KR19980701788A - 피롤로아제핀 유도체 - Google Patents

피롤로아제핀 유도체 Download PDF

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KR19980701788A
KR19980701788A KR1019970705185A KR19970705185A KR19980701788A KR 19980701788 A KR19980701788 A KR 19980701788A KR 1019970705185 A KR1019970705185 A KR 1019970705185A KR 19970705185 A KR19970705185 A KR 19970705185A KR 19980701788 A KR19980701788 A KR 19980701788A
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아키라 미즈노
마코토 시바타
토모에 이와모리
테츠오 시마모토
교코 나카니시
노리오 이노마타
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도리이 신이치로
산토리 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(1)
[화학식 1]
[식중,로 표시되는 환P는 다음 피롤환
(여기서, R1은 알킬기, 시클로알킬기 등, R2는 H 또는 알킬기)를 의미하며, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타낸다. 결합이 존재하는 경우, Z2는 존재하지 않고, Z1은 H를 나타낸다. 결합이 존재하지 않는 경우, Z1, Z2는 H; Z1이 H이며 Z2가 OR3(OR3는 H, 알킬기, 아르알킬기 등); Z1, Z2가 함께 기 SR4(R4는 알킬기, 아르알킬기 등); Z1, Z2가 함께 O, 기 NOR5(R5는 H, 알킬기 등), C2- C3의 알킬렌디티올을 나타내고, A는 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기를 나타내고, Y는 기
(W는 CH, C= 또는 N, m은 0, 1, n은 1, 2, 3, G는 O, S, C=O, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 아세탈기 등)를 나타내고, E1, E2는 H, 저급 알킬기를 나타내고, D는 방향족 탄화수소, 방향족 복소환을 나타낸다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 개시한다. 화합물(I)은 강력한 세로토닌-2 수용체 길항작용을 가지며, 독성이나 부작용이 낮은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환의 치료제로서 유용하다.

Description

피롤로아제핀 유도체
세로토닌은 혈액성분인 혈소판에 많은 함유된 화합물이며, 한편, 중추신경계는 신경전달 물질로서 작용하고 있다. 혈소판에 있어서는 트롬복산A2나 ADP, 콜라겐 등의 자극 시에 방출되며, 혈소판 및 혈관평활근 세포에 있는 세로토닌-2 수용체의 활성화를 통하여 각종 혈소판 응집물질의 방출이나 노르에피네프린에 의한α1수용체를 통한 혈관수축에 상승적으로 작용하여, 강한 혈소판 응집이나 혈관수출을 일으킨다[P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pharmacology, Vol. 17 (Suppl. 5), S6-S12(1991)].
또한, 세로토닌은 혈관평활근세포의 증식을 항진시키는 것도 알려져 있다. [S. Araki et al., Atherosclerosis, Vol. 83, p29-p34 (1990)]. 특히, 동맥경화나 심근경색과 같이 내피세포가 손상을 받은 경우에는 세로토닌의 혈관수축 및 혈전형성작용은 더욱 항진하고, 심근, 뇌 및 말초기관에 대하여 혈액공급을 감소시키며, 나아가서는 절도시키는 것으로 고려된다[P. Golino et al., The New England Journal of Medicine, vol. 324, No. 10, p641-p648 (1991), Y. Takiguchi et al., Thrombosis and Haemostasis, vol. 68(4), p460-p463 (1992), A. S. Weyrich et al., American Journal of Physiology, vol. 263, H349-H358 (1992)].
현재, 세로토닌이나 세로토닌-2 수용체의 이와 같은 작용에 착안하여 세로토닌-2 수용체 길항약을 심장, 뇌 및 말초조직의 허혈성 질환용 약으로 하는 시도가 계속되고 있다.
세로토닌-2 수용체 길항작용을 갖는 것으로서, 술포그레레이트를 비롯하여 몇 개의 화합물이 알려져 있으나, 피롤로[3,2-c]아제핀 골격, 피롤로[3,4-c]아제핀 골격을 갖는 것은 알려져 있지 않다. 또한, 공지의 세로토닌-2 수용체 길항작용을 갖는 것은 활성강도, 독성, 부작용 등에 대해서 아직 개량하여야 할 점이 다수 남아 있다. 더욱이, 항세로토닌 작용과 α1차단작용을 병유하는 약제는 α1차단작용에 의한 강압작용이 갖는 기립성 저혈압, 반사성 빈맥 등의 부작용을 경감시킬 수 있는 가능성이 있는 것, 또한 고혈압증이 허혈성 심질환의 큰 위험 인자가 있는 것으로부터 고혈압증, 허혈성 심질환의 치료, 예방에 극히 유력한 약제로 되는 것으로 고려된다.
[발명의개시]
상기와 같은 실정에 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 강력한 세로토닌-2 수용체 길항작용을 가지며, 더욱이 독성, 부작용도 낮은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해의 치료, 예방에 유용한 피롤로아제핀 유도체를 발견하였다. 또한, 본 발명 화합물 중에서는 α1차단작용도 함께 갖는 화합물이며, 부작용이 작은 강압제 등으로서 유용하고, 넓은 순환기계 질환의 치료, 예방에 이용할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기 발견을 기초로 한 것이며, 그의 제 1의 목적은 다음 일반식 (I),
[식중,
로 표시되는 환P는 다음 구조
(여기서, R1은 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기 또는 치환되어도 좋은 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 피롤환을 의미하며,
점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내며; 점선결합이 존재하는 경우, Z2는 존재하지 않고, Z1은 수소원자를 나타낸다. 점선결합이 존재하지 않는 경우, Z1, Z2는 함께 수소원자; Z1이 수소원자이며, Z2가 OR3(여기서, R3는 수소원자, 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다); Z1, Z2가 함께 기 SR4(여기서, R4는 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다); Z1, Z2가 함께 산소원자, 기 NOR5(여기서, R5는 수소원자, 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다) 또는 기
(식중, L은 치환되어도 좋은 에틸렌기 또는 치환되어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)의 어느 것인가를 나타내며,
A는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내고,
Y는 기
(여기서, W는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내고, W가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1, n은 1 또는 2를 나타내고, G는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 기
(여기서, R6는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다), 기
(여기서, R7은 히드록시기, 알콕시기 또는 아르알킬옥시기를 나타낸다) 또는 치환되어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, W가 C=를 나타내는 경우, m은 1, n은 1 또는 2를 나타내고, G는 기
(여기서, 이중결합은 W로 결합하고 있으며, R8은 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고; W가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1, n은 2 또는 3을 나타내고, G는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR9(여기서, R9은 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고; E1, E2는 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; D는 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다)를 나타낸다]로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로아제핀 유도체(I) 또는 그의 염의 제조법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명의 다른 목적은 상기 피롤로아제핀 유도체(I) 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 순환기계 질환의 치료 등에 이용되는 의약을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I)에 있어서, 환P는 다음 어느 것의 피롤환을 나타낸다.
[화학식 61]
(여기서, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
이 피롤 환의 질소원자에 결합하는 기 R1의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-펜틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 8의 분지하여도 좋은 알킬기; 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기; 시클로프로필메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기 등의 탄소수 4 내지 8의 시클로알킬-알킬기; 디페닐메틸기, 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 들 수 있다. 이들 기의 1 또는 그 이상의 수소원자가 각각 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로 치환되어도 좋다. 기 R1중에서 특히 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기, 벤질기 등 및 페닐기를 들 수 있다.
또한, 피롤 환의 탄소원자에 결합하는 기 R2의 바람직한 예로서는 수소원자 또는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-펜틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 8의 분지하여도 좋은 알킬기를 들 수 있다.
한편, 본 발명 화합물(I)에 있어서, 기 A의 바람직한 예로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테르라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등의 탄소수 2 내지 10의 분지하여도 좋은 알킬렌기; 2-부테닐렌기, 3-펜테닐렌기 등의 탄소수 4 내지 10의 분지하여도 좋은 알케닐렌기; 2-부티닐렌기, 3-펜티닐렌기 등의 탄소수 4 내지 10의 분지하여도 좋은 알키닐렌기를 들 수 있고, 이들 기의 1 또는 그 이상의 수소원자가 각각 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. 이상의 기 중에서, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물(I)의 기 Z1및 Z2의 바람직한 예로서는 점선결합이 존재하여 Z1이 수소원자인 것; 점선결합이 존재하지 않고, Z1과 Z2가 함께 수소원자인 것, Z1이 수소원자이며 Z2가 OR3인 것, Z1과 Z2가 함께 기 SR4인 것이거나, Z1과 Z2가 함께 산소원자, 기 NOR5또는 기
[화학식 62]
를 나타내는 것을 들 수 있다.
기 OR3중의 R3의 바람직한 예로서는 수소원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 분지하여도 좋은 알킬기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들 기의 1 또는 그 이상의 수소원자가 각각 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이들 중에서 수소원자 및 메틸기가 특히 바람직하다.
또한, 기 SR4중의 R4의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 분지하여도 좋은 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들 기의 1 또는 그 이상의 수소원자가 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 기 NOR5중의 R5의 바람직한 예로서는 수소원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 분지하여도 좋은 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들 기의 1 또는 그 이상의 수소원자가 각각 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로 치환되어도 좋다. 이들 중에서 수소원자 및 메틸기가 특히 바람직하다.
또한, 기
[화학식 62]
중의 L의 바람직한 예로서는 에틸렌기 및 트리메틸렌기를 들 수 있으며, 이들의 1 또는 그 이상의 수소원자가 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기 또는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명 화합물(I)에서, Y는 기
[화학식 63]
(식중, D, E1, E2, G, W, m 및 n은 전술한 바와 같다)이며, 다음 식
(식중, E1, E2, W 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 기(이하, 『중간 복소환기』라 한다)는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진으로부터 유도되는 복소환기이며, 환상의 2이하의 수소원자가 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 중간 복소환기가 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 유도되는 복소환기, 바람직하기로는 피페리딘기일 때는 m은 0 또는 1이며 (단, W가 C=를 나타내는 경우에는 m은 1), G는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 2내지5의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 기
[화학식 66]
(여기서, R6는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타낸다), 기
[화학식 67]
(여기서, R7은 히드록시기, 알콕시기 또는 아르알킬옥시기를 나타낸다), 기
[화학식 68]
(여기서, 이중결합은 W에서 결합하고 있으며, R8은 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기를 나타내고, 이들 기는 치환되어 있어도 좋다), 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타낸다.
여기서, R6는 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기를 나타내고, 환상의 치환기로서는 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기; 히드록시기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 무치환 또는 불소원자로 치환된 페닐기가 바람직하다.
또한, R7은 예를 들면 히드록시기; 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1 내지 4의 알콕시기; 및 벤질옥시기, 4-플로오로벤질옥시기, 2-페닐에톡시기 등의 탄소수 7 내지 22의 치환되어 있어도 좋은 아르알킬옥시기를 나타낸다.
또한, R8의 치환기로서는, 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 히드록시기를 들 수 있고, 환상 또는 비환상 아세탈의 치환기의 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 142의 아릴기, 벤질, 펜에틸 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기, 또는 메티닐렌기, 에티닐렌기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬리덴기를 들 수 있다.
환상 또는 비환상 아세탈의 예로서는
등을 들 수 있다.
중간 복소환기가 피롤리딘 또는 피페리딘에서 유도된 것인 경우의 특히 바람직한 G로서는 카르보닐기를 들 수 있다.
또한, 전기 중간 복소환기가 피페라진 및 호모피페라진에서 유도된 기, 바람직하기로는 피페라진기일 때는 m은 0 또는 1(바람직하기로는 0)을 나타내고, G는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 3 내지 6의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 기 -CHR9- (R9는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
상기 R9는 다시 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
상기한 중간 복소환기가 피페라진 또는 호모피페라진에서 유도된 것인 경우의 바람직한 G로서는 치환되어 있어도 좋은 페닐메틸렌기를 들 수 있다.
D의 바람직한 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6내지28의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.
또한, D의 바람직한 다른 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 피리미디닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 인다졸릴기, 인도릴기 등의 바람직하기로는 단환 또는 2환성에서 1 또는 다른 3개 이하의 산소원자, 유황원자, 질소원자를 함유하는 방향족 복소환기를 들 수 있다.
상기 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기의 치환기의 예로서는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6 내지 14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7 내지 22의 아르알킬기; 벤질옥시기 등의 바람직하기로는 탄소수 7 내지 22의 아르알킬옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기(알코올부분의 탄소수는 바람직하기로는 1 내지 4); 저급 알킬술포닐아민기(알킬부분의 탄소수는 바람직하기로는 1 내지 4); 카르바모일기; 히드록시기를 들 수 있다.
이들 G중 바람직한 것으로서는 할로겐원자, 알콕시기 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기; 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 벤즈이소티아졸릴기; 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 벤즈이속사졸릴기; 및 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 인다졸릴기를 들 수 있으며, 특히 바람직하기로는 무치환의 페닐기; 또는 불소원자, 염소원자, 메톡시기 또는 히드록시기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(I)중에는 이성체가 존재하는 것이 많이 포함되나, 본 발명에서는 이들 개개의 모든 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I)은 각종 방법에 의해 제조될 수 있으나, 예를 들면 아래에 나타낸 방법의 어느 하나, 또는 그의 조합에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
방법 1:
출발원료로서 사용되는 피롤로아제핀 유도체(IIa) 및 (IIb)는 예를 들면 다음 방법으로 합성할 수 있다.
(a)법
다음 식에 따라, 식(XXIa)로 표시되는 1-치환 피롤-3-카르복실산 또는 그의 유도체를 일반식(XXII)로 표시되는 β-알라닌 또는 그의 유도체 또는 이들의 유기 또는 무기 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호하여 일반식(XXIIIa)로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 폐환반응에 걸어 일반식(IIa)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물(XXIa)의 기 R2가 수소원자인 경우, 식(IIb)로 표시되는 화합물이 화합물(IIa)와 함께 제조된다(이하, 양자를 합하여 『피롤로아제핀 유도체(II)라 한다).
(식중, R14는 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타내고, Q는 히드록시기, 알콕시기 또는 아미노기와 용이하게 교환하는 탈리기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
상기 반응의 출발원료인 일반식(XXIa)로 표시되는 화합물은 각종 방법으로 합성할 수 있다. 그의 일예를 나타내면, 화합물(XXIIa) 중에서 R2가 수소원자인 화합물(XXIb)는 하기 식에 따라서 일반식(XXVI)로 표시되는 N-치환-N-포르밀글리신에 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등의 산무수물 존재하, 일반식(XXVII)로 표시되는 프로피올산 에스테르를 작용시켜 화합물(XXVIII)을 얻은 후, 공지방법에 의해 변환함으로서 얻을 수 있다.
(식중, R15는 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R1및 Q는 전술한 바와 같다)
여기서, 출발원료인 화합물(XXVI) 및 화합물(XXVII)는 공지 화합물이거나, 공지의 방법에 준하여 제조된 화합물이다. 또한, 화합물(XXVII)의 기 R15는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등의 분지하여도 좋은 알킬기; 벤질기 등의 아르알킬기; 또는 페닐기 등의 아릴기가 예시되며, 이들 중에서 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다. 또한, 산무수물로서는 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 무수 아세트산이 바람직하다. 화합물(XXVI)과 화합물(XXVII)의 반응은 화합물(XXVI) 1몰에 대하여 1몰 이상의 산무수물과 1 내지 5몰 정도의 화합물(XXVII)을 가하고, 80℃ 내지 환류온도에서 가열하여 4 내지 24시간 정도 교반함으로서 수행할 수 있다. 이 반응은 산무수물 (바람직하기로는 무수 아세트산) 중에서 실시하거나, 또는 톨루엔 등의 반응에 관여하지 않는 용매를 가하여 실시할 수 있다.
또한, 1-치환 피롤-3-카르복실산 또는 그의 유도체를 얻는 다른 방법으로서, 하기 식에 따라, 문헌[A. M. van Leusen등 Tetrahedron Letters, pp5337-5340 (1972)] 기재의 방법에 의해 얻어지는 화합물(XXIX)에 통상의 방법에 따라서, 기 R1를 도입하고, 일반식(XXX)으로 표시되는 화합물로 변환한 후, 공지 방법에 의해 화합물(XXIc)로 변환하는 방법을 들 수 있다.
(식중, R1는 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기 또한 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, R2및 Q는 전술한 바와 같다)
상기 화합물(XXIa), (XXIb) 및 (XXIc)중의 기 Q에서의 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 탈리기로서는 예를 들면, 할로겐원자, 카르복실산 잔기 등을 들 수 있다.
또한, 화합물(XXII)의 기 R14에 있어서, 카르복실기의 보호기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 등의 저급 알킬기; 벤질기, 9-안트릴메틸기 등의 탄소수 7 내지 20의 아르알킬기 이외에 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스』 (Protective Groups in Organic Synthesis)(T. W. Greene저; John Wiley Sons사) 등에 기재된 일반적으로 사용되고 있는 보호기를 이용할 수 있다.
또한, 화합물(XXIIIa)의 합성에는 『컴펜디움 오브 오가닉 신세시스 메쏘드)』 (Compendium of Organic Synthesis Methods)(WILLY-INTERSCIENCE; A Division of John Wiley Sons사) 등에 기재된 다양한 방법을 이용할 수 있다. 그의 일예로서는 1-치환 피롤-3-카르복실산 (화합물 (XXIa)중 Q=OH)와 화합물(XXII)로 표시되는 β-알라닌 또는 그의 유도체 또는 그의 유기 또는 무기 염을, 필요에 따라 유기 또는 무기 염기존재하, 디에틸포스포릭 시아나이드(DEPC), 디페닐소스포닐 아지드(DPPA), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 2-요도-1-메틸피리디늄 아이오다이드 등의 유기 화합물 또는 사염화규소, 사염화주석 등의 무기 화합물로 처리하는 방법, 1-치환 피롤-3-카르복실산을 통상의 방법에 의해 산할로겐화물, 대칭 산무수물, 혼합산무수물, p-니트로페닐에스테르 등의 활성 에스테르 등으로 한 후, 필요에 따라 유기 또는 무기 염기 존재하, 화합물(XXII)와 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
얻어진 화합물(XXIIIa)는 필요에 따라 산 또는 염기의 작용에 의해 또는 접촉환원 등의 적당한 수단에 의해 보호기를 제거한 후, 폐환반응에 건다. 이 폐환반응은 화합물(XXIIIa)을 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산 또는 황산, 폴리인산 등의 무기산과 함께, 또는 이들에 오산화인을 가한 혼합물과 함께 실온 내지 170℃, 바람직하기로는 80 내지 120℃에서 처리함으로서 수행된다.
이 경우, 필요에 따라 반응에 관여하지 않는 용매를 가하여도 좋다.
또한, 폐환반응에 있어서, 화합물(XXIIIa)에 필요에 따라 촉매를 첨가한 후, 옥사릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐 브로마이드, 옥사릴 브로마이드, 포스겐, 삼염화인, 삼브롬화인, 포스포릴클로라이드, 포스포릴브로마이드 등으로 처리하여 대응하는 산할로겐화물로 하고, 이를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 니트로메탄 등의 용매중, 염화암모늄, 브롬화암모늄, 삼불화붕소·에테르 착체, 사염화주석 등의 루이스산 존재하, -20℃ 내지 환류온도에서 처리함으로서 실시할 수 있다. 상기 반응에서, 반응조건의 변경에 의해, 화합물(IIa) 및 화합물(IIb)의 생성비율을 변화시키는 것이 가능하다.
(b) 법
피롤로아제핀 유도체 (IIa) 및 (IIb) 중에서 기 R1이 아릴기 이외의 것인 화합물(IIa) 및 (IIb)는 다음 식에 따라 얻을 수 있다.
즉, 화합물(XXId)를 원료로 하고, 이를 (a)법과 동일하게 처리하여 화합물(IIa') 및 화합물(IIb')를 얻고, 다시 이들 화합물(IIa') 및 (IIb') 각각의 피롤-N 위치에 기 R1를 도입함으로서 화합물(IIa) 및 화합물(IIb)가 얻어진다.
(식중, R1, R2, R14및 Q는 전술한 바와 같으며, X4는 탈리기를 나타낸다)
화합물(IIa')에서 화합물(IIa)로 변환시키는 것은 화합물(IIa')를 무기 또는 유기염기로 처리한 후, 식(XXXIa) 또는 (XXXIb)로 표시되는 화합물을 반응시키던가, 또는 염기 존재하, 화합물(IIa')에 화합물(XXXIa) 또는 화합물(XXXIb)를 작용시킴으로서 수행된다.
화합물(XXXIa)의 기 X4의 탈리기로서는 염소, 브롬 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포린옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 또한, 무기 또는 유기 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 나트륨 메톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 또한 이 반응에 사용되는 용매로서는 아세톤, 2-부타논, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있으며, 반응은 -20℃ 내지 환류온도에서 수행된다.
한편, 화합물(IIb')에서 화합물(IIb)로 변환도 상기 화합물(IIa')에서 화합물(IIa)로의 변환방법과 동일 조건에서 실시할 수 있다.
또, 상기(a)법 및 (b)법에 준하여 얻어지는 다음 일반식(XIXa) 및 (XIXb)
(식중, R1'는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물은 의약품 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
방법 2:
피롤로아제핀 유도체(I) 중, Z1과 Z2가 함께 산소원자를 나타내는 화합물(Ia)는 예를 들면 다음에 나타내는 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.
(a) 법
다음 반응식에 따라서 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(IV)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서 이 화합물(IV)에 식(V)로 표시되는 함질소 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, X 및 X1은 동일 또는 다른 탈리기를 나타내고, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(II)에서 화합물(IV)로의 변환은 화합물(II)을 무기염기 또는 유기 염기로 처리한 후, 화합물(III)을 반응시키던가, 또는 이들 염기의 공존하, 화합물(II)에 화합물(III)을 작용시킴으로서 행하여진다.
화합물(III)의 기 X 및 X1은 탈리기이며, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루인술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다.
또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃내지실온에서 행하는 것이 바람직하다.
상기 방법은 화합물(II)을 원료로서 화합물(IV)을 합성하는 방법이나, 화합물(IV)중, X가 염소원자 또는 브롬원자인 화합물은 예를 들면, 다음 (a')법이나 (a)법에 의해 피로로-3-카르복실산 또는 그의 유도체로부터 화합물(II)을 경유하여 직접 합성하는 것도 가능하다.
(a')법
다음 식에 따라서 식(XXIa)로 표시되는 1-치환 피롤-3-카르복실산 또는 그의 유도체를 일반식(XXIV)로 표시되는 N-치환 β-알라닌 또는 그의 유도체 또는 그의 유기 또는 무기 염과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호하여 일반식(XXV)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물 또는 이들의 유기 또는 무기 염을 폐환반응에 걸어 일반식(IVa')로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또한, R2가 수소원자를 나타내는 경우, 화합물(IVb')는 화합물(IVa')과 함께 제조할 수 있다(이하, 화합물(IVa') 및 화합물(IVb')를 함께 (IV')로 부르기도 한다).
(식중, X3는 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, A, R1, R2, R14및 Q 는 전술한 바와 같다)
상기 식중, 일반식(XXIV)로 표시되는 화합물은 문헌[A. Fkyerat등, Tetrahedron, Vol. 49., pp11237-11252 (1993)] 기재의 방법 또는 공지방법을 참고로 합성할 수 있다. 또한, 화합물(XXIa)에서 화합물(IVa') 및 화합물(IVb') 및 화합물(IIb)로 변환하는 경우와 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(a)법
기 R1이 아릴기 이외의 것은 다음 식에 따라서 전기 (a')법과 동일한 방법으로 얻어지는 화합물(IVa) 및 화합물(IVb)의 피롤-N위치에 기 R1를 도입함으로서 화합물(IVa') 및 화합물(IVb')가 얻어진다(이하, 화합물(IVa') 및 화합물(IVb')를 합하여 (IV')라 부르기도 한다).
(식중, A, R1, R2, R14, Q, X3및 X4는 전술한 바와 같다)
화합물(XXId)에서 화합물(IVa) 및 화합물(IVb)로 변환은 방법 2, (a')법 기재의 화합물(XXIa)에서 화합물(IVa') 및 화합물(IVb')로의 변환과 동일 조건에서 실시할 수 있다. 또한, 화합물(IVa)에서 화합물(IVa'), 화합물(IVb)에서 화합물(IVb')로의 변환은 방법 1(b)법에 기재된 화합물(IIa')에서 화합물(IIa), 화합물(IIb')에서 화합물(IIb)로의 변환과 동일 조건에서 실시할 수 있다.
얻어진 화합물(IV), 화합물(IV') 또는 화합물(IV')과 함질소화합물(V)로부터 화합물(Ia)를 제조하기 위하여는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등의 용매중, 0℃ 내지 150℃에서 화합물(IV), 화합물(IV') 또는 화합물(IV')에 함질소화합물(V) 또는 그의 유기산 또는 무기산 염을 반응시키면 좋다. 이 반응에 있어서는, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 칼륨 t-부톡시드 등의 유기염기나 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 사용할 수 있고, 또한 더욱이 필요에 따라, 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화 알칼리를 첨가하여도 좋다.
함질소화합물(V)는 모두 공지이거나, 공지방법 또는 이에 준한 방법으로 용이하게 제조되는 화합물이다. 함질소화합물(V)의 예로서는 1-페닐피페리진, 1-(2-플루오로페닐)피페리진, 1-(3-플루오로페닐)피페리진, 1-(4-플루오로페닐)피페리진, 1-(4-히드록시페닐)피페리진, 1-(4-니트로페닐)피페리진, 1-(2-클로로페닐)피페리진, 1-(3-클로로페닐)피페리진, 1-(4-클로로페닐)피페리진, 1-(2-메톡시페닐)피페리진, 1-(3-메톡시페닐)피페리진, 1-(4-메톡시페닐)피페리진, 1-(4-메탄술폰아미드페닐)피페리진, 1-(4-시아노페닐)피페리진, 1-(4-카르바모일페닐)피페리진, 1-(4-메톡시카르보닐페닐)피페리진, 1-(2-피리딜)피페리진, 1-(2-피리미디닐)피페리진, 1-벤질피페리진, 1-디페닐메틸피페리진, 1-신나밀피페리진, 1-벤조일피페리진, 1-(4-벤질옥시벤조일)피페리진, 1-(4-히드록시벤조일)피페리진, 1-(2-푸로일)피페리진, 1-(1,2-벤조일옥사졸-3-일)피페리진, 4-페닐피페리진, 4-벤질피페리딘, α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-벤조일피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘, 4-(4-클로로벤조일)피페리딘, 3-(4-플로오로벤조일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤조일옥사졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘, 3-벤조일피롤리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피롤리딘, 4-(4-플루오로페녹시)피롤리딘, 4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘에틸렌 아세탈 등을 들 수 있다.
(b)법
또한, 화합물(Ia)는 다음 반응식에 따라서, 일반식(II)로 표시되는 화합물에 식(VI)으로 표시되는 함질소화합물을 작용시켜서도 얻을 수 있다.
(식중, A, 환P, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
화합물(II)에서 화합물(Ia)로의 변환은 화합물(II)를 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 공존하에 화합물(VI)을 작용시킴으로서 행하여지나. 반응조건을 방법 2, (a)법에 기재된 화합물(II)에서 화합물(VI)로 변환하는 경우와 동일하다. 또한 화합물(VI)은 통상의 방법에 따라서 화합물(III)과 화합물(V)를 반응시킴으로서 합성할 수 있다.
방법 3:
피롤로아제핀 유도체(I)중, Z1과 Z2가 모두 기 SR4를 나타내던가, 또한 Z1과 Z2가 함께 기
[화학식 62]
(식중, L은 전술한 바와 같다)를 나타내는 화합물(Ib) 및 (Id)는 아래 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(a)법
화합물(Ib)는 다음 반응식에 따라 화합물(II)에 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)로 표시되는 티올 화합물 (이하, 양자를 합하여 『티올 화합물(VII)』을 반응시킨 후, 함질소화합물(VI)을 작용시킴으로서 얻는다.
[식중, Z1' 및 Z2'는 모두 기 SR4(여기서, R4는 전기한 의미를 갖는다)를 나타내던가, 또는 함께 기 -S-L-S- (여기서, L은 전술한 바와 같다)를 나타내고, A, L, 환P, R4, X 및 Y는 전술한 바와 같다]
화합물(II)에서 화합물(VIII)로의 변환은 예를 들면 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis)』(T. W. Greene저; John Wiley Sons 사) 등에 기재된 적당한 방법을 선택하면 좋고, 그의 일례를 나타내면 화합물(II)에 티올화합물(III)과 삼불화붕소에테르 착체를 클로로포름 중에서 작용시키는 방법을 들 수 있다. 또한, 화합물(III)에서 화합물(Ib)로의 변환은 방법 2, (b)법에 기재된 화합물(II)에서 화합물(Ia)로 변환하는 경우와 같은 조건에서 실시할 수 있다.
(b)법
일반식(Id)로 표시되는 화합물은 다음 반응식에 따라서, 화합물(Ic)에 티올화합물(VII)을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
[식중, Y'는 기
(여기서, G'는 W가 CH를 나타내는 경우는 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 기
[화학식 66]
(여기서, R6는 전술한 바와 같다), 기
[화학식 67]
(여기서, R7는 전술한 바와 같다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, W가 C=를 나타내는 경우는 기 G'는
[화학식 68]
(여기서, 이중결합은 W가 결합하고 있으며, R8는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, W가 질소원자를 나타내는 경우는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR9- (여기서, R9은 전술한 의미를 나타낸다)를 나타내고, D, E1, E2, m 및 n은 전술한 의미를 갖는다)를 나타내고, A, L, 환P, R4, Z1' 및 Z2'는 전술한 의미를 갖는다]
출발원료인 화합물(Ic)는 방법 2에서 합성되는 화합물이다. 화합물(Ic)에서 화합물(Id)로의 변환은 방법 3, (a)법에 기재된 화합물(II)에서 화합물(VIII)으로 변환하는 경우와 같은 조건에서 실시할 수 있다.
방법 4:
피롤로아제핀 유도체(I)중, Z1및 Z2가 함께 기 NOR5를 나타내는 화합물(Ie) 및 화합물(If)는 아래의 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(a)법
화합물(Ie)는 다음 반응식에 따라서, 일반식(IV)로 표시되는 화합물에 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX) 또는 그의 염을 작용시킨 후, 함질소화합물(V)를 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, 환P, R5, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 화합물(IV)과 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX)의 반응은 필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘, 아세트산 나트륨 등의 유기염기나 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 존재하 실시된다. 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX)로서는 이들 유기산 염 또는 무기산염도 이용할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용하여 0℃내지환류온도, 바람직하기로는 0℃ 내지 100℃에서 수행된다.
또한, 얻어진 화합물(X)에서 화합물(Ie)로의 변환은 방법 2, (a)법에 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시된다.
(b)법
화합물(If)는 다음 반응식에 따라서, 화합물(Ic)에 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX) 또는 그의 염을 작용시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, 환P, R5및 Y'는 전술한 바와 같다)
화합물(Ic)에서 화합물(If)로의 변환은 방법 4 (a)법에 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(X)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 5:
피롤로아제핀 유도체(I)중, Z1이 수소원자이며 Z2가 히드록시기로 표시되는 화합물(Ig) 및 화합물(Ih)는 아래의 어느 하나의 방법에 의해 합성된다.
(a) 법
화합물(Ig)는 다음 반응식에 따라서, 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 환원한 후, 함질소화합물(V)을 작용시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, 환P, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
화합물(IV)에서 화합물(XI)로의 변환은 화합물(IV)는 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 보란 등의 환원제를 사용하여 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 -20℃ 내지 실온에서 처리하던가, 또는 촉매존재하 수소 가스에서 처리함으로서 수행한다.
또한, 화합물(XI)에서 화합물(Ig)로의 변환은 방법 2, (a)법에 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(a')법
화합물(Ig)의 광학활성체인 화합물(Ig/α-OH) 및 (Ig/β-OH)
[화학식 40]
(식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)는 방법 5, (a)법에서 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(XI)으로의 변환공정에서 부제환원을 행함으로서 선택적으로 합성할 수 있다.
부제환원의 방법으로서, 각종 방법이 적용할 수 있으나, 대표적인 예로서 옥소아자보로리딘-보란 환원시약을 사용하는 방법을 들 수 있다.
광학 활성체인 화합물(Ig/α-OH) 및 (Ig/β-OH)는 일반식(IV)
(식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 일반식(XIIa) 또는 (XIIb) (이하, 양자를 합하여 화합물 (XII)이라 한다)
(식중, R10은 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 광학 활성인 옥사자보로리딘 존재하, 보란 환원시약에서 환원한 후, 일반식(V)
H-Y (V)
(식중, Y는 전술한 바와 같다)를 작용시킴으로서 얻어진다.
상기 반응에서 사용하는 광학 활성인 옥사자보롤리딘(XII)는 공지의 촉매이며, 제법은 문헌[E. J. corey 등, J. Am. Chem. Soc., 109권, 7925-7926 (1987); E. J. Corey등, Tetrahedron Lett., 31권, 611-614 (1990); M. P. DeNinno등, Tetrahedron Lett., 31권, 7415-7418 (1990); S. Wallbaum 등, Tetrahedron : Asymmetry, 3권, 1475-1504 (1992)]나 일본국 특개평 4-224556호 공보 등에 기재되어 있다.
광학 활성인 옥사자보롤리딘(XII)의 R10의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, n-부틸기 및 페닐기를 들 수 있으며, 특히 바람직하기로는 메틸기를 들 수 있다. 광학 활성인 옥사자보롤리딘(XII)의 구체적 예시로서는 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-히드로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤, (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-히드로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 들 수 있다.
광학 활성인 옥사자보롤리딘(XII)은 화학양론이하의 양으로 반응물을 목적 생성물로 변환하는데 충분한 양으로 사용되며, 바람직하기로는 화합물(IV)에 대하여 0.05 내지 0.2 당량이다.
환원제로서 사용하는 보란 환원시약의 예로서 보란-디메틸술피드 착체, 보란-테트라히드로푸란 착체 등을 들 수 있으나, 특히 보란-디메틸술피드 착체가 바람직하다. 환원제의 사용량은 바람직하기로는 화합물(IV)에 대하여 1.5 내지 3.0당량이다.
반응은, 바람직하기로는 질소 가스 또는 아르곤 가스 등의 불활성 가스 분위기 중에서 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, n-헥산, 시클로헥산 등의 용매중, 또는 이들의 혼합 용매계중, 바람직하기로는 톨루엔, 테트라히드로푸란 중에서 -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 -5 내지 +5℃에서 수행한다.
또, 반응중, 보란 환원시약의 불활화 억제 및 촉매의 실활을 방지하거나, 또는 광학 순도의 저하를 억제하기 위하여, 반응계중의 수분 함량을 극력 저하시키는 것이 바람직하다. 그의 방법의 일례로서 반응을 탈수제 존재하에서 행하는 방법을 들 수 있다. 바람직한 탈수제로서는 몰리큘러 시이브스 3A, 몰리큘러 시이브스 4A, 몰리큘러 시이브스 5A 등을 들 수 있다.
또한, 부제 환원법의 다른 예로서, 루테늄 촉매 부제 수소 이동형 부제 환원법을 들 수 있다.
즉, 일반식 (IV)
[화학식 4]
(식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 일반식(XIII)
[RuCl2(η6-arene)]2(XIII)
(식중, arene은 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌, p-시멘, 또는 헥사메틸벤젠을 나타낸다)로 표시되는 아렌디클로로루테늄 착체와 일반식(XIVa) 또는 (XIVb)
[화학식 59]
(식중, R11은 1 또는 그 이상의 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 1 또는 그 이상의 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 나프틸기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다)로 표시되는 광학 활성인 아미노술폰아미드 화합물로부터 조제된 광학 활성인 루테늄 착체의 존재하, 수소원으로 되는 용매중에서 환원한 후, 일반식(V)
[화학식 5]
H-Y (V)
(식중, Y는 전술한 의미를 갖는다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴으로서 얻어진다.
상기 반응에 있어서 사용되는 아렌디클로로루테늄 착체(XIII)과 광학 활성인 아미노술폰아미드 화합물(XIVa) 또는 (XIVb)에서 조정되는 광학활성인 루테늄 착체는 공지의 촉매이며, 문헌[R. Noyori등, J. Am. Chem. Soc., 117권, 7562-7563 (1995); R. Noyori등, J. Am. Chem. Soc., 118권, 2521-2522 (1996)] 등에 기재되어 있다.
아렌디클로로루테늄 착체(XIII)의 구체적 예시로서는 디-μ-클로로비스[η-메시틸렌]클로로루테늄(II)을 들 수 있다.
한편, 광학활성인 아미노술폰아미드 화합물(XIVa) 또는 (XIVb)의 기 R11의 바람직한 예로서는 페닐기, p-톨릴기, 2,4,6-트리메틸페닐기 및 1-나프틸기를 들 수 있으며, 특히 바람직하기로는 p-톨릴기를 들 수 있다. 또한, R12의 바람직한 예로서는 수소원자를 들 수 있다. 그의 광학 활성인 아미노술폰아미드 화합물(XIVa) 또는 (XIVb)의 구체예로서는 (1R,2R)-N-(p-톨릴술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민, (1S,2S)-N-(p-톨릴술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 들 수 있다.
광학 활성인 루테늄 착체는 화학양론 이하의 양에서 반응물을 목적 생성물로 변환하는데 충분한 양으로 사용되며, 바람직하기로는 화합물(IV)에 대하여 0.005 내지 0.02 당량이다.
부제 환원반응은 포름산-트리에틸아민의 공비 혼합물과 필요에 따라 적당한 용매와의 혼합계중, 예를 들면 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등의 혼합계중에서 행하던가, 또는 촉매량의 수산화나트륨 존재하, 2-프로판올중에서 행할 수 있으나, 바람직하기로는 포름산-트리에틸아민의 공비 혼합물과 테트라히드로푸란과의 혼합계, 또는 포름산-트리에틸아민의 공비 혼합물과 디클로로메탄과의 혼합계 중에서 행한다.
또한, 반응은 실온 내지 60℃에서, 바람직하기로는 실온에서 수행한다.
또한 기타 방법으로서, 광학 활성인 이리듐 착체 촉매 (A. Pfaltz등, Helv. Chim. Acta., 74권, 232 (1991) 등에 기재)을 사용하는 수소이동형 부제환원반응 : 광학활성인 루테늄 착체촉매 (R. Noyori등, Tetrahedron Lett., 32권, 4163-4166 (1991); R. Noyori등, J. Am. Chem. Soc. 117권, 2675-2676 (1995); R. Noyori등, J. Am. Chem. Soc. 117권, 10417-10418 (1995) 등에 기재), 광학 활성인 로듐 착체 촉매 (J. Bakos등, J. Organomet. Chem., 197권, 85(1980) 등에 기재), 광학 활성인 이리듐 착체 촉매 (H. Takaya 등, J. Am. Chem. Soc., 115권, 3318 (1993) 등에 기재) 등을 사용하는 부제수소화 반응: 광학 활성인 디이소피노캄페닐클로로보란을 이용한 부제환원 (H. C. Brown 등, J. Am. Chem. Soc., 110권, 1539-1546 (1988) 등에 기재): 광학 활성인 BINAL-H를 이용한 부제환원 (R. Noyori 등, J. Am. Chem. Soc. 101권, 3129-3131 (1979), R. Noyori등, J. Am. Chem. Soc. 106권, 6709-6716 (1984) 등에 기재) 등의 방법을 들 수 있다.
(b) 법
화합물(Ih)는 다음 반응식에 따라 일반식(Ic)로 표시되는 화합물을 환원시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 의미를 갖는다)
화합물(Ic)에서 화합물(Ih)로의 변환은 방법 5, (a)법에 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(XI)로의 변환과 동일 조건에서 실시할 수 있다.
(b') 법
화합물(Ih)의 광학활성체인 화합물(Ih/α-OH) 및 (Ih/β-OH)
(식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 바와 같다)는 방법 5, (b)법에서 나타낸 화합물(Ic)에서 화합물(Ih)로의 환원공정에서 부제 환원을 행함으로서 선택적으로 합성할 수 있다.
부제환원의 방법으로서, 각종의 방법을 적용할 수 있으나, 대표적인 예로서, 옥사자보로리딘-보란 환원시약을 사용하는 방법을 들 수 있다. 반응은, 보란환원시약을 화합물(Ic)에 대하여 4.0 - 7.0당량으로 증량하고, 방법 5, (a')법에서 나타낸 조건과 동일한 조건에서 실시하면 좋다.
또한, 부제환원법의 다른 예로서, 루테늄 촉매 수소이동형 부제 환원법을 들 수 있다. 반응은 방법 5, (a')법에서 나타낸 조건과 동일한 조건에서 실시하면 좋다.
또한, 방법 5, (a')법에서 나타낸 광학 활성인 이리듐 착체촉매를 사용하는 수소이동형 부제 환원반응: 광학활성인 루테늄 착체촉매, 광학 활성인 로듐 착체촉매, 광학 활성인 이리듐 착체 촉매를 사용하는 부제 수소화반응: 광학 활성인 디이소피노캄페닐클로로보란을 사용한 부제 환원: 광학 활성인 BINAL-H를 사용한 부제 환원 등의 방법도 적용할 수 있다.
방법 6:
피롤로아제핀 유도체(I)중, Z1이 수소원자이고 Z2가 기 OR13을 나타내는 화합물(Ii)는 예를 들면, 아래 방법의 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다.
(a)법
화합물(Ii)는 다음 반응식에 따라서, 일반식(XI)으로 표시되는 화합물에 일반식(XV)로 표시되는 화합물을 반응시켜 화합물(XVI)로 하고, 이어서 이 화합물(XVI)에 일반식(V)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, R13은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, X2는 탈리기를 나타내고, A, 환P, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(XI)에서 화합물(XVI)로의 변환은 화합물(XI)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이들 염기의 공존하에 화합물(XI)에 화합물(XV)를 작용시킴으로서 수행된다.
화합물(XV)의 기 X2는 탈리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용되는 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃ 내지 환류온도에서 수행된다.
화합물(XVI)에서 화합물(Ii)로의 변환은 방법 2, (a)법의 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(a') 법
화합물(Ii)의 광학 활성체인 화합물(Ii/α-OR13) 및 (Ii/β-OR13)
(식중, A, 환P, R13및 Y는 전술한 바와 같다)는 방법 6, (a)법에 나타낸 방법에서 화합물(XI)에 대신에 각각 화합물(XI/α-OH) 및 (XI/β-OH)
(식중, A 환P 및 X는 전술한 바와 같다)를 출발원료로 함으로서 제조할 수 있다. 화합물(XI/α-OH) 및 (XI/β-OH)는 방법 5, (a')법에 나타낸 방법에 따라서 화합물(IV)를 부제환원함으로서 얻어지는 화합물이다.
(b) 법
다음 반응식에 따라서, 일반식(Ig)로 표시되는 화합물에 화합물(XV)를 작용시킴으로서 화합물(Ii)가 얻어진다.
[화학식 84]
(식중, A, 환P, R13, X2및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(Ig)에서 화합물(Ii)로 변환은 방법 6, (a)법의 화합물(XI)에서 화합물(XVI)로의 변환과 동일 조건에서 실시할 수 있다.
(b') 법
화합물(Ii)의 광학 활성체인 화합물(Ii/α-OR13) 및 (Ii/β-OR13)은 방법 6, (b)법에 나타난 방법에서 화합물(Ig) 대신에 각각 화합물(Ig/α-OR13) 및 (Ig/β-OR13)
(식중, A, 환P 및 Y는 전술한 의미를 갖는다)를 출발원료로 함으로서 제조할 수 있다.
방법 7:
피롤로아제핀 유도체(I)중, 점선결합이 존재하고, Z1이 수소원자로 표시되는 화합물(Ii)은 아래의 어느 하나의 방법에 의해 합성될 수 있다.
(a) 법
다음 반응식에 따라, 일반식(XI)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XVII)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 함질소화합물(V)을 작용시킴으로서 화합물(Ij)를 얻는다.
(식중, A, 환P, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(XI)에서 화합물(XVII)로 변환은 화합물(XI)에 필요에 따라, 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 톨루엔 등의 용매를 가하고, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 산에 의해 -20℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 -20℃ 내지 실온에서 처리함으로서 얻어진다.
또한, 화합물(XI)에 필요에 따라, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 용매중, 메탄술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 삼염화인, 옥시염화인, 티오닐클로라이드 등과 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘 등의 염기를 작용시켜서도 화합물(XVII)로 전환시킬 수 있다.
화합물(XVII)에서 화합물(Ij)로의 변환은 방법 2, (a)법의 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(b) 법
다음 반응식에 따라서 일반식(Ig)로 표시되는 화합물을 탈수 처리함으로서 화합물(Ij)가 얻어진다.
(식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서 화합물(Ig)에서 화합물(Ij)로의 변환은 방법 7, (a)법의 화합물(XI)에서 화합물(XVII)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 8:
피롤로아제핀 유도체(I)중, Z1과 Z2가 함께 수소원자를 나타내는 화합물(Ik)는 아래 어느 하나의 방법에 의해 합성될 수 있다.
(a) 법
다음 반응식에 따라, 일반식(XVII)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XVIII)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 함질소화합물(V)을 작용시킴으로서 화합물(Ik)를 얻는다.
(식중, A, 환P, X 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(XII)에서 화합물(XVIII)로 변환은 화합물(XII)을 팔라듐-탄소, 백금 등의 촉매 존재하 -78℃ 내지 환류온도, 바람직하기로는 실온에서, 통상 사용되는 용매중, 수소가스로 처리함으로서 행하여진다.
또한, 화합물(XVIII)에서 화합물(Ik)로의 변환은 방법 2, (a)법의 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(b) 법
다음 반응식에 따라서 일반식(Ij)로 표시되는 화합물을 환원함으로서 화합물(Ik)가 얻어진다.
(식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서 화합물(Ij)에서 화합물(Ik)로의 변환은 방법 8, (a)법의 화합물(XVII)에서 화합물(XVIII)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
또, 상기 방법 1 내지 8의 과정에서 얻어지는 화합물 중에서 다음 일반식(XX)
(식중, 점선, A, 환P, X, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물은 의약품 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
이상의 각 방법에 의해 얻어진 본 발명 화합물(I)은 필요에 따라, 각종의 산을 작용시켜 그의 염으로 변환할 수 있다. 또한, 그의 염은 재결정, 칼럼크로마토그래피 등의 수단으로 정제할 수 있다.
본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I)을 그의 염으로 하기 위하여 이용될 수 있는 산으로서는 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산 또는 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아디핀산, 팔미틴산, 탄닌산 등의 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(I) 중에는 부제점을 갖는 것이 포함되나, 라세미체로부터 각종 방법에 의해 분리하여 단일의 광학 활성체를 얻을 수 있다. 이용되는 방법으로서는
(1) 광학 활성 칼럼에 의해 분리하는 방법,
(2) 광학 활성인 산을 이용하여 염으로 한 후, 재결정에 의해 분리하는 방법.
(3) 효소반응을 이용하여 분리하는 방법,
(4) 상기 (1) 내지 (3)을 조합하여 분리하는 방법
등을 예시할 수 있다.
상기와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I) 및 그의 염은 후기 시험예에서 나타낸 바와 같은 강력한 세로토닌-2 차폐작용을 갖는 것이다.
또한, 본 발명 화합물(I) 중에는 α1차폐작용도 함께 갖는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명 화합물(I)은 약리시험, 독성시험 결과로부터 ① 안전성이 극히 높으며, ② 작용 지속시간이 길고, ③ 생체내 이용율이 높은 이점을 갖는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명 화합물(I)은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해, 고혈압증 등의 순환기계 질환치료 등에 의약으로서 이용할 수 있다.
본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I)을 의약으로서 이용하는 경우, 그 자체로 유효량을 투여하여도 좋으나, 공지의 제제의 수법을 이용하여 각종 제형으로서 투여할 수 있다.
의약으로서의 투여 제형의 예로서는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등의 경구 투여약제, 주사제, 좌제 등의 비경구 투여약제를 들 수 있으며, 어느 경우에도 제제상 사용되는 공지의 액체 또는 고체의 희석제 또는 담체를 사용할 수 있다.
이와 같은 희석제나 담체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 시클로덱스트린, 트라가칸트, 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 실리카, 락토오즈, 결정 세룰로오즈, 슈크로오즈, 전분, 인산칼슘, 식물유, 카르복시메틸세룰로오즈, 라우릴황산나트륨, 물, 에탄올, 글리세린, 만니톨, 시럽 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I)을 의약으로서 사용하는 경우의 투여량은 투여 목적, 투여 대상자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 다르나, 경구투여의 경우, 일반적으로 0.01 - 1000 mg/일 정도로 하면 좋다.
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예 등에 제약되는 것은 아니다.
참고예 1
메틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트의 합성:
N-포르밀사르코신 9.52 g (82.3 mmole), 메틸 프로피올레이트 25.56 g (304 mmole) 및 무수 아세트산 65 ㎖의 혼합물을 130℃의 유욕중에서 24 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축했다.
잔사에 톨루엔 30 ㎖를 가하고, 감압 농축했다. 이 조작을 다시 반복하여 얻어진 갈색 유상물을 감압 증류하고, 4 mmHg에서 93 - 96℃의 유분을 모아 9.01 g (수율 79.6%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 무색 내지 담황색 유상물
IR(film/cm-1):
1705, 1543, 1442, 1250, 1222, 1117, 864
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
3.65(3H,s), 3.78(3H,s), 6.51-6.58(2H,m), 7.22(1H,m)
참고예 2
에틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트의 합성:
N-포르밀사르코신 117.1 g (1 mole), 에틸 프로피올레이트 98.1 g (1 mole) 및 무수 아세트산 638 ㎖를 사용하여 참고예 1과 동일하게 반응, 후처리하였다. 얻어진 갈색 유상물을 감압 증류하고, 4 mmHg에서 103 - 104℃의 유분을 모아 109.19 g (수율 71.3%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 무색 내지 담황색 유상물
IR(film/cm-1):
1701, 1544, 1250, 1218, 1113, 1026, 965, 763
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
1.32(3H,t,J=7.1Hz), 3.66(3H,s), 4.26(3H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,m),
6.57(1H,m), 7.23(1H,t,J=1.9Hz),
참고예 3
에틸 1-벤질-3-피롤카르복실레이트의 합성:
N-벤질-N-포르밀글리신 1.93 g (10 mmole), 에틸 프로피올레이트 3.65 g (37.2 mmole) 및 무수 아세트산 10 ㎖를 사용하여 참고예 1과 동일하게 반응, 후처리하였다. 얻어진 갈색 유상물을 감압 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔은 머크사 No. 9385를 사용했다. 이하, 참고예, 실시예에서도 동일한 것을 사용했다. 용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3)으로 정제하여 2.156 g (수율 94.0%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 담황색 유상물
IR(film/cm-1):
2980, 1702, 1541, 1508, 1455, 1373, 1221, 1112, 1027, 968, 763,
711,
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
1.33(3H,t,J=7.1Hz), 4.26(2H,q,J=7.1Hz),5.06(2H,s),
6.50-6.64(2H,m), 7.27-7.30(4H,m).
참고예 4
에틸 1-페닐-3-피롤카르복실레이트의 합성:
N-포르밀-N-페닐글리신 2.69 g (15 mmole), 에틸 프로피올레이트 5.47 g (55.8 mmole) 및 무수 아세트산 15 ㎖를 사용하여 참고예 3과 동일한 방법에 의해 2.894 g (수율 89.6%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 담황색 유상물
IR(film/cm-1):
1709, 1600, 1544, 1509, 1260, 1224, 1138, 757, 692
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
1.36(3H,t,J=7.1Hz), 4.31(2H,J=7.1Hz), 6.76(1H,br.s),
7.01(1H,br.s), 7.3(1H,t,J=7.2Hz), 7.34-7.50(4H,m),
7.68(1H,s)
참고예 5
1-메틸-3-피롤카르복실산의 합성:
참고예 2에서 얻은 에틸 1-메틸-3-피롤카르복실레이트 7.66 g (50 mmole) 및 2 규정 수산화나트륨 수용액 37.5 ㎖ (75 mmole)의 혼합물을 2시간 환류했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 교반하에 6 규정 염산을 가하여 산성으로 했다. 이어서, 염화나트륨 15 g을 가하고, 얼음-아세톤 욕에서 1시간 교반하고, 석출한 결정을 모았다. 이 결정을 냉수로 세정후, 감압 건조하여 5.77 g(수율 92.2%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 무색 침상 결정
융점 : 144.0 - 146.5℃ (에틸아세테이트-이소프로필에테르에 의해 재결정)
IR(KBr/cm-1):
3300-2200, 1671, 1534, 1450, 1347, 1260, 1221, 1128, 1066, 767, 712
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
3.68(3H,s), 6.56(1H,m), 6.62(1H,m), 7.31(1H,m)
참고예 6
1-페닐-3-피롤카르복실산의 합성:
참고예 4에서 얻은 에틸 1-페닐-3-피롤카르복실레이트 15.50 g (72 mmole) 및 2 규정 수산화나트륨 수용액 54 ㎖ (108 mmole)의 혼합물을 3시간 환류했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 교반하에 2 규정 염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출(2회)했다.
클로로포름 층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 얻어진 거친 결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 11.51 g(수율 85.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
성상 : 무색 플레이크상 결정
융점 : 119.0 - 121.0℃
IR(KBr/cm-1):
2590, 1676, 1599, 1552, 1511, 1446, 1285, 1232, 1168, 1091, 1044,
969, 820. 754, 684
NMR(CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정/400MHz/δppm):
6.82(1H,dd,J=1.7Hz,2.9Hz), 7.05(1H,t,J=2.7Hz), 7.34(1H,m),
7.40-7.10(4H,m), 7.78(1H,t,J=1.9Hz)
실시예 1
벤질 3-(1-메틸-3-피롤카르복사미도)프로피오네이트 (화합물 1)의 합성:
1-메틸-3-피롤카르복실산 5.01 g (40 mmole), β-알라닌벤질에스테르 p-톨루엔술포네이트 16.87 g (48 mmole)의 디메틸포름아미드 (이하, DMF라 한다) (200 ㎖) 용액중에 빙냉 교반하에 디에틸포스포로시아니데이트 7.83 g (48 mmole)의 DMF (50 ㎖) 용액을 적하하고, 이어서 트리에틸아민 9.71 g (96 mmole)의 DMF (50 ㎖) 용액을 적하하고 반응 혼합물을 실온에서 67시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트-벤젠 (3:1 V/V)을 가하고, 반포화 탄산칼륨 수용액, 물 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정한 후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 9.44 g(수율 82%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
에틸 3-(1-에틸-3-피롤카르복사미도)프로피오네이트 (화합물 2)의 합성:
1-에틸-3-피롤카르복실산 3.33 g (23.9 mmole), β-알라닌 에틸에스테르 염산염 4.41 g (28.7 mmole), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복사미드 염산염 5.50 g (28.7 mmole)의 메틸렌클로라이드 (40 ㎖) 현탁액 중에 빙냉 교반하에 트리에틸아민 4.0 g (28.7 mmole)을 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반했다.
반응 혼합물을 1 규정 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 2% 메탄올/메틸렌클로라이드 → 10% 메탄올/메틸렌클로라이드)로 정제하여 2.19 g(수율 38%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
벤질 3-(3-피롤카르복사미도)프로피오네이트 (화합물 3)의 합성:
3-피롤카르복실산 1.67 g (15 mmole), β-알라닌벤질에스테르 p-톨루엔술포네이트 6.33 g (18 mmole), 디에틸포스포로시아니데이트 2.94 g (18 mmole)의 DMF (50 ㎖), 트리에틸아민 3.64 g (36 mmole) 및 DMF (50 ㎖)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 3.62 g(수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
에틸 3-(4-메틸-3-피롤카르복사미도)프로피오네이트 (화합물 4)의 합성:
4-메틸-3-피롤카르복실산 7.63 g (60 mmole), β-알라닌에틸에스테르 염산염 15.4 g (100 mmole), 트리에틸아민 14 ㎖ (100 mmole), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르복실레이트 염산염 17.3 g (90 mmole) 및 메틸렌클로라이드 (100 ㎖)을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 5.80 g(수율 26%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
3-(1-메틸-3-피롤카르복사미도)프로피온산 (화합물 5)의 합성:
화합물 1, 7.16 g (25 mmole)의 테트라히드로푸란(이하, THF라 한다) (300 ㎖) 용액에 5%-팔라듐/탄소 716 mg을 가하고, 수소 가스 기류하 72시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세정했다. 여액과 세액을 합하고 감압 농축했다. 잔사를 아세토니트릴로 재결정하여 4.14 g(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
3-(1-에틸-3-피롤카르복사미도)프로피온산 (화합물 6)의 합성:
화합물 2, 2.19 g (9.2 mmole)의 에탄올 (30 ㎖) 용액에 2 규정 수산화나트륨 수용액 5 ㎖ (10 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에 1.5시간 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 1 규정 염산 20 ㎖ (20 mmole)을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출(3회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 아세토니트릴로 재결정하여 1.37 g(수율 71%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
3-(3-피롤카르복사미도)프로피온산 (화합물 7)의 합성:
화합물 3, 8.29 g (30.4 mmole), 5%-팔라듐/탄소 829 mg, 수소 가스 및 THF (200 ㎖)를 사용하여 실시예 5와 동일한 방법에 의해 3.89 g (수율 70%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
3-(4-메틸-3-피롤카르복사미도)프로피온산 (화합물 8)의 합성:
화합물 4, 5.83 g (26 mmole), 2 규정 수산화나트륨 수용액 13㎖ (26 mmole) 및 에탄올 (50 ㎖)를 사용하여 실시예 6와 동일한 방법에 의해 4.35 g (수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 9) 및
2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 10)의
합성:
화합물 5, 348 mg (1.5 mmole)과 폴리인산 (80%) 17.5 g의 혼합물을 100℃에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(150 ㎖)를 가하고, 이어서 탄산칼륨을 가하여 pH 5로 한 후, 식염으로 포화하고, THF로 추출(3회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감아 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 3% 메탄올/클로로포름)에서 분리 정제하여 161 mg (수율 50%)의 화합물 9 및 52 mg (수율 16%)의 화합물 10을 얻었다.
실시예 10
1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 11)의
합성:
화합물 6, 1.35 g (6.42 mmole) 및 폴리인산 (80%) 65 g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 615 mg (수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 12) 및
2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 13)의 합성:
화합물 7, 2.0 g (11 mmole) 및 폴리인산 (80%) 210 g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 670 mg (수율 37%)의 화합물 12 및 119 mg (수율 7%)의 화합물을 얻었다.
실시예 12
3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 14)의
합성:
화합물 8, 4.15 g (21 mmole) 및 폴리인산 (80%) 208 g을 사용하여 실시예 9와 동일한 방법에 의해 2.12 mg (수율 57%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온
(화합물 15)의 합성:
칼륨 t-부톡시드 1.65 g (14.4 mmole), 18-크라운-6 317 mg (1.2 mmole)의 THF (20 ㎖) 현탁액 중에, 빙냉 교반하에 화합물 14, 2.12 g (12 mmole)의 THF (20 ㎖), 메틸아이오다이드 2.55 g (18 mmole)의 THF (5 ㎖) 용액을 차례로 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반했다. 24 시간후, 칼륨 t-부톡시드 0.81 g (7.2 mmole)과 메틸아이오다이드 1.28 g (9.0 mmole)의 DMF (5 ㎖) 용액을 추가하고, 다시 24 시간후, 칼륨 t-부톡시드 0.81 g (7.2 mmole)과 메틸아이오다이드 1.28 g (9.0 mmole)의 DMF (5 ㎖) 용액을 추가했다. 반응 혼합물을 다시 실온에서 3시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 포화 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(3회)했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 15% 아세톤/메틸렌클로라이드)로 정제후, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 0.98 g (수율 43%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
1-벤질-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온
(화합물 16)의 합성:
화합물 12, 1.64 g (10 mmole), 벤질브로마이드 3.42 g (20 mmole) 및 탄산칼륨 2.76 g (20 mmole)의 2-부타논 (100 ㎖) 현탁액을 22시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 반응 혼합물에 클로로포름을 가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다.
잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 1% 메탄올/클로로포름 → 2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 2.36 g (수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 17)의 합성:
칼륨 t-부톡시드 1.68 g (15 mmole)의 THF (40 ㎖) 용액중에 빙냉 교반하에 화합물 9, 1.34 g (7.5 mmole)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반후, 동온도에서 1-브로모-3-클로로프로판 5.90 g (37.5 mmole)의 THF (40 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 93시간 교반했다.
반응 혼합물에 시트르산 1수화물 (1.58 g)의 수용액을 가하고, 감압 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하여 628 mg (수율 33%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
5-(4-클로로프로필)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 18)의 합성:
화합물 9, 1.78 g (10 mmole), 칼륨 t-부톡시드 2.24 g (20 mmole), 1-브로모-4-클로로프로판 8.57 g (50 mmole) 및 THF (100 ㎖)를 이용하여 실시예 15와 동일한 방법에 의해 1.32 g (수율 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
5-(3-클로로프로필)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 19)의 합성:
60% 수소화나트륨 264 mg (6.6 mmole)의 DMF (30 ㎖) 현탁액 중에 빙냉 교반하에 화합물 10, 1.07 g (6 mmole)의 DMF (20 ㎖) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 실온에서 1 시간 교반후, 0℃에서 1-브로모-3-클로로프로판 4.72 g (30 mmole)의 DMF (5 ㎖) 용액을 적하했다. 반응 혼합물 0℃에서 1시간, 실온에서 17시간 교반했다.
반응 혼합물에 1 규정 염산 3㎖를 가하고, 감압 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출(3회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 에틸아세테이트 → 8%메탄올/클로로포름)로 정제하여 429 g (수율 28%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
5-(3-클로로프로필)-1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 20)의 합성:
화합물 11, 610 mg (3.2 mmole), 칼륨 t-부톡시드 718 mg (6.4 mmole), 1-브로모-3-클로로프로판 2.52 g (16 mmole) 및 THF (20 ㎖)를 이용하여 실시예 15와 동일한 방법에 의해 245 mg (수율 28%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
5-(3-클로로프로필)-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀
-4,8-디온 (화합물 21)의 합성:
화합물 15, 0.96 g (5 mmole), 칼륨 t-부톡시드 1.12 g (10 mmole), 1-브로모-3-클로로프로판 3.46 g (22 mmole) 및 THF (50 ㎖)를 이용하여 실시예 15와 동일한 방법에 의해 676 mg (수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
1-벤질-5-(3-클로로프로필)-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 22)의 합성:
화합물 16, 2.03 g (8 mmole), 칼륨 t-부톡시드 1.80 g (16 mmole), 1-브로모-3-클로로프로판 6.30 g (40 mmole) 및 THF (40 ㎖)를 이용하여 실시예 15와 동일한 방법에 의해 585 mg (수율 22%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
에틸 3-[1-메틸-3-[N-(3-클로로프로필)]피롤카르복사미드]프로피오네이트
(화합물 23)의 합성:
1-메틸-3-피롤카르복실산 50.05 g (400 mmole)의 THF(180 ㎖) 현탁액을 -5℃로 냉각하고, 교반하에 옥사릴클로라이드 50.77 g (400 mmole)의 THF (20 ㎖) 용액을 약 5분에 걸쳐 적하하고, 이어서 DMF (200 ㎕)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반후, THF (200 ㎖), 에틸 3-(3-클로로프로필)아미노프로피오네이트 염산염 101.3 g (440 mmole)을 차례로 사했다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 교반하에 트리에틸아민 161.9 g (1.60 mmole)의 THF (200 ㎖) 용액을 내온이 10℃를 넘지 않는 속도로 적하하고, 냉각하에 10분간, 실온에서 1.5시간 교반했다.
반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 1/3 포화 식염수, 2규정 염산, 1/3 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액-포화 식염수(2:1 V/V), 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축하여 120.22 g의 거친 생성물을 얻었다.
본품은 거의 순수하나, 거친 생성물의 일부를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 2% 메탄올/클로로포름)에서 정제하여 물성 데이터를 측정하여 표준 화합물인 것을 확인하였다.
실시예 22
에틸 3-[1-페닐-3-[N-(3-클로로프로필)]피롤카르복사미드]프로피오네이트
(화합물 24)의 합성:
1-페닐-3-피롤카르복실산 3.74 g (20 mmole) 및 3-(3-클로로프로필)아미노프로피오네이트 염산염 5.52 g (24 mmole)의 디클로로메탄 (200 ㎖) 용액중에 빙냉 교반하에 트리에틸아민 2.43 g (24 mmole), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산영 4.60 g (24 mmole), 4,4-디메틸아미노피리딘 586 mg (4.8 mmole)을 차례로 가하고, 실온에서 5시간 교반했다.
실시예 2와 동일하게 후처리를 행하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 클로로포름)로 정제하여 6.27 g (수율 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
3-[1-메틸-3-[N-(3-클로로프로필)]피롤카르복사미드]프로피온산
(화합물 23)의 합성:
실시예 21에서 얻은 거친 생성물 118.81 g의 THF(47.4 ㎖) 용액중에 빙냉 교반하에 미리 냉각한 2규정 수산화나트륨 수용액 237 ㎖ (474 mmole)를 내온이 5℃를 넘지 않는 속도로 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다.
반응 혼합물을 빙냉하고, 톨루엔으로 세정했다. 빙냉 교반하에 수층에 6규정 염산 (79 ㎖)를 내온이 5℃를 넘지 않는 속도에서 가한 후, 디클로로메탄으로 추출(2회)했다. 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축하여 108.05 g의 거친 생성물을 얻었다.
본품은 거의 순수하나, 거친 생성물의 일부를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 10% 메탄올/클로로포름)에서 정제하여 물성 데이터를 측정하여 표준 화합물인 것을 확인하였다.
실시예 24
3-[1-메틸-3-[N-(3-클로로프로필)피롤카르복사미드]프로피온산
디시클로헥실아민염(화합물 26)의 합성:
실시예 23에서 얻은 거친 생성물 106.68 g의 에틸아세테이트 (390 ㎖) 용액중에 빙냉 교방하에 디시클로헥실아민 70.71 g (390 mmole)을 적하했다. 반응 혼합물을 빙냉교반하에 30분간, 실온에서 16시간 교반후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에서 건조하여 136.17 g(1-메틸-3-피롤카르복실산으로 통산 수율 77%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온(화합물 17) 및 5-(3-클로로프로필)-2-메틸-2,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4,8-디온(화합물 17)의 합성:
오산화인 494 mg (3.48 mmole)과 메탄술폰산 3.00 g (31.2 mmole)의 혼합물을 90℃에서 균일하게 될 때까지 교반한 후, 빙냉했다. 여기에 교반하에 화합물 26, 1.36 g (3 mmole)을 가하고, 90℃에서 30분간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 빙수 16 g을 가한 후, 클로로포름으로 3회 추출했다. 클로로포름 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 1% 메탄올/클로로포름)으로 분리 정제하여 635 mg(수율 83%)의 화합물 17과 54 mg(수율 7.1%)의 화합물 19를 얻었다.
실시예 26
5-(3-클로로프로필)-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-
4,8-디온 (화합물 27) 및 5-(3-클로로프로필)-2-페닐-2,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4,8-디온(화합물 28)의 합성:
화합물 24, 2.90 g (8 mmole) 및 2규정 수산화나트륨 수용액 6 ㎖ (12 mmole)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반했다.
반응 혼합물을 빙냉하고, 2규정 염산을 가하여 pH 3으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축하여 2.88 g의 거친 생성물을 얻었다.
이 거친 생성물을 별도 조제한 오산화인 852 mg (6 mmole)과 메탄술폰산 8.53 g (88.8 mmole)의 혼합물을 90℃에서 균일하게 한 용액을 가하고, 90℃에서 30분간 교반했다. 실시예 25와 동일하게 후처리, 정제하여 1.5 g(수율 59%)의 화합물 27과 171 mg (수율 6.7%)의 화합물 28을 얻었다.
실시예 27
5-(3-클로로프로필)-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-
[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 29)의 합성:
화합물 17, 1.27 g (5 mmole)의 에탄올 (12.5 ㎖) 현탁액 중에 빙냉 교반하에 수소화붕소나트륨 189 mg (5 mmole)을 소량씩 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다.
이어서, 반응 혼합물에 물을 가하고, 감압 농축하고, 포화 식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 클로로포름-에틸아세테이트로 재결정하여 1.01 g (수율 79%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 28
5-(3-클로로프로필)-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-
[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 30)의 합성:
60% 수소화나트륨 28 mg (0.7 mmole)의 THF (5 ㎖) 현탁액 중에 실온 교반하에 화합물 29, 180 mg (0.7 mmole)의 THF (10 ㎖) 용액을 적하했다. 반응 혼합물을 10분간 환류시킨후, 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 빙냉 교반하에 메틸아이오다이드 149 mg (1.05 mmole)의 THF (5㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 15시간 교반했다.
반응 혼합물에 물을 가하고, 감압 농축하고, 잔사에 0.1M 인산완충액 (pH=6.0)을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 1% 메탄올-클로로포름)에서 정제하여 83 mg (수율 44%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 29
5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(화합물 31)의 합성:
화합물 29, 100 mg (0.39 mmole)을 6규정 염산에 가열 용해시키고, 실온에서 30분간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산=2:1)에서 정제하여 64 mg (수율 69%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 30
5-[2-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 32)의 합성:
60% 수소화나트륨 1.92 g (48 mmole)의 DMF (100 ㎖) 현탁액 중에 빙냉 교반하에 화합물 9, 7.13 g (40 mmole)의 DMF (150 ㎖)용액을 30분에 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 1.5시간 교반후, 0℃에서 1-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 14.56 g (60 mmole)의 DMF (150 ㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 헥산으로 세정후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 2% 메탄올-클로로포름, 에틸아세테이트)에서 2회 정제하여 2.77 g (수율 18%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 31
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 33)의 합성:
화합물 17, 611 mg (2.4 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 649 mg (3.6 mmole), 탄산칼륨 498 mg (3.6 mmole), 요드화나트륨 720 mg (4.8 mmole)의 아세토니트릴 (30 ㎖) 현탁액을 38시간 환류했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 10% 메탄올/에틸아세테이트)에서 정제하여 1.02 g (수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32
5-[4-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 34)의 합성:
화합물 18, 403 mg (1.5 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 406 mg (2.25 mmole), 탄산칼륨 311 mg (2.25 mmole), 요드화나트륨 450 mg (3 mmole) 및 아세토니트릴 (22.5 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 558 mg (수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 35)의 합성:
화합물 21, 557 mg (2 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 541 mg (3 mmole), 탄산칼륨 415 mg (3 mmole), 요드화나트륨 600 mg (4 mmole) 및 아세토니트릴 (30 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 662 mg (수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34
1-에틸-5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 36)의 합성:
화합물 20, 146 mg (0.54 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 147 mg (0.81 mmole), 탄산칼륨 113 mg (0.81 mmole), 요드화나트륨 163 mg (1.09 mmole) 및 아세토니트릴 (8 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 135 mg (수율 61%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 37)의 합성:
화합물 27, 634 mg (2 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 433 mg (2.4 mmole), 탄산칼륨 332 mg (2.4 mmole), 요드화나트륨 600 mg (4 mmole) 및 아세토니트릴 (30 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 856 mg (수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36
1-벤질-5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 38)의 합성:
화합물 22, 529 mg (1.6 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 346 mg (1.92 mmole), 탄산칼륨 265 mg (1.92 mmole), 요드화나트륨 480 mg (3.2 mmole) 및 아세토니트릴 (20 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 712 mg (수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 39)의 합성:
화합물 19, 382 mg (1.5 mmole), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 406 mg (2.25 mmole), 탄산칼륨 311 mg (2.25 mmole), 요드화나트륨 450 mg (3 mmole) 및 아세토니트릴 (30 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 512 mg (수율 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
1-메틸-5-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 40)의 합성:
화합물 17, 509 mg (2 mmole), 1-페닐피페라진 487 mg (3 mmole), 탄산칼륨 415 mg (3 mmole), 요드화나트륨 600 mg (4 mmole) 및 아세토니트릴 (30 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 726 mg (수율 95%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39
5-[3-[4-(3-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 41)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(3-플루오로페닐)피페라진 브롬화수소산염 261 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 336 mg (4 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 386 mg (수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40
5-[3-[4-(2-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 42)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 염산염 217 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 336 mg (4 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 356 mg (수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41
5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 42)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 259 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 336 mg (4 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 250 mg (수율 63%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 42)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(4-클로로페닐)피페라진 염산염 233 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 336 mg (4 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 415 mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
1-메틸-5-[3-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 45)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(4-니트로페닐)피페라진 207 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 168 mg (2 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 383 mg (수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44
5-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 46)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 264 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 594 mg (6 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 409 mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
1-메틸-5-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 47)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-(2-피리미디닐)피페라진 2염산염 237 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 504 mg (6 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 375 mg (수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46
5-[3-(4-디페닐메틸피페라진-1-일)프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 48)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 1-디페닐메틸피페라진 252 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 168 mg (2 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 380 mg (수율 81%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
1-메틸-5-[3-(4-페닐피페리디노)프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 49)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 4-페닐피레리딘 161 mg (1 mmole), 탄산수소나트륨 168 mg (2 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 345 mg (수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48
5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노)프로필]-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 50)의 합성:
화합물 17, 255 mg (1 mmole), 4-(6-플로오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 168 mg (2 mmole), 탄산수소나트륨 168 mg (2 mmole), 요드화나트륨 300 mg (2 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 404 mg (수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49
5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4,8-디온 (화합물 51)의 합성:
화합물 17, 127 mg (0.5 mmole), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 122 mg (0.5 mmole), 탄산수소나트륨 168 mg (2 mmole), 요드화나트륨 150 mg (1 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)을 이용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 176 mg (수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티오란)
(화합물 52)의 합성:
화합물 33, 398 mg (1 mmole), 1,2-에탄디티올 168 ㎕ (2 mmole)의 아세트산 (15 ㎖) 용액중에 삼불화붕소에틸에테르 착염 246 ㎕ (2 mmole)을 서서히 가하고, 실온에서 교반했다.
24시간후, 1,2-에탄디티올 1.5 ㎖ (18 mmole), 삼불화붕소에틸에테르 책체 1.97 ㎖ (18 mmole)을 추가하고, 다시 48 시간 교반했다.
반응 혼합물에 2규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용출액; 10% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 373 mg (수율 79%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시이미노-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 53)의 합성:
화합물 33, 95 mg (0.24 mmole), 히드록실아민 염산염 84 mg (1.2 mmole)의 피리딘 (5㎖) 용액을 실온에서 2.5시간, 80 - 90℃에서 21시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 86 mg (수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 52
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-[(E)-히드록시이미노]-2-
메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온 (화합물 54) 및
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-[(Z)-히드록시이미노]-2-
메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온 (화합물 55)의 합성:
화합물 39, 120 mg (0.3 mmole), 히드록실아민 염산염 104 mg (1.5 mmole)의 피리딘 (15 ㎖) 용액을 100℃에서 17시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 물, 톨루엔을 가하고 다시 감압 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(3회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 6%메탄올-클로로포름)로 분리 정제하여 81 mg (수율 65%)의 화합물 54 및 44 mg (수율 35%)의 화합물 55를 얻었다.
실시예 53
5-[2-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 56)의 합성:
화합물 32, 384 mg (1 mmole)의 에탄올 (15 ㎖) 용액중에 빙냉 교반하에 수소화붕소나트륨 378 mg (10 mmole)을 소량씩 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 16시간 교반했다.
반응 혼합물에 물을 가하고 실온에서 7시간 교반후, 감압 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 3%메탄올-클로로포름)로 정제하여 376 mg (수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 57)의 합성:
화합물 33, 956 mg (2.4 mmole), 수소화붕소나트륨 908 mg (24 mmole) 및 에탄올 (30 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 708 mg (수율 74%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55
5-[4-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 58)의 합성:
화합물 34, 206 mg (0.5 mmole), 수소화붕소나트륨 95 mg (2.5 mmole) 및 에탄올 (15 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 252 mg (수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1,3-디메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 59)의 합성:
화합물 35, 600 mg (1.45 mmole), 수소화붕소나트륨 600 mg (15.9 mmole) 및 에탄올 (20 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 368 mg (수율 61%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57
1-에틸-5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 60)의 합성:
화합물 36, 135 mg (0.33 mmole), 수소화붕소나트륨 150 mg (3.97 mmole) 및 에탄올 (5 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 130 mg (수율 95%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-페닐-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 61)의 합성:
화합물 37, 461 mg (1 mmole), 수소화붕소나트륨 378 mg (10 mmole) 및 에탄올 (15 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 458 mg (수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59
1-벤질-5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 62)의 합성:
화합물 38, 475 mg (1 mmole), 수소화붕소나트륨 378 mg (10 mmole) 및 에탄올 (15 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 403 mg (수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60
5-[3-[4-(4-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-2-메틸-
2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온 (화합물 63)의 합성:
화합물 39, 100 mg (0.251 mmole), 수소화붕소나트륨 100 mg (2.64 mmole) 및 에탄올 (20 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 104 mg (수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61
8-히드록시-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 64)의 합성:
화합물 40, 266 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 132 mg (3.5 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 252 mg (수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62
5-[3-[4-(3-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 65)의 합성:
화합물 41, 279 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 265 mg (7 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 235 mg (수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63
5-[3-[4-(2-플로오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 66)의 합성:
화합물 42, 239 mg (0.6 mmole), 수소화붕소나트륨 227 mg (6 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 196 mg (수율 82%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64
8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 67)의 합성:
화합물 43, 159 mg (0.4 mmole), 수소화붕소나트륨 151 mg (4 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 122 mg (수율 77%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65
5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 68)의 합성:
화합물 44, 290 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 265 mg (7 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 260 mg (수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66
8-히드록시-1-메틸-5-[3-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필]-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 69)의 합성:
화합물 45, 255 mg (0.6 mmole), 수소화붕소나트륨 227 mg (6 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 248 mg (수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67
8-히드록시-5-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 70)의 합성:
화합물 46, 287 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 265 mg (7 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 242 mg (수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68
8-히드록시-1-메틸-5-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필]-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 71)의 합성:
화합물 47, 268 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 265 mg (7 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 220 mg (수율 82%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69
5-[3-(4-디페닐메틸피페라진-1-일)프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 72)의 합성:
화합물 48, 282 mg (0.6 mmole), 수소화붕소나트륨 227 mg (6 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 234 mg (수율 83%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70
8-히드록시-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페리디노)프로필]-1,4,5,6,7,8-
헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 73)의 합성:
화합물 49, 228 mg (0.6 mmole), 수소화붕소나트륨 227 mg (6 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 199 mg (수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71
5-[3-[4-(6-플로오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-
히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(화합물 74)의 합성:
화합물 50, 307 mg (0.7 mmole), 수소화붕소나트륨 265 mg (7 mmole) 및 에탄올 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 53과 동일한 방법에 의해 272 mg (수율 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72
5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 75)의 합성:
화합물 29, 642 mg (2.5 mmole), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 609 mg (2.5 mmole), 탄산수소나트륨 840 mg (10 mmole), 요드화나트륨 749 mg (5 mmole) 및 아세토니트릴 (50 ㎖)를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 837 mg (수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73
5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 76)의 합성:
화합물 30, 81 mg (0.3 mmole), 1-(4-클로로페닐)피페리딘 염산염 70 mg (0.3 mmole), 탄산수소나트륨 101 mg (1.2 mmole), 요드화나트륨 90 mg (0.6 mmole) 및 아세토니트릴 (10 ㎖)를 사용하여 실시예 31과 동일한 방법에 의해 77 mg (수율 60%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74
5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 77)의 합성:
화합물 57, 480 mg (1.2 mmole), 60%수소화나트륨 48 mg (1.2 mmole), 메틸아이오다이드 170 mg (1.2 mmole) 및 THF (20 ㎖)를 사용하여 실시예 28과 동일한 방법에 의해 480 mg (수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75
5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 78)의 합성:
화합물 57, 120 mg (0.3 mmole)의 염화수소-클로로포름 (30 ㎖)용액을 2시간 교반했다.
반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 3%-메탄올/클로로포름)로 정제하여 105 mg (수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76
5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 79)의 합성:
화합물 68, 83 mg (0.2 mmole)의 클로로포름 (10 ㎖)용액에 빙냉 교반하에 포화 염화수소/에틸아세테이트 용액(3 ㎖)와 클로로포름 (5 ㎖)를 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 다시 4규정 염산 (5 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 실시예 75와 동일하게 후처리, 정제하여 78 mg (수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77
5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 80)의 합성:
화합물 75, 43 mg (0.1 mmole), 포화 염화수소/에틸아세테이트 용액(3 ㎖), 4규정 염산 (5 ㎖) 및 클로로포름 (15 ㎖)를 사용하여 실시예 76과 동일한 방법에 의해 35 mg (수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78
5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 81)의 합성:
반응기에 10%-팔라듐/탄소 125 mg을 넣고, 화합물 31, 477 mg (2 mmole)의 에탄올 (30 ㎖) 용액을 아세트산(5 방울)을 가하고, 수소가스기류하 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 고형물을 클로로포름으로 세정하고, 여액과 세액을 합하여 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 헥산 = 3 : 1)에서 정제했다. 얻어진 반고형물을 클로로포름에 녹이고, 에틸아세테이트를 가하여 석출한 결정을 여과하여 버리고, 모액을 농축했다. 잔사에 1-(4-클로로페닐)피페라진 염산염 187 mg (0.8 mmole), 탄산수소나트륨 269 mg (3.2 mmole), 요드화나트륨 240 mg (1.6 mmole) 및 아세토니트릴 (15 ㎖)를 가한 후, 15시간 환류했다.
실시예 31과 동일하게 후처리, 정제하여 158 mg (수율 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79
5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 82)의 합성:
반응기에 10%-팔라듐/탄소 50 mg의 에탄올 (10 ㎖) 현탁액 중에 화합물 78, 210 mg (0.55 mmole)의 에탄올 (20 ㎖) 용액을 아세트산(5 방울)을 가하고, 수소가스기류하 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 고형물을 클로로포름으로 세정하고, 여액과 세액을 합하여 감압 농축했다.
잔사에 반포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출(3회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 에틸아세테이트 : 메탄올 = 5 : 1)에서 정제하여 210 mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
이상의 실시예 1 - 79에서 얻은 화합물의 물성 데이터는 표 1 - 55에 나타낸 바와 같다.
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
1 무색침상결정109.0-110.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (270MHz)2.66(2H,t,J=5.9Hz),3.64(3H,s),3.66(2H,m),5.14(2H,s),6.28(1H,dd,J=2.0Hz,2.6Hz),6.33(1H,br.s),6.53(1H,dd,J=2.0Hz,2.6Hz),7.11(1H,t,J=2.0Hz),7.29~7.41(5H,m) (KBr)3270,1732,1623,1558,1315,1272,1247,1207,1177,1037, 962, 821, 753, 698
2 황색유상물 (400MHz)1.25(3H,t,J=8.2Hz),1.42(3H,t,J=8.2Hz),2.59(2H,t,J=8.0Hz),3.65(2H,t,J=8.0Hz),3.93(2H,q,J=8.2Hz),4.16(2H,q,J=8.2Hz),6.32(1H,m),6.34(1H,br.s),6.61(1H,m),7.21(1H,m) (film)3324,2981,1732,1634,1558,1505,1446,1372,1250,1184,1073,1035,821,759
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
3 담색유상물 (270MHz)2.64(2H,t,J=5.9Hz),3.65(2H,m),5.11(2H,s),6.33(1H,m),6.59(1H,br.s),6.68(1H,m),7.22(1H,m),7.29~7.31(5H,m),9.90(1H,br.s) (film)3271,2954,1732,1634,1567,1520,1338,1254,1210,1172,756,698,
4 담갈색유상물 (400MHz)1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.25(3H,s),2.64(2H,t,J=6.0Hz),3.71(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,q,J=7.1Hz),6.52(1H,s),7.40(1H,s),9.62(1H,br.s) (film)3246,2980,1719,1624,1534,1448,1375,1329,1256,1188,1074,1028,775
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDCl3중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
5 담갈색프리즘상결정136.0-138.5℃(아세토니트릴) (270MHz)(DMSO-d6/ TMS)2.44(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,m),3.61(3H,s),6.39(1H,m),6.66(1H,m),7.21(1H,m),7.54(1H,t,J=5.5Hz,) (KBr)3357,1715,1574,1421,1349,1315,1278,1216,1080,922,837,769,718
6 무색분말상결정157.5-158.0℃(아세토니토닐) (400MHz)(DMSO-d6/ TMS)1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.44(2H,t,J=7.1Hz),3.36(2H,m),3.90(2H,q,J=7.3Hz),6.39(1H,m),6.74(1H,m),7.28(1H,m),7.70(1H,t,J=5.3Hz),12.23(1H,br.s) (KBr)3364,2978,1719,1572,1427,1352,1269,1234,1193,854,757,707
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
7 무색침상결정178.5-183.0℃(메탄올-이소프로필에테르) (400MHz)(DMSO-d6/ TMS)2.45(2H,t,J=7.1Hz),3.36(2H,m),6.43(1H,s),6.71(1H,s),7.26(1H,s),7.72(1H,br.s),11.04(1H,br.s),12.09(1H.s) (KBr)3381,3272,1718,1567,1538,1427,1351,1210,853,757
8 무색분말상결정163.5-164.5℃(이소프로판올-클로로포름) (400MHz)(DMSO-d6/ TMS)2.14(3H,s),2.44(2H,t,J=7.1Hz),3.34(2H,m),6.50(1H,s),7.23(1H,s),7.53(1H,m),10.75(1H,br.s),12.10(1H,br.s) (KBr)3394,3260,1720,1593,1561,1426,1221,1204,1184859,763
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
9 무색프리즘상결정174.0-176.0℃(아세토니토닐) (270MHz)2.86(2H,m),3.52(2H,m),3.97(3H,s),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.87(1H,d,J=2.6Hz),7.98(1H,br.s) (KBr)3349,1652,1522,1505,1402,13811261,1213,892,770
10 무색분말상결정218.0-220.0℃(아세토니토닐-이소프로필에테르) (270MHz)2.82(2H,m),3.52(2H,m),3.74(3H,s),6.90(1H,br.s),7.34~7.36(2H,m) (KBr)3176,1652,1547,1519,1464,1369,1321,1246,1178,1145,910,811
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
11 무색침상결정146.5-149.0℃(클로로포름-헥산) (400MHz)1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.87(2H,m),3.50(2H,m),4.39(2H,q,J=7.1Hz),6.29(1H,br.s),6.82(1H,d.J=2.7Hz),6.94(1H.d,J=2.7Hz) (KBr)3185,3046,2938,1668,1643,1526,1501,1414,1386,1310,1279,1257,1214,1194, 894, 812
12 무색침상결정285-287℃(분해)(메타놀-이소프로필에테르) (400MHz)2.71(2H,m),3.33(2H,m),6.57(1H,s),7.11(1H,d,J=2.4Hz),8.29(1H,br.s),12.13(1H,br.s) (KBr)3306,3037,2956,1642,1503,1438,1407,1395,1268, 882, 762
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
13 무색분말상결정287℃이상(메타놀-이소프로필에테르) (400MHz)2.65(2H,m),3.29(2H,m),7.34(1H,s),7.43(1H,s),7.80(1H,br.s),11.97(1H,br.s,) (KBr)3309,3120,3057,2946,2880,1647,1620,1526,1474,1456,1419,1377,1360, 910, 838, 810, 759
14 무색분말상결정251.0-252.5℃(분해)(아세토니토닐-이소프로필에테르) (400MHz)(DMSO-d6/ TMS)2.20(3H,s),2.66(2H,m),3.29(2H,m),6.94(1H,d,J=2.6Hz),7.89(1H,br.s),11.86(1H,br.s) (KBr)3324,3078,2959,2924,1634,1607,1553,1511,1473,1450,1397,1339,901, 803
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
15 무색분말상결정183.0-183.5℃(초산에틸아세테이트) (400MHz)2.30(3H,s),2.82(2H,m),3.47(2H,m),3.90(3H,s),6.17(1H,br.s),6.69(1H,s) (KBr)3187,3064,2928,1639,1501,1442,1406,1379,1319,1262,1206,1047,901, 800
16 무색침상결정170.5-171.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)2.83(2H,m),3.49(2H,m),5.60(2H,s),6.78(1H,br.s)6.87(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=2.7Hz),7.11(2H,m),7.24~7.34(3H,m) (KBr)3195,3064,1656,1526,1498,1453,1408,1305,1271,1217,1118,1023,992, 893, 752,696
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
17 담황색프림즘상결정110.0-113.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (270MHz)2.14(2H,quint,J=6.7Hz)2.85(2H,dd,J=4.0Hz,6.6Hz),3.62(2H,t,J=6.7Hz),3.69(2H,m),3.75(2H,t,J=6.7Hz),3.95(3H,s)6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.84(1H,d,J=2.6Hz) (KBr)3101,2938,1660,1626,1524,1508,1474,1441,1410,1378,1293,1248,1183,1146,1074,985, 914, 805,761, 652
18 무색침상결정100.0-102.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.76~1.91(4H,m),2.83(2H,dd,J=4.0Hz,6.4Hz),3.57~3.69(6H,m),3.95(3H,s),6.76(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz) (KBr)1654,1622,1506,1410,1377,1308,1240,1204, 922,760, 744
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
19 무색분말상결정 (270MHz)2.13(2H,quint,J=6.6Hz),2.80(2H,m),3.62(2H,t,J=6.6Hz),3.66(2H,m),3.71(2H,t,J=6.6Hz),3.73(3H,s),7.28~7.31(2H,m) (KBr)3454,3110,2948,1654,1612,1553,1519,1490,1250,1172,1048, 940,862, 830, 725
20 무색유상물 (400MHz)1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.14(2H,quint,J=6.7Hz),2.85(2H,m),3.61(2H,t,J=6.7Hz),3.68(2H,m),3.74(2H,t,J=6.7Hz),4.36(2H,q,J=7.1Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.92(1H,d,J=2.7Hz) (film)1653,1625,1520,1497,1411,1288,1243, 912, 755
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
21 무색유상물 (400MHz)2.14(2H,quint,J=6.7Hz),2.27(3H,s),2.79(2H,m),3.54~3.68(4H,m),3.72(2H,t,J=6.7Hz),3.87(3H,s,)6.66(1H,s) (film)2954,1627,1500,1443,1377,1247, 918, 775
22 무색유상물 (400MHz)2.13(3H,m),2.81(2H,m),3.61(2H,t,J=6.4Hz),3.66(2H,m),3.74(2H,t,J=6.9Hz),5.57(2H,s),6.83(1H,d,J=2.7Hz),6.95(1H,d,J=2.7Hz),7.10(2H,m),7.23~7.34(3H,m) (film)2943,1627,1522,1496,1411,1287,1244,1188,1074914, 754, 735, 705
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
23 담황색유상물 (400MHz)1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.12(2H,m),2.68(2H,t,J=7.3Hz),3.57(2H,t,J=6.4Hz),3.62~3.68(5H,m),3.80(2H,t,J=7.3Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.33(1H,m),6.54(1H,t,J=2.5Hz),7.05(1H,t,J=2.0Hz) (film)2980,1730,1611,1540,1474,1448,1424,1375,1273,1188,1051, 754
24 담황색유상물 (400MHz)1.27(3H,t,J=7.1Hz),2.16(2H,m),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.60(2H,t,J=6.2Hz),3.70(2H,m),3.85(2H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),6.55(1H,m),7.03(1H,m),7.30(1H,m),7.38~7.48(4H,m),7.50(1H,m) (film)2980,1730,1618,1541,1509,1423,1379,1280,1226,1192,1146,1074,752, 693
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
25 무색유상물 (400MHz)2.07~2.21(2H,m),2.73(2H,t,J=7.0Hz),3.57(2H,t,J=6.3Hz),3.65(3H,s),3.70(2H,t,J=7.3Hz),3.79(2H,t,J=6.8Hz),6.34(1H,m),6.55(1H,m),7.09(1H,m) (film)2952,1728,1568,1539,1480,1436,1374,1276,1214, 754
26 무색분말상결정 (400MHz)1.07~1.43(10H,m),1.60~1.69(2H,m),1.72~1.85(4H,m),1.92~2.05(4H,m),2.14(2H,m)2.56(2H,m),2.87(2H,m),3.57(2H,t,J=6.5HZ),3.60~3.69(5H,m),3.80(2H,m),4.96(1H,br.s),6.40(1H,s),6.51(1H,t,J=6.5Hz),7.08(1H,s) (KBr)2945,2855,1605,1537,1452,1393,1311,1282,1244,1210,1137,1073,818,757,710,659
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )...측정방법
27 무색분말상결정97.0-98.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)2.16(2H,m),2.81(2H,m)3.64(2H,t,J=6.4Hz),3.75~3.81(4H,m),6.92(1H,d,J=2.8Hz),6.99(1H,d,J=2.8Hz),7.22~7.27(2H,m),7.40~7.46(3H,m) (KBr)3097,1669,1655,1626,1525,1497,1411,1377,1332,1291,1267,1190,1160, 908, 760,757, 700
28 무색분말상결정116.5-118.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)2.16(2H,m),2.87(2H,m),3.64(2H,t,J=6.4Hz),3.71~3.79(4H,m),7.37~7.52(5H,m),7.73(1H,d,J=2.6Hz),7.75(1H,d,J=2.6Hz) (KBr)3130,1662,1630,1519,1478,1425,1312,1265,1206,1070, 924, 762,687
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
29 무색분말상결정107.0-108.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)2.05(2H,quint,J=6.7Hz),2.22(2H,m),2.61(1H,d,J=7.8Hz),3.33(1H,m),3.52~3.69(5H,m),3.72(3H,s),4.85~4.93(1H,m),6.60(1H,d,J=2.9Hz),6.66(1H,d,J=2.9Hz) (KBr)3328,2953,1586,1542,1513,1483,1441,1286,1046,956,730
30 담황색유상물 (400MHz)1.95(1H,m),2.09(2H,quint,J=6.7Hz),2.48(1H,m),3.29(1H,m),3.37(3H,s),3.59(2H,t,J=6.6Hz),3.62(3H,s),3.63~3.76(3H,m),4.39(1H,t,J=3.8Hz)6.60(1H,d,J=2.9Hz),6.69(1H,d,J=2.9Hz) (film)3462,2930,1612,1541,1508,1481,1426,1364,1286,1251,1165,1072,1022,950,866,734
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
31 황색유상물 (400MHz)2.07(2H,quint,J=6.6Hz),3.56(2H,t,J=6.4Hz),3.62(3H,s),3.70(2H,t,J=6.6Hz),3.73(2H,d,J=6.9Hz),6.13(1H,dt,J=6.9Hz,9.8Hz),6.66(1H,d,J=2.9Hz),6.69(1H,d,J=9.8Hz),6.74(1H,d,J=2.9Hz) (film)3406,1612,1544,1508,1438,1305,1271,1177,1028,817,731
32 황색유상물 (400MHz)2.63~2.72(6H,m),2.93(2H,m),3.10(4H,m),3.67(2H,m),3.78(2H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),6.85(2H,m),6.95(2H,m) (film)2945,2817,1652,1626,1510,1455,1410,1380,1303,1247,1164,1141,1008,914,816,760
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
33 황색유상물(2염산염)무색유상물 (270MHz)1.88(2H,quint,J=7.3Hz),2.48(2H,t,J=7.3Hz),2.62(4H,m),2.84(2H,m),3.12(4H,m),3.58~3.74(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.81~7.02(5H,m) (film)2945,2819,1654,1624,1509,1410,1380,1246,1163,920,817,748
34 무색프리즘상결정139.5-142.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.53~1.78(4H,m),2.44(2H,m),2.59(4H,m),2.82(2H,dd,J=4.1Hz,6.4Hz),3.11(4H,m),3.58~3.68(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),6.84~6.90(2H,m),6.90~6.98(2H,m) (KBr)1643,1617,1504,1409,1378,1248,1136, 921, 816, 762
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
35 무색유상물 (400MHz)1.88(2H,quint,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.48(2H,t,J=7.3Hz),2.61(4H,m),2.79(2H,m),3.12(4H,m),3.58~3.66(4H,m),3.87(3H,s),6.66(1H,s),6.87(2H,m),6.95(2H,m) (film)2944,2819,1626,1509,1444,1377,1233,1132,923,816
36 무색유상물 (400MHz)1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.87(2H,quint,J=7.2Hz),2.47(2H,t,J=7.2Hz),2.61(4H,m)2.84(2H,m),3.11(4H,m),3.64~3.68(4H,m),4.35(2H,t,J=7.1Hz),6.70(1H,d,J=2.6Hz),6.84~6.96(5H,m) (film)2931,2819,1652,1634,1505,1411,1243,910,817,755
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
37 담황색유상물 (400MHz)1.90(2H,m),2.49(2H,m),2.62(4H,m),2.81(2H,m),3.12(4H,m),3.70(2H,m),3.77(2H,m),6.84~6.91(2H,m),6.91~7.01(4H,m),7.22~7.28(2H,m),7.38~7.47(3H,m) (film)2944,2819,1665,1628,1510,1456,1412,1376,1307,1264,1234,1163,906, 826, 752,697
38 담황색유상물 (400MHz)1.87(2H,m),2.47(2H,m),2.61(4H,m),2.80(2H,m),3.11(4H,m),3.61~3.70(4H,m),5.57(2H,s),6.83~6.,89(3H,m),6.91~6.98(3H,m),7.10(2H,m),7.23~7.33(3H,m) (film)2943,2819,1654,1624,1509,1498,1455,1411,1288,1243,1163, 920, 817, 753
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
39 무색분말상결정140.0-141.0℃(초산에틸아세테이트-이소프로필에테르) (270MHz)1.87(2H,quint,J=7.3Hz),2.47(2H,t,J=7.3Hz),2.62(4H,m),2.79(2H,m),3.12(4H,m),3.60~3.68(4H,m),3.72(3H,s),6.87(2H,m),6.95(2H,m),7.27~7.29(2H,m) (KBr)3122,2944,2822,1654,1615,1547,1511,1482,1433,1374,1247,1234,1181,1134,1028, 965, 936, 826
40 담황색유상물 (400MHz)1.88(2H,quint,J=7.3Hz),2.47(2H,m),2.61(4H,m),2.83(2H,m),3.20(4H,m),3.63~3.72(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.80~6.87(2H,m),6.92(2H,m),7.25(2H,m) (film)1653,1624,1600,1501,1410,1380,1246,760
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
41 무색유상물 (400MHz)1.87(2H,m),2.47(2H,m),2.60(4H,m),2.84(2H,m),3.20(4H,m),3.67(4H,m),3.95(3H,s),6.51(1H,m),6.58(1H,m),6.66(1H,m),6.77(1H,d,J=2.62Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.17(1H,m) (film)2945,2821,1654,1616,1582,1522,1501,1448,1410,1381,1307,1248,1180, 999, 974,914, 845, 760,684
42 황색유상물 (400MHz)1.88(2H,m),2.49(2H,m),2.64(4H,m),2.84(2H,m),3.12(4H,m),3.67(4H,m),3.95(3H,s),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.83(1H,d,J=2.7Hz),6.88~7.08(4H,m) (film)2945,2820,1652,1625,1522,1502,1455,1410,1380,1245,1205,1141, 1013, 913, 802,758
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
43 무색분말상결정188.0-190.0℃(클로로포름-헥산) (270MHz)1.88(2H,quint,J=7.3Hz),2.47(2H,t,J=7.3Hz),2.61(4H,m),2.84(2H,dd,J=4.0Hz,7.1Hz),3.07(4H,m),3.67(4H,m),3.95(3H,s),6.73~6.88(6H,m) (KBr)3366,2947,2820,1659,1612,1514,1504,1448,1407,1381,1306,1246, 922, 820, 760
44 무색유상물 (400MHz)1.87(2H,m),2.47(2H,m),2.60(4H,m),2.84(2H,m),3.16(4H,m),3.66(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.80~6.86(3H,m),7.19(2H,m) (film)2946,2821,1653,1624,1522,1499,1410,1380,1306,1246, 920, 820, 759, 675
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
45 등색프리즘상결정142.0-144.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.87(2H,m),2.50(2H,m),2.60(4H,m),2.84(2H,m),3.42(4H,m),3.67(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.81(2H,m),6.84(1H,d,J=2.6Hz),8.12(2H,m) (KBr)2947,1648,1599,1505,1412,1381,1323,1241,1106,1021, 912, 829, 754, 692
46 담갈색유상물 (400MHz)1.87(2H,m),2.47(2H,m),2.61(4H,m),2.83(2H,m),3.09(4H,m),3.66(4H,m),3.76(3H,s),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.79~6.85(3H,m),6.85~6.92(2H,m) (film)2945,2816,1653,1626,1512,1456,1410,1380,1246,1181,1035, 912, 825, 760
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
47 담황색유상물 (400MHz)1.88(2H,m),2.46(2H,m),2.50(4H,m),2.84(2H,m),3.67(4H,m),3.82(4H,m),3.95(3H,s),6.47(1H,t,J=4.8Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),6.83(1H,d,J=2.7Hz),8.29(2H,d,J=4.8Hz) (film)2944,1652,1625,1586,1547,1501,1446,1410,1380,1359,1307,1247,983, 797, 748
48 무색유상물 (400MHz)1.81(2H,m),2.35~2.54(10H,m),2.80(2H,m),3.57~3.67(4H,m),3.94(3H,s),4.21(1H,s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.81(1H,d,J=2.6Hz)7.16(2H,m),7.25(4H,m),7.40(4H,m) (film)2809,1626,1522,1501,1410,1380,1246,1151,1009, 747, 708
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
49 황색유상물 (400MHz)1.72~1.94(6H,m),2.07(2H,m),2.42~2.55(3H,m),2.84(2H,m),3.06(2H,d,J=11.2Hz),3.66(4H,m),3.95(3H,s),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.16~7.24(3H,m),7.24~7.32(2H,m) (film)2933,1652,1626,1522,1503,1472,1410,1380,1247, 760, 701
50 황색유상물 (400MHz)1.88(2H,m),2.03~2.20(6H,m),2.48(2H,m),2.85(2H,m),3.02~3.12(3H,m),3.63~3.71(4H,m),3.95(3H,s),6.78(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.05(1H,dt,J=2.1Hz,8.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz),7.68(1H,dd,J=5.1Hz,8.8Hz) (film)2946,2810,1620,1522,1502,1474,1411,1381,1307,1272,1247,1123,1087, 956, 914,841,816,759,666
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)().측정방법
51 담황색프리즘상결정127.5-130.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (270MHz)1.77~1.93(6H,m),2.10(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz)2.84(2H,dd,J=3.6Hz,6.9Hz),3.01(2H,m),3.20(1H,m),3.59~3.72(4H,m),3.95(3H,s),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.14(2H,t,J=8.9Hz),7.96(2H,dd,J=5.6Hz,8.9Hz) (KBr)2946,2774,1672,1630,1595,1519,1501,1407,1380,1305,1267,1243,1205,1159,979,922 ,854,788,744
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)().측정방법
52 담황색유상물(2염산염)담황색분말상결정196℃(분해)(에타놀-에틸에테루) (400MHz)1.82(2H,quint,J=7.3Hz),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.60(4H,m),2.69(2H,d,J=9.1Hz),3.11(4H,m),3.41~3.70(8H,m),3.99(3H,s),6.64(1H,d,J=2.9Hz),6.70(1H,d,J=2.9Hz),6.86(2H,m),6.94(2H,m) (film)2921,2817,1608,1508,1427,1401,1355,1303,1232,1162,1141, 816,734
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
53 무색유상물 (270MHz)1.89(2H,m),2.50(2H,m),2.67(4H,m),3.05(2H,m),3.18(4H,m),3.53(2H,m),3.61(2H,t,J=6.9Hz),3.67(3H,s),6.60(1H,d,J=3.0Hz),6.64(1H,d,J=3.0Hz),6.86(2H,m),6.96(2H,m) (film)3406,1602,1508,1464,1438,1238,1164, 971, 929, 821
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
54 무색분말상결정148.0-151.0℃(초산에틸아세테이트-이소프로필에테르) (270MHz)(DMSO6/TMS)1.71(2H,m),2.32(2H,t,J=7.2Hz),2.50(4H,m),2.77(2H,t,J=5.3Hz),3.07(4H,m),3.39~3.47(4H,m),3.65(3H,s),6.89~7.05(5H,m),7.21(1H,d,J=2.6Hz),10.69(1H,s) (KBr)3252,2932,2827,1606,1535,1511,1432,1356,1312,1247,1132,1048, 928, 818, 786
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
55 담황색유상물190.5-192.0℃(아세토니토닐) (270MHz)(DMSO-d6/TMS)1.70(2H,m),2.32(2H,t,J=7.2Hz),2.50(4H,m),2.66(2H,m),3.06(4H,m),3.45~3.49(4H,m),3.69(3H,s),6.90~7.06(4H,m),7.33(1H,d,J=2.6Hz),7.92(1H,d,J=2.6Hz),10.91(1H,s) (KBr)3121,2947,2825,1607,1534,1514,1479,1434,1310,1276,1243,1234,1172, 984, 919, 825
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
56 무색프리즘상결정185.5-187.5℃(이소프로판올) (400MHz)2.31(2H,m),2.53~2.65(3H,m),2.69~2.84(3H,m),3.09(4H,m),3.31(1H,m),3.47(1H,m),3.57(1H,m),3.68(3H,s),4.03(1H,br.s),4.22(1H,m),4.91(1H,m),6.57(1H,d,J=2.9Hz),6.63(1H,d,J=2.9Hz),6.83(2H,m),6.92(2H,m) (KBr)3282,2812,1582,1512,1430,1358,1233,1141,1060, 958, 916, 827,732
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
57 무색분말상결정166.0-167.5℃(초산에틸아세테이트) (400MHz)1.82(2H,quint,J=7.3Hz),2.15~2.32(3H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),2.60(4H,m),3.11(4H,m),3.34(1H,m),3.52(1H,m),3.59~3.70(2H,m),3.72(3H,s),4.91(1H,br.s),6.61(1H,d,J=2.9Hz),6.70(1H,d,J=2.9Hz),6.87(2H,m),6.95(2H,m) (KBr)3258,2820,1595,1509,1482,1432,1378,1287,1220,1162,1027, 952, 926, 832, 742, 674
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
58 무색분말상결정197.0-198.5℃(에탄올) (400MHz)1.50~1.65(4H,m),2.21(2H,m),2.42(2H,m),2.59(4H,m),3.10(4H,m),3.28(1H,m),3.47(1H,m),3.58(1H,m),3.71(3H,s),4.88(1H,t,J=4.6Hz),6.59(1H,d,J=2.9Hz),6.66(1H,d,J=2.9Hz),6.82~6.91(2H,m),6.94(2H,m) (KBr)3316,1582,1512,1292,1232,1056, 949, 831, 731
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
59 무색침상결정161.0-163.0℃(클로로포름-에틸에테르) (400MHz)1.77(2H,quint,J=7.2Hz),2.10(1H,m),2.22(1H,m),2.23(3H,s),2.42(2H,t,J=7.2Hz),2.59(4H,m),3.10(4H,m),3.30(1H,dd,J=8.0Hz,15.0Hz),3.39~3.59(3H,m),3.62(3H,s),4.85(1H,t,J=5.6Hz),6.39(1H,s),6.85(2H,m),6.94(2H,m) (KBr)3346,2949,1590,1560,1513,1480,1442,1305,1245,1165,1053, 817
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
60 무색분말상결정146.0-147.0℃(클로로포름-헥산) (400MHz)1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.83(2H,quint,J=7.3Hz),2.23(2H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.60(4H,m),3.11(4H,m),3.34(1H,m),3.52~3.71(3H,m),3.98~4.16(2H,m),4.93(1H,t,J=4.4Hz),6.70(1H,d,J=3.0Hz),6.75(1H,d,J=3.0Hz),6.86(2H,m),6.94(2H,m) (KBr)3298,2944,2825,1583,1512,1448,1245,1158,1056, 818
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
61 무색인편상결정190.5-192.0℃(클로로포름-디에틸에테르) (400MHz)1.86(2H,m),2.18(2H,m),2.48(2H,m),2.61(4H,m),3.11(4H,m),3.37(1H,m),3.63(2H,t,J=7.2Hz),3.78((1H,m),4.88(1H,t,J=4.1Hz),6.78(1H,d,J=3.0Hz),6.83~6.90(3H,m),6.95(2H,m),7.39~7.53(5H,m) (KBr)3111,2829,1610,1509,1432,1302,1236,1174,1124,1060, 907, 826, 766, 696
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
62 담황색유상물 (400MHz)1.82(2H,m),2.15(2H,m),2.45(2H,m),2.60(4H,m),3.11(4H,m),3.31(1H,m),3.53(1H,m),3.58~3.73(3H,m),4.76(1H,t,J=4.3Hz),5.15(1H,d,J=16.1Hz),5.43(1H,d,J=16.1Hz),6.69(1H,d,J=2.9Hz),6.78(1H,d,J=2.9Hz),6.86(2H,m),6.95(2H,m),7.04(2H,m),7.25~7.35(3H,m) (film)3310,2944,2821,1590,1540,1508,1456,1369,1235,1163,1054, 956, 920, 816, 731, 700
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
63 무색유상물 (270MHz)1.84(2H,quint,J=7.3Hz),2.06~2.26(3H,m),2.46(2H,m),2.61(4H,m),3.12(4H,m),3.33(1H,m),3.57(2H,t,J=7.3Hz),3.59(1H,m),3.63(3H,s),4.94(1H,t,J=5.3Hz),6.64(1H,d,J=2.6Hz),6.83~6.98(4H,m),7.22(1H,d,J=2.6Hz) (film)3500-3200,2946,2824,1592,1538,1505,1455,1378,1235,1163, 1054, 925, 818, 751
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
64 무색분말상결정167.5-170.0℃(이소프로판올-이소프로필에테르) (400MHz)1.81(2H,quint,J=7.3Hz),2.22(2H,m),2.44(2H,m),2.61(4H,m),3.20(4H,m),3.33(1H,m),3.48(1H,m),3.63(2H,m),3.72(3H,s),4.89(1H,t,J=4.3Hz),6.59(1H,d,J=2.9Hz),6.64(1H,d,J=2.9Hz),6.84(1H,d,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=8.1Hz),7.25(2H,m) (KBr)3278,2813,1598,1508,1430,1236, 920, 759, 741, 692
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
65 무색프리즘상결정163.5-168.5℃(초산에틸아세테이트-핵산) (400MHz)1.80(2H,m),2.22(2H,m),2.43(2H,m),2.58(4H,m),3.19(4H,m),3.32(1H,m),3.48(1H,m),3.57~3.69(2H,m),3.72(3H,s),4.89(1H,t,J=4.4Hz),6.51(1H,dt,J=1.9Hz,8.2Hz),6.57(1H,m),6.60(1H,d,J=2.9Hz),6.66(1H,m),6.68(1H,d,J=2.9Hz),7.17(1H,m) (KBr)3273,2837,1596,1509,1495,1430,1263,1182, 996, 973, 759, 740, 684
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
66 무색분말상결정138.0-140.0℃(초산에틸아세테이트) (400MHz)1.82(2H,quint,J=7.3Hz),2.23(2H,m),2.46(2H,m),2.63(4H,m),3.11(4H,m),3.34(1H,m),3.52(1H,m),3.59~3.70(2H,m),3.72(3H,s),4.90(1H,t,J=4.5Hz),6.61(1H,d,J=2.9Hz),6.70(1H,d,J=2.9Hz),6.88~7.08(4H,m) (KBr)3312,2948,2816,1587,1540,1501,1447,1302,1259,1238,1142,1063,984, 758
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
67 무색유상물 (270MHz)1.83(2H,quint,J=7.3Hz),2.21(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),2.60(4H,m),3.07(4H,m),3.34(1H,m),3.57~3.71(3H,m),3.72(3H,s),4.91(1H,m),6.63(1H,d,J=2.6Hz),6.72(1H,d,J=2.6Hz),6.75~6.84(4H,m) (film)3250,2947,2822,1585,1513,1445,1364,1259,1049, 956, 817, 730
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
68 무색분말상결정181.0-183.0℃(클로로포름-초산에틸아세테이트) (400MHz)1.80(2H,m),2.22(2H,m),2.43(2H,m),2.59(4H,m),3.15(4H,m),3.33(1H,m),3.50(1H,m),3.56~3.69(2H,m),3.72(3H,s),4.89(1H,m),6.61(1H,d,J=2.9Hz),6.69(1H,d,J=2.9Hz),6.82(2H,m),7.19(2H,m) (KBr)3236,2947,1582,1538,1500,1249,1140,1051, 954, 810, 742
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
69 등색프리즘상결정177.0-178.5℃(클로로포름-이소프로필에테르) (400MHz)1.81(2H,quint,J=7.3Hz),2.13~2.31(3H,m),2.45(2H,m),2.59(4H,m),3.33(1H,m),3.41(4H,m),3.50~3.71(3H,m),3.72(3H,s),4.91(1H,br.s),6.62(1H,d,J=2.9Hz),6.70(1H,d,J=2.9Hz),6.81(2H,m),8.11(2H,m) (KBr)3299,2922,1599,1509,1483,1320,1240,1103,1090,1021, 951, 824, 753, 731, 656
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
70 담황색분말상결정155.0-158.0℃(클로로포름-이소프로필) (400MHz)1.81(2H,quint,J=7.3Hz),2.22(2H,m),2.44(2H,m),2.61(4H,m),3.09(4H,m),3.33(1H,m),3.51(1H,m),3.57~3.69(2H,m),3.72(3H,s),3.76(3H,s),4.89(1H,t,J=4.6Hz),6.60(1H,d,J=2.9Hz),6.69(1H,d,J=2.9Hz),6.83(2H,m),6.89(2H,m) (KBr)3304,2947,2821,1597,1513,1441,1288,1244,1042, 827, 739
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
71 무색프리즘상결정169.0-172.5℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.81(2H,quint,J=7.3Hz),2.22(2H,m),2.42(2H,m),2.49(4H,m),3.33(1H,m),3.49(1H,m),3.59~3.70(2H,m)3.72(3H,s),3.81(4H,m),4.89(1H,t,J=4.4Hz),6.46(1H,t,J=4.8Hz),6.60(1H,d,J=2.9Hz),6.68(1H,d,J=2.9Hz),8.29(2H,d,J=4.8Hz) (KBr)3250,2852,1610,1584,1546,1508,1482,1449,1358,1306,1254,1048,985, 956, 796,744
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
72 무색유상결정 (400MHz)1.76(2H,m),2.19(2H,m),2.32~2.57(10H,m),3.28(1H,m),3.47(1H,m),3.53~3.66(2H,m),3.71(3H,s),4.22(1H,s),4.88(1H,t,J=4.5Hz),6.59(1H,d,J=2.9Hz),6.67(1H,d,J=2.9Hz),7.16(2H,t,J=7.3Hz),7.26(4H,m),7.40(4H,m) (film)3319,2944,2809,1590,1540,1509,1450,1282,1150,1056,1008, 956, 733, 707
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
73 황색유상물 (400MHz)1.82~1.93(6H,m),2.10~2.31(4H,m),2.44~2.59(3H,m),3.12(2H,d,J=11.3Hz),3.33(1H,m),3.46~3.69(3H,m),3.72(3H,s),4.90(1H,t,J=4.6Hz),6.59(1H,d,J=2.9Hz),6.66(1H,d,J=2.9Hz),7.17~7.25(3H,m),7.25~7.33(2H,m) (film)3312,2924,1591,1540,1511,1482,1440,1364,1256,1052, 955, 733, 700
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
74 무색프리즘상결정142.5-147.0℃(클로로포름-초산에틸아세테이트) (400MHz)1.82(2H,m),2.02~2.19(6H,m),2.23(2H,m),2.45(2H,m),2.98~3.15(3H,m),3.35(1H,m),3.50~3.71(3H,m),3.73(3H,m),4.91(1H,m),6.61(1H,d,J=2.9Hz),6.70(1H,d,J=2.9Hz),7.04(1H,dt,J=2.1Hz),8.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz),7.69(1H,dd,J=5.1Hz,8.8Hz) (KBr)3252,2947,1586,1544,1515,1419,1351,1298,1112,1057, 958, 835, 730
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
75 무색분말상결정175.5-178.0℃(분해)(이소프로판올-이소프로필에테르) (400MHz)1.72~1.87(6H,m),2.07(2H,m),2.21(2H,m),2.38(2H,m),2.98(2H,m),3.18(1H,m),3.30(1H,m),3.44(1H,m),3.56(1H,m),3.63(1H,m),3.72(3H,s),4.88(1H,t,J=4.8Hz),6.58(1H,d,J=2.9Hz),6.65(1H,d,J=2.9Hz),7.13(2H,m),7.96(2H,m) (KBr)1677,1600,1508,1432,1291,1251,1230,1159, 972, 956, 742
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
76 무색분말상결정132.0-135.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.84(2H,m),1.95(1H,m),2.40~2.51(3H,m),2.60(4H,m),3.16(4H,m),3.28(1H,m),3.36(3H,s),3.62(5H,m),3.69(1H,m),4.39(1H,t,J=3.9Hz),6.61(1H,d,J=2.9Hz),6.71(1H,d,J=2.9Hz),6.82(2H,m),7.19(2H,m) (KBr)2954,2361,1603,1500,1412,1348,1303,1258,1146,1068, 812, 741
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
77 담황색유상물 (400MHz)1.84(2H,quint,J=7.3Hz),1.95(1H,m),2.40~2.50(3H,m),2.62(4H,m),3.12(4H,m),3.28(1H,dd,J=8.4Hz,14.9Hz),3.36(3H,s),3.58~3.65(5H,m),3.69(1H,dd,J=9.0Hz,14.9Hz),4.39(1H,t,J=3.9Hz),6.601H,d,J=2.9Hz),6.71(1H,d,J=2.9Hz),6.82~6.90(2H,m),6.90~6.98(2H,m) (film)2943,2819,1609,1541,1509,1480,1234,1163,1073,951, 816, 748
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
78 무색판상결정175.5-177.0℃(디클로로메탄-헥산) (400MHz)1.82(2H,quint,J=7.3Hz),2.43(2H,t,J=7.3Hz),2.59(4H,m),3.11(4H,m),3.60(2H,t,J=7.3Hz),3.61(3H,s),3.71(2H,d,J=6.9Hz),6.09(1H,m),6.64~6.69(2H,m),6.75(1H,d,J=2.9Hz),6.86(2H,m),6.94(2H,m) (KBr)2822,1594,1511,1471,1450,1420,1386,1344,1295,1254,1244,1230, 1161,1003, 927, 825, 780, 735
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
79 무색판상결정171.5-172.5℃(디클로로메탄-헥산) (400MHz)1.84(2H,m),2.42(2H,m),2.58(4H,m),3.15(4H,m),3.54~3.68(5H,m),3.71(2H,d,J=6.8Hz),6.09(1H,m),6.62~6.72(2H,m),6.75(1H,d,J=2.7Hz),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.18(2H,d,J=8.6Hz) (KBr)1593,1498,1449,1387,1246,1160, 924, 818, 732
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
80 담황색유상물 (400MHz)1.74~1.93(6H,m),2.17(2H,m),2.42(2H,m),3.00(2H,m),3.20(1H,m),3.52~3.63(5H,m),3.71(2H,d,J=6.9Hz),6.11(1H,m),6.60~6.69(2H,m),6.74(1H,d,J=2.9Hz),7.13(2H,m),7.95(2H,m) (film)2945,1677,1597,1498,1470,1427,1262,1229,1157, 976, 854, 744
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
81 무색분말상결정133.0-134.0℃(초산에틸아세테이트-헥산) (400MHz)1.83(2H,m),2.11(2H,m),2.45(2H,m),2.60(4H,m),2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.16(4H,m),3.45(2H,m),3.49(3H,s),3.58(2H,t,J=7.3Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),6.82(2H,m),7.19(2H,m) (KBr)2927,1607,1501,1480,1432,1356,1309,1251,1170,1142, 948, 811, 722
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
화합물번호 구조식 성상융점(재결정용매) NMR (δppm)( )...관측주파수 IR (cm-1)( )..측정방법
82 담황색유상물 (400MHz)1.83(2H,m),2.11(2H,m),2.46(2H,m),2.61(4H,m),2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.12(4H,m),3.44(2H,m),3.49(3H,s),3.58(2H,t,,J=7.3Hz),6.54(1H,d,J=3.0Hz),6.68(1H,d,J=3.0Hz),6.82~6.90(2H,m),6.90~6.98(2H,m) (film)2942,2817,1604,1509,1480,1449,1233,1162, 816, 719
*...특히 지정이 아닌 경우는, CDC13중, TMS를 내부표준으로서 측정
실시예 80
5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 57)의 칼럼을
이용한 양광학 활성체의 분리(화합물 83 및 화합물 84)합성:
화합물 57의 메탄올 용액 (50 mg/㎖) 20 ㎕를 고속액체 크로마토그래피(이하, HPLC라 한다) [컬럼 : CHIRALPAC AD 4.6φx 250 mm (다이셀 화학공업사 제), 칼럼온도: 40℃, 이동상: 헥산/에탄올/메탄올/디에틸아민=70/10/20/0.1, 유속: 0.4 ㎖/분, 검출: 240 nm]에 주입하고, 용출획분을 분취했다. 이 조작을 7회 반복하고, 용출액을 각각 감압 농축하여 순수한 양광학 활성체를 각 1.2 mg 얻었다.
화합물 83 (무색 분말상 결정) : 제 1용액 획분으로부터 (용출시간 약 14분)
[α]20 D-7.27°(C=3.00, MeOH)
화합물 84 (무색 분말상 결정) : 제 2용액 획분으로부터 (용출시간 약 18분)
[α]20 D+7.30°(C=2.96, MeOH)
화합물 83의 L-(+)-타르타르산염의 X선 결정 구조 해석 결과로부터, 화합물 83의 8위치의 입체 배치는 (S)체인 것이 밝혀졌다.
실시예 81
5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 57)의 광학
활성산에 의한 광학분할(화합물 83의 합성):
화합물 57, 20.0 g (50 mmole)을 메탄올 (160 ㎖)에 열시 용해하고, 냉후, L-(+)-타르타르산 7.50 g (50 mmole)을 가했다. 접종하여 실온에서 24 시간 교반후, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 11.8 g의 무색 결정이 얻어졌다. 이 결정을 DMF (59 ㎖)에 열시 용해하고, 냉각후, 에탄올 (59 ㎖)를 가하고, 접종하고 실온에서 21시간 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 8.49 g의 무색 결정이 얻어졌다. 냉각한 1규정 수산화나트륨 수용액 중에 교반하에 이 결정을 가하고 교반했다. 반응 혼합물을 클로로포름에서 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 얻어진 무색 결정을 2-프로판올로 2회 재결정하여 4.75 g (수율 24%)의 무색 결정을 얻었다. 이 결정을 HPLC로 분석 (조건은 실시예 80과 동일)하여 화합물 83인 것을 확인하였다.
실시예 82
화합물 17의 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-
히드로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 사용한 부제환원에 의한
(-)-(S)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
반응기에 화합물 17, 1.28 g (5 mmole) 및 몰리큘러 시이브스 4A (분말) 1.0g을 넣고, 진공 펌프로 건조후, 아르곤 가스로 치환했다. 여기에 톨루엔 25 ㎖를 가하고, 빙냉한 후, (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-히드로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 277 mg (1 mmole)의 톨루엔 (4 ㎖)용액, 이어서, 1.11M-보란디메틸술피드 착체의 톨루엔 용액 (9.5 ㎖, 10.5 mmole)을 적하했다. 반응 혼합물을 3℃에서 4시간 교반한 후, 포화 식염수를 가하고 여과했다. 여액에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 887 mg의 무색 결정을 얻었다.
상기에서 얻은 결정 850 mg, 1-(4-플루오로페닐)피페라진 624 mg (3.47 mmole), 탄산칼륨 911 mg (6.6 mmole), 요드화칼륨 990 mg (6.6 mmole)의 아세토니트릴 (16.5 ㎖) 현탁액을 6시간 환류했다. 반응 혼합물을 감압 농축후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 20 : 1 → 10 : 1)로 정제하여 1.01 g의 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 2-프로판올로 2회 재결정하여 표제 화합물 649 mg (HPLC 분석에 의해 광학 순도 99.0% e.e.)를 얻었다.
융점 : 167.5 - 168.5℃
실시예 83
화합물 33의 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-
피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 사용한 부제환원에 의한
(-)-(S)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
반응기에 화합물 33, 884 mg (2.22 mmole) 및 몰리큘러 시이브스 4A (분말) 450 mg을 넣고, 진공 펌프로 건조후, 아르곤 가스로 치환했다. 여기에 톨루엔 (11 ㎖)를 가하고, 빙냉 교반하, (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-히드로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 123 mg (0.44 mmole)의 톨루엔 (2 ㎖)용액, 이어서, 1.11M-보란디메틸술피드 착체의 톨루엔 용액 (12 ㎖, 13.3 mmole)을 차례로 적하했다. 반응 혼합물을 2℃에서 6시간 교반한 후, 포화 식염수를 가하고 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사에 아세토니트릴 26.4 ㎖와 트리에틸아민 8.8 ㎖를 가하고, 실온에서 40 시간 교반한 후, 감압 농축했다. 실시예 82와 동일하게 정제하여 표제 화합물 355 mg (HPLC 분석에 의해 광학 순도 99.0% e.e.)를 얻었다.
실시예 84
화합물 17의 루테늄 착체를 사용한 부제수소이동반응에 의한
(-)-(S)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
디-μ-클로로비스[η-메시틸렌]클로로루테늄 58 mg (0.1 mmole), (1S,2S)-N-(p-톨릴술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 73 mg (0.2 mmole) 및 트리에틸아민 40 mg (0.4 mmole)의 2-프로판올 현탁액 (50 ㎖)를 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 60℃에서 감압 농축하고, 건조하여 루테늄 착체를 조제했다.
화합물 17, 1.28 g (5 mmole), 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물 (5:2 몰비) 2.5 ㎖의 THF (8 ㎖) 용액에 상기에서 얻은 루테늄 착체 33 mg (0.05 mmole)을 가하고, 실온에서 72 시간 교반했다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 반포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 메틸렌클로라이드 : 메탄올 = 30 : 1)로 정제하여 249 mg의 담갈색 결정을 얻었다.
상기에서 얻는 결정 240 mg, 1-(4-플루오로페닐)피페라진 184 mg (1.02 mmole), 탄산칼륨 257 mg (1.86 mmole), 요드화칼륨 279 mg (1.86 mmole) 및 아세토니트릴 (5 ㎖)를 가하고, 실시예 82와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 표제 화합물 170 mg (HPLC 분석에 의해 광학 순도 99.0% e.e.)를 얻었다.
실시예 85
화합물 33의 루테늄 착체를 사용한 부제수소이동반응에 의한
(-)-(S)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
화합물 33, 955 mg (2.4 mmole), 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물 (5:2 몰비) 1.2 ㎖의 THF (3.8 ㎖) 용액에 실시예 84에서 얻은 루테늄 착체 16 mg (0.024 mmole)을 가하고, 실온에서 90시간 교반했다. 실시예 82와 동일하게 후처리, 정제하여 표제 화합물 160 mg (HPLC 분석에 의한 광학 순도 99.0% e.e.)를 얻었다.
실시예 86
화합물 33의 (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-
피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤을 이용한 부제환원에 의한
(+)-(R)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-
메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
화합물 33, 398 mg (1.2 mmole), 몰리큘러 시이브스 4A (분말) 250 mg, (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 56 mg (0.2 mmole), 1.10 M-보란디메틸술피드 착체의 톨루엔 용액 (4.1 ㎖, 4.5 mmole) 및 톨루엔 (5.4 ㎖)을 사용하여 실시예 83과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 90 mg (HPLC 분석에 의한 광학 순도 98.6% e.e.)를 얻었다.
융점 : 167.5 - 168.5℃
실시예 87
화합물 33의 루테늄 착체를 이용한 부제수소이동반응에 의한
(+)-(R)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-8-히드록시-1-메틸-
1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 (화합물 83)의 합성:
화합물 33, 1.59 g (4 mmole), 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물 (5:2 몰비) 2 ㎖의 THF (6.4 ㎖) 용액, 루테늄 착체 27 mg (0.04 mmole) [(1S,2S)-N-(p-톨릴술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민 대신에 (1R,2R)-N-(p-톨릴술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민을 사용한 이외는 실시예 84와 동일한 방법으로 조제한 것]을 사용하여 실시예 85와 동일한 방법에 의해 표제 화합물 161 mg (HPLC 분석에 의한 광학 순도 99.7% e.e.)를 얻었다.
실시예 88
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 그에 준한 방법에 의해 일반식(I-1)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(1) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티오란)
(2) 5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8- 헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티오란)
(3) 1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티오란)
(4) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티오란)
(5) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(6) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(7) 1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(8) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(9) 8,8-비스(에틸티오)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(10) 8,8-비스(에틸티오)-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(11) 8,8-비스(에틸티오)-1-메틸-5-[3-(4-페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(12) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8,8-비스(에틸티오)-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(13) 8-히드록시이미노-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(14) 5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-8-히드록시이미노-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(15) 8-히드록시이미노-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)-프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(16) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시이미노-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(17) 8-히드록시-5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(18) 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(19) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(20) 5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(21) 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(22) 5-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(23) 5-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(24) 8-메톡시-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(25) 8-메톡시-5-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(26) 8-메톡시-1-메틸-5-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(27) 8-메톡시-5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(28) 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(29) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(30) 8-에톡시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(31) 8-에톡시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(32) 8-에톡시-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(33) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페리진-1-일]프로필]-8-에톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(34) 8-벤질옥시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(35) 8-벤질옥시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(36) 8-벤질옥시-1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(37) 8-벤질옥시-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(38) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(39) 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(40) 5-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(41) 5-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(42) 1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(43) 5-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(44) 1-메틸-5-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(45) 5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(46) 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(47) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(48) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(49) 5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(50) 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(51) 5-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(52) 5-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(53) 1-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(54) 5-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(55) 1-메틸-5-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(56) 5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(57) 5-[3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(58) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 89
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-2)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(59) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(60) 8,8-비스(에틸티오)-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(61) 8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(62) 8-히드록시-1,3-디메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(63) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(64) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(65) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(66) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(67) 5-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-8-메톡시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(68) 8-메톡시-5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(69) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(70) 8-에톡시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(71) 8-벤질옥시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(72) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(73) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(74) 1,3-디메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(75) 5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온
(76) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온
(77) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(78) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(79) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(80) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(81) 1,3-디메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로-[3,2-c]아제핀-4-온
(82) 5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(83) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(84) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-1,3-디메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 90
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-3)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(85) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-에틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티올란)
(86) 1-에틸-8,8-비스(에틸티오)-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(87) 1-에틸-8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(88) 1-에틸-8-히드록시-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(89) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-에틸-8-히드록시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(90) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(91) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(92) 1-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(93) 1-에틸-8-메톡시-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(94) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-에틸-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(95) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(96) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(97) 1-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(98) 1-에틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(99) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-에틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(100) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(101) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(102) 1-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(103) 1-에틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(104) 1-에틸-5-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(105) 1-에틸-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(106) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 91
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-4)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(107) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티올란)
(108) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(109) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(110) 1-에틸-8-히드록시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(111) 1-에틸-8-히드록시-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(112) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-에틸-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(113) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(114) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(115) 1-에틸-5-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(116) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-에틸-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(117) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(118) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(119) 1-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(120) 1-에틸-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(121) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-에틸-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(122) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(123) 1-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(124) 1-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(125) 1-에틸-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(126) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-에틸-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(127) 1-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 92
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-5)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(128) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티올란)
(129) 1-벤질-8,8-비스(에틸티오)-5-[3-[4-(6-플루오로페닐-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(130) 1-벤질-8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(131) 1-벤질-8-히드록시-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(132) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(133) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(134) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(135) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(136) 1-벤질-8-메톡시-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(137) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(138) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(139) 1-벤질-8-에톡시-5-[3-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(140) 1-벤질-8-벤질옥시-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(141) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(142) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(143) 1-벤질-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(144) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(145) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(146) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(147) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(148) 1-벤질-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(149) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(150) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 93
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-6)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(151) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8,8-비스(에틸티오)-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(152) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(153) 1-벤질-8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(154) 1-벤질-8-히드록시-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(155) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(156) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(157) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(158) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(159) 1-벤질-8-메톡시-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(160) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(161) 1-벤질-8-에톡시-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(162) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(163) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(164) 1-벤질-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(165) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(166) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(167) 1-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(168) 1-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(169) 1-벤질-3-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(170) 1-벤질-5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(171) 1-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-3-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 94
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-7)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(172) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티안)
(173) 8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(174) 8-히드록시-1-페닐-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(175) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(176) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(177) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(178) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(179) 8-메톡시-1-페닐-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(180) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(181) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(182) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(183) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(184) 1-페닐-5-[3-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(185) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-1-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(186) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-1-페닐-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(187) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(188) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(189) 1-페닐-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(190) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(191) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
실시예 95
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-8)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(192) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티올란)
(193) 8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(194) 8-히드록시-2-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(195) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(196) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(197) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(198) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(199) 8-메톡시-2-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(200) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(201) 8-에톡시-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-메톡시-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(202) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(203) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(204) 2-메틸-5-[3-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(205) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필]-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(206) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-2-메틸-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(207) 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(208) 5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(209) 2-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(210) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(211) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-2-메틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
실시예 96
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-9)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(212) 2-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(213) 2-에틸-8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(214) 2-에틸-8-히드록시-2-메틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(215) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-에틸-8-히드록시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(216) 2-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(217) 2-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(218) 2-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(219) 2-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(220) 2-에틸-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(221) 2-에틸-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(222) 2-에틸-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(223) 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2-에틸-2,4,5,6,7,8-헥사히드로-피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(224) 2-에틸-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
실시예 97
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-10)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(225) 2-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온-8-스피로-2'-(1',3'-디티올란)
(226) 2-벤질-8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(227) 2-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(228) 2-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(229) 2-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(230) 2-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(231) 2-벤질-5-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6-테트라히드로-피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(232) 2-벤질-5-[3-[4-(4-클로로피페라진-1-일)프로필]-2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(233) 2-벤질-5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(234) 2-벤질-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
(235) 2-벤질-5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]피페리디노]프로필]-2,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,4-c]아제핀-4-온
실시예 98
상기 실시예 1 - 87의 어느 하나, 또는 이들에 준한 방법에 따라, 일반식(I-11)로 표시되는 하기 화합물이 얻어졌다.
(식중, 점선, A, Y, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)
(236) 5-[3-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(237) 5-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(238) 5-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(239) 5-[3-[4-(4-플루오로-1H-인다졸-3-일]피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(240) 5-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(241) 5-[3-[4-(4-플루오로페녹시)피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(242) 5-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
(243) 5-[3-[4-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥소란-2-일]피페리디노]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온
시험예
본 발명 화합물에 대하여 그의 항세로토닌 (5-HT) 작용과 α1작용을 아래에 나타낸 시험방법에 의해 조사했다.
(1) 항세로토닌 (5-HT) 작용:
하트레이계 숫컷 기니아 피그 (체중 300 - 500 g)의 상부 장간 막동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+ 5% CO2의 혼합 가스로 포화한 37℃ 타일로드액을 넣은 마그네스 관내에 0.3 g의 부하를 걸어 현수하고, 등척성 트랜스듀서(SHINKOH K.K.제, UL-10) 및 압력용 프리앰프 (SHINKOH K.K. 제, DSA-605)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 펜 라이팅 레코더(NATIONAL 제, VP-6537A)상에 기록했다. 10-3M의 세로토닌 (5-HT)에 의한 수축을 100%로 하고, 피검약 존재시 (10-8M, 10-7M, 10-6M)의 10-5M의 5-HT에 의한 수축률을 구하고, 이를 항5-HT작용으로 하였다.
(2) 항α1작용:
하트레이계 숫컷 기니아 피그 (체중 300 - 500 g)의 흉부 대동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+ 5% CO2의 혼합 가스로 포화한 37℃ 타일로드액을 넣은 마그네스 관내에 1 g의 부하를 걸어 현수하고, 등척성 트랜스듀서(Nihon Kohden Corporation제, TB-612J) 및 압력용 프리앰프 (Nihon Kohden Corporation제, AP-620 G)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 펜 라이팅 레코더(Nihon Kohden Corporation제, WT-647G)상에 기록했다. 10-5M의 노르에피네프린(NE)에 의한 지속적 수축을 100%로 하고, 피검약 존재시 (10-8M, 10-7M)의 수축률을 구하고, 이를 구하고, 이를 항α1작용으로 하였다.
[표 22]
화합물번호 항5-HT작용(대조에 대한%) 항α1작용(대조에 대한%)
10-8M 10-7M 10-6M 10-8M 10-7M
50525355565759616273757679828384 67.575.5NTNTNT54.648.5NTNT90.7NTNT78.335.242.082.0 25.120.987.159.590.212.012.574.350.654.771.735.531.88.48.761.9 NTNT48.211.047.97.5NT37.311.114.925.27.2NTNTNT11.9 67.196.886.197.696.710081.696.195.099.398.398.994.887.699.9100 34.275.860.173.571.491.447.339.431.794.070.388.158.137.693.092.4
NT ....시험을 실시하지 않음* ....시험화합물로서 2염산염을 사용했다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 피롤로아제핀 유도체 (I) 및 그의 염은 강력한 세로토닌-2 차단작용을 가지며, 또한, 안전성이 높은 것이다. 따라서, 본 발명에 의하면 세로토닌-2 수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예를 들면, 허혈성심질환, 뇌혈관장해, 말초순환 장해 등의 순환기계 질환치료제가 제공된다. 또한, 본 발명 화합물 중에는 α1차단작용을 병유하는 것도 포함하며, 이와 같은 화합물을 부작용이 적은 강압제로서 유용하기 때문에 넓은 순환기계 질환 치료제로서 극히 유용하다.
본 발명은 신규한 피롤로아제핀 유도체에 관한 것으로 더 상세히는 강력하고 선택성이 우수한 세로토닌-2 수용체 길항작용을 가지며, 예를 들면 협심증, 부정맥, 심근경색, 심부전, PTCA후의 재협착과 같은 허혈성 심질환; 뇌경색, 지망막하출혈후의 뇌후유증과 같은 뇌혈관장해; 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전 혈관염, 레노병, 버자병과 같은 말초순환장해; 고혈압증 등의 예방 또는 치료에 이용되는 의약품으로서 유용한 피롤로[3,2-c]아제핀 유도체 및 피롤로[3,4-c]아제핀 유도체, 그의 염, 그의 제조법 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.

Claims (39)

  1. 하기 일반식(1)
    [화학식 1]
    [식중,
    [화학식 60]
    로 표시되는 환P는 다음 구조
    [화학식 61]
    (여기서, R1은 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기 또는 치환되어도 좋은 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다)로 표시되는 피롤환을 의미하며,
    점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내며; 점선결합이 존재하는 경우, Z2는 존재하지 않고, Z1은 수소원자를 나타낸다. 점선결합이 존재하지 않는 경우, Z1, Z2는 함께 수소원자; Z1이 수소원자이며, Z2가 OR3(여기서, R3는 수소원자, 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다); Z1, Z2가 함께 기 SR4(여기서, R4는 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다); Z1, Z2가 함께 산소원자, 기 NOR5(여기서, R5는 수소원자, 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아르알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다) 또는 기
    [화학식 62]
    (식중, L은 치환되어도 좋은 에틸렌기 또는 치환되어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)의 어느 것인가를 나타내며,
    A는 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내고,
    Y는 기
    [화학식 63]
    (여기서, W는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내고, W가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1, n은 1 또는 2를 나타내고, G는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 기
    [화학식 66]
    (여기서, R6는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타낸다), 기
    [화학식 67]
    (여기서, R7은 히드록시기, 알콕시기 또는 아르알킬옥시기를 나타낸다) 또는 치환되어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, W가 C=를 나타내는 경우, m은 1, n은 1 또는 2를 나타내고, G는 기
    [화학식 68]
    (여기서, 이중결합은 W로 결합하고 있으며, R8은 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고; W가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1, n은 2 또는 3을 나타내고, G는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR9(여기서, R9은 치환되어도 좋은 알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고; E1, E2는 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; D는 치환되어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다)를 나타낸다]로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z1이 수소원자 및 Z2가 기 0R3(여기서, R3는 전술한 바와 같다)를 나타내는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z1이 수소원자 및 Z2가 히드록시기인 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z1및 Z2가 함께 수소원자인 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, 점선 결합이 존재하고, Z1이 수소원자인 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 1, 2, 3, 4또는 5항에 있어서, 일반식(I)중, A가 트리메틸렌기인 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  7. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항에 있어서, 일반식(I)중, W가 질소원자, m이 0, n이 2 및 D가 치환되어도 좋은 페닐기를 나타내는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  8. 제 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7항에 있어서, 일반식(I)중, E1및 E2가 각각 수소원자를 나타내는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  9. 제 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8항에 있어서, 일반식(I)중, 환P가 다음 식
    (식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)를 나타내는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염.
  10. 8-히드록시-1-메틸-5-[3-[4-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-1-페닐-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 8-히드록시-5-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-메톡시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온, 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온 및 5-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-8-히드록시-1-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사히드로피롤로[3,2-c]아제핀-4-온으로부터 선택된 화합물 또는 그의 광학 활성체.
  11. 일반식(II)
    [화학식 2]
    (식중, 환P는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(III)
    X-A-X1(III)
    (식중, A는 전술한 바와 같으며, X 및 X1은 동일 또는 상이한 탈리기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(IV)
    [화학식 4]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  12. 일반식(II)
    (식중, 환P는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(VI)
    [화학식 6]
    X-A-Y (VI)
    (식중, A, X 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  13. 일반식(II)
    [화학식2]
    (식중, 환P는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)
    [화학식 56]
    (식중, L 및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(VIII)
    [화학식 8]
    (식중, Z1' 및 Z2'는 함께 기 -SR4(여기서, R4는 전술한 바와 같다)를 나타내던가, 또는 함께 기 -S-L-S (여기서, L은 전술한 바와 같다)를 나타내고, 환P는 전술한 바와 같다]로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(VI)
    [화학식 6]
    X-A-Y (VI)
    (식중, A, X 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ib)
    (식중, A, 환P, Y, Z1' 및 Z2'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  14. 일반식(Ic)
    [식중, Y'는
    [화학식 64]
    (여기서, G'는 W가 CH를 나타내는 경우는 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 기
    [화학식 66]
    (여기서, R6는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타낸다), 기
    [화학식 67]
    (여기서, R7은 히드록시기, 알콕시기 또는 아르알킬옥시기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, W가 C=를 나타내는 경우는 기
    [화학식 68]
    (여기서, 이중결합은 W에 결합하고 있으며, R8은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR9- (여기서,R9은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, D, E1, E2, m 및 n은 전술한 바와 같다)를 나타내고, A 및 환P는 전술한 바와 같다]로 표시되는 피롤로아제핀 유도체를 일반식(VIIa) 또는 (VIIb)
    (식중, L 및 R4는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Id)
    (식중, A, 환P, Y', Z1' 및 Z2'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  15. 일반식(IV)
    [화학식 4]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(IX)
    [화학식 9]
    NH2OR5(IX)
    (식중, R5는 전술한 바와 같다)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시켜 일반식(X)
    (식중, A, 환P R5및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서, 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ie)
    (식중, A, 환P, R5및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  16. 일반식(Ic)
    [화학식 31]
    (식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체에 일반식(IX)
    NH2OR5(IX)
    (식중, R5는 전술한 바와 같다)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(If)
    (식중, A, 환P, R5및 Y'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  17. 일반식(IV)
    [화학식 4]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XI)
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로하고, 이어서 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ig)
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  18. 일반식(Ic)
    [화학식 31]
    [식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체를 환원함을 특징으로 하는 일반식(Ih)
    (식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  19. 청구범위 제 17항의 제조방법에 있어서, 환원공정에서 부제환원을 수행함을 특징으로 하는 일반식(Ig/α-OH) 또는 (Ig/β-OH)
    [화학식 40]
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 8α-히드록시체 또는 8β-히드록시체의 선택적 제조방법.
  20. 청구범위 제 18항의 제조방법에 있어서, 환원공정에서 부제환원을 수행함을 특징으로 하는 일반식(Ih/α-OH) 또는 (Ih/β-OH)
    [화학식 41]
    (식중, A, 환P 및 Y'는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 8α-히드록시체 또는 8β-히드록시체의 선택적 제조방법.
  21. 제 19항 또는 제 20항에 있어서, 부제환원 촉매와 환원제를 조합하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 부제환원 촉매와 환원제를 조합이 일반식(XIIa) 또는 (XIIb)
    [화학식 58]
    (식중, R10은 수소원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 광학 활성인 옥사자보로디딘과 보란디메틸술피드 착체 또는 보란테트라히드로푸란 착체의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 부제환원 촉매와 환원제를 조합이 일반식(XIII)
    [RuCl2(η6-arene)]2(XIII)
    (식중, arene은 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌, p-시멘 또는 헥사메틸벤젠을 나타낸다)로 표시되는 아렌디클로로 루테늄 착체와 일반식(XIVa) 또는 (XIVb)
    [화학식 59]
    (식중, R11은 1 또는 그 이상의 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 1 또는 그 이상의 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 나프틸기를 나타내고, R12는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다)로 표시되는 광학 활성인 아미노술폰아미드 화합물로부터 제조되는 광학 활성 루테늄 착체와 포름산-트리에틸아민 공비 혼합물의 조합, 또는 이 광학 활성 루테늄 착체와 수산화나트륨 및 2-프로판올과의 조합인 것이 특징인 방법.
  24. 일반식(XI)
    [화학식 11]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(XV)
    R13-X2(XV)
    (식중, R13은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, X2는 탈리기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XVI)
    (식중, A, 환P R13및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서, 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ii)
    (식중, A, 환P, R13및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  25. 일반식(Ig)
    [화학식 35]
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(XV)
    [화학식 15]
    R13-X2(XV)
    (식중, R13및 X2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ii)
    [화학식 37]
    (식중, A, 환P, R13및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  26. 일반식(XI)
    [화학식 11]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XVII)
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ij)
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  27. 일반식(Ig)
    [화학식 35]
    [식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 탈수처리함을 특징으로 하는 일반식(Ij)
    [화학식 38]
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  28. 일반식(XVII)
    [화학식 17]
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XVIII)
    (식중, A, 환P 및 X는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    [화학식 5]
    H-Y (V)
    (식중, Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ik)
    (식중, A, 환P, R13및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  29. 일반식(Ij)
    [화학식 38]
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ik)
    [화학식 39]
    (식중, A, 환P 및 Y는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  30. 일반식(XIXa) 또는 (XIXb)
    [화학식 59]
  31. 일반식(XX)
    [화학식 20]
    (식중, 점선, A, 환P, X, Z1및 Z2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조의 중간체.
  32. 일반식(XXI)
    [식중, Q는 히드록시기, 알콕시기 또는 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 탈리기를 나타내고, R1'및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤-3-카르복실산 또는 그의 유도체를 일반식(XXII)
    NH2CH2CH2COOR14
    (식중, R14는 수소원자 또는 카르복실기의 보호기를 나타낸다)로 표시되는 β-알라닌 또는 그의 유도체를 작용시켜 일반식(XXIII)
    (식중, R1' R2및 R14는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 이 화합물을 폐환함을 특징으로 하는 일반식(XIXa) 또는 (XIXb)
    [화학식 59]
    (식중, R1' 및 R2는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  33. 일반식(XXI)
    [화학식 21]
    [식중, R1',R2및 Q는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤-3-카르복실산 또는 그의 유도체에 일반식(XXIV)
    X3-A-NHCH2CH2COOR14(XXIV)
    [식중, X3는 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, A 및 R14는 전술한 바와 같다)로 표시되는 N-치환β-알라닌 또는 그의 유도체를 작용시켜 일반식(XXV)
    (식중, X3는 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, A 및 R14는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서, 이 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하는 일반식(IVa') 또는 (IVb')
    (식중, A, R1', R2및 R14는 전술한 바와 같다)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  34. 일반식(XXIII)
    [화학식 1]
    (식중, R1', R2및 R14는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조의 중간체.
  35. 청구범위 제 32항 또는 33항 기재의 제조법에 있어서, 일반식(XXI)로 표시되는 화합물이, 일반식(XXVI)
    (식중, R1는 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(XXVII)
    (식중, R15은 알킬기, 아르알킬기 또는 아릴기를 나타낸다)로 표시되는 프로피올산 에스테르와 산무수물을 작용시켜 얻어진 다음 일반식(XXVIII)
    (식중, R1및 R13은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물인 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
  36. 일반식(XXV)
    [화학식 25]
    (식중, A, R1', R2, R14및 X3는 전술한 바와 같다)로 표시되는 의약품 제조의 중간체.
  37. 청구범위 제 1항의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
  38. 청구범위 제 1항의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 순환기계 질환 치료제.
  39. 청구범위 제 1항의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 세로토닌-2 수용체 길항약.
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