KR20010020132A - 아릴세코콜라디엔 유도체 - Google Patents

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필슨볼프강
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 비타민 D 의존성 질환, 구체적으로 건선, 기저 세포 암, 각화 질환과 각화증, 백혈병, 골다공증, 부갑상선항진증에 수반된 신장 부전, 이식 거부 반응 및 이식편 대 호스트 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한, 하기 화학식 I의 24-노르-세코콜라-5,7-디엔 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
A는 단일 또는 이중 결합이고,
B는 CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C기이고,
T는 CH2또는 CH2CH2기이고,
R1및 R3은 H 또는 OH이고,
C(R,R)은 CH2또는 C=CH2이고,
R2는 CH3이고, R4는 H이거나,또는 R2는 H이고 R4는 CH3이고,
L은 페닐이고, R5는 OH 또는 C(C1-4알킬)2OH이거나, 또는 L-R5는 C(C1-4알킬)2OH로 5-치환된 2-푸릴이고,
단 L이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2이고, R1및 R3이 각각 OH이고, C(R,R)이 C=CH2이고, R2가 CH3이고, R4가 H이고, R5가 C(CH3)2OH인 경우, R5는 오르토 또는 파라인 위치이어야만 한다.

Description

아릴세코콜라디엔 유도체{ARYLSECOCHOLADIENE DERIVATIVES}
"비타민 D 의존성 질환"이라는 용어는, 비타민 D 활성을 갖는 화합물, 예를
들어 비타민 D3또는 유도체, 특히 이들의 하이드록시화된 유도체, 예를 들어 칼시트리올 또는 칼시포트리올을 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 질환을 지칭한다. 이러한 질환의 예로는, 과다증식 피부 질환(예: 건선, 기저 세포 암, 각화 질환 및 각화증); 종양성 질환(예: 백혈병) ; 피지선의 질환(예: 여드름 및 지류양 피부염); 골다공증; 부갑상선항진증에 수반하는 신장 부전; 및 면역계의 조정을 요구하는 질환(예: 이식 거부 반응 및 이식편 대 호스트 질환)을 들 수 있다.
본 발명은 신규한 세코콜라디엔, 특히 하기 화학식 I의 24-노르-세코콜라-5,7-디엔 유도체에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 단일 또는 이중 결합이고,
B는 CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 기이고,
T는 CH2또는 CH2CH2기이고,
R1및 R3은 H 또는 OH이고,
C(R,R)은 CH2또는 C=CH2이고,
R2는 CH3이고 R4는 H이거나, 또는 R2는 H이고 R4는 CH3이고,
L은 페닐이고 R5는 OH 또는 C(C1-4알킬)2OH이거나, 또는 L-R5는 C(C1-4알킬)2OH로 5-치환된 2-푸릴이고,
단 L이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2이고, R1및 R3이 각각 OH이고, C(R,R)이 C=CH2이고, R2가 CH3이고, R4이 H이고, R5가 C(CH3)2OH이면, R5는 오르토 또는 파라 위치이어야만 한다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 비타민 D 의존성 질환의 치료 및 비타민 D 의존성 질환 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 C1-4알킬기는 직쇄 알킬기, 예를 들어 에틸, 프로필이고, 특히 메틸이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
(a) R1가 H 또는 OH이고, R3이 OH 인 화합물 및/또는
(b) L이 페닐이고, B가 CH2CH2또는 C≡C이고, R1및 R3이 OH이고, R5가 C(CH3)2OH인 화합물, 바람직하게는
(c) A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2인, 예를 들어 (7E)-(1R, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 들 수 있다.
추가로, 바람직한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다:
(7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
(7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올,
(7E)-(1R, 3R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올,
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올,
(7E)-(1R, 3R, 20S)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
(7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,17-트리엔-22-인-1,3-디올,
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 21R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올.
추가로 바람직한 화합물은 L이 2-푸릴이고, A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2이고, R2가 CH3이고 R4가 H인, (7E)-(1R, 3R)-23-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물의 실릴-보호기를 절단함으로써 수득될 수 있다:
상기 식에서,
A, B, L, T, R, R2및 R4는 전술한 바와 같고,
R10및 R30은 H 또는 OSi(CH3)2-3급-부틸이고,
R50은 OSi(CH3)3, OSi(CH3)2-3급-부틸, 또는 C(C1-4알킬)2OSi(CH3)3이다.
전술한 바와 같은 화학식 II의 중간체 및 화학식 IV, IVa 및 V의 화합물은 신규한 것이고, 추가로 이것이 본 발명의 목적이다.
THF와 같은 용매에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)에 의해 절단시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 포스핀옥시드를 하기 화학식 IV의 케톤과 커플링시킴으로써 수득된다:
THF내 포스핀옥시드의 용액을 부틸 리튬과 반응시킨 후, -78℃에서 화학식 IV의 케톤과 반응시킴으로써 커플링시킬 수 있다.
R50이 C(C1-4알킬)2OSi(CH3)3인 케톤(화학식 IV)은, 하기 화학식 V의 디올을 산화시킨 후 실릴화시킴으로써 수득될 수 있다.
상기 식에서, R5는 C(C1-4알킬)2OH이다.
상기 산화 생성물은 하기 화학식 IVa의 하이드록시-케톤이다:
산화는 피리디늄 디클로메이트(PDC)를 이용하여 DMF 및 CH2Cl2에서 수행될 수 있다. 실릴화는, 0℃의 THF 또는 CH2Cl2의 케톤 중간체의 용액을 1-트리메틸실릴이미다졸과, 선택적으로는 이미다졸과 트리메틸실릴 클로라이드의 혼합물과, 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
R50이 OSi(CH3)3또는 OSi(CH3)2-3급-부틸인 화학식 IV의 케톤은 R5가 OH인 화학식 V의 알콜-페놀을 실릴화시킨 후, 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
페놀계 하이드록시의 실릴화는 DMF 또는 CH2Cl2내에서, 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 및 이미다졸을 이용하여 수행될 수 있다. 산화는 PDC를 이용하여 DMF에서 수행될 수 있다.
R5가 C(C1-4알킬)2OH인 화학식 V의 디올은 0℃에서 하기 화학식 VI의 알콜-에스테르를, THF중의 메틸마그네슘클로라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
L이 페닐이고, R5가 OH이고, B가 C≡C 또는 CH=CH인 화학식 V의 알콜-페놀은, 하기 화학식 VII 또는 하기 화학식 VIII의 알콜을, 팔라듐 촉매의 존재하의 요오도페놀, 및 피페리딘 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘내 구리-(I)-요오다이드와 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
유사하게, B가 C≡C 또는 CH=CH인 화학식 VI의 알콜-에스테르는, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 및 구리(I)-요오다이드의 존재하에, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 알콜 용액을, 일반식 Hal-L-COOEt의 할로겐화물, 예를 들어 에틸요오도벤조에이트과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
B가 CH2CH2인 화학식 VI의 알콜-에스테르는, B가 C≡C인 화학식 VI의 상응하는 알콜-에스테르를 촉매적 수소화(예를 들어, 에탄올내 Pd/C)시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은, 톨루엔내에서 트리부틸주석하이드라이드 및 아조비스이소부티로니트릴과 반응시킴으로써, 화학식 VII의 화합물로부터 수득된다.
화학식 VII의 화합물은, 예를 들어 하이드로플루오르산 또는 무수 TBAF를 이용하여, THF내에서, 하기 화학식 IX의 상응하는 화합물을 탈보호화시킴으로써 수득된다:
화학식 IX의 화합물은, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-디클로라이드 및 구리(I)-요오다이드의 존재하에, 2-브로모-푸란-5-일-카복실산 에틸 에스테르와 같은 일반식 Hal-L-COOEt의 할로겐화물과 반응시킬 수 있다. 수득된 에스테르는, 예를 들어 하이드로플루오르산을 이용하여 THF내에서 탈보호되어, 화학식 VI의 상응하는 알콜 에스테르를 수득할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은, -78℃에서 THF내에서 부틸 리튬과 반응시킴으로써, 하기 화학식 X의 화합물로 부터 수득된다:
화학식 X의 화합물은, -20℃에서 트리페닐포스핀의 존재하에서, 디클로로메탄내 테트라브로모메탄과 반응시킴으로써, 하기 화학식 XI의 알데하이드로부터 수득된다:
하기 화학식 XI의 알데하이드는, 예를 들어 디클로로메탄내 하기 화학식 XII의 알콜을, 분자체의 존재하에서 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트(TPAP)의 촉매적량 및 보조산화제로서의 N-메틸 모르폴린 또는 CH2Cl2내 옥살릴 클로라이드, DMSO 및 NEt3을 이용하여 산화시킴으로써 수득될 수 있다:
비-천연 구조(R2=H, R4=CH3)를 갖는 화학식 XII의 에테르-알콜은, 천연 구조를 갖는 상응하는 화학식 XI의 알데하이드를, THF내 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)으로 에피머화시키고, 그다음 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키고, 화학식 XII의 목적하는 알콜의 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다.
T가 CH2CH2인 화학식 XII의 화합물은, 하기 반응식 1에서와 같이, 유럽 특허원 제 95117037.2(RAN 4212/67)에서 기술한 바와 같이, 제조할 수 있다.
반응식 1에 따라서, 하기 화학식 1의 화합물(문헌[Synthesis 957(1993)] 참고)을 환원시켜, 화학식 2의 수평방향 알콜을 수득하고, 이것을 하기 화학식 3의 티오카바메이트를 경유하여 하기 화학식 4의 화합물로 전환시킨다. 하기 화학식 4의 화합물를 하이드로보레이트화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어 피리디늄클로로크로메이트 또는 TPAP를 이용하여 알콜을 산화시키고, 칼륨-3급-부톡사이드로 평형화시킴으로써 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고, 이것을 환원시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다. 하기 화학식 7의 화합물의 아세틸화 및 3급-부틸 에테르의 절단 작용에 의해 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고, 이것을 산화하고 탈아실화하여 하기 화학식 9의 케토알콜을 수득할 수 있다. 비타민 D3측쇄의 생성을 위해서, 하기 화학식 9의 알콜기를, 예를 들어 실릴 에테르 보호기 Z, 바람직하게는 3급-부틸 디메틸-실릴기로 적당하게 보호화하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 화학식 10의 케톤은 위티그 반응으로 하기 화학식 11의 화합물로 전환되고, 이 화합물로부터, 파라포름알데하이드와 디메틸알루미늄 클로라이드, 또는 파라포름알데하이드 및 BF3·Et2O에 의한 엔(ene) 반응으로 화학식 12의 화합물이 수득된다. 화학식 12의 화합물을 촉매적 수소화시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하였다.
화학식 III의 포스핀옥시드는 공지되어 있거나 공지된 화합물의 유사한 방법으로 수득될 수 있다. 따라서, C(R,R)가 CH2인 화합물은 하기 반응식 2와 같이 제조될 수 있다:
반응식 2에 따라서, 화학식 XIII의 케톤은 피터슨(peterson) 반응에 의해 상기 화학식 XIV의 에스테르로 전환되고, 이 화합물을 환원시켜 화학식 XV의 알콜을 수득한다. 디메틸황의 존재하에서, N-클로로숙신이미드와 화학식 XV의 화합물을 반응시키면, 화학식 XVI의 염화물이 수득된다. 화학식 XVI의 화합물을 디페닐포스핀-리튬과 반응시키고, 에틸 아세테이트내 5%의 H2O2로 후처리함으로써, 화학식 IIIa의 포스핀옥사이드를 수득하였다.
하기 실시예는 보다 자세하게 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기술하고 있다.
하기 실시예 1 내지 26에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물내의 실릴-보호기를 절단시킴으로써 수득되었다.
실시예 1
(7E, 22E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔으로부터 (7E, 22E)-(1R, 3R)-23-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 2
(7E, 22E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔으로부터 (7E, 22E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 3
(7E, 22E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔으로부터 (7E, 22E)-(1R, 3R)-23-(3-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 4
(7E, 22E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔으로부터 (7E, 22E)-(1R, 3R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 5
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 6
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 7
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 8
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 9
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 10
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 11
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-(3-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 12
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-(3-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 13
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-(4-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 14
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐)-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 15
(7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 16
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 17
(7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 18
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20S)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 19
(7E)-(1R, 3R, 20S)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20S)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 20
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-(3-하이드록시-페닐)-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 21
(7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메 틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-23-(3-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 22
(5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 20S)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19),22-테트라엔으로부터 (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 20S)-23-(3-하이드록시-페닐)-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19),22-테트라엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 23
(7E, 22E)-(1R, 3R, 20S)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔으로부터 (7E, 22E)-(1R, 3R, 20S)-23-(3-하이드록시-페닐)-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔-1,3-디올을 제조함.
실시예 24
(7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-트리메틸실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올로부터 (7E)-(1R, 3R)-23-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 25
(5Z,7E)-(1S, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-트리메틸실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R)-23-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 26
(5Z,7E)-(3S)-3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-트리메틸실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-3-올로부터 (5Z, 7E)-(3S)-23-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-3-올을 제조함.
전형적으로, 화학식 II의 생성물, 즉 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-23-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인을 THF(2㎖, 2 mmol, 10 당량)내 TBAF(테트라-부틸 암모늄 플루오라이드)의 1몰 용액에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다.
그다음, 반응 혼합물물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 용매를 제거하였다. 플래쉬-크로마토그래피(용리액: 헥산/이소프로판올 73/27)를 한 후, 전술한 실시예 16의 생성물, (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐)-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 무색의 발포체로서 수득하였다(71㎎; 수율: 73%).
(A) 화학식 II의 전술한 화합물은 하기 화학식 III과 화학식 IV의 화합물로부터 수득되었다:
실시예 1A
(E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-엔일]-옥타하이드로인덴-4-온으로부터 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔을 제조함.
실시예 2A
(E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔을 제조함.
실시예 3A
(E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔을 제조함.
실시예 4A
(E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔을 제조함.
실시예 5A
(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔을 제조함.
실시예 6A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 7A
(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔을 제조함.
실시예 8A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 9A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 10A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 11A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[4-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-1-메틸-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 12A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-1-메틸-페닐]-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔을 제조함.
실시예 13A
(1R, 3aR, 7aR)-1-[(S)-3-[4-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-1-메틸-페닐]-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 14A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인을 제조함.
실시예 15A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 16A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인을 제조함.
실시예 17A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 18A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔을 제조함.
실시예 19A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥 시-에틸)-페닐]-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔을 제조함.
실시예 20A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인을 제조함.
실시예 21A
(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인을 제조함.
실시예 22A
E-(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E, 22E)-(1S, 3R, 20R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19),22-테트라엔을 제조함.
실시예 23A
E-(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E,22E)-(1R, 3R, 20S)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔을 제조함.
실시예 24A
(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (7E)-(1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-(트리메틸-실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
실시예 25A
(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-트리메틸-실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 제조함.
MS: (M)+764.7
실시예 26A
(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온으로부터 (5Z,7E)-(3R),3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[5-(1-(트리메틸-실란일옥시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-3-올을 제조함.
MS: (M)+634.5
전형적으로, 화학식 III의 생성물, 즉 (3R,5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐]-포스핀 옥사이드(문헌 [Tetrahedron Lette. 1991. 32, 7666] 참고)(399㎎, 0.698mmol)을 무수 THF(3㎖) 에 용해시켰다. -78℃에서, 부틸 리튬(헥산내 1.6M; 0.530㎖; 0.848mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 생성물은 진한 적색으로 변하고, 30분 동안 교반하였다. 그다음, 화합물, (E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-에닐]옥타하이드로-인덴-4-온(144㎎; 0.349mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응 생성물의 온도를 천천히 실온까지 올렸다.
그다음, 반응 생성물을 냉각된 염수에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 95/5) 후에, 전술한 실시예 1A의 화학식 II의 화합물, (7E, 22E)-(1R,3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[4-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,22-트리엔(228㎎, 85% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
A-고리상에 메틸렌기를 포함하는 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해서, (3S, 5R)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리 덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 앞에서 사용된 포스핀 옥사이드 대신에 사용하였다.
(B) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로부터 수득하였다:
실시예 1B
(E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일-1-옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-에닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 2B
(E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 3B
(E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 4B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 5B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일-옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 6B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 7B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 8B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 9B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 10B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페 닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 11B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페 닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 12B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페 닐]-1-메틸-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 13B
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-하이드록시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
전형적으로, 화하식 V의 화합물, 즉 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올(137㎎; 0.40 mmol)을 DMF(6㎖)에 용해시켰다. 실온에서 PDC(226㎎, 0.60 mmol)을 나눠 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다.
그다음, 반응 생성물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 67/33)한 후, 수득된 중간체를 THF(6㎖)에 용해시켰다. 그다음, 0℃에서 1-트리메틸실릴-이미다졸(57.7㎕; 0.394 mmol), 이미다졸(13.4 ㎎, 0.197 mmol) 및 트리메틸실릴클로라이드(24.9㎕, 0.197 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. -0℃에서 20분 후에, 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온으로 맞추었다.
그다음, 반응 생성물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 85/15) 한 후, 전술한 실시예 1B의 화학식 IV의 화합물, (E)-(1R, 3R, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-메틸-1-트리메틸-실란일-옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-에닐]-옥타하이드로-인덴-4-온(148㎎, 89%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
(C) 화학식 V의 화합물로부터 화학식 IV의 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 1C
(E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(하이드록시-페닐)-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메 틸-3-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 2C
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(S)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 3C
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 4C
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(S)-3-(4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 5C
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
실시예 6C
E-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 E-(1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-온을 제조함.
전형적으로, 화학식 V의 알콜, (1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올(236 ㎎, 0.78 mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시켰다. 3급-부틸디메틸 실릴클로라이드(130㎎, 0.86 mmol) 및 이미다졸(133㎎, 1.95 mmol)을 실온에서 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다.
그다음, 반응 생성물을 냉각된 HCl 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 추출한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 85/15) 후에, 중간체(화학식 IV-A의 케톤)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체를 DMF(6㎖)중에 용해시켰다. PDC(333㎎, 0.885 mmol)을 실온에서 나눠서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 호, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 88/12) 후에, 전술한 실시예 3C의 화학식 IV의 화합물, (1R, 3aR, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[3-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-1-메틸-페닐]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-온(236 ㎎, 총 수율: 73%)을 무색의 고체로서 수득하였다.
(D) 화학식 VI의 화합물로 부터 하기 화학식 V의 화합물을 수득하였다:
실시예 1D
(E)-4-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인 덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르로부터 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 2D
(E)-2-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인 덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르로부터 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 3D
(E)-3-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인 덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르로부터 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 4D
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 5D
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]1-메틸-프로피닐]-7a-메틸 옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 6D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 7D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(S)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 8D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 9D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(S)-3-[4-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 10D
3-[(S)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-1-부틸]-벤조산 에틸 에스테르로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로필]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 11D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(R)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 12D
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(R)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 13D
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(R)-1-메 틸-3-[5-카복실산 에틸 에스테르-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-[5-(1-메틸-1-하이드록시-에틸)-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
전형적으로, 화학식 VI의 화합물, (E)-4-[(R)-3-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르(177㎎, 0.496 mmol)을 무수 THF(6㎖)에 용해시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드(THF내 3M 용액, 1.0㎖, 2.98 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 67/33) 후에, 전술한 실시예 1D의 화학식 V의 화합물, (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로페닐]-7a-메틸 옥타하이드로-인덴-4-올(144㎎, 수율: 85%)을 무색 발포체로 수득하였다.
(E) 측쇄를 수소화시킴으로써 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하였다:
실시예 1E
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(S)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드 로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 2E
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(S)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드 로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 3E
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(S)-3-[4-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드 로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 4E
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-4-하이드록시-1-[(R)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 3-[(S)-3-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부틸]-벤조산 에틸 에스테르를 제조함.
실시예 5E
[1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 3-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부틸]-페놀을 제조함.
전형적으로, 화학식 VI의 화합물, 즉 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴(218㎎, 0.615 mmol)을 무수 에탄올(12㎖)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10%, 55㎎)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 1기압에서 수소하에서 반응을 수행하였다.
촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 전술한 실시예 1E의 화학식 VI의 화합물, 즉 [1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-프로페닐]-옥타하이드로-인덴-4-올(226㎎, 수율: 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
(F) 화학식 VII 또는 화학식 IX의 화합물로부터 하기 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물을 수득하였다.
실시예 1F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-프로프-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 2F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-프로프-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 3F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-프로프-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[4-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 4F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-(3-하이드록시-페닐)-프로피닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 5F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(S)-1-메틸-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-페닐]-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올 제조함.
실시예 6F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-3-(3-하이드록시-페닐)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 7F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(R)-1-메 틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(R)-3-[3-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 8F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(R)-1-메 틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(R)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 9F
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-프로프-이닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(R)-1-메틸-3-[5-카복실산 에틸 에스테르-푸란-2-일]-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴을 제조함.
전형적으로, 화학식 IX의 화합물, (1R, 3aR,4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메티레프로피닐]-옥타하이드로-인덴(1000㎎, 3.12mmol) 및 에틸-2-요오도벤조에이트(1290㎎, 4.68mmol)을 피페리딘(15㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-디클로라이드(219㎎, 0.312mmol) 및 구리(I)-요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 밤새 50℃로 가열하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염화 수소산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬-크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸=아세테이트 96/4) 한 후, 불순한 부가물을 갈색 오일로서 수득하였다.
갈색 오일을 THF(25㎖)에 용해시켰다. 불소화수소산(40% 수용액, 13㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸-아세테이트 82/18)한 후에, 전술한 실시예 1F의 화합물, (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-1-[(S)-3-[2-(카복실산 에틸 에스테르)-페닐]-1-메틸-프로피닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴(642㎎, 수율: 58%)을 황색 오일로서 수득하였다.
(G) 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 V 또는 화학식 VI의 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 1G
(E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-4-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르를 제조함.
실시예 2G
(E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-2-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르를 제조함.
실시예 3G
(E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-3-트리부틸스타닐-알 릴]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-3-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 에스테르를 제조함.
실시예 4G
(E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-1-[(R)-1-메틸-3-[3-(하이드록시-페닐)-프로프-2-에닐]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 5G
(E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-3-트리부틸스타닐-알 릴]-옥타하이드로-인덴-4-올로부터 (E)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-3-[2-(3급-부틸-디메틸 실란일옥시)-페닐)-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
전형적으로, 화학식 VIII의 화합물, (E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올(437㎎, 0.858 mmol) 및 에틸-4-요오도벤조에이트(249 ㎎, 0.90 mmol)을 톨루엔(8㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드(31㎎, 0.043 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 75℃로 가열하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 플래쉬-크로마토그래피(용리액; 헥산/에틸 아세테이트 8/2) 한 후, 실시예 1G의 화학식 VI의 화합물, (E)-4-[(R)-3-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-하이드록시-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-부트-1-에닐]-벤조산 에틸 아세테이트(182㎎, 수율: 60%)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 5G에서는, 에틸-4-요오도벤조에이트 대신에 3-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-요오도벤젠을 수득하였다.
(H) 화학식 VII의 화합물 대신에 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하였다:
실시예 1H
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로프-2-닐]-옥타하이드로-인 덴-4-올로부터 (E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타 닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 2H
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-프로프-2-닐]-옥타하이드로-인 덴-4-올로부터 (E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-메틸-3-트리부틸스타 닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
전형적으로, 화학식 VII의 화합물, [1R, 3aR, 4S, 7aR]-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로프-2-닐]-옥타하이드로-인덴-4-올(494㎎, 2.39 mmol)을 톨루엔(16㎖)에 용해하였다. 그다음, 트리부틸주석하이드라이드(698㎕, 2.63 mmol) 및 아조비스이소부틸로니트릴(39㎎, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 9/1)한 후, 화합물 (E)-(R)-(1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메틸-3-트리부틸스타닐-알릴]-옥타하이드로-인덴-4-올(908㎎, 수율: 74%)을 무색 오일로 수득하였다.
(I) 화학식 IX의 화합물로부터 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하였다.
실시예 1I
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메 틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-메 틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
실시예 2I
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(R)-1-메 틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올을 제조함.
전형적으로, 화학식 IX의 화합물, (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴(900㎎, 2.81mmol)을 THF(35㎖)에 용해시켰다. 불소화 수소산(40% 수용액; 18㎖)을 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 염수로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 82/18) 한 후, 화학물, (1R, 3aR, 4S, 7aR)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로프-2-이닐]-옥타하이드로-인덴-4-올(497㎎; 수율: 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
(J) 화학식 X의 화합물로부터 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하였다:
실시예 1J
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(S)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부 틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 2J
(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(R)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴으로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부 틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(R)-1-메틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴을 제조함.
전형적으로, 화학식 X의 화합물, (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(S)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴(8.94 g; 18.6 mmol)을 무수 THF(80㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 부틸리튬(헥산내 1.6M의 용액 28.6㎖, 42.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 한 후, 냉각된 시트르산 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 2회 추출하고, 유기상을 염수(50㎖)로 2회 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 99/1)한 후 화합물 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-1-[(S)-1-메틸-프로피닐]-옥타하이드로-인덴(5.85 g, 수율: 98%)을 황색 오일로 수득하였다.
(K) 화학식 XI의 알데하이드로부터 화학식 X의 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 1K
(S)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-알로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(S)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
실시예 2K
(R)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-알로부터 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(R)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴을 제조함.
전형적으로, 테트라브로모메탄(16.8 g, 50.6 mmol)을 디클로로베탄(80㎖)에 용해시켰다. 디클로로메탄(40㎖)내 트리페닐포스핀(26.5g, 101.1 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(30㎖)내 화합물 (S)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-알(문헌[J. Org Chem; 1992, 57, 3173] 참고)을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 맞추고, 그다음 얼음에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖)로 2회 추출하고, 유기 상을 염수(100㎖)로 2회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 98/2) 한 후, 화합물 (1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-1-[(S)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴]-7a-메틸-옥타하이드로-인덴(8.94 g, 수율: 81%)을 무색 오일로서 수득하였다.
(L) 전술한 실시예 2K에서 사용한 출발 알데하이드는 하기와 같이 제조하였다:
알콜, (R)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올(10.00 g, 30.6 mmol)을 디클로로메탄(120㎖)에 희석하고, 분말화된 분자체 4Å(6.35 g) 및 N-메틸 모폴린 옥사이드(6.21 g, 45.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트(538 ㎎, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 맞춘 후, 추가로 1시간 동안 교반하였다.
혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 98/2를 용리액으로 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 중간체 알데하이드, (R)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판알 7.64g(수율: 76.4%)을 수득하였다.
(M) 실시예 L에서 사용한 출발 물질 (R)-알콜은 하기와 같이 제조하였다.
알데하이드 (S)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-일(7.63 g, 23.5 mmol)을 순수한 THF(120㎖)에서 희석시키고, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)(2.81 ㎖, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하면서 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각된 시트르산 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조질의 반응 생성물의 1H NMR는 부분 입체 이성질체의 약 1/1 혼합물을 나타내었다.
조질의 혼합물을 이소프로판올(100㎖)에 희석시키고, 0℃에서 NaBH4(978 ㎎, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 한 후, 밤새 실온에서 교반하였다.
그다음, 반응 혼합물을 냉각된 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 2개의 연속적인 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 95/5)로 정제하였다. 20-에피 알콜 (R)-2-[(1R, 3aR, 4S, 7aR)-4-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-7a-메틸-옥타하이드로-인덴-1-일]-프로판-1-올은 41%의 수율(3.135 g)으로 수득되었다.
하기 화학식 I의 화합물은, 하기의 실험 방법에 따라, 알콜을 화학식 IV의 트리메틸실릴 에테르로 보호하고, 화학식 III의 포스핀옥사이드로 위티그 반응 시키고, 그다음 과량의 플루로라이드로 처리함으로써 실릴 기를 절단시킴으로써, 화학식 IVa의 하이드록시케톤, (4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온으로부터 수득하였다.
실시예 27
(7E)-(1R, 3R)-23-[2-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코, 콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올
실시예 28
(5Z, 7E)-(1S, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코, 콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올
실시예 29
(5Z, 7E)-(3S)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코, 콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-3-올
전형적으로, 실시예 28의 화합물은 하기과 같이 제조하였다.
(a) 화학식 IVa의 화합물, (4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온(419 ㎎, 1.19 mmol)을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴-이미다졸(0.889 ㎖, 6.07 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 35 내지 40℃로 유지한 후, 분쇄된 얼음에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 전조시킨 후, 증발시켜 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2)(용리액으로 헥산/AcOEt = 9/1를 사용함)을 수행하여 504㎎의 (4aR, 5R, 8aR)-4a-메틸-5-((S)-1-메틸-3-[2-(1-메틸-1-트리메틸-실란일옥시-에틸)-페닐]-프로프-2-이닐)-옥타하이드로-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
(b) 포스핀옥사이드, (3S, 5R)-(Z)-[2-[3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]-디페닐 포스핀 옥사이드 (563 ㎎, 0.965 mmol)을 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, -78℃에서 1.55M nBuLi(헥산) 0.722 ㎖로 처리하였다. 10분 후, 소량의 THF에 용해된, 전술한 바와 같이 준비된 케톤(205㎎, 0.482 mmol)을 진한 적색 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 0.75 시간 동안 -78℃로 유지한 후 천천히 0℃에 도달하게 하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 증발하여 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 헥산/ AcOEt = 9/1)을 수행하여, 덜 극성인 분획에서 ((5Z, 7E)-(1S, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸디메틸-실란일옥시)-23-[2-(1-메틸-1-트리메틸실란일옥시-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코, 콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인 (129㎎)을 무색 오일로서 수득하고, 보다 극성인 분획에서 출발 물질인 케톤 111㎎을 수득하였다.
(c) 2시간 동안 3Å의 분자체 0.6g에서 주위 온도에서 교반함으로써, THF 4㎖내 TBAF 삼수화물 619㎎(1.96 mmol)을 건조시켰다. 그다음, 생성된 용액을 전술한 129㎎의 보호화된 비타민 D-유도체에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 유지시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, 에테르로 2회 추출하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 헥산/AcOEt = 1/2)를 수행하여 무색 검으로써 80㎎의 ((5Z, 7E)-(1S, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올을 수득하였다.
(N) 전술한 (a)에서 사용된 출발 물질인 화학식 IVa의 하이드록시케톤, (4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온은, 상응하는 화학식 XII의 알콜-에테르, (S)-2-[(1R, 4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올(유럽 특허원 제 95117037.2의 실시예)(RAN 4212/067-00)으로부터 하기와 같이 제조하였다.
(a) 10㎖의 CH2Cl2내 옥살릴클로라이드(0.503 ㎖, 5.85 mmol)에 DMSO(0.899 ㎖, 11.5 mmol, CH2Cl22㎖에 용해되어 있음)를 천천히 적가함으로써 스웬(Swern) 반응물을 준비하였다. 15분 후, CH2Cl27㎖에 용해된 (S)-2-[(1R, 4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올(1.81 g, 5.31 mmol)을 천천히 첨가하였다. 30분 후, NEt3(5.18㎖, 37.2 mmol)을 첨가하고, 온도를 -25℃가 되도록 하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl에 반응 혼합물을 붓어 반응을 중지시키고, 에테르로 2회로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt = 97/3)하여, 이성질체가 없는 순수한 무색의 오일로, 1.583g의 (S)-2-[(1R, 4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-프로피오알데하이드를 수득하였다.
(b) CBr4(3.10 g, 9.35 mmol)을 21㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, Ph3P(4.70g, 18.7 mmol)로 -15℃에서 처리하였다. 10분 후, 5㎖의 CH2Cl2에 용해된, 전술한 바와 같이 제조된 알데하이드(1.583 g, 4.675 mmol)를 천천히 첨가하고, 30분 동안 일리드와 반응시켰다. 조질의 반응 혼합물을 헥산과 EtOH/물 = 8/2의 용액 사이에서 분배시키고, 상부층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산)을 수행하여, 2.18g의 3급-부틸[(1S, 4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3,3-디브로모-1-메틸-알릴)-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일-옥시]-디메틸-실란을 무색 오일로서 수득하였다.
(c) 전술한 바와 같이 합성된 디브로마이드(2.18g, 4.41 mmol)을 무수 THF(26㎖)에 용해시키고, nBuLi(9.55㎖(1.5M(헥산)), 14.3 mmol)로 처리하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl에 붓고, 에테르로 2회 추출하고, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산)를 수행하여, 순수한 무색 오일로서 목적하는 3급-부틸-디메틸-[(1S, 4aR, 5R, 8aR)-4a-메틸-5-((S)-1-메틸-프로프-2-이닐)-데카하이드로-나프탈렌-1-일옥시]-실란 1.37g을 수득하였다.
(d) 완전히 공기를 제거한 상태에서, 20㎖의 피페리딘에 용해한 전술한 바와 같이 제조된 아세틸렌(1.37g, 4.09 mmol)을 에틸 2-요오도벤조에이트(1.69g, 6.14 mmol), CuI(78㎎, 0.408 mmol) 및 (Ph3P)4Pd(472 ㎎, 0.408 mmol)과 혼합하고, 2시간 동안 50℃에서 반응시켰다. 혼합물을 분쇄된 얼음/HCl에 붓고, 에테르로 2회 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2,헥산/AcOEt=98/2)를 수행하여, 불순물로서 일부 출발 물질을 함유하는, 1.841g의 2-((S)-3-[(1S, 4aR, 5R, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-부트-1-이닐)-벤조산 에틸 에스테르를 수득하였고, 상기 불순물은 하기 단계에서 제거하였다.
(e) 그라나드 반응물은, 50㎖의 무수 에테르내의 MeI(2.27 g, 16 mmol) 및 Mg 터닝스(turnings)(0.365 g, 15 mmol)로부터 출발하는 표준 방법에 따라 제조하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 전술한 바와 같이 제조된 에스테르 1.437(3mmol 미만, 보정되지 않음)를 무수 THF 10㎖에 용해시키고, 이것을 방울방울 적가한 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 냉각하고, 아르곤 플러슁시킨 후, 과량의 반응물을 조심스럽게 NH4Cl-용액으로 중화시키고, 층을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출한 후, 유기 상을 모아 NH4Cl 용액으로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcOEt=93/7)를 수행하여, 862㎎의 2-((S)-(3-[(1S, 4aR, 5R, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-부트-1-이닐)-페닐)-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다.
(f) 18㎖의 THF내 2.90g(9.19 mmol)의 TBAF 삼수화물을 1.5시간 동안 3Å의 분자체 2.5g에서 주위 온도에서 교반시킴으로써 건조시켰다. 그다음, 생성된 용액을 전술한 862㎎의 실릴-에테르에 첨가하였다. 75℃에서 44 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 통상적인 후처리 과정을 거친 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2,헥산/AcOEt=8/2)를 수행하여, 덜 극성인 분획에서 174㎎의 출발 물질을 수득하였고, 보다 극성인 분획에서 424㎎의 (1S, 4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-올을 황색 결정(융점: 126 내지 128℃)으로 수득하였다.
(g) 전술한 바와 같이 합성한 알콜 423㎎을 CH2Cl210㎖에 용해시키고, 피리디늄 디클로메이트(1.86 g, 4.95 mmol)로 처리하였다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그다음 전체적으로 에테르로 세척하였다. 유기 세척액을 모아 건조할 때까지 증발시키고, 프래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/AcEt=8/2)로 정제하여 420㎎의 (4aR, 5R, 8aR)-5-((S)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 30
화학식 I의 화합물, (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,17-트리엔-22-인-1,3-디올의 제조
화학식 I의 화합물, (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,17-트리엔-22-인-1,3-디올의 화합물은, 실시예 27, 28 및 29에서 제시한 실험 방법에 따라 제조하였지만, 화학식 XII의 알콜-에테르, (S)-2-[(4aR, 5SA, 8aS)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메 틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올(유럽 특허 제 95117037.2의 실시예 14, RAN 4212/067-11)로부터 출발한다.
하기 화학식 I의 화합물은, 화학식 IVa의 하이드록시케톤, (4aR, 5R, 8aR)-5-((R)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온으로부터, 전술한 실시예 28의 생성물에 대해 기술한 실험 방법에 따라 화학식 IV의 트리메틸실릴-에테르로서 알콜을 보호하고, 화학식 III의 포스핀옥사이드로 위티그 반응시키고, 과량의 플루오라이드로 처리함으로써 실릴 기를 절단함으로써 수득되었다.
실시예 31
(7E)-(1R, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올의 제조
실시예 32
(5Z, 7E)-(1S, 3R, 21R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올의 제조
실시예 33
(5Z, 7E)-(3S, 21R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-3-올의 제조
실시예 31, 32 및 33에서 사용된, 화학식 IVa의 출발 물질인 하이드록시케톤, (4aR, 5R, 8aR)-5-((R)-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-1-메틸-프로 프-2-이닐)-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온은, 전술한 실시예 (N)에서 설명한 바와 유사한 방식으로, (R)-2-[(1R, 4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올로부터 제조하였다.
(o) 전술한 (N) 단락 및 실시예 27 내지 33에서 출발 물질로서 사용한 화학식 XII의 알콜-에테르는 하기와 같이 수득할 수 있다:
(a) 600㎖의 테트라하이드로푸란내 (4aS, 5S)-5-3급-부톡시-4a-메틸-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로-2(3H)-나프탈레논 30.1g(0.13 mole)의 용액을, 교반하면서 아르곤 대기하에서 -78℃까지 냉각하였다. 140㎖(0.14 몰)의 L-셀렉트라이드(테트라하이드로푸란내 1 몰) 140㎖(0.14 mole)을 적가한 후, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃로 유지하고, 그다음 실온까지 승온시킨 후, 이 온도에서 4.5시간 동안 유지하였다. -15℃로 냉각시킨 후, 온도를 -10℃ 내지 -15℃로 유지하면서,12㎖의 H2O, 90㎖의 4N NaOH 및 100㎖의 H2O2(30%)를 순차적으로 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 이것을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 모아, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 30g의 조질의 (2S, 4aS, 5S)-5-3급-부톡시-4a-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-올을 비정질 생성물로서 수득하고, 박막 크로마토그래피 및 NMR로 추가의 변형을 위해 충분히 순수한 것임을 확인하였다.
(b) 150㎖의 테트라하이드로푸란내 (2S, 4aS, 5S)-5-3급-부톡시-4a-메틸-4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-올 13g(54.54 mMol)의 용액에, 20g(112 mMol)의 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 4/1로 크로마토그래피시켜, 비정질 물질로서 이미다졸-1-카보티오산, (2S, 4aS, 5S)-O-(5-3급-부톡시-4a-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일)에스테르를 수득하였다.
(c) 285㎖의 톨루엔내 이미다졸-1-카보티오산, (2S, 4aS, 5S)-O-(5-3급-부톡시-4a-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일)에스테르 9.95g(28.5 mMol)의 교반된 용액(아르곤 대기)에, 75.7㎖(285 mMol)의 트리부틸주석하이드라이드 및 테트라하이드로푸란내 트리에틸보란의 1몰 용액 75.7㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하고, 추가로 20㎖의 트리부틸주석하이드라이드 및 20㎖의 트리에틸보란 용액(테트라하이드로푸란내 1몰 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일동안 120℃로 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 900g의 실리카 겔을 사용하여 톨루엔/헥산 1/1로 크로마토그래피를 수행하여 4.3g의 순수한 (4S, 4aS)-4-3급-부톡시-4a-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로-나프탈렌(액체)을 수득하였다.
(d) 180㎖의 테트라하이드로푸란내 (4aS, 4aS)-5-3급-부톡시-4a-메틸-1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로-나프탈렌 6.15g(27.6 mMol)의 용액을 아르곤 대기하에서 냉각시키고, 0℃가 될 때까지 교반하였다. 테트라하이드로푸란내 1몰의 보란 용액 55.3㎖(55.3 mMol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 유지하고, 실온으로 승온시킨 후, 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 421㎖의 물을 적가한 후, 25.3g의 NaBO3·4H2O를 첨가하였다. 현탁액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 모아, 염수로 1회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 증발시켜 12.07g의 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 500g의 실리카 겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 4/1를 사용하여 크로마토그래피하여, 오일성 물질로서 3.4g의 (1S, 4aS, 5S, 8aS)- 및 (1R, 4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-올을 수득하였다.
(e) 교반하면서 3.66g(17.0 mMol)의 피리디늄클로로크로메이트를, 34㎖의 메틸렌클로라이드내에 3.4g(14.1 mMol)의 (1RS, 4aS, 5S, 8aRS)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-올에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 33㎖의 디에틸에테르로 희석한 후, 15분 동안 교반하고, 플루오리실을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 33㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 교반 및 아르곤 대기하에서, 테트라하이드로푸란내 칼륨-테르티오-부톡사이드의 1몰 용액 1.65㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이러한 평형은 TLC(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 4/1)를 통해 관찰하였고, 두개의 에피머중에서 1종이 전혀 나타나지 않음을 나타냈다. 반응 혼하물을 진공하에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 120g의 실리카 겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 9/1을 사용하여 크로마토그래피하여, 2.39g(71%)의 순수한 (4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
분석용 샘플은, 융점이 78 내지 79℃인 것을 헥센으로 결정화시킴으로써 수득하였다.
(f) 테트라하이드로푸란내 44.5㎖내 (4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온 2.12g(8.9 mMol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란내 L-셀렉트라이드 1몰 용액 9.8㎖(9.8 mMol)을 교반하면서 아르곤 대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이러한 온도에서 추가로 1시간 동안 유지시키고, 실온으로 승온시키고 밤새 유지하였다. 그다음, 온도를 -15℃로 냉각시키고, 0.17㎖의 H2O를 적가하였다. 그다음, 7.60㎖의 3N NaOH 및 6.36㎖의 H2O2를 적가하였다. 반응 온도를 -10 내지 -15℃로 유지하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상의 추출물을 염수로 세척하고, 진공하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 120g의 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 4/1을 사용하여 크로마토그래피하여 1.03g(48%)의 순수한 (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로나프탈렌-1-올을 비정질 생성물로서 수득하였다.
(g) 26㎖의 피리딘내 (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-올 4.11g(17.1 mMol) 및 4-디메틸-아미노피리딘 313.6㎎(2.6 mMol)의 용액을, 교반하면서 아르곤 대기하에서 2시간 동안 13㎖의 아세트산 무수물로 처리하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 모아 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 1.26g의 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 60g의 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 9/1로 크로마토그래피하여, 4.64g(91%)의 아세트산, (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르를 비정질 순수한 생성물로서 수득하였다.
(h) 7.25㎖의 사염화탄소내 아세트산 (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-3급-부톡시-4a-메틸-데카하이드로나프탈렌-1-일 에스테르 4.08g(14.45 mMol)의 용액을, 교반하면서 아르곤 대기하에서 실온으로 유지하면서, 2.56㎖(18.8 mMol)의 트리메틸실릴요오다이드를 적가하여 처리하였다. 적가를 완료시킨 후, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 그다음 1.79㎖의 메탄올을 첨가하고, 반응을 15분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 건조될 때까지 증발시켜 5.52g을 수득하였다. 잔류물을 500g의 실리카겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 4/1을 사용하여 2.88g(88%)의 순수한 아세트산 (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-하이드록시-4a-메틸-데카하이드로나프탈렌-1-일 에스테르 2.88g(88%)을 수득하였다.
(i) 3.73g(17.3 mMol)의 피리디늄 클로로크로메이트를, 32.5㎖의 디클로로메탄내 아세트산 (1S, 4aS, 5S, 8aR)-5-하이드록시-4a-메틸-데카하이드로-나프탈 렌-1-일 에스테르 3.25g(14.35 mMol)의 용액에, 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 70㎖의 디메틸에테르로 희석시키고, 15분 동안 교반한 후, 전체적으로 용리시켜 디에틸에테르를 사용하여 플루오리실을 통해 여과하였다. 진공하에서 증발시켜, 3.34g의 잔류물을 수득하고, 이것을 200g의 실리카 겔을 헥산/에틸아세테이트 4/1을 사용하여 크로마토그래피하여, 3.02g(94%)의 순수한 아세트산 (1S, 4aS, 8aR)-4a-메틸-5-옥소-데카하이드로나프탈렌-1-일 에스테르를 오일로서 수득하였다.
(j) 교반하면서 아르곤 대기하에서, 0.67g(29.4 gatom)의 나트륨 및 29.4㎖의 에탄올로부터 제조된 나트륨 에틸레이트로 13.3㎖의 에탄올내 아세트산 (1S, 4aS, 8aR)-4a-메틸-5-옥소-데카하이드로-나프탈렌-1-일 에스테르 2.99g(13.3 mMol)의 용액을 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 1N HCl를 사용하여 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 디에틸에테르로 3회 추출한 후, 유기상 추출물을 모아 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시킨 후, 결정을 여거하고, 건조시켰다. 1.07g(95%)의 순수한 (4aR, 5S, 8aS)-5-하이드록시-8a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온(융점: 109.5 내지 111℃)을 수득하였다.
(k) 교반하면서 아르곤 대기하에서, 3.74g(24.8 mMole)의 터티오-부틸-디메틸-실릴클로라이드 및 1.94g(28.5 mMol)의 이미다졸을, 63㎖의 디메틸포름아미드내 (4aR, 5S, 8aS)-5-하이드록시-8a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온 2.3g(12.6 mMol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한 후, 추가로 3.74g의 3급-부틸-디메틸실릴클로라이드 및 1.94g의 이미다졸을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기 추출액을 모아 물 및 염수로 1회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 250g의 실리카 겔을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 9/1로 크로마토그래피하여 3.17g(85%)의 용융점이 낮은 결정인 (4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온을 수득하였다.
(l) 64㎖의 테트라하이드로푸란내 11.8g(31.7 mMol)의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액을, 교반하면서 아르곤 대기하에서, 칼륨 터티오부틸레이트의 1몰 용액 31.9㎖로 처리하고, 생성된 주황색 현탁액을 테트라하이드로푸란 64㎖내 (4aR, 5S, 8aS)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-옥타하이드로-나프탈렌-1-온 3.17g(10.7 mMol)의 용액으로 처리하고, 3시간 동안 실온에서 유지하였다. 테트라하이드로푸란내 에틸트리페닐포스포늄브로마이드 11.8g(31.7 mMol) 및 칼륨터티오부틸레이트 1몰 용액 31.9㎖를 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이소부틸알데하이드(5.4㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하고, 용리액으로서 디에틸에테르를 사용하여 플루오리실을 통해 여과하였다. 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물(4.79g)을 120g의 실리카겔을 사용하여 헥산으로 크로마토그래피하여, 3.15g(95%)의 순수한 (1S, 4aS, 8aR)-3급-부틸-(5-에틸리덴-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-디메틸-실란(E/Z=4/1)을 오일로서 수득하였다.
(m) 125㎖의 톨루엔내의 3.11g(10.1 mMol)의 (1S, 4aS, 8aR)-3급-부틸-(5-에틸리덴-4a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-디메틸실란의 교반 용액에, 0.33g(11.1 mMol)의 미세 분말화된 파라포름알데하이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 헥산내의 디메틸알루미늄클로라이드 1몰 용액 12.56㎖를 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 디에틸에테르로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하고, 그다음 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 중간 압력에서 250g의 실리카 겔 컬럼을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 9/1을 사용하여 크로마토그래피하여 2.31g(67.5%)의 순수한 (S)-2-[(4aR, 5S, 8aS)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올을 오일로서 수득하였다. 반응을 CH2Cl2내 BF3·Et2O와 반응시킴으로써, 소량의 (R)-에피터, 실시예 31 내지 33의 출발 물질을 분리할 수 있다.
(n) 22.7㎖내 에틸아세테이트내 (S)-2-[(4aR, 5S, 8aS)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올 2.27g(6.7 mMol)의 용액에, 227㎎의 Pd/C 10% 및 227㎎의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 교반하고, 완전히 세척시키기 위해서 에틸아세테이트를 사용하여 스피덱스(Speedex)상에서 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 250g의 로바르(Lbar) 컬럼을 사용하여 헥산/에틸아세테이트 9/1을 사용하여 크로마토그래피하여, 오일형 생성물로서 2.18g(95.5%)의 (S)-2-[(1R, 4aR, 5S, 8aR)-5-(3급-부틸-디메틸-실란일옥시)-8a-메틸-데카하이드로-나프탈렌-1-일]-프로판-1-올을 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성을 하기 시험 과정을 통해 측정할 수 있다.
칼슘 민감성(마우스에 있어서의 허용양에 관한 시험)
이 시험은 칼슘 민감성에 대한 전체적인 양상을 나타낸다. 칼슘 항상성이 심하게 변하면, 동물의 체중 발달에 큰 영향을 미친다. 이러한 요인이 허용량에 대한 제 1 시험으로서 사용된다. 마우스(체중이 25 내지 30g임)에 연속적으로 4일 동안 비타민 D 유도체를 매일 피하에 투여하였다. 처리전 및 5일간의 처리 후에 체중을 측정하였다. 마우스의 "최고 허용 투여량(highest tolerated dose; HTD)"은 이러한 처리 기간 동안 체중 증가가 0인 투여량을 지칭한다.
칼시트리올에 대해, 0.5㎍/㎏의 HTD가 관찰되었다. 이와 비교해 보면, 전술한 실시예의 생성물로서 구체적으로 지명되는 화학식 I의 화합물의 HTD의 값은, 보다 작은 허용치를 갖는 4종의 화합물이 4, 5, 12 및 100 ㎍/㎏이었고, 가장 허용치가 높은 4종의 화합물이 6800, 7000, 7500 및 8500㎍/㎏이 관찰되었다.
전술한 결과로부터, 화학식 I의 화합물이 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤보다 허용치가 높음을 나타낼 수 있다.
경구 투여된 비타민 D 유사체는 무모 마우스에 대해 표피 두꺼워짐(극세포증)을 유발할 수 있다. 이러한 피부 효과는 비타민 D 유사체의 건선 치료 가능성에 대한 지표로서 여겨진다. 이러한 표피 효과를 나타내는 화합물의 준-독성 투여량 및 비-독성 투여량(약간의 체중만이 감소되거나 중량 손실이 없는 투여량)을 밝히기 위해서, 상이한 투여량에 대해 4일 동안 시험하였다. 칼시트리올 그자체는 이러한 피부 효과를 수득하기에 충분하게 4일동안 투여될 수 없었다.
나타하도록 하는데 4일이 걸리지 않았다.
무모 마우스(Moro hr/hr)에게 2 내지 5개의 상이한 투여량(3배의 증가율; 투여량 그룹마다 2마리의 동물)을 사용하여, 4일 동안 가바즈(gavage)를 통해 낙화생유내 시험 화합물을 매일 투여하였다. 마우스를 5일째에 죽여서, 피부 생검을 수행하고, 포르말린에 고정시키고, 조직학적 평가를 위해 처리하였다. 체중을 매일 측정하여 독성(칼슘 민감성)을 결정하고, 체중의 손실없이 허용되는 투여량으로 정의되는 비-독성 투여량을 측정하였다.
하기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물이 효력은 떨어지지만, 피부 효과(ED50)와 독성 칼슘 혈증 효과간의 보다 넓은 치료 범위를 나타내는, 효과적인 투여량과 최대 허용 투여량(HTD)간에 우수한 비율을 나타내기 때문에, 칼시트리올보다 우수함을 나타낸다.
화합물 ED50 HTD ED50/HTD의 비(TI) TI 쉬프트
칼시트리올 500 1 500 1
실시예 6 2500 40 63 8
실시예 14 700 1000 7 71
실시예 16 10000 2000 5 100
ED50: 최대 표피 두꺼워짐의 효과의 1/2의 효과를 나타내는 투여량(㎍/㎏)HTD: 체중 손실이 없는 최대 허용 경구 투여량(㎍/㎏)TI 쉬프트(shift): "치료학적 지수"의 쉬프트로서, 칼시트리올에 대한 ED50/HTD의 비를, 시험 화합물에 대한 ED50/HTD의 비로 나눈 값으로 정의된다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 과다증식성 피부 질환(예: 건선, 기저 세포 암, 각화 질환 및 각화증); 종양성 질환(예: 백혈병); 면역계의 조정을 요구하는 질환(예: 이식 거부 반응 및 이식편 대 호스트 질환) 또는 골다공증 및 부갑상선 항진증의 치료를 위해, 이러한 치료가 필요한 항온동물에게 투여될 수 있다. 보다 구체적으로, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 상기 질병을 치료하기 위해서 약 0.5 내지 1000㎍ 범위의 투여량으로 성인에게 경구 투여될 수 있다.
전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 과다증식성 피부 질환(예: 건선)의 치료를 위해서, 이러한 치료가 필요한 항온 동물에게 국소적으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물은 상기 질병의 치료를 위해서, 매일 국소용 제형 1g당 약 0.5 내지 1000㎍의 범위의 투여량으로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료될 질환, 환자의 연령과 개별적인 상태, 및 투여 형태에 따라 매우 폭넓게 변화될 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요구조건에 부합될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 투여 형태는, 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 캡슐, 정제 등의 형태로 혼입될 수도 있다. 캡슐 등으로 혼입될 수도 있는 이러한 담체 물질의 예로는, 결합제, 예를 들어 검 트라가캔트, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산 이칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알겐산 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 감미제, 예를 들어 수크로즈, 락토즈 또는 사카린; 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린 오일 및 체리를 들 수 있다. 다양한 그밖의 물질이 피막으로서 존재하거나, 그렇지 않으면 투여량 단위체의 물리적 형태를 개질시키기 위해서 존재할 수도 있다. 예를 들어, 정제는 셀락, 당 또는 둘다에 의해 피복될 수도 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리 또는 오렌지 향의 풍미제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유하는 국소적인 투여 형태로는, 유성, 흡착성, 수용성 및 유화액 형태의 베이스, 예를 들어 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하는 제형을 포함하는 연고 및 크림을 들 수 있다. 로션은 액체 제제로서, 단순한 용액으로부터 미세 물질을 함유하는 수성 또는 하이드로알콜계 제제까지 다양하다. 로션은 현탁 또는 분산제, 예를 들어 셀룰로즈 유도체(예: 에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 등); 물, 알콜, 글리세린 등으로 구성된 비히클내에 활성 성분을 혼입시키는 젤라틴 또는 검을 함유할 수 있다. 겔은 담체 비히클내의 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 겔화시킴으로써 제조된 반-고체 제제이다. 수화물 또는 무수화물일 수 있는 비히클은, 겔화제, 예를 들어 카복시 폴리메틸렌을 사용하여 겔화시킨 후, 알칼리, 예를 들어 수산화나트륨 및 아민, 예를 들어 폴리메틸렌코코아민을 사용하여 적당한 겔 조도까지 중화시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "국소"라는 용어는, 적당한 약학적인 담체에 혼입되어 국소적인 작용을 발휘하기 위해서 질병의 부위에 도포되는 활성 성분의 용도를 지칭한다. 따라서, 국소적 조성물은 화합물이 피부와 직접적으로 접촉됨으로써 외부에 도포하는 형태를 포함한다. 국소적인 투여 형태는, 화학식 I의 화합물을 공지된 약학적 국소 담체 물질과 혼합시킴으로써 겔, 크림, 로션, 연고, 분말, 에어졸 및 피부에 약제를 도포하기 위한 그밖의 종래의 형태를 포함한다.
하기 약학 조성물은 당 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 A
연질 젤라틴 캡슐 ㎎/캡슐
화학식 I의 화합물 0.0001-1
부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT) 0.016
부틸화된 하이드록시아니솔(BHA) 0.016
분획화된 코코넛 오일(네오비(Neobee) M-5) 또는 미글리올(Miglyol) 812 적당량 160.0
실시예 B
연질 젤라틴 캡슐 ㎎/캡슐
화학식 I의 화합물 0.0001-1
α-토코페놀 0.016
미글리올 812 적당량 160.0
실시예 C
국소용 크림 ㎎/g
화학식 I의 화합물 0.005-1
세틸 알콜 1.5
스테아릴 알콜 2.5
스팬(Span) 60(소르비탄 모노스테아레이트) 2.0
아라셀(Arlacel) 165(글리세릴 모노스테아레이트) 및 폴리옥시에틸렌 글리콜 스테아레이트 블랜드) 4.0
트윈(Tween) 60(폴리소르베이트 60) 1.0
광유 4.0
프로필렌 글리콜 5.0
프로필파라벤 0.05
BHA 0.05
소르비톨 용액 2.0
에데테이트 디나트륨 0.01
메틸파라벤 0.18
증류수 적당량
실시예 D
국소 연고 ㎎/g
화학식 I의 화합물 0.005-1
프로필렌글리콜 연고 1g이 될 때까지 첨가

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 24-노르-세코콜라-5,7-디엔 유도체:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 단일 또는 이중 결합이고,
    B는 CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C기이고,
    T는 CH2또는 CH2CH2기이고,
    R1및 R3은 H 또는 OH이고,
    C(R,R)은 CH2또는 C=CH2이고,
    R2는 CH3이고 R4는 H이거나, 또는 R2는 H이고 R4는 CH3이고,
    L은 페닐이고, R5는 OH 또는 C(C1-4알킬)2OH이거나, 또는 L-R5는 C(C1-4알킬)2OH로 5-치환된 2-푸릴이고,
    단 L이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2이고, R1및 R3이 각각 OH이고, C(R,R)이 C=CH2이고, R2가 CH3이고, R4가 H이고, R5가 C(CH3)2OH인 경우, R5는 오르토 또는 파라 위치이어야만 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H 또는 OH이고, R3이 OH인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 페닐이고, B가 CH2CH2또는 C≡C이고, R1및 R3이 OH이고, R5가 C(CH3)2OH인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (7E)-(1R, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
    (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올,
    (7E)-(1R, 3R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
    (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올,
    (5Z, 7E)-(1S, 3R, 20R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올,
    (7E)-(1R, 3R, 20S)-23-[3-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-1,3-디올,
    (7E)-(1R, 3R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7,17-트리엔-22-인-1,3-디올,
    (5Z, 7E)-(1S, 3R, 21R)-23-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-D-호모-24-노르-9,10-세코-콜라-5,7,10(19)-트리엔-22-인-1,3-디올인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 2-푸릴이고, A가 단일 결합이고, B가 C≡C이고, T가 CH2이고, R2가 CH3이고, R4가 H인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (7E)-(1R, 3R)-23-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-푸란-2-일]-19,24-디노르-9,10-세코-콜라-5,7-디엔-22-인-1,3-디올인 화합물.
  9. 하기 화학식 II, 화학식 IV, 화학식 IVa 및 화학식 V의 화합물:
    화학식 II
    화학식 IV
    화학식 IVa
    화학식 V
    상기 식에서,
    A, B, T, R, R2, R4및 L은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R10및 R30은 H 또는 OSi(CH3)2-3급-부틸이고,
    R50은 OSi(CH3)3, OSi(CH3)2-3급-부틸 또는 C(C1-4알킬)2OSi(CH3)3이다.
  10. 비타민 D 의존성 질환, 구체적으로 건선, 기저 세포 암, 각화 질환과 각화증, 백혈병, 골다공증, 부갑상선항진증에 수반된 신장 부전, 및 이식 거부 반응 및 이식편 대 호스트 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 II에 포함되어 있는 실릴-보호기를 절단함을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    A, B, L, T, R, R2및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R10및 R30은 H 또는 OSi(CH3)2-3급-부틸이고,
    R50은 OSi(CH3)3, OSi(CH3)2-3급-부틸 또는 C(C1-4알킬)2OSi(CH3)3이다.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    비타민 D 의존성 질환, 구체적으로 건선, 기저 세포 암, 각화 질환과 각화증, 백혈병, 골다공증, 부갑상선항진증에 수반된 신장 부전, 및 이식 거부 반응 및 이식편 대 호스트 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
  13. 비타민 D 의존성 질환, 구체적으로 건선, 기저 세포 암, 각화 질환과 각화증, 백혈병, 골다공증, 부갑상선항진증에 수반된 신장 부전, 이식 거부 반응과 이식편 대 호스트 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 전술한 바와 같은 신규한 화합물, 중간체, 제형 및 용도.
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