed thoroughly with H 2 O and dried in vacuo to give 486 g (93% yield) of product: mp 180-1 ° C; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.84 (m, 4H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 4H) 7.40 (d, J = 8.1 Hz , 4H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (m, 6H).

B. 1,4,7-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7-트리아자헵탄-1,7-이나트륨염의 합성B. Synthesis of 1,4,7-tris (p-toluenesulfonyl) -1,4,7-triazaheptane-1,7-disodium salt

이 화합물은 Atkins, T.J.; Richman, J.E., and Oettle, W.F.; Org. Synth.,58, 86-98(1978)의 방법에 따라 합성했다. 건조 아르곤분위기하에서 가열환류시킨 에탄올(1150 ml)중의 실시예 1A에서와 같이 제조한 1,4,7-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7-트리아자헵탄(486g, 0.859몰)의 기계적으로 교반한 슬러리에 나트륨 에톡시드(무수에탄올(1.0 l)중에 나트륨금속(39.5g, 1.72몰)을 용해함으로써 제조)를 가능한 빠르게 첨가했다. 빠르게 형성된 맑은 갈색용액을 실온으로 냉각하고 에틸 에테르(1.0 l)를 첨가했다. 결정을 건조아르곤 블랭킷하에 여과하고, 3:1 에탄올:에틸 에테르 및 에틸 에테르로 세척했다. 그 다음에 결정을 진공에서 건조시켜서 백색파우더로서 생성물 509g(97% 수율)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 2.30(s 6H), 2.36(s, 3H), 2.63(t, J=8.7 Hz, 4H) 2.89(t, J=7.2 Hz, 4H), 7.11(d, J=8.1 Hz, 4H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46(m, 6H).This compound is disclosed in Atkins, TJ; Richman, JE, and Oettle, WF; Org. Synth., 58, 86-98 (1978). To a solution of 1,4,7-tris (p-toluenesulfonyl) -1,4,7-triazaheptane (486 g, 0.859 mol) prepared as in Example 1A in ethanol (1150 ml) (Prepared by dissolving sodium metal (39.5 g, 1.72 moles) in anhydrous ethanol (1.0 l)) was added as soon as possible. The rapidly formed clear brown solution was cooled to room temperature and ethyl ether (1.0 L) was added. The crystals were filtered under dry argon blanket and washed with 3: 1 ethanol: ethyl ether and ethyl ether. The crystals were then dried in vacuo to give 509 g (97% yield) of the product as a white powder: 1 H NMR (DMSO-d 6 )? 2.30 (s 6H), 2.36 = 8.7 Hz, 4 H) 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 6H).

C. 3,6-비스(p-톨루엔술포닐)-3,6-디아자옥탄-1,8-디-p-톨루엔술폰산염의 합성C. Synthesis of 3,6-bis (p-toluenesulfonyl) -3,6-diazaoctane-1,8-di-p-toluenesulfonic acid salt

건조아르곤분위기하에서 0℃의 CH2Cl2(2.0 l)중의 염화 p-톨루엔술포닐(566g, 2.97몰) 및 트리에틸아민(300g, 2.97몰) 교반용액에, 온도＜ 10℃를 유지하면서 3,6-디아자옥탄-1,8-디올(100g, 0.675몰)을 나누어 첨가했다. 첨가에 30분이 소요되었다. 이 혼합물을 추가의 18시간동안 교반하면서 실온으로 가온한 다음에 얼음(1000g)위에 부었다. CH2Cl2층을 분리하고, 10% HCl, H2O, 및 포화NaCl용액으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 이 용액을 진공에서 1.5 l의 부피로 농축했다. 헥산(4 l)를 첨가함으로써 결정화하여 무색침상결정으로서 생성물 477g(92% 수율)을 얻었다: mp 151-3℃;1H NMR(CDCl3) δ 2.43(s, 12H), 3.29(s, 4H), 3.36(t, J=5.2 Hz, 4H) 4.14(t, J=5.2 Hz, 4H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 8H), 7.71(d, J=8.2 Hz, 4H), 7.79(d, J=8.3 Hz, 4H).To a stirred solution of p-toluenesulfonyl chloride (566 g, 2.97 mol) and triethylamine (300 g, 2.97 mol) in CH 2 Cl 2 (2.0 l) at 0 ° C under dry argon atmosphere was added 3 , And 6-diazaoctane-1,8-diol (100 g, 0.675 mol) were added in portions. The addition took 30 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring for an additional 18 h, then poured onto ice (1000 g). The CH 2 Cl 2 layer was separated, washed with 10% HCl, H 2 O, and saturated NaCl solution, and dried (MgSO 4). This solution was concentrated in vacuo to a volume of 1.5 l. Crystallization by addition of hexane (4 l) gave 477 g (92% yield) of the product as colorless needles crystals: mp 151-3 C; 1 H NMR (CDCl 3) δ 2.43 (s, 12H), 3.29 (s, 4H), 3.36 (t, J = 5.2 Hz, 4H) 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 4H).

D. 1,4,7,10,13-펜타(p-톨루엔술포닐)-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성D. Synthesis of 1,4,7,10,13-penta (p-toluenesulfonyl) -1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane

이 화합물은 Richman, J.E., and Atkins, T.J., J. Am. Chem. Soc., 96, 2268-70(1974)의 방법에 따라 합성했다. 100℃로 온도를 유지하면서, 건조 아르곤분위기하에서 무수DMF(2250 ml)중의 실시예 1B에서와 같이 제조한 1,4,7-트리스(p-톨루엔술포닐)-1,4,7-트리아자헵탄-1,7-이나트륨염(146g, 0.240몰) 교반용액에 무수DMF(1020 ml)중의 실시예 1C에서와 같이 제조한 3,6-비스(p-톨루엔-술포닐)-3,6-디아자옥탄-1,8-디-p-톨루엔술폰산염(184g, 0.240몰)을 3시간에 걸쳐 적하첨가했다. 100℃에서 추가의 1시간동안 교반한후, 용액을 진공에서 1.5 l의 부피로 농축했다. 80℃에서 H2O(500 ml)를 서서히 첨가하여 생성물을 결정화했다. 그 결과의 슬러리를 서서히 0℃로 냉각하고 추가의 H2O(1250 ml)를 첨가했다. 고형물을 여과하고, H2O 그다음에 90% 에탄올로 완전히 세척하고 진공에서 건조시켰다. 불충분한 백색고형물을 CH2Cl2에 용해하고, 불용성 불순물여과로 제거하고 여과액을 H2O로 세척한 다음에 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여 황색고형물을 얻고 이것을 CH2Cl2-헥산으로부터 재결정화함으로써 정제하여 백색결정고형물로서 생성물 164g(69% 수율)을 얻었다: mp 290-3℃;1H NMR(CDCl3) δ 2.44(s, 15H) 3.27(s, 20H), 7.32(d, J=8.3 Hz, 10H), 7.66(d, J=8.3 Hz, 10H).This compound is disclosed in Richman, JE, and Atkins, TJ, J. Am. Chem. Soc., 96, 2268-70 (1974). (P-toluenesulfonyl) -1,4,7-triaza-p-toluenesulfonic acid prepared as in Example 1B in anhydrous DMF (2250 ml) under dry argon atmosphere while maintaining the temperature at 100 & (P-toluene-sulphonyl) -3,6-dihydro-7,7-disodium salt prepared as in Example 1C in anhydrous DMF (1020 ml) -Diaza-octane-1,8-di-p-toluenesulfonic acid salt (184 g, 0.240 mol) was added dropwise over 3 hours. After stirring for an additional hour at 100 < 0 > C, the solution was concentrated in vacuo to a volume of 1.5 l. H 2 O (500 ml) was slowly added at 80 ° C to crystallize the product. Cooling the slurry of the resulting slowly to 0 ℃ was added and the addition of H 2 O (1250 ml). The solid was filtered, washed thoroughly with H 2 O followed by 90% ethanol and dried in vacuo. Insufficient white solids were dissolved in CH 2 Cl 2 , removed by insoluble impurity filtration, and the filtrate was washed with H 2 O and then dried (MgSO 4 ). The solvent was removed in vacuo to give a yellow solid which was purified by recrystallization from CH 2 Cl 2 -hexane to give 164 g (69% yield) of the product as a white crystalline solid: mp 290-3 ° C; 1 H NMR (CDCl 3 )? 2.44 (s, 15H) 3.27 (s, 20H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 10H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 10H).

E. 1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성E. Synthesis of 1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane

실시예 1D에서와 같이 제조한 1,4,7,10,13-펜타(p-톨루엔수포닐)-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸(168g, 0.170몰) 및 농축H2SO4(500 ml)의 혼합물을 70시간동안 건조아르곤분위기하에서 교반하면서 100에서 가열했다. 그 결과의 진한 갈색용액에 0℃에서 교반하면서 에탄올(500 ml)을 적하첨가하고 이어서 에틸 에테르(3 l)를 적하첨가했다. 백색고형물을 여과하고 에틸 에테르로 세척했다. 그 다음에 고형물을 H2O(500 ml)중에 용해하고 그 결과의 용액을 에틸 에테르로 세척했다. 진공에서 용액의 부피를 200 ml로 감소시키면서, 10N NaOH로 pH를 10-11로 조절하고 용매를 진공에서 제거했다. 그 다음에 에탄올(500 ml)를 첨가하고 진공에서 제거하여 건조시켰다. 그 결과의 황갈색 유성고형물을 실온에서 고온 THF(2×500 ml)로 추출하고 여과했다. 여과액을 합하고 용매를 진공에서 제거하여 황색결정고형물로서 조 생성물을 얻은 다음에 이것을 CH3CN중에 재용해하고 여과하여 불용성 불순물을 제거했다. 차가운(-20℃) CH3CN로부터 재결정하여 무색침상결정으로서 생성물 11.3g(31% 수율)을 얻었다: mp 108-9℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.74(brS, 5H), 2.73(s, 20H); 정확한 질량(M+Li)+:이론치, 222.2270; 실측치, 222.2269(C10H25N5Li).1,4,7,10,13-penta (p-toluenesulfonyl) -1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane (168 g, 0.170 mol) prepared as in Example 1D and concentrated H 2 SO 4 (500 ml) was heated at 100 with stirring under a dry argon atmosphere for 70 hours. Ethanol (500 ml) was added dropwise to the resulting dark brown solution with stirring at 0 캜, and then ethyl ether (3 1) was added dropwise. The white solid was filtered and washed with ethyl ether. The solids were then dissolved in H 2 O (500 ml) and the resulting solution was washed with ethyl ether. While reducing the volume of the solution to 200 ml in vacuo, the pH was adjusted to 10-11 with 10 N NaOH and the solvent was removed in vacuo. Ethanol (500 ml) was then added and removed in vacuo to dryness. The resulting tan oily solid was extracted with hot THF (2 x 500 ml) at room temperature and filtered. Combine the filtrate and the solvent removed in vacuo and redissolved in CH 3 CN and filtered and then the obtained the crude product as a yellow crystalline solid to remove insoluble impurities. Cold (-20 ℃) and recrystallized from CH 3 CN to give the 11.3g (31% yield) of product as colorless needles: mp 108-9 ℃; 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.74 (brS, 5H), 2.73 (s, 20H); Exact mass (M + Li) + : Theoretical, 222.2270; Found, 222.2269 (C 10 H 25 N 5 Li).

F. [철(III)디클로로(1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸)]헥사플루오로인산염의 합성F. Synthesis of [Fe (III) dichloro (1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane)] hexafluorophosphate

건조상자내의 불활성분위기에서, 리간드인 1,4,7,10,13-테트라아자시클로펜타데칸 108mg(0.50 mmol)을 무수메탄올 15ml중에 용해했다. 이 용액에 심한 교반과 함께 무수 FeCl30.50 mmol(80 mg)을 함유하는 피리딘용액 2 ml를 첨가했다. 그 결과의 거무스름한 용액을 교반과 함께 두시간동안 가열하여 환류한 다음에 실온으로 냉각하고 이어서 여과했다. 이 여과액에 NH4PF6(163 mg)의 순수한 메탄올계용액 20 ml를 첨가했다. 황색침전물이 즉시 형성되었고 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 밤새 진공에서 건조시켰다. 건조후 수율은 이론수율의 68%에 대응하는 170mg(0.338 mmol)이었다. C10H20N5Cl2FeF6P·CH3OH에 대한 분석 이론치: C, 25.07; H, 5.41: N, 13.92. 실측치: C, 25.18; H, 5.60; N, 13.89. 질량 스펙트럼(FAB, NBA 매트릭스): m/z 306([Fe(L)Cl+e]+및 m/z 341 ([Fe(L)Cl2]+를 관측In an inert atmosphere in a dry box, 108 mg (0.50 mmol) of the ligand 1,4,7,10,13-tetraazacyclopentadecane was dissolved in 15 ml of anhydrous methanol. To this solution was added 2 ml of a pyridine solution containing 0.50 mmol of anhydrous FeCl 3 (80 mg) with vigorous stirring. The resulting dark solution was heated to reflux with stirring for two hours, then cooled to room temperature and then filtered. To this filtrate was added 20 ml of a pure methanol-based solution of NH 4 PF 6 (163 mg). A yellow precipitate formed immediately, collected by filtration, washed with diethyl ether and dried in vacuo overnight. The yield after drying was 170 mg (0.338 mmol) corresponding to 68% of theory. Anal. Calcd. For C 10 H 20 N 5 Cl 2 FeF 6 P CH 3 OH: C, 25.07; H, 5.41: N, 13.92. Found: C, 25.18; H, 5.60; N, 13.89. Mass spectrum (FAB, NBA matrix): m / z 306 ([ Fe (L) Cl + e] + and m / z 341 ([Fe ( L) Cl 2] + observations

실시예 2Example 2

A. N-(p-톨루엔술포닐)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성A. Synthesis of N- (p-toluenesulfonyl) - (R, R) -1,2-diaminocyclohexane

-10℃의 CH2Cl2(5.00 l)중의 (R,R)-1,2-디아미노시클로헥산(300g, 2.63몰) 교반용액에 CH2Cl2(5.00 l)중의 p-톨루엔술포닐클로리드(209g, 1.10몰)용액을 7시간기간에 걸쳐 적하첨가하면서, 온도를 -5 내지 -10℃로 유지했다. 이 혼합물을 하룻밤동안 교반하면서 실온으로 가온했다. 이 혼합물을 진공에서 3 l의 부피로 농축하고 백색고형물을 여과하여 제거했다. 그 다음에 이 용액을 H2O(10×1 l)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색결정 고형물로서 생성물 286g(97.5% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.98-1.27(m, 4H), 1.54-1.66(m, 2H), 1.81-1.93(m, 2H), 2.34(dt, J=4.0, 10.7 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.62(dt, J=4.2, 9.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB-DTT-DTE) m/z 269 [M+H]+.Of -10 ℃ CH 2 Cl 2 (5.00 l) of (R, R) -1,2- diaminocyclohexane (300g, 2.63 mol) was added CH 2 Cl 2 (5.00 l) of p- toluenesulfonyl A solution of chlorid (209 g, 1.10 moles) was added dropwise over a period of 7 hours while maintaining the temperature at -5 to -10 占 폚. The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight. The mixture was concentrated in vacuo to a volume of 3 1 and the white solid was filtered off. The solution was then washed with H 2 O (10 × 11) and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo to give 286 g (97.5% yield) of the product as a yellow crystalline solid: 1 H NMR (CDCl 3 )? 0.98-1.27 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.81-1.93 2H), 2.34 (dt, J = 4.0,10.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.62 (dt, J = 4.2, 9.9 Hz, 1H) ), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB-DTT-DTE) m / z 269 [M + H] < + >.

B. N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성B. Synthesis of N- (p-toluenesulfonyl) -N '- (Boc) - (R, R) -1,2-diaminocyclohexane

THF(1.15 l)중의 실시예2A에서와 같이 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산(256g, 0.955몰) 교반용액에 1N NaOH 수용액(1.15 l, 1.15몰)을 첨가했다. 그 다음에 디-t-부틸디카보네이트(229g, 1.05몰)을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 층을 분리하고 수성층을 1N HCl로 pH2로 조절하고 NaCl로 포화했다. 그 다음에 이 수용액을 CH2Cl2(2×500mL)로 추출하고 추출물과 THF층을 합하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고형물을 얻었다. 조 생성물을 THF-에테르-헥산 혼합물로부터 결정화함으로써 정제하여 백색 결정고형물로서 생성물 310g(88.1% 수율)을 얻었다: mp 137-139℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.04-1.28(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.61-1.69(m, 2H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.86(brs, 1H), 3.30(br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.37(br d, J=6.7 Hz, 1H), 5.48(br d, J=4.6 Hz,1H), 7.27(d, J=9.7 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.1 Hz, 2H); MS(LRFAB, NBA-Li) m/z 375 [M+Li]+.To a stirred solution of N- (p-toluenesulfonyl) - (R, R) -1,2-diaminocyclohexane (256 g, 0.955 mol) prepared as in Example 2A in THF (1.15 l) (1.15 l, 1.15 mol). Di-t-butyl dicarbonate (229 g, 1.05 mol) was then added and the resulting mixture was stirred overnight. The layers were separated and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1N HCl and saturated with NaCl. The aqueous solution was then extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 500 mL) and the extract and THF layers were combined and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo to give a yellow solid. The crude product was purified by crystallization from a THF-ether-hexane mixture to give 310 g (88.1% yield) of the product as a white crystalline solid: mp 137-139 [deg.] C; 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.04-1.28 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.86 (br s, 1H), 3.30 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.48 = 9.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H); MS (LRFAB, NBA-Li) m / z 375 [M + Li] + .

C. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-gly-OMe의 합성Synthesis of Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -gly-OMe

0℃의 무수DMF(3.11 l)중의 실시예 2B에서 같이 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(R,R)-1,2-디아미노시클로헥산(310g, 0.841몰) 교반용액에 NaH(37.4g-오일중 60%, 0.934몰)를 나누어 첨가하고 그 결과의 혼합물을 30분간 교반했다. 그 다음에 브로모아세트산메틸(142g, 0.925몰)을 45분에 걸쳐 적하첨가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하면서 실온으로 가온했다. 17시간동안 교반후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세트산에틸(3 l) 및 H2O(1 l)중에 용해했다. 이 아세트산에틸용액을 포화 NaHCO3(1 l), 포화 NaCl(500 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 그 결과의 오일을 에테르에 용해했다. 헥산의 첨가로 결정화하여 무색침상결정으로서 생성물(TLC(98:2 CHCl3-MeOH/실리카겔/UV 검출)은 생성물이 약 5% 출발물질을 함유함을 증명) 364g(98% 수율)을 얻었다: 순수한 샘플의 mp 151-2℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.11-1.22(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.64-1.70(m, 3H), 2.16-2.19(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.06(ABq, J=18.5 Hz, △υ=155 Hz, 2H), 4.77(br s 1H), 7.30(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB, DTT-DTE) m/z 441[M+H]+.(Boc) - (R, R) - l, 2-diaminocyclohexane (310 g, 0.20 mmol) prepared in Example 2B in anhydrous DMF , 0.841 moles) NaH (37.4 g, 60% in oil, 0.934 mol) was added portionwise to the stirred solution and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. Methyl bromoacetate (142 g, 0.925 mol) was then added dropwise over 45 minutes and the mixture was warmed to room temperature with stirring overnight. After stirring for 17 h, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (3 1) and H 2 O (1 1). Washed with a saturated ethyl acetate solution of NaHCO 3 (1 l), saturated NaCl (500 ml) and dried over MgSO 4. The solvent was removed in vacuo and the resulting oil was dissolved in ether. Crystallization by addition of hexanes gave 364 g (98% yield) of the product as colorless needles crystals (TLC (98: 2 CHCl 3 -MeOH / silica gel / UV detection) demonstrating that the product contained about 5% starting material) Mp 151-2 C of pure sample; 1 H NMR (CDCl 3 )? 1.11-1.22 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.64-1.70 (m, 3H), 2.16-2.19 J = 8.3 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) ), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB, DTT-DTE) m / z 441 [M + H] < + >.

D. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OH의 합성D. Synthesis of Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly-OH

MeOH(1.05 l)중의 실시예 2C에서와 같이 제조한 불순한 Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OMe(217g, 0.492몰) 교반용액에 2.5N NaOH수용액(295ml, 0.737몰)을 서서히 첨가하고 그 결과의 용액을 2시간동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O(1.5 l)에 용해했다. 이 용액을 여과하여 소량의 고형물을 제거하고 에테르(7×1 l)로 세척하여 불순물(화합물 1B)를 제거하고 합한 세척물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 용매를 제거하여 8.37g을 회수하였다. 그 다음에 수용액의 pH를 1N HCl로 2로 조정하고 생성물을 아세트산에틸(3×1 l)로 추출했다. 추출물을 합하고, 포화NaCl(500 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류의 아세트산에틸을 에테르(500 mL) 그다음에 CH2Cl2(500 mL)와 공증발시킴으로써 백색거품으로서 생성물205g(97.6% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.15-1.22(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 2.12-2.15(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.97(ABq, J=17.9 Hz △υ=69.6 Hz, 2H), 4.79(br s, 1H), 7.31(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.81(br s, 1H); MS(LRFAB, NBA-Li) m/z 433[M+Li]+.To a stirred solution of the impure Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly-OMe (217 g, 0.492 moles) prepared as in Example 2C in MeOH (1.05 l) was added 2.5 N NaOH aqueous solution (295 ml, 0.737 moles) Was slowly added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in H 2 O (1.5 1). The solution was filtered to remove a small amount of solid was washed off and dry the combined washes over MgSO 4 the impurity (compound 1B) in ether (7 × 1 l) and 8.37g recovered by removing the solvent in vacuo. The pH of the aqueous solution was then adjusted to 2 with 1N HCl and the product was extracted with ethyl acetate (3 x 11). The extracts were combined, washed with saturated NaCl (500 mL), dried over MgSO 4. The solvent was removed in vacuo and the residual ethyl acetate was co-evaporated with ether (500 mL) followed by CH 2 Cl 2 (500 mL) to give 205 g of product as a white foam (97.6% yield): 1 H NMR (CDCl 3 ) 2H), 2.43 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 2.50-3.15 (m, , 3.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 8.81 (br s, 1 H); MS (LRFAB, NBA-Li) m / z 433 [M + Li] + .

E. N-(p-톨루엔술포닐)-(S,S)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성E. Synthesis of N- (p-toluenesulfonyl) - (S, S) -1,2-diaminocyclohexane

-10℃의 CH2Cl2(5.00 l)중의 (S,S)-1,2-디아미노시클로헥산(300g, 2.63몰) 교반용액에 CH2Cl2(5.00 l)중의 p-톨루엔술포닐클로리드(209g, 1.10몰)용액을 8시간기간에 걸쳐 적하첨가하면서, 온도를 -5 내지 -10℃로 유지했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반했다. 이 혼합물을 진공에서 3 l의 부피로 농축하고 백색고형물을 여과하여 제거했다. 그 다음에 이 용액을 H2O(10×1 l)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색결정 고형물로서 생성물 289g(98.3% 수율)을 얻었다 :1H NMR(CDCl3) δ 0.98-1.27(m, 4H), 1.55-1.66(m, 2H), 1.81-1.94(m, 2H), 2.32(dt, J=4.0, 10.9 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.61(dt, J=4.0, 9.9 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB, GT-HCl) m/z269[M+H]+.Of -10 ℃ CH 2 Cl 2 (5.00 l) of the (S, S) -1,2- diaminocyclohexane (300g, 2.63 mol) was added CH 2 Cl 2 (5.00 l) of p- toluenesulfonyl A solution of chlorid (209 g, 1.10 moles) was added dropwise over a period of 8 hours while maintaining the temperature at -5 to -10 占 폚. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was concentrated in vacuo to a volume of 3 1 and the white solid was filtered off. The solution was then washed with H 2 O (10 × 11) and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo to give 289 g (98.3% yield) of the product as a yellow crystalline solid: 1 H NMR (CDCl 3 )? 0.98-1.27 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.81-1.94 J = 7.9 Hz, 2H), 2.32 (dt, J = 4.0, 10.9 Hz, 1H) ), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB, GT-HCl) m / z 269 [M + H] < + >.

F. N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(S,S)-1,2-디아미노시클로헥산의 합성F. Synthesis of N- (p-toluenesulfonyl) -N '- (Boc) - (S, S) -1,2-diaminocyclohexane

THF(1.29 l)중의 실시예2E에서와 같이 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-(S,S 1,2-디아미노시클로헥산(289g, 1.08몰) 교반용액에 1N NaOH 수용액(1.29 l, 1.29몰)을 첨가했다. 그 다음에 디-t-부틸디카보네이트(258g, 1.18몰)을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 THF로 세척했다. THF층을 분리하고 수성층을 1N HCl로 pH2로 조절하고 NaCl로 포화했다. 그 다음에 이 수용액을 CH2Cl2(2×500ml)로 추출하고 추출물과 THF층을 합하고, 포화NaCl(500 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황색슬러리를 얻었다. 에테르를 첨가함으로써 결정화하여 무색침상결정으로서 생성물 364g(91.9% 수율)을 얻었다: mp 137-139℃;1H NMR(CDCl3) δ 1.06-1.31(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.60-1.69(m, 2H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.86(br s, 1H), 3.30(br d, J=2.6 Hz, 1H), 4.41(br d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54(br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB, NBA-HCl) m/z 369[M+H]+.To a stirred solution of N- (p-toluenesulfonyl) - (S, S 1,2-diaminocyclohexane (289 g, 1.08 mol) prepared as in Example 2E in THF (1.29 l) butyl dicarbonate (258 g, 1.18 mol) was added and the resulting mixture was stirred overnight The solids were removed by filtration and washed with THF THF The layers were separated and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 1N HCl and saturated with NaCl. The aqueous solution was then extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 500 ml), the combined extracts and THF layers were washed with saturated NaCl (500 ml) . washed with water and dried over MgSO 4 to give a yellow slurry to remove the solvent in vacuo was crystallized by addition of ether to give a 364g (91.9% yield) of product as colorless needles: mp 137-139 ℃; 1 H NMR (CDCl 3 )? 1.06-1.31 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.95-1.99 ), 3.30 (br d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.41 (br (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.54 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28 , NBA-HCl) m / z 369 [M + H] < + >.

G. Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-gly-OMe의 합성Synthesis of G. Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -gly-OMe

0℃의 무수DMF(3.66 l)중의 실시예 2F에서 같이 제조한 N-(p-톨루엔술포닐)-N'-(Boc)-(S,S)-1,2-디아미노시클로헥산(364g, 0.989몰) 교반용액에 NaH(47.4g-오일중 60%, 1.19몰)를 나누어 첨가하고 그 결과의 혼합물을 1.5시간동안 교반했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 추가의 30분간 교반한 후 다시 0℃로 냉각했다. 브로모아세트산메틸(189g, 1.24몰)을 30분에 걸쳐 적하첨가하고 그 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반했다. 17시간동안 교반후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 아세트산에틸(3 l) 및 H2O(1 l)의 혼합물중에 용해했다. 층을 분리하고 아세트산에틸용액을 포화 NaHCO3(1 l), H2O(1 l), 포화 NaCl(2×500 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 그 결과의 오일을 에테르에 용해했다. 헥산의 첨가로 결정화하여 황색침상결정으로서 조 생성물 290g을 얻었다. 다른 180g을 오일로서의 여과액로부터 회수했다. TLC(98:2 CHCl3-MeOH/실리카겔/UV 검출)은 고형물 및 오일 양자가 다 출발물질을 함유함을 증명했다:1H NMR(CDCl3) δ 1.06-1.29(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.58-1.66(m, 3H), 2.17-2.19(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.28-3.43(m, 2H), 3.68(s, 3H), 4.25(ABq, J=18.5 Hz, △υ=115 Hz, 2H), 4.76(brs 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB, NBA-Li) m/z 447 [M+H]+.To a solution of N- (p-toluenesulfonyl) -N '- (Boc) - (S, S) -1,2-diaminocyclohexane (364 g, , 0.989 moles) NaH (47.4 g, 60% in oil, 1.19 mol) was added portionwise to the stirred solution and the resulting mixture was stirred for 1.5 hours. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 30 minutes and then cooled to 0 < 0 > C again. Methyl bromoacetate (189 g, 1.24 mol) was added dropwise over 30 minutes and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After stirring for 17 h, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate (3 1) and H 2 O (1 1). The layers were separated and the ethyl acetate solution was washed with saturated NaHCO 3 (1 l), H 2 O (1 l), saturated NaCl (2 x 500 ml) and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo and the resulting oil was dissolved in ether. Crystallization with addition of hexane gave 290 g of crude product as yellow needles crystals. Another 180 g was recovered from the filtrate as oil. TLC (98: 2 CHCl 3 -MeOH / silica gel / UV detection) proved that the solid and the oil contained both the starting material: 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.06-1.29 (m, 4H), 1.44 ( 2H), 3.68 (s, 3H), 4.25 (m, 3H) J = 18.5 Hz,? V = 115 Hz, 2H), 4.76 (brs 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB, NBA-Li) m / z 447 [M + H] < + >.

H. Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-OH의 합성Synthesis of H. Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-OH

MeOH(925 ml)중의 실시예 2G에서와 같이 제조한 불순한 Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-OMe(197g, 0.447몰) 교반용액에 2.5N NaOH수용액(268ml, 0.670몰)을 서서히 첨가하고 그 결과의 용액을 2시간동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O(1 l)에 용해했다. 이 용액을 에테르(4×1 l)로 세척하여 불순물(화합물 2F)를 제거하고 합한 세척물을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 용매를 제거하여 14.8g을 회수하였다. 그 다음에 수용액의 pH를 1N HCl로 2로 조정하고 생성물을 아세트산에틸(3×1 l)로 추출했다. 추출물을 합하고, 포화NaCl로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 방치하여 결정화된 오일로서 생성물 171g(89.7% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.10-1.22(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 2.13-2.16(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.39-3.41(m, 2H), 4.00(ABq, J=18.1 Hz, △υ=80.4 Hz, 2H), 4.82(br s, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 2H), 9.28(br s, 1H); MS(LRFAB, NBA-Li) m/z 433[M+Li]+.To a stirred solution of the impure Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-OMe (197 g, 0.447 moles) prepared as in Example 2G in MeOH (925 ml) was added 2.5 N NaOH aqueous solution (268 ml, 0.670 moles) Was slowly added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in H 2 O (1 l). The solution was washed with ether (4 x 1 l) to remove impurities (compound 2F) and the combined wash was dried over MgSO 4 and the solvent removed in vacuo to recover 14.8 g. The pH of the aqueous solution was then adjusted to 2 with 1N HCl and the product was extracted with ethyl acetate (3 x 11). The extracts were combined, washed with saturated NaCl, dried over MgSO 4. The solvent was removed in vacuo to leave 171 g (89.7% yield) of the product as a crystallized oil: 1 H NMR (CDCl 3 )? 1.10-1.22 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.68 m, 3H), 2.13-2.16 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.39-3.41 (m, 2H), 4.00 (ABq, J = 18.1 Hz, (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.28 MS (LRFAB, NBA-Li) m / z 433 [M + Li] + .

I. Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt의 합성I. Synthesis of Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OEt

탈기무수DMF(690 ml)중의 실시예 2H에서와 같이 제조한 Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-OH(26.7g, 62.5 mmole) 교반용액에 HOBT(10.1g, 75.0 mmole) 및 EDC-HCl(14.4g, 75.0 mmole)을 첨가했다. 그 결과의 용액을 30분간 교반한 후, 염화수소화글리신에틸에스테르(9.60g, 68.8 mmole)을 첨가하고 pH를 TEA로 8로 조절했다. 2.75일간 교반한후 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸(1 l) 및 H2O(1 l)의 혼합물에 용해하고 층을 분리했다. 수성층을 아세트산에틸(1 l)로 추출하고 추출물을 합했다. 아세트산에틸용액을 0.1N HCl(1 l), 포화 NaHCO3(1 l), 포화 NaCl(500 ml)로세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 백색거품으로서 생성물 30.2g(94.4% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.19-1.23(m, 3H), 1.28(t, J=7.05 Hz, 3H), 1.42(s, 11H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.16-2.18(m, 1H), 2.43(s, 3H), 3.50-3.57(m, 2H), 3.83(ABq, J=17.7 Hz, 델타 v=35.7 Hz, 2H), 4.01(dABq, J=6.05, 17.92 Hz, △υ=28.9 Hz, 2H), 4.20(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.88(br s, 1H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36(br s, 1H), 7.73(d, J=8.3 Hz, 2H); MS(LRFAB, NBA-HCl) m/z 512 [M+H]+.Degassed HOBT (10.1 g, 75.0 mmole) was added to a stirred solution of Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-OH (26.7 g, 62.5 mmole) prepared as in Example 2H in dry DMF (690 ml) And EDC-HCl (14.4 g, 75.0 mmole). The resulting solution was stirred for 30 minutes, then hydrogen chloride glycine ethyl ester (9.60 g, 68.8 mmole) was added and the pH was adjusted to 8 with TEA. After stirring for 2.75 days, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate (11) and H 2 O (11) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1 l) and the extracts were combined. The ethyl acetate solution was washed with 0.1 N HCl (1 L), saturated NaHCO 3 (1 L), saturated NaCl (500 mL) and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo to give 30.2 g (94.4% yield) of product as a white foam: 1 H NMR (CDCl 3 )? 1.19-1.23 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.05 Hz, (s, 11H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.83 J = 7.3 Hz, 2H), 4.88 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H) d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H); MS (LRFAB, NBA-HCl) m / z 512 [M + H] < + >.

J. (S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt TFA 염의 합성J. Synthesis of (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OEt TFA Salt

CH2Cl2(265 ml)중의 실시예 2I에서와 같이 제조한 Boc-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt(30.1g, 58.8 mmole) 교반용액에 TFA(63 ml)를 첨가하고 그 결과의 용액을 30분간 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류 TFA를 CH2Cl2(2×1 l) 및 에테르(1 l)와 공증발시켰다. 그 다음에 오일을 에테르(2×1 l)로 분쇄하고 에테르를 따라냈다. 그 결과의 거품을 진공에서 건조시켜 황갈색파우더로서 생성물 33.7g(상정의 정량수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.96-1.23(m, 4H), 1.25(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.51-1.66(m, 3H), 2.12-2.26(m, 1H) 2.41(s, 3H), 2.98-3.10(brs, 1H), 3.67-3.71(m, 1H), 4.04(ABq,J=17.7 Hz, △υ=154 Hz, 2H), 4.04(d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17(q, J=7.3 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (br s, 1H), 8.14(br s, 3H) MS(LRFAB, NBA-HCl) m/z 412 [M+H]+.To a stirred solution of Boc- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OEt (30.1 g, 58.8 mmole) prepared as in Example 2I in CH 2 Cl 2 (265 ml) Was added and the resulting solution was stirred for 30 minutes. The solvent was removed in vacuo and the residual TFA co-evaporated with CH 2 Cl 2 (2 × 11) and ether (1 1). The oil was then triturated with ether (2 x 1 l) and the ether was drained. Drying the foam in a result in vacuo to give 33.7g of product (quantitative yield assumed) as a tan powder: 1 H NMR (CDCl 3) δ 0.96-1.23 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, (M, 1H), 4.04 (ABq, J), 3.41-3.40 (m, 3H) J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (br s, 1H), 8.14 (br s, 3H). MS (LRFAB, NBA-HCl) m / z 412 [M + H] + .

K. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt의 합성Synthesis of K. Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OEt

탈기무수 DMF(650 ml)중의 실시에 2D에서와 같이 제조한 Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-OH(25.1g, 58.8mmole) 교반용액에 HOBT(9.54 g, 70.6 mmole) 및 EDC-HCl(13.5g, 70.6 mmole)을 첨가했다. 그 결과의 용액을 30분간 교반한후 실시예 1J에서와 같이 제조한 (S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt TFA염(33.6g, 58.8 mmole)을 첨가하고 TEA로 pH를 8로 조절했다. 2.75일간 교반후, 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 아세트산에틸(1 l) 및 H2O(1 l)의 혼합물에 용해하고 층을 분리했다. 아세트산에틸용액을 0.1N HCl(2×1 l), 포화NaHCO3(2×1 l), 포화NaCl(500 ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 황갈색거품으로서 생성물 47.5g(98.4% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.12-1.83(m, 26H), 2.21-2.24(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.36-3.51(br s, 2H), 3.68-3.96(m, 6H), 4.00(d, J=5.4 Hz, 2H), 4.19(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.72(br s, 1H), 6.78(br s, 1H), 7.31(d, J=8.1 Hz, 4H), 7.46(br s, 1H), 7.79(m, 4H); MS(LRFAB, NBA-HCl) m/z 820[M+H]+.To a stirred solution of the Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly-OH (25.1 g, 58.8 mmole) prepared as in Example 2D above in anhydrous DMF (650 ml) was added HOBT (9.54 g, 70.6 mmole) And EDC-HCl (13.5 g, 70.6 mmole). The resulting solution was stirred for 30 minutes and then (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OEt TFA salt (33.6 g, 58.8 mmole) prepared as in Example 1J was added and the pH was adjusted to 8. After stirring for 2.75 days, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate (11) and H 2 O (11) and the layers were separated. The ethyl acetate solution was washed with 0.1 N HCl (2 x 1 l), saturated NaHCO 3 (2 x 1 l), saturated NaCl (500 ml) and dried over MgSO 4 . The solvent was removed in vacuo to afford 47.5g (98.4% yield) of product as a tan foam: 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.12-1.83 (m, 26H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.42 (s, J = 5.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H) 2H), 4.72 (br s, IH), 6.78 (br s, IH), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.46 (br s, IH), 7.79 (m, 4H); MS (LRFAB, NBA-HCl) m / z 820 [M + H] < + >.

L. Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH의 합성Synthesis of L. Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OH

MeOH(240 ml)중의 실시예 2K에서와 같이 제조한 Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OEt(47.4g, 57.8mmole) 교반용액에 2.5N NaOH 수용액(34.7 ml, 86.7mmole)을 첨가하고 그 결과의 용액을 2시간동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O(1 l)에 용해했다. 수용액을 에테르(2×1 l)로 세척하고 pH를 1N HCl로 2로 조절했다. 용액을 그 다음에 NaCl로 포화하고 아세트산에틸(3×1 l)로 추출했다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류 아세트산에틸을 CH2Cl2와 공증발로 제거하고 그 결과의 거품을 진공에서 건조시켜서 황갈색파우더로서 생성물 45.7g(99.7% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.16-1.75(m, 23H), 2.13-2.17(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.49-4.16(m, 10H), 4.53(br s, 1H), 7.01(br s, 1H), 7.30(d, J=8.1 Hz, 4H), 7.40(br s,1H), 7.79(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.86(d, J=7.7 Hz, 2H), 10.40(br s, 1H); MS(LRFAB, NBA-HCl) m/z 792 [M+H]+.To a solution of Boc- (R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly- OEt (47.4 g, 57.8 To a stirred solution of 2.5N NaOH aqueous solution (34.7 ml, 86.7 mmole) was added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in H 2 O (1 l). The aqueous solution was washed with ether (2 x 1 l) and the pH was adjusted to 2 with 1N HCl. The solution was then saturated with NaCl and extracted with ethyl acetate (3 x 11). The combined extracts were dried over MgSO 4 and the solvent was removed in vacuo. To remove residual ethyl acetate and notary feet CH 2 Cl 2 and dried in the foam result in vacuo to give the product 45.7g (99.7% yield) as a tan powder: 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.16-1.75 (m, 3H), 3.49-4.16 (m, 10H), 4.53 (br s, IH), 7.01 (br s, IH), 2.13-2.17 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H) 1H); MS (LRFAB, NBA-HCl) m / z 792 [M + H] < + >.

M. (R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH TFA염의 합성Synthesis of (R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OH TFA salt

CH2Cl2(260 ml)중의 실시예 2L에서와 같이 제조한Boc-(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH(45.5g, 57.5mmole) 교반용액에 TEA(60 ml)를 첨가했다. 그 결과의 용액을 30분간 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 잔류TEA를 CH2Cl2(3×1 l)와 공증발시켜서 제거하고 그 결과의 거품을 에테르(1l, 2×750 ml)로 분쇄하고, 매번 에테르를 따라냈다. 진공에서 건조시킨 후, 생성물 47.4g(100% 수율)을 불충분한 백색파우더로서 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 1.05-1.31(m, 9H), 1.48-1.63(m, 5H), 2.11-2.21(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.25(br s, 1H), 3.60-3.80(m, 3H), 3.83-4.19(m, 6H), 6.94(br s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.69(m, 4H), 7.83(br s, 3H), 13.17(br s, 2H); MS(LRFAB, DTT-DTE) m/z 692 [M+H]+.Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OH (45.5) prepared as in Example 2L in CH 2 Cl 2 g, 57.5 mmole) TEA (60 ml) was added to the stirred solution. The resulting solution was stirred for 30 minutes and the solvent was removed in vacuo. The residual TEA was co-evaporated with CH 2 Cl 2 (3 × 11) and the resulting foam was triturated with ether (1 ×, 2 × 750 ml) and the ether was removed each time. After drying in vacuo, the product 47.4g (100% yield) was obtained as a white powder sufficient to: 1 H NMR (CDCl 3) δ 1.05-1.31 (m, 9H), 1.48-1.63 (m, 5H), 2.11- 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.25 (br s, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.83-4.19 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.69 (m, 4H), 7.83 (br s, 3H), 13.17 (br s, 2H); MS (LRFAB, DTT-DTE) m / z 692 [M + H] < + >.

N. 시클로-[(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-]의 합성Synthesis of N, Cyclo- [(R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-]

-78℃의 탈기무수DMF(10.0 l)중의 실시예 2M에서와 같이 제조한 (R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly-OH(32.2g, 40.0mmole) 교반용액에 DPPA(134g, 48.8 mmole)을 첨가했다. 그 다음에 TEA로 용액의 pH를 8로 조절하고 용액을 -78℃에서 6시간동안 방치했다. TEA로 pH를 8로 조절하고 용액을 24시간동안 -45℃로 가온했다. 상기와 같이 pH를 재조절한 후, 용액을 24시간동안 -40℃로 가온했다. pH를 상기와 같이 조절하고 용액을 24시간동안 -20℃에서 방치했다. pH를 상기같이 재조절하고 용액을 24시간에 걸쳐 2℃로 가온했다. pH를 약간만 떨어뜨렸다. pH를 상기와같이 재조절하고 용액을 또 24시간동안 2℃에서 방치했고 pH는 변하지 않았다. 용액을 6-4 l 비이커에 동등하게 나누고 각각에 H2O(1.1 l)를 첨가했다. 그 다음에 혼합베드 이온교환수지 총 5.00 kg을 용액(6 비이커간에 동등하게 나누어진)에 첨가하고 6시간동안 혼합물을 교반했다. 그 다음에 수지를 여과하고 DMF로 세척했다. 그 다음에 용매를 진공에서 제거하고 고형잔류물을 MeOH(100 ml)에 용해하고 여과하여 미세하게 분할된 고형물을 제거했다. 그 다음에 용액을 진공에서 25 ml의 부피로 농축하고 결정화가 진행함에 따라 에테르를 주기적으로 첨가하여 무색침상결정으로서 생성물 22.2g(82.5% 수율)을 얻었다: mp 190-200℃;1H NMR(CDCl3) δ 0.87-2.13(m, 16H), 2.41(s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.56-3.97(m, 10H), 6.66(br s, 1H), 7.18(br s, 1H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 4H), 7.65(br s, 1H), 7.71(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.89(d, J=7.3 Hz, 2H); MS(LRFAB,NBA-Li) m/z 680 [M+Li]+.Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly-Gly-OH (prepared as in Example 2M) in degassed anhydrous DMF (10.0 l) 32.2 g, 40.0 mmole) DPPA (134 g, 48.8 mmole) was added to the stirred solution. The pH of the solution was then adjusted to 8 with TEA and the solution was left at -78 [deg.] C for 6 hours. The pH was adjusted to 8 with TEA and the solution was warmed to -45 [deg.] C for 24 hours. After the pH was readjusted as described above, the solution was warmed to -40 < 0 > C for 24 hours. The pH was adjusted as above and the solution was left at -20 [deg.] C for 24 hours. The pH was readjusted as above and the solution was warmed to 2 [deg.] C over 24 hours. The pH was slightly lowered. The pH was readjusted as above and the solution was left at 2 [deg.] C for another 24 hours and the pH was unchanged. The solution was equally divided into 6-4 l beakers and H 2 O (1.1 l) was added to each. A total of 5.00 kg of mixed bed ion exchange resin was then added to the solution (equally divided between 6 beakers) and the mixture was stirred for 6 hours. The resin was then filtered and washed with DMF. The solvent was then removed in vacuo and the solid residue was dissolved in MeOH (100 ml) and filtered to remove the finely divided solids. The solution was then concentrated in vacuo to a volume of 25 ml and periodically added ether as crystallization proceeded to give 22.2 g (82.5% yield) of product as colorless needles crystals: mp 190-200 [deg.] C; 1 H NMR (CDCl 3) δ 0.87-2.13 (m, 16H), 2.41 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.56-3.97 (m, 10H), 6.66 (br s, 1H), 7.18 ( (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.65 (br s, 1H). MS (LRFAB, NBA-Li) m / z 680 [M + Li] + .

O. 2,3-(R,R)-8,9-(S,S)-비스-시클로헥사노-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성Synthesis of 2,3- (R, R) -8,9- (S, S) -bis-cyclohexano-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane

무수THF(475 ml)중의 실시예 2N에서와 같이 제조한 시클로-[(R,R)-Cyc(Ts)-Gly-(S,S)-Cyc(Ts)-Gly-Gly] 교반용액에 THF(345 ml, 345mmole)중의 1.0 M LiAlH4용액을 30분에 걸쳐 적하첨가했다. 황색 균질용액을 20시간(이 시각까지 이미 균질하게됨)동안 환류한 다음에 0℃로 냉각했다. 그 다음에 혼합물을 얼음욕에서 냉각하면서 10% NaSO4용액(50 ml)을 적하첨가함으로써 퀀칭했다. 고형물을 Ar블랭킷하에 여과함으로써 제거하고 THF를 진공에서 제거하여 오일을 얻었고 이것을 빠르게 결정화했다. 그 다음에 고형물을 무수THF(1 l)와 1시간동안 환류하고 혼합물을 여과하여 용매를 상기와 같이 진공에서 제거했다. 그 다음에 고형물을 THF(1 l) 및 MeOH(500 ml) 혼합물과 1시간동안 환류하고 상기와 같이 조작했다. 그 다음에 추출물로부터의 잔류물을 무수THF에 용해하고, 합하여 고형물을 여과로 제거했다. 용매를 진공에서 제거하고 90℃ 진공에서 톨루엔(1.75 l)과 함께 H2O를 공비함으로써 건조시켰다. 그 다음에 고형물을 헥산(1 l)와 30분간 환류하고 고온용액을 용기무게를 단 플라스크로 옮기고 진공에서 용매를 제거하여 오일 6.1g을 얻었고 이것을 방치하여 결정화했다. 나머지고형물을 상기와 같이 헥산과 환류하고 오일 1.4 g을 얻었고 이것을 방치하여 결정화했다. 그 다음에 고형물을 MeOH에 용해하고 톨루엔(1 l)를 첨가했다. 용매를 진공에서 제거하고 톨루엔(1 l) 다음에 헥산(3×1 l)과 공비하여 어떤 잔류 H2O도 제거했다. 그 결과의 고운 파우더를 아르곤하에서 2시간동안 헥산(1 l)과 환류하고 무게를 단 플라스크내로 여과했다. 용매를 진공에서 제거하여 오일 1.7 g을 얻었고 이것을 방치하여 결정화했다. 3추출물로부터의 결정잔류물을 헥산에 용해하고 합했다. 소량의 헤이지니스를 여과로 제거하고 용액을 농축하여 엷은 황색결정고형물로서 생성물5.3 g(57% 수율)을 얻었다. 아세토니트릴로부터의 재결정화로 무색결정고형물4.47 g(48.0% 수율)을 얻었다: mp 107-8℃;1H NMR(CDCl3) δ 0.95-1.01(m, 4H), 1.19-1.24(m, 4H), 1.70-1.73(m, 4H), 1.97(br s, 5H), 2.08-2.14(m, 8H), 2.49-2.68(m, 6H), 2.74-2.80(m, 2H), 2.85-2.90(m, 2H), 2.94-2.99(m, 2H); MS(LRFAB, NBA) m/z 324[M+H]+; C18H37N5에 대한 분석 이론치: C, 66.83; H, 11.53; N, 21.65. 실축치 C, 66.80; H, 11.44; N, 21.71.To a stirred solution of cyclo- [(R, R) -Cyc (Ts) -Gly- (S, S) -Cyc (Ts) -Gly- Gly] prepared as in Example 2N in anhydrous THF (475 ml) (345 ml, 345mmole) was added dropwise over a 1.0 M LiAlH 4 in solution in 30 minutes. The yellow homogeneous solution was refluxed for 20 hours (already homogenized by this time) and then cooled to 0 占 폚. The mixture was then quenched by adding 10% NaSO 4 solution (50 ml) dropwise while cooling in an ice bath. The solid was removed by filtration under an Ar blanket and the THF was removed in vacuo to give an oil which crystallized rapidly. The solid was then refluxed with anhydrous THF (11) for 1 hour and the mixture was filtered to remove the solvent in vacuo as above. The solids were then refluxed with a mixture of THF (11) and MeOH (500 ml) for 1 hour and worked as above. The residue from the extract was then dissolved in anhydrous THF, and the combined solids were removed by filtration. The solvent was removed in vacuo and dried by azeotroping H 2 O with toluene (1.75 l) in a 90 ° C vacuum. The solid was then refluxed with hexane (1 l) for 30 minutes and the hot solution was transferred to a flask with the weight of the vessel removed and the solvent removed in vacuo to yield 6.1 g of oil which crystallized. The remaining solids were refluxed with hexane as described above to give 1.4 g of oil, which was allowed to crystallize. The solids were then dissolved in MeOH and toluene (11) was added. The solvent was removed in vacuo and toluene (1 l) followed by hexane (3 x 1 l) was azeotroped to remove any residual H 2 O. The resulting fine powder was refluxed with 1 l of hexane for 2 hours under argon and filtered into a weighing flask. The solvent was removed in vacuo to give 1.7 g of oil which was left to crystallize. 3 The crystal residue from the extract was dissolved in hexane and combined. A small amount of heijinis was filtered off and the solution was concentrated to give 5.3 g (57% yield) of the product as a pale yellow crystalline solid. Recrystallization from acetonitrile gave 4.47 g (48.0% yield) of colorless crystalline solid: mp 107-8 [deg.] C; 1 H NMR (CDCl 3 )? 0.95-1.01 (m, 4H), 1.19-1.24 (m, 4H), 1.70-1.73 ), 2.49-2.68 (m, 6H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H); MS (LRFAB, NBA) m / z 324 [M + H] < + >; Analysis for C 18 H 37 N 5 Calcd: C, 66.83; H, 11.53; N, 21.65. Actual axial value C, 66.80; H, 11.44; N, 21.71.

P. [철(III) 디클로로 (2,3-(R,R)-8.9-(S,S)-비스-시클로헥사노-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸] 염화물의 합성[(R, R) -8.9- (S, S) -bis-cyclohexano-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane] chloride Synthesis of

건조상자내의 불활성분위기하에서, 리간드인 2,3-(R,R)-8,9-(S,S)-비스-시클로헥사노-1,4,7,10,13-테트라아자사클로펜타데칸 199 mg(0.615 mmol)을 무수FeCl30.615 mmol(100 mg)을 함유하는 무수메탄올용액 10 ml에 용해했다. 그 결과의 진한 황색-오렌지색 용액을 교반과 함께 반 시간동안 가열환류한 다음에 실온으로 냉각한 후 여과했다. 여과액을 감소시켜 건조시키고 고온 무수에탄올 25cc에 재용해한 다음에 CeliteR를 통해 여과했다. 에탄올용액을 ~10 ml부피로 감소시켰다. 이 가온 에탄올용액에 디에틸 에테르를 흐림점까지 첨가했다. 용액을 16시간동안 방치하여 침전물을 형성했다. 황색고형물을 여과로 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 밤새 진공에서 건조시켰다. 건조후 수율은 이론수율의 79%에 대응하는 235 mg(0.486 mmol)이었다:(R, R) -8,9- (S, S) -bis-cyclohexano-1,4,7,10,13-tetraazacyclopenta 199 mg (0.615 mmol) of decane was dissolved in 10 ml of anhydrous methanol containing 0.615 mmol (100 mg) of anhydrous FeCl 3 . The resulting deep yellow-orange solution was heated to reflux with stirring for half an hour, then cooled to room temperature and filtered. Year drying reduces the filtrate was re-dissolved in hot absolute ethanol and filtered through Celite to 25cc then R. The ethanol solution was reduced to ~ 10 ml volume. Diethyl ether was added to the warmed ethanol solution to the cloud point. The solution was allowed to stand for 16 hours to form a precipitate. The yellow solid was isolated by filtration, washed with diethyl ether and dried in vacuo overnight. The yield after drying was 235 mg (0.486 mmol) corresponding to 79% of the theoretical yield:

C10H20N5FeCl3·CH3CH2OH에대한 분석 이론치: C, 45.25; H, 8.16: N, 13.19; Cl, 20.03, 실측치: C, 44.97; H, 8.07; N, 13.01; Cl, 19.88. 질량 스펙트럼(FAB, NBA 매트릭스): m/z 449 ([Fe(L)Cl+e]+and m/z 431([Fe(L)Cl2]+를 관측. C 10 H 20 N 5 FeCl 3 · analysis of CH 3 CH 2 OH Calcd: C, 45.25; H, 8.16; N, 13.19; Cl, 20.03, found: C, 44.97; H, 8.07; N, 13.01; Cl, 19.88. Observation of mass spectrum (FAB, NBA matrix): m / z 449 ([Fe (L) Cl + e] + and m / z 431 ([Fe (L) Cl 2 ] + .

A. N,N'-비스(클로로아세틸)1R,2R-디아미노시클로헥산의 합성A. Synthesis of N, N'-bis (chloroacetyl) 1R, 2R-diaminocyclohexane

1R,2R-(-)-디아미노시클로헥산(6.98g, 61.13 mmol)을 아르곤하에 H2O 37 ml와 함께 4구 2000ml 둥근바닥플라스크내의 무알콜 CHCl375 ml중에 용해했다. 두 개의 노르막 적하깔때기를 반응플라스크에 연결하고, 따로따로 무알콜 염화클로로아세틸(15 ml, 188.3 mmol), 및 H2O 918 ml중의 K2CO3(24.1g, 174.4 mmol)로 채웠다. 반응플라스크내로 내부온도계를 삽입했다. 반응플라스크내의 2상 혼합물을 얼음욕에서 0℃까지 냉각시킨후, 첨가되는 각 용액의 비율이 1시간 20분 기간에 걸쳐 대략 동일하도록 유지하는 방법으로 적하깔때기로부터 첨가를 시작했다. 첨가동안 온도를 알맞게하기위해 얼음염욕을 사용하여, 온도를 3 내지 -3℃로 유지했다. 반응플라스크의 내부에 형성된 얼음 셸은 교반을 방해하는 것으로 보이지않았다. 반응플라스크를 첨가가 끝난 후에 얼음욕으로부터 제거하고 2시간 20분동안 교반했다. 낮은 클로로포름층은 상당한 양의 밝은 고형물을 가진 것 같이 보였지만, 반응물을 가온함에 따라 용해했다. 반응혼합물을 분별깔때기에 위치시키고, 약간의 추가적 클로로포름을 첨가하고, 층을 분리했다. 수성층을 CHCl3의 다른 부분과 추출하고, 합한 클로로포름층을 물 그다음에 포화NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 스트리핑하여 갈색을 띤 백색고형물로 했다. 이 고형물을 에테르 약 450 ml와 함께 밤새 교반한 다음에 에테르중에 머무르는 다량의 색채물을 여과하여, 베이지색 고형물, 13.68g, 51.60 mmol, 84.4% 수율을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 400MHz) d 1.34(m, 4H), 1.80(m, 2H), 2.08(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.99(ABq, J=15.1 Hz, dn=8.2 Hz, 4H), 7.26(br s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)d 24.59, 32.07, 42.45, 53.94, 166.65; MS(FAB, NBA-LiCl 매트릭스): m/z(상대강도) 273(100)[M+Li]+, 275(71)[M+Li]+.1R, 2R - (-) - diaminocyclohexane (6.98 g, 61.13 mmol) was dissolved under argon in 37 ml of H 2 O in 75 ml of non-alcoholic CHCl 3 in a four neck 2000 ml round bottomed flask. Two norman dropping funnels were connected to the reaction flask and were charged separately with chloroacetyl chloride (15 ml, 188.3 mmol), and K 2 CO 3 (24.1 g, 174.4 mmol) in 918 ml of H 2 O. An internal thermometer was inserted into the reaction flask. The two phase mixture in the reaction flask was cooled to 0 DEG C in an ice bath and then added starting from the dropping funnel in such a way that the ratio of each solution added was approximately the same over a 1 hour 20 minute period. The temperature was maintained at 3 to -3 [deg.] C using an ice bath to moderate the temperature during the addition. The ice shell formed inside the reaction flask did not appear to interfere with agitation. After the addition, the reaction flask was removed from the ice bath and stirred for 2 hours and 20 minutes. The lower chloroform layer appeared to have a significant amount of bright solids, but the reaction dissolved as it warmed. The reaction mixture was placed in a separatory funnel, some additional chloroform was added, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with another portion of CHCl 3 and washed and the combined chloroform layer with saturated NaCl in water, then, dried (Na 2 SO 4) and was a white solid, brownish stripping. This solid was stirred with about 450 ml of ether overnight, followed by filtration of a large amount of color that remained in the ether to give a beige solid, 13.68 g, 51.60 mmol, 84.4% yield: 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) 2H), 3.74 (m, 2H), 3.99 (ABq, J = 15.1 Hz, dn = 8.2 Hz, 4H), 7.26 , 2H); 13 C NMR (CDCl 3, 100 MHz) d 24.59, 32.07, 42.45, 53.94, 166.65; MS (FAB, NBA-LiCl matrix): m / z (relative intensity) 273 (100) [M + Li] + , 275 (71) [M + Li] + .

B. N-토실글리실-1R,2R-디아미노시클로헥산의 합성B. Synthesis of N-tosylglycyl-1R, 2R-diaminocyclohexane

1R, 2R-디아미노시클로헥산(10.0g, 87.57 mmol)을 아르곤하에 건조DMF(150 ml)중에 용해하고 -10℃로 냉각했다. N-토실글리신(10.04g, 43.62 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(6.75 g, 44.08 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염(8.45 g, 44.05 mmol)을 따로따로 건조DMF(150 ml)중에 용해하고, 아르곤하에 -10℃로 냉각했다. 후자의 용액을 캐뉼라를 통해 -10℃에서 디아미노시클로헥산용액에 첨가했다. 이 온도에서 2시간후, 물(8 ml)를 첨가하고 반응물을 한시간에 걸쳐 0℃까지 가온한 다음에 30분에 걸쳐 실온으로 가온했다. 용매를 감압하에 회전증발기상에서 제거했다. 잔류물을 물(150 ml)를 교반과 동시에 소량으로 나누어 첨가하면서 40 내지 42℃까지 가열했다. 25분후에 이 용액을 여과했다. 백색침전물은 대체로 비스 부가물(5.55 g)이었다. 정확히 여과액 68 ml를 디클로로메탄(9×50 ml)으로 반복추출함으로써 조작했다. 합한 유기상을 건조(황산나트륨), 여과하여 용매를 제거했다. 약간의 잔류 DMF를 함유하는 그 결과의 백색고형물디클로로메탄(30 ml)에 재용해하고 9:1 에테르:헥산(250-300 ml) 교반용액에 적하첨가하여 즉시침전물을 얻었고 이것을 밤새 교반한 다음에 여과했다. 이 과정을 밤새하는 대신 3시간동안 교반하면서 반복했다. 백색생성물을 진공라인상에서 건조하여 전체반응물에 대해 36.7% 수율에 상당하는 2.36 g, 7.25 mmol을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 400MHz) d 1.10-1.34(m, 4H), 1.70(d, J=9.7 Hz, 2H), 1.81-1.97(2m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.51(td, J=10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.53(m+ABq, J=16.9 Hz, dn=51.6 Hz, 3H), 3.69(br s, 3H), 6.84(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.3 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)d 21.48, 24.87, 24.97, 32.08, 35.16, 46.09, 54.85, 55.78, 127.15, 129.85, 136.02, 143.84, 168.69; MS(GTHCl): m/z 326(100)[M+H]+.1R, 2R-diaminocyclohexane (10.0 g, 87.57 mmol) was dissolved in dry DMF (150 ml) under argon and cooled to -10 [deg.] C. N-tosylglycine (10.04 g, 43.62 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (6.75 g, 44.08 mmol) and 1-ethyl-3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride mmol) were separately dissolved in dry DMF (150 ml) and cooled to -10 [deg.] C under argon. The latter solution was added via cannula to the diaminocyclohexane solution at -10 [deg.] C. After 2 hours at this temperature, water (8 ml) was added and the reaction was allowed to warm to 0 < 0 > C over an hour and then warmed to room temperature over 30 minutes. The solvent was removed on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue was heated to 40-42 [deg.] C while adding water (150 ml) in small portions at the same time as stirring. After 25 minutes, the solution was filtered. The white precipitate was mostly bis adduct (5.55 g). Precisely, filtration was performed by repeating extraction with 68 ml of dichloromethane (9 x 50 ml). The combined organic phases were dried (sodium sulfate), filtered and the solvent removed. The resulting white solid containing some residual DMF was redissolved in dichloromethane (30 ml) and added dropwise to a stirred solution of 9: 1 ether: hexane (250-300 ml) to immediately precipitate which was stirred overnight Filtered. This procedure was repeated with stirring for 3 hours instead of overnight. The white product was dried on a vacuum line to yield 2.36 g, 7.25 mmol, corresponding to a yield of 36.7% for the total reaction: 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) d 1.10-1.34 (m, 4H), 1.70 = 9.7 Hz, 2H), 1.81-1.97 (2m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.51 (td, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.53 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz) d 21.48, 24.87, 24.97, 32.08, 35.16, 46.09, 54.85, 55.78, 127.15, 129.85, 136.02, 143.84, 168.69; MS (GTHCl): m / z 326 (100) [M + H] < + >.

C. 2R,3R,8R,9R-비스(시클로헥사노)-13-p-톨루엔술포닐-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸-6,11,15-트리온의 합성C. Synthesis of 2R, 3R, 8R, 9R-bis (cyclohexano) -13- p -toluenesulfonyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane-6,11,15-trione synthesis

N-p-톨루엔술포닐글리실-1R,2R-디아미노시클로헥산(1,11g, 3,42 mmol) 및 N,N'-비스(클로로아세틸)-1R,2R-디아미노시클로헥산(0.913 g, 3.42 mmol)을 1리터 플라스크에 합하고 건조N,N-디메틸아세트아미드(650 ml)를 첨가했다. 플라스크는 불활성있었다. 10분 후, 수소화나트륨을 균질혼합물에 직접 첨가했다. 반응플라스크를 70℃ 오일욕에 위치시켰다. 내부온도가 45-50℃에 도달한 후, 기체방출은 일정하게 되었다. 오일욕온도는 약 60 내지 75℃의 진폭을 가지면서 약 65℃에서 안정화하였다. 하룻밤동안 반응혼합물은 균질하게 되었다. 17시간동안 가열한 후에 반응플라스크를 욕으로부터 제거하고 냉각했다. 용매를 감압하에 제거하고, 황색을 띤 오일을 진공라인상에 위치시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(300 ml)으로 처리하고 물(40 ml)로 세척하고 포화염화나트륨으로 두번(각각 40 ml) 세척했다. 수성층을 합한 후 디클로로메탄(100 ml)으로 역세척했다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 점성 황색오일, 2.14 g,로 하고 이것을 진공라인에 위치시켰다. 이 잔류물을 0.5% NH4OH/ 9% CH3OH/ 90.5% CH2Cl2를 사용하여 색층분석했다. 동일한 계를 사용한 이산화규소상의 tlc상에서, Rf=0.25. 정확한 점을 포함하는 분획을 합하고 증발시켜서 약간 불충분한 백색고형물, 0.89 g, 1.71 mmol, 50.1%수율을 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz) d 0.92-2.1(몇개 m, 15H), 2.27(m, 1H), 2.41(s, 3H), 3.10(ABq, J=16 Hz, dn=34.2 Hz, 2H), 3.39(m, 1H), 3.58(m, 3H), 3.83(m, 1H), 4.08(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.39(d, J=17.4 Hz, 1H), 7.30(m, 3H), 7.44(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.76(d, J=7.8 Hz, 2H), 8.05(d, J=8.4 Hz, 1H);13C NMR(CDCl3, 100MHz) d 21.39, 24.20, 24.69, 24.87(이중강도), 31.49, 31.54, 31.58, 32.43, 47.01, 52.19, 52.25, 52.49, 52.97, 55.63, 58.36, 127.65, 129.67, 135.28, 143.97, 167.52, 170.04, 172.84; MS(FAB, NBA-LiCl 매트릭스): m/z(상대강도)526(100)[M+Li]+, 370(29)[M+Li-Ts]+.N, N'-bis (chloroacetyl) -1R, 2R-diaminocyclohexane (0.913 g, 3.42 mmol) was added to a solution of N, N-toluenesulfonylglycyl- mmol) were combined in a 1 liter flask and dry N, N-dimethylacetamide (650 ml) was added. The flask was inert. After 10 minutes, sodium hydride was added directly to the homogeneous mixture. The reaction flask was placed in an oil bath at 70 ° C. After the internal temperature reached 45-50 ° C, the gas evolution became constant. The oil bath temperature stabilized at about 65 ° C with an amplitude of about 60-75 ° C. The reaction mixture became homogeneous overnight. After heating for 17 hours, the reaction flask was removed from the bath and cooled. The solvent was removed under reduced pressure and the yellowish oil was placed on a vacuum line. The residue was treated with dichloromethane (300 ml), washed with water (40 ml) and twice with saturated sodium chloride (40 ml each). The aqueous layers were combined and backwashed with dichloromethane (100 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and stripped to a viscous yellow oil, 2.14 g, which was placed in a vacuum line. The residue was chromatographed using 0.5% NH 4 OH / 9% CH 3 OH / 90.5% CH 2 Cl 2 . On tlc on silicon dioxide using the same system, R f = 0.25. The fractions containing the correct points were combined and evaporated to give slightly poor white solid, 0.89 g, 1.71 mmol, 50.1% yield: 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) d 0.92-2.1 (some m, 15H), 2.27 2H), 3.39 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.83 (m, 1H) J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13 C NMR (CDCl 3, 100MHz ) d 21.39, 24.20, 24.69, 24.87 ( double intensity), 31.49, 31.54, 31.58, 32.43, 47.01, 52.19, 52.25, 52.49, 52.97, 55.63, 58.36, 127.65, 129.67, 135.28, 143.97, 167.52, 170.04, 172.84; MS (FAB, NBA-LiCl matrix): m / z (relative intensity) 526 (100) [M + Li] + , 370 (29) [M + Li-Ts] + .

D. 2R,3R,8R,9R-비스(시클로헥사노)-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성D. Synthesis of 2R, 3R, 8R, 9R-bis (cyclohexano) -1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane

2R,3R,8R,9R-비스(시클로헥사노)-13-p-톨루엔술포닐-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸-6,11,15-트리온(4.072 g, 7.84 mmol)을 아르곤분위기하에 1리터 플라스크에 위치시키고, 1,2-디메톡시에탄(dme, 220 ml)를 첨가했다. 파우더를 녹였고, 감지할수 있을 정도로 용해하지 않았다. 주걱으로 부분적으로 파쇄하고, 10분기간에 걸쳐 수소화리튬알루미늄(dme중 0.5 M, 140 ml, 70 mmol)을 나누어 첨가하면서 냉수욕중에서 교반했다. 초기에 용액이 흐리게되었고 화합물의 용해하지않은 덩어리가 존재했다. 약 70 ml를 첨가한 후, 용액은 단지 소량의 편들이 용해되지않고 남아있으면서 매우 균질했고, 이것은 가스를 방출하면서 용해하는 것같이 보였다. 몇분후 가열을 시작했고, 용액은 빠르게 균질하고 황색으로 되었다. 반응혼합물을 밤새 환류했다. 환류를 16.5시간후에 완료했다. 반응혼합물을 냉수욕중에서 냉각한 다음에 -18℃용중에서 냉각했다. 물(2.2 ml)를 5 내지 10분기간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 이어서 15% NaOH(2.2 ml) 이어서 물(6.6 ml)를 더 빠르게 첨가했다. 얼음욕중에서 2시간동안 교반을 계속했다. 테트라히드로푸란(thf, 210 ml)를 첨가하고 약 1시간동안 교반을 계속했다. 진한 백색현탁액을 가라앉혀 맑게하고 필터전달장치(#1 Whatman 페이퍼)로 여과했다. 여과액을 스트리핑했다. 백색잔류물을 thf(150 ml)와 교반하고 스트리핑한 첫 번째 여과액상으로 여과했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 진공라인상에 위치시켰다. 그 결과의 황색-백색 고형물을 고온건조헥산(초기 70 ml, 65℃; 그다음에 추가의 15 ml)로 추출하고 필터전달장치(#50 Whatman 페이퍼)를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 약 1.5 g의 이 조 생성물을 고온(＞70℃)건조아세토니트릴(약 60 ml)중에 용해하고, 여과하고(필터전달장치, #50 Whatman 페이퍼), 절반이상 농축하고, 재가열하여 모든 백색고형물을 용해한 다음에 서서히 실온으로 냉각했다. 백색결정을 얻었다, 0.923g, 2.85 mmol, 36.4%수율:1H NMR(C6D6, 300MHz)d 0.75-1.21(몇개 m, 8H), 1.23-2.19(몇개 m, 17H), 2.36-2.61(몇개 H, 6H), 2.61-2.73(m, 2H), 2.74-2.85(m, 2H), 2.90(d, J=7.5 Hz, 2H);13C NMR(C6D6, 75MHz) d 25.48, 25.56, 32.41, 32.48, 46.50, 47.82, 49.56, 61.86, 62.88; C18H37N5에 대한 분석 이론치: C, 66.83; H, 11.54; N, 21.65. 실측치: C, 66.66; H, 11.46; N, 21.78.2R, 3R, 8R, 9R-bis (cyclohexano) -13- p -toluenesulfonyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane-6,11,15-trione , 7.84 mmol) was placed in a 1 liter flask under argon atmosphere and 1,2-dimethoxyethane (dme, 220 ml) was added. The powder melted and did not dissolve sufficiently to be perceivable. Partially shredded with a spatula and stirred in a cold bath while adding lithium aluminum hydride (0.5 M in dme, 140 ml, 70 mmol) over a period of 10 minutes. Initially, the solution became cloudy and there was an undissolved mass of compound. After the addition of about 70 ml, the solution remained very homogeneous with only a small amount of the components remaining undissolved, which seemed to dissolve while releasing the gas. After a few minutes, heating was started and the solution became homogeneous and yellow rapidly. The reaction mixture was refluxed overnight. Reflux was completed after 16.5 hours. The reaction mixture was cooled in a cold water bath and then cooled to -18 캜. Water (2.2 ml) was carefully added over a 5-10 minute period, followed by 15% NaOH (2.2 ml) followed by water (6.6 ml). Stirring was continued for 2 hours in an ice bath. Tetrahydrofuran (thf, 210 ml) was added and stirring was continued for about 1 hour. The dark white suspension was clarified by submersion and filtered through a filter delivery device (# 1 Whatman paper). The filtrate was stripped. The white residue was filtered through a first filtration with stirring with thf (150 ml) and stripping. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was placed on a vacuum line. The resulting yellow-white solid was extracted with hot dry hexanes (70 ml initially, 65 ° C, followed by an additional 15 ml), filtered through a filter transfer device (# 50 Whatman paper) and the solvent removed under reduced pressure. Approximately 1.5 g of this crude product is dissolved in hot (> 70 ° C) dry acetonitrile (about 60 ml), filtered (filter transfer device, # 50 Whatman paper), concentrated to more than half and reheated to yield all white solids After dissolution, the solution was slowly cooled to room temperature. To obtain a white crystal, 0.923g, 2.85 mmol, 36.4% yield: 1 H NMR (C 6 D 6, 300MHz) d 0.75-1.21 ( several m, 8H), 1.23-2.19 (several m, 17H), 2.36-2.61 (Several H, 6H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 13 C NMR (C 6 D 6 , 75 MHz) d 25.48, 25.56, 32.41, 32.48, 46.50, 47.82, 49.56, 61.86, 62.88; Analysis for C 18 H 37 N 5 Calcd: C, 66.83; H, 11.54; N, 21.65. Found: C, 66.66; H, 11.46; N, 21.78.

(실시예 3)(Example 3)

E. [철(III)디클로로(2,3-(R,R)-8,9-(R,R)-비스-시클로헥사노-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸)]헥사플루오로인산염의 합성E. Synthesis of [(III) dichloro (2,3- (R, R) -8,9- (R, R) -bis-cyclohexano-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane )] Synthesis of Hexafluorophosphate

건조상자내의 불활성분위기에서, 리간드인 2R,3R,8R,9R-비스(시클로헥사노)-1,4,7,10,13-테트라아자시클로펜타데칸 97mg(0.30 mmol)을 무수메탄올 15ml중에 용해했다. 이 용액에 심한 교반과 함께 무수 FeCl30.30 mmol(48 mg)을 함유하는 피리딘용액 2 ml를 첨가했다. 그 결과의 암갈색 용액을 교반과 함께 세시간동안 가열하여 환류한 다음에 실온으로 냉각하고 이어서 여과했다. 이 여과액에 NH4PF6(120 mg)의 순수한 메탄올계용액 20 ml를 첨가했다. 이 용액을 증발건조시키고 무수아세토니트릴 2 ml를 첨가하여 그 결과의 고형물을 얻었다. 이 화합물을 2시간동안 심하게 교반한 다음에 여과하고 그 결과의 황색여과액을 증발건조시켰다. 그 결과의 황색고형물을 고온에탄올중에 용해하고 여과했다. 용액을 증발건조시키고 그 결과의 황색고형물을 디에틸 에테르 세척물로부터 여과함으로써 수집했다. 황색침전물을 진공에서 밤새 건조시켰다. 건조후 수율은 이론수율의 42%에 대응하는 75 mg이었다:97 mg (0.30 mmol) of the ligand 2R, 3R, 8R, 9R-bis (cyclohexano) -1,4,7,10,13-tetraazacyclopentadecane was dissolved in 15 ml of anhydrous methanol in an inert atmosphere in a dry box did. To this solution was added 2 ml of a pyridine solution containing 0.30 mmol (48 mg) of anhydrous FeCl 3 with vigorous stirring. The resulting dark brown solution was heated to reflux for three hours with stirring, then cooled to room temperature and then filtered. To this filtrate was added 20 ml of a pure methanol-based solution of NH 4 PF 6 (120 mg). The solution was evaporated to dryness and 2 ml of anhydrous acetonitrile was added to obtain the resulting solid. This compound was vigorously stirred for 2 hours, then filtered and the resulting yellow filtrate was evaporated to dryness. The resulting yellow solid was dissolved in hot ethanol and filtered. The solution was evaporated to dryness and the resulting yellow solid collected by filtration from diethyl ether washes. The yellow precipitate was dried in vacuo overnight. The yield after drying was 75 mg corresponding to 42% of the theoretical yield:

C18H37N5Cl2F6FeP에 대한 분석 이론치: C, 36.35; H,6.28: N, 11.78. 실측치: C, 36.37; H, 6.34; N, 11.58.Anal. Calcd. For C 18 H 37 N 5 Cl 2 F 6 FeP: C, 36.35; H, 6.28; N, 11.78. Found: C, 36.37; H, 6.34; N, 11.58.

(실시예 4)(Example 4)

A. Boc-DAla-Ala-OEt의 합성Synthesis of A. Boc-DAla-Ala-OEt

DMF(1450 ml)중의 Boc-DAla(25.0g, 132.1 mmol)용액에 HOBT·H2O(19.8 g, 129.3 mmol) 및 EDC·HCl(28.0 g, 146.3 mmol)을 첨가하고 그 결과의 용액을 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액에 알라닌 에틸에스테르 염산염(20.3 g, 132.1 mmol) 및 TEA(20.4 ml, 146.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 3일간(편의상) 교반했다. DMF를 증발시키고 잔류물을 물(500 ml)과 아세트산에틸(500 ml)로 분배했다. 아세트산에틸용액을 1N NaHSO4(250 ml), 물(250 ml), 포화NaHCO3(250 ml), 염수(250 ml)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 백색거품으로서 원하는 디펩티드 31.7g(83% 수율)을 얻었다:HOBT.H 2 O (19.8 g, 129.3 mmol) and EDC.HCl (28.0 g, 146.3 mmol) were added to a solution of Boc-DAla (25.0 g, 132.1 mmol) in DMF (1450 ml) Lt; / RTI > for 30 minutes. To this solution were added alanine ethyl ester hydrochloride (20.3 g, 132.1 mmol) and TEA (20.4 ml, 146.3 mmol) and the reaction was stirred for 3 days (for convenience). The DMF was evaporated and the residue was partitioned between water (500 ml) and ethyl acetate (500 ml). Washing the ethyl acetate solution with 1N NaHSO 4 (250 ml), water (250 ml), saturated NaHCO 3 (250 ml), brine (250 ml) and dried over Na 2 SO 4. Filtered and concentrated to give 31.7 g (83% yield) of the desired dipeptide as a white foam:

1H NMR(DMSO-d6) δ 1.14(d, J=7.4 Hz, 3H), 1.16(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.24(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.36(s, 9H), 3.96-4.09(m, 3H), 4.17-4.22(명백한 퀸텟, J=7.4 Hz, 1H), 6.77(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.0 Hz, 1H); MS(LRCI, CH4) m/z (상대강도)=317(5)[M+C2H5]+, 289(60)[M+H]+. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96-4.09 (m, 3H), 4.17-4.22 (clear quintet, ; MS (LRCI, CH 4 ) m / z (relative intensity) = 317 (5) [M + C 2 H 5 ] + , 289 (60) [M + H] + .

B. Boc-Ala-Ala-OH의 합성B. Synthesis of Boc-Ala-Ala-OH

THF(192 ml)중의 디펩티드(15.0 g, 93.635 mmol) 현탁액에 0.5N NaOH용액(192 ml)를 첨가했다. 그 결과의 용액에 디-t-부틸디카보네이트(26.6 g, 121.7 mmol)를 동시에 첨가했다. 반응물의 pH를 5시간동안 ~10에서 유지한 다음에 혼합물을 밤새 교반했다. 반응물의 pH를 다시 ~10으로 조절하고 용액을 아세트산에틸(2×100 ml)로 추출했다. 수성층의 pH를 수성중황산칼륨으로 ~3.5로 조절하고 이 혼합물을 아세트산에틸(3×100 ml)로 추출했다. 합한 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 백색분말로서 원하는 생성물 20.7 g(85% 수율)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.16(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 3.95-4.09(m, 1H), 4.20(퀸텟, J=7.3 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00(d, 7.3 Hz, 1H); MS(HRFAB, NBA-Li)m/z=267.1557[M+Li]+; C11H20N2O5Li에 대한 이론치 267.1532 .To a suspension of dipeptide (15.0 g, 93.635 mmol) in THF (192 ml) was added 0.5 N NaOH solution (192 ml). To the resulting solution was added di-t-butyl dicarbonate (26.6 g, 121.7 mmol) simultaneously. The pH of the reaction was maintained at ~ 10 for 5 hours and then the mixture was stirred overnight. The pH of the reaction was adjusted again to ~ 10 and the solution was extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to ~ 3.5 with aqueous potassium sulfate and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4), filtered and concentrated to yield product 20.7 g (85% yield) of the desired product as a white powder: 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.95-4.09 ), 8.00 (d, 7.3 Hz, 1 H); MS (HRFAB, NBA-Li) m / z = 267.1557 [M + Li] + ; Theoretical value for C 11 H 20 N 2 O 5 Li 267.1532.

C. DAla-Ala-OEt·TFA의 합성C. Synthesis of DAla-Ala-OEt · TFA

보호된 디펩티드(31.4 g, 109 mmol)을 염화메틸렌(200 ml)중에 용해하고 TFA(66 ml)를 첨가했다. 그 결과의 용액을 실온에서 30분간 교반하고 농축했다. 잔류물을 염화메틸렌(2×200 ml)과 공증발하고, 에테르에 용해하고 과량 헥산의 첨가로 녹였다. 용매를 따라내고 잔류물을 12시간동안 고진공으로 펌프하여 오렌지색 오일로서 원하는 TFA염 39.6 g(100% 수율, 잔류 TFA함유)를 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.16(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.0 Hz, 3H), 3.86(bs, 1H), 4.07(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.26(퀸텟, J=7.0 Hz, 1H), 8.21(bs, 3H), 8.86(d, J=7.4 Hz, 1H); MS(LRCI, CH4)m/z(상대강도) 217 (5) [M+C2H5]+, 189(40) [M+H]+.The protected dipeptide (31.4 g, 109 mmol) was dissolved in methylene chloride (200 ml) and TFA (66 ml) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated. The residue was co-evaporated with methylene chloride (2 x 200 ml), dissolved in ether and dissolved by addition of excess hexane. The solvent was removed and the residue was pumped in a high vacuum for 12 h to give 39.6 g (100% yield, with residual TFA) of the desired TFA salt as an orange oil: 1 H NMR (DMSOd 6 ) δ 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.86 (bs, (Quintet, J = 7.0 Hz, IH), 8.21 (bs, 3H), 8.86 (d, J = 7.4 Hz, IH); MS (LRCI, CH 4 ) m / z (relative intensity) 217 (5) [M + C 2 H 5 ] + , 189 (40) [M + H] + .

D. Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OEt의 합성D. Synthesis of Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OEt

DMF(850 ml)중의 Boc-Ala-Ala-OH(20.1 g, 77.2 mmol) 용액에 HOBT·H2O(13.1 g, 85.4 mmol) 및 EDC·HCl(16.4 g, 85.4 mmol)을 첨가했다. 이 용액에 DAla-Ala-OEt·TFA(23.3 g, 77.2 mmol) 이어서 TEA(11.9 ml, 85.4 mmol)을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 12시간동안 교반했다. DMF를 증발시키고 잔류물을 아세트산에틸(300 ml)중에 용해하고 1N 중황산칼륨(150 ml), 물(150 ml), 포화중탄산나트륨(150 ml) 및 염수(150 ml)로 세척했다. 아세트산에틸층을 건조(MgSO4), 여과 및 절반부피로 농축하고 결정화했다. 여과로 단리하여 백색고형물로서 원하는 테트라펩티드 20.5 g(62% 수율)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.13(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.17(두개의 동시 d, J=7.0 Hz, 6H), 1.25(d, J=7.4 Hz, 3H), 3.91-4.30(m, 6H), 6.87(d, 7.0 Hz, 1H), 7.92(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.07(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.09(d, J=6.6 Hz, 1H); MS(HRFAB, NBA-Li)m/z=437.2600[M+Li]+; C19H34N4O7Li에 대한 이론치 437.2588.HOBT.H 2 O (13.1 g, 85.4 mmol) and EDC.HCl (16.4 g, 85.4 mmol) were added to a solution of Boc-Ala-Ala-OH (20.1 g, 77.2 mmol) in DMF (850 ml). To this solution was added DAla-Ala-OEt 占 TFA (23.3 g, 77.2 mmol) followed by TEA (11.9 ml, 85.4 mmol) and the resulting mixture was stirred for 12 hours. The DMF was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml) and washed with 1N sodium hydrofluoric acid (150 ml), water (150 ml), saturated sodium bicarbonate (150 ml) and brine (150 ml). The ethyl acetate layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to half volume and crystallized. Was isolated by filtration to give the tetrapeptide 20.5 g (62% yield) of the desired as a white solid: 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 ( two co-d, J 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.91-4.30 (m, 6H), 6.87 8.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H); MS (HRFAB, NBA-Li) m / z = 437.2600 [M + Li] + ; C 19 H 34 N 4 O Calcd for 7 Li 437.2588.

E. Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OH의 합성E. Synthesis of Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OH

메탄올(100 ml)중의 Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OEt(10.9 g, 25.3 mmol) 용액을 2.5 M 수산화나트륨(20.0 ml, 50.0 mmol)로 처리하고 그 결과의 용액을 실온에서 2시간동안 교반했다. 용액의 pH를 수성중황산칼륨을 첨가하여 ~3으로 낮추고 그 결과의 혼합물을 아세트산에틸(3×100 ml)로 추출했다. 합한 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 백색고형물로서 원하는 산6.8 g(67% 수율)을 얻었다:Ala-Ala-DAla-Ala-OEt (10.9 g, 25.3 mmol) in methanol (100 ml) was treated with 2.5 M sodium hydroxide (20.0 ml, 50.0 mmol) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours Lt; / RTI > The pH of the solution was lowered to ~ 3 by adding potassium sulfate in water and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 6.8 g (67% yield) of the desired acid as a white solid:

1H NMR(DMSO-d6) δ 1.17(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.20(두개의 동시 d, J=7.1 Hz,6H), 1.28(d, J=1.3 Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 3.90-4.00(m, 1H),4.17-4.30(m, 3H), 6.93(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.96(d, J=6.7 Hz, 1H), 8.04(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=7.8 Hz 1H); MS(HRFAB, NBA-Li) m/z=409.2331[M+Li]+; C17H30N4O7Li에 대한 이론치 409.2353. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 ( two co-d, J = 7.1 Hz, 6H ), 1.28 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.17-4.30 (m, 3H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz 1H); MS (HRFAB, NBA-Li) m / z = 409.2331 [M + Li] + ; Theoretical value for C 17 H 30 N 4 O 7 Li 409.2353.

F. Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-OBzl의 합성Synthesis of F. Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-OBzl

DMF(180 ml)중의 Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OH(6.5 g, 16.3 mmol) 용액에 HOBT·H2O(2.86 g, 18.7 mmol) 및 EDC·HCl(3.58 g, 18.7 mmol)를 첨가했다. 그 결과의 용액을 실온에서 15시간동안 교반하고 DAla-OBzl p-톨루엔술폰산염(6.57 g, 18.7 mmol) 및 TEA(2.6 ml, 18.7 mmol)로 처리했다. 이 혼합물을 12시간동안 교반했다. DMF를 증발시키고 그 잔류물을 아세트산에틸(300 ml) 및 물(300 ml)로 분배했다. 아세트산에틸층을 1N 중황산칼륨(150 ml), 물(150 ml), 포화 중탄산나트륨(150 ml) 및 염수로 세척했다. 그 다음에 아세트산에틸층을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 백색파우더로서 원하는 화합물 9.0 g(100% 수율)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.17(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.21(두개의 동시 d, J=7.0 Hz, 6H), 1.22(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.37(s, 9H), 3.90-4.09(m, 1H), 4.18-4.34(m, 4H), 5.13(ABq, J=12.7, △ν=10.5 Hz, 2H), 6.94(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 5H), 7.97(d, J=7.0 Hz, 1H), 8.10-8.18(m, 2H), 8.25(d, J=6.9 Hz, 1H); MS(HRFAB,NBA-Li)m/z=570.3140[M+Li]+; calcd for C27H41N5O8Li에 대한 이론치 570.3115.HOBT.H 2 O (2.86 g, 18.7 mmol) and EDC.HCl (3.58 g, 18.7 mmol) were added to a solution of Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-OH (6.5 g, 16.3 mmol) in DMF (180 ml) Was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 hours and treated with DAla-OBzl p-toluenesulfonate (6.57 g, 18.7 mmol) and TEA (2.6 ml, 18.7 mmol). This mixture was stirred for 12 hours. The DMF was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate (300 ml) and water (300 ml). The ethyl acetate layer was washed with 1N potassium persulfate (150 ml), water (150 ml), saturated sodium bicarbonate (150 ml) and brine. The ethyl acetate layer was then dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 9.0 g (100% yield) of the desired compound as a white powder: 1 H NMR (DMSO-d 6 ) J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) (M, 4H), 5.13 (ABq, J = 12.7,?? = 10.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H); MS (HRFAB, NBA-Li) m / z = 570.3140 [M + Li] + ; calcd for C 27 H 41 N 5 O 8 Theoretical value for Li 570.3115.

G. Ala-Ala-DAla-Ala-DAla·HCl의 합성Synthesis of G. Ala-Ala-DAla-Ala-DAla HCl

Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-OEt(10.4 g, 18.7 mmol)을 아세트산(225 ml)에 용해하고 농축염산(75 ml)으로 처리했다. 그 결과의 용액을 14시간동안 실온에서 교반했다. 반응물을 농축하고, 물(50 ml)과 공증발시키고 톨루엔 공증발(2×100 ml)함으로써 공비 건조시켜서 백색파우더로서 탈보호된 펜타펩티드 염산염 7.8 g(96% 수율)을 얻었다:1H NMR(D2O) δ 1.29-1.39(m, 12H), 1.47(d, J=7.0 Hz, 3H), 4.06(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.18-1.38(m, 4H); MS(LRFAB, NBA-HCl)374[M+H]+.Boc-Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-OEt (10.4 g, 18.7 mmol) was dissolved in acetic acid (225 ml) and treated with concentrated hydrochloric acid (75 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction was concentrated and azeotropically dried by coevaporation with water (50 ml) and co-evaporation with toluene (2 x 100 ml) to give 7.8 g (96% yield) of the deprotected pentapeptide hydrochloride as a white powder: 1 H NMR d 2 O) δ 1.29-1.39 (m , 12H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-1.38 (m, 4H); MS (LRFAB, NBA-HCl) 374 [M + H] < + >.

H. 시클로-(Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-)의 합성Synthesis of H. cyclo- (Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-)

DMF(2400 ml)중의 Ala-Ala-DAla-Ala-DAla·HCl(7.8 g, 19.0 mmol) 용액에 DPPA(6.29 g, 22.8 mmol) 및 충분한 TEA를 첨가하여 "pH"를 ~8로 조절했다(반응혼합물을 적신 히드리온 페이퍼상에 점을 찍어서 측정함). 이 용액을 48시간동안 -23℃에서 그리고 48시간동안 8℃에서 방치했다. 이 시간동안 TEA를 주기적으로 첨가하면서 "pH"를 다시 ~8로 유지했다. 이 기간이 경과한 후 반응혼합물을 물(2400 ml)에다 붓고 혼합베드 이온교환수지(1200 g)와 6시간동안 교반했다. 수지를 여과로 제거하고 여과액을 ~100 ml의 부피로 농축했다. 에테르(500 ml)를 첨가하고 침전된 백색고형물을 여과로 단리하고 더 이상의 에테르(250 ml)로 세척했다. 그 다음에 고형물을 THF(100 ml)와 12시간 교반함으로서 분쇄하고(미량 DMF를 제거), 여과하고 완전히 건조시켜서 고운 백색파우더로서 원하는 고리펩티드 3.15 g(47% 수율)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6) δ 1.08-1.25(m, 12H), 1.24(d. J=7.3 Hz, 3H), 4.00-410(m, 1H), 4.26-4.30(m, 2H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 1H), 4.41(q, J=7.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22(d, J=6.2 Hz, 1H), 8.33(d, J=7.81, 1H), 8.49(d, J=6.8 Hz, 1H); MS(HRFAB, NBA-HCl) m/z 356.1989(M+H)+; C15H25N5O5(M+H)+에 대한 이론치 356.1934.The pH was adjusted to ~ 8 by adding DPA (6.29 g, 22.8 mmol) and sufficient TEA to a solution of Ala-Ala-DAla-Ala-DAla.HCl (7.8 g, 19.0 mmol) in DMF (2400 ml) The reaction mixture is spotted on a hydrated paper impregnated with water). This solution was left at -23 < 0 > C for 48 hours and at 8 [deg.] C for 48 hours. During this time the " pH " was again maintained at ~ 8 while periodically adding TEA. After this period of time, the reaction mixture was poured into water (2400 ml) and stirred with a mixed bed ion exchange resin (1200 g) for 6 hours. The resin was removed by filtration and the filtrate was concentrated to a volume of ~ 100 ml. Ether (500 ml) was added and the precipitated white solid was isolated by filtration and washed with further ether (250 ml). The solids were then triturated (with trace DMF removed) by stirring with THF (100 ml) for 12 hours, filtered and thoroughly dried to give 3.15 g (47% yield) of the desired ring peptide as a fine white powder: 1 H NMR DMSO-d 6) δ 1.08-1.25 ( m, 12H), 1.24 (d. J = 7.3 Hz, 3H), 4.00-410 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.83 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 7.81, 1 H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (HRFAB, NBA-HCl) m / z 356.1989 (M + H) < + >; C 15 H 25 N 5 O 5 (M + H) + Calcd for 356.1934.

I. (2S, 5R, 8S, 11R, 14S)-펜타메틸-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸의 합성I. Synthesis of (2S, 5R, 8S, 11R, 14S) -pentamethyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane

실온 THF(70 ml)중의 시클로-(Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-)(3.10 g, 8.70 mmol) 교반현탁액에 수소화리튬알루미늄(THF중의 1.0 M 용액 108ml, 108 mmol)을 첨가했다. 그 결과의 혼합물을 2신간동안 실온에서 교반한후 16시간동안 가열환류했다. 그 다음에 혼합물을 ~-20℃로 냉각하고 포화황산나트륨(~30 ml)을 적하첨가하면서 퀀칭했다. 그 결과의 혼합물을 농축하여 건조백색파우더로 하고 이 파우더를 에테르와 분쇄했다(2×150 ml). 합한 분쇄물을 농축하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색고형물로서 원하는 리간드 1.10 g(44% 수율)을 얻었다:1H NMR(CDCl3) δ 0.96(d, J=5.2 Hz, 3H), 1.00(두개의 동시 d, J=5.0Hz, 6H), 1.02(두개의 동시 d, J=5.0 Hz, 6H), 1.30-1.55(bm, 2H)1.85-2.15(bs, 3H), 2.05-2.19(m, 5H), 2.42-3.00(콤플렉스 m, 12H); MS(HRFAB, NBA-HCl) m/z=286.3013 (M+H)+; C15H36N5에 대한 이론치 286.2971.To a stirred suspension of cyclo- (Ala-Ala-DAla-Ala-DAla-) (3.10 g, 8.70 mmol) in THF (70 ml) at room temperature was added lithium aluminum hydride (108 ml of a 1.0 M solution in THF, 108 mmol). The resulting mixture was stirred for two days at room temperature and then heated to reflux for 16 hours. The mixture was then quenched by cooling to -20 < 0 > C and adding saturated sodium sulfate (~30 ml) dropwise. The resulting mixture was concentrated to dry white powder and the powder was triturated with ether (2 x 150 ml). The combined fractions were concentrated and recrystallized from acetonitrile to give 1.10 g (44% yield) of the desired ligand as a white solid: 1 H NMR (CDCl 3 )? 0.96 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.00 J = 5.0 Hz, 6H), 1.02 (two simultaneous d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.30-1.55 (bm, 2H) 1.85-2.15 (bs, 3H), 2.05-2.19 5H), 2.42-3.00 (complex m, 12H); MS (HRFAB, NBA-HCl) m / z = 286.3013 (M + H) < + >; Theoretical value for C 15 H 36 N 5 286.2971.

J. [철(III)디클로로-(2S, 5R, 8S, 11R, 14S)-펜타메틸-1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸]헥사플루오로인산염의 합성J. Synthesis of [(III) dichloro- (2S, 5R, 8S, 11R, 14S) -pentamethyl-1,4,7,10,13-pentaazacyclopentadecane] hexafluorophosphate

이 착물은 실시예 3에서 이미 설명한 방법과 전적으로 유사한 방법으로 제조했다. 조 황색고형물을 에탄올로부터 재결정화한 후, 황색결정을 40% 수율로 얻었다. C15H35N5Cl2FeF6P에 대한 분석 이론치: C,32.37; H, 6.34: N, 12.59. 실측치: C, 32.44; H, 6.30; N, 12.40.This complex was prepared in a manner entirely analogous to that already described in Example 3. The crude yellow solid was recrystallized from ethanol to give yellow crystals in 40% yield. Anal. Calcd. For C 15 H 35 N 5 Cl 2 FeF 6 P: C, 32.37; H, 6.34: N, 12.59. Found: C, 32.44; H, 6.30; N, 12.40.

실시예 5Example 5

유동정지 반응속도분석Flow stop reaction rate analysis

유동정지 반응속도분석을 이용하여 화합물이 초과산화물의 불균등화에 촉매작용을 하는지 측정했다(Riley, D.P., Rivers, W.J. and Weiss, R.H., "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems." Anal. Biochem, 196, 344-349[1991]). 일관되고 정확한 측정치를 달성하기위해 모든 시약은 생물학적으로 청결하고 무금속이었다. 이를 달성하기위해, 모든 완충액(Clabiochem)은 생물학적 등급, 무금속 완충액이었고, 우선 0.1N HCl, 이어서 정제수로 세척하고, 이어서 pH 8의 104M EDTA욕에서 세정하고, 이어서 정제수로 세정하고 몇시간동안 65℃에서 건조시킨 기구로 조작했다. 칼륨 초과산화물의 건조 DMSO용액(Aldrich)을 건조유리기구를 사용한 진공분위기 건조 글로브박스에서 아르곤의 건조하고 불활성인 분위기하에서 제조했다. DMSO용액은 모든 유동정지실험 직전에 제조했다. 황색 고형물 칼륨 초과산화물(~100 mg)을 분쇄하는데 막자사발과 막자를 사용했다. 그 다음에 파우더를 몇방울의 DMSO와 분쇄하고 슬러리를 추가의 DMSO 25 ml를 함유하는 플라스크로 옮겼다. 그 결과의 슬러리를 1/2시간동안 교반한 다음 여과했다. 이 과정으로 DMSO중의 초과산화물 ~2mM 농도를 재현가능하게 얻었다. 이 용액을 질소하에 시린지를 로딩하기전에 밀폐 바이알내에 질소하에서 글로브백으로 옮겼다. DMSO/초과산화물 용액이 물, 열, 공기, 및 외래 금속에 매우 민감함을 주의해야한다. 신선하고, 순수한 용액은 매우 경미한 누르스름한 색조를 띤다.Flow-quench kinetics analysis was used to determine if the compound catalyzed the disproportionation of excess oxides (Riley, DP, Rivers, WJ and Weiss, RH, "Stopped-Flow Kinetic Analysis for Monitoring Superoxide Decay in Aqueous Systems." Anal. Biochem, 196, 344-349 [1991]). All reagents were biologically clean and metal-free to achieve consistent and accurate readings. To achieve this, all of the buffer (Clabiochem) was a biological grade, metal-free buffer, washed first with 0.1 N HCl, then with purified water, then with a pH 4, 10 4 M EDTA bath, then with purified water, Lt; RTI ID = 0.0 > 65 C. < / RTI > A dry DMSO solution of excess potassium oxide (Aldrich) was prepared in a dry, inert atmosphere of argon in a vacuum atmosphere drying glove box using a dry glass instrument. DMSO solution was prepared just before all flow stop experiments. Mortar bowl and mortar were used to grind the yellow solid potassium excess oxide (~ 100 mg). The powder was then pulverized with a few drops of DMSO and the slurry transferred to a flask containing 25 ml of additional DMSO. The resulting slurry was stirred for 1/2 hour and then filtered. This procedure reproducibly yielded ~2 mM concentration of excess oxide in DMSO. This solution was transferred to a glove bag under nitrogen in a sealed vial before loading the syringe under nitrogen. It should be noted that the DMSO / superoxide solution is very sensitive to water, heat, air, and foreign metals. The fresh, pure solution has a very slight yellowish hue.

완충용액을 위한 물은 사내 탈염수 시스템으로부터 Barnstead Nanopure Ultrapure Series 550 water system으로 인도한 다음, 우선 알카리성 과망간산칼륨으로부터 그다음에 묽은 EDTA용액으로부터 증류해서 이중증류했다. 예를 들어 과망간산칼륨 1.0g을 함유하는 용액, 물 2리터 및 pH를 9.0으로 하기위해 필요한 추가적 수산화나트륨을 용매증류 헤드를 구비한 2리터 플라스크에 첨가했다. 이 증류는 물에 있는 어떤 미량의 유기화합물도 산화할 것이다. 최종증류를 제1 스틸로부터의 물 1500ml 및 1.0×106M EDTA를 함유하는 2.5리터 플라스크에서 질소하에 실행했다. 이 단계는 초고순도의 물로부터 남아있는 미량의 금속을 제거할 것이다. EDTA 미스트가 스틸 헤드로의 환류 아암에 걸쳐 휘발하는 것을 방지하기위해, 40cm 수직아암을 유리비드로 충전하고 절연체로 둘러쌌다. 이 시스템은 2.0nanomhos/cm2미만의 도전율을 갖는 것으로 측정될 수 있는 탈산소수를 생성한다.The water for the buffer solution was passed from the in-house desalted water system to the Barnstead Nanopure Ultrapure Series 550 water system, followed by distillation from the alkaline potassium permanganate solution followed by distillation from the dilute EDTA solution. For example, a solution containing 1.0 g of potassium permanganate, 2 liters of water and additional sodium hydroxide needed to adjust the pH to 9.0 were added to a 2 liter flask equipped with a solvent distillation head. This distillation will oxidize any trace organic compounds in water. Final distillation was carried out under nitrogen in a 2.5 liter flask containing 1500 ml of water from first steel and 1.0 x 10 6 M EDTA. This step will remove the remaining trace metals from ultra-high purity water. To prevent the EDTA mist from volatilizing over the reflux arm to the steelhead, a 40 cm vertical arm was filled with glass beads and surrounded by an insulator. The system produces deasphalted water that can be measured to have a conductivity of less than 2.0 nanomhos / cm < 2 >.

유동정지 분광계 시스템은 Kinetic Instruments Inc. (Ann Arbor, MI)가 설계하고 제조했고 MAC IICX 퍼스널 컴퓨터로 인터페이스접속했다. 유동정지 분석을 위한 소프트웨어는 Kinetics Instrument Inc.로부터 구비했고 MacAdios 드라이버가 있는 QuickBasic으로 작성했다. 종래의 인젝터 부피(완충액 0.10 ml 및 DMSO 0.006 ml)를 DMSO용액위로 많은 과량의 물이 함께 혼합되도록 맞추었다. 실제 비율은 대략 19/1 이었고 수용액중의 초과산화물의 초기농도는 60-120 μM 범위였다. 245 nm에서 H2O 중의 초과산화물의 공지된 흡광계수는 ~2250 M-1cm-1(1)이기 때문에, 2 cm 경로 길이 셀에 대해 대략 0.3-0.5의 초기흡광치가 예상되고, 이것은 실험적으로 관측된다. 초과산화물의 DMSO용액과 혼합되는 수용액은 80 mM농도의 Hepes 완충액, pH 8.1(유리산 + Na 형태)를 사용하여 제조했다. 저수조 시린지중 한 개를 DMSO용액 5ml로 채우고 한편 나머지는 수성 완충용액 5 ml로 채웠다. 전체의 주입 블록, 믹서, 분광계 셀을 21.0 ± 0.5℃ 온도의 서모스탯 순환수욕중에 침지했다.The flow-quiescent spectrometer system was purchased from Kinetic Instruments Inc. (Ann Arbor, Mich.) And interfaced to a MAC IICX personal computer. Software for flow stop analysis was prepared by QuickBasic with the MacAdios driver from Kinetics Instrument Inc. Conventional injector volume (0.10 ml Buffer and 0.006 ml DMSO) was adjusted so that a large excess of water was mixed together over the DMSO solution. The actual ratio was approximately 19/1 and the initial concentration of excess oxides in aqueous solution ranged from 60-120 μM. Because the known extinction coefficient of the superoxide in H 2 O at 245 nm is ~ 2250 M -1 cm -1 (1), an initial absorbance value of approximately 0.3-0.5 for a 2 cm path length cell is expected, Lt; / RTI > The aqueous solution to be mixed with the DMSO solution of the excess oxide was prepared using Hepes buffer, pH 8.1 (free acid + Na form) at 80 mM concentration. One of the reservoir syringes was filled with 5 ml of DMSO solution while the remainder was filled with 5 ml of aqueous buffer solution. The entire injection block, mixer and spectrometer cell were immersed in a thermostat circulating water bath at a temperature of 21.0 ± 0.5 ° C.

초과산화물 붕괴에 대한 데이터수집을 시작하기전에, 완충액 및 DMSO용액의 몇번의 주사(shot)를 혼합챔버로 주입함으로써 기준선 평균을 얻었다. 이 주사를 평균을 내고 기준선으로서 저장했다. 일련의 운전동안 수집된 제1주사는 촉매를 함유하지 않은 수용액과 함께였다. 이것은 각 일련의 실험이 제1차 초과산화물 붕괴 프로파일을 일으킬 수 있는 오염이 없음을 보장한다. 완충용액의 몇번의 주사에 대해 관측된 붕괴가 제2차이면, 철(III) 착물용액을 사용할 수 있다. 일반적으로 잠재 SOD촉매를 광범위한 농도범위에 걸쳐 스크리닝했다. DMSO와 수성 완충액을 혼합할 때 초과산화물의 초기농도가 ~1.2×10-4M이기 때문에, 본 발명자는 기질 초과산화물보다 적어도 20배 낮은 철(III)착물 농도를 사용하기를 원했다. 따라서 본 발명자는 5×10-7내지 8×10-6M 범위의 농도를 사용하여 SOD 활성에 대해 화합물을 일반적으로 스크리닝했다. 실험으로부터 얻은 데이터는 적절한 수학적 프로그램(예를 들어 Cricket Graph)에 도입하여 표준 반응속도 데이터 분석을 행했다. 실시예 1-4의 철(III) 착물에 의한 초과산화물의 불균등화에 대한 촉매속도상수를 관측된 속도상수(kobs) 대 철(III) 착물농도의 선형 플롯으로부터 측정했다. kobs값을 245nm에서의 ln 흡광도 대 철(III) 착물에 의한 초과산화물의 불균등화를 위한 시간의 선형 플롯으로부터 얻었다. 실시예 1-4의 철(III)착물의 kcat(M-1sec-1)는 표 1에 제시했다.Baseline averages were obtained by injecting several shots of buffer and DMSO solution into the mixing chamber before starting data collection for excess oxide degradation. This shot was averaged and stored as a baseline. The first injection collected during the series of runs was with an aqueous solution containing no catalyst. This ensures that each series of experiments is free from contamination that can lead to a first excess oxide degradation profile. For a few injections of the buffer solution, the observed disruption may be the second difference, an iron (III) complex solution. In general, potential SOD catalysts were screened over a wide range of concentrations. Because the initial concentration of superoxide is ~ 1.2 × 10 -4 M when DMSO and aqueous buffer are mixed, we wanted to use an iron (III) complex concentration at least 20 times lower than the substrate excess oxide. Thus, the inventors have generally screened compounds for SOD activity using concentrations in the range of 5 × 10 -7 to 8 × 10 -6 M. The data from the experiment was introduced into an appropriate mathematical program (for example, Cricket Graph) to perform standard reaction rate data analysis. The catalyst rate constants for disproportionation of excess oxides by the iron (III) complexes of Examples 1-4 were measured from a linear plot of observed rate constants (k obs ) versus iron (III) complexes. k obs values were obtained from a linear plot of ln absorbance at 245 nm versus time for disproportionation of excess oxides by iron (III) complexes. The k cat (M -1 sec -1 ) of the iron (III) complex of Example 1-4 is shown in Table 1.

실시예 1-4의 질소함유 거대고리리간드의 철(III) 착물은 상기한 kcat로부터 알 수 있는 바와 같이 초과산화물의 불균등화에 효과적인 촉매였다.The iron (III) complexes of the nitrogen-containing macrocyclic ligands of Examples 1-4 were effective catalysts for disproportionation of excess oxides as can be seen from the above-mentioned k cat .

(표 I)(Table I)

화합물실시예 No.Example Compound No. kcat ＠pH=7.6, 21℃(M-1sec-1)k cat @ pH = 7.6, 21 ° C (M -1 sec -1 ) 1One 1.06×107 1.06 × 10 7 22 0.96×107 0.96 x 10 7 33 1.60×107 1.60 x 10 7 44 2.94×107 2.94 × 10 7

Claims (12)

하기 (a) 및 (b)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 초과산화물을 불균등화하기위해 유용한 단위투여량형태의 약학적 조성물.A pharmaceutical composition in unit dosage form useful for disproportionating a superoxide, characterized by comprising (a) and (b): (a) 하기식으로 표시된 착물의 치료적으로 또는 예방적으로 유효량:(a) a therapeutically or prophylactically effective amount of a complex represented by the formula: 상기 식에서, R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9및 R'9는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알켄일, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알켄일알킬, 알킬시클로알킬, 알켄일시클로알킬, 알킬시클로알켄일, 알켄일시클로알켄일, 헤테로고리, 아릴 및 아랄킬라디칼 그리고 α-아미노산의 α-탄소에 부착된 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 독립적으로 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리를 형성하고; 또는 R 또는 R' 및 R1또는 R'1, R2또는 R'2및 R3또는 R'3, R4또는 R'4및 R5또는 R'5, R6또는 R'6및 R7또는 R'7, 그리고 R8또는 R'8및 R9또는 R'9는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 독립적으로 2내지 20개의 탄소원자를 갖는 질소함유 헤테로고리를 형성하고, 단 질소함유 헤테로고리가 질소에 부착된 수소를 함유하지않는 방향족 헤테로고리이면, 역시 거대고리중에 있는 질소인, 상기식중의 질소에 부착된 수소와 거대고리의 동일한 탄소원자에 부착된 R기가 없고;Wherein R, R, R ', R 1 , R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 6, R '6, R 7, R '7, R 8, R' 8, R 9 and R '9 independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkyl And the radicals attached to the a-carbon of the alpha-amino acid, and the radicals attached to the alpha-carbon of the alpha -amino acid, wherein the radicals are selected from the group consisting of alkyl, ; Or R 1 or R '1 and R 2 or R' 2, R 3 or R '3 and R 4 or R' 4, R 5 or R '5 and R 6 or R' 6, R 7 or R '7 and R 8 or R ' 8 , and R 9 or R' 9 and R or R 'together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated, partially saturated or unsaturated ring having 3 to 20 carbon atoms independently; Or R or R 'and R 1 or R' 1, R 2 or R '2 and R 3 or R' 3, R 4 or R '4 and R 5 or R' 5, R 6 or R '6 and R 7 Or R ' 7 and R 8 or R' 8 and R 9 or R ' 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a nitrogen-containing heterocycle having 2 to 20 carbon atoms independently and the nitrogen-containing heterocycle An aromatic heterocycle not containing hydrogen attached to nitrogen has no R attached to the same carbon atom of the macrocyclic ring and hydrogen attached to the nitrogen in the above formula which is also nitrogen in the macrocycle; X, Y 및 Z는 할로겐화물, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 산화아민, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 일산화질소, 시아니드, 시안산염, 티오시안산염, 이소시안산염, 이소티오시안산염, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 질산염, 아질산염, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 아킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 황산염, 아황산염, 중황산염, 중아황산염, 티오황산염, 티오아황산염, 히드로아황산염, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 산화알킬포스핀, 산화아릴포스핀, 산화알킬아릴 포스핀, 황화알킬포스핀, 황화아릴포스핀, 황화알킬아릴포스핀, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 포스피너스산, 아릴 포스피너스산, 인산염, 티오인산염, 아인산염, 피로아인산염, 3인산염, 인산수소, 인산이수소, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 카르밤산알킬, 카르밤산아릴, 카르밤산알킬아릴, 티오카르밤산알킬, 티오카르밤산아릴, 티오카르밤산알킬아릴, 디티오카르밤산알킬, 디티오카르밤산아릴, 디티오카르밤산알킬아릴, 중탄산염, 탄산염, 과염소산염, 염소산염, 아염소산염, 차아염소산염, 과브롬산염, 브롬산염, 아브롬산염, 차아브롬산염, 테트라할로망간산염, 테트라플루오로붕산염, 헥사플루오로안티몬산염, 차아인산염, 요오드산염, 과요오드산염, 메타붕산염, 붕산 테트라아릴, 붕산테트라알킬, 타르타르산염, 살리실산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 사카린산염, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실산염, 및 이온교환수지의 아니온, 또는 그것의 대응 아니온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 X, Y 및 Z는 "R"기중 한 개 이상에 독립적으로 부착되고 n은 0 또는 1의 정수이다.X, Y and Z are selected from the group consisting of halides, oxo, aco, hydroxy, alcohol, phenol, diacid, peroxo, hydroperoxo, alkylperoxo, arylperoxo, ammonia, alkylamino, arylamino, heterocycloalkyl Wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, heterocycloarylamino, oxidized amines, hydrazine, alkylhydrazine, arylhydrazine, nitric oxide, cyanide, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate, alkylnitrile, The present invention relates to a process for the production of a compound represented by the following general formula (1): wherein R 1 is selected from the group consisting of aryl isonitrile, nitrate, nitrite, azido, alkylsulfonic acid, arylsulfonic acid, alkylsulfoxide, arylsulfoxide, alkylarylsulfoxide, alkylsulfinic acid, An alkylthiolcarboxylic acid, an alkylthiothiocarboxylic acid, an alkylcarboxylic acid, an arylcarboxylic acid, a urea, an alkylurea, an arylurea, an alkylaryl A sulfonium salt, a sulfonium salt, a sulfonium salt, a bisulfate, a thiosulfate, a thiosulfate, a hydrosulfite, an alkylphosphine, an arylphosphine, an alkylphosphine oxide, an alkylphosphine oxide, An alkyl phosphine oxide, an aryl phosphonic acid, an aryl phosphinic acid, an alkylpolysinic acid, an arylphosphonic acid, an arylphosphonic acid, an arylphosphinic acid, an alkylphosphinic acid, an arylphosphonic acid, an arylphosphonic acid, Wherein the at least one compound is selected from the group consisting of benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, phosphonic acid, phosphates, phosphates, thiophosphates, phosphites, pyrophosphates, triphosphates, Alkyl aryl thiocarbamates, alkyl aryl thiocarbamates, alkyl dithiocarbamates, aryl dithiocarbamates, alkylaryl dithiocarbamates, bicarbonates, carbonates, carbonates, The present invention also relates to a method for producing a metal salt of a perchlorate, a chlorate, a chlorate, a hypochlorite, a perbromate, a bromate, an abbrate, a hypobromite, a tetrachlorate, a tetrafluoroborate, a hexafluoroantimonate, a hypophosphate, Anion of an ion exchange resin, or an anion of an ion exchange resin, or an anion of an ion exchange resin, wherein the anion is selected from the group consisting of a tetraaryl borate, a tetraaryl borate, a tetraalkyl borate, a salicylate, a succinate, a citrate, an ascorbate, Or X, Y and Z are independently attached to at least one of the "R" groups and n is an integer of 0 or 1. (b) 비독성, 약학적허용 담체, 보조제 또는 부형제.(b) non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or excipients. 제 1 항에 있어서, R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9및 R'9중 적어도 한 개는 알킬, 또는 -OR10또는 -NR10R11로 치환된 알킬이고 여기에서 R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 나머지 "R"기는 수소이거나 또는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리의 일부를 형성하거나, 또는 질소함유헤테로고리의 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 1, wherein, R, R ', R 1 , R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 6, R '6, R 7, R' 7, R 8, R '8, R 9 and R' 9 is at least one of an alkyl and R 10 and where substituted alkyl, or -OR 10 or -NR 10 R 11 R < 11 > is independently hydrogen or alkyl; Wherein the remaining " R " groups are hydrogen or form part of a saturated, partially saturated or unsaturated ring, or form part of a nitrogen containing heterocycle. 제 2 항에 있어서, R, R', R1, R'1, R2, R'2, R3, R'3, R4, R'4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R'7, R8, R'8, R9및 R'9중 적어도 두 개는 알킬, 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬이고 상기 나머지 "R"기는 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 2, wherein, R, R ', R 1 , R' 1, R 2, R '2, R 3, R' 3, R 4, R '4, R 5, R' 5, R 6, R At least two of R 6 , R 7 , R 7 , R 8 , R 8 , R 9 and R 9 are alkyl or alkyl substituted with an -OR 10 or -NR 10 R 11 group and the remaining "R" Wherein the group is hydrogen. 제 1 항에 있어서, R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'중 적어도 한가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 3 내지 20개의 탄소원자를 갖는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리를 형성하고; 나머지 "R"기는 수소, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬이거나 또는 질소함유헤테로고리의 일부를 형성하고; 여기에서 R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 1, wherein, R 1 or R '1 and R 2 or R' 2, R 3 or R '3 and R 4 or R' 4, R 5 or R '5 and R 6 or R' 6, R 7 Or R ' 7 and R 8 or R' 8 and at least one of R 9 or R ' 9 and R or R' together with the carbon atoms to which they are attached form a saturated ring, partially saturated ring or unsaturated Form a ring; The remaining " R " groups are hydrogen, alkyl or alkyl substituted with an-OR < 10 > or -NR < 10 > R < 11 > group or form part of a nitrogen containing heterocycle; Wherein R 10 and R 11 are independently hydrogen or alkyl. 제 4 항에 있어서, 상기 나머지 "R"기는 수소, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 4, wherein said remaining "R" groups are compositions wherein the alkyl is substituted with hydrogen, alkyl or -OR 10 or -NR 10 R 11. 제 5 항에 있어서, R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'중 적어도 한가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로헥사노기인 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 5, wherein, R 1 or R '1 and R 2 or R' 2, R 3 or R '3 and R 4 or R' 4, R 5 or R '5 and R 6 or R' 6, R 7 Or R ' 7 and R 8 or R' 8 , and at least one of R 9 or R ' 9 and R or R' is a cyclohexano group with the carbon atoms to which they are attached. 제 6 항에 있어서, R1또는 R'1및 R2또는 R'2, R3또는 R'3및 R4또는 R'4, R5또는 R'5및 R6또는 R'6, R7또는 R'7및 R8또는 R'8, 그리고 R9또는 R'9및 R 또는 R'중 적어도 두가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로헥사노기인 것을 특징으로 하는 조성물.The method of claim 6 wherein, R 1 or R '1 and R 2 or R' 2, R 3 or R '3 and R 4 or R' 4, R 5 or R '5 and R 6 or R' 6, R 7 Or R ' 7 and R 8 or R' 8 , and at least two of R 9 or R ' 9 and R or R' are cyclohexano groups with the carbon atoms to which they are attached. 제 1 항에 있어서, R 또는 R' 및 R1또는 R'1, R2또는 R'2및 R3또는 R'3, R4또는 R'4및 R5또는 R'5, R6또는 R'6및 R7또는 R'7, 그리고 R8또는 R'8및 R9또는 R'9중 적어도 한가지는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 결합하여 질소함유 헤테로고리를 형성하고; 나머지 "R"기는 수소, 알킬 또는 -OR10또는 -NR10R11기로 치환된 알킬이거나 또는 포화고리, 부분포화고리 또는 불포화고리의 일부를 형성하고; 여기에서 R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.The compound of claim 1, wherein R or R 'and R 1 or R' 1 , R 2 or R ' 2 and R 3 or R' 3 , R 4 or R ' 4 and R 5 or R' 5 , R 6 or R 6 and R 7 or R ' 7 and at least one of R 8 or R' 8 and R 9 or R ' 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a nitrogen-containing heterocycle; The remaining "R" groups are hydrogen, alkyl or alkyl substituted with an -OR 10 or -NR 10 R 11 group or form part of a saturated, partially saturated or unsaturated ring; Wherein R 10 and R 11 are independently hydrogen or alkyl. 제 1 항에 있어서, X, Y 및 Z는 할로겐화물, 유기산, 질산염 및 중탄산염 아니온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein X, Y, and Z are independently selected from the group consisting of halides, organic acids, nitrates, and bicarbonates. 제 1 항의 착물의 치료적으로 또는 예방적으로 유효량을 적어도 부분적으로는 초과산화물로 매개된 질환이나 장해의 예방 또는 치료의 필요로 피험체에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 그러한 질환이나 장해를 예방하거나 치료하는 방법.A method for preventing or ameliorating a disease or disorder characterized by comprising administering to a subject a therapeutically or prophylactically effective amount of the complex of claim 1 at least partially in need of prevention or treatment of a disease or disorder mediated by a superoxide. Or treatment. 제 10 항에 있어서, 상기 질환 또는 장해는 허혈성 기관에 대한 재관류상해, 외과적으로 유발된 허혈, 염증성 장질환, 류마티스양관절염, 골관절염, 건선, 장기이식거부반응, 방사선유발상해, 옥시던트유발 조직상해 및 손상, 죽상경화증, 혈전증, 혈소판응집, 전이, 발작, 급성췌장염, 인슐린의존성 당뇨병, 파종성 혈관내응고, 지방성 색전증, 성인 및 유아 호흡곤란, 및 발암현상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.11. The method of claim 10, wherein the disease or disorder is selected from the group consisting of reperfusion injury to ischemic organs, surgically induced ischemia, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, organ transplant rejection response, radiation induced injury, Wherein the disease is selected from the group consisting of atherosclerosis, atherosclerosis, thrombosis, platelet aggregation, metastasis, seizure, acute pancreatitis, insulin dependent diabetes mellitus, disseminated intravascular coagulation, fatty embolism, adult and infant dyspnea, Way. 제 11 항에 있어서, 상기 질환 또는 장해는 허혈성 기관에 대한 재관류상해, 외과적으로 유발된 허혈, 발작, 죽상경화증 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.12. The method of claim 11, wherein said disease or disorder is selected from the group consisting of reperfusion injury to ischemic organs, surgically induced ischemia, stroke, atherosclerosis and inflammatory bowel disease.
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