KR19990022572A - 약제로서의 (r)-(z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,o-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 말레산염 - Google Patents
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Abstract
무스카린성 아고니스트로 알려진 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 [1:1] 말레산염은 이 화합물의 다른 염들에 대하여, 이것을 바람직한 제약으로 만드는 독특한 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 유리 염기 또는 이 화합물의 기타 제약학상 허용되는 임의의 염 형태의 것보다 우수한 특성을 지닌 제약상의 형태를 제공하는 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 및 말레산 (1:1 비율)의 결정염 (화합물)이다.
이 염의 화학식은 다음과 같다.
하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 더욱 구체적으로 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 소집단은 미국 특허 제5,306,718호 및 이의 일부 계속 제5,346,911호에서 알츠하이머병 등의 뇌 콜린성 결손과 관련한 고통 및 인식 감퇴의 치료를 위한 유용한 무스카린성 작용약으로서, 다루어져 있다. Ar이 하나 또는 두 개의 메톡시기에 의해 치환된 페닐기인 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 다수의 시험관 내 약리학적 활성의 가장 흥미로운 프로필을 포함한다 [Jaen, et al., Life Sciences, 1995; 56: 845-853] (표 1 참고). 특히, (3-메톡시페닐)프로파길 옥심 측쇄를 함유하는 이들 화합물 (1) 중의 하나는 쥐의 대뇌 피질 무스카린성 수용체에 대해 높은 친화성, 길항제 방사성 리간드 (키누클리디닐 벤질레이트)를 수용체로부터 치환하는데 요구되는 것보다 246배 더 낮은 농도로 무스카린성 수용체로부터 아고니스트 {벤질레이트}를 치환하는 능력 및 다른 비 m1 무스카린성 수용체의 유의성 있는 자극이 없이, m1 서브타입 무스카린성 수용체를 선택적으로 자극하는 능력에 의해 설명된 바와 같이, 매우 유망한 약학적 활성의 전체 프로필을 나타낸 것으로서, 본 출판물 및 이전 출판물 ([Davis R., et al., Prog. Brain Res., 1993; 98: 439-445 참조])에서 확인되었다.
상기 화학식 (1)의 화합물은 아래의 1a, 1b, 1c 및 1d에 의해 나타내어지는 4 개의 입체이성질체 중의 임의의 것으로 존재할 수 있다.
이성질체 1a 및 1b는 거울상 이성질체 (즉, 서로의 거울 영상)이고, 이성질체 1c 및 1d도 마찬가지이다. 이들 분자의 비대칭 중심은 교두 탄소 원자상에 위치하기 때문에 임의의 정상적인 조건하에서 이성체화 될 수 없고, 이들 거울상 이성질체쌍의 분해 (즉, 1b로부터 1a의 분리 또는 1d로부터 1c의 분리)는 미국 특허 제5,346,911호에 기재되어 있는 합성 또는 분해 기술에 의해 달성될 수 있으며 이들의 분해는 영구하다. 이것은 예를 들어, 1a가 이의 거울상 이성질체인 1b로 상호변형될 수 없고, 1c가 이의 거울상 이성질체인 1d로 상호변형될 수 없음을 의미한다. 한 편, 1a 및 1c는 교두 탄소 원자에서 동일한 절대 입체화학을 갖지만, 옥심 탄소-질소 이중 결합에서는 서로의 기하 이성질체이다. 동일한 관계가 이성질체 1b 및 1d 사이에도 존재한다.
옥심 1의 무스카린 아고니스트 효능은 주로 이성질체 1a (상기의 Jaen 및 아래 표Ⅰ참조)에 존재한다. 참고 문헌 표 Ⅱ 및 표 Ⅲ은 이성질체 1a (Jaen 참고 문헌에서 R-8로 표시됨)가 이성질체 1b (S-8로 표시됨) 보다 더 큰 m1 수용체 서브타입 선택성 및 더 큰 m1 효능을 나타냄을 설명한다. 1b에 의해 나타난 소량의 활성은 시료 1b 중에 소량의 1a의 존재에 기인할 수 있다. 하기 표Ⅰ에 나타난 1a 및 1c/1d 혼합물 간의 비교는 1a가 무스카린 아고니스트로서 더욱 효능이 있고, 효과적임을 나타낸다 (1a에 대해서 키누클리디실 벤질레이트 (QNB)의 시스-메틸디옥살란 (CMD)에 대한 결합 보다 더 큰 결합비에 의해 결정됨). 이들 및 기타 실험 결과, 1a는 알츠하이머 등의 콜린성 질병과 관련된 인식 기능 장애에 대한 치료제 개발을 위한 최적의 화합물 (m1 무스카린성 수용체 서브타입에 대해 높은 선택성을 갖는 높은 효능의 무스카린 아고니스트)로서 입증되었다.
다수의 옥심 탄소-질소 이중 결합은 비교적 안정한 반면, 다른 것들은 대표적으로 산 촉매 존재하에서 용이하게 재배열을 겪을 수 있다. 옥심 부분 주위의 특정 치환 경향은 대표적으로 옥심의 화학 안정성 (케톤 및 히드록실아민 성분으로 가수분해되는 경향), 입체화학적 완전성 (E 또는 Z 배열로 존재하는 개별 기하 이성질체의 경향) 및 모두의 입체화학적 형태사이의 열역학적 평형의 정확한 위치 (화학 조건이 평형에 이를 수 있는 상황인 때)를 결정한다. 아래 표Ⅱ에 나타난 바와 같이, 화합물 1a는 산 촉매된 이성질체화를 수행하여 그의 기하 이성질체 1c를 생성할 수 있다. 평형은 시간 및 pH 의존성이다. 본 발명자들은 용액 중의 1a:1c의 열역학 평형비가 약 85:15임을 측정하였다.
약제로서의 개발을 위한 최적의 존재로서, 이들 두 이성질체의 85:15 혼합물을 고려하지 않는데는 여러 이유가 있다: 이성질체의 85:15 비율은 뱃취마다 항상 정확하게 동일량으로 생성되지 않고, 이러한 혼합물의 약리학, 독성 및 임상 효능의 해석이 단일 화합물로 취급될 때 보다 훨씬 어렵고, 고정 혼합물을 임상적으로 유요한 약물로 개발하기 위한 비용도 매우 비싸고, 마지막으로 이성질체의 85:15 조합비의 물리적 특성은 결정도, 물리 및 화학 안정성의 측면에서 순순한 1a 보다 덜 최적의 화합물이다.
약제로서 1a를 개발하기 위해서는 최적의 물리적 및 화학적 특성을 갖는 1a의 염 형태 또는 유리 염기 형태의 동정이 필요하였다. 가장 결정적인 특성은 다음을 포함하였다: 용이하고 재형가능한 제조, 결정도, 비흡수성, 수용해성, 가시 광선 및 자외선에 대한 안정성, 온도 및 습도의 가속된 안정 조건하에서의 낮은 분해도, 이러한 조건하에서 1a의 그의 이성질체 1c로의 낮은 이성질체화 속도 및 사람에 대한 장기 투여 동안의 안전성.
유리 염기 및 특정의 제약학상 허용되는 염은 미국 특허 제5,306,718호 및 부분 게속 출원 제5,346,911호에서 다루고 있다: 열거되어 있는 염들은 염산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 말론산염, 살리실산염, 말린산염, 푸마르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 락트산염, 글루콘산염, 아스코르브산염, 말레산염, 아스파라진산염, 벤젠술폰산, 메탄 및 에탄술폰산염, 히드록시메탄- 및 히드록시에탄술폰산염이다. 말레산염이 상기 구조의 우월한 염 형태라는 교시 또는 제안은 없다. 현재까지, 말레이트 염의 우수한 특성은 명백하게 잘 알려지거나 감지되고 있지 않다.
이들 두 특허는 본 명세서에 참고로 인용한다. 본 발명자들은 상기 열거한 특성에 의해 판단할 수 있는 바와 같이, 모든 염들이 동일하게 유용하지는 않다는 것을 발견하게 되었다. 특히, 본 발명자들은 뜻밖에도 이러한 염과 명백히 구분할되는 1a의 말레산염 (1:1)의 우수한 특성을 발견하게 되었다.
<발명의 요약>
제조 및 검사된 많은 수의 화합물 1a의 염 중에서, 매우 놀랍게도, 제약학상 허용되고 바람직한 염으로서 본 발명자들의 모든 표준, 즉 이성질체화가 없는 제조의 용이성, 일관되고 재현 가능한 화학량론, 결정도, 수용해성, 광 안정성, 비흡수성, 무독성 및 전반적인 물리 및 화학 안정성 모두를 만족시킨 것은 오직 말레산염 (1:1) 뿐이었다. 따라서, 본 발명은 화합물 1a과 말레산의 [1:1]염, 염의 큰 입도의 결정이 수득되는 방식으로 이들의 제조 및 인식 장애 및 고통을 치료하기 위한 이 염의 용도에 관한 것이다. 이 염의 화학명은 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, (Z)-부테네산, [1:1 염]이다. 대다수의 결정의 입도는 10 x 10 μm 이상이다; 입자의 반수 이상의 입도는 10 x 10 μm 이상이다.
도 1은 HPLC에 의한 1a 및 1c의 분리를 나타낸다.
도 2는 에틸 아세테이트로부터 재결정화된 1a 말래산염 결정의 전자 현미경 사진이다.
도 3은 디에틸 에테르로부터 침전시켜 얻은 1a 말래산염 결정의 전자 현미경 사진이다.
도 4는 1a의 옥살산염 및 말레산염의 생물학적 활성 비교를 나타낸다.
<상세한 설명>
본 발명의 무스카린성 아고니스트에 대한 염 선별 방법은 제약학적 화합물 에 대한 핵심 주제를 다루었다.
가장 중요한 특성은 다음을 포함한다: 용이하고 재형 가능한 제조, 결정도, 비흡수성, 수용해성, 가시 광선 및 자외선에 대한 안정성, 온도 및 습도의 가속된 안정 조건하에서의 낮은 분해 속도, 이러한 조건하에서 1a의 그의 이성질체 1c로의 낮은 이성질체화 속도 및 사람에 대한 장기 투여 동안의 안전성.
많은 반대 이온들을 염 형성 특성에 대해 검사하였다. 아래 표 Ⅲ을 참고 바란다. 표 Ⅲ에 나타낸 데이터는 다음의 질문들에 대한 해답이 된다: (1) 유리 염기 1a를 각각의 산으로 처리하였을 때, 고형염이 에테르로부터 침전되었는가?; (2) 에테르 여과 또는 에테르의 증류에 의한 염의 회수 후, 염을 결정화시키기 위해 사용한 용매는 무엇이고, 각각의 용매로부터 결정염이 수득되었는가?; (3) 융점 정보; 및 (4) 형성 및 결정도의 용이성에 대한 고려를 기초로 한 개별 염의 총 등급.
검사된 26 개 이상의 염들 중에서, 단지 4 개의 염만이 적합한 결정 형태를 제공하였다: 염산염, 옥살산염, 말레산염 및 벤조산염.
아래 표 Ⅳ는 이들 4 개의 염들 중에서 3 개 염들의 수분 흡수를 나타낸다. HCl 염은 가장 빨리 및 가장 많은 정도로 수분을 흡수하였다; 말레산염은 최소치이었다.
일반적으로, 흡수성은 중요하지만 염 선택에 있어 중요한 요인은 아니다. 광범위한 것들을 다루기 위해 필요하다면, 제조시에 사전조치를 취할 수 있다. 한편, 다른 것들이 동일하다면 비흡수 형태가 매우 바람직하다.
화합물 1a에 있어서, 수분 흡수가 고체의 미세환경 pH를 낮춰서 고체 상태임에도 1c의 형성을 일으킬 수 있기 때문에, 염산염의 흡수성이 크다는 사실은 주된 관심사가 된다. 종래 연구에서는 1a에서 1c로의 전환이 낮은 pH 조건하에서 발생한다는 것이 제시되었다. 또한, 염산염 형태는 1a에서 1c로의 전환이 없이는 재결정하기가 어렵다.
제약학에 있어서, 높은 융점의 화합물은 제약 제조 동안 낮은 융점의 화합물 보다 물리적으로, 화학적으로 모두 더 안정하기 때문에, 낮은 융점의 화합물 보다 더 바람직하다. 말레산염 및 염산염 모두는 이러한 더욱 바람직한 특성을 제공하였다.
옥살산염은 염산염 보다 덜 흡수적일지라도 일정한 화학량론성을 가지게 제조될 수 없으므로, 개발을 위한 그의 가능성이 제한된다. 추가로, 환자에 대한 옥살산의 장기 투여의 독성에 대해 상당한 관심이 존재한다 [The Merk Index, 10th Edition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 1983:6784; 및 Gosslin RE, et al., Ed. Clinical Toxicology of Commercial Products. Williams & Wilkins, Baltimore, 4th Edition, 1976; Section Ⅲ:260-263 참조].
벤조산염 | 옥살산염 | 말레산염 | 염산염 | |
흡수성 (중량% ↑)a | 미측정 | 6.38 ± 1.40 | 0.32 ± 0.02 | 27.77 ± 0.40 |
융점 (℃) | 89 (DSC) | 110 | 119 (DSC) | 158 |
a실온에서의 흡수성 ; 16 시간 동안, 주름진 DSC 팬을 이용한 81% RH |
1a의 결정염에 미치는 온도, 상대 습도 및 빛의 영향
아래 표 Ⅴ는 1a의 흡수성이 가장 적은 염에 대해서 연구된 안정성의 결과를 요약한다. 말레산염 및 벤조산염이 가장 자세히 연구되었다. 2 주후, 30℃/60%RH의 가속된 조건을 사용하여 온도/습도 구별은 발생하지 않았다; 말레산염 및 벤조산염은 25℃/60%RH 및 30℃/60&RH 모두에서 안정했다.
말레산염 | 벤조산염 | 옥살산염 | |
30℃/60%RH: 2 주 | ○ | ○ | 미측정 |
제논: 26 시간 | ○ | E | E |
형광: 5.5 개월 | ○ | 미측정 | 미측정 |
상기 표 중,
E는 2%-4% 1c의 존재를 나타낸다. 말레산염 및 벤조산염은 개별적으로 에틸아세테이트 및 t-부틸메틸에테르로부터 재결정화되었다. 아틀락스 썬첵스 (Atlas SunChex) 세트를 이용하여 0.4 ± 0.1 watts/m2동안 제논 노출. 1000- ± 100- ft 캔들을 이용하여 형광 노출시켰다. ○은 E가 검출되지 않았음을 나타낸다.
1a의 결정염의 수용해성
장기 경구 투여를 목적으로 하는 무스카린성 아고니스트 1a와 같은 화합물은 이들이 쉽게 수용액에 용해될 때, 경구 투여후 통상 더 향상된 전신 생체내이용성을 보인다. 따라서, 수용해도는 1a의 생물학적 염을 입증하는데 있어서 또다른 중요한 고려 사항이다. 표 Ⅵ에서 나타난 바와 같이, 1a 말레산염은 수용액 중에서 1a 벤조산염 보다 약 15 배 더 가용성이다.
말레산염 | 벤조산염 | |
수용해도(mg/mL, 실온) | 89 | 6 |
상기의 모든 데이터에 의해서 입증된 바와 같이, 1a의 말레산염만이 1a의 최적의 제약 개발을 위한 모든 기준을 만족시키는 유일한 결정염이다. 말레산염은 제약학 분야에서 통상적인 반면, 평가한 25 개 이상의 염들 중에서 단지 1a의 말레산염만이 1a의 제약 개발을 허용하는 적합한 물리 및 화학 특성을 갖는 유일한 염이라는 사실은 실제로는 예상치 못한 발견이다.
<도면의 상세한 설명>
도 1. 이성질체 선별 분석
분석을 하기 위해, 1c로부터 1a의 분리를 3 개의 용매 저장 용기가 구비된 HP-1090 시스템 상에서 4.6- x 250- mm Zorbax SBCN 5-μm 컬럼 (PN 880975.905)을 이용하여 수행하였다. 분리를 위한 조건은 다음과 같다:
유동상: A는 H3PO4를 사용하여 pH 3으로 조절한 80%:50 mM TEA이다,
B는 10%:CH3CN이고,
C는 10% MeOH이다.
유동 흐름 속도: 1.5 mL/분
온도: 실온
주입 부피: 100 μL
당김 속도: 83.3 μL/분
도 1은 약간의 1c 말레산염을 함유하는 1a 말레산염 시료의 대표적인 분리를 나타낸다. 3.3 분에서 첫 번째 피크는 반대 이온 말레산염에 의해 기인된 것인 반면, 11.3 및 13.0에서의 피크는 1a 및 1c 각각에 의해 기인된 것이다. 이러한 입증은 NMR에 의해 확증되었다. 크로마토그램은 85.5:14.5의 1a 대 1c의 근접 평형비를 나타낸다.
도 2 및 도 3 입도의 영향
도 2 및 도 3은 본 화합물의 에틸 아세테이트로 재결정화 말레산염 (도 2) 대 에테르 침전된 생성물(도 3)의 입도에 있어서 크기 차이의 순서를 나타낸다. 도 2에 있어서, 입도의 범위는 150 × 10 μm 내지 10 × 10 μm 이하에 이르기까지 다양하다; 도 3의 에테르 침전된 생성물에 있어서, 모든 입자는 10 × 10 μm 이하이다. 이 생성물은 디에틸 에테르 중의 화합물의 유리 염기 형태가 디에틸 에테르 중의 말레산과 혼합되었을 때 형성되었다. 반응기 자체의 염 형성의 이러한 타입은 급속한 침전으로 기인된 매우 미세한 입자를 생성시켰다.
에테르 침전된 생성물 (도 3)은 40℃/75%RH의 가속된 안정 조건에서 2 주 후에, Z- 대 E-옥심의 평형비로 복귀하였다. 표 Ⅱ에 보고된 에틸 아세테이트 재결정화시킨 생성물 (도 2)은 더욱 안정하였다.
에틸 아세테이트 결정화된 형태의 이러한 증가된 안정성은 대개 더 작게 침전된 입자 (도 3)에 비해 더 크게 재결정화 (도 2)된 입자의 상대적으로 작은 총표면적에 기인된 것 같았다.
도 4. 생물학적 활성
도 4는 쥐의 수중 미로 검사에서, 해매가 부족한 쥐의 행동을 개선시키기 위한 이들의 능력에 있어서 1a의 옥살산염 및 말레산염의 비교를 나타낸다 ([Jean, et al., Life Sci ref.] 및 이 검사에 대해 더욱 자세히 설명된 것 참조).
이 시험은 쥐가 수영장에 감춰진 플랫폼을 찾는데 요구되는 시간을 감소시키는 화합물의 능력을 측정한다.
도표는 각각 자신의 대조군을 갖는 두 조의 실험을 나타낸다. 이 데이터는 1a의 효과를 평가하기 위해 수중 미로 검사에서 사용되었던 화합물 1a의 옥살산염은 쥐가 플랫폼을 찾는데 요구되는 시간을 약 18 초 (1 mg/kg) 정도 감소시킬 수 있음을 설명한다. 양성 대조군으로서, 아세틸콜린에스테라제 저해제 타크린 (THA)는 약 27 초 개선을 일으켰다. 실험의 개별 조에서, 1 mg/kg의 1a의 말레산염은 약 20 초의 잠복 향상을 일으킨 반면, 타크린 대조군은 24 초의 개선을 경험하였다. 이러한 데이터는 평가한 다른 염들과 비교해서, 1a의 말레산염을 사용한 실험에서는 생물학적 활성의 손실이 없음을 설명한다.
다형형을 형성하는 화합물의 말레산염에 대한 잠재성을 측정하기 위해서, 결정화도를 5 개의 상이한 용매계에서 연구하였다: 이소프로판올/에탄올/펜탄, 에탄올/펜탄 및 디클로로메탄/펜탄. 사용된 용매의 부피, 백분율, 재결정화 전의 융점 및 재결정화 후의 융점은 표 Ⅵ에 나타냈다. 표 Ⅵ의 실험 각각에 있어서, 화합물의 옥심 말레산염 1.0 g을 용매계의 보다 극성 용매로 주위 상황하에서 용해시켰다. 이어서, 펜탄을 소립자들이 관찰될 때 까지 서서히 증가시켜 첨가하였다. 있어서, 혼합물을 밀봉하여 밤새 냉장고에서 보관하였고, 이어 냉여과시키고, 높은 진공을 가하였다. 생성물 모두는 원소 및 HPLC 분석에 의한 바 순수하였다. 이들 전부에 대한 분말 x-선 회절 연구를 수행하였고, 이들 데이터에 기초하여 보면, 다양한 용매 중에서 결정화된 화합물의 말레산염은 동일한 회절 패턴 및 동일한 결정 형태를 나타냈다. 일반적으로, 말레산염의 느린 결정화는 큰 입도의 물질을 생성시키고, 이것은 가속된 안정 조겅하에서 더욱 안정하다.
상기와 같이, 말레산염은 고려된 기타 모든 염형태 보다 상당히 우수한 것으로 입증되었다.
용매계 | 부피 (mL/g) | 생산량 % | 전 MP | 후 MP |
이소프로판올-에탄올-펜탄 | 202 | 77.2 | 116-119 | 116.5-118 |
에탄올-펜탄 | 125 | 85.8 | 116-118 | 118.5-121 |
에탄올 | 50 | 50.1 | 116-118 | 114-118 |
클로로포름-펜탄 | 32.5 | 83.1 | 116-118 | 118-119.5 |
디클로로메탄-펜탄 | 23 | 64.5 | 116-118 | 118-120 |
1a 말레산염의 제조는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 순수 1a 이성질체는 1a 및 합성 (미국 5,306,718호, 미국 5,346,911호 및 문헌 [Tecle, et al., Bic. Org. Med. Chem. Letters 1995(5):631-636])하여 얻은 1c의 약 1:1 혼합물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다. 대표적으로, 1a의 유리 염기는 오일 또는 오일성 고체로서 얻어진다. 이 유리 염기는 현저한 분해 또는 1c로의 이성질체화됨 없이 4℃에서, 수 일 동안 냉장 보관할 수 있다. 대표적으로, 말레산염의 제조는 1a를 유기 용매 중에 용해시키고, 말레산의 약 1몰 당량의 용액을 동일한 용매 중에 첨가하는 것을 포함한다. 이러한 목적을 위해 유용한 유기 용매는 에를 들어, 디에틸 에테르, THF 등의 에테르 용매, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올 용매, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소 용매 및 1a와 함께 반응하지 않는 임의의 기타 유기 용매를 들 수 있다. 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 에탄올이 바람직한 용매들이다. 용매의 선택에 따라, 염은 유기 용매 (예로서, 디에틸 에테르)로부터 즉시 침전되거나 또는 이차 용매의 후속되는 첨가 (에로서, 디에틸 에테르를 에탄올 중의 염 용액에 첨가 또는 용매를 감소된 압력하에서 증발건조시킴으로써 회수될 수 있다. 이러한 방법에 의해 얻어진 염들은 대표적으로 작은 입도의 결정을 포함한다. 작은 입도는 흡수성의 증가를 일으키기 때문에, 얻어진 최초 1a 말레산염은 염의 가용화를 일으키기 위해 열처리를 요구하지 않는 유기 용매의 이용을 고려하여, 유기 용매 또는 용매 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 유용한 용매들의 예로는 기타 비반응성 용매들이 사용된다 할지라도 물 및 물과 수혼화성 유기 용매와의 혼합물을 포함하여, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 및 디에틸 에테르를 들 수 있다. 대표적으로, 재결정화 온도는 옥심 이성질체화를 최소화하기 위해 실온 또는 그 이하에서 유지시켰다. 에틸 아세테이트 등의 비양성자성 용매를 사용할 때와 같은 몇몇 경우에 있어서, 재결정화 온도는 실온 보다 높을 수 있다.
별법으로, 1a 및 1c 유리 염기의 다양한 비율의 혼합물들은 상기 순수한 1a에 대한 유사한 방법에 의해서 말레산염의 대응 혼합물로 전환될 수 있고, 이들은 순수 1a 말레산염을 생성하기 위해 유기 또는 수성 용매 또는 용매의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 1a/1c 말레산염 혼합물의 재결정화를 하기 위한 용매의 선택은 예를 들어, 이소프로판올, 클로로포름, 디클로로메탄, 펜탄, 헥산, 에틸 아세테이트 등을 들 수 있다. 1a 말레산염의 물리적 특성은 그의 화학 안정성에 영향을 미친다. 조해성은 주요한 출발 작용으로 보여진다. 그러나. 염의 입도는 보다 작은 입자로 물에 노출하는데는 큰 표면적을 갖기 때문에, 조해성에 강하게 영향을 미친다. 추가로, 낮은 융점의 1c 말레산염과 높은 융점의 1a 말레산염의 혼합은 조해성을 촉진시킨다. 따라서, 고체 1a 말레산염의 증가된 안정성은 불순물로서 이성질체화 1c의 존재를 최소화하고, 1a 말레산염을 큰 입도의 결정의 생성을 보증하는 방식으로 재결정화함으로써 달성될 수 있다.
<실시예 1>
[(R)-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 [1:1] 말레산염 제조
유리 염기 [(R)-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, 0-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 (1a) (6.8 g, 0.025 몰)을 에테르 중에 용해시켰다. 약간의 불용성 백색 고체는 여과시켜 분리하였고, 폐기시켰다. 말레산 (2.942 g, 0.025 몰)을 에테르 중에 용해시켰다. 말레산 용액을 유리 염기의 에테르 용액 중에 세게 교반시키는 동안 적가하여 첨가시켰다. 발생한 침전을 여과시켜 분리하였고, 40℃ 진공상태에서 16 시간 동안 건조시켜, 융점 116.5-118.0℃의 1a 말레산염 8.93 g을 얻었다; [α] -10.7°(c=0.646, MeOH)
질량 스펙트럼: m/z 272 (M+1), 271, 174, 145, 109, 99;
IR (KBr): 2926, 1055, 1030, 916, 870, 779 cm-1;
1H NMR (DSMO-d6): δ7.31 (1H t, J = 7.7 Hz), 7.00 (M, 3H), 6.04 (s, 2H), 4.92 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 0.001), 3.36 (m, 6H), 2.24 (m, 1H), 1.75 (m, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): δ26.0, 51.6, 55.7, 55.8, 59.5, 62.4, 85.9, 86.3, 115.9, 116.8, 123.2, 124.4, 130.4, 136.0, 158.5, 159.6, 167.6;
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 61.97; H, 5.77; N, 7.15.
HPLC 분석: 100% 1a, RT = 6.18 분 (컬럼은 알테크 알티마(Altech altima CN 4.5 x 150 cm, 5μ; 유동상 = H2O 중에 MeOH:AcCN (1:1) 및 85% Et3N; (1.5 mL/분).
<실시예 2>
에틸 아세테이트로부터 1a의 재결정화
1a의 말레산염 (0.6297 g, 1.6 몰)을 끓는 에틸 아세테이트 13 mL에 용해시켰다. 실온에서 냉각시켰을 때, 백색 결정이 분리되었다. 이것을 냉장고에서 14 시간 동안 방치하였다. 발생한 백색 결정을 여과시켜 분리히였고, 50℃ 높은 진공하에서 건조시켜, 융점이 118-119℃의 재결정화된 물질 0.528g을 얻었다 (84% 수율);
HPLC, 99.8% 1a, 0.2% 1c (컬럼은 조르박스 (Zorbax) CN 4.5 x 250 cm, 5 μ; 유동상 = 15% MeOH:AcCN (1:1) 및 Et3N; 1.5 mL/ 분);
[α] -9.5°(c=0.503, MeOH);
MS m/z 272 (M+1), 174, 145, 99, 82;
IR (KBr): 2926, 2237, 1697, 1618, 1606, 1576, 1487, 1360, 1294, 1208, 1173, 1055, 1030, 916, 870, 119 cm-1;
1H NMR (DMSO-d6): δ7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (m, 3H), 6.04 9s, 2H), 4.09 (dd, 2H, J = 16.4 Mz), 3.76 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 0.01), 3.36 (m, 5H), 2.24 (m, 1H):
13C NMR (DMSO-d6): 26.0, 51.6, 55.7, 55.8, 59.5, 62.4, 85.9, 86.3, 115.9, 16.8, 123.2, 124.3, 130.4, 136.1, 158.6, 159.5, 167.6
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 61.98; H, 5.69; N, 7.14.
<실시예 3>
1a 말레산염의 실온 재결정화
1a의 말레산염 (15.02 g)을 주위 조건하에서 교반시키면서, 순수 에탄올 800 mL 중에 용해시켰다. 펜탄 (500 mL)을 다수의 작은 결정을 시각상 검출될 때까지 추가로 첨가 하였다. 결정화 플라스크를 밀봉하고, 냉장고에서 밤새 저장하였다.
백색 결정을 진공 여과시켜 수집하였고, 높은 진공 오븐 (ca. 10 mmHg; 40℃에서 2 시간 동안 건조시켜, 무색 고체 결정으로서 1a 11.96 g를 얻었다; 융점 118-119℃ (분해).
HPLC: 99.93% 1a: 0.07% 1c (컬럼은 알테크 알티마(Altech altima CN 4.5 x 150 cm, 5μ; 유동상 = H2O 중에 MeOH:AcCN (1:1) 및 85% Et3N; (1.5 mL/분).
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.31 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.93 (s, 2H) 4.19-4.03 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (d, 1H, J = 4.1 Mz), 3.45-3.29 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.78-1.72 ((m, 1H) ppm;
MS (CI) M+1 = 271;
IR (KBr): 2926 (w), 2237 (w), 1697 (w), 1575 (s), 1360(s) 1293 (m), 1207 (s), 1293 (m), 1207 (s), 1172 (m), 1054 (m), 1029 (m), 960 (w), 915 (m), 871 (m), 780 (m), 755 (w), 685 (w), 647 (w), 584 (w) cm-1;
13C NMR (100 MHz; DMSO-d6): δ167.670, 159.60, 158.62, 136.19, 130.41, 124.37, 123.18, 116.82, 115.87, 86.33, 85.92, 62.4., 59.48, 55.79, 55.69, 51.58, 26.02 ppm.
원소 분석 (C16H18N2O2·C4H4O4)
C, 62.17; H, 5.74; N, 7.25;
관측치: C, 62.27; H, 5.86; N, 7.23.
Claims (6)
- 약제로서의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 말레산염.
- 제1항에 있어서, 대다수의 결정 입도가 10 × 10 μm 이상인 화합물.
- 제약학상 허용되는 담체와 함께 진통 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 동물의 통증을 완화시키기에 유용한 제약 조성물.
- 제약학상 허용되는 담체와 함께 치료학상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 인식 손상의 증상을 치료하기에 유용한 제약 조성물.
- 제1항에 따른 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하여 동물의 통증을 완화시키는 방법.
- 제1항에 따른 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 인식 손상의 증상을 치료하는 방법.
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