KR19980027318A - 비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피흡수제제와 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 불침투성 보호층(backing layer), 점착성 기질층(adhesive matrix layer) 및 탈착층(release layer)으로 이루어진 경피흡수제제에 있어서, 상기 점착성 기질층이, 폴리이소부티렌, 천연고무, 레진, 셀룰로오스계 점착제 및 폴리올프레폴리머로 이루어진 점착성 고분자에, 생물학적 활성 약물과 피롤리돈 유도체, 프로필렌 글리콜, 이소프로필미리스틴산, 크로타미톤, 폴리소르베이트80, 박하유, 알파리모넨, 올레인산, 라우린산, 글리세린 및 라놀린으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 피부 흡수 촉진제가 분산되어 형성된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 점착력이 우수하고, 떼어내기 쉽고, 피부자극이 거의 없으며, 떼어낸 후 다시 붙일 수 있고, 약물의 피부투과도가 높으며, 제조 방법도 간단한 비스테로이드성 소염진통제의 경피흡수제제를 얻을 수 있다.

Description

비스테로이드성 소염진통제를 함유하는 경피흡수제제와 그의 제조방법

본 발명은 비스테로이드성 소염진통제의 경피흡수도를 증진시킨 경피흡수제제와 그 제조 방법에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염진통제는 사이클로옥시제나아제를 억제하여 발열, 통증, 염증을 유발하는 프로스타글란딘의 생성을 강력히 억제하므로, 해열 소염진통제로서 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척수염, 급성 통풍환자에, 주로 경구투여 방식으로 사용되어 왔다.

그러나, 이들 약물을 경구로 투여하면 초기 혈중 농도가 급격히 상승하며, 소화관 점막에 대한 자극과 궤양, 조혈기계 장애 등의 부작용이 나타나므로 투여가 제한된다(Physicians desk reference 50ed.: 1996). 따라서, 비스테로이드성 소염진통제의 경구투여에 따른 이러한 부작용을 예방하고, 사용하기에 편리한 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구가 진행되어 왔으며, 근래에는 특히 경피투여 경로가 유력시되고 있다.

피부를 통하여 약물을 투여할 경우에는, 경구투여시에 나타나는 간에 의한 약물의 불활성화, 위장장애, 식사에 의한 영향 등 여러 가지 문제를 피할 수 있고, 주사시의 통증이나 불편도 없앨 수 있다는 점에서 매우 유리하다. 또한, 약물투여량을 쉽게 조절할 수 있고, 간단히 피부에 부착하면 되므로 환자 스스로 약물을 투여할 수 있으며, 부작용 발현시 즉시 투여를 중지할 수 있고, 약물이 장시간 지속적으로 흡수될 수 있도록 조절하여, 투여횟수를 줄일 수 있다는 장점도 있다.

일반적으로, 경피흡수제에는 약물을 고분자막 내에 봉입시킨 저장형(reservoir type; 미합중국 특허 제 3,598,122호, 제 4,058,122호 및 제 4,077,407호); 약물을 고분자기질(matrix)에 혼합, 분산시킨 단순기질형(monolithic type;미합중국 제 4,314,577호, 제 4,291,014호, 제 4,321,252호, 제 4,438,139호); 약물을 함유하는 약물 저장층(reservoir layer)과 피부에 부착하는 점착층(adhesive layer), 보호층(backing layer), 피부와 약물 저장층 사이에서 약물의 방출 속도를 조절하는 방출 조절막(controlling membrane)등의 다층구조로 구성되는 적층형(laminated type;미합중국 제 4,379,454호 및 제 4,460,372호) 등이 있다.

그러나, 저장형 경피흡수제의 경우, 약물의 투과속도를 조절하는 이상적인 조절막의 제조가 어렵고 제형의 특성상 피부 적용면적이 한정될 수 있다. 또한, 적층형 경피흡수제는 약물농도가 다른 여러단계의 약물함유층을 여러번 코팅해야 하는 단점이 있으므로 실제 생산에 적용하기는 곤란하다. 이러한 문제점들 때문에, 현재까지 상품화되어 온 제품들은 대부분 단순기질형 경피흡수제였다.

단순 기질형 제형에 있어서, 약물의 피부투과율은 각 약물의 고유투과도를 고려하여 선택된 흡수촉진제에 의해 결정되고, 기질에 사용된 고분자 물질의 선택도 중요하다. 예를 들면, 고분자물질로는 점착성 폴리머로서 폴리비닐알콜, 폴리비닐 피롤리돈 등을 사용하고, 유연제로서 프로필렌 글리콜(미합중국 특허 제 4,438,139호, 제 2,547,502호, 제4,321,252호, 프랑스 특허 제 2,547,502호 등), 실리콘 탄성체(Silicon elastomer)(미합중국 특허 제 4,559,222호, 유럽 특허 제 430,491호, 국제 특허공개 제 87/07,138호 등), 아크릴계 점착제(유럽 특허출원 제 328,806호, 일본 특개평 제 03/44,326호, 제 02,223,617호)를 사용하기도 한다. 약물의 흡수를 촉진시키기 위한 흡수촉진제로서는, 알칸디올의 지방산 에스테르 및 지방산 알코올 에테르(미합중국 특허 제 4,906,463호), 올레인산, 프로필렌 글리콜(유럽 특허출원 제 430,491호), 올레인산, 직쇄의 알코올락테이트 및 프로필렌 글리콜 또는 메타피롤(유럽 특허출원 제 371,496호)을 사용하고, 아크릴산, 메타크릴산, 말레인산 및 그 무수물 등과 같은 포화산(유럽 특허출원 제 409,383호), 폴리에틸렌 에스테르나 폴리소르베이트80(유럽 특허출원 328,806호), 퀴엔산 및 그 염(일본 특개평 제 03/44,326호), 유산과 탄소수 1 내지 20의 알코올에서 유도된 고급 지방산 에스테르 및 탄소수 10 내지 18의 고급 지방산(일본 특개평 제 02/196,714호)을 사용하기도 한다.

그러나, 이러한 기존의 단순 기질형 제형들은 경피투여할 약물의 특성에 따라 여러 문제점을 일으킬 수도 있다. 즉, 점착성이 너무 강하거나 약하여 피부에 붙이거나 떼어낼 때 문제점이 있을 수 있고, 피부자극을 유발하거나 약물을 잘 방출시키지 않는 경우도 있다.

따라서, 단순기질형 경피흡수제를 실제 생산하기 위하여, 피부투과도가 낮은 약물을 흡수시키기 위한 피부흡수촉진제, 약효의 지속시간, 피부에 대한 제제의 접착력, 사용후 제거의 용이함, 피부자극의 극소화 등의 여러 점들을 고려할 필요가 있으며, 단순기질형에 여러 기술을 도입하여 이같은 문제들을 해결하려는 노력이 계속되어 왔다.

국내 특허공고 제 95-13448호에는 지지체, 2 내지 5층으로 이루어진 점착기제 및 이형필름으로 구성되는 다층 구조의 경피투여용 첩포제가 개시되어 있으나, 점착 기제 층의 구조를 다층으로 제조하는 등 구조가 복잡하여 제조상의 경제성이 떨어진다.

본 발명은 이러한 종래 기술에 의한 단순기질형 경고제가 가지는 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 점착력이 강하고, 피부에 자극을 주지 않으면서 용이하게 피부로부터 제거되며, 제거후 다시 부착하여 사용할 수 있고, 약물의 투과성은 종래에 비하여 크게 향상되어 있으며, 제조 방법도 간단한 경피흡수제제와 그 제조 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

도 1은 무모 마우스 피부에서의 인도메타신 투과율을 비교하여 나타낸 그래프이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 의하면 불침투성 보호층(backing layer), 점착성 기질층(adhesive matrix layer) 및 탈착층(release layer)으로 이루어진 경피흡수제제에 있어서, 상기 점착성 기질층이, 폴리이소부티렌, 천연고무, 레진, 셀룰로오스계 점착제 및 폴리올프레폴리머로 이루어진 점착성 고분자에, 생물학적 활성 약물과 피롤리돈 유도체, 프로필렌 글리콜, 이소프로필미리스틴산, 크로타미톤, 폴리소르베이트80, 박하유, 알파리모넨, 올레인산, 라우린산, 글리세린 및 라놀린으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 피부 흡수 촉진제가 분산되어 형성된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제 및 이의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 특징은 유효성분을 지속적으로 방출하면서 동시에 피부에 대한 적절한 접착성을 유지시키고, 땀과 수분에 의해 떨어지지 않으면서도 피부자극이 없는 고분자 기질층의 조성에 있으며, 이 고분자 기질층 내의 점착성 고분자는 폴리이소부티렌, 천연고무, 레진과, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스계 점착제 및 프리올프레폴리머로 구성되고, 나아가 소디움 폴리아크릴레이트를 더욱 포함할 수 있다. 이때, 점착성 고분자의 사용량은 점착성 기질층 100중량부를 기준으로 할 때, 60 내지 80중량부로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피흡수제제에 사용될 수 있는 생물학적 활성약물, 즉, 약효성분으로는 인도메타신, 피록시캄, 케토프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 페노프로펜, 디클로페낙 등의 비스테로이드성 소염진통제를 들 수 있다. 약효 성분은,약리활성을 나타내는 유효량에 따라 차이가 있으나, 점착성 기질층 100중량부를 기준으로 하여 대략 10중량부 미만으로 사용된다.

본 발명의 경피흡수제제에 흡수촉진제의 예로는 피롤리돈 유도체, 프로필렌 글리콜, 이소프로필미리스틴산, 크로타미톤, 폴리소르베이트80, 박하유, 알파리모넨, 올레인산, 라우린산, 글리세린 및 라놀린 등을 들 수 있으며, 이들의 혼합물도 사용할 수 있다.

본 발명에 사용되는 피부흡수 촉진제는 다른 흡수촉진제에 비해서 흡수촉진능력이 뛰어나므로 비스테로이드성 소염진통제의 피부투과력을 현저히 증가시키고, 피부자극도 없어, 안전하게 사용할 수 있다.

또한, 각 피부흡수 촉진제는 전체 점착성 기질층 100중량부에 대하여 0.1 내지 20중량부를 사용하며, 전체 흡수 촉진제의 함량은 40중량부 이하이다. 0.1 중량부 미만에서는 피부투과율이 적고, 40중량부를 초과하는 경우, 점착기제가 겔화되거나 경화된다.

본 발명에 따른 점착성 기질층은 점착성 고분자인 폴리이소부티렌, 천연고무, 레진, 셀룰로오스계 점착제 및 폴리올프레폴리머를 헥산 또는 톨루엔 등의 유기용제에 녹인 용액에, 생물학적 활성약물과 1종 이상의 흡수 촉진제를 첨가하고 교반하여 얻는다. 이 용액을 불침투성 보호층 위에 부어 점착성 기질층을 코팅한 후 건조하고, 그 위에 탈착층을 적층시켜 상기 경피흡수 제제를 제조할 수 있다.

상기 불침투성 보호층으로는 폴리우레탄 필름, 탄성 합성 섬유 면직, 포플린 면직, 알루미늄 합지 또는 폴리에틸렌 필름을 사용할 수 있고, 탈착층으로는 실리콘 처리된 폴리에스테르 필름, 종이 또는 폴리프로필렌 필름 등을 사용할 수 있다.

이상의 본 발명에 따른 경피흡수제제의 특징을 요약해 보면 다음과 같다.

첫째, 제조 공정이 간편하여 제조 비용이 절감된다.

둘째, 약물의 피부투과율이 향상되어 있으며, 약물 함량을 조절하거나 제형의 크기를 조절하여 사람의 연령, 체중, 증상의 정도에 따라 적절히 사용할 수 있다.

셋째, 땀이나 수분에 안정하여 제제를 붙이고 운동이나 샤워 등을 자유롭게 할 수 있다.

넷째, 피부자극이 거의 없고, 착탈이 용이하다.

하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것이며, 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 따라서, 주요 구성성분이 변하지 않는 한 본 발명의 범위에 모두 포함된다.

실시예 1

인도메타신 96mg과 메틸피롤리돈(N-Methyl-2-Pyrrolidone) 100mg, 크로타미톤 50mg 및 폴리소르베이트80 10mg을 혼합하였다. 이 혼합물에 폴리이소부티렌 350mg과 천연고무 80mg, 레진 200mg, 히드록시프로필셀룰로오스 100mg, 폴리올프레폴리머 14mg을 소량의 톨루엔에 녹인 용액을 가하고, 톨루엔을 넣고 섞어 전체 2.5g으로 만들었다. 상기 약물이 접착제 용액중에 녹아서 골고루 섞이도록 교반하였다. 이 용액을 폴리에틸렌 불침투성 보호층 위에 부어 점착성 기질층을 코팅한 후 건조하였다. 건조시킨 후 그 위에 폴리프로필렌 탈착층을 적층시켰다.

실시예 2

실시예 1과 같은 방법으로 제조하되, 피부흡수 촉진제로 메틸피롤리돈 100mg, 박하유 50mg, 폴리소르베이트80 10mg을 넣어 제조하였다.

실시예 3

실시예 1과 같은 방법으로 조제하되, 피부흡수 촉진제로서 메틸피롤리돈 100mg, 크로타미톤 50mg, 박하유 10mg을 넣어 제조하였다.

실시예 4

실시예 1과 같은 방법으로 조제하되, 피부흡수 촉진제로서 메틸피롤리돈 100mg, 올레인산 25mg, 프로필렌글리콜 25mg, 박하유 10mg을 넣어 제조하였다.

실시예 5

실시예 1과 같은 방법으로 조제하되, 피부흡수 촉진제로서 크로타미톤 100mg, 알파리모넨 50mg, 폴리소르베이트80 10mg을 넣어 제조하였다.

비교예 1

인도메타신 96mg과 피부흡수 촉진제로서 박하유 100mg, 크로타미톤 200mg 및 글리세린 1300mg을 사용하고 카올린 3000mg, 폴리비닐알콜 2000mg, 젤라틴 1600mg 및 정제수 1704mg을 사용하여 습포제 타입으로 제조하였다.

상기 실시예 및 비교예에 의하여 제조된 경피흡수제제에 대하여, 다음과 같은 방법으로 약물의 피부투과율을 측정하였다. 무모 마우스(hairless mouse; male, 5-6주령)의 복부 피부를 적출하여 프란즈 확산 셀(Franz diffusion cell)에 고정한 후, 경피흡수제제를 각질층에 부착하였다. 셀의 안쪽에는 생리 식염수 용액을 일정량 채우고 교반하였다. 일정시간 간격으로 샘플을 채취하여, 고속액체 크로마토그래피에 의하여 확산된 인도메타신의 양을 측정하고, 그 결과를 도1에 나타내었다. 도1에서 1번은 실시예 1, 2번은 실시예 2, 3번은 실시예 3, 4번은 실시예 4, 5번은 실시예 5,시예 2가 2번, 실시예 3이 3번, 실시예 4가 4번, 실시예 5가 5번, 비교예 1은 6번의 피부투과율이다. 도1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 경고제를 부착한 경우 비교예 1의 경우보다 약물 투과율이 월등히 높아, 우수한 약효 발현을 예상할 수 있다.

본 발명에 따르면, 점착력이 우수하고, 떼어내기 쉽고, 피부자극이 거의 없으며, 떼어낸 후 다시 붙일 수 있고, 약물의 피부투과도가 높으며, 제조 방법도 간단한 비스테로이드성 소염진통제의 경피흡수제제를 얻을 수 있다.

Claims (3)

1. 불침투성 보호층(backing layer), 점착성 기질층(adhesive matrix layer) 및 탈착층(realease layer)으로 이루어진 경피흡수제제에 있어서, 상기 점착성 기질층이, 폴리이소부티렌, 천연고무, 레진, 셀룰로오스계 점착제 및 폴리올프레폴리머로 이루어진 점착성 고분자에, 생물학적 활성 약물과 피롤리돈 유도체, 프로필렌 글리콜, 이소프로필미리스틴산, 크로타미톤, 폴리소르베이트80, 박하유, 알파리모넨, 올레인산, 라우린산, 글리세린 및 라놀린으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 피부 흡수 촉진제가 분산되어 형성된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 생물학적 활성 약물이 인도메타신, 피록시캄, 케토프로펜, 플루비프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 페노프로펜, 디클로페낙으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 비스테로이드성 소염진통제인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
3. 제 1항에 있어서, 상기 점착성 기질층 100중량부에 대하여 점착성 고분자를 60 내지 80 중량부, 피부 흡수촉진제를 0.1 내지 40 중량부, 생물학적 활성 약물 0.001 내지 10 중량부로 함유함을 특징으로 하는 경피흡수제제.