KR19980701671A - 비타민 디 유도체의 피부의학적 용도 - Google Patents

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마르 뮐레
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클라우스너 프리돌린, 보러 롤란드
에프 호프만-라 롯슈 아게
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Abstract

본 발명은 피부 질환, 특히 각질화 질환의 치료에 사용할 수 있는 화학식 I의 비타민 D 유도체에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
상기 식에서, X는 =CH2또는 H, H이고; Y는 -CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1(a), -CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2(b), 또는 -C(O)-OR1(c)의 잔기이고; A는 -CH=CH- 또는 CH2-CH2이고; R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬메틸, -CH2R3또는 -CH2-CH2R3이고; R2는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 R3이고; R3는 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-사이클로알킬 또는 트리플루오로메틸-하이드록시-저급 알킬이고; n은 0 또는 1이고; 5원 고리의 점선 결합은 임의적이다.

Description

비타민 디 유도체의 피부의학적 용도
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피부 질환, 특히 건선과 같은 각질화 질환뿐아니라 여드름 및 광 손상된 피부의 치료; 및 상기 질환 치료용 약학 조성물의 제조에서의 하기 화학식 I의 비타민 D 유도체의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, X는 =CH2또는 H, H이고; Y는 -CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1(a), -CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2(b), 또는 -C(O)-OR1(c)의 잔기이고; A는 -CH=CH- 또는 CH2-CH2-이고; R1은 저급 알킬, 사이크로알킬, 사이클로알킬메틸, -CH2R3또는 -CH2-CH2R 3이고; R2는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 R3이고; R3는 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-사이클로알킬 또는 트리플루오로메틸-하이드록시-저급 알킬이고; n은 0 또는 1이고; 5원 고리의 점선 결합은 임의적이다.
본 발명은 또한 X,Y,A,R1,R2,R3및 n이 상기 의미를 갖지만, 단 Y가 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2잔기이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않을때 X가 H,H인 상기 화학식 I의 신규한 비타민 D 유도체; 상기 화학식 I 화합물의 제조방법; 및 X,Y,A,R1,R2,R3및 n이 상기 의미를 갖지만, 단 Y가 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2잔기이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않을때 X가 H,H인 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 ˝저급˝이란 용어는 바람직하게 탄소수 1 내지 5의 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 및 3-펜틸을 나타낸다. 사이클로알킬 잔기는 모노사이클릭 잔기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 또는 비사이클릭 잔기, 예를 들어 6.6-디메틸-비사이클로[3.3.1]헵트-2-일일 수 있다. 하이드록시-저급 알킬 잔기의 예로는 2-하이드록시-2-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-부틸 및 3-하이드록시-3-메틸-부틸이 있다. 하이드록시-사이클로알킬의 예는 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실 및 1-하이드록시-사이클로헵틸이다. 트리플루오로메틸-하이드록시-저급 알킬 잔기의 예로는 2-하이드록시-2-트리플루오로-프로필이 있다.
본 발명에 나타낸 구조식에서, 파선 결합(HO…)은 치환체가 지면의 아래에 있음을 나타내고, 쐐기형 결합(◀OH)은 치환체가 지면의 위에 있음을 나타낸다. 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않는 화학식 I 화합물에서, Y는 지면의 위에 있다(◀Y). Y가 잔기 (a) 또는 (b)인 화학식 I의 화합물에서, 20번 탄소원자(고리 탄소 원자에 인접한 것)는 R 또는 S 배위일 수 있다.
본 발명에 따라, 신규한 화학식 I의 화합물을, 하기 화학식 II의 화합물로부터 하이드록시 보호 그룹을 제거함을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다;
상기 식에서, Z는 보호 그룹이고, Y´는 잔기내에 포함된 임의의 하이드록시 그룹이 보호된 Y 잔기이나, 단 Y가 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2잔기이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않을때 X가 =CH2인 화합물의 제조는 제외한다.
보호 그룹 Z는 임의의 통상적인 하이드록시 보호 그룹일 수 있다. 이러한 그룹의 예로는 실릴 에테르 보호 그룹, 예를 들어 3급-부틸-디메틸실라닐이 있다. 하이드록시 보호 그룹의 또다른 예는 테트라하이드로피라닐이다. 하이드록시 보호 그룹 Z의 제거는 상기와 같은 그룹의 제거에 대해 그 자체로서 공지된 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 실릴에테르 및 테트라하이드로피라닐 그룹을 테트라하이드로푸란중에서 산성 시약, 예를 들어 불화 수소 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 제거할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 R2COOH의 산 또는 그의 반응성 유도체로 에스테르화시킴으로써 수득할 수 있다:
상기 식들에서, Ph는 페닐이고; Y´, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III 화합물과 화학식 IV 화합물의 반응을 위티그 반응에 대한 통상적인 조건하에서, 즉 부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행할 수 있다. 화학식 V 화합물에 에스테르화는 화학식 V의 화합물을 디사이클로헥실카보디이미드 또는 EDCI와 같은 축합제의 존재하에서 또는 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 대한 통상적인 조건하에서 적합한 산과 반응시킴으로써 적절하게 수행된다. 이러한 반응뿐아니라 화학식 II 화합물들의 전구체의 제조는 제조예 A 내지 S에서 상세히 개시할 것이다. 출발 물질의 적합한 선택과 함께, 제조예 A 내지 S에 개시된 공정들을 이후에 명백히 개시되어 있지 않은 화학식 II 화합물 및 그의 전구체의 제조에도 또한 적용시킬 수 있다.
제조예 A: 1-에티닐사이클로펜타놀(25.0 g; 227 mmol) 및 2,6-루티딘(29.2 g; 272 mmol)을 무수 디클로로메틴(250 ㎖)에 용해시키고; 무수 디클로로메탄(50 ㎖)중의 TES-트리플레이트(56 ㎖; 249 mmol) 용액을 -78 ℃에서 교반된 반응 혼합물에 적가하고; 완전히 첨가한 후에 1 시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시키고; 0.5 M 시트르산(250 ㎖)을 가하고 30 분간 계속 교반하고; 유기층을 분리시키고, 1/2 포화된 수성 NaCl(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고; 여과한 후에 용매를 진공하에서 제거하고; 조 생성물을 증류에 의해 정제하였다. 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜탄(A1)을 무색 오일로서 수득하였다(융점: 52 ℃, 0.08 mbar).
유사하게, A2: 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥산을 1-에티닐-1-하이드록시-사이클로헥산으로부터 무색 오일(융점: 78 ℃(Kugelrohr), 0.03 mbar)로서;
A3: 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵탄을 1-에티닐-1-하이드록시-사이클로헵탄으로부터 무색 오일(융점: 73 ℃(Kugelrohr), 0.03 mbar)로서 수득하였다.
제조예 B: 린들라 촉매(250 ㎎)를 헥산(40 ㎖) 및 피리딘(0.25 ㎖)중에서 30분간 예비수소화시키고; 헥산(80 ㎖)에 용해된 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜탄(11.22 g; 50.0 mmol)을 첨가한 후에, 수소 흡수가 멈출때까지 주변 온도 및 통상의 압력에서 수소화를 계속실시하고; 촉매를 중성 알루미나(활성 3) 플루러그를 통해 여과시켜 제거하고; 감압하에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 증류에 의해 정제시켰다. 1-비닐-1-트리에틸실리날옥시-사이클로펜탄(B1)을 무색 오일로서 수득하였다(융점: 100 ℃(Kugelrohr), 0.2 mbar).
유사하게, B2: 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥산을 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜탄으로부터 무색 오일(융점: 100 ℃(Kugelrohr), 0.05 mbar)로서;
B3: 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵탄을 1-에티닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵탄으로부터의 무색 오일(융점: 100 ℃(Kugelrohr), 0.07 mbar)로서 수득하였다.
제조예 C: 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜탄(9.06 g; 40.0 mmol)을 디클로로메탄(180 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖)의 혼합물중에서 -78 ℃에서 오존화시키고; 디메틸설파이드(8.0 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 1/2 포화된 수성 NaCl(200 ㎖)로 추출한 후에, 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고; 여과한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고; 잔류 오일을 3급-BuOMe(200 ㎖)로 희석하고 DIBAL-H(헥산중의 1M 용액; 44.0 ㎖; 44.0 mmol)를 0 ℃에서 교반하면서 적가하고; 1 시간 후에, 반응 혼합물을 2-프로판올(8.0 ㎖), 물(8.0 ㎖) 및 0.5 M 시트르산(80 ㎖)을 0 ℃에서 적가하여 가수분해시키고; 주변 온도에서 1 시간동안 계속 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 포화 수성 NaCl(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고; 여과한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고; 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산:3급-BuOMe-4:1)에 의해 정제시켜, (1-트리에틸-실라닐옥시-사이클로펜틸)-메탄올(C1)을 무색 오일로서 수득하였다.
유사하게, C2: (1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)메탄올을 1-비닐-1-트리에틸살리닐옥시-사이클로헥산으로부터 무색 오일로서;
C3: (1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)메탄올을 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵탄으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 D: 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜탄(9.06 g; 40.0 mmol)을 무수 THF(100 ㎖)에 용해시키고; 0 ℃에서 보란(THF중의 1 M; 40.0 ㎖; 40.0 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서, 물(50 ㎖)을 적가한 다음, NaBO3·4H2O(7.69 g; 50.0 mmol)를 가하고 혼합물을 주변온도에서 추가로 16 시간동안 교반하고; 여과한 후에, 유기 층을 제거하고 진공하에서 농축시키고; 수성층을 3 급-BuOMe(2 x 50 ㎖)로 추출하고; 모든 유기 층을 합하고, 포화 수성 NaCl(50 ㎖)로 세척하고; MgSO4상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트-4:1)시켰다. 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)-에탄올(D1)을 무색 오일로서 수득하였다.
유사하게, D2: 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)에탄올을 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥산으로부터 무색 오일로서;
D3: 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에탄올 1-비닐-1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵탄으로부터 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 E: 무수 THF중의 (1S,3aR,4S,7aR)-4-[(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]에타논 547 ㎎(1.76 mmol)을 -78 ℃에서 THF 5 ㎖중의 리튬디이소프로필아민(1.94 mmol) 용액에 서서히 가하였다. 상기 온도에서 1 시간 후에 상기 용액을 과잉량의 트리메틸실리클로라이드(5.28 mmol)로 급냉시키고 증발 건고시켰다. 잔사를 에탄올 10 ㎖에 용해시키고 청색이 지속적으로 나타날때까지 가오존분해시켰다. 과잉의 오존을 아르곤으로 제거하고 생성된 용액을 -30 ℃에서 에탄올 10 ㎖중의 붕수소화 나트륨 669 ㎎(17.6 mmol) 현탁액에 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 가수분해시키고, 에탄올을 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.5 N 수성 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1)시켜 무색 고체로서 순수한 (1S,3aR,4S,7aS)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로인덴-1-카복실산 516 ㎎(39%)을 수득하였다.
제조예 F: 2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9, 10-세코-프레그나-5, 7, 10(19)-트리엔-21일 에스테르 144 ㎎(0.218 mmol)을 무수 톨루엔(3 ㎖)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 디발(톨루엔중의 1.2 M 용액 0.55 ㎖; 0.65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 만들고 이어서 메탄올(0.5 ㎖)로 급냉시켰다. 2 M 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(2 ㎖)을 가하고 분명한 상 분리가 이루어질때까지 교반하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4상에 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 칼럼크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸-아세테이트 8/2)시켜 무색 포움으로서 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥사)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-올 108 ㎎(86%)을 수득하였다.
제조예 G: (S)-1-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]에탄올 1.43 g(4.58 mmol)을 피리딘 15 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. POCl3420 ㎕를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 반새 실온에서 교반하고 이어서 pH의 4의 완충액에 붓고, n-헥산으로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마트그래피(용출제: n-헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-에틸리덴-7a-메틸-옥타하이드로-인덴 516㎎(39%)을 수득하였다.
제조예 H: (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-알 1740 ㎎을 무수 THF(35 ㎖)에 용해시켰다. DBN(640 ㎖; 5.36 mmol)을 가하고 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 냉 시트르산 용액에 붓고, 에틸-아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 무색 오일(C(20)에서 대략 1:1 혼합물)을 수득하였다. 이어서 상기 조 혼합물을 이소프로판올(40 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 NaBH4(232 ㎎; 6.13 mmol)를 가하였다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 반 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 냉 염수에 붓고, 에틸-아세테이트로 추출하고, NaSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하였다. HPLC 크로마토그래피(용출제: n-핵산/에틸-아세테이트 85:15)에 의해 2개의 디아스테레오이성체를 분리시켜 무색 오일로서 목적하는 (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올 887 ㎎(50.7%)을 수득하였다.
제조예 I: (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-에틸리덴-7a-메틸-옥타하이드로-인덴 174 ㎎(0.59 mmol) 및 파라포름알데히드 17.7 ㎎(0.59 mmol)을 0 ℃에서 톨루엔 2 ㎖에 용해시키고 디메틸알루미늄클로라이드 0.59 mmol로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 pH 4의 완충액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 정제(용출제: 헥산/에틸아세테이트, 4:1)하여 무색 오일로서 (R)-2-[(3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-1-일]프로판-1-올을 수득하였다.
제조예 J: (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올 198 ㎎(0.606 mmol)을 피리딘(3 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. DMAP(18. 5㎎; 0.152 mmol)를 가한 다음 피발로일-클로라이드(97 ㎖; 0.79 mmol)를 서서히 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 반 시간 및 실온에서 반시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉 수성 HCl(25%) 용액에 부었다. 에테르로 추출하고 염수로 세척하고, Na2SO4상에 건조시키고 용매를 제거하여 짙은색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸 아세테이트 97:3)에 의해 정제시켜 황색 오일로서 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르(J1) 215 ㎎(86.3%)을 수득하였다.
유사하게, J2: (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1올로부터 황색 오일로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르를 수득하고;
J3: (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-3메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올로부터 황색 오일로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르를 수득하였다.
제조예 K: (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1올 200 ㎎(0.612 mmol)을 THF(2 ㎖)에 용해시켰다. PPh3(169 ㎎; 0.643 mmol)를 가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에, THF(2 ㎖)중의 DEAD(95 ㎎; 0.612 mmol) 및 2-하이드록시-이소부티르산(64 ㎎; 0.612 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에테르로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 85/15)시켜 황색 오일로서 2-하이드록시-메틸-프로피온산 (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르(K1)를 수득하였다.
유사하게, K2: (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올로부터 황색 오일로서 2-에틸-2-하이드로록시-부티르산 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일] 에스테를 수득하였다.
제조예 L: (E)-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜트-2-에노산 에틸 에스테르 2570 ㎎을 절대 에탄올(50 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 245 ㎎을 가하고, 용액을 탈기시키고 밤새 수소 1 atm의 기압하에서 유지시켰다. 상기 용액을 실라카겔 패드상에서 여과하고 용매를 제거하였다. 이로부터 다음단계에 사용하기에 충분히 순수한 (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1일]-펜타노산 에틸 에스테르 2188 ㎎(84.7%)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 M: (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1-일]-펜타노산-에틸 에스테르 490 ㎎을 THF/에탄올 혼합물(1:1, 10 ㎖)에 용해시켰다. 4N NaOH 수용액(1 ㎖; 4 mmol)을 가하고 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉 시트르산 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/이소프로판올 9:1)에 의해 정제시켜 450 ㎎(98.8%)의 순수한 (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1-일]-펜타노산을 수득하였다. 상기 산 150 ㎎(0.41 mmol)을 디클로로-메탄(5 ㎖)에 용해시키고; 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(155 ㎎; 0.75 mmol); DMAP(11㎎; 0.08 mmol) 및 이소프로판올(1 ㎖; 13 mmol)을 가하고 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 냉 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸-아세테이트 9:1)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1-일]-펜타노산 이소프로필 에스테르(M1) 167 ㎎(정량적인 수율)을 수득하였다.
유사하게, M2: (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1-일]-펜타노산 에틸 에스테르로부터 무색 오일로서 (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 1-에틸 프로필 에스테르를 수득하였다.
제조예 N: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산(560.8 ㎎; 2.5 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(320.7 ㎎; 2.63 mmol)을 무수 디클로로메탄(25.0 ㎖)에 용해시키고; 4-톨루엔 염화 설포닐(476.8 ㎎; 2.5 mmol)을 0 ℃에서 가하고 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 디메틸아미노피리딘(320.7 ㎎; 2.63 mmol) 및 하이드록시메틸사이클로프로판(216.3 ㎎; 3.0 mmol)을 가하고; 0 ℃에서 15 분간 교반을 계속하고; 그 후에 반응 혼합물을 냉장고에서 16 시간동안 보관하였다. 용매를 진공하에서 제거하고; 잔사를 3급-BuOMe(25.0 ㎖)로 희석하고, 1M 시트르산(10.0 ㎖), 물(10.0 ㎖) 및 포화 수성 NaCl(10 ㎖)로 연속적으로 추출하고; 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후에, 용매를 진공하에서 제거하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=85:15)시켰다. (S)-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1일]-프로피온산 사이클로프로필메틸 에스테르(N1)를 무색 오일로서 수득하였다.
유사하게, N2: (S)-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1일]-프로피온산 및 사이클로펜틸 메탄올로부터 무색 오일로서 (S)-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1일]-프로피온산 사이클로프로필메틸 에스테르를 수득하고;
N3: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 사이클로헥실 메탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 사이클로헥실메틸 에스테르를 수득하고;
N4: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 (-) 트랜스 미르탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 (1R,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
N5: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 (-) 시스 미르탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 (1R,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
N6: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 (-) 미르텐올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 (1R,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
N7: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1일]-프로피온산 및 (1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)메탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1일]-프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸메틸 에스테르를 수득하고;
N8: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 (1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)메탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸메틸 에스테르를 수득하고;
N9: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 (1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)메탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸메틸 에스테르를 수득하고;
N10: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)에탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)에틸 에스테르를 수득하고;
N11: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)에탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)에틸 에스테르를 수득하고;
N12: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 및 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에탄올로부터 무색 오일로서 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에틸 에스테르를 수득하였다.
제조예 0: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르 207 ㎎을 THF(2.5 ㎖)에 용해시키고 농축된 수성 HF(40%)를 실온에서 적가하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 차가운 중탄산 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 상응하는 알콜을 수득하였다. 상기 알콜을 DMF(5 ㎖)에 용해시키고 PDC(285 ㎎; 0.756 mmol)를 10 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 실온에서 1 시간후에 반응을 종료시켰다. 혼합물을 냉 염수에 붓고, 에틸 아세테이트/헥산의 1:1 혼합물로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸 아세테이트 82:18)시켜 황색 오일로서 2,2-디메틸 프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 이소프로필 에스테르로부터 무색 오일로서 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로필 에스테르 133 ㎎(89.6%)을 수득하였다.
유사하게, R2: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 이소프로필 에스테르로부터 무색 오일로서 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 이소프로필 에스테르를 수득하고;
R3: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 1-에틸-프로필 에스테르로부터 무색 오일로서 (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜타노산 1-에틸-프로필 에스테르를 수득하고;
R4: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-1-일]-프로필 에스테르로부터 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(3aR,7aS)-7a-메틸-4-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-1-일]-프로필 에스테르를 수득하고;
R5: (E)-(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜트-2에노산 에틸 에스테르로부터 황색 오일로서 (E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]-펜트-2-아노산 에틸 에스테르를 수득하고;
R6: (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-인단-1-일]-펜타노산 에틸 에스테르로부터 무색 오일로서 (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-인덴-1일]-펜타노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
제조예 P: 케토-알콜 2-메틸-2-하이드록시-프로피온산-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르 107 ㎎을 THF(4 ㎖)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 트리메틸실릴이미다졸(52.9 ㎖; 0.361 mmol), 이미다졸(12.3 ㎎; 0.18 mmol), 트리메틸클로로실란(22.8 ㎖; 0.18 mmol)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 반 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉 염수에 붓고, 에테르로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸-아세테이트 95/5)시켜 무색 오일로서 2-메틸-2-트리메틸-실라닐옥시-프로피온산-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르(P1) 123 ㎎을 수득하였다.
유사하게, P2: 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르로부터 무색 오일로서 2-메틸-2-트리메틸-실라닐옥시-프로피온산-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르를 수득하고;
P3: 2-에틸-2-하이드록시-부티르산-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(3급-부틸-디메틸실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-에스테르로부터 무색 오일로서 2-에틸-2-트리메틸-실라닐옥시-부티르산-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르를 수득하고;
P4: (1S,3aR,4S,7aS)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-카복실산 3-하이드록시-3-메틸-부틸-에스테르로부터 (1S,3aR,7aS)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-카복실산 3-메틸-3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르를 수득하였다. MS(EI):m/e=339(M+-CH3)
제조예 Q: 제조예 P에 개시된 산화 단계에 따라, 2,2-디메틸-프로피온산(S)-2-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르로부터 황색 오일로서 2,2-디메틸-프로피온산(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필-에스테르를 수득하였다.
제조예 R: (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-올 62 ㎎(0.108 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 DCC(33.4 ㎎; 0.162 mmol), DMAP(2.6 ㎎; 0.022 mmol) 및 이소발레르산(23.8 ㎎; 0.216 mmol)을 가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용출제: n-헥산/에틸 아세테이트 97/3)에 의해 정제하여 무색 오일로서 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일]-프리필 에스테르(R1) 65 ㎎(91%)을 수득하였다.
유사하게, R2: 알파-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-푸란메탄이민으로부터 무색 오일로서 (R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-트리플루오로메틸-부티르산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물을 수득하고;
R3: 알파-(2-아미노-5-클로로페닐)-2-푸란메탄이민으로부터 무색 오일로서 (R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-메틸-펜타노산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물을 수득하고;
R4: (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-올로부터 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다.
제조예 S: [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드(456.7 ㎎; 0.8 mmol)를 무수 THF(5.0 ㎖)에 용해시키고, n-BuLi(헥산중의 ∼1.6 M 용액; 0.5 ㎖)를 -78 ℃에서 가하고 혼합물을 30 분간 교반하고; 무수 THF(1.0 ㎖)중의 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 사이클로프로필메틸 에스테르(111.4 ㎖; 0.4 mmol) 용액을 가하고 -78 ℃에서 추가로 2 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 0.1 M 시트르산(10.0 ㎖) 및 수성 포화 NaCl(5.0 ㎖)을 가하고; 15 분간 교반을 계속하였다.
유기층을 분리시키고 진공하에서 농축시키고; 수성층을 t-BuOMe(3 x 5 ㎖)로 추출하고; 모든 유기층을 합하고, 포화 수성 NaCl(5.0 ㎖)을 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헥산: t-BuOMe-90:10)시켜 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르(S1)를 수득하였다.
유사하게 S2: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 사이클로펜틸메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르를 수득하고;
S3: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 사이클로헥실메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 벤질 에스테르를 수득하고;
S4: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 (1R,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,2S,5S)-6,6-디메틸-바시이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
S5: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 (1R,2R,5S)-6,6-디메틸-바시이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,2S,5S)-6,6-디메틸-바시이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
S6: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 (1R,5S)-6,6-디메틸-바시이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,5S)-6,6-디메틸-바시이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸 에스테르를 수득하고;
S7: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이크로펜틸메틸 에스테르를 수득하고;
S8: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이크로헥실메틸 에스테르를 수득하고;
S9: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[2메틸렌-3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,10-트리엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실메틸 에스테르를 수득하고;
S10: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸메틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이크로헵틸메틸 에스테르를 수득하고;
S11: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)에틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이크로펜틸)에틸 에스테르를 수득하고;
S12: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)에틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이크로헥실)에틸 에스테르를 수득하고;
S13: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로피온산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에틸 에스테르를 수득하고;
S14: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]펜타노산이소프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 이소프로필 에스테르를 수득하고;
S15: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]펜타노산-1-에틸 프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-24-오산 1-에틸 프로필 에스테르를 수득하고;
S16: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(3aR,7aS)-7a-메틸-4-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 (3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S17: (E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]펜트-2-에노산 에틸 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸에틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 황색 오일로서 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-콜란-5,7,22-트리엔-24-오산 에틸 에스테르를 수득하고;
S18: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-인덴-1-일]펜타노산 에틸 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 에틸 에스테르를 수득하고;
S19: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 포움으로서 2,2-디메틸-프로피온산 (5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S20: 2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 황색 오일로서 2-메틸-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S21: 2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S22: 2,2-디메틸-프로피온산 (R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 포움으로서 2,2-디메틸-프로피온산 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S23: 2-에틸-2-트리메틸실라닐옥시-부티르산 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 2-에틸-2트리메틸실라닐옥시-부티르산 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S24: 2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 황색 오일로서 2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S25: 2-에틸-2-트리메틸실라닐옥시-부티르산 (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-일]프로필 에스테르 및 [3S-(3알파,5베타,Z)]-2-[2-[3,5-비스-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 무색 오일로서 2-에틸-2-트리메틸실라닐옥시-부티르산 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하고;
S26: (1S,3aR,7aS)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-카복실산 3-메틸-3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르 및 (3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸실라닐옥시-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-안드로스타-5,7,10(19)-트리엔-17b-카복실산 3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르를 수득하고;
S27: (1S,3aR,7aS)-7a-메틸-4-옥소-옥타하이드로-인덴-1-카복실산 3-메틸-3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르 및 (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐 포스핀 옥사이드로부터 (7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-안드로스타-5,7-디엔-17b-카복실산 3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르를 수득하였다.
화학식 I의 화합물을 피부 질환, 특히 건선의 치료에 사용할 수 있다. 건선의 치료를 위해 앞서 제시되었던 칼시트리올과 같은 비타민 D 유도체와 대조적으로로, 화학식 I의 화합물은 국소 적용시 전신 활성이 전혀 없거나 단지 작은 정도로 존재한다. 따라서, 공지된 비타민 D 유도체를 사용한 건선의 치료에서 관찰되었던 체중 손실 또는 신장내 칼슘 침적과 같은 부작용들을 화학식 I의 화합물을 국소 적용함으로써 피하거나 또는 실질적으로 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 약학적으로 허용가능한 (바람직하게) 국소 적용 조성물에 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 본 발명의 약학 조성물은 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 혼화성 담체 물질과 함께 포함한다. 임의의 통상적인 담체 물질을 사용할 수 있다. 담체 물질은 국소 투여에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들어 액제, 현탁제, 연고, 크림, 겔, 미분된 파우더, 에어로줄 등 일 수 있다. 약학 제제를 멸균시키고/시키거나, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제들을 포함시킬 수도 있다. 본 발명의 약제를 함유하는 조성물을 적용하는 바람직한 방법은 겔, 로션 및 크림 형태를 사용하는 것이다. 피부에 국소 투여하기 위한 약학 제제는 상기 언급한 활성 성분을 상기와 같은 제제에 통상적으로 사용되는 무독성의 치료학적으로 불활성인 고체 또는 액체 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 이들 제제는 조성물 g당 약 1㎍ 이상의 활성 성분을 함유해야 한다. 이들 제제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.001 내지 0.015 중량%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 또한 이들 제제를 하루에 1회 또는 2회 피부에 적용하는 것이 바람직하다. 이들 제제를 환자의 필요에 따라 적용시킬 수 있다.
상술한 국소 적용 제제의 제조에서, 국소 적용 제제의 약학적 배합 분야에 통상적인 보존제, 증점제, 향료 등과 같은 첨가제들을 사용할 수 있다. 또한, 통상적인 산화방지제 또는 통상적인 산화방지제들의 혼합물을 상기 언급한 활성제를 함유하는 국소 적용 제제에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제에 사용될 수 있는 통상적인 산화방지제들중에는 N-메틸-a-토코페롤아민, 토코페롤, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 에톡시퀸 등이 포함된다. 본 발명에 따라 사용되는, 활성제를 함유하는 크림-기제 약학 제제는 지방산 알콜, 반-고체 석유 탄화수소, 1,2-에틸렌글리콜 및 유화제를 함유하는 수성 에멀젼으로 구성된다.
본 발명에 따른 활성제를 함유하는 연고 제형은 반-고체 석유 탄화수소와 활성 물질의 용매 분산액과의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 활성성분을 함유하는 크림 조성물은 바람직하게 보습제, 점도 안정제 및 물의 수 상, 지방산 알콜, 반-고체 석유 탄화수소 및 유화제의 오일 상, 및 수성 안정제-완충제 용액에 알콜, 반-고체 석유 탄화수소 및 유화제의 오일 상, 및 수성 안정제-완충제 용액에 분산된 활성제를 함유하는 상으로부터 제조된 에멀젼을 포함한다. 안정제를 상기 국소 적용 제제에 가할 수도 있다. 임의의 통상적인 안정제를 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 오일 상에서, 지방산 알콜 성분이 안정제로서 작용한다. 이들 지방산 알콜 성분은 탄소수 약 14 이상의 포화된 장쇄 지방산의 환원으로부터 유도된다. 또한, 모발용 국소적용 제제에 일반적으로 사용되는 통상적인 향료 및 로션을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 더욱 또한, 경우에 따라 통상적인 유화제를 본 발명의 국소적용 제제에 사용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 약리학적 성질을 하기 시험 공정에 따라 측정하였다:
1. VDR 활성화
세포에서 비타민 D 동족체에 의한 비타민 D 수용체(VDR)의 활성화를 측정하기 위해서, 전사 활성화 분석을 사용하였다. COS 세포를 인간VDR(pSG5에서 발현된 것)과, 래트 골석회침착 유전자, 티미딘 키나제 기초 프로모터 및 루시페라제 리포토 유전자로부터 3개의 반응 요소(VDRE3)를 함유하는 리포터 유전자로 동시에 형질감염시켰다.
이 시스템에서, 시험 화합물의 활성을, 루시페라제 활성을 1/2 최대 활성으로 8 내지 10배 유도하는 농도로서 나타낸다(ED50).
2. 칼슘 의존성(liability)(마우스에서 내성 시험)
본 통상의 시험은 칼슘혈 의존성의 전체적인 상태를 제공한다. 칼슘 항상성의 현저한 변화는 동물의 체중 증가에 강한 영향을 미친다. 이러한 변수를 내성에 대한 주요 시험으로서 사용하였다. 마우스(체중 25 내지 30 g)에게 4일간 연속해서 비타민 D 유도체를 매일 피하 투여하였다. 체중을 5일의 처리 기간 직전 및 끝에 기록하였다. 마우스에서의 ˝최고 내성 용량˝(HTD)은 상기 처리 기간 동안의 체중 증가가 0으로 되는 용량이다.
이들 시험 공정에서 화학식 I의 화합물을 사용하여 수득한 결과를 표 1에 나타낸다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시하다.
실시예 1
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르(239.5 ㎎, 0.38 mmol)를 에틸 아세테이트(3.8 ㎖) 및 아세토니트릴(7.6 ㎖)에 용해시키고; 수성 HF(0.38 ㎖)를 가하고; 반응 혼합물을 주변 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 물(8.0 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(8.0 ㎖)를 가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(10. 0㎖ 및 2 x 5.0 ㎖)로 추출하고; 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl(10.0 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과한 후에, 용매를 진공하에서 제거하고; 조 생성물을 실리카겔상에서 크로마트그래피(에틸 아세테이트:2-프로판올-95:5)시켰다. (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; MS(EI):m/e=402(M˙+), 55(100)
IR(KBr): 3387, 2947, 2876, 2844, 1731, 1158, 1048, 975 cm-1.
유사하게, 하기 화합물들을 제조하였다(실시예 2 내지 32)
실시예 2
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로펜틸메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=430(M˙+), 180(56), 133(66), 81(60), 55(100), 41(72)
IR(KBr): 3426, 2948, 2872, 1731, 1453, 1159, 10447, 976 cm-1.
실시예 3
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 벤질 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=444(M˙+), 180(40), 133(38), 97(43), 55(100), 41(37)
IR(KBr): 3406, 2929, 2876, 2851, 1733, 1447, 1159, 1049 cm-1.
실시예 4
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=484(M˙+), 137(28), 95(38), 81(100), 69(47)
IR(KBr): 3437, 2940, 2872, 1732, 1458, 1157, 1049 cm-1.
실시예 5
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=484(M˙+), 137(31), 95(42), 81(100), 69(54)
IR(KBr): 3433, 2942, 2876, 1731, 1457, 1156, 1047 cm-1.
실시예 6
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2일메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=482(M˙+), 207(42), 135(59), 107(63), 93(100), 79(70), 69(33), 55(42), 43(43)
IR(KBr): 3415, 2942, 2876, 1737, 1438, 1378, 1246, 1204, 1170, 1048 cm-1.
실시예 7
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로펜틸메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=446(M˙+), 133(46), 95(40), 81(100), 69(30), 55(40), 41(41)
IR(KBr): 3406, 2945, 2876, 1734, 1155, 1045, 978 cm-1.
실시예 8
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸메틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로펜틸메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=460(M˙+), 133(45), 95(100), 81(51, 55(54), 41(35)
IR(KBr): 3424, 2935, 2873, 1732, 1451, 1159, 1047, 972 cm-1.
실시예 9
(5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,10-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실메틸 에스테르로부터 무색 포움으로서 (5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,10-트리엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로헥실메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=472(M˙+), 134(69), 95(100), 81(33), 55(24), 41(25)
IR(니트): 3419, 2937, 2873, 1732, 1444, 1379, 1262, 1160, 1055, 964, 917 cm-1.
실시예 10
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸메틸 에스테르로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로헵틸메틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=474(M˙+), 133(64), 109(87), 55(88)
IR(니트): 3400, 2930, 2874, 1730, 1456, 1379, 1261, 1161, 1046 cm-1.
실시예 11
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로펜틸)에틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)에틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=460(M˙+), 180(19), 133(22), 95(100), 55(27)
IR(KBr): 3500, 3387, 2939, 2873, 1711, 1457, 1393, 1334, 1283, 1175, 1051 cm-1.
실시예 12
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헥실)에틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로헥실)에틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=474(M˙+), 109(100), 81(30), 67(35), 55(28)
IR(KBr): 3430, 2933, 2872, 1729, 1710, 1452, 1263, 1162, 1047, 975 cm-1.
실시예 13
(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-트리에틸실라닐옥시-사이클로헵틸)에틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로헵)에틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=488(M˙+), 123(71), 81(100), 67(46), 55(49), 41(34)
IR(KBr): 3411, 2931, 2871, 1732, 1458, 1161, 1048, 977 cm-1.
실시예 14
(7E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 이소프로필 에스테르로부터 무색 오일로서 (7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 이소프로필 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=418(M˙+)
IR(니트): 3373, 2930, 2874, 1731, 1450, 1375, 1260, 1216, 1178, 1108, 1048, 978, 810 cm-1.
실시예 15
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-24-오산 1-에틸-프로필 에스테르로부터 황색 오일로서 (5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-24-오산 1-에틸-프로필 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=458(M˙+)
IR(니트): 3361, 2942, 2876, 1731, 1458, 1380, 1259, 1219, 1171, 1098, 1054, 956, 897 cm-1.
실시예 16
2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,17-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=418(M˙+)
IR(니트): 3373, 2930, 2874, 1731, 1450, 1375, 1260, 1216, 1178, 1108, 1048, 978, 810 cm-1.
실시예 15
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-24-오산 1-에틸-프로필 에스테르로부터 황색 오일로서 (5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-24-오산 1-에틸-프로필 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=458(M˙+)
IR(니트): 3361, 2942, 2876, 1731, 1458, 1380, 1259, 1219, 1171, 1098, 1054, 956, 897 cm-1.
실시예 16
2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,17-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=416(M˙+)
IR(니트): 3397, 2931, 1728 cm-1.
실시예 17
(7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-24-오산 에틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-24-오산 에틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=402(M˙+)
IR(KBr): 3351, 2958, 2931, 2873, 1717, 1650, 1456, 1369, 1334, 1272, 1235, 1198, 1178, 1143, 1094, 1037, 982 cm-1.
실시예 18
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 에틸 에스테르로부터 무색 포움으로서 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-디하이드록시-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 에틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=416(M˙+)
IR(니트): 3425, 2945, 2873, 1736, 1446, 1376, 1298, 1255, 1218, 1183, 1096, 1055 cm-1.
실시예 19
2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 포움으로서 2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=430(M˙+)
IR(KBr): 3431, 2960, 2933, 2873, 1728, 1634, 1479, 1457, 1399, 1364, 1286, 1164, 1054 cm-1.
실시예 20
2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=432(M˙+)
IR(KBr): 3427, 2934, 2874, 1729, 1467, 1380, 1274, 1162, 1055 cm-1.
실시예 21
2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산-(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=420(M˙+)
IR(KBr): 3424, 2936, 2875, 1729, 1460, 1380, 1273, 1160, 1048, 976 cm-1.
실시예 22
2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르로부터 2-2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-23,24-디노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-22-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=430(M˙+)
IR(KBr): 3443, 2946, 2874, 1729, 1702, 1478, 1399, 1292, 1164, 1053 cm-1.
실시예 23
2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=432(M˙+)
IR(KBr): 3435, 2945, 2875, 1727, 1468, 1378, 1275, 1164, 1054, 957 cm-1.
실시예 24
2-에틸-2-트리메틸실라닐옥시-부티르산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 포움으로서 2-에틸-2-하이드록시-부티르산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=460(M˙+)
IR(KBr): 3427, 2943, 2877, 1725, 1460, 1378, 1235, 1167, 1054, 986, 956 cm-1.
실시예 25
2-메틸-2-트리메틸실라닐옥시-프로피온산-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=420(M˙+)
IR(KBr): 3403, 2941, 2877, 2826, 1747, 1453, 1416, 1361, 1273, 1205, 1145, 1051, 977 cm-1.
실시예 26
2-에틸-2-트리메틸실라닐옥시-부티르산-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르로부터 무색 포움으로서 2-에틸-2-하이드록시-부티르산-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=448(M˙+)
IR(KBr): 3545, 3372, 2942, 2877, 1721, 1457, 1378, 1337, 1293, 1229, 1159, 1091, 1052, 987, 808 cm-1.
실시예 27
3-메틸-부티르산-(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일]-프로필 에스테르로부터 무색 포움으로서 3-메틸-부티르산-2-[(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일] 프로필 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=430(M˙+)
IR(KBr): 3426, 2955, 2874, 1735, 1466, 1371, 1296, 1257, 1190, 1055 cm-1.
실시예 28
(R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-트리플루오로메틸-부티르산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=500(M˙+)
IR(KBr): 3428, 2948, 2875, 1721, 1380, 1345, 1294, 1168, 1098, 1054 cm-1.
실시예 29
(R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-메틸-펜타노산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물로부터 무색 포움으로서 (R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-메틸-펜타노산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물을 수득하였다;
MS(EI):m/e=328(M- · O2CC5H13OH)
IR(KBr): 3425, 2944, 2877, 1713, 1458, 1377, 1330, 1204, 1144, 1054, 989 cm-1.
실시예 30
2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르로부터 무색 고체로서 2-하이드록시-2메틸-프로피온산-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,16-트리엔-21-일 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=418(M˙+)
실시예 31
(7E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-19-노르-9,10-세코-안드로스타-5,7-디엔-17b-카복실산 3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르로부터 무색 포움으로서 (7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코-안드로스타-5,7-디엔-17b-카복실산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=406(M˙+)
IR(KBr): 3412, 2932, 2879, 1726 cm-1.
실시예 32
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-9,10-세코-안드로스타-5,7,10(19)-트리엔-17b-카복실산 3-트리메틸실라닐옥시-부틸 에스테르로부터 무색 고체로서 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-디하이드록시-9,10-세코-안드로스타-5,7,10(19)-트리엔-17b-카복실산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스테르를 수득하였다;
MS(EI):m/e=418(M˙+)
IR(KBr): 3424, 2987, 2932, 2879 cm-1.
실시예 A
크림

Claims (20)

  1. 피부 질환, 특히 건선과 같은 각질화 질환 뿐 아니라 여드름 및 광손상된 피부의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서 하기 화학식 I 화합물의 용도:
    [화학식 Ⅰ]
    상기 식에서,
    X는 =CH2또는 H, H이고;
    Y는 -CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1(a), -CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2(b), 또는 -C(O)-OR1(c)의 잔기이고;
    A는 -CH=CH- 또는 CH2-CH2-이고;
    R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬메틸, -CH2R3또는 -CH2-CH2R3이고;
    R2는 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 R3이고;
    R3는 하이드록시-저급 알킬, 하이드록시-사이클로알킬 또는 트리플루오로메틸-하이드록시-저급 알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    5원 고리의 점선 결합은 임의적이다.
  2. X가 =CH2이고, Y가 잔기 (b) 또는 (c)이거나; 또는 X가 H,H이고, Y가 잔기 (a), (b) 또는 (c)이나, 단 Y가 잔기 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않는 경우 X가 H,H인 제1항의 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Y가 잔기 (b)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 =CH2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르,
    2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르,
    2,2-디메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-23,24-디노르-9,10-세코콜라-5,7-디엔-22-일 에스테르,
    2-에틸-2-하이드록시-부티르산-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르,
    3-메틸-부티르산-2-[(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프레그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일]-프로필 에스테르,
    2-하이드록시-2-메틸-프로피온산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프로그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르,
    (R)- 및 (S)-3-하이드록시-3-메틸-펜타노산-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-9,10-세코-프로그나-5,7,10(19)-트리엔-21-일 에스테르의 1:1 혼합물인 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    Y가 잔기 (c)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-디하이드록시-9,10-세코-안드로스타-5,7,10(19)-트리엔-17b-카복실산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스테르인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    X가 H,H인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Y가 잔기 (a)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로프로필메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로펜틸메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 사이클로헥실메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2S,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1S,2R,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-일메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 (1R,5S)-6,6-디메틸-비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로펜틸메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로헥실메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 1-하이드록시-사이클로헵틸메틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로펜틸)에틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로헥실)에틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-오산 2-(1-하이드록시-사이클로헵틸)에틸 에스테르,
    (7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-24-오산 이소프로필 에스테르,
    (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코콜란-5,7,22-트리엔-24-오산에틸 에스테르인 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    Y가 잔기 (b)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    2,2-디메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,17-트리엔-21-일 에스테르,
    2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르,
    2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르,
    2-에틸-2-하이드록시-부티르산 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7-디엔-21-일 에스테르,
    2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-디하이드록시-20-메틸-19-노르-9,10-세코-프레그나-5,7,17-트리엔-21-일 에스테르인 화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    Y가 잔기 (c)인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    (7E)-(1R,3R)-1,3-디하이드록시-19-노르-9,10-세코-안드로스타-5,7-디엔-17b-카복실산 3-하이드록시-3-메틸-부틸 에스테르인 화합물.
  15. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    상기 식에서,
    Z는 보호 그룹이고,
    X는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Y´는 잔기내에 포함된 임의의 하이드록시 그룹이 보호된, 제2항에 정의된 바와 같은 잔기 Y이나,
    단 Y가 잔기 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않을 때 X가 =CH2인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
  16. 제2항 내지 14항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 통상적인 약학 담체를 함유하는, 국소 적용을 위한 약학 조성물.
  17. 화학식 II의 화합물로부터 하이드록시 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Ⅱ]
    상기 식에서,
    Z는 보호 그룹이고,
    X는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Y´는 잔기내에 포함된 임의의 하이드록시 그룹이 보호된, 제2항에 정의된 바와 같은 잔기 Y이나,
    단 Y가 잔기 -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2이고 5원 고리의 점선 결합이 존재하지 않을 때 X가 =CH2인 화학식 I의 화합물은 제외한다.
  18. 제2항에 있어서,
    제16항의 방법 또는 이와 화학적으로 명백히 동등한 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  19. 약제, 특히 건선 치료용 약제로서 제2항에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.
  20. 지금까지, 특히 실시예와 관련하여 개시된 발명.
KR1019970705067A 1995-01-26 1996-01-17 비타민 디 유도체의 피부의학적 용도 KR19980701671A (ko)

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EP95101030 1995-01-26
EP95101030.5 1995-01-26

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