KR19990022943A - Formyl derivatives as nonionic contrast agents - Google Patents

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KR19990022943A
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밀로스 소박
로날드 씨 테리
제임스 고오돈 3세 더글래스
알렌 세릭손
제이슨 브라운
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밀로스 소박
바이오피지카, 인크
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Abstract

본 발명은 카르복스아미드 치환 N-포르밀, N-알킬 또는 히드록시알킬 트리요오도 아닐리드에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 높은 요오드 함량과 양호한 수용성을 가지므로 종래의 비이온성 조영제를 대체하여 바람직하게 사용할 수 있는 것이다.The present invention relates to carboxamide substituted N-formyl, N-alkyl or hydroxyalkyl triiodoanilides. The compound according to the present invention has a high iodine content and good water solubility, and thus can be preferably used in place of the conventional nonionic contrast agent.

Description

비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체Formyl derivatives as nonionic contrast agents

엑스-레이는 위장관, 혈관계 및 개별 고체기관과 같은 몸체의 여러 구간을 검사하기 위해 가장 널리 사용되는 진단도구이다. 그 과정은, 조직내에서 고유 대비 구별효과가 낮은 요오드화 조영제와 함께 수행된다. 조영제에 대한 판정기준은, 생물학적으로 불활성일 것, 해부학적 상세구조를 정확하고 일관되게 묘사할 수 있을 것, 정밀한 방사선불투과성을 제공할 것, 높은 요오드 함량을 가질 것, 수용성이고 투여 농도에서 상당한 오스몰농도를 가질 것 등이다. 사용할 조영제에 대한 요구조건은 검사의 종류에 따라 변한다. 또한, 조영제는 인위적인 구조의 모사를 방지하기 위해 실질적으로 균질하여야 하고, 사용중 pH 또는 다른 생리적 조건에 의해 영향을 받지 않아야 된다.X-rays are the most widely used diagnostic tools for examining different sections of the body, such as the gastrointestinal tract, vasculature and individual solid organs. The process is performed with iodinated contrast agents with low intrinsic contrast in tissues. The criteria for contrast agents should be biologically inert, be able to accurately and consistently describe anatomical details, provide precise radiopacity, have a high iodine content, be water soluble and significant at dose levels. Osmolality, etc. The requirements for the contrast medium to be used vary with the type of test. In addition, the contrast agent should be substantially homogeneous to prevent simulation of artificial structure and should not be affected by pH or other physiological conditions during use.

비이온성 조영제는 수용성이 부여되도록 친수성을 높여 주는 히드록시알콜킬성분을 함유한다. 그런데, 수용성은 수용액중에서 이성체 혼합물을 형성하는 화합물 능력에 의해 크게 영향을 받는다. 히드록시알킬화 아닐리드를 함유하는 비이온성 조영제에서, 이성체 혼합물은 치환된 아닐리드기의 엔도 및 엑소 이성에 좌우된다. 대개 아미노기에 결합된 아실기는 아세틸, 글리콜산, 글리세르산인데, 이는 이러한 아실기가 안정하고 상대적으로 저분자량이기 때문이다. 상기한 수용성과 다른 요건뿐만 아니라 요오드 함량이 높아질 수 있는, 신규의 개량된 비이온성 조영제를 개발하는 것은 상당한 중요성이 있다.The nonionic contrast agent contains a hydroxyalcohol component which enhances hydrophilicity to impart water solubility. However, water solubility is greatly affected by the compound's ability to form an isomeric mixture in aqueous solution. In nonionic contrast agents containing hydroxyalkylated anilide, the isomeric mixture depends on the endo and exo isomers of the substituted anilide group. Usually the acyl groups bound to amino groups are acetyl, glycolic acid, glyceric acid, because these acyl groups are stable and relatively low molecular weight. It is of great importance to develop new, improved nonionic contrast agents, which may result in high iodine content as well as the above water solubility and other requirements.

본 발명의 관련문헌으로는, 미국 특허 4,547,357, 4,021,481, 3,701,771, 4,364,921 및 4,341,756 등이 있다.Related documents of the present invention include US Patents 4,547,357, 4,021,481, 3,701,771, 4,364,921 and 4,341,756.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은, N-포르밀화, N-알킬화 또는 N-히드록시알킬화 트리요오도아닐리드 또는 비스-화합물로서, 그 각 고리에서의 잔여위치가 적어도 하나의 카르복시기 또는 아미노기로 치환되어 있는 신규의 비이온성 조영제를 제공한다. 본 조성물은 높은 수용성, 양호한 안정성, 높은 요오드 함량을 갖는다. 또한, 본 화합물은 엑스-레이 및 기타 비침입 진단 분야에서 조영제의 용도로서 다양하게 적용될 수 있다.The present invention relates to a novel nonionic, N-formylated, N-alkylated or N-hydroxyalkylated triiodoanilide or bis-compound, wherein the remaining position in each ring is substituted with at least one carboxyl or amino group. Provide contrast agent. The composition has high water solubility, good stability, high iodine content. In addition, the present compounds can be applied variously as the use of contrast agents in the field of x-ray and other non-invasive diagnostics.

본 발명은 비이온성 조영제에 관한 것이다.The present invention relates to nonionic contrast agents.

본 발명에서는 우수한 수용성 및 높은 요오드 함량을 갖는 비이온성 조영제가 제공된다. 본 조영제는 치환된 트리요오도벤젠(대칭 또는 비대칭, 통상적으로 대칭)에 결합된 N-포르밀, N-알킬 또는 N-히드록시알킬 아미노기를 적어도 하나이상 갖는 것을 특징으로 하는데, 그 2개의 잔여 위치는 0 내지 1개의 치환 아미노기와 1 내지 2개의 비옥소카르보닐기, 구체적으로는 아미드, 더욱 구체적으로는 미치환 또는 N-알킬 또는 N-히드록시알킬 아미드(단일치환 및 이치환), 즉 0 내지 2개의 알킬(히드록시알킬 포함) 치환체가 있는 아미드를 가진다. 본 화합물은 단량체, 또는 결합 또는 더욱 일반적으로는 알킬렌 연결기에 의해 연결된 비스-이합체일 수 있다.In the present invention there is provided a nonionic contrast agent having good water solubility and high iodine content. The contrast agent is characterized by having at least one N-formyl, N-alkyl or N-hydroxyalkyl amino group bonded to a substituted triiodobenzene (symmetrical or asymmetrical, typically symmetrical), the two remaining being The position is 0 to 1 substituted amino group and 1 to 2 nonoxocarbonyl groups, specifically amides, more specifically unsubstituted or N-alkyl or N-hydroxyalkyl amides (monosubstituted and disubstituted), i.e. 0 to 2 Amides with four alkyl (including hydroxyalkyl) substituents. The compound may be a monomer or a bis-dimer linked by a bond or more generally an alkylene linker.

대부분의 경우, 본 발명에 따른 단량체 화합물은 탄소원자를 30개 미만, 보통 25개 미만, 바람직하기로는 약 20개 미만 갖는 것으로, 보통 약 12개이상, 더욱 보통은 약 14개이상의 탄소원자를 갖는다. 이합체는 2배의 탄소원자를 가질 수 있는데, 통상 탄소원자수×2+5개 이하, 더욱 통상적으로는 탄소원자수×2+3개이하이다. 포르밀화 아닐린 질소외의 질소 원자는, 고리형 탄소원자에 부착된 비-옥소카르보닐에 부착되는 경우 단일 또는 이치환(통상 단일 치환)일 수 있는 반면, 고리형 탄소원자에 부착된 질소는 이치환, 즉 포르밀화, 및 N-알킬 또는 N-히드록시알킬화된 것이다. 2개의 치환체가 아미드 질소에 존재할 때 통상 하나는 옥시알킬기이고 다른 하나는 알킬기일 것이다. (카르복스아미드 및 아미드 질소와 관련하여, 비-옥소-카르보닐 탄소가 고리형 탄소원자에 부착되도록 하여, 질소가 고리형 탄소원자에 부착되는 포름아디닐기와 구분되게 된다).In most cases, the monomer compounds according to the invention have less than 30 carbon atoms, usually less than 25 carbon atoms, preferably less than about 20 carbon atoms, usually having at least about 12 carbon atoms, more usually at least about 14 carbon atoms. The dimer can have twice as many carbon atoms, usually less than 2 + 5 carbon atoms, more typically less than 2 + 3 carbon atoms. Nitrogen atoms other than formylated aniline nitrogen may be single or disubstituted (usually monosubstituted) when attached to non-oxocarbonyl attached to a cyclic carbon atom, whereas nitrogen attached to the cyclic carbon atom is disubstituted, ie Formylated and N-alkyl or N-hydroxyalkylated. When two substituents are present in the amide nitrogen, usually one will be an oxyalkyl group and the other will be an alkyl group. (With respect to carboxamide and amide nitrogen, non-oxo-carbonyl carbon is attached to the cyclic carbon atom, thereby distinguishing it from the formadiyl group to which the nitrogen is attached to the cyclic carbon atom).

카르복스아미드 질소의 하나 또는 둘 모두는, 2 - 4 탄소원자수의 1 - 2개의 히드록시알킬기를 가지고, 1 - 3 탄소원자수의 0 - 1개의 알킬기, 바람직하기로는 메틸을 가질 수 있다.One or both of the carboxamide nitrogens may have 1-2 hydroxyalkyl groups of 2-4 carbon atoms and may have 0-1 alkyl groups of 1-3 carbon atoms, preferably methyl.

대부분의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 화학식을 갖는다.In most cases, the compounds according to the invention have the formula

상기 식에서, a는 1 또는 2이고, b는 a가 1일 경우 0, a가 2일 경우 1이고,Wherein a is 1 or 2, b is 0 when a is 1, 1 when a is 2,

R1은 1 또는 2 내지 4개(통상 1 내지 3개)의 탄소원자와, 0 내지 3개(통상 0 또는 1 내지 3, 더욱 통상적으로는 0 또는 1 내지 2개)의 히드록실기를 갖는 알킬기로서, α-탄소원자보다도 다른 곳에 히드록실기(일반적으로 1 내지 n-1개)를 가지며(여기서, n은 그 기에 존재하는 탄소원자의 수임), 알킬은 통상 1 내지 3개의 탄소원자로 되고, 바람직하기로는 메틸이고,R 1 has 1 or 2 to 4 (usually 1 to 3) carbon atoms and 0 to 3 (usually 0 or 1 to 3, more typically 0 or 1 to 2) hydroxyl groups As an alkyl group, having a hydroxyl group (generally 1 to n-1) at a different position than the α-carbon atom (where n is the number of carbon atoms present in the group), alkyl is usually 1 to 3 carbon atoms, Preferably methyl,

R2는 R1와 같거나 다를수 있는 것으로, 수소이거나 또는 R1의 범주에 속하는 것일 수 있고,R 2 may be the same as or different from R 1, and may be hydrogen or belong to the category of R 1 ,

R3은, a가 1일 경우 수소 또는 R1의 범주에 속하는 것으로, 히드록실기를 갖는 R2와 R3중 적어도 하나이며, a가 2일 경우, R3,R12개 또는 W가 Y와 함께 2개의 단량체간에 브리지를 형성하고,R 3 is in the category of hydrogen or R 1 when a is 1, and is at least one of R 2 and R 3 having a hydroxyl group, and when a is 2, R 3 , R 1 2 or W is Together with Y form a bridge between the two monomers,

Y는 a가 1일 경우 존재하지 않고, a가 2일 경우에는 1 - 6(통상 2 내지 3) 탄소원자수의 연결기(보통 지방족이고, 통상은 포화상태임) 또는 결합을 포함하여 이루어진 브리지로서, 특히 0 내지 n-2개의 옥시기를 가지고 있는 1 또는 2이상의 메틸렌기를 포함하여 이루어진 브리지(여기서, n은 연결기의 탄소원자수이다)이고,Y is not present when a is 1, and when a is 2, 1 to 6 (usually 2 to 3) carbon atom linkage groups (usually aliphatic and usually saturated) or a bridge including a bond, In particular a bridge comprising one or two or more methylene groups having 0 to n-2 oxy groups, where n is the number of carbon atoms of the linking group,

Z는 CONWR1, NR1CHO 또는 CONR2R3이며, 바람직하기로는 CONHR2이고,Z is CONWR 1 , NR 1 CHO or CONR 2 R 3 , preferably CONHR 2 ,

W는 a가 1일 경우 수소, a가 2일 경우 Y와 함께 브리지를 형성한다.W forms a bridge with hydrogen when a is 1 and with Y when a is 2.

이합체 화합물에 있어서 대개, Z가 CONR2R3인 경우 각 단량체의 R3는 Y와 함께 1 내지 6(통상 2 내지 3)개의 탄소원자와 0 내지 n-2개의 옥시기로 된 알킬렌기 또는 결합을 형성하게 되고(여기서, n은 알킬렌기의 탄소원자수임), Z가 CONWR1인 경우 W는 Y와 함께 1 내지 6(통상 2 내지 3)개의 탄소원자와 0 내지 n-2개의 옥시기로 된 알킬렌기의 브리지를 형성하게 된다(여기서, n은 알킬렌기의 탄소원자수이다).In the dimeric compounds typically, Z is CONR 2 R 3 in the case of R 3 is from 1 to 6 (usually 2 to 3) carbon atoms and the alkylene group or a combination of 0 to n-2 of aryloxy group with Y of each monomer Where n is the number of carbon atoms of the alkylene group, and when Z is CONWR 1 , W is 1 to 6 (usually 2 to 3) carbon atoms and 0 to n-2 oxy group alkyls together with Y To form a bridge of the len group (where n is the number of carbon atoms of the alkylene group).

중요한 히드록시알킬기로는, 히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3,4-트리히드록시부틸, 및 2,3,4-트리히드록시부틸이 있다.Important hydroxyalkyl groups include hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3,4-trihydroxybutyl, and 2,3 , 4-trihydroxybutyl.

특히 중요한 화합물은, 카르복스아미드기의 질소들이 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로필, 히드록시에틸(또는 비스-히드록시에틸), 또는 메틸과 2,3-디히드록시프로필(또는 1,3-디히드록시프로필)의 배합물로 치환된 트리요오도이소프탈아미드이다. 바람직하기로는 고리형의 치환된 카르복스아미드 질소원자 둘 모두는 동일하지 않을 수 있지만 동일하게 치환되고, 아닐리드 질소는 2,3-디히드록시프로필 또는 2-히드록시에틸로 치환된다.Particularly important compounds are those in which the nitrogens of the carboxamide groups are 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropyl, hydroxyethyl (or bis-hydroxyethyl), or methyl and 2,3-di Triiodoisophthalamide substituted with a combination of hydroxypropyl (or 1,3-dihydroxypropyl). Preferably both of the cyclic substituted carboxamide nitrogen atoms may not be identical but are substituted identically and the anilide nitrogen is substituted with 2,3-dihydroxypropyl or 2-hydroxyethyl.

중요한 특정 화합물로는, 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 (BP-257); 5-N-(2-히드록시에틸)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 (BP-258); 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디히드록시프로필)-N'-(2-히드록시에틸)-이소프탈아미드 (BP-278); 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-N-(2,3-디히드록시프로필)-카르바모일-벤즈아미드 (BP-256); 및 5-N-(1-히드록시에틸)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 (BP-293)가 있다.Important compounds of interest include 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (2,3-dihydroxy Propyl) isophthalamide (BP-257); 5-N- (2-hydroxyethyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-258 ); 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N '-(2-hydroxy Ethyl) -isophthalamide (BP-278); 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-3-N- (2,3-dihydroxypropyl) -carbamoyl-benzamide (BP-256); And 5-N- (1-hydroxyethyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (1,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP- 293).

본 화합물은, 포르밀화를 아닐리드 질소의 알킬화 이전에 수행하고, 알킬화를 포름아닐리드의 가수분해를 방지하는 조건하에서 수행하는 것을 제외하고는 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로 아미드 질소에 대한 기들은 최종적인 알킬화 이전에 존재한다.The present compounds can be prepared by conventional methods, except that formylation is carried out prior to alkylation of the anilide nitrogen and the alkylation is carried out under conditions which prevent the hydrolysis of formanilide. Generally the groups for the amide nitrogen are present before the final alkylation.

포르밀화에 있어서, 활성 포름산이 사용될 수 있는데, 포름산은 혼합된 무수물로 존재할 수 있고, 혼합 무수물은 통상 약 30℃이하로 유지되는 온도조건, 바람직하기로는 약 25℃ 이하, 약 0 - 15℃ 범위의 온도조건에서 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 대개 포름산은 과량 가해 주는데, 통상 적어도 5몰배 이상의 과량, 즉 10 - 20몰배의 과량으로 가해 준다. 이 혼합물에 아세트산 무수물 등과 같은 무수물이 첨가되어 혼합 무수물이 형성되는 경우, 포름산은 적어도 화학양론상의 량과 무수물보다 통상 약 1.5 -3배 많은 과량이 존재하게 된다. 다른 혼합 무수물로는 벤조일 이소부티릴, 벤질 카르보네이트, 피바로일 등이 있다. 그 생성물의 마무리 조작은 공지된 것으로 실시예에서 기술하는 바와 같다.For formylation, active formic acid may be used, where formic acid may be present as a mixed anhydride, mixed anhydrides typically having temperature conditions maintained below about 30 ° C., preferably up to about 25 ° C., about 0-15 ° C. It can be prepared in situ at the temperature conditions of. Usually formic acid is added in excess, usually at least 5 moles or more, that is, 10-20 moles. When anhydrides such as acetic anhydride and the like are added to the mixture to form mixed anhydrides, formic acid is present at least about stoichiometrically and in excess of about 1.5-3 times more than the anhydride. Other mixed anhydrides include benzoyl isobutyryl, benzyl carbonate, pivaloyl and the like. The finishing operation of the product is known and is as described in the Examples.

히드록시알킬화에 있어서 특히 중요한 것은, 알킬렌 옥시드 또는 알킬렌 옥시드 전구체, 예컨데 1,2-할로히드록시알칸의 사용이다. 이 알킬화에 있어서, 할로히드린이 특히 중요한데, 그 반응은, 염기 상태(통상 pH 10 이상, 바람직하기로는 약 pH 11 - 13)로 극성 유기용매의 용액에서 수행하고, 또 그 반응은 높은 온도, 통상 적어도 30℃이상 60℃(통상 50℃)이하의 온도, 바람직하기로는 약 35 - 50℃의 온도범위에서 이루어진다. 할로기의 반응도를 높이기 위해 염기성 염을 첨가할 수도 있다. 일반적으로 할로히드린의 양은 적어도 화학양론상의 양 이상, 바람직하기로는 과량(일반적으로 3배량 이하, 더욱 일반적으로 약 2.5배이하)으로 한다. 마무리 조작은 전통적인 방법으로, 염의 여과, 여액의 산성화, 잔류물의 중화 및 정제의 과정으로 수행한다.Particularly important for hydroxyalkylation is the use of alkylene oxides or alkylene oxide precursors such as 1,2-halohydroxyalkane. In this alkylation, halohydrin is of particular importance, the reaction being carried out in a solution of a polar organic solvent in a base state (usually at a pH of 10 or higher, preferably about pH 11-13), and the reaction is carried out at high temperatures, Usually, the temperature is at least 30 ° C. to 60 ° C. (usually 50 ° C.) or less, preferably in the temperature range of about 35-50 ° C. Basic salts may also be added to increase the reactivity of the halo groups. Generally, the amount of halohydrin is at least above the stoichiometric amount, preferably in excess (generally 3 times or less, more generally about 2.5 times or less). Finishing operations are carried out in the traditional manner by the process of filtration of salts, acidification of the filtrate, neutralization of residues and purification.

본 화합물을 조영제로서 사용함에 있어서, 특정의 적용에 따른 전통적인 방법으로 소정의 조성물을 제조할 수 있다. 경구용으로는, 수용액을 사전에 준비하거나, 또는 특별히 락토스, 시트르산, 메틸셀룰로오스 및 세정제(특히 트윈(Tween)-80과 같은 비이온성 세정제) 등과 본 화합물과의 혼합에 의해 준비할 수 있다. 장(직장)용으로는, 단지 메틸셀룰로오스(또는 다른 폴리삭카리드)와 세정제만이 사용된다. 세정제는 물을 제외한 본 조성물에 대해 약 0.1 - 1 중량%로 존재한다.In using the compounds as contrast agents, certain compositions can be prepared by conventional methods according to the particular application. For oral use, an aqueous solution may be prepared in advance, or may be prepared by mixing with lactose, citric acid, methyl cellulose and a cleaning agent (especially a nonionic cleaning agent such as Tween-80) and the like. For enteric (rectal) use only methylcellulose (or other polysaccharides) and cleaning agents are used. Detergents are present at about 0.1-1 weight percent of the composition, excluding water.

엑스-레이 컴퓨터 단층촬영에 있어서, 요오드 용액의 농도는 일반적으로 약 5 - 15 mg I/ml, 바람직하기로는 약 10mg I/ml의 범위이고, 평면 방사선 촬영에 있어서는 약 200 - 400 mg I/ml, 바람직하기로는 300 - 350 mg I/ml의 범위이다. 일반적으로 본 화합물의 물에서의 분율은 약 0.5 - 150 wt/vol%이고, 표준 방사선 촬영에 있어서는 그 분율은 약 20 - 150 wt/vol%이다. 투여용 조성물의 점도는 약 5 - 5000cps, 바람직하기로는 10 - 1000cps의 범위이다.In X-ray computed tomography, the concentration of iodine solution is generally in the range of about 5-15 mg I / ml, preferably about 10 mg I / ml, and in planar radiography about 200-400 mg I / ml , Preferably in the range of 300-350 mg I / ml. Generally, the fraction of water of this compound in water is about 0.5-150 wt / vol%, and on standard radiography the fraction is about 20-150 wt / vol%. The viscosity of the composition for administration is in the range of about 5-5000 cps, preferably 10-1000 cps.

본 조성물은 검사하고자 하는 특정 부위 혹은 구간에 따른 종래의 수단으로 투여할 수 있다. 비이온성 조영제는 관련 기술문헌으로부터 명확한 바와 같이, 광범위한 용도를 가지고 있고, 따라서 본 발명에 따른 화합물은 종래의 화합물을 대체할 수 있다.The composition may be administered by conventional means depending on the particular site or section to be examined. Nonionic contrast agents have a wide range of uses, as is clear from the relevant technical literature, and therefore the compounds according to the invention can replace conventional compounds.

이하에서 예시적인 실시예들을 설명한다.Exemplary embodiments are described below.

1 5-N-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드.1 5-N-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide.

A. 냉조에 있는 5-아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(10.0g, 0.0158몰)와 포름산(10.68ml, 0.283몰)의 교반 현탁액에 아세트산 무수물(13.44ml, 0.142몰)을 가해 주고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 노란색 균질 용액을 로타리 증발기에서 농축시켜 갈색 거품을 생성했다. 이것을 EtOAc(100ml)에 용해시키고, 30% 소금물(60ml)로 추출하였다. 이 용액은 MgSO4로 건조시키고 로타리 증발기에서 농축시켜 흰색 거품으로 만들었다. 이 고형체를 30% NaOMe(7ml)에 의해 pH 12로 염기성화된 MeOH(50ml)에 용해시키고 부피를 1/2로 농축시켰다. 메탄올을 가해 원래의 양으로 만든 후, 진한 HCl에 의한 pH 7로의 중화, 여과, 및 용매 제거를 하여 흰색 거품을 얻었다(수율 70%)A. 5-amino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (10.0 g, 0.0158 mol) and formic acid (10.68 ml) in a cold bath , 0.283 mol) was added acetic anhydride (13.44 ml, 0.142 mol) and the mixture was stirred overnight. This yellow homogeneous solution was concentrated on a rotary evaporator to produce a brown foam. It was dissolved in EtOAc (100 ml) and extracted with 30% brine (60 ml). This solution was dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator to a white foam. This solid was dissolved in MeOH (50 ml) basified to pH 12 with 30% NaOMe (7 ml) and the volume was concentrated to 1/2. Methanol was added to the original amount, followed by neutralization to pH 7 with concentrated HCl, filtration, and solvent removal to give a white foam (yield 70%).

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 50% CHCl3/50% 메탄올, UV 검출 ⓐ 254nm. Rf(출발물질) = 0.53. Rf(생성물) = 0.471. TLC: silica gel 60, F 254 , 50% CHCl 3 /50% methanol, UV detection ⓐ 254 nm. Rf (starting material) = 0.53. Rf (Product) = 0.47

2. HPLC : 알테크(Alltech) NH2이코노스피어(econosphere), 4.6×250mm, 5μ, 85% 아세토니트릴/15% H2O, 1.5 ml/min, 254nm 검출, 30℃. 체류시간(출발물질) = 5.42분, 체류시간(생성물) = 8.61분.2. HPLC: Alltech NH 2 econosphere, 4.6 × 250 mm, 5μ, 85% acetonitrile / 15% H 2 O, 1.5 ml / min, 254 nm detection, 30 ° C. Retention time (starting material) = 5.42 minutes, Retention time (product) = 8.61 minutes.

3.1HNMR, 생성물:DMSOd6 ; 10.3-10.0ppm(m,1H), 8.5ppm(m,2H), 8.3ppm(m, 1H), 5.2-4.4ppm(m,4H), 3.7-3.1(m, 10H).3. 1 HNMR, product: DMSOd6; 10.3-10.0 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 8.3 ppm (m, 1H), 5.2-4.4 ppm (m, 4H), 3.7-3.1 (m, 10H).

2 5-N-(2,3-디히드록시프로필)-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(BP-257)2 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) -formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-257)

A. 5-N-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(1.0g, 1.17밀리몰)과 MeOH(5ml)의 현탁액에, Na3PO4·12H2O(1.30g, 3.41 mmol)와 3-클로로-1,2-프로판디올(0.23ml, 2.73밀리몰)을 각각 한번에 가했다. 이 반응 혼합물은 4 시간동안 pH 12, 45℃로 유지시켰다. 그 침전염은 여과 분리하여 건조 MeOH로 세척해 주었다. 그 여액은 진한 HCl에 의해 pH 1.6로 산성화시키고 밤새 교반하였다. 이 반응물은 메탄올에서 나트륨메톡시드로 중화하고, 여과하여 로타리 증발기에서 농축시켰다. 그 잔류물에 이소프로판올 2ml을 가해 주었다. 그 고형체를 여과하여 건조시켰다(75% 수율). 수성 에탄올로부터 재결정화한 결과 BP-257의 순도는 99% 이상으로 되었다.A. 5-N-formylamino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (1.0 g, 1.17 mmol) and MeOH (5 ml) Na 3 PO 4 .12H 2 O (1.30 g, 3.41 mmol) and 3-chloro-1,2-propanediol (0.23 ml, 2.73 mmol) were added to the suspension in each case. The reaction mixture was maintained at pH 12, 45 ° C. for 4 hours. The precipitated salt was separated by filtration and washed with dry MeOH. The filtrate was acidified to pH 1.6 with concentrated HCl and stirred overnight. The reaction was neutralized with sodium methoxide in methanol, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 2 ml of isopropanol was added to the residue. The solid was filtered off and dried (75% yield). Recrystallization from aqueous ethanol resulted in a purity of BP-257 of at least 99%.

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 50% CHCl3/50% 메탄올, UV 검출ⓐ254nm. Rf(출발물질) = 0.47. Rf(생성물) = 0.391. TLC: silica gel 60, F 254 , 50% CHCl 3 /50% methanol, UV detection ⓐ 254 nm. Rf (starting material) = 0.47. Rf (Product) = 0.39

2. HPLC : 알테크 NH2이코노스피어, 4.6×250mm, 5μ, 85% 아세토니트릴/15% H2O, 1.5 ml/min, 254nm 검출, 30℃. 체류시간(출발물질) = 8.10분, 체류시간(생성물) = 12.13분 및 14.45분.2. HPLC: Altech NH 2 Econosphere, 4.6 × 250 mm, 5μ, 85% Acetonitrile / 15% H 2 O, 1.5 ml / min, 254 nm detection, 30 ° C. Retention time (starting material) = 8.10 minutes, Retention time (product) = 12.13 minutes and 14.45 minutes.

3.1H NMR(BP-257) : 8.6 - 8.4ppm(m, 2H), 8.4 - 7.9ppm(d, 1H), 4.9 - 4.5ppm(m, 4H), 4.0 - 3.1ppm(m, 15H).3. 1 H NMR (BP-257): 8.6-8.4 ppm (m, 2H), 8.4-7.9 ppm (d, 1H), 4.9-4.5 ppm (m, 4H), 4.0-3.1 ppm (m, 15H) .

3 5-〔N-(2,3-디히드록시프로필)〕-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N'-(2-히드록시에틸)-N'-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(BP-278)3 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl)]-formylamido-2,4,6-triiodo-N '-(2-hydroxyethyl) -N'-(2, 3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-278)

A. 5-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕-카르바모일 벤조일 클로리드(74.29g, 0.0807몰), 아세토니트릴(296 ml) 및 에탄올아민(11.69ml, 0.1937몰)을 2L 플라스크에 채웠다. 이 혼합물을 2시간동안 25℃에서 교반하고, 진한 염산(2.69ml, 0.0323몰)에 의해 pH 8로 중화시켰다. 염을 여과한 후 여액을 증발시키고 진공 건조시켜 노란색 거품을 만들었다. 이것을 에틸아세테이트(460ml)와 포화 염화나트륨(200ml)에 분배하여, 수층을 에틸아세테이트(100ml)로 역추출하고, 그 에틸아세테이트 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 용매 제거와 건조후 표제의 화합물 73.97g(97%)을 얻었다. 반응을 반복하여 화합물(144.8g, 0.1532몰)을 메탄올(580ml)와 함께 1L 플라스크에 넣었다. 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드(1.84ml, 10.21밀리몰)을 25℃에서 적가했다. 30분후 용액을 1/2 부피로 농축시켜 도웩스(Dowex)50H + 수지로 중화시켰다. 이 수지는 걸러내고 용제는 제거하여 표제의 화합물(BP-278) 117.2g(95.4%)을 얻었다.A. 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)]- Carbamoyl benzoyl chloride (74.29 g, 0.0807 mol), acetonitrile (296 ml) and ethanolamine (11.69 ml, 0.1937 mol) were charged to a 2 L flask. The mixture was stirred for 2 h at 25 ° C. and neutralized to pH 8 with concentrated hydrochloric acid (2.69 ml, 0.0323 mol). The salts were filtered off and the filtrate was evaporated and dried in vacuo to yield a yellow foam. The solution was partitioned between ethyl acetate (460 ml) and saturated sodium chloride (200 ml), the aqueous layer was back extracted with ethyl acetate (100 ml), the ethyl acetate extracts were combined, dried over magnesium sulfate and filtered. 73.97 g (97%) of the title compound were obtained after solvent removal and drying. The reaction was repeated to add compound (144.8 g, 0.1532 mole) into a 1 L flask with methanol (580 ml). 30% methanolic sodium methoxide (1.84 ml, 10.21 mmol) was added dropwise at 25 ° C. After 30 minutes the solution was concentrated to 1/2 volume and neutralized with Doexex 50H + resin. This resin was filtered off and the solvent was removed to give 117.2 g (95.4%) of the title compound (BP-278).

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 40% 메탄올/60% CHCl3, UV 검출 254nm. Rf(BP-278) = 0.401. TLC: silica gel 60, F 254 , 40% methanol / 60% CHCl 3 , UV detection 254 nm. Rf (BP-278) = 0.40

2. HPLC : 알테크 C8압소버스피어(Absorbosphere), 4.6×250mm, 5μ, 5% 아세토니트릴/95% 0.02몰 KH2PO4, pH 3, 1.0ml/min, 246nm 검출, 30℃. 체류시간(BP-278) = 8.95분, 9.44분, 11.97분에서 이성체 피크.2. HPLC: Altec C 8 Absorbosphere, 4.6 × 250 mm, 5μ, 5% acetonitrile / 95% 0.02 mol KH 2 PO 4 , pH 3, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Isomer peak at retention time (BP-278) = 8.95 min, 9.44 min, 11.97 min.

3.1H NMR (BP-257:DMSOd6): 7.9 및 8.35ppm(m, 1H), 8.5ppm(m, 2H), 4.5 - 4.9ppm(m, 5H), 3.3 - 3.9ppm(m, 14H).3. 1 H NMR (BP-257: DMSOd6): 7.9 and 8.35 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 4.5-4.9 ppm (m, 5H), 3.3-3.9 ppm (m, 14H) .

4 〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕카르바모일 벤조산 (BP-256)4 [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl benzoic acid (BP-256)

A. 5L 플라스크에서, 5-아미노-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디히드로시프로필)〕-카르바모일 벤조산(974.8g, 1.50몰)과 95-97% 포름산(1.85L)을 -1 내지 10℃에서 교반하는 한편, 아세트산 무수물(1133ml, 12.0몰)을 6시간에 걸쳐 적가한 다음, 20℃에서 6시간 교반하고, 부분적으로 용매를 제거했다. 그 잔류물에 부틸아세테이트(1.5L)을 가했다. 흰색 침전물을 걸러내고 진공건조하여 5-포르밀아미도-2,4,6- 트리요오도-3-〔N-(2,3-디포르밀옥시프로필)〕카르바모일 벤조산을 970.7g (91%) 얻었다. 10L 플라스크에 이 화합물(950g, 1.33몰), 메탄올(2.85L) 및 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액(478mL, 2.65몰)을 채우고, 25℃에서 10분동안 교반한 후 아세트산(76mL, 1.33몰)을 가했다. 이 용액을 반으로 줄였다. 무수 에탄올(1.5L)을 가함으로써 흰색 침전물을 얻었는데, 이것을 여과, 에탄올로 세척하고 진공건조시켜 5-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디히드록시프로필)〕카바모일 벤조산 나트륨염 982.4g와 그외 몇가지 염을 얻었다. 12L 플라스크에는 인산 삼나트륨 12수화물(1366g, 3.59몰), 1,2-프로판디올(1L) 및 3-클로로-1,2-프로판디올(240ml, 2.87몰)을 충전하였다. 40 - 45℃에서 30분간 교반한 후, 1,2-프로판디올(3L)중의 5-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디히드록시프로필)〕카바모일 벤조산(980g, 1.44몰)의 나트륨염 용액을 5시간에 걸쳐 가하여, 그 현탁액을 40 - 45℃에서 1.5시간동안 교반하고, 여과시켜 염을 제거하였다. 이 여액을 진한 염산(250mL)로 pH 1.5로 만들어 25℃에서 16시간동안 교반해서 잔류 글리시돌을 파괴하였다. 용매를 제거하고 이소프로판올(2L)로 침전시킨 생성물을 여과, 이소프로판올에 의해 세척, 진공 건조하여 5-〔N-(2,3-디히드록시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디히드록시프로필)〕카르바모일 벤조산 895.7g(염함량에 대해 보정하여 85%)을 얻었다. 5L 플라스크에, 상기 고형체, 에틸아세테이트(0.8L), 피리딘(19.7 mL, 0.24몰) 및 아세트산 무수물(1.285L, 13.6몰)을 충전하였다. 이 혼합물을 50 - 60℃에서 4.5시간동안 교반하고, 그 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 부틸아세테이트(1.5L)에 용해시키고, 물(2L)중의 NaHCO3(102.5g, 1.22몰) 용액으로 처리하였다. 층분리하여 수층을 부틸아세테이트(3 × 0.5L)로 추출하였다. 이 수층에 클로로포름(1.5L)를 가하고, 진한 염산(22mL, 0.26몰)을 가했다. 유기층은 분리하였고 수층은 클로로포름(1L)로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물은 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 용매를 제거하여, 5-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕카르바모일 벤조산 845.7g(77%)을 얻었다.A. In a 5 L flask, 5-amino-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydrocypropyl)]-carbamoyl benzoic acid (974.8 g, 1.50 mol) and 95 While -97% formic acid (1.85 L) was stirred at -1 to 10 DEG C, acetic anhydride (1133 ml, 12.0 mol) was added dropwise over 6 hours, then stirred at 20 DEG C for 6 hours, and the solvent was partially removed. . Butyl acetate (1.5 L) was added to the residue. The white precipitate was filtered and vacuum dried to obtain 970.7 g of 5-formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diformyloxypropyl)] carbamoyl benzoic acid ( 91%). A 10 L flask was charged with this compound (950 g, 1.33 mol), methanol (2.85 L) and 30% methanolic sodium methoxide solution (478 mL, 2.65 mol), stirred at 25 ° C for 10 minutes and then acetic acid (76 mL, 1.33 mol) ). This solution was cut in half. White precipitate was obtained by adding anhydrous ethanol (1.5 L), which was filtered, washed with ethanol and vacuum dried to form 5-formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2, 3-dihydroxypropyl)] 982.4 g of carbamoyl benzoic acid sodium salt and some other salts were obtained. The 12 L flask was charged with trisodium phosphate trihydrate (1366 g, 3.59 moles), 1,2-propanediol (1 L) and 3-chloro-1,2-propanediol (240 ml, 2.87 moles). After 30 minutes stirring at 40-45 ° C., 5-formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-dihydride) in 1,2-propanediol (3L) Oxypropyl)] sodium salt solution of carbamoyl benzoic acid (980 g, 1.44 mol) was added over 5 hours, the suspension was stirred at 40-45 ° C. for 1.5 hours and filtered to remove salts. The filtrate was brought to pH 1.5 with concentrated hydrochloric acid (250 mL) and stirred at 25 ° C. for 16 hours to destroy residual glycidol. The solvent was removed and the product precipitated with isopropanol (2 L) was filtered, washed with isopropanol and vacuum dried to form 5- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] formylamido-2,4,6- 895.7 g of triiodo-3- [N- (2,3-dihydroxypropyl)] carbamoyl benzoic acid (85% corrected for salt content) were obtained. A 5 L flask was charged with the solid, ethyl acetate (0.8 L), pyridine (19.7 mL, 0.24 mol) and acetic anhydride (1.285 L, 13.6 mol). The mixture was stirred at 50-60 ° C. for 4.5 hours, the solvent was removed to give an orange oil which was dissolved in butyl acetate (1.5 L) and a solution of NaHCO 3 (102.5 g, 1.22 mol) in water (2 L). Treated with. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with butyl acetate (3 x 0.5 L). Chloroform (1.5 L) was added to this aqueous layer, and concentrated hydrochloric acid (22 mL, 0.26 mol) was added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with chloroform (1 L). The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed to form 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [ N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl benzoic acid 845.7 g (77%) was obtained.

5-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕카르바모일 벤조산(102g, 0.11몰)과 에틸아세테이트(300mL)로 충전된 1L 플라스크에, 염화 티오닐(41.2mL, 0.57몰)를 70℃에서 1.5시간동안 적가하였다. 이 용액을 2.5시간동안 교반하고 용매를 제거하여 5-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕카르바모일 벤조일 클로라이드 106.6g을 얻었다. 이 화합물을 아세토니트릴(250mL)에 용해시키고, 액체 암모니아를 드라이아이스 콘덴서를 이용하여 적가했다. 40℃에서 3시간후 그 현탁액을 질소로 정화하여 여과하고, 디클로로메탄(250mL)에 용해시키며, 그 용액을 0.1N 염산(250mL)로 세척하였다. 그 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 용매 제거후, 5-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-〔N-(2,3-디아세톡시프로필)〕카르바모일 벤즈아미드 89.4g(86%)을 얻었다. 이 화합물과 메탄올(50mL)이 충전된 1L 플라스크에, 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드 용액(5.5mL)을 가해 pH 13 - 14로 하였다. 아세틸이탈반응이 TLC에 의해 종결된 것으로 판정되었을 때, 그 혼합물을 도웩스(Dowex) 50H + 수지로 중화하여 pH 5-6으로 만들었다. 그 용매를 제거하여 잔류물을 물에 용해시키고, 수지, 목탄으로 처리하고, 비등 알코올로부터 결정화시켰다. 그 결과물인 BP-256(결정화 수율 80%)은 HPLC에 의해 순도 99% 이상이었다.5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl To a 1 L flask filled with benzoic acid (102 g, 0.11 mole) and ethyl acetate (300 mL), thionyl chloride (41.2 mL, 0.57 mole) was added dropwise at 70 ° C. for 1.5 hours. The solution was stirred for 2.5 hours and the solvent was removed to form 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N- (2 , 3-diacetoxypropyl)] carbamoyl benzoyl chloride was obtained. This compound was dissolved in acetonitrile (250 mL), and liquid ammonia was added dropwise using a dry ice condenser. After 3 hours at 40 ° C., the suspension was purified by nitrogen, filtered, dissolved in dichloromethane (250 mL) and the solution washed with 0.1N hydrochloric acid (250 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed. 5- [N- (2,3-diacetoxypropyl)] formylamido-2,4,6-triiodo-3- [N -(2,3-diacetoxypropyl)] carbamoyl benzamide 89.4 g (86%) was obtained. To a 1 L flask filled with this compound and methanol (50 mL), 30% methanolic sodium methoxide solution (5.5 mL) was added to pH 13-14. When the acetyl leaving reaction was determined to be terminated by TLC, the mixture was neutralized with Doexx 50H + resin to pH 5-6. The solvent was removed to dissolve the residue in water, treated with resin, charcoal and crystallized from boiling alcohol. The resulting BP-256 (crystallization yield 80%) was more than 99% pure by HPLC.

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 60% 클로로포름/30%메탄올/10% 아세트산, UV 검출 ⓐ 254nm. Rf(BP-256) = 0.401. TLC: silica gel 60, F 254 , 60% chloroform / 30% methanol / 10% acetic acid, UV detection ⓐ 254 nm. Rf (BP-256) = 0.40

2. HPLC : 알테크 C18 압소버스피어, 4.6×250mm, 5μ, 98% 0.02M KH2PO4, pH 3, 2% 아세토니트릴, 1.0 ml/min, 246nm 검출, 30℃. 체류시간(BP-256) = 5.69, 6.11, 7.26, 7.71, 9.54 및 10.00분의 이성체 피크.2. HPLC: Altech C18 Absobus peer, 4.6 × 250 mm, 5μ, 98% 0.02M KH 2 PO 4 , pH 3, 2% acetonitrile, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Isomer peaks of retention time (BP-256) = 5.69, 6.11, 7.26, 7.71, 9.54 and 10.00 min.

3.1H NMR(BP-256:DMSOd6): 7.90 및 8.35ppm(d, 1H), 8.50ppm(m, 1H), 7.99 및 7.72ppm(m, 2H), 4.49-4.89ppm(m, 4H), 3.20-3.96ppm(m, 10H).3. 1 H NMR (BP-256: DMSOd6): 7.90 and 8.35 ppm (d, 1H), 8.50 ppm (m, 1H), 7.99 and 7.72 ppm (m, 2H), 4.49-4.89 ppm (m, 4H) , 3.20-3.96 ppm (m, 10H).

5 5-〔N-(2-히드록시에틸)〕-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(BP-258)5 5- [N- (2-hydroxyethyl)]-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-258)

A. 1,2-프로판디올(800mL)중의 인산 삼나트륨 12수화물(193.6g, 0.52몰)의 현탁액에 2-클로로에탄올(28.9mL, 0.43몰)을 한번에 가했다. 40℃에서 30분간 교반한 후, 고형체 5-N-포르밀아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(152g, 0.21몰)을 2시간에 걸쳐 가했다. pH 11-12로 유지시켰고, 그 혼합물은 40 - 45℃에서 4시간동안 가열하였다. 그 침전 염을 여과하여 건조 메탄올로 세척하였다. 그 여액은 진한 염산으로 산성화하여 pH 1.6으로 만들고 3시간동안 교반해서 과량의 알킬화제를 파괴하였다. 그 반응 혼합물은 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드로 중화하고 농축하였다. 프로필 알코올(650mL)을 가해 고체를 침전시키고, 이를 여과하여 프로판올로 세척한 다음, 물에 용해시키고, 수지로 탈이온화하였다. 5% 목탄으로 끓인 후 그 생성물을 건조하고, 이소부탄올로부터 결정화하여, 5-〔N-(2-히드록시에틸)〕-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드(BP-258) 116.5g(72.1%)을 얻었다.A. 2-chloroethanol (28.9 mL, 0.43 mole) was added to a suspension of trisodium phosphate 12-hydrate (193.6 g, 0.52 mole) in 1,2-propanediol (800 mL) at one time. After stirring at 40 ° C. for 30 minutes, solid 5-N-formylamino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (152 g) , 0.21 mol) was added over 2 hours. The pH was maintained at 11-12 and the mixture was heated at 40-45 ° C. for 4 hours. The precipitated salt was filtered off and washed with dry methanol. The filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1.6 and stirred for 3 hours to destroy excess alkylating agent. The reaction mixture was neutralized with 30% methanolic sodium methoxide and concentrated. Propyl alcohol (650 mL) was added to precipitate the solid which was filtered off, washed with propanol, dissolved in water and deionized with resin. After boiling with 5% charcoal, the product was dried and crystallized from isobutanol to form 5- [N- (2-hydroxyethyl)]-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N 116.5 g (72.1%) of '-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide (BP-258) was obtained.

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 60% n-부탄올, 40% 5N HOAc, Rf(BP-258 이성질체) = 0.39 및 0.27.TLC: Silica gel 60, F 254 , 60% n-butanol, 40% 5N HOAc, Rf (BP-258 isomer) = 0.39 and 0.27.

2. HPLC : 알테크 C-18 압소버스피어, 4.6×250mm, 5μ, 2% 아세토니트릴, 98% 0.02M KH2PO4, pH = 3, 1.0 ml/min, 246nm 검출, 30℃. 체류시간(BP-258) = 14.3, 17.10분의 이성질체 피크.2. HPLC: Altech C-18 Absobus peer, 4.6 × 250 mm, 5μ, 2% acetonitrile, 98% 0.02M KH 2 PO 4 , pH = 3, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-258) = 14.3, 17.10 min isomer peak.

3.1H NMR(BP-258;DMSOd6): 7.86 및 8.4ppm(m, 1H), 8.5ppm(m, 2H), 4.5 - 4.9ppm(m, 5H), 3.0 - 3.9ppm(m, 14H).3. 1 H NMR (BP-258; DMSOd6): 7.86 and 8.4 ppm (m, 1H), 8.5 ppm (m, 2H), 4.5-4.9 ppm (m, 5H), 3.0-3.9 ppm (m, 14H) .

6 5-〔N-(2-히드록시에틸)〕-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디히드록시-프로프-2-일)이소프탈아미드(BP-293)6 5- [N- (2-hydroxyethyl)]-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (1,3-dihydroxy-prop-2 Isophthalamide (BP-293)

A. 2L 플라스크에 5-아미노-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스(1,3-디히드록시-프로프-2-일)이소프탈아미드(250.0g, 0.355몰)과 포름산(341mL)을 충전시켜 0 - 10℃에서 교반하는 동안, 아세트무수물(233.6, 2.29몰)을 1.6시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 6시간 교반한 후 그 용액을 농축하여 부틸아세테이트(800mL)에 의해 고체를 침전, 여과하고, 부틸아세테이트에 의해 세척하였다. 그 고형체를 진공 건조하여, 5-N-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디포르밀옥시-프로프-2-일)이소프탈아미드 299.1g(99.8%)을 얻었다. 이 화합물을 메탄올(1200mL)와 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드(89.3mL)와 함께 2L 플라스크에 충전하였다. 0 - 10℃에서 20분동안 교반한 다음, 그 용액을 절반 부피로 농축하고 아세트산(29.8g, 0.496몰)을 가했다. 이소프로판올(500mL)에 의해 흰색 고체를 침전시키고, 이를 걸러내어 이소프로판올로 세척하고 진공 건조하였다. 그 생성물을 메탄올(1000mL)에서 재현탁시키고, 60℃에서 30분동안 가열하여, 20℃로 냉각, 여과, 메탄올에 의해 세척, 진공건조하여, 5-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디히드록시-프로프-2-일)이소프탈아미드 216.4g(83.4%)을 얻었다.A. 5-amino-2,4,6-triiodo-N, N'-bis (1,3-dihydroxy-prop-2-yl) isophthalamide (250.0 g, 0.355 mol) in a 2 L flask ) And formic acid (341 mL) were added dropwise while acetic anhydride (233.6, 2.29 mol) was added dropwise over 1.6 hours while stirring at 0-10 ° C. After stirring at room temperature for 6 hours, the solution was concentrated to precipitate a solid by butyl acetate (800 mL), filtered, and washed with butyl acetate. The solid was vacuum dried to form 5-N-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (1,3-diformyloxy-prop-2-yl 299.1 g (99.8%) of isophthalamide were obtained. This compound was charged to a 2 L flask with methanol (1200 mL) and 30% methanolic sodium methoxide (89.3 mL). After stirring for 20 min at 0-10 ° C, the solution was concentrated to half volume and acetic acid (29.8 g, 0.496 mol) was added. A white solid was precipitated with isopropanol (500 mL), which was filtered off, washed with isopropanol and dried in vacuo. The product was resuspended in methanol (1000 mL), heated at 60 ° C. for 30 minutes, cooled to 20 ° C., filtered, washed with methanol and dried in vacuo to give 5-formylamido-2,4,6- 216.4 g (83.4%) of triiodo-N, N'-bis- (1,3-dihydroxy-prop-2-yl) isophthalamide was obtained.

2L 플라스크에, 인산 삼나트륨 12무수물(194.8g, 0.153몰), 프로필렌 글리콜(850mL), 및 2-클로로에탄올(33.0g, 0.409몰)을 충전하였다. 40 - 45℃에서 1시간동안 교반한 후, 고체 5-N-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디히드록시-2-프로프-2-일)-이소프탈아미드(150g)을 30분에 걸쳐 가했다. 그 현탁액을 40 -45℃에서 4시간동안 교반하고, 냉각, 여과하여, 그 염을 프로필렌글리콜로 세척하였다. 여액은 12M 염산으로 산성화하여 pH 1.5 - 2.0으로 만들어 잔류 에틸렌옥시드를 파괴하였다. 30% 메탄올성 나트륨 메톡시드에 의해 pH 7.0로 중화시킨 후, 그 용액을 농축하고, 프로필알코올로 침전시켜, 여과, 프로필알코올에 의해 세척 및 진공건조시켰다. 물에 용해시킨 후 수지에 의해 탈이온화하고, 5% 목탄고 함께 끓이고, n-부탄올로부터 결정화하여, 5-〔N-(2-히드록시에틸)〕-포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(1,3-디히드록시-프로프-2-일)이소프탈아미드(BP-293) 115.3g(72.49%)을 얻었다.A 2 L flask was charged with trisodium phosphate 12 anhydride (194.8 g, 0.153 mol), propylene glycol (850 mL), and 2-chloroethanol (33.0 g, 0.409 mol). After stirring for 1 hour at 40-45 ° C., solid 5-N-formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (1,3-dihydroxy-2- Prop-2-yl) -isophthalamide (150 g) was added over 30 minutes. The suspension was stirred at 40-45 ° C. for 4 hours, cooled, filtered and the salt was washed with propylene glycol. The filtrate was acidified with 12M hydrochloric acid to pH 1.5-2.0 to destroy residual ethylene oxide. After neutralizing to pH 7.0 with 30% methanolic sodium methoxide, the solution was concentrated, precipitated with propyl alcohol, filtered off, washed with propyl alcohol and vacuum dried. After dissolving in water, deionized with resin, boiled together with 5% charcoal, and crystallized from n-butanol, 5- [N- (2-hydroxyethyl)]-formylamido-2,4,6 115.3 g (72.49%) of -triiodo-N, N'-bis- (1,3-dihydroxy-prop-2-yl) isophthalamide (BP-293) was obtained.

B. 분석B. Analysis

1. TLC : 실리카 겔 60, F254, 60% n-부탄올, 40% 5N HOAc, Rf(BP-293 이성질체) = 0.60 및 0.33.TLC: silica gel 60, F 254 , 60% n-butanol, 40% 5N HOAc, Rf (BP-293 isomer) = 0.60 and 0.33.

2. HPLC : 알테크 C18 압소버스피어, 4.6×250mm, 5μ, 5% 메탄올/95% 0.02M KH2PO4, pH = 3, 1.0 ml/min, 246nm 검출, 30℃. 체류시간(BP-293) = 9.54 및 10.75 이성질체 피크.2. HPLC: Altech C18 Absobus peer, 4.6 × 250 mm, 5μ, 5% methanol / 95% 0.02M KH 2 PO 4 , pH = 3, 1.0 ml / min, 246 nm detection, 30 ° C. Retention time (BP-293) = 9.54 and 10.75 isomer peaks.

3.1H NMR(BP-293;DMSOd6): 7.85 및 8.4ppm(m, 14H), 8.25ppm(m, 2H), 4.4 - 5.0 ppm(m, 5H), 3.3 - 4.0ppm(m, 14H).3. 1 H NMR (BP-293; DMSOd6): 7.85 and 8.4 ppm (m, 14H), 8.25 ppm (m, 2H), 4.4-5.0 ppm (m, 5H), 3.3-4.0 ppm (m, 14H) .

7 조영제의 물리화학적 특성7 Physical and Chemical Properties of Contrast Agents

화합물compound 요오드 %Iodine% cps ⓐ 300 mg I/mL ⓐ 37℃cps ⓐ 300 mg I / mL ⓐ 37 ℃ cps ⓐ 350 mg I/mL ⓐ 37℃cps ⓐ 350 mg I / mL ⓐ 37 ℃ cps ⓐ 370 mg I/mL ⓐ 37℃cps ⓐ 370 mg I / mL ⓐ 37 ° C BP-257BP-257 47.2047.20 5.11(a)5.11 (a) 8.48(b)8.48 (b) 10.46(m)10.46 (m) BP-278BP-278 49.0049.00 4.23(c)4.23 (c) 6.89(d)6.89 (d) 9.99.9 BP-256BP-256 51.9051.90 4.84(i)4.84 (i) 5.95(k)5.95 (k) -- BP-258BP-258 49.0049.00 4.82(e)4.82 (e) 7.23(f)7.23 (f) -- BP-293BP-293 49.0049.00 4.72(g)4.72 (g) 7.68(h)7.68 (h) -- 이오헥솔Iohexol 46.4046.40 6.10(i)6.10 (i) 10.60(i)10.60 (i) 13.5(i)13.5 (i) 이오파미돌Iopamidol 49.0049.00 4.50(i)4.50 (i) -- --

화합물compound 요오드 %Iodine% 오스몰농도ⓐ 300 mg I/mLOsmolality ⓐ 300 mg I / mL 오스몰농도ⓐ 350 mg I/mLOsmolality ⓐ 350 mg I / mL 오스몰농도 ⓐ 370 mg I/mLOsmolality ⓐ 370 mg I / mL BP-257BP-257 47.2047.20 589(a)589 (a) 790(b)790 (b) 880880 BP-278BP-278 49.0049.00 562(c)562 (c) 683(d)683 (d) 740740 BP-256BP-256 51.9051.90 386(i)386 (i) 423(d)423 (d) -- BP-258BP-258 49.0049.00 550(e)550 (e) 744(f)744 (f) -- BP-293BP-293 49.0049.00 527(g)527 (g) 629(h)629 (h) -- 이오헥솔Iohexol 46.4046.40 690(i)690 (i) 880(i)880 (i) 920(i)920 (i) 이오파미돌Iopamidol 49.0049.00 700(i)700 (i) 800(i)800 (i) -- a = 289.6 mg I/mL f = 346.1 mg I/mL k = 349.3 mg I/mLb = 357.4 mg I/mL g = 294.6 mg I/mL i = 300.1 mg I/mLc = 288.5 mg I/mL h = 353.5 mg I/mL m = 373.1 mg I/mLd = 351.1 mg I/mL i = 공표치e = 300.0 mg I/mL j = 308.9 mg I/mLa = 289.6 mg I / mL f = 346.1 mg I / mL k = 349.3 mg I / mL b = 357.4 mg I / mL g = 294.6 mg I / mL i = 300.1 mg I / mL c = 288.5 mg I / mL h = 353.5 mg I / mL m = 373.1 mg I / mLd = 351.1 mg I / mL i = published value e = 300.0 mg I / mL j = 308.9 mg I / mL

8 발브/씨 마우스(Balb/C Mice)에서의 조영제의 독성도8 Toxicity of Contrast Agents in Balb / C Mice

화합물compound LD50(ⓐ350 mg I/mL)LD50 (ⓐ350 mg I / mL) 대조용Control BP-257BP-257 18 g I/kg18 g I / kg 이오헥솔 : 17 g I/kgIohexol: 17 g I / kg BP-278BP-278 18-19 g I/kg18-19 g I / kg 이옥실란 : 16-17 g I/kgDioxane: 16-17 g I / kg BP-256BP-256 14-15 g I/kg14-15 g I / kg 이오헥솔 : 16-17 g I/kgIohexol: 16-17 g I / kg BP-258BP-258 17-18 g I/kg17-18 g I / kg 이오헥솔 : 16-17 g I/kgIohexol: 16-17 g I / kg BP-293BP-293 16 g I/kg16 g I / kg 이오헥솔 : 15-16 g I/kgBP-258 : 16-17 g I/kgIohexol: 15-16 g I / kg BP-258: 16-17 g I / kg

9 토끼에서 요오드화 BP-257 및 BP-258 조영제의 신장 및 간장에 대한 영향9 Effects of Iodide BP-257 and BP-258 Contrast Agents on Kidney and Hepatic in Rabbits

5 g요오드/kg으로 BP-257 및 BP-258의 1회 정맥내 농축괴 주사의 신장 및 간장에 대한 효과를 토끼에서 측정하여 동일 용량의 이오헥솔의 효과와 비교하였다. 350 mg요오드/ml 약물 용액을 이용하여 어린 암토끼의 귀 정맥에 주사하였다. 혈액 샘플은, 약물 주사전 15분 이내, 주사후 2시간, 24시간 및 6일 이내에 채취하였다. 이들 시간 단계에서 혈청 크레아티닌, BUN, SGPT/ALT 및 SGOT/AST 수준을 측정하였다.The effect on kidneys and livers of a single intravenous concentrate injection of BP-257 and BP-258 at 5 g iodine / kg was measured in rabbits to compare with the effect of the same dose of iohexol. A 350 mg iodine / ml drug solution was used to inject into the ear veins of young female rabbits. Blood samples were taken within 15 minutes before drug injection, within 2 hours, 24 hours and 6 days after injection. Serum creatinine, BUN, SGPT / ALT and SGOT / AST levels were measured at these time steps.

본 실험에 따르면, BP-257 및 이오헥솔의 주사 결과는 혈청 크레아틴 및 BUN이 표준적인 수준이었고, 이들 약물 주사의 어느 것도 검사된 모든 시간단계에서 신장 독소 효과가 없음을 보여 주었다. 또한, BP-258 주사는 주사후 24시간, 주사후 6일까지 신장의 유해 효과가 없는 반면, BP-258이 주사된 모든 동물은 혈청 크레아티닌 및 BUN 수준이 상승되었음을 보여 주었다.According to this experiment, the injection results of BP-257 and Iohexol showed standard serum serum creatine and BUN levels and none of these drug injections had a renal toxin effect at all time stages tested. In addition, BP-258 injection showed no kidney effect until 24 hours post injection and 6 days post injection, whereas all animals injected with BP-258 showed elevated serum creatinine and BUN levels.

동물의 간장 기능 테스트는 혈청의 SGPT 및 SGOT 효소에 있어서 변화가 없음을 보여 주고, 실험한 약물 주사의 어느 것도 간장에 해를 끼치지 않음을 보여 주었다.Liver function tests in animals showed no change in serum SGPT and SGOT enzymes, and none of the tested drug injections harmed the liver.

본 발명에 따르면, 비이온 조영제로서의 용도를 갖는 신규의 화합물이 제공된다. 본 화합물은, 우수한 고 수용성과 저 오스몰농도를 갖는 한편 높은 요오드함량을 가지므로, 비이온 조영제로서의 일반적인 사용에 적합한 우수한 특성을 가지는 것이다.According to the present invention there is provided a novel compound having use as a nonionic contrast agent. This compound has excellent high water solubility and low osmolality and high iodine content, and thus has excellent properties suitable for general use as a nonionic contrast agent.

본 발명의 설명에서 인용한 모든 공보 및 특허출원은, 마치 각각의 개별적인 공보 및 특허출원이 참고자료로 명확히 개별적으로 표시된 것처럼, 본 발명의 참고자료로 원용한다.All publications and patent applications cited in the description of the present invention are incorporated by reference as if each individual publication and patent application were clearly and individually indicated by reference.

이상에서 본 발명은 명확한 이해를 위해 구체적인 실시예를 들어 상세하게 설명하였지만, 첨부된 청구범위의 권리범위를 벗어남이 없이 본 발명에 대한 변경 및 개량이 이루어질 수 있음은 본 발명의 설명에 비추어 당업자에게 자명할 것이다.Although the present invention has been described in detail with reference to specific embodiments for clarity of understanding, it will be apparent to those skilled in the art that modifications and variations can be made in the present invention without departing from the scope of the appended claims. Will be self explanatory.

Claims (12)

대칭적으로 트리요오도 치환되고, 그 잔여 2개 위치는 0 내지 2개의 카르복스아미드와 0 내지 1개의 포름아미딜로 치환되는데, 각 카르복스아미드 질소는 0 내지 2개의 N-알킬 또는 N-히드록시알킬 치환기를 가지고, 각 포름아미딜 질소는 0 내지 1개의 N-알킬 또는 N-히드록시알킬기를 가지며, 상기 알킬기는 1 내지 3개의 탄소원자로 이루어지고, 상기 히드록시알킬기는 2 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 3개의 히드록실기로 이루어진 탄소원자수 12 내지 30의 N-포르밀, N-알킬 또는 N-히드록시알킬 아닐리드, 또는 상기 각 포름아미드 또는 카르복스아미드의 질소가 결합 또는 연결기에 의해 연결된 이합체의 비이온성 조영제.Triyo is also symmetrically substituted, the remaining two positions being substituted with 0-2 carboxamides and 0-1 formamidyl, each carboxamide nitrogen being 0-2 N-alkyl or N- Having a hydroxyalkyl substituent, each formamidyl nitrogen has 0 to 1 N-alkyl or N-hydroxyalkyl groups, the alkyl group consisting of 1 to 3 carbon atoms, and the hydroxyalkyl group is 2 to 4 N-formyl, N-alkyl or N-hydroxyalkyl anhydride having 12 to 30 carbon atoms consisting of carbon atoms and 1 to 3 hydroxyl groups, or nitrogen of each of the above formamides or carboxamides is bonded to Nonionic contrast agent of dimers linked by. 제1항에 있어서, 상기 아닐리드의 잔여 2개 위치가 고리형 탄소원자에 치환된 N-히드록시알킬 카르복스아미드에 의해 치환되고, 상기 히드록시알킬기는 2 내지 3개의 탄소원자로 이루어진 아닐리드 조영제.The anilide contrast agent according to claim 1, wherein the remaining two positions of the anilide are substituted by N-hydroxyalkyl carboxamides substituted with cyclic carbon atoms, and the hydroxyalkyl group consists of 2 to 3 carbon atoms. 하기 화학식의 화합물.A compound of the formula (상기 식에서, a는 1 또는 2이고, b는 a가 1일 경우 0, a가 2일 경우 1이고, R1은 1 내지 4개의 탄소원자와 0 내지 3개의 히드록실기를 갖는 알킬기로서, 상기 히드록실기를 α-탄소원자외의 다른 곳에 가지고, R2는 R1와 같거나 다를수 있는 것으로, 수소이거나 또는 R1의 범주에 속하는 것이고, R3는 a가 1일 경우 수소 또는 R1의 범주에 속하는 것으로, 적어도 히드록실기를 갖는 R2와 R3중의 하나를 가지며, a가 2일 경우 R3,R12개 또는 W가 Y와 함께 2개의 단량체간에 브리지를 형성하고, Y는 a가 1일 경우 존재하지 않고, a가 2일 경우에는 0 내지 n-2(여기서, n은 연결기의 탄소원자수이다)개의 옥시기를 갖는 1 - 6의 탄소원자수의 연결기 또는 결합을 포함하여 이루어진 브리지이고, Z는 CONWR1, NR1CHO 또는 CONR2R3이며, W는 a가 1일 경우 수소, a가 2일 경우 Y와 함께 브리지를 형성하는 것이다).(Wherein a is 1 or 2, b is 0 when a is 1, 1 when a is 2, and R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and 0 to 3 hydroxyl groups, Having the hydroxyl group other than an α-carbon atom, R 2 may be the same as or different from R 1 , is hydrogen or falls within the scope of R 1 , and R 3 is hydrogen or R 1 when a is 1 ; Having at least one of R 2 and R 3 having a hydroxyl group, and when a is 2, two R 3 , R 1 or W together with Y form a bridge between two monomers, and Y is a is not present when 1 is present, and when a is 2, a bridge including a linking group or bond having 1 to 6 carbon atoms having 0 to n-2 (where n is the number of carbon atoms of the linking group) oxy group Z is CONWR 1 , NR 1 CHO or CONR 2 R 3 , W is hydrogen when a is 1, and Y when a is 2 Together to form a bridge). 제3항에 있어서, a는 1이고, R2는 수소 또는 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필이고, R1은 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필 또는 2-히드록시에틸이며, R3는 수소인 화합물.The compound of claim 3, wherein a is 1, R 2 is hydrogen or 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl, and R 1 is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or 2- Hydroxyethyl and R 3 is hydrogen. 제3항에 있어서, a는 1이고, R2는 수소 또는 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필이고, R1은 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필 또는 2-히드록시에틸이며, R3는 메틸인 화합물.The compound of claim 3, wherein a is 1, R 2 is hydrogen or 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl, and R 1 is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or 2- Hydroxyethyl and R 3 is methyl. 하기 화학식의 화합물.A compound of the formula (상기 식에서, R1은 2 내지 4개의 탄소원자와 1 내지 3개의 히드록실기로 이루어지고, R2는 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자와 0 내지 2개의 히드록실기의 알킬이고, R3또는 W는 Y와 합쳐지고, Y는 1 - 6개의 탄소원자와 n-2(여기에서 n은 알키렌기의 탄소원자수이다)개의 옥시기로 이루어진 알킬렌기 또는 결합이고, Z는 CONWR1또는 CONHR2이고, Y와 함께 합쳐지지 않을 때 R3는 수소 또는 메틸이거나 W는 수소이다).(And wherein R, R 1 has 2 to 4 carbon atoms and 1 to comprise a three hydroxyl group, R 2 is hydrogen or from one to three carbon atoms and 0 to 2 alkyl of one hydroxyl group, R 3 Or W is combined with Y, Y is an alkylene group or bond consisting of 1-6 carbon atoms and n-2 (where n is the number of carbon atoms of the alkylene group), Z is CONWR 1 or CONHR 2 , When not combined with Y, R 3 is hydrogen or methyl or W is hydrogen). 제6항에 있어서, Z는 CONHR2이고, R2는 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필이며, R1은 1,3- 또는 2,3-디히드록시프로필 또는 2-히드록시에틸인 화합물.The compound of claim 6, wherein Z is CONHR 2 , R 2 is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl, and R 1 is 1,3- or 2,3-dihydroxypropyl or 2-hydroxy Compound that is oxyethyl. 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드; 5-N-(2-히드록시에틸)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N,N'-비스-(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드; 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N-(2,3-디히드록시프로필)-N'-(2-히드록시에틸)-이소프탈아미드; 5-N-(2,3-디히드록시프로필)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-3-N-(2,3-디히드록시프로필)-카르바모일-벤즈아미드; 및 5-N-(1-히드록시에틸)포르밀아미도-2,4,6-트리요오도-N-N'-비스-(1,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드로 이루어지는 군에서 선택된 화합물.5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide; 5-N- (2-hydroxyethyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) isophthalamide; 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N- (2,3-dihydroxypropyl) -N '-(2-hydroxy Ethyl) -isophthalamide; 5-N- (2,3-dihydroxypropyl) formylamido-2,4,6-triiodo-3-N- (2,3-dihydroxypropyl) -carbamoyl-benzamide ; And 5-N- (1-hydroxyethyl) formylamido-2,4,6-triiodo-N-N'-bis- (1,3-dihydroxypropyl) isophthalamide Compound selected from. 포유동물 숙주에 투여시 엑스-레이 대비효과를 제공할 수 있는 양의 제1항에 따른 화합물 및 생리적으로 허용가능한 담체로 이루어진 비이온성 조영제 조성물.A nonionic contrast agent composition comprising a compound according to claim 1 and a physiologically acceptable carrier in an amount capable of providing an x-ray contrast effect when administered to a mammalian host. 포유동물 숙주에 투여시 엑스-레이 대비효과를 제공할 수 있는 양의 제3항에 따른 화합물 및 생리적으로 허용가능한 담체로 이루어진 비이온성 조영제 조성물.A nonionic contrast agent composition comprising a compound according to claim 3 and a physiologically acceptable carrier in an amount capable of providing an x-ray contrast effect when administered to a mammalian host. 포유동물 숙주에 투여시 엑스-레이 대비효과를 제공할 수 있는 양의 제6항에 따른 화합물 및 생리적으로 허용가능한 담체로 이루어진 비이온성 조영제 조성물.A nonionic contrast agent composition comprising a compound according to claim 6 and a physiologically acceptable carrier in an amount capable of providing an x-ray contrast effect when administered to a mammalian host. 대비효과를 제공하는 조영제를 사용하여 기관의 엑스-레이를 촬영하는 방법에 있어서, 제1항에 따른 화합물을 조영제로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.A method of imaging an organ X-ray using a contrast agent that provides a contrast effect, characterized in that the compound of claim 1 is used as a contrast agent.
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