KR102675026B1 - 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법 - Google Patents

알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102675026B1
KR102675026B1 KR1020197019533A KR20197019533A KR102675026B1 KR 102675026 B1 KR102675026 B1 KR 102675026B1 KR 1020197019533 A KR1020197019533 A KR 1020197019533A KR 20197019533 A KR20197019533 A KR 20197019533A KR 102675026 B1 KR102675026 B1 KR 102675026B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rnai agent
aat
sequence
antisense strand
rna
Prior art date
Application number
KR1020197019533A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190098748A (ko
Inventor
전 리
루이 주
크리스틴 아이. 우드델
타오 페이
Original Assignee
애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 filed Critical 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority to KR1020247019303A priority Critical patent/KR20240096846A/ko
Publication of KR20190098748A publication Critical patent/KR20190098748A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102675026B1 publication Critical patent/KR102675026B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/317—Chemical structure of the backbone with an inverted bond, e.g. a cap structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/333—Modified A
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/334—Modified C
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/335—Modified T or U
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/33—Chemical structure of the base
    • C12N2310/336—Modified G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/81—Protease inhibitors
    • G01N2333/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • G01N2333/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • G01N2333/8121—Serpins
    • G01N2333/8125—Alpha-1-antitrypsin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/08—Hepato-biliairy disorders other than hepatitis
    • G01N2800/085—Liver diseases, e.g. portal hypertension, fibrosis, cirrhosis, bilirubin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

알파-1 항트립신 (AAT) 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법이 기술된다. 하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 생체 내에서 RNAi 작용제(들)를 간 세포에 전달할 수 있는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 또한 개시된다. 생체 내에서 AAT RNAi 작용제(들)를 간 세포에 전달하는 것은 AAT 유전자 발현을 억제하고, AAT 결핍과 연관된 질환 예컨대 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 트랜스아미니티스, 담즙정체, 섬유증, 및 전격성 간 부전을 치료한다.

Description

알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/444,452, 2017년 4월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/486,720, 및 2017년 12월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/596,232를 우선권 주장하고, 이들 각각의 내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
알파-1 항트립신 유전자 발현의 억제를 위한 RNA 간섭 (RNAi) 작용제, 알파-1 항트립신 RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에서 개시된다.
배경
알파-1 항트립신 (AAT, α1-항트립신, 또는 A1AT) 결핍은 AAT 단백질의 미스폴딩 및 미스폴딩된 단백질의 불량한 분비를 유발하여 폐 및 간 질환에 이르는, 유전적인 보통염색체 공동우성 유전 장애이다. AAT 결핍 (AATD)은 1,500 내지 3,500명의 개체 당 약 1명의 빈도로 발생하고, 유럽계 조상의 사람들에게 가장 흔하게 영향을 미친다.
알파-1 항트립신은 세르핀 수퍼패밀리에 속하는 프로테아제 억제제이다. 정상적인 AAT 단백질은 간세포에 의해 간에서 주로 합성되고 혈액 내로 분비되는 순환 당단백질 프로테아제 억제제이다. AAT의 공지된 생리학적 기능은 호중구 프로테아제를 억제하는 것이고, 이는 염증 기간 동안 비-특이적 손상으로부터 숙주 조직을 보호하는 역할을 한다.
AATD의 가장 임상적으로 의미가 있는 형태인, 아동 및 성인에서의 간 질환 및 성인에서의 폐 질환과 연관된 유전 장애는 Z 돌연변이에 의해 유발된다. 단일한 점 돌연변이를 통한 Z 돌연변이체 대립유전자 (PiZ)는 돌연변이체 Z 형태의 AAT 단백질 ("Z-AAT 단백질")을 세포내 잔류를 유발하는 비정상적인 폴딩의 경향이 있게 만든다. 돌연변이체 Z-AAT 단백질 단량체는 응집체로 집결되는 중합체의 사슬을 형성시킬 수 있고, 이는 때때로 "구체"로 지칭된다. 미스폴딩된 Z-AAT 단백질은 분비 경로를 가로지르는데 효과적이지 않고, 대신 간세포의 세포질세망 (ER)에서 중합되어 축적된다. 중합체성 구체 덩어리는 ER에 스트레스를 가하고, 지속적인 간세포 손상을 유발하여, 섬유증, 간경변증, 및 간세포 암종의 위험 증가에 이른다. 추가로, 순환 항-프로테아제 활성의 부재는 폐를 호중구 엘라스타제에 의한 손상에 취약하게 두어서, 호흡 합병증 예컨대 폐기종의 발달을 초래한다.
동종접합성 PiZZ 유전자형의 개체는 기능성 AAT의 중증 결핍이 있고, 이는 폐 질환에 이른다. 정제된 인간 AAT를 사용하여 AAT 증강 요법을 매주 사용하는 것은 AATD 대상체에서 정상에 가까운 혈장 수준의 AAT를 초래하고, 질환에 걸린 개체에서 폐 손상을 방지하는 것을 돕는다. 그러나, 정제된 AAT의 투여가 내인성으로 분비되는 AAT의 부재에 의해 유발되는 폐 손상을 호전시키거나 또는 이를 방지하는 것을 도울 수 있지만, AATD 환자는 과도한 비정상적으로 폴딩된 AAT 단백질의 침착 및 축적에 의해 유발되는 세포질세망 간 저장 질환에 여전히 취약하다. 간세포 내의 구체 형상 내의 축적된 Z-AAT 단백질은 AATD 간 질환의 널리 공지되어 있는 특성이고, AATD 개체에서의 간 세포 손상 및 사망 및 만성 간 손상을 포함하는 간 손상을 유도하는 것을 담당하는 단백질독성(proteotoxic) 효과에 이를 것으로 여겨진다. (예를 들어, 문헌 [D. Lindblad et al., Hepatology 2007, 46: 1228-1235]을 참조한다). AATD 환자는 심지어 유년기에도 종종 간 질환이 발달되는데, 이는 중증 또는 치사성일 수 있다. 간에서의 손상의 임상적 표현은 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 트랜스아미니티스(transaminitis), 담즙정체, 섬유증, 및 심지어 전격성 간 부전을 포함한다.
현재, AATD로 인한 간 질환의 진행의 발병을 방지하거나 또는 이의 진행을 늦추는 임상적으로 개선된 치료가 없다. 추가로, AAT 유전자의 발현을 억제할 수 있는 특정 RNAi 작용제가 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0361427에 개시되어 있지만, AAT 유전자의 발현을 선택적으로, 효율적으로, 그리고 안전하게 억제할 수 있고, 이에 의해 Z-AAT 축적-관련 간 손상 및 섬유증을 방지하고, 잠재적으로는 이를 역전시키는 개선된 효능이 있는 신규하고 효과적인 AAT RNAi 작용제가 여전히 요구된다. 유사하게, AAT 유전자의 발현을 억제하기 위한 다양한 서열이 브라운(Brown) 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0011607 ("브라운 '607")에 개시되어 있다. 브라운은 더 긴 이중 가닥 구축물 (브라운에서 DsiRNA로 지칭됨)의 사용을 교시하고, 이는 브라운에 따르면 19-23량체 siRNA 작용제에 비교했을 때 "효능 및 작용 기간의 관점에서의 예상밖의 효과적인 결과"를 제공하는 것으로 밝혀졌다. (예를 들어, 브라운 '607의 [0376] 단락을 참조한다). 또한, 브라운 '607에 개시된 다수의 서열은 본 발명에 개시된 서열에 비교했을 때 AAT mRNA의 상이한 위치를 표적화하도록 디자인된 DsiRNA 구축물에서 사용되도록 디자인된다. 이러한 차이는 AAT mRNA에 대한 상이한 결합 친화력에 이르고, 상이한 절단 부위를 생산하며, 이는 화합물의 억제 효과에 영향을 미칠 수 있는 한편, 또한 잠재적으로 표적을 벗어나는 추가적인 쟁점에 이른다 (예를 들어, 문헌 [Piotr J. Kamola et al., PLoS Comput Biol, 2015, 11(12):e1004656]의 도 1 (siRNA-매개 유전자 침묵화의 메커니즘을 도시함)을 참조한다). 예를 들어, 브라운 '607의 어떠한 것도 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기 또는 뉴클레오티드가 AAT 유전자 (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)의 위치 1000으로부터 (3' 단부를 향해) 뉴클레오티드 19개 하류인 위치와 정렬된 RNAi 작용제 (임의의 길이)의 디자인을 교시하거나 제안하지 않는다. 달리 말하면, 그리고 또다시 한 이러한 잠재적인 AAT RNAi 작용제 서열을 수반하는 예로서만, 브라운 '607의 어떠한 것도 RNAi 작용제의 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기가 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)의 위치 1018에 상응하는 RNAi 작용제의 디자인을 교시하거나 제안하지 않는다. 추가로, 브라운 '607의 어떠한 것도 본원에 개시된 변형 AAT RNAi 작용제 구축물을 교시하거나 제안하지 않는다.
개요
AAT 유전자의 발현을 선택적 및 효율적으로 억제할 수 있는 신규한 AAT-특이적 RNA 간섭 (RNAi) 작용제 (본원에서 RNAi 작용제, RNAi 유발제, 또는 유발제로도 명명됨)가 요구된다. 추가로, AAT 결핍과 연관된 질환의 치료를 위한 신규한 AAT-특이적 RNAi 작용제의 조성물이 요구된다.
AATD로부터 초래되는 간 손상은 기능 획득 메커니즘을 통해 발생하기 때문에, AAT 유전자 발현의 억제가 간에서의 Z-AAT 단백질 축적을 방지하는데 유용하다. 추가로, Z-AAT 중합체 응집물의 감소 또는 제거는 간세포에서의 ER 스트레스를 감소시키고, 간 세포 손상의 발생 가능성을 감소시키는 것 및 간 세포 손상 및 만성 간 손상 예컨대 섬유증, 간경변증, 간세포 암종, 및 AATD에 의해 유발되는 기타 병태 및 질환의 치료를 보조하는 것에서 추가적인 장점을 제공한다. AATD 환자에서의 진행성 간 질환의 원인으로서 명확하게 규정된 염증성 Z-AAT 단백질의 감소는 간 질환의 진행을 늦추거나 정지시킬 수 있고 섬유증 조직 복원을 허용하기 때문에 중요하다.
일반적으로, 본 개시내용은 신규 AAT RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 AAT RNAi 작용제 및 AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 사용하여 생체 내에서 및/또는 시험관 내에서 AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제 및 AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 사용하는 AATD-관련 질환의 치료 방법이 추가로 본원에서 기술된다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제 및 방법은 AATD에 의해 유발되는 병태 및 질환, 예컨대 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 및 전격성 간 부전의 치료를 포함하여, AATD의 치료를 제공할 수 있다. 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는, 대상체에게 투여될 때, Z-AAT 축적-관련 간 손상 및 섬유증을 치료하고/하거나 역전시킬 수 있다. 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 관련 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 방법, 예컨대 피하 주사 또는 정맥내 투여에 의해 대상체, 예를 들어, 인간 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 RNAi 작용제가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는, 알파-1 항트립신 (AAT) 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제를 특색으로 한다. RNAi 작용제가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는, 알파-1 항트립신 유전자의 발현을 억제할 수 있는 RNAi 작용제, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 또한 본원에 기술된다.
본원에 기술된 각각의 AAT RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 서로 부분적으로, 실질적으로, 또는 완전히 상보적일 수 있다. 본원에 기술된 RNAi 작용제 센스 및 안티센스 가닥의 길이는 각각 뉴클레오티드 16 내지 30개 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 독립적으로 뉴클레오티드 17 내지 26개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 독립적으로 뉴클레오티드 21 내지 26개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 독립적으로 뉴클레오티드 21 내지 24개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥은 독립적으로 뉴클레오티드 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 길이이다. 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 길이 또는 상이한 길이일 수 있다. 본원에 기술된 RNAi 작용제는, AAT를 발현하는 세포에 전달 시, 생체 내에서 또는 시험관 내에서 하나 이상의 AAT 유전자의 발현을 억제한다.
AAT RNAi 작용제는 센스 가닥 (패신저 가닥으로도 칭해짐), 및 안티센스 가닥 (가이드 가닥으로도 칭해짐)을 포함한다. 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 AAT mRNA에서의 서열에 대해 적어도 16개 연속적인 뉴클레오티드의 코어 신장물에 걸쳐 동일성이 적어도 85%인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT mRNA에서의 서열에 대한 동일성이 적어도 85%인 센스 가닥 코어 신장물은 뉴클레오티드 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개 길이이다. AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AAT mRNA 및 상응하는 센스 가닥에서의 서열에 대해 적어도 16개 연속적인 뉴클레오티드의 코어 신장물에 걸쳐 상보성이 적어도 85%인 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT mRNA 및 상응하는 센스 가닥에서의 서열에 대한 상보성이 적어도 85%인 안티센스 가닥 코어 신장물은 뉴클레오티드 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개 길이이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 표 1에 개시된 서열 중 임의의 것의 서열을 갖는 AAT 유전자의 일부분을 표적화한다.
AAT RNAi 작용제로 사용될 수 있는 AAT RNAi 작용제 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예가 표 2, 3, 4 및 5에서 제공된다. AAT RNAi 작용제를 포함하는 듀플렉스의 예가 표 6에서 제공된다. 본원에 개시된 특정 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 구성할 수 있거나 또는 이에 포함될 수 있는 19-뉴클레오티드 코어 신장물 서열의 예가 표 2에서 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 생체 내에서 대상체, 예컨대 포유동물 내의 간 세포에 AAT RNAi 작용제를 전달하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 AAT RNAi 작용제가 관련 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 올리고뉴클레오티드 전달 기술을 하용하여 표적 세포 또는 조직으로 전달된다. 핵산 전달 방법은 리포솜 내의 캡슐화, 이온영동, 또는 기타 비히클, 예컨대 히드로겔, 시클로덱스트린, 생분해성 나노캡슐 및 생체부착성 미세구체, 단백질성 벡터, 또는 다이나믹 폴리컨쥬게이트(Dynamic Polyconjugate)™ (DPC) 내로의 혼입을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어 WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169, 및 WO 2012/083185를 참조하고, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다). 일부 실시양태에서, 전달 비히클, 예컨대 중합체, 양친매성 중합체, 막 활성 중합체, 펩티드, 예컨대 멜리틴 또는 멜리틴-유사 펩티드, 가역적으로 변형된 중합체 또는 펩티드, 또는 지질이 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 RNAi 작용제를 표적화 기 예컨대 아시알로당단백질 수용체 리간드에 공유결합으로 연결시키거나 또는 접합시키는 것에 의해 표적 세포 또는 조직으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 아시알로당단백질 수용체 리간드는 갈락토스 또는 갈락토스-유도체 클러스터를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 갈락토스-유도체 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드에 연결된다. 일부 실시양태에서, 갈락토스-유도체 클러스터는 N-아세틸-갈락토스아민 삼량체 또는 N-아세틸-갈락토스아민 사량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 N-아세틸-갈락토스아민 삼량체 또는 N-아세틸-갈락토스아민 사량체이다. RNAi 작용제를 전달하는데 유용한 표적화 기의 예가, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 번호 15/452,324 및 WO 2017/156012에 개시되어 있다.
표적화 기는 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 3' 또는 5' 단부에 연결될 수 있다. 일부에서, 표적화 기는 센스 가닥의 3' 또는 5' 단부에 연결된다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 센스 가닥의 5' 단부에 연결된다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 RNAi 작용제의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥 상의 뉴클레오티드에 내부에서 연결된다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 링커를 통해 RNAi 작용제에 연결된다.
표적화 기는, 링커와 함께 또는 링커 없이, 표 2, 3, 4, 및 5에 개시된 센스 및/또는 안티센스 가닥 중 임의의 것의 5' 또는 3' 단부에 연결될 수 있다. 링커는, 표적화 기와 함께 또는 표적화 기 없이, 표 2, 3, 4, 및 5에 개시된 센스 및/또는 안티센스 가닥 중 임의의 것의 5' 또는 3' 단부에 부착될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 표 6에 개시된 듀플렉스 구조를 갖는 하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 상이한 뉴클레오티드 서열을 갖는 적어도 2개의 AAT RNAi 작용제의 조합물 또는 칵테일을 포함하는 조성물이 본원에 기술된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 상이한 AAT RNAi 작용제는 각각 별개로, 그리고 독립적으로 표적화 기에 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 상이한 AAT RNAi 작용제는 아시알로당단백질 수용체를 표적화하는 하나 이상의 모이어티를 포함하는 표적화 리간드를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 표적화 기에 각각 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 상이한 AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 갈락토스-유도체를 포함하는 표적화 리간드를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 표적화 기에 각각 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 상이한 AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 N-아세틸-갈락토스아민를 포함하는 표적화 리간드를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 표적화 기에 각각 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 RNAi 작용제가 조성물 내에 포함되는 경우, 각각의 RNAi 작용제는 동일한 표적화 기에 독립적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 RNAi 작용제가 조성물 내에 포함되는 경우, 각각의 RNAi 작용제는 상이한 표적화 기, 예컨대 상이한 화학 구조를 갖는 표적화 기에 독립적으로 연결된다.
일부 실시양태에서, 표적화 기는 추가적인 링커를 사용하지 않으면서 AAT RNAi 작용제에 연결된다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제에 연결되는 것을 용이하게 하기 위해 링커가 쉽게 존재하는 표적화 기가 디자인된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 RNAi 작용제가 조성물 내에 포함되는 경우, 2개 이상의 RNAi 작용제는 동일한 링커를 사용하여 이들의 각각의 표적화 기에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 RNAi 작용제가 조성물 내에 포함되는 경우, 2개 이상의 RNAi 작용제는 상이한 링커를 사용하여 이들의 각각의 표적화 기에 연결될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 AAT 유전자의 발현을 억제할 수 있는 양의 AAT RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, AAT RNAi 작용제가 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는, 대상체에서 알파-1 항트립신 유전자 발현을 억제하는 방법을 특색으로 한다.
대상체에게 치료 유효량의 본원에 기술된 RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, AATD에 의해 유발되는 병태 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 본원에서 기술된다. 세포에 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 추가로 기술된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 표 2, 3, 또는 4의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함하는 안티센스 가닥이 있는 RNAi 작용제를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, AATD를 치료 (AATD에 의해 유발되는 병태 또는 질환의 치료를 포함함)하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 세포에 표 2, 3, 또는 4의 서열 중 임의의 것을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, AATD를 치료 (AATD에 의해 유발되는 병태 또는 질환의 치료를 포함함)하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 세포에 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하는 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 표 5의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함하는 센스 가닥 및 표 4의 서열 중 임의의 것을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, AATD를 치료 (AATD에 의해 유발되는 병태 또는 질환의 치료를 포함함)하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 표 5의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함하는 센스 가닥 및 표 4의 서열 중 임의의 것을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 치료 유효량으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 표 5의 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어지는 센스 가닥 및 표 4의 서열 중 임의의 것의 핵염기 서열로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함하는 AAT RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 다른 실시양태에서, 표 5의 변형 서열 중 임의의 것의 변형 서열로 이루어지는 센스 가닥 및 표 4의 변형 서열 중 임의의 것의 변형 서열로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함하는 AAT RNAi 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 표 6에 기재된 듀플렉스 구조를 갖는 하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 도 1, 도 2, 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7, 또는 도 8 중 어느 하나에 제시된 구조를 포함하거나, 이러한 구조로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이러한 구조로 이루어지는 구조를 갖는다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 AAT 유전자 (서열식별번호: 1) 상의 특정 위치를 표적화하도록 디자인된다. 본원에서 규정된 바와 같이, 안티센스 가닥 서열은 유전자 상의 소정의 위치에서 AAT 유전자를 표적화하도록 디자인되고, 이때 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기는 유전자와 염기 쌍을 형성할 때 유전자 상의 소정의 위치로부터 (3' 단부를 향해) 뉴클레오티드 19개 하류인 위치와 정렬될 것이다. 예를 들어, 본원의 표 1, 2, 및 3에 도시된 바와 같이, 위치 1000에서 AAT 유전자를 표적화하도록 디자인된 안티센스 가닥 서열은 유전자와 염기 쌍을 형성할 때 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기가 AAT 유전자의 위치 1018과 정렬되는 것을 필요로 한다. 본원에서 제공된 바와 같이, 적어도 16개의 연속적인 뉴클레오티드의 코어 신장물 서열에 걸쳐 안티센스 가닥 및 유전자의 적어도 85%의 상보성 (예를 들어, 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%의 상보성)이 있는 한, AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1의 핵염기가 유전자에 대해 상보적인 것을 필요로 하지 않는다. 예를 들어, AAT 유전자의 위치 1000을 표적화하도록 디자인된 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 경우, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기는 유전자의 위치 1018과 정렬되어야 한다; 그러나, 적어도 16개의 연속적인 뉴클레오티드의 코어 신장물 서열에 걸쳐 안티센스 가닥 및 유전자의 적어도 85%의 상보성 (예를 들어, 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%의 상보성)이 있는 한, 안티센스 가닥의 5' 말단 핵염기는 AAT 유전자의 위치 1018에 대해 상보적일 수는 있지만, 상보적일 필요는 없다. 특히, 본원에 개시된 다양한 실시예에 의해 제시되는 바와 같이, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥이 유전자에 결합하는 특정 부위 (예를 들어, AAT RNAi 작용제가 위치 1000, 위치 1142, 또는 일부 다른 위치에서 AAT 유전자를 표적화하도록 디자인되는지 여부)는 AAT RNAi 작용제에 의해 달성되는 억제의 수준에 매우 중요하다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 서열은 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)의 서열 표적 위치 1000을 갖도록 디자인된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 80) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은UGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 80) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 81) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 81) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 429) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 429) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACU (서열식별번호: 430) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACU (서열식별번호: 430) (여기서, 모든 또는 실질적으로 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 429) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 80) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACU (서열식별번호: 430) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 81) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 857)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 885)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 864)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 866)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 857)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 885)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 864)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 866)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04824의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04825의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04826의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04827의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04828의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04829의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04830의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04831의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 듀플렉스 AD04832의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04833의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04834의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04835의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04836의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AD04837의 듀플렉스 구조를 포함하거나, 이로 이루어지거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 80) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 80은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 19에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 80) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 80은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 19에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 81) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 81은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 19에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 AGUUAAACAUGCCUAAACG (서열식별번호: 81) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 81은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 19에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 429) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하고, 서열식별번호: 429의 위치 19는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하는 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 429) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 429의 위치 19는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하는 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACU (서열식별번호: 430) (여기서, 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하고, 서열식별번호: 430의 위치 19는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하는 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAI 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACU (서열식별번호: 430) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하고, 서열식별번호: 430의 위치 19는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하는 뉴클레오티드와 염기 쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 794는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 794는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 839는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 22에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 839는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 22에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 800은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 800은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 801은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 801은 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1 내지 21에 위치한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 794은 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 857)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 839는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 885)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 800은 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 864)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고,서열식별번호: 801은 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 866)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGUU (서열식별번호: 794) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 794는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 CGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 857)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCUU (서열식별번호: 839) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 839는 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUU (서열식별번호: 885)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCG (서열식별번호: 800) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 800은 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 CGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 864)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 UGUUAAACAUGCCUAAACGCU (서열식별번호: 801) (여기서, 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드임)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어지고, 서열식별번호: 801은 안티센스 가닥의 5' 말단 단부에 위치하며, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이한 AGCGUUUAGGCAUGUUUAACA (서열식별번호: 866)의 핵염기 서열을 포함하거나 또는 이루어진다.
본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 또한 하나 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 또한 하나 이상의 표적화 기 또는 연결 기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 표적화 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 아시알로당단백질 수용체 리간드로 구성된다. 일부 실시양태에서, 아시알로당단백질 수용체 리간드는 갈락토스 또는 갈락토스-유도체 클러스터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈락토스-유도체 클러스터는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 리간드는 N-아세틸-갈락토스아민 삼량체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥에 접합된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu (서열식별번호: 913) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 센스 가닥은 적어도 실질적으로 안티센스 가닥에 상보적이다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu (서열식별번호: 958) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 센스 가닥은 적어도 실질적으로 안티센스 가닥에 상보적이다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg (서열식별번호: 959) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 센스 가닥은 적어도 실질적으로 안티센스 가닥에 상보적이다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu (서열식별번호: 960) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, 센스 가닥은 적어도 실질적으로 안티센스 가닥에 상보적이다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu (서열식별번호: 913)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') cguuuaGfGfCfauguuuaacausu (서열식별번호: 1276) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고; 임의적으로 센스 가닥 상에 1개, 2개 또는 이를 초과하는 개수의 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)가 존재하고; 임의적으로 센스 가닥의 5' 말단 단부에 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드가 연결된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu (서열식별번호: 958)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') gcguuuaGfGfCfauguuuaacausu (서열식별번호: 1277) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고; 임의적으로 센스 가닥 상에 1개, 2개 또는 이를 초과하는 개수의 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)가 존재하고; 임의적으로 센스 가닥의 5' 말단 단부에 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드가 연결된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg (서열식별번호: 959)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') cgcguuuaGfGfCfauguuuaaca (서열식별번호: 1278) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고; 임의적으로 센스 가닥 상에 1개, 2개 또는 이를 초과하는 개수의 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)가 존재하고; 임의적으로 센스 가닥의 5' 말단 단부에 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드가 연결된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu (서열식별번호: 960)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') agcguuuaGfGfCfauguuuaaca (서열식별번호: 1279) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결임)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고; 임의적으로 센스 가닥 상에 1개, 2개 또는 이를 초과하는 개수의 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)가 존재하고; 임의적으로 센스 가닥의 5' 말단 단부에 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드가 연결된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu (서열식별번호: 913)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') (NAG37)s(invAb)scguuuaGfGfCfauguuuaacausu(invAb) (서열식별번호: 1028) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)이며; (NAG37)은 본원에서 표 7에서 제시된 구조를 갖는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드임)를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu (서열식별번호: 958)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') (NAG37)s(invAb)sgcguuuaGfGfCfauguuuaacausu(invAb) (서열식별번호: 1030) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)이며; (NAG37)은 본원에서 표 7에서 제시된 구조를 갖는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드임)를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg (서열식별번호: 959)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') (NAG37)s(invAb)scgcguuuaGfGfCfauguuuaacas(invAb) (서열식별번호: 1024) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)이며; (NAG37)은 본원에서 표 7에서 제시된 구조를 갖는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드임)를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 서열 (5' → 3') usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu (서열식별번호: 960)를 포함하거나 또는 이로 이루어지고, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 서열 (5' → 3') (NAG37)s(invAb)sagcguuuaGfGfCfauguuuaacas(invAb) (서열식별번호: 1033) (여기서, a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; Af, Cf, Gf, 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신, 또는 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 (invAb)이며; (NAG37)은 본원에서 표 7에서 제시된 구조를 갖는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드임)를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 본원에서 표 7에서 규정된 바와 같은, (PAZ), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s의 구조를 갖는 하나 이상의 표적화 기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 본원에서 표 7에서 규정된 바와 같은, (PAZ), (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s의 구조를 갖는 센스 가닥의 5' 단부 상의 하나의 표적화 기를 포함한다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 개시된 AAT RNAi 작용제 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물 내로 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 개시된 AAT RNAi 작용제 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 본원에 개시된 조성물은 제약 조성물이다.
하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물은 국소 치료를 원하는지 또는 전신 치료를 원하는지 여부에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 피막내, 피부하 (예를 들어, 이식된 장치를 통함), 및 실질내 투여를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 개시된 AAT RNAi 작용제 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 포함하는 본원에 기술된 조성물은 키트, 용기, 팩, 분배기, 사전-충전 주사기 또는 바이알 내에 포장된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 조성물은 비경구로 투여된다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제 및 이를 포함하는 조성물은 대상체에서의 알파-1 항트립신 유전자의 발현을 억제하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 AATD가 있는 것으로 진단된 인간이다.
일부 실시양태에서, 표 1에 열거된 서열 중 어느 하나를 갖는 AAT mRNA의 일부분에 적어도 부분적으로 상보적인 안티센스 가닥이 있는 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 AAT 유전자의 발현을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제 및 이를 포함하는 조성물은 AATD (알파-1 항트립신 결핍에 의해 유발되는 병태 또는 질환을 포함함)의 치료를 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제 및 이를 포함하는 조성물의 투여에 의해 치료, 예방 및/또는 관리될 수 있는 병태 또는 질환은 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 트랜스아미니티스, 담즙정체, 섬유증, 또는 전격성 간 부전을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 각각 독립적으로 변형되거나 또는 변형되지 않을 수 있는 연결된 뉴클레오시드들의 중합체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "RNAi 작용제" 또는 "RNAi 유발제"는 서열 특이적 방식으로 표적 mRNA의 메신저 RNA (mRNA) 전사체를 분해하거나 또는 이의 번역을 억제할 수 있는 RNA 또는 RNA-유사 (예를 들어, 화학적으로 변형된 RNA) 올리고뉴클레오티드 분자를 함유하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, RNAi 작용제는 RNA 간섭 메커니즘 (즉, 포유동물 세포의 RNA 간섭 경로 기구 (RNA-유도 침묵화 복합체 또는 RISC)와의 상호작용을 통해 RNA 간섭을 유도함)을 통해, 또는 임의의 대안적인 메커니즘(들) 또는 경로(들)에 의해 작동할 수 있다. RNAi 작용제가, 이러한 용어가 본원에서 사용된 바와 같이, 주로 RNA 간섭 메커니즘을 통해 작동하지는 것으로 여겨지지만, 개시된 RNAi 작용제는 임의의 특정 경로 또는 메커니즘에 의해 구속되거나 또는 이에 제한되지 않는다. 본원에 개시된 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥으로 구성되고, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 이중-가닥 RNA (dsRNA), 마이크로 RNA (miRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 및 다이서 기질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 표적화되는 mRNA (예를 들어 AAT mRNA)에 적어도 부분적으로 상보적이다. RNAi 작용제는 하나 이상의 변형 뉴클레오티드 및/또는 하나 이상의 비-포스포디에스테르 연결을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 소정의 유전자의 발현을 언급할 때의 용어 "침묵시킨다", "감소시킨다", "억제한다", "하향-조절한다" 또는 "녹다운시킨다"는 유전자가 전사되는 세포, 세포 군, 조직, 기관, 또는 대상체 내의 유전자로부터 전사된 RNA의 수준 또는 mRNA로부터 번역된 폴리펩티드, 단백질 또는 단백질 서브유닛의 수준에 의해 측정된 바와 같은 유전자 발현이 세포, 세포 군, 조직, 기관 또는 대상체가 본원에 기술된 RNAi 작용제로 처치될 때 이렇게 처치되지 않은 제2 세포, 세포 군, 조직, 기관 또는 대상체에 비교하여 감소된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "서열" 및 "뉴클레오티드 서열"은 표준 명명법을 사용하여 일련의 문자로 기술된, 일련의 또는 연속된 핵염기 또는 뉴클레오티드를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "염기", "뉴클레오티드 염기", 또는 "핵염기"는 모든 핵산의 표준 구성 성분인 헤테로고리형 피리미딘 또는 퓨린 화합물이고, 아데닌 (A), 구아닌 (G), 시토신 (C), 티민 (T), 및 우라실 (U) 뉴클레오티드를 형성하는 염기를 포함한다. 핵염기는, 비제한적으로, 만능 염기, 소수성 염기, 혼잡 염기, 크기-확장 염기, 및 플루오린화 염기를 포함하도록 추가로 변형될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오티드"는 변형 뉴클레오티드 (예를 들어, 뉴클레오티드 모방체, 무염기 잔기 (Ab), 또는 대용 교체 모이어티)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 지시되지 않는 한, 용어 "상보적"은, 제1 핵염기 또는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, RNAi 작용제 센스 가닥 또는 표적화된 mRNA)을 제2 핵염기 또는 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, RNAi 작용제 안티센스 가닥 또는 단일-가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드)과 관련하여 기술하도록 사용되었을 때, 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드가 특정 표준 조건 하에 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 혼성화하고 (포유동물의 생리학적 조건 (또는 시험과 내에서의 유사한 조건) 하에 염기 쌍 수소 결합을 형성하고), 듀플렉스 또는 이중 나선 구조를 형성하는 능력을 의미한다. 적어도 상기 혼성화 요건이 충족되는 한, 상보적 서열은 왓슨-크릭 염기 쌍 또는 비-왓슨-크릭 염기 쌍을 포함하고, 천연 또는 변형 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 모방체를 포함한다. 서열 동일성 또는 상보성은 변형에 독립적이다. 예를 들어, 본원에서 정의된 바와 같은 a 및 Af는 U (또는 T)에 상보적이고, 동일성 또는 상보성을 결정하기 위한 목적으로 A와 동일하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "완벽하게 상보적" 또는 "완전히 상보적"은 제1 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 모든 (100％의) 핵염기 또는 뉴클레오티드가 제2 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 동일한 개수의 핵염기 또는 뉴클레오티드와 혼성화할 것임을 의미한다. 연속 서열은 제1 또는 제2 뉴클레오티드 서열 모두 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부분적으로 상보적"은 핵염기 서열의 혼성화된 쌍에서, 제1 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 염기 모두가 아니라 이의 적어도 70%가 제2 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 동일한 개수의 염기와 혼성화할 것임을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 상보적"은 핵염기 서열의 혼성화된 쌍에서, 제1 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 염기 모두가 아니라 이의 적어도 85%가 제2 폴리뉴클레오티드의 연속 서열 내의 동일한 개수의 염기와 혼성화할 것임을 의미한다. 본원에서의 용어 "상보적", "완전히 상보적", "부분적으로 상보적", 및 "실질적으로 상보적"은 RNAi 작용제의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이 또는 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 AAT mRNA의 서열 사이에 매칭되는 핵염기 또는 뉴클레오티드에 관련하여 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 핵산 서열에 적용된 바와 같은 용어 "실질적으로 동일한" 또는 "실질적 동일성"은 핵산 서열이 기준 서열에 비교하여 적어도 약 85% 서열 동일성 또는 이를 초과하는 값, 예를 들어, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다는 것을 의미한다. 서열 동일성의 백분율은 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교 창에 걸쳐 비교함으로써 결정된다. 백분율은 동일한 핵산 염기가 양쪽 서열에서 발생하는 위치의 개수를 결정하여 매칭되는 위치의 수를 산출하고, 매칭되는 위치의 개수를 비교 창 내의 위치의 총 개수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다. 본원에 개시된 발명은 본원에 개시된 것들과 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 등은 대상체에서 질환의 하나 이상의 증상으로부터의 완화 또는 이의 수, 중증도 및/또는 빈도의 경감을 제공하도록 취해지는 방법 또는 단계를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 및 "치료"는 대상체에서의 질환의 하나 이상의 증상의 수, 중증도 및/또는 빈도의 방지, 관리, 예방적 치료 및/또는 억제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "세포 내로의 도입"이라는 구절은, RNAi 작용제를 지칭할 때, RNAi 작용제를 세포 내로 기능적으로 전달하는 것을 의미한다. "기능적 전달"은 RNAi 작용제가 예상되는 생물학적 활성, 예를 들어, 유전자 발현의 서열-특이적 억제를 가질 수 있게 하는 방식으로 RNAi 작용제를 세포에 전달하는 것을 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 기호 ""의 사용은 본원에 기술된 발명의 범주에 따른 임의의 기 또는 기들이 이에 연결될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 분자식이 동일하지만 이들의 원자의 성질 또는 결합 순서 면에서 또는 공간 내에서의 이들의 분자의 배열 면에서 상이한 화합물들을 지칭한다. 공간 내에서의 이들의 원자의 배열 면에서 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"로 명명되고, 중첩가능하지 않은 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체", 또는 때때로 광학 이성질체로 명명된다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 명명된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정 형상을 갖는 것으로 구조 면에서 구체적으로 확인되지 않는 한, 비대칭 중심이 존재하고 따라서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기타 입체 이성질체 형상을 일으키는 각각의 구조에 대해, 본원에 개시된 각각의 구조는 이들의 광학적으로 순수한 형태 및 라세미 형태를 포함하여 모든 이러한 가능한 이성질체를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 개시된 구조는 부분 입체 이성질체, 뿐만 아니라 단일한 입체 이성질체의 혼합물을 포함하도록 의도된다.
본원의 청구범위에서 사용된 바와 같이, "~로 이루어지는"이라는 구절은 청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본원의 청구범위에서 사용될 때, "본질적으로 ~로 이루어지는"은 청구범위의 범주를 명시된 물질 또는 단계 및 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 화합물 및 조성물이, 화합물 또는 조성물이 놓이는 환경에 따라, 양성자화 또는 탈양성자화 상태의 특정 원자 (예를 들어, N, O, 또는 S 원자)를 가질 수 있다는 것을 쉽게 이해 및 인지할 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 구조는 특정한 관능기, 예를 들어, OH, SH, 또는 NH가 양성자화 또는 탈양성자화될 수 있는 것으로 생각한다. 본원의 개시내용은, 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 쉽게 이해할 바와 같이, 개시된 화합물 및 조성물을 환경 (예컨대 pH)을 기초로 하는 이들의 양성자화 상태와 관계 없이 포함하도록 의도된다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 물질이 하기에 기술된다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 전문이 참조로 포함된다. 충돌되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선한다. 추가적으로, 물질, 방법 및 예는 예시적일 뿐이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 목표, 특색, 측면 및 장점이 하기의 상세한 설명, 첨부 도면 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1a 내지 1e는 나트륨 염으로서 제시된 AD04828의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 2a 내지 2e는 유리 산으로서 제시된 AD04828의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 3a 내지 3e는 나트륨 염으로서 제시된 AD04831의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 4a 내지 4e는 유리 산으로서 제시된 AD04831의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 5a 내지 5e는 나트륨 염으로서 제시된 AD04836의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 6a 내지 6e는 유리 산으로서 제시된 AD04836의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 7a 내지 7e는 나트륨 염으로서 제시된 AD04837의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 8a 내지 8e는 유리 산으로서 제시된 AD04837의 화학적 듀플렉스 구조를 나타낸다.
도 9는 실시예 4에 따른 3 mg/kg의 AD04824, AD04825, AD04826, 또는 AD04827의 단일 피하 투여 후의 사이노몰거스 원숭이 (사이노) (n=3)에서의 평균 정규화 사이노 AAT (cAAT) 혈청 수준을 나타내는 막대 그래프이다. AAT 혈청 수준을 평균 처치-전 값에 대해 정규화하였다. 표준 편차로서 실험 오차가 제시된다.
도 10은 실시예 5에 따른 3 mg/kg의 AD04828, AD04836, AD04831, 또는 AD04837의 단일 피하 투여 후의 사이노 (n=2 또는 n=3)에서의 평균 정규화 cAAT 혈청 수준을 나타내는 막대 그래프이다. AAT 혈청 수준을 평균 처치-전 값에 대해 정규화하였다. 표준 편차로서 실험 오차가 제시된다.
도 11은 실시예 7에 따른, 기준선 대조군에 대해 정규화된, 8주 동안 q2w로 투약된 식염수 또는 듀플렉스 구조 AD04837을 갖는 NAG-접합 AAT RNAi 작용제가 투약된 PiZ 마우스의 간으로부터의 가용성 분획 (Z-AAT 단량체)의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 개별적인 마우스 측정치가 처치 군에 의해 군으로 묶여 제시되고, 표준 편차로서 실험 오차가 제시된다.
도 12는 실시예 7에 따른, 식염수 또는 듀플렉스 구조 AD04837을 갖는 NAG-접합 AAT RNAi 작용제가 투약된 PiZ 마우스의 간으로부터의 불용성 분획 (Z-AAT 중합체)의 웨스턴 블롯 분석의 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 개별적인 마우스 측정치가 처치 군에 의해 군으로 묶여 제시되고, 표준 편차로서 실험 오차가 제시된다.
상세한 설명
RNAi 작용제
AAT 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제 (본원에서 AAT RNAi 작용제 또는 AAT RNAi 유발젤 지칭됨)가 본원에서 개시딘다. 각각의 AAT RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 뉴클레오티드 16개 내지 30개 길이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 뉴클레오티드 17개 내지 26개 길이일 수 있다. 센스 및 안티센스 가닥은 길이가 동일할 수 있거나, 또는 길이가 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 뉴클레오티드 17-21개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 뉴클레오티드 21-26개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 뉴클레오티드 21-24개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 뉴클레오티드 약 19개 길이인 한편, 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 약 21개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 뉴클레오티드 약 21개 길이인 한편, 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 약 23개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 뉴클레오티드 23개 길이이고, 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 21개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 및 안티센스 가닥 양쪽 모두 각각 뉴클레오티드 21개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 뉴클레오티드 22개 길이이고, 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 21개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥은 뉴클레오티드 19개 길이이고, 안티센스 가닥은 뉴클레오티드 21개 길이이다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제 센스 및 안티센스 가닥은 각각 독립적으로 뉴클레오티드 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26개 길이이다. 일부 실시양태에서, 이중-가닥 RNAi 작용제는 뉴클레오티드 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개 듀플렉스 길이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 완벽한 또는 실질적인 상보성의 영역은 뉴클레오티드 16-26개 (예를 들어, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26개)의 길이이고, 안티센스 가닥의 5' 단부에서 또는 그 부근에서 발생한다 (예를 들어, 이러한 영역은 안티센스 가닥의 5' 단부로부터 완벽하게 또는 실질적으로 상보적이지 않은 뉴클레오티드 0, 1, 2, 3, 또는 4개만큼 분리될 수 있다).
센스 가닥 및 안티센스 가닥 각각은 핵염기 16 내지 23개 길이의 코어 신장물 서열을 함유한다. 안티센스 가닥 코어 신장물 서열은 AAT mRNA 표적 내에 존재하는 뉴클레오티드 서열 (때때로, 예를 들어, 표적 서열로 지칭됨)에 100% (완벽하게) 상보적이거나 또는 적어도 약 85% (실질적으로) 상보적이다. 센스 가닥 코어 신장물 서열은 안티센스 가닥 내의 코어 신장물 서열에 100% (완벽하게) 상보적이거나 또는 적어도 약 85% (실질적으로) 상보적이고, 따라서 센스 가닥 코어 신장물 서열은 AAT mRNA 표적 내에 존재하는 뉴클레오티드 서열 (표적 서열)과 완벽하게 동일하거나 또는 적어도 약 85% 동일하다. 센스 가닥 코어 신장물 서열은 상응하는 안티센스 코어 서열과 길이가 동일할 수 있거나, 또는 길이가 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 코어 신장물 서열은 뉴클레오티드 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개 길이이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥 코어 신장물 서열은 뉴클레오티드 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개 길이이다.
AAT RNAi 작용제를 형성하는데 사용된 뉴클레오티드 서열의 예가 표 2, 3, 4 및 5에서 제공된다. 표 2, 3, 4, 및 5의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 서열을 포함하는 AAT RNAi 작용제 듀플렉스의 예가 표 6에서 제시된다.
AAT RNAi 작용제 센스 및 안티센스 가닥은 어닐링되어 듀플렉스를 형성한다. AAT RNAi 작용제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 서로 부분적으로, 실질적으로, 또는 완전히 상보적일 수 있다. 상보적 듀플렉스 영역 내에서, 센스 가닥 코어 신장물 서열은 안티센스 코어 신장물 서열에 적어도 85% 상보적 또는 100% 상보적이다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥 코어 신장물 서열은 안티센스 가닥 코어 신장물 서열의 상응하는 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23개 뉴클레오티드 서열에 적어도 85% 또는 100% 상보적인 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개 뉴클레오티드의 서열을 함유한다 (즉, AAT RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 코어 신장물 서열은 적어도 85%의 염기가 쌍을 이루거나 또는 100%의 염기가 쌍을 이룬 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개 뉴클레오티드의 영역을 갖는다).
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다.
센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 임의적으로 및 독립적으로 코어 신장물 서열의 3' 단부, 5' 단부, 또는 3' 및 5' 단부 양쪽 모두에 추가적인 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 뉴클레오티드 (연장물)를 함유할 수 있다. 존재하는 경우의 안티센스 가닥의 추가적인 뉴클레오티드는 AAT mRNA 내의 상응하는 서열에 상보적일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 존재하는 경우의 센스 가닥의 추가적인 뉴클레오티드는 AAT mRNA 내의 상응하는 서열과 동일할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 존재하는 경우의 안티센스 가닥의 추가적인 뉴클레오티드는 존재하는 경우의 상응하는 센스 가닥의 추가적인 뉴클레오티드에 상보적일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 연장물은 센스 가닥 코어 신장물 서열 및/또는 안티센스 가닥 코어 신장물 서열의 5' 및/또는 3' 단부의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 뉴클레오티드를 포함한다. 센스 가닥 상의 연장물 뉴클레오티드는 상응하는 안티센스 가닥 내의 코어 신장물 서열 뉴클레오티드 또는 연장물 뉴클레오티드인 뉴클레오티드에 상보적일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 반대로, 안티센스 가닥 상의 연장물 뉴클레오티드는 상응하는 센스 가닥 내의 코어 신장물 서열 뉴클레오티드 또는 연장물 뉴클레오티드인 뉴클레오티드에 상보적일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 양쪽 모두 3' 및 5' 연장물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 하나의 가닥의 3' 연장물 뉴클레오티드 중 하나 이상이 다른 가닥의 하나 이상의 5' 연장물과 염기 쌍을 이룬다. 다른 실시양태에서, 하나의 가닥의 3' 연장물 뉴클레오티드 중 하나 이상이 다른 가닥의 하나 이상의 5' 연장물과 염기 쌍을 이루지 않는다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 3' 연장물이 있는 안티센스 가닥 및 5' 연장물이 있는 센스 가닥을 갖는다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 뉴클레오티드 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 길이의 3' 연장물이 있는 안티센스 가닥을 포함한다. 다른 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 뉴클레오티드 1, 2, 또는 3개 길이의 3' 연장물이 있는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 연장물 뉴클레오티드 중 하나 이상은 우라실 또는 티미딘 뉴클레오티드 또는 상응하는 AAT mRNA 서열에 상보적인 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 3' 안티센스 가닥 연장물은 하기 서열 중 하나를 포함하거나 또는 이로 이루어지지만, 이에 제한되지는 않는다: AUA, UGCUU, CUG, UG, UGCC, CUGCC, CGU, CUU, UGCCUA, CUGCCU, UGCCU, UGAUU, GCCUAU, T, TT, U, UU (각각 5' → 3'으로 열거됨).
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 3' 단부는 추가적인 무염기 잔기 (Ab)를 포함할 수 있다. "무염기 잔기" 또는 "무염기 부위"는 당의 1' 위치에서 핵염기가 결여된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥의 3' 단부에 Ab 또는 AbAb가 부가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 무염기 잔기(들)는 역전 무염기 잔기 (invAb)로서 부가될 수 있다 (표 7 참조). (예를 들어, 문헌 [F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16] 참조).
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 뉴클레오티드 1, 2, 3, 4, 또는 5개 길이의 3' 연장물이 있는 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥 연장물 뉴클레오티드 중 하나 이상은 아데노신, 우라실, 또는 티미딘 뉴클레오티드, AT 디뉴클레오티드, 또는 AAT mRNA 서열 내의 뉴클레오티드에 상응하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 3' 센스 가닥 연장물은 하기 서열 중 하나를 포함하거나 또는 이로 이루어지지만, 이에 제한되지는 않는다: T, UT, TT, UU, UUT, TTT, 또는 TTTT (각각 5' → 3'으로 열거됨).
일부 실시양태에서, 센스 가닥의 3' 단부는 추가적인 무염기 잔기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, UUAb, UAb, 또는 Ab가 센스 가닥의 3' 단부에 부가된다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥의 3' 단부에 부가된 하나 이상의 무염기 잔기가 역전된다 (invAb). 일부 실시양태에서, 하나 이상의 역전 무염기 잔기 또는 무염기 부위가 표적화 리간드와 RNAi 작용제의 센스 가닥의 핵염기 서열 사이에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥의 말단 단부 또는 말단 단부들에서 또는 이의 근처에서 하나 이상의 역전 무염기 잔기 또는 무염기 부위를 포함하는 것은 RNAi 작용제의 강화된 활성 또는 다른 바람직한 성질을 허용한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 뉴클레오티드 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 길이의 5' 연장물이 있는 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥 연장물 뉴클레오티드 중 하나 이상은 우라실 또는 아데노신 뉴클레오티드 또는 AAT mRNA 서열 내의 뉴클레오티드에 상응하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥 5' 연장물은 하기 서열 중 하나이지만, 이에 제한되지는 않는다: CA, AUAGGC, AUAGG, AUAG, AUA, A, AA, AC, GCA, GGCA, GGC, UAUCA, UAUC, UCA, UAU, U, UU (각각 5' → 3'으로 열거됨). 센스 가닥은 3' 연장물 및/또는 5' 연장물이 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 센스 가닥의 5' 단부는 하나 이상의 추가적인 무염기 잔기 (예를 들어, (Ab) 또는 (AbAb))를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 센스 가닥의 5' 단부에 부가된 하나 이상의 무염기 잔기는 역전될 수 있다 (예를 들어, invAb). 일부 실시양태에서, 하나 이상의 역전 무염기 잔기가 표적화 리간드와 RNAi 작용제의 센스 가닥의 핵염기 서열 사이에 삽입될 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥의 말단 단부 또는 말단 단부들에서 또는 이의 근처에서 하나 이상의 역전 무염기 잔기를 포함하는 것은 RNAi 작용제의 강화된 활성 또는 다른 바람직한 성질을 허용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무염기 (데옥시리보스) 잔기는 리비톨 (무염기 리보스) 잔기로 교체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 코어 신장물 서열의 3' 단부, 또는 안티센스 가닥 서열의 3' 단부는 역전 무염기 잔기 (invAb (표 7 참조))를 포함할 수 있다.
AAT RNAi 작용제를 형성하는데 사용된 서열의 예가 표 2, 3, 4, 및 5에서 제공된다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 3, 또는 4의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17, 2-15, 2-17, 1-18, 2-18, 1-19, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 1-22, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24, 또는 2-24의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 4의 변형 서열 중 어느 하나의 변형 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 5-22, 5-23, 5-24, 6-23, 6-24, 7-24의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 5의 변형 서열 중 어느 하나의 변형 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 개수의 뉴클레오티드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 가닥은 상이한 개수의 뉴클레오티드를 함유한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥 5' 단부 및 안티센스 가닥 3' 단부는 평활 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥 3' 단부 및 안티센스 가닥 5' 단부는 평활 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 양쪽 단부가 평활 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 어느쪽 단부도 평활 단부가 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, 평활 단부는 2개의 어닐링된 가닥의 말단 뉴클레오티드가 상보적인 (상보적 염기 쌍을 형성하는) 이중 가닥 RNAi 작용제의 말단을 지칭한다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥 5' 단부 및 안티센스 가닥 3' 단부는 풀린 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 센스 가닥 3' 단부 및 안티센스 가닥 5' 단부는 풀린 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 양쪽 단부는 풀린 단부를 형성한다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 어느쪽 단부도 풀린 단부가 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, 풀린 단부는 2개의 어닐링된 가닥의 말단 뉴클레오티드가 쌍을 형성하지만 (즉, 오버행을 형성하지 않지만) 상보적이지는 않은 (즉, 비-상보적 쌍을 형성하는) 이중 가닥 RNAi 작용제의 단부를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 오버행은 이중 가닥 RNAi 작용제의 하나의 가닥의 단부의 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드의 신장물이다. 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드가 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에 있어, 3' 또는 5' 오버행을 생성시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제는 평활 단부 및 풀린 단부, 평활 단부 및 5' 오버행 단부, 평활 단부 및 3' 오버행 단부, 풀린 단부 및 5' 오버행 단부, 풀린 단부 및 3' 오버행 단부, 2개의 5' 오버행 단부, 2개의 3' 오버행 단부, 5' 오버행 단부 및 3' 오버행 단부, 2개의 풀린 단부, 또는 2개 평활 단부를 함유한다.
변형 뉴클레오티드는, 다양한 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 구축물에서 사용될 때, 세포 내에서 화합물의 활성을 보존하면서 동시에 이러한 화합물의 혈청 안정성을 증가시킬 수 있고, 또한 폴리뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 구축물의 투여 시 인간에서 인터페론 활성을 활성화시킬 가능성을 최소화할 수 있다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 염, 혼합 염, 또는 유리 산으로서 제조되거나 또는 제공된다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 나트륨 염으로서 제조된다. 이러한 형태들은 본원에 개시된 발명의 범주 내이다.
변형 뉴클레오티드
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 변형 뉴클레오티드를 함유한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "변형 뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드 (2'-히드록실 뉴클레오티드) 이외의 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드의 적어도 50% (예를 들어, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%)가 변형 뉴클레오티드이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 변형 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 뉴클레오티드 모방체, 무염기 뉴클레오티드 (본원에서 Ab로 표시됨), 2'-변형 뉴클레오티드, 3' → 3' 연결 (역전) 뉴클레오티드 (본원에서 invdN, invN, invn으로 표시됨), 변형 핵염기-포함 뉴클레오티드, 가교 뉴클레오티드, 펩티드 핵산 (PNA), 2',3'-세코 뉴클레오티드 모방체 (비-잠금 핵염기 유사체, 본원에서 NUNA 또는 NUNA로 표시됨), 잠금 뉴클레오티드 (본원에서 NLNA 또는 NLNA로 표시됨), 3'-O-메톡시 (2' 뉴클레오시드간 연결된) 뉴클레오티드 (본원에서 3'-OMen으로 표시됨), 2'-F-아라비노 뉴클레오티드 (본원에서 NfANA 또는 NfANA로 표시됨), 5'-Me, 2'-플루오로 뉴클레오티드 (본원에서 5Me-Nf로 표시됨), 모르폴리노 뉴클레오티드, 비닐 포스포네이트 데옥시리보뉴클레오티드 (본원에서 vpdN으로 표시됨), 비닐 포스포네이트를 함유하는 뉴클레오티드, 및 시클로프로필 포스페이트를 함유하는 뉴클레오티드 (cPrpN)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 2'-변형 뉴클레오티드 (즉, 5원 당 고리의 2' 위치에 히들록실 기 이외의 기가 있는 뉴클레오티드)는 2'O-메틸 뉴클레오티드 (본원에서 뉴클레오티드 서열 내에서 소문자 'n'으로 표시됨), 2'-데옥시-2'-플루오로 뉴클레오티드 (본원에서 Nf로 표시되고, 본원에서 2'-플루오로 뉴클레오티드로도 표시됨), 2'-데옥시 뉴클레오티드 (본원에서 dN으로 표시됨), 2'-메톡시에틸 (2'-O-2-메톡실에틸) 뉴클레오티드 (본원에서 NM 또는 2'-MOE로 표시됨), 2'-아미노 뉴클레오티드, 및 2'-알킬 뉴클레오티드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 소정의 화합물 내의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없다. 역으로, 단일한 AAT RNAi 작용제에서 또는 심지어 이의 단일한 뉴클레오티드에서 하나를 초과하는 변형이 혼입될 수 있다. AAT RNAi 작용제 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 관련 기술 분야에 공지된 방법에 의해 합성되고/되거나 변형될 수 있다. 하나의 뉴클레오티드에서의 변형은 또 다른 뉴클레오티드에서의 변형에 독립적이다.
변형 핵염기는 합성 및 천연 핵염기, 예컨대 5-치환 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환 퓨린, (예를 들어, 2-아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실, 또는 5-프로피닐시토신), 5-메틸시토신 (5-me-C), 5-히드록시메틸 시토신, 이노신, 크산틴, 하이포크산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-알킬 (예를 들어, 6-메틸, 6-에틸, 6-이소프로필, 또는 6-n-부틸) 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-알킬 (예를 들어, 2-메틸, 2-에틸, 2-이소프로필, 또는 2-n-부틸) 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민, 2-티오시토신, 5-할로우라실, 시토신, 5-프로피닐 우라실, 5-프로피닐 시토신, 6-아조 우라실, 6-아조 시토신, 6-아조 티민, 5-우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-술프히드릴, 8-티오알킬, 8-히드록실 및 기타 8-치환 아데닌 및 구아닌, 5-할로 (예를 들어, 5-브로모), 5-트리플루오로메틸, 및 기타 5-치환 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 및 3-데아자아데닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형 뉴클레오티드를 나타내는 RNAi 작용제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 양쪽 모두 내의 4개 이하 (즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4개)의 뉴클레오티드가 리보뉴클레오티드 (즉, 미변형)인 RNAi 작용제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 존재하는 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형 뉴클레오티드인 센스 가닥은 센스 가닥 내의 2개 이하 (즉, 0, 1, 또는 2개)의 뉴클레오티드가 리보뉴클레오티드인 센스 가닥이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 존재하는 실질적으로 모든 뉴클레오티드가 변형 뉴클레오티드인 안티센스 가닥은 센스 가닥 내의 2개 이하 (즉, 0, 1, 또는 2개)의 뉴클레오티드가 리보뉴클레오티드인 안티센스 가닥이다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제의 하나 이상의 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드이다.
변형 뉴클레오시드간 연결
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 하나 이상의 뉴클레오티드는 비-표준 연결 또는 백본 (즉, 변형 뉴클레오시드간 연결 또는 변형 백본)에 의해 연결된다. 변형 뉴클레오시드간 연결 또는 백본은 5'-포스포로티오에이트 기 (본원에서 소문자 "s"로 표시됨), 키랄 포스포로티오에이트, 티오포스페이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬-포스포트리에스테르, 알킬 포스포네이트 (예를 들어, 메틸 포스포네이트 또는 3'-알킬렌 포스포네이트), 키랄 포스포네이트, 포스피네이트, 포스포르아미데이트 (예를 들어, 3'-아미노 포스포르아미데이트, 아미노알킬포스포르아미데이트, 또는 티오노포스포르아미데이트), 티오노알킬-포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 모르폴리노 연결, 정상적인 3'-5' 연결이 있는 보라노포스페이트, 보라노포스페이트의 2'-5' 연결 유사체, 또는 뉴클레오시드 단위의 인접한 쌍들이 3'-5' → 5'-3' 또는 2'-5' → 5'-2' 연결된 역전 극성의 보라노포스페이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 변형 뉴클레오시드간 연결 또는 백본은 인 원자가 결여된다. 인 원자가 결여된 변형 뉴클레오시드간 연결은 단쇄 알킬 또는 시클로알킬 당간 연결, 혼합된 헤테로원자 및 알킬 또는 시클로알킬 당간 연결, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로고리 당간 연결을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 변형 뉴클레오시드간 백본은 실록산 백본, 술피드 백본, 술폭시드 백본, 술폰 백본, 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본, 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 백본, 알켄-함유 백본, 술파메이트 백본, 메틸렌이미노 및 메틸렌히드라지노 백본, 술포네이트 및 술폰아미드 백본, 아미드 백본, 및 혼합된 N, O, S, 및 CH2 성분이 있는 기타 백본을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있거나, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있거나, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 양쪽 모두가 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제의 센스 가닥이 1, 2, 3, 또는 4개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있거나, AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥이 1, 2, 3, 또는 4개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있거나, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 양쪽 모두가 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4개의 포스포로티오에이트 연결을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결은 센스 가닥의 3' 단부로부터 위치 1-3의 뉴클레오티드 사이에 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결은 센스 가닥의 5' 단부로부터 위치 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 4-5, 또는 6-8의 뉴클레오티드 사이에 있다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결은 안티센스 가닥의 5' 단부로부터 위치 1-3의 뉴클레오티드 사이 및 5' 단부로부터 위치 19-21, 20-22, 21-23, 22-24, 23-25, 또는 24-26의 뉴클레오티드 사이에 있다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 센스 가닥 내의 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결 및 안티센스 가닥 내의 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 함유한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 하나 이상의 변형 뉴클레오티드 및 하나 이상의 변형 뉴클레오시드간 연결을 함유한다. 일부 실시양태에서, 2'-변형 뉴클레오시드가 변형 뉴클레오시드간 연결과 조합된다.
AAT RNAi 작용제
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 표 1에 제시된 AAT 게놈의 위치에서 또는 이러한 위치 부근에서 AAT 유전자를 표적화한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 표 1에 개시된 표적 AAT 19량체 서열에 완전히, 실질적으로 또는 적어도 부분적으로 상보적인 코어 신장물 서열을 포함한다.
<표 1>
AAT 19량체 mRNA 표적 서열 (인간 AAT cDNA, 진뱅크(GenBank) NM_000295.4 (서열식별번호: 1)로부터 취해짐)
Figure 112019068966852-pct00002
Figure 112019068966852-pct00003
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 19가 표 1에 개시된 19량체 표적 서열의 위치 1과 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 1이 표 1에 개시된 19량체 표적 서열의 위치 19와 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 2가 표 1에 개시된 19량체 표적 서열의 위치 18과 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥 (5' → 3')의 위치 2 내지 18이 표 1에 개시된 19량체 표적 서열의 위치 18 내지 2에 위치하는 각자의 상보적인 염기 각각과 염기 쌍을 형성할 수 있는 안티센스 가닥을 포함한다.
본원에 개시된 RNAi 작용제에 대해, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 AAT 유전자에 완벽하게 상보적일 수 있거나, 또는 AAT 유전자에 비-상보적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 U, A, 또는 dT이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 센스 가닥과 A:U 또는 U:A 염기 쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 2-18 또는 2-19의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17, 1-18, 또는 2-18의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 (i) 표 2, 표 3, 또는 표 4의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 2-18 또는 2-19의 서열을 포함하는 안티센스 가닥, 및 (ii) 표 2, 표 3, 또는 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17 또는 1-18의 서열을 포함하는 센스 가닥으로 구성된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 하기 표 2에 제시된 코어 19량체 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
<표 2>
AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥 및 센스 가닥 코어 신장물 염기 서열의 예 (N = 임의의 핵염기)
Figure 112019068966852-pct00004
Figure 112019068966852-pct00005
Figure 112019068966852-pct00006
Figure 112019068966852-pct00007
Figure 112019068966852-pct00008
Figure 112019068966852-pct00009
Figure 112019068966852-pct00010
Figure 112019068966852-pct00011
Figure 112019068966852-pct00012
Figure 112019068966852-pct00013
Figure 112019068966852-pct00014
Figure 112019068966852-pct00015
Figure 112019068966852-pct00016
<표 3>
AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥 및 센스 가닥 염기 서열의 예
Figure 112019068966852-pct00017
Figure 112019068966852-pct00018
Figure 112019068966852-pct00019
표 2 또는 표 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 AAT RNAi 작용제 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 변형 뉴클레오티드 또는 미변형 뉴클레오티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표 2 또는 표 3의 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것을 포함하거나 또는 이로 이루어지는 센스 및 안티센스 가닥 서열이 있는 AAT RNAi 작용제는 모두 또는 실질적으로 모두 변형 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 표 2 또는 표 3의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 표 2 또는 표 3의 센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표 2에 개시된 서열에서 열거된 각각의 N은 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표 2에 개시된 서열에서 열거된 N 뉴클레오티드는 다른 가닥 상의 상응하는 위치의 N 뉴클레오티드에 상보적인 핵염기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 표 2에 개시된 서열에서 열거된 N 뉴클레오티드는 다른 가닥 상의 상응하는 위치의 N 뉴클레오티드에 상보적이지 않은 핵염기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 표 2에 개시된 서열에서 열거된 N 뉴클레오티드는 다른 가닥 상의 상응하는 위치의 N 뉴클레오티드와 동일한 핵염기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 표 2에 개시된 서열에서 열거된 N 뉴클레오티드는 다른 가닥 상의 상응하는 위치의 N 뉴클레오티드와 상이한 핵염기를 갖는다.
특정한 변형 AAT RNAi 작용제 센스 및 안티센스 가닥이 표 4 및 표 5에서 제공된다. 변형 AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥, 뿐만 아니라 이의 미변형 기저 핵염기 서열이 표 4에서 제공된다. 변형 AAT RNAi 작용제 센스 가닥, 뿐만 아니라 이의 미변형 기저 서열이 표 5에서 제공된다. AAT RNAi 작용제의 형성에서, 표 4 및 5, 뿐만 아니라 상기 표 2 및 표 3에서 열거된 각각의 미변형 서열 내의 각각의 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드일 수 있다.
본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥을 센스 가닥과 어닐링시킴으로써 형성된다. 표 2, 표 3, 또는 표 5에 열거된 서열을 함유하는 센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4에 열거된 서열을 함유하는 임의의 안티센스 가닥에 혼성화될 수 있고, 단 2개의 서열은 연속적인 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개 뉴클레오티드 서열에 걸쳐 적어도 85% 상보적인 영역을 갖는다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 2 또는 표 3의 서열 중 임의의 것의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 핵염기 서열을 갖는 듀플렉스를 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
변형 뉴클레오티드를 함유하는 안티센스 가닥의 예가 표 4에서 제공된다. 변형 뉴클레오티드를 함유하는 센스 가닥의 예가 표 5에서 제공된다.
표 4 및 5에서 사용된 바와 같이, 하기의 표기법이 변형 뉴클레오티드, 표적화 기, 및 연결 기를 지시하도록 사용된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 쉽게 이해할 바와 같이, 서열에 의해 다르게 지시되지 않는 한, 올리고뉴클레오티드 내에 존재할 때, 단량체들은 서로 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 연결된다:
A = 아데노신-3'-포스페이트;
C = 시티딘-3'-포스페이트;
G = 구아노신-3'-포스페이트;
U = 우리딘-3'-포스페이트
n = 임의의 2'-OMe 변형 뉴클레오티드
a = 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트
as = 2'-O-메틸아데노신-3'-포스포로티오에이트
c = 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트
cs = 2'-O-메틸시티딘-3'-포스포로티오에이트
g = 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트
gs = 2'-O-메틸구아노신-3'-포스포로티오에이트
t = 2'-O-메틸-5-메틸우리딘-3'-포스페이트
ts = 2'-O-메틸-5-메틸우리딘-3'-포스포로티오에이트
u = 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트
us = 2'-O-메틸우리딘-3'-포스포로티오에이트
Nf = 임의의 2'-플루오로 변형 뉴클레오티드
Af = 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트
Afs = 2'-플루오로아데노신-3'-포스포로티오에이트
Cf = 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트
Cfs = 2'-플루오로시티딘-3'-포스포로티오에이트
Gf = 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트
Gfs = 2'-플루오로구아노신-3'-포스포로티오에이트
Tf = 2'-플루오로-5'-메틸우리딘-3'-포스페이트
Tfs = 2'-플루오로-5'-메틸우리딘-3'-포스포로티오에이트
Uf = 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트
Ufs = 2'-플루오로우리딘-3'-포스포로티오에이트
dN = 임의의 2'-데옥시리보뉴클레오티드
dT = 2'-데옥시티미딘-3'-포스페이트
NUNA = 2',3'-세코 뉴클레오티드 모방체 (비-잠금 핵염기 유사체)-3'-포스페이트
NUNAs = 2',3'-세코 뉴클레오티드 모방체 (비-잠금 핵염기 유사체)-3'-포스포로티오에이트
UUNA = 2',3'-세코-우리딘-3'-포스페이트
UUNAs = 2',3'-세코-우리딘-3'-포스포로티오에이트
a_2N = 표 7 참조
a_2Ns = 표 7 참조
pu_2N = 표 7 참조
pu_2Ns = 표 7 참조
Npu = 표 7 참조
Nus = 표 7 참조
NLNA = 잠금 뉴클레오티드
NfANA = 2'-F-아라비노 뉴클레오티드
NM = 2'-메톡시에틸 뉴클레오티드
AM = 2'-메톡시에틸아데노신-3'-포스페이트
AMs = 2'-메톡시에틸아데노신-3'-포스포로티오에이트
TM = 2'-메톡시에틸티미딘-3'-포스페이트
TMs = 2'-메톡시에틸티미딘-3'-포스포로티오에이트
R = 리비톨
(invdN) = 임의의 역전 데옥시리보뉴클레오티드 (3'-3' 연결 뉴클레오티드)
(invAb) = 역전 (3'-3' 연결) 무염기 데옥시리보뉴클레오티드, 표 7 참조
(invAb)s = 역전 (3'-3' 연결) 무염기 데옥시리보뉴클레오티드-5'-포스포로티오에이트, 표 7 참조
(invn) = 임의의 역전 2'-OMe 뉴클레오티드 (3'-3' 연결 뉴클레오티드)
s = 포스포로티오에이트 연결
vpdN = 비닐 포스포네이트 데옥시리보뉴클레오티드
(5Me-Nf) = 5'-Me, 2'-플루오로 뉴클레오티드
cPrp = 시클로프로필 포스포네이트, 표 7 참조
epTcPr = 표 7 참조
epTM = 표 7 참조
(Chol-TEG) = 표 7 참조
(TEG-비오틴) = 표 7 참조
(PEG-C3-SS) = 표 7 참조
(Alk-SS-C6) = 표 7 참조
(C6-SS-Alk) = 표 7 참조
(C6-SS-Alk-Me) = 표 7 참조
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 소정의 올리고뉴클레오티드 서열의 3' 단부의 말단 뉴클레오티드가 전형적으로 소정의 단량체의 각자의 3' 위치에 생체 외에서의 포스페이트 모이어티 대신의 히드록실 (-OH) 기를 가질 것임을 쉽게 이해할 것이다. 본원에서 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 관련 기술 분야의 통상의 기술자의 이러한 이해가 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제 및 AAT RNAi 작용제의 조성물을 기술할 때 사용된다.
표적화 기 및 연결 기는 하기의 것들을 포함하고, 이들의 화학 구조가 하기 표 7에서 제공된다: (PAZ), (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s. 각각의 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥은 서열의 5' 및/또는 3' 단부에 접합된, 임의의 상기 열거된 표적화 기 또는 연결 기, 뿐만 아니라 다른 표적화 또는 연결 기를 가질 수 있다.
<표 4>
AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥 서열
Figure 112019068966852-pct00020
Figure 112019068966852-pct00021
Figure 112019068966852-pct00022
Figure 112019068966852-pct00023
<표 5> AAT RNAi 작용제 센스 가닥 서열
Figure 112019068966852-pct00024
Figure 112019068966852-pct00025
Figure 112019068966852-pct00026
Figure 112019068966852-pct00027
본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 안티센스 가닥을 센스 가닥과 어닐링시킴으로써 형성된다. 표 2, 표 3, 또는 표 5에 열거된 서열을 함유하는 센스 가닥이 표 2, 표 3, 또는 표 4에 열거된 서열을 함유하는 임의의 안티센스 가닥에 혼성화될 수 있고, 단 2개의 서열은 연속적인 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개 뉴클레오티드 서열에 걸쳐 적어도 85% 상보적인 영역을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 안티센스 가닥은 표 4 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제의 센스 가닥은 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것과 뉴클레오티드 0, 1, 2, 또는 3개만큼 상이하다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 3, 또는 4의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17, 2-17, 1-18, 2-18, 1-19, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 1-22, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24, 또는 2-24의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 4의 변형 서열 중 어느 하나의 변형 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 2, 3, 또는 5의 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17, 2-17, 3-17, 4-17, 1-18, 2-18, 3-18, 4-18, 1-19, 2-19, 3-19, 4-19, 1-20, 2-20, 3-20, 4-20, 1-21, 2-21, 3-21, 4-21, 1-22, 2-22, 3-22, 4-22, 1-23, 2-23, 3-23, 4-23, 1-24, 2-24, 3-24, 또는 4-24의 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 센스 가닥은 표 5의 변형 서열 중 어느 하나의 변형 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제에 대해, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 AAT 유전자에 완벽하게 상보적일 수 있거나, 또는 AAT 유전자에 비-상보적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 U, A, 또는 dT (또는 U, A 또는 dT의 변형 버전)이다. 일부 실시양태에서, 안티센스 가닥 (5' 단부에서 → 3' 단부)의 위치 1의 뉴클레오티드는 센스 가닥과 A:U 또는 U:A 염기 쌍을 형성한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제 안티센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 4의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 2-18 또는 2-19의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17 또는 1-18의 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 (i) 표 2, 표 3, 또는 표 4의 안티센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 2-18 또는 2-19의 서열을 포함하는 안티센스 가닥, 및 (ii) 표 2, 표 3, 또는 표 5의 센스 가닥 서열 중 임의의 것의 뉴클레오티드 (5' 단부에서 → 3' 단부) 1-17 또는 1-18의 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
표 2, 표 3, 또는 표 5에 열거된 서열을 함유하는 센스 가닥은 표 2, 표 3, 또는 표 5에 열거된 서열을 함유하는 임의의 안티센스 가닥에 혼성화될 수 있고, 단 2개의 서열은 연속적인 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개 뉴클레오티드 서열에 걸쳐 적어도 85% 상보적인 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 5의 변형 서열 중 임의의 것의 변형 서열로 이루어지는 센스 가닥, 및 표 4의 변형 서열 중 임의의 것의 변형 서열로 이루어지는 안티센스 가닥을 갖는다. 대표적인 서열 쌍이 표 6에서 제시된 듀플렉스 ID 번호에 의해 예시된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것으로 이루어진다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 뉴클레오티드 서열, 및 표적화 기 및/또는 연결 기를 포함하고, 여기서 표적화 기 및/또는 연결 기는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 공유결합으로 연결된다 (즉, 접합된다). 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 변형 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 본원에서 제시된 듀플렉스 ID 번호 중 임의의 것에 의해 표현되는 듀플렉스 중 임의의 것의 센스 가닥 및 안티센스 가닥 변형 뉴클레오티드 서열, 및 표적화 기 및/또는 연결 기를 포함하고, 여기서 표적화 기 및/또는 연결 기는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥에 공유결합으로 연결된다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 2, 표 3, 또는 표 6의 안티센스 가닥/센스 가닥 듀플렉스 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하고, 아시알로당단백질 수용체 리간드 표적화 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 2 또는 표 5의 안티센스 가닥/센스 가닥 듀플렉스 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하고, (PAZ), (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s로 이루어진 군으로부터 선택된 표적화 기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 표 7에서 정의된 바와 같은 (NAG25) 또는 (NAG25)s이다. 다른 실시양태에서, 표적화 기는 표 7에서 정의된 바와 같은 (NAG37) 또는 (NAG37)s이다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 6의 듀플렉스 중 임의의 것의 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것의 변형 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 6의 듀플렉스 중 임의의 것의 안티센스 가닥 및/또는 센스 가닥 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것의 변형 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하고, 아시알로당단백질 수용체 리간드 표적화 기를 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 6의 듀플렉스 중 임의의 것의 듀플렉스 구조를 포함한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표 6의 듀플렉스 중 임의의 것의 듀플렉스 구조로 이루어진다.
<표 6>
상응하는 센스 및 안티센스 가닥이 있는 듀플렉스 ID 번호에 의해 확인되는 AAT RNAi 작용제
Figure 112019068966852-pct00028
Figure 112019068966852-pct00029
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 염, 혼합 염, 또는 유리 산으로서 제조되거나 또는 제공된다. 본원에 기술된 RNAi 작용제는, AAT 유전자를 발현하는 세포에 전달되는 경우에, 생체 내에서 하나 이상의 AAT 유전자의 발현을 억제하거나 또는 녹다운시킨다.
표적화 기, 연결 기 및 전달 비히클
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 표적화 기, 연결 기, 전달 중합체, 또는 전달 비히클을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비-뉴클레오티드 기에 접합된다. 비-뉴클레오티드 기는 RNAi 작용제의 표적화, 전달 또는 부착을 강화할 수 있다. 표적화 기 및 연결 기의 예가 표 7에서 제공된다. 비-뉴클레오티드 기는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 3' 및/또는 5' 단부에 공유결합으로 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 센스 가닥의 3' 및/또는 5' 단부에 연결된 비-뉴클레오티드 기를 함유한다. 일부 실시양태에서, 비-뉴클레오티드 기는 AAT RNAi 작용제 센스 가닥의 5' 단부에 연결된다. 비-뉴클레오티드 기는 직접적으로 또는 간접적으로 RNAi 작용제에 링커/연결 기를 통해 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-뉴클레오티드 기는 불안정하거나, 절단가능하거나 또는 가역성인 결합 또는 링커를 통해 RNAi 작용제에 연결된다.
일부 실시양태에서, 비-뉴클레오티드 기는 자신이 부착된 RNAi 작용제 또는 접합체의 약동학 또는 생체분포 성질을 강화하여 RNAi 작용제 또는 접합체의 세포- 또는 조직-특이적 분포 및 세포-특이적 흡수를 개선한다. 일부 실시양태에서, 비-뉴클레오티드 기는 RNAi 작용제의 세포내이입을 강화한다.
표적화 기 또는 표적화 모이어티는 자신이 부착된 접합체 또는 RNAi 작용제의 약동학 또는 생체분포 성질을 강화하여 접합체 또는 RNAi 작용제의 세포-특이적 분포 및 세포-특이적 흡수를 개선할 수 있다. 표적화 기는 자신이 지시되는 표적에 대해 1가, 2가, 3가, 4가일 수 있거나, 또는 더 높은 결합가를 가질 수 있다. 대표적인 표적화 기는, 비제한적으로, 세포 표면 분자에 대한 친화력이 있는 화합물, 세포 수용체 리간드, 합텐, 항체, 모노클로날 항체, 항체 단편, 및 세포 표면 분자에 대한 친환력이 있는 항체 모방체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 링커, 예컨대 PEG 링커, 또는 일부 경우에 링커로서의 역할을 할 수 있는 1개, 2개 또는 3개의 무염기 및/또는 리비톨 (무염기 리보스) 잔기를 사용하여 RNAi 작용제에 연결된다. 일부 실시양태에서, 표적화 기는 갈락토스 유도체 클러스터를 포함한다.
5'-말단에 반응성 기, 예컨대 아민 기가 있는 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제가 합성될 수 있다. 이어서 관련 기술 분야에 전형적인 방법을 사용하여 표적화 기를 부착시키는데 반응성 기를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 표적화 기는 아시알로당단백질 수용체 리간드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아시알로당단백질 수용체 리간드는 하나 이상의 갈락토스 유도체를 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 갈락토스 유도체는 갈락토스, 및 아시알로당단백질 수용체에 대한 친화력이 갈락토스의 것과 동일하거나 또는 이보다 큰 갈락토스의 유도체 양쪽 모두를 포함한다. 갈락토스 유도체는 갈락토스, 갈락토스아민, N-포르밀갈락토스아민, N-아세틸-갈락토스아민, N-프로피오닐-갈락토스아민, N-n-부타노일-갈락토스아민, 및 N-이소-부타노일갈락토스아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 (예를 들어, 문헌 [S.T. Iobst and K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686]을 참조한다). 올리고뉴클레오티드 및 기타 분자의 간으로의 생체내 표적화에 유용한, 갈락토스 유도체, 및 갈락토스 유도체의 클러스터가 관련 기술 분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Baenziger and Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620]; [Connolly et al., 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945]을 참조한다).
갈락토스 유도체는 간세포의 표면 상에서 발현되는 아시알로당단백질 수용체에 결합하는 것을 통해 생체 내에서 분자를 간세포로 표적화하는데 사용되었다. 아시알로당단백질 수용체 리간드가 아시알로당단백질 수용체(들)에 결합하는 것은 간세포로의 세포-특이적 표적화 및 분자의 간세포 내로의 세포내이입을 용이하게 한다. 아시알로당단백질 수용체 리간드는 단량체성 (예를 들어, 단일한 갈락토스 유도체가 있음) 또는 다량체성 (예를 들어, 다중 갈락토스 유도체가 있음)일 수 있다. 갈락토스 유도체 또는 갈락토스 유도체 클러스터는 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 RNAi 작용제의 센스 또는 안티센스 가닥의 3' 또는 5' 단부에 부착될 수 있다. 표적화 기, 예컨대 갈락토스 유도체 클러스터의 제조가, 예를 들어, 미국 특허 출원 일련 번호 15/452,324 및 미국 특허 공개 번호 US 2017/0253875에 기술되어 있고, 양쪽 모두의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 갈락토스 유도체 클러스터는 2개 내지 4개의 말단 갈락토스 유도체가 있는 분자를 포함한다. 말단 갈락토스 유도체는 이의 C-1 탄소를 통해 분자에 부착된다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 갈락토스 유도체 삼량체 (3-안테나 갈락토스 유도체 또는 3가 갈락토스 유도체로도 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 3개의 N-아세틸-갈락토스아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 갈락토스 유도체 사량체 (4-안테나 갈락토스 유도체 또는 4가 갈락토스 유도체로도 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 4개의 N-아세틸-갈락토스아민을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 갈락토스 유도체 삼량체는 각각 중앙 분지점에 연결된 3개의 갈락토스 유도체를 함유한다다. 본원에서 사용된 바와 같이, 갈락토스 유도체 사량체는 각각 중앙 분지점에 연결된 4개의 갈락토스 유도체를 함유한다. 갈락토스 유도체는 당류의 C-1 탄소를 통해 중앙 분지점에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체는 분지점에 링커 또는 스페이서를 통해 연결된다. 일부 실시양태에서, 링커 또는 스페이서는 연성 친수성 스페이서, 예컨대 PEG 기이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,885,968; 문헌 [Biessen et al. J. Med. Chem. 1995 Vol. 39 p. 1538-1546]을 참조한다). 일부 실시양태에서, PEG 스페이서는 PEG3 스페이서이다. 분지점은 3개의 갈락토스 유도체의 부착을 허용하고 추가로 분지점이 RNAi 작용제에 부착되는 것을 허용하는 임의의 소형 분자일 수 있다. 분지점 기의 예는 디-라이신 또는 디-글루타메이트이다. 분지점이 RNAi 작용제에 부착되는 것은 링커 또는 스페이서를 통해 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커 또는 스페이서는 PEG 스페이서와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 연성 친수성 스페이서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 링커는 경성 링커, 예컨대 고리형 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체는 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 갈락토스 유도체 사량체로 구성되고, 이는, 예를 들어, N-아세틸-갈락토스아민 사량체일 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는 생체 내에서 AAT RNAi 작용제를 간 세포에 전달하기 위한 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들어, 갈락토스 유도체 클러스터에 접합된 AAT RNAi 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 갈락토스 유도체 클러스터는 갈락토스 유도체 삼량체 (예를 들어, N-아세틸-갈락토스아민 삼량체일 수 있음), 또는 갈락토스 유도체 사량체 (예를 들어, N-아세틸-갈락토스아민 사량체일 수 있음)로 구성된다.
표적화 기는 표 7에 규정된 바와 같은 (PAZ), (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27)¸ (NAG27)s, (NAG28)¸ (NAG28)s, (NAG29)¸ (NAG29)s, (NAG30)¸ (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), 및 (NAG39)s를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 갈락토스 클러스터 표적화 리간드를 포함하는 다른 표적화 기가 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, RNAi 작용제에 연결 기가 접합된다. 연결 기는 작용제가 표적화 기 또는 전달 중합체 또는 전달 비히클에 공유결합으로 연결되는 것을 용이하게 한다. 연결 기는 RNAi 작용제 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 3' 또는 5' 단부에 연결될 수 있다. 일부 실시양태에서, 연결 기는 RNAi 작용제 센스 가닥에 연결된다. 일부 실시양태에서, 연결 기는 RNAi 작용제 센스 가닥의 5' 또는 3' 단부에 접합된다. 일부 실시양태에서, 연결 기는 RNAi 작용제 센스 가닥의 5' 단부에 접합된다. 연결 기의 예는 반응성 기 예컨대 1급 아민 및 알킨, 알킬 기, 무염기 뉴클레오티드, 리비톨 (무염기 리보스), 및/또는 PEG 기를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
링커 또는 연결 기는 하나의 화학 기 (예컨대 RNAi 작용제) 또는 관심 분절을 또 다른 화학 기 (예컨대 표적화 기 또는 전달 중합체) 또는 관심 분절에 하나 이상의 공유 결합을 통해 연결하는 2개의 원자 사이의 접속이다. 불안정 연결은 불안정 결합을 함유한다. 연결은 2개의 결합된 원자 사이의 거리를 증가시키는 스페이서를 임의적으로 포함할 수 있다. 스페이서는 연결에 연성 및/또는 길이를 추가로 부가할 수 있다. 스페이서는 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 아릴 기, 아르알킬 기, 아르알케닐 기, 및 아르알키닐 기를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않고, 이들 각각은 하나 이상의 헤테로원자, 헤테로고리, 아미노산, 뉴클레오티드, 및 당류를 함유할 수 있다. 스페이서 기는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 상기 목록은 설명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
표 2, 3, 4, 또는 5에 열거된 AAT RNAi 작용제 뉴클레오티드 서열 중 임의의 것이, 변형되었든 또는 변형되지 않았든, 3' 또는 5' 표적화 기 또는 연결 기를 함유할 수 있다. 3' 또는 5' 표적화 또는 연결 기를 함유하는 표 4 또는 5에 열거된 AAT RNAi 작용제 서열 중 임의의 것이 대안적으로 3' 또는 5' 표적화 기 또는 연결 기를 함유하지 않을 수 있거나, 또는 표 7에 도시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 3' 또는 5' 표적화 기 또는 연결 기를 함유할 수 있다. 표 2, 표 3, 또는 표 6에 열거된 AAT RNAi 작용제 듀플렉스 중 임의의 것이, 변형되었든 또는 변형되지 않았든, 표 7에 도시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표적화 기 또는 연결 기를 추가로 포함할 수 있고, 표적화 기 또는 연결 기는 AAT RNAi 작용제 듀플렉스의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 3' 또는 5' 말단에 부착될 수 있다.
표적화 기 및 연결 기의 예가 표 7에서 제공된다. 표 5는 표적화 기 또는 연결 기가 5' 또는 3' 단부에 연결되어 있는 AAT RNAi 작용제 센스 가닥의 여러 실시양태를 제공한다.
<표 7>
다양한 변형 뉴클레오티드, 표적화 기 및 연결 기를 나타내는 구조
Figure 112019068966852-pct00030
Figure 112019068966852-pct00031
Figure 112019068966852-pct00034
Figure 112019068966852-pct00035
Figure 112019068966852-pct00036
Figure 112019068966852-pct00037
Figure 112019068966852-pct00038
Figure 112019068966852-pct00039
Figure 112019068966852-pct00040
Figure 112019068966852-pct00041
Figure 112019068966852-pct00042
Figure 112019068966852-pct00043
Figure 112019068966852-pct00044
Figure 112019068966852-pct00045
Figure 112019068966852-pct00046
Figure 112019068966852-pct00047
표 7의 상기 구조 각각에서, 본원에서 상기 구조 및 본원에서 제공된 설명의 관점에서 부착되기 위해 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 NAG는 N-아세틸-갈락토스아민 또는 또다른 아시알로당단백질 수용체 리간드를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 표 7에서 제공된 구조 내의 NAG는 하기 구조로 표현된다:
Figure 112019068966852-pct00048
각각의 (NAGx)는 포스페이트 기 (NAG25), (NAG30), 및 (NAG31)에서와 같음), 또는 포스포로티오에이트 기 ((NAG25)s, (NAG29)s, (NAG30)s, (NAG31)s, 또는 (NAG37)s에서와 같음), 또는 또 다른 연결 기를 통해 AAT RNAi 작용제에 부착될 수 있다.
Figure 112019068966852-pct00049
관련 기술 분야에 공지되어 있는 다른 연결 기를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 전달 비히클이 RNAi 작용제를 세포 또는 조직에 전달하는데 사용될 수 있다. 전달 비히클은 RNAi 작용제를 세포 또는 조직에 전달하는 것을 개선하는 화합물이다. 전달 비히클은 중합체, 예컨대 양친매성 중합체, 막 활성 중합체, 펩티드, 멜리틴 펩티드, 멜리틴-유사 펩티드 (MLP), 지질, 가역적으로 변형된 중합체 또는 펩티드, 또는 가역적으로 변형된 막 활성 폴리아민을 포함하거나 또는 이로 이루어질 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, RNAi 작용제는 지질, 나노입자, 중합체, 리포솜, 미셀, DPC 또는 관련 기술 분야에서 이용가능한 기타 전달 시스템과 조합될 수 있다. RNAi 작용제는 또한 표적화 기, 지질 (콜레스테롤 및 콜레스테릴 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 나노입자, 중합체, 리포솜, 미셀, DPC (예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함된 WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169, 및 WO 2012/083185, WO 2013/032829, WO 2013/158141 참조), 또는 관련 기술 분야에서 이용가능한 기타 전달 시스템에 화학적으로 접합될 수도 있다.
제약 조성물 및 제형
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 제약 조성물 또는 제형으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 하나의 AAT RNAi 작용제를 포함한다. 이러한 제약 조성물은 표적 세포, 세포 군, 조직 또는 생물에서의 표적 mRNA의 발현의 억제에서 특히 유용하다. 제약 조성물은 표적 mRNA의 수준의 감소 또는 표적 유전자의 발현의 억제가 이로울 질환 또는 장애가 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 제약 조성물은 표적 mRNA의 수준의 감소 또는 표적 유전자의 발현의 억제가 이로울 질환 또는 장애가 발달될 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 표적화 리간드에 연결된 AAT RNAi 작용제를 치료될 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 (비히클, 담체, 희석제, 및/또는 전달 중합체를 포함함)가 AAT RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물에 첨가되고, 이에 의해 인간을 포함하는 대상체로의 생체내 전달에 적절한 제약 제형이 형성된다.
AAT RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물, 및 치료 유효량의 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 대상체에게 투여하고, 이에 의해 대상체에서 AAT mRNA의 발현을 억제하는 것을 포함하는 본원에 개시된 방법은 세포, 세포 군, 세포 군, 조직, 또는 대상체 내의 표적 mRNA의 수준을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제를 포함하는 기술된 제약 조성물은 AATD, 예컨대 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 트랜스아미니티스, 담즙정체, 섬유증, 및 심지어 전격성 간 부전이 있는 대상체에서의 임상적 표현을 치료 또는 관리하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 하나 이상의 제약 조성물이 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 임의의 개시된 AAT RNAi 작용제의 투여는 대상체에서 질환 증상의 수, 중증도 및/또는 빈도를 감소시키는데 사용될 수 있다.
AAT RNAi 작용제를 포함하는 기술된 제약 조성물은 AAT mRNA의 발현의 감소 또는 억제가 이로울 질환 또는 장애가 있는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물을 치료 유효량으로 대상체에게 투여하고, 이에 의해 증상이 치료된다. 다른 실시양태에서, 예방적 유효량의 하나 이상의 AAT RNAi 작용제를 대상체에게 투여하고, 이에 의해 적어도 하나의 증상이 예방된다.
투여 경로는 AAT RNAi 작용제가 신체와 접촉되는 경로이다. 일반적으로, 포유동물의 치료를 위해 약물 및 핵산을 투여하는 방법이 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 기술된 조성물의 투여에 적용될 수 있다. 본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 특정 경로에 적합하게 맞춰진 제제에서 임의의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 제약 조성물은 주사에 의해, 예를 들어, 정맥내로, 근육내로, 피내로, 피하로, 관절 내로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 피하 주사를 통해 투여된다.
본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물은 관련 기술 분야에 공지되어 있는 올리고뉴클레오티드 전달 기술을 사용하여 세포, 세포 군, 조직, 또는 대상체에 전달될 수 있다. 일반적으로, (시험관 내에서 또는 생체 내에서) 핵산 분자를 전달하기 위해 관련 기술 분야에 인지되어 있는 임의의 적절한 방법이 본원에 기술된 조성물과 함께 사용하기 위해 개조될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여 (예를 들어, 직접 주사, 이식, 또는 국부 투여), 전신 투여, 또는 피하, 정맥내, 복막내, 또는 비경구 경로 (두개내 (예를 들어, 뇌실내, 실질내 및 경막내), 근육내, 경피, 기도 (에어로졸), 비강, 구강, 직장 또는 국부 (협측 및 설하 포함) 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않음) 투여에 의해 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 피하 또는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에 기술된 제약 조성물은 대상체에게 투여하기 위해 제형된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제약 조성물 또는 약제는 약리학적 유효량의 적어도 하나의 기술된 AAT RNAi 작용제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 제약상 허용되는 부형제 (부형제)는 약물 전달 시스템에 의도적으로 포함되는, 활성 제약 성분 ((API, 치료용 제품, 예를 들어, AAT RNAi 작용제) 이외의 물질이다. 부형제는 의도된 투여량에서 치료 효과를 발휘하지 않거나 또는 발휘하도록 의도되지 않는다. 부형제는 a) 제작 동안 약물 전달 시스템의 가공을 돕고/돕거나, b) API의 안정성, 생체이용률 또는 환자 허용성을 보호, 지지 또는 강화하고/하거나, c) 제품 식별을 보조하고/하거나, d) 보관 또는 사용 동안 API의 전반적인 안전성, 유효성 또는 전달의 임의의 다른 속성을 강화하는 작용을 할 수 있다. 제약상 허용되는 부형제는 불활성 물질일 수 있거나 또는 불활성 물질이 아닐 수 있다.
부형제는 흡수 강화제, 항부착제, 소포제, 항산화제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 색소, 전달 강화제, 전달 중합체, 덱스트란, 덱스트로스, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 풍미제, 활제, 보습제, 윤활제, 오일, 중합체, 방부제, 식염수, 염, 용매, 당, 현탁제, 지속 방출 매트릭스, 감미제, 증점제, 장성 작용제, 비히클, 발수제, 및 습윤화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
주사 용도에 적절한 제약 조성물은 수성 용액 (수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균성의 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균성 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적절한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포어(Cremophor)® ELTM (바스프(BASF), 뉴저지주 파시패니) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다. 이는 제작 및 보관 조건 하에 안정적이어야 하고, 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이의 적절한 혼합물을 예를 들어 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해, 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하는 것에 의해, 주사가능한 조성물의 장기 흡수가 초래될 수 있다.
필요한 양의 활성 화합물을 필요한 양으로 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합물과 함께 적합한 용매 내에 혼입시킨 후 필터 멸균함으로써 멸균성의 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 혼입시킴으로써 분산액이 제조된다. 멸균성의 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균성 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분 + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말이 이의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 산출되는 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
관절내 투여에 적절한 제형은 미세결정질 형태, 예를 들어, 수성 미세결정질 현탁액의 형태일 수 있는 약물의 멸균성 수성 제제의 형태일 수 있다. 리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템이 약물을 관절내 및 안구 투여 양쪽 모두를 위한 약물을 제시하는데 또한 사용될 수 있다.
활성 화합물은 신체로부터의 급속한 제거로부터 화합물을 보호할 담체, 예컨대 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 관련 기술 분야의 기술자에게 명백할 것이다. 리포솜 현탁액 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811에 기술된 바와 같이, 관련 기술 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
AAT RNAi 작용제는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여량 단위 형태의 조성물에서 제형될 수 있다. 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시내용의 투여량 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 치료 효과, 및 이러한 활성 화합물을 개인의 치료를 위해 배합하는 분야에 고유한 제한사항에 의해 결정되고, 이에 직접적으로 의존적이다.
제약 조성물은 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가적인 성분은 항소양제, 수렴제, 국소 마취제, 또는 항염증제 (예를 들어, 항히스타민, 디펜히드라민 등)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 규정된 RNAi 작용제를 발현하거나 또는 포함하는 세포, 조직, 또는 단리된 기관이 "제약 조성물"로서 사용될 수 있는 것으로 또한 구상된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약리학적 유효량", "치료 유효량", 또는 간단히 "유효량"은 약리학적, 치료 또는 예방 결과를 일으키는 RNAi 작용제의 양을 지칭한다.
일반적으로, 활성 화합물의 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 예를 들어, 약 1.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물의 유효량은 용량 당 약 0.25 내지 약 5 mg/체중 kg의 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 활성 성분의 유효량은 용량 당 약 0.5 내지 약 4 mg/체중 kg의 범위일 것이다. 투여되는 양은 환자의 또한 전반적인 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 약물의 제형, 제형 내의 부형제의 존재 및 유형, 및 투여 경로와 같은 변수에 의존적일 수 있다. 또한, 일부 경우에, 원하는 혈액 수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해 상기의 상위 수준 너머로 증가될 수 있거나, 또는, 일부 경우에, 초기 투여량이 최적값보다 더 작을 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
질환 치료를 위해, 또는 질환 치료를 위한 약제 또는 조성물의 형성을 위해, AAT RNAi 작용제를 포함하는 본원에 기술된 제약 조성물은 부형제와 또는 제2 또는 다른 RNAi 작용제, 소형 분자 약물, 항체, 항체 단편, 펩티드 및/또는 앱타머를 포함하지만 이에 제한되지 않는 제2 치료제 또는 치료와 조합될 수 있다.
기술된 AAT RNAi 작용제는, 제약상 허용되는 부형제 또는 아주반트에 첨가되는 경우, 키트, 용기, 팩 또는 분배기 내로 포장될 수 있다. 본원에 기술된 제약 조성물은 미리 충전된 주사기 또는 바이알에 포장될 수 있다.
치료 방법 및 발현 억제
본원에 개시된 AAT RNAi 작용제는 화합물의 투여가 이로울 질환 또는 장애가 있는 대상체 (예를 들어, 인간 또는 기타 포유동물)를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 RNAi 작용제는 AATD, 또는 AAT mRNA의 발현의 감소 또는 억제가 이로울 증상, 질환 또는 장애, 예컨대 AATD 간 질환이 있는 대상체 (예를 들어, 인간)를 치료하는데 사용될 수 있다. 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제가 대상체에게 투여된다. 대상체는 인간, 환자, 또는 인간 환자일 수 있다. 대상체는 성인, 청소년, 아동 또는 유아일 수 있다. AAT RNAi 작용제를 포함하는 기술된 제약 조성물은 질환, 예컨대 AATD의 치료적 처치를 위한 방법을 제공하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기술된 제약 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제는 AATD에 관련된 증상, 질환 또는 장애를 포함하여, AATD가 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. AATD 간 질환 또는 장애는 만성 간염, 간경변증, 간세포 암종, 트랜스아미니티스, 담즙정체, 섬유증, 및 전격성 간 부전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 기술된 AAT RNAi 작용제는 AATD가 있는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 치료하는데 사용된다. 치료 유효량의 임의의 하나 이상의 기술된 RNAi 작용제가 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 임의의 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 투여하는 것을 포함하는, AATD 치료를 필요로 하는 환자에서의 AATD 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, AAT RNAi 작용제는 AATD 간 질환 또는 장애가 있는 대상체의 임상적 표현을 치료 또는 관리하는데 사용된다. 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제 또는 AAT RNAi 작용제-함유 조성물이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 치료될 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 기술된 AAT RNAi 작용제가 투여되는 대상체에서의 AAT 유전자의 유전자 발현 수준 및/또는 mRNA 수준이 AAT RNAi 작용제가 투여되기 전의 대상체 또는 AAT RNAi 작용제가 제공되지 않은 대상체에 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다. 대상체에서의 유전자 발현 수준 및/또는 mRNA 수준이 대상체의 세포, 세포 군, 및/또는 조직에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 기술된 AAT RNAi 작용제가 투여된 대상체에서의 AAT의 단백질 수준이 AAT RNAi 작용제가 투여되기 전의 대상체 또는 AAT RNAi 작용제가 제공되지 않은 대상체에 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다. 대상체에서의 단백질 수준이 대상체의 세포, 세포 군, 조직, 혈액 및/또는 기타 체액에서 감소된다.
일부 실시양태에서, 기술된 AAT RNAi 작용제가 투여된 AATD가 있는 대상체에서의 Z-AAT 중합체 단백질 수준이 AAT RNAi 작용제가 투여되기 전의 대상체 또는 AAT RNAi 작용제가 제공되지 않은 대상체에 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 기술된 AAT RNAi 작용제가 투여된 대상체에서의 Z-AAT 중합체 단백질 수준이 AAT RNAi 작용제가 투여되기 전의 대상체 또는 AAT RNAi 작용제가 제공되지 않은 대상체에 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
AAT 유전자 발현, AAT mRNA, 또는 AAT 단백질 수준의 감소를 관련 기술 분야에 공지되어 있는 일반적인 방법에 의해 평가 및 정량할 수 있다. 본원에 개시된 실시예에서 AAT 유전자 발현의 억제 및 AAT 단백질 수준의 감소를 평가하기 위한 일반적으로 공지된 방법이 기재된다. AAT mRNA 수준 및/또는 단백질 수준 (Z-AAT 중합체 및/또는 단량체를 포함함)의 감소 또는 저하는 본원에서 총괄적으로 AAT의 감소 또는 저하 또는 AAT의 발현을 억제 또는 감소시키는 것으로 지칭된다.
세포 및 조직 및 비-인간 생물
적어도 하나의 본원에 기술된 AAT RNAi 작용제를 포함하는 세포, 조직, 및 비-인간 생물이 구상된다. 이러한 세포, 조직, 또는 비-인간 생물은 RNAi 작용제를 세포, 조직, 또는 비-인간 생물에 전달함으로써 만들어진다.
이제 상기에서 제공된 실시양태 및 항목이 하기의 비제한적 실시예와 함께 예시된다.
실시예
실시예 1. RNAi 작용제 서열의 확인 및 RNAi 작용제의 합성
AAT 유전자의 발현을 억제하기 위한 선도 서열을 확인하기 위한 선별 공정은 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)의 변이체들에 걸친 보존된 서열을 확인하기 위한 인-실리코(in silico) 방법으로 시작하였다. 먼저 AAT 서열을 인간 AAT의 공지된 변이체들 내의 상보적 서열을 갖는 19-뉴클레오티드 서열에 대한 바이오인포매틱스를 사용하여 스크리닝하였다. 제작 상의 난점이 있는 것으로 공지된 서열 및 공지된 파라미터를 기초로 RNAi 활성이 불량할 것으로 예측되는 것을 제거하였다. 그 후, 서열을 종-교차 반응성 분석에 적용하여, 사이노몰거스 원숭이 AAT와 교차-반응할 후보를 선별하였다. 또한 서열을 특이성에 대해 평가하여, 인간 및 사이노몰거스 원숭이 게놈에 대한 표적을 벗어나는 효과를 방지하였다. 19량체의 백십오개 (115개) 서열 패밀리가 후보로 선택되었다.
본원의 표 6의 듀플렉스를 하기 절차에 따라 합성하였다:
합성
AAT RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 가닥을 올리고뉴클레오티드 합성에서 사용되는 고체 상 상에서 포스포르아미디트 기술에 따라 합성하였다. 규모에 따라, 머메이드(MerMade)96E® (바이오오토메이션(Bioautomation)) 또는 머메이드12® (바이오오토메이션)를 사용하였다. 제어 세공 유리 (CPG, 500 Å 또는 600Å, 프라임 신쎄시스(Prime Synthesis) (미국 펜실베니아주 애스톤)로부터 수득됨)로 제조된 고체 지지체 상에서 합성을 수행하였다. 모든 RNA 및 2'-변형 RNA 포스포르아미디트는 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) (미국 위스콘신주 밀워키)에서 구입하였다. 구체적으로, 하기의 2'-O-메틸 포스포르아미디트를 사용하였다: (5'-O-디메톡시트리틸-N6-(벤조일)-2'-O-메틸-아데노신-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-디이소프로필아미노) 포스포르아미디트, 5'-O-디메톡시-트리틸-N4-(아세틸)-2'-O-메틸-시티딘-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-시아노에틸이소프로필-아미노) 포스포르아미디트, (5'-O-디메톡시트리틸-N2-(이소부티릴)-2'-O-메틸-구아노신-3'-O-(2-시아노-에틸-N,N-시아노에틸이소프로필아미노)포스포르아미디트, 및 5'-O-디메톡시-트리틸-2'-O-메틸-우리딘-3'-O-(2-시아노에틸-N,N-시아노에틸이소프로필아미노)포스포르아미디트. 2'-데옥시-2'-플루오로-포스포르아미디트는 2'-O-메틸 RNA 아미디트와 동일한 보호기를 보유하였다. 하기의 UNA 포스포르아미디트를 사용하였다: 5'-(4,4'-디메톡시트리틸)-N-벤조일-2',3'-세코-아데노신, 2'-벤조일-3'-[(2-시아노에틸)-(N,N-시아노에틸이소프로필)]-포스포르아미디트, 5'-(4,4'-디메톡시트리틸)-N-아세틸-2',3'-세코-시토신, 2'-벤조일-3'-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포르아미디트, 5'-(4,4'-디메톡시트리틸)-N-이소부티릴-2',3'-세코-구아노신, 2'-벤조일-3'-[(2-시아노에틸)-(N,N-시아노에틸이소프로필)]-포스포르아미디트, 및 5'-(4,4'-디메톡시-트리틸)-2',3'-세코-우리딘, 2'-벤조일-3'-[(2-시아노에틸)-(N,N-디이소프로필)]-포스포르아미디트.
표적화 리간드-함유 포스포르아미디트를 무수 디클로로메탄 또는 무수 아세토니트릴 (50 mM)에 용해시킨 한편, 모든 다른 아미디트를 무수 아세토니트릴 (50 mM)에 용해시키고, 분자 체 (3Å)를 첨가하였다. 5-벤질티오-1H-테트라졸 (BTT, 아세토니트릴 내의 250 mM) 또는 5-에틸티오-1H-테트라졸 (ETT, 아세토니트릴 내의 250 mM)을 활성화제 용액으로서 사용하였다. 커플링 시간은 10분 (RNA), 15분 (표적화 리간드), 90초 (2'OMe), 및 60초 (2'F)였다. 포스포로티오에이트 연결을 도입하기 위해, 무수 아세토니트릴 내의 3-페닐 1,2,4-디티아졸린-5-온 (POS, 폴리오르그 인크(PolyOrg, Inc.), 미국 매사추세츠주 레민스터)의 100 mM 용액을 사용하였다.
지지체에 결합된 올리고머의 절단 및 탈보호
고체 상 합성의 종료 후, 건조된 고체 지지체를 40 중량%의 수 중 메틸아민 및 28% 수산화암모늄 용액 (알드리치(Aldrich)의 1:1 부피 용액으로 2시간 동안 30℃에서 처리하였다. 용액을 증발시키고, 고체 잔류물을 물에서 재구성시켰다 (하기 참조).
정제
미정제 올리고머를 TKS겔 수퍼Q-5PW 13u 칼럼 및 시마주(Shimadzu) LC-8 시스템을 사용하여 음이온성 교환 HPLC에 의해 정제하였다. 완충제 A는 20 mM 트리스, 5 mM EDTA, pH 9.0이었고, 20% 아세토니트릴를 함유하였으며, 완충제 B는 1.5 M 염화나트륨이 첨가된 완충제 A와 동일하였다. 260 nm에서의 UV 트레이스를 기록하였다. 적합한 분획을 풀링한 후, 100 mM 중탄산암모늄, pH 6.7 및 20% 아세토니트릴의 러닝 완충제와 함께 세파덱스 G-25 배지가 패킹된 GE 헬스케어 XK 16/40 칼럼을 사용하여 크기 배제 HPLC 상에서 러닝시켰다.
어닐링
0.2× PBS (포스페이트 완충 염수, 1×, 코닝(Corning), 셀그로(Cellgro)) 내의 등몰량의 RNA 용액 (센스 및 안티센스)을 조합함으로써 상보적 가닥들을 혼합하여 RNAi 작용제를 형성시켰다. 이러한 용액을 70℃의 써모믹서 내에 놓고, 95℃로 가열하고, 5분 동안 95℃에서 유지시키고, 천천히 실온으로 냉각시켰다. 일부 RNAi 작용제를 동결건조시키고, -15 내지 -25℃에서 보관하였다. 0.2× PBS에서 UV-Vis 분광계 상에서 용액 흡광도를 측정함으로써 듀플렉스 농도를 결정하였다. 그 후, 260 nm에서의 용액 흡광도에 변환 인자 및 희석 인자를 곱하여 듀플렉스 농도를 결정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 변환 인자는 0.037 mg/(mLㆍcm)이었다. 일부 실험의 경우, 실험적으로 결정된 흡광 계수로부터 변환 인자가 계산되었다.
실시예 2. AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
후보 서열 듀플렉스를 시험관 내에서 테스트하였다. 하기 표 8에 제시된 바와 같이, 시험관내 테스트를 위한 21량체 가닥 (19개의 염기 쌍 및 각각의 3' 단부 상의 디뉴클레오티드 UU 오버행이 있음)의 듀플렉스가 형성되도록 안티센스 가닥 서열 및 센스 가닥 서열을 어닐링시켰다:
<표 8>
실시예 2에서의 AAT RNAi 작용제의 서열
Figure 112019068966852-pct00050
Figure 112019068966852-pct00051
Figure 112019068966852-pct00052
Figure 112019068966852-pct00053
Figure 112019068966852-pct00054
인간 간세포 암종 세포주인 Hep3B 세포의 형질감염에 의해 AAT RNAi 작용제를 평가하였다. 세포를 96웰 양식으로 웰 당 ~10,000개의 세포로 플레이팅하고, 리포펙타민 RNAi맥스(LipoFectamine RNAiMax) (써모 피셔) 형질감염 시약을 사용하여 115개의 AAT RNAi 작용제 듀플렉스 각각을 3가지 농도 (10 nM, 1 nM, 및 0.1 nM)로 형질감염시켰다. 표 9에 제시된 바와 같이, 115개의 AAT RNAi 작용제 각각의 상대적 발현을 AAT mRNA의 발현 수준을 내인성 대조군의 비교함으로써 qRT-PCR에 의해 결정하고, 미처치 Hep3B 세포에 대해 정규화하였다 (ΔΔCT 분석).
<표 9> 실시예 2의 듀플렉스로부터의 시험관내 데이터
Figure 112019068966852-pct00055
Figure 112019068966852-pct00056
Figure 112019068966852-pct00057
Figure 112019068966852-pct00058
실시예 3. PiZ 마우스에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
트랜스제닉 PiZ 마우스 모델 (PiZ 마우스)를 사용하여 생체 내에서 AAT RNAi 작용제를 평가하였다. PiZ 마우스는 인간 PiZ AAT 돌연변이체 대립유전자를 보유하고, 인간 AATD를 모델링한다 (Carlson et al., Journal of Clinical Investigation 1989).
NAG-접합 AAT RNAi 작용제를 제약상 허용되는 염수 완충제에서 제조하고, AAT 유전자 발현의 녹다운을 평가하기 위해 PiZ 마우스에 투여하였다. 제1일에, 각각의 마우스에 5.0 mg/kg (mpk)의 AD04446, AD04447, AD04448, AD04449, AD04450, AD04451, AD04454, AD04455, AD04456, AD04457, AD04458, 또는 AD04459를 어깨 사이의 등의 느슨한 피부 내로 단일 피하 (SQ) 투약하였다. (변형 AAT RNAi 작용제 및 NAG 리간드 구조에 대해 표 4-7을 참조한다). AAT RNAi 작용제 AD04451 및 AD04459는 위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였고; AAT RNAi 작용제 AD04446 및 AD04454는 위치 1142에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였고; AAT RNAi 작용제 AD04447 및 AD04455는 위치 1211에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였고; AAT RNAi 작용제 AD04448 및 AD04456은 위치 1326에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였고; AAT RNAi 작용제 AD04449 및 AD04457은 위치 1338에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였으며; AAT RNAi 작용제 AD04450 및 AD04458은 위치 1427에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였다. (표 1 및 2를 또한 참조한다). 3마리의 마우스에 각각의 AAT RNAi 작용제를 투약하였다 (n = 3).
제1일 (투약-전), 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 및 제36일에 혈장 샘플을 추출하고, AAT (Z-AAT) 단백질 수준에 대해 분석하였다. AAT 수준을 제1일 (투약-전) AAT 혈장 수준에 대해 정규화하였다. 제조사의 권고에 따라 시판되는 ELISA 키트에 의해 혈장 내의 순환 인간 Z-AAT 수준을 정량함으로써 단백질 수준을 측정하였다. 각각의 RNAi 작용제에 대한 평균 정규화 AAT (Z-AAT) 수준이 하기 표 10에서 보고된다:
<표 10>
실시예 3으로부터의 평균 정규화 AAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00059
Figure 112019068966852-pct00060
상기 표 10의 데이터에 나타난 바와 같이, AAT RNAi 작용제 AD04447은 AAT 단백질의 감소를 본질적으로 나타내지 않은 한편, AAT RNAi 작용제 AD04458 (위치 1427에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 서열을 포함함) 및 AD04459 (위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 서열을 포함함)는 모든 시점에 걸쳐 AAT 단백질의 실질적인 감소를 나타냈다. 예를 들어, AD04458은 제8일의 약 69% (0.308); 제15일의 약 83% (0.174), 및 제22일의 약 82% (0.177)의 녹다운을 나타냈다. 추가적으로, 예를 들어, AD04459는 제8일의 약 74% (0.256), 제15일의 약 87% (0.134), 및 제22일의 약 83% (0.174)의 녹다운을 나타냈다.
실시예 4. 사이노몰거스 원숭이에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
NAG-접합 AAT RNAi 작용제를 제조하고, 피하 (SC) 주사용으로 관련 기술 분야에 공지되어 있는 제약상 허용되는 염수 완충제와 조합하였다. 제1일에, 사이노몰거스 마카크 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)) 영장류 (본원에서 "사이노" 또는 "원숭이"로 지칭됨)에 3 mg/kg의 AD04824, AD04825, AD04826, 또는 AD04827 (변형 AAT RNAi 작용제 및 NAG 리간드 구조에 대해 표 4-7을 참조한다)을 피하 주사하였다. 각각의 이러한 AAT RNAi 작용제는 위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 서열을 포함하였고, 사이노와 교차-반응성이었다. 각각의 군 내의 3마리의 원숭이를 테스트하였다 (n=3).
처치된 사이노몰거스 원숭이로부터 제-7일 및 제1일 (투약-전), 및 제8일, 제15일, 제22일, 및 제29일에 혈청 샘플을 취하여 녹다운을 모니터링하였다. AD04825 및 AD04826이 주사된 사이노의 경우 제36일을 또한 측정하였다. 지시된 시점에, 혈액 샘플을 추출하고, 사이노몰거스 원숭이 AAT (cAAT)에 대해 분석하였다. 대퇴 정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 코바스 인테그라 400 플러스(Cobas Integra 400 Plus) (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)) 상에서 제조사의 권고에 따라 cAAT 수준을 결정하였다. 각자의 시점에서의 각각의 동물에 대한 AAT 수준을 이러한 동물에서의 발현의 처치-전 수준 (제-7일 및 제1일 (투약-전)의 평균)으로 나눠서 "처치-전에 대해 정규화된" 발현 비를 결정하였다.
각자의 AAT RNAi 작용제 각각으로의 처치 후의 정규화된 사이노몰거스 원숭이 AAT (cAAT) 단백질 수준이 하기 표 11에서 보고된다:
<표 11>
사이노몰거스 원숭이에서의 실시예 4로부터의 정규화 cAAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00061
각자의 처치 군 각각에 대한 평균 정규화 cAAT 수준이 도 9의 막대 그래프에서 제시된다. 상기 표 11 및 도 9에 도시된 바와 같이, 테스트된 AAT RNAi 작용제 각각이 측정된 모든 시점에 걸쳐 사이노몰거스 원숭이에서 cAAT의 실질적인 녹다운을 나타냈다.
실시예 5. 사이노몰거스 원숭이에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
NAG-접합 AAT RNAi 작용제를 제조하고, 피하 (SC) 주사용으로 관련 기술 분야에 공지되어 있는 제약상 허용되는 염수 완충제와 조합하였다. 제1일에, 사이노몰거스 마카크 (마카카 파시쿨라리스) 영장류에 3 mg/kg의 AD04828, AD04831, AD04836, 또는 AD04837 (변형 AAT RNAi 작용제 및 NAG 리간드 구조에 대해 표 4-7을 참조한다)을 피하 주사하였다. 각각의 이러한 AAT RNAi 작용제는 위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 서열을 포함하였고, 사이노와 교차-반응성이었다. AD04828 및 AD04831의 경우는 각각의 군 내의 3마리의 원숭이를 테스트하였고 (n=3), AD04836 및 AD04837의 경우는 각각의 군 내의 2마리의 원숭이를 테스트하였다 (n=2).
처치된 사이노몰거스 원숭이로부터 제-35일 및 제1일 (투약-전), 및 제8일, 제15일, 제21일, 및 제29일에 혈청 샘플을 취하여 녹다운을 모니터링하였다. 지시된 시점에, 혈액 샘플을 추출하고, cAAT에 대해 분석하였다. 대퇴 정맥으로부터 혈액을 수집하였다. 코바스 인테그라 400 플러스 (로슈 디아그노스틱스) 상에서 제조사의 권고에 따라 cAAT 수준을 결정하였다. 각자의 시점에서의 각각의 동물에 대한 cAAT 수준을 이러한 동물에서의 발현의 처치-전 수준 (제-35일 및 제1일 (투약-전)의 평균)으로 나눠서 "처치-전에 대해 정규화된" 발현 비를 결정하였다.
각자의 AAT RNAi 작용제 각각으로의 처치 후의 정규화된 사이노몰거스 원숭이 AAT (cAAT) 단백질 수준이 하기 표 12에서 보고된다:
<표 12>
사이노몰거스 원숭이에서의 실시예 5로부터의 정규화 AAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00062
각자의 처치 군 각각에 대한 평균 정규화 cAAT 수준이 도 10의 막대 그래프에서 제시된다. 표 12, 뿐만 아니라 도 10의 막대 그래프에 나타난 바와 같이, 테스트된 AAT RNAi 작용제 각각이 측정된 모든 시점에 걸쳐 사이노몰거스 원숭이에서 cAAT의 실질적인 녹다운을 나타냈다.
실시예 6. PiZ 마우스 에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
실시예 3에 기재된 바와 같은 트랜스제닉 PiZ 마우스 모델 (PiZ 마우스)을 사용하여 생체 내에서 AAT RNAi 작용제를 평가하였다. NAG-접합 AAT RNAi 작용제를 제약상 허용되는 염수 완충제에서 제조하고, AAT 유전자 발현의 녹다운을 평가하기 위해 PiZ 마우스에 투여하였다. 제1일에, 각각의 마우스에 2.0 mg/kg (mpk)의 AD04824, AD04828, AD04829, AD04830, AD04831, AD04832, AD04833, AD04834, AD04836, AD04837, AD04838, AD04839, 또는 AD04857을 어깨 사이의 등의 느슨한 피부 내로 단일 피하 (SQ) 투약하였다. (변형 AAT RNAi 작용제 및 NAG 리간드 구조에 대해 표 4-7을 참조한다). 이러한 연구에서의 각각의 AAT RNAi 작용제는 위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하였다. (표 1 및 2를 또한 참조한다). 3마리의 마우스에 각각의 AAT RNAi 작용제를 투약하였다 (n = 3).
제-2일, 제1일 (투약-전), 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 및 제36일에 혈장 샘플을 추출하고, AAT (Z-AAT) 단백질 수준에 대해 분석하였다. AAT 수준을 제1일 (투약-전) AAT 혈장 수준에 대해 정규화하였다. 제조사의 권고에 따라 시판되는 ELISA 키트에 의해 혈장 내의 순환 인간 Z-AAT 수준을 정량함으로써 단백질 수준을 측정하였다. 각각의 RNAi 작용제에 대한 평균 정규화 AAT (Z-AAT) 수준이 하기 표 13에서 보고된다:
<표 13>
실시예 6으로부터의 평균 정규화 AAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00063
Figure 112019068966852-pct00064
상기 표 13의 데이터에 나타난 바와 같이, 각각의 AAT RNAi 작용제가 적어도 제29일까지 AAT 단백질의 실질적인 감소를 나타냈다. 예를 들어, 제15일에, 각각의 테스트된 AAT RNAi 작용제가 처치-전 수준에 비교하여 단백질의 적어도 약 70%의 녹다운을 달성하였고, 다수의 군이 90% 이상의 녹다운을 달성하였다.
실시예 7. PiZ 마우스 에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
실시예 3에 기재된 바와 같은 트랜스제닉 PiZ 마우스 모델을 사용하였다. 각각의 마우스는 연구를 시작할 때 5주령이었다. NAG-접합 AAT RNAi 작용제를 제약상 허용되는 염수 완충제에서 제조하고, AAT 유전자 발현의 녹다운을 평가하기 위해 PiZ 마우스에 투여하였다. 제1일에 시작하여, 각각의 마우스에 4.0 mg/kg (mpk)의 (1) 식염수 비히클; (2) 이전에 언급된 바와 같이 위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함하는 AD04837 (변형 AAT RNAi 작용제 및 NAG 리간드 구조에 대해 표 4-7을 참조한다); 또는 (3) 음성 대조군으로서 사용될, HBV 유전자를 표적화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한 NAG-접합 RNAi 작용제를 어깨 사이의 등의 느슨한 피부 내로 q2w (즉, 총 4회의 주사에 대해 2주마다 1회의 주사)로 피하 (SQ) 투약하였다. 식염수 비히클 군, AAT RNAi 작용제 군, 및 HBV RNAi 작용제 군에 대한 단일 피하 주사를 제1일, 제15일, 제29일 및 제43일에 수행하였다. 일곱 마리 (7마리)의 마우스에 식염수 비히클을 q2w로 투약하였고 (군 1); 아홉 마리 (9마리)의 마우스에 AAT RNAi 작용제를 q2w로 투약하였으며 (군 2); 여섯 마리 (6마리)의 마우스에 HBV RNAi 작용제를 투약하였다 (군 3). 3개의 처치 군의 마우스를 제57일에 희생시켰다 (13주령). 처치 군에 더하여, 기준선 대조군으로서의 역할을 하도록 일곱 마리 (7마리)의 마우스를 연구 제1주에 희생시켰다 (즉, 5주령 마우스).
모든 군에 대해 제1일 (투약-전), 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 및 제36일에 혈장 샘플을 추출하고, AAT (Z-AAT) 단백질 수준에 대해 분석하였다. AAT RNAi 작용제 군 및 식염수 비히클 군에 대한 추가적인 샘플을 제43일, 제50일, 및 제57일에 추출하였다. AAT 수준을 제1일 (투약-전) AAT 혈장 수준에 대해 정규화하였다. 제조사의 권고에 따라 시판되는 ELISA 키트에 의해 혈장 내의 순환 인간 Z-AAT 수준을 정량함으로써 단백질 수준을 측정하였다. 식염수 비히클 및 각각의 RNAi 작용제에 대한 평균 정규화 AAT (Z-AAT) 수준이 하기 표 14에서 보고된다:
<표 14>
실시예 7로부터의 평균 정규화 AAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00065
상기 표 14의 데이터에 나타난 바와 같이, HBV RNAi 작용제는 본질적으로 AAT 억제를 나타내지 않는 음성 대조군으로서 성공적으로 수행하였다. 추가로, NAG-접합 AAT RNAi 작용제 (AD04837)가 모든 시점에 걸쳐 식염수 및 HBV RNAi 작용제 음성 대조군에 비교하여 발현의 유의한 녹다운을 달성하였다. q2w 투약에서, 실시예 7의 AAT RNAi 작용제는 제36일에 AAT 단백질의 약 96%의 녹다운 (0.040)을 나타냈고, 유사한 수준의 녹다운을 제57일까지 유지하였다.
모니터링된 혈청 AAT 수준에 더하여, 가용성 Z-AAT (우세하게 단량체성 단백질일 것으로 예상됨), 및 Z-AAT의 불용성 중합체 (중합체성 단백질일 것으로 예상됨) 양쪽 모두가 효과적으로 감소되었는지를 결정하기 위해 NAG-접합 AAT RNAi 작용제 (AD04837)로 처치된 PiZ 마우스로부터의 균질화된 간 조직을 추가로 분석하였다. 기존에 기술되고 관련 기술 분야에 공지된 바와 같이 비-변성 조건 하에 가용성 및 불용성 Z-AAT 분획을 분리하기 위해 변형 웨스턴 블롯 프로토콜을 사용하였다 (예를 들어, 문헌 [Mueller et al., Molecular Therapy, March 2012, 20(3): 590-600]을 참조한다).
희생된 마우스의 특정 간을 검사하기 위해 웨스턴 블롯을 제조하였다. 구체적으로, (i) 6마리의 기준선 마우스; (ii) 5마리의 AAT RNAi 작용제 마우스; 및 (iii) 4마리의 식염수 마우스의 간을 검사하였다. (웨스턴 블롯 분석에 사용된 겔은 15개의 웰을 포함하였다). 이러한 웨스턴 블롯에 사용된 동물의 샘플은 다양한 군으로부터 무작위로 선택되었다. 도 11 및 12는 웨스턴 블롯 분석으로부터 정량된 Z-AAT 중합체 및 Z-AAT 단량체 수준을 반영하는 막대 그래프를 나타낸다.
단량체성 단백질 수준을 보고하는 도 11의 막대 그래프에 나타난 바와 같이, 기준선에 비교했을 때, AAT RNAi 작용제가 투약된 마우스 각각이 모든 시점에 걸쳐 AAT 단량체성 단백질의 유의한 감소를 나타냈고, 이는 유전자의 유의한 억제를 나타낸다. 추가로, 중합체성 단백질 수준을 보고하는 도 12에 나타난 바와 같이, 식염수 비히클로 처치된 동물은 8주 후에 계속 중합체성 AAT 부하가 증가되었다. 반대로, AAT RNAi 작용제로 처치된 동물은 기준선 (5주령) 마우스에 비교하여 8주 과정에 걸쳐 약 50%의 중합체 부하 감소를 나타냈고, 이는 NAG-접합 AAT RNAi 작용제 (AD04837)의 투여가 중합체성 AAT 단백질의 생산을 방지하고 잠재적으로 역전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 8. PiZ 마우스 에서의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제의 생체내 테스트
실시예 3에 기술된 트랜스제닉 PiZ 마우스 모델을 사용하여 생체 내에서 RNAi 작용제를 평가하였다. 각각의 마우스에 제1일에 (1) 식염수; (2) 1.0 mg/kg의 AD04837 (위치 1000에서 AAT 유전자 (서열식별번호: 1)를 표적화하도록 디자인된 변형 뉴클레오티드 안티센스 가닥 서열을 포함함)의 NAG-접합 AAT RNAi 작용제; (3) 2.0 mg/kg의 AD04837; (4) 4.0 mg/kg의 AD04837; 또는 (5) 8.0 mg/kg의 AD04837을 어깨 사이의 등의 느슨한 피부 내로 단일 피하 (SQ) 투약하였다. 군 1 (식염수)에서 네 마리의 동물에 투약하였고, 네마리 모두를 제43일에 희생시켰다. 군 2, 3, 4, 및 5 각각에서는 열다섯 마리 (15마리)의 동물에 투약하였고, 각각의 군으로부터의 3마리의 동물을 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 및 제43일에 각각 희생시켰다.
모든 군에 대해 제1일 (투약-전), 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일, 및 제43일에 혈장 샘플을 추출하고, AAT (Z-AAT) 단백질 수준에 대해 분석하였다. 희생된 마우스에 대해, Z-AAT 단백질 수준 평가를 위한 혈청 단리를 위해 심장 스틱을 수행하였다 (200 ㎕ 혈장). AAT 수준을 제1일 (투약-전) AAT 혈장 수준에 대해 정규화하였다. 제조사의 권고에 따라 시판되는 ELISA 키트에 의해 혈장 내의 순환 인간 Z-AAT 수준을 정량함으로써 단백질 수준을 측정하였다. 식염수 비히클 및 각각의 RNAi 작용제 투약 군에 대한 평균 정규화 AAT (Z-AAT) 수준이 하기 표 15에서 보고된다:
<표 15>
실시예 8로부터의 평균 정규화 혈장 AAT 단백질 (처치-전에 대해 정규화됨)
Figure 112019068966852-pct00066
상기 표 15의 데이터에 나타난 바와 같이, NAG-접합 AAT RNAi 작용제가 테스트된 모든 투약 수준에서 측정된 모든 시점에 걸쳐 식염수에 비교하여 발현의 유의한 녹다운을 달성하였다.
추가적으로, 희생된 마우스에 대해 각자의 시점 각각에 AAT mRNA 수준을 또한 평가하였다. 상기 기술된 바와 같이, 군 2 내지 5 (즉, RNAi 작용제 군)의 경우, 3마리의 마우스가 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 및 제43일에 희생되었고, 군 1의 경우 4마리의 마우스 모두가 제43일에 희생되었다. 좌측 간엽의 절반을 수집하고, RNA 단리를 위해 액체 질소에서 급속 동결시켰다.
<표 16>
식염수 또는 AAT RNAi 작용제의 단일 SQ 주사의 투여 후의 PiZ 마우스에서의 상대적 AAT mRNA 수준
Figure 112019068966852-pct00067
상기 표 16에 나타난 바와 같이, 식염수 비히클에 비교하여 측정된 모든 시점에 걸쳐 상대적 AAT mRNA 발현 수준이 유의하게 감소되었다. 예를 들어, 제1일의 단일 SQ 투약에서, 제15일에, 군 2 (1.0 mg/kg AAT RNAi 작용제)는 AAT mRNA 수준의 약 58% 감소를 나타냈고 (0.419); 군 3 (2.0 mg/kg AAT RNAi 작용제)은 AAT mRNA 수준의 약 67% 감소를 나타냈고 (0.327); 군 4 (4.0 mg/kg AAT RNAi 작용제)는 AAT mRNA 수준의 약 84% 감소를 나타냈으며 (0.161); 군 5 (8.0 mg/kg AAT RNAi 작용제)는 Z-AAT mRNA 수준의 약 94% 감소를 나타냈다 (0.055).
기타 실시양태
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 예시하지만 제한하지 않는 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.
SEQUENCE LISTING <110> ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC. <120> Alpha-1 AntiTrypsin (AAT) RNAi Agents, Compositions Including AAT RNAi Agents, And Methods Of Use <130> 30650-WO1 <150> 62/444,452 <151> 2017-01-10 <150> 62/486,720 <151> 2017-04-18 <150> 62/596,232 <151> 2017-12-08 <160> 1279 <210> 1 <211> 3220 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Serpin family A member 1 (SERPINA1), transcript variant 1, complete gene (NM_000295.4) <400> 1 acaatgactc ctttcggtaa gtgcagtgga agctgtacac tgcccaggca aagcgtccgg 60 gcagcgtagg cgggcgactc agatcccagc cagtggactt agcccctgtt tgctcctccg 120 ataactgggg tgaccttggt taatattcac cagcagcctc ccccgttgcc cctctggatc 180 cactgcttaa atacggacga ggacagggcc ctgtctcctc agcttcaggc accaccactg 240 acctgggaca gtgaatcgac aatgccgtct tctgtctcgt ggggcatcct cctgctggca 300 ggcctgtgct gcctggtccc tgtctccctg gctgaggatc cccagggaga tgctgcccag 360 aagacagata catcccacca tgatcaggat cacccaacct tcaacaagat cacccccaac 420 ctggctgagt tcgccttcag cctataccgc cagctggcac accagtccaa cagcaccaat 480 atcttcttct ccccagtgag catcgctaca gcctttgcaa tgctctccct ggggaccaag 540 gctgacactc acgatgaaat cctggagggc ctgaatttca acctcacgga gattccggag 600 gctcagatcc atgaaggctt ccaggaactc ctccgtaccc tcaaccagcc agacagccag 660 ctccagctga ccaccggcaa tggcctgttc ctcagcgagg gcctgaagct agtggataag 720 tttttggagg atgttaaaaa gttgtaccac tcagaagcct tcactgtcaa cttcggggac 780 accgaagagg ccaagaaaca gatcaacgat tacgtggaga agggtactca agggaaaatt 840 gtggatttgg tcaaggagct tgacagagac acagtttttg ctctggtgaa ttacatcttc 900 tttaaaggca aatgggagag accctttgaa gtcaaggaca ccgaggaaga ggacttccac 960 gtggaccagg tgaccaccgt gaaggtgcct atgatgaagc gtttaggcat gtttaacatc 1020 cagcactgta agaagctgtc cagctgggtg ctgctgatga aatacctggg caatgccacc 1080 gccatcttct tcctgcctga tgaggggaaa ctacagcacc tggaaaatga actcacccac 1140 gatatcatca ccaagttcct ggaaaatgaa gacagaaggt ctgccagctt acatttaccc 1200 aaactgtcca ttactggaac ctatgatctg aagagcgtcc tgggtcaact gggcatcact 1260 aaggtcttca gcaatggggc tgacctctcc ggggtcacag aggaggcacc cctgaagctc 1320 tccaaggccg tgcataaggc tgtgctgacc atcgacgaga aagggactga agctgctggg 1380 gccatgtttt tagaggccat acccatgtct atcccccccg aggtcaagtt caacaaaccc 1440 tttgtcttct taatgattga acaaaatacc aagtctcccc tcttcatggg aaaagtggtg 1500 aatcccaccc aaaaataact gcctctcgct cctcaacccc tcccctccat ccctggcccc 1560 ctccctggat gacattaaag aagggttgag ctggtccctg cctgcatgtg actgtaaatc 1620 cctcccatgt tttctctgag tctccctttg cctgctgagg ctgtatgtgg gctccaggta 1680 acagtgctgt cttcgggccc cctgaactgt gttcatggag catctggctg ggtaggcaca 1740 tgctgggctt gaatccaggg gggactgaat cctcagctta cggacctggg cccatctgtt 1800 tctggagggc tccagtcttc cttgtcctgt cttggagtcc ccaagaagga atcacagggg 1860 aggaaccaga taccagccat gaccccaggc tccaccaagc atcttcatgt ccccctgctc 1920 atcccccact cccccccacc cagagttgct catcctgcca gggctggctg tgcccacccc 1980 aaggctgccc tcctgggggc cccagaactg cctgatcgtg ccgtggccca gttttgtggc 2040 atctgcagca acacaagaga gaggacaatg tcctcctctt gacccgctgt cacctaacca 2100 gactcgggcc ctgcacctct caggcacttc tggaaaatga ctgaggcaga ttcttcctga 2160 agcccattct ccatggggca acaaggacac ctattctgtc cttgtccttc catcgctgcc 2220 ccagaaagcc tcacatatct ccgtttagaa tcaggtccct tctccccaga tgaagaggag 2280 ggtctctgct ttgttttctc tatctcctcc tcagacttga ccaggcccag caggccccag 2340 aagaccatta ccctatatcc cttctcctcc ctagtcacat ggccataggc ctgctgatgg 2400 ctcaggaagg ccattgcaag gactcctcag ctatgggaga ggaagcacat cacccattga 2460 cccccgcaac ccctcccttt cctcctctga gtcccgactg gggccacatg cagcctgact 2520 tctttgtgcc tgttgctgtc cctgcagtct tcagagggcc accgcagctc cagtgccacg 2580 gcaggaggct gttcctgaat agcccctgtg gtaagggcca ggagagtcct tccatcctcc 2640 aaggccctgc taaaggacac agcagccagg aagtcccctg ggcccctagc tgaaggacag 2700 cctgctccct ccgtctctac caggaatggc cttgtcctat ggaaggcact gccccatccc 2760 aaactaatct aggaatcact gtctaaccac tcactgtcat gaatgtgtac ttaaaggatg 2820 aggttgagtc ataccaaata gtgatttcga tagttcaaaa tggtgaaatt agcaattcta 2880 catgattcag tctaatcaat ggataccgac tgtttcccac acaagtctcc tgttctctta 2940 agcttactca ctgacagcct ttcactctcc acaaatacat taaagatatg gccatcacca 3000 agccccctag gatgacacca gacctgagag tctgaagacc tggatccaag ttctgacttt 3060 tccccctgac agctgtgtga ccttcgtgaa gtcgccaaac ctctctgagc cccagtcatt 3120 gctagtaaga cctgcctttg agttggtatg atgttcaagt tagataacaa aatgtttata 3180 cccattagaa cagagaataa atagaactac atttcttgca 3220 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 2 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 3 aacagcacca auaucuucu 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 4 auaucaucac caaguuccu 19 <210> 5 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 5 agaugcugcc cagaagaca 19 <210> 6 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 6 cuggcacacc aguccaaca 19 <210> 7 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 7 uggcacacca guccaacag 19 <210> 8 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 8 gcacaccagu ccaacagca 19 <210> 9 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 9 caguccaaca gcaccaaua 19 <210> 10 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 10 aguccaacag caccaauau 19 <210> 11 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 11 guccaacagc accaauauc 19 <210> 12 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 12 ccaacagcac caauaucuu 19 <210> 13 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 13 ccccagugag caucgcuac 19 <210> 14 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 14 gagcaucgcu acagccuuu 19 <210> 15 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 15 gcaucgcuac agccuuugc 19 <210> 16 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 16 caucgcuaca gccuuugca 19 <210> 17 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 17 ucgcuacagc cuuugcaau 19 <210> 18 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 18 cuacagccuu ugcaaugcu 19 <210> 19 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 19 acagccuuug caaugcucu 19 <210> 20 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 20 gaaggcuucc aggaacucc 19 <210> 21 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 21 uaguggauaa guuuuugga 19 <210> 22 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 22 uguaccacuc agaagccuu 19 <210> 23 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 23 guaccacuca gaagccuuc 19 <210> 24 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 24 acaccgaaga ggccaagaa 19 <210> 25 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 25 accgaagagg ccaagaaac 19 <210> 26 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 26 aggccaagaa acagaucaa 19 <210> 27 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 27 ggccaagaaa cagaucaac 19 <210> 28 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 28 gccaagaaac agaucaacg 19 <210> 29 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 29 uacucaaggg aaaauugug 19 <210> 30 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 30 cucaagggaa aauugugga 19 <210> 31 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 31 ucaagggaaa auuguggau 19 <210> 32 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 32 uuggucaagg agcuugaca 19 <210> 33 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 33 aggagcuuga cagagacac 19 <210> 34 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 34 agcuugacag agacacagu 19 <210> 35 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 35 uuugcucugg ugaauuaca 19 <210> 36 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 36 agcguuuagg cauguuuaa 19 <210> 37 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 37 gcguuuaggc auguuuaac 19 <210> 38 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 38 uuaggcaugu uuaacaucc 19 <210> 39 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 39 ugggugcugc ugaugaaau 19 <210> 40 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 40 ugccaccgcc aucuucuuc 19 <210> 41 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 41 ccuggaaaau gaacucacc 19 <210> 42 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 42 cgauaucauc accaaguuc 19 <210> 43 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 43 accaaguucc uggaaaaug 19 <210> 44 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 44 uccauuacug gaaccuaug 19 <210> 45 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 45 ccauuacugg aaccuauga 19 <210> 46 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 46 acuggaaccu augaucuga 19 <210> 47 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 47 ggaaccuaug aucugaaga 19 <210> 48 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 48 gaaccuauga ucugaagag 19 <210> 49 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 49 cagcaauggg gcugaccuc 19 <210> 50 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 50 gcaauggggc ugaccucuc 19 <210> 51 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 51 agaggaggca ccccugaag 19 <210> 52 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 52 aggcaccccu gaagcucuc 19 <210> 53 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 53 ucuccaaggc cgugcauaa 19 <210> 54 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 54 uccaaggccg ugcauaagg 19 <210> 55 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 55 ccaaggccgu gcauaaggc 19 <210> 56 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 56 caaggccgug cauaaggcu 19 <210> 57 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 57 aaggcugugc ugaccaucg 19 <210> 58 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 58 ggcugugcug accaucgac 19 <210> 59 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 59 cugcuggggc cauguuuuu 19 <210> 60 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 60 gcuggggcca uguuuuuag 19 <210> 61 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 61 cuggggccau guuuuuaga 19 <210> 62 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 62 ggggccaugu uuuuagagg 19 <210> 63 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 63 gggccauguu uuuagaggc 19 <210> 64 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 64 gaggccauac ccaugucua 19 <210> 65 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 65 ggccauaccc augucuauc 19 <210> 66 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 66 cccgagguca aguucaaca 19 <210> 67 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 67 aggucaaguu caacaaacc 19 <210> 68 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 68 caaguucaac aaacccuuu 19 <210> 69 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 69 aguucaacaa acccuuugu 19 <210> 70 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 70 guucaacaaa cccuuuguc 19 <210> 71 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 71 ucaacaaacc cuuugucuu 19 <210> 72 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 72 acccuuuguc uucuuaaug 19 <210> 73 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 73 ccuuugucuu cuuaaugau 19 <210> 74 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 74 uaccaagucu ccccucuuc 19 <210> 75 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 75 aagucucccc ucuucaugg 19 <210> 76 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 76 agucuccccu cuucauggg 19 <210> 77 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 77 ucuccccucu ucaugggaa 19 <210> 78 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 78 cuccccucuu caugggaaa 19 <210> 79 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT mRNA target sequence <400> 79 augacauuaa agaaggguu 19 <210> 80 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 80 uguuaaacau gccuaaacg 19 <210> 81 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 81 aguuaaacau gccuaaacg 19 <210> 82 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 82 nguuaaacau gccuaaacg 19 <210> 83 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 83 nguuaaacau gccuaaacn 19 <210> 84 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 84 agaagauauu ggugcuguu 19 <210> 85 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 85 ugaagauauu ggugcuguu 19 <210> 86 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 86 ngaagauauu ggugcuguu 19 <210> 87 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 87 ngaagauauu ggugcugun 19 <210> 88 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 88 aggaacuugg ugaugauau 19 <210> 89 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 89 uggaacuugg ugaugauau 19 <210> 90 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 90 nggaacuugg ugaugauau 19 <210> 91 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 91 nggaacuugg ugaugauan 19 <210> 92 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 92 ugucuucugg gcagcaucu 19 <210> 93 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 93 agucuucugg gcagcaucu 19 <210> 94 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 94 ngucuucugg gcagcaucu 19 <210> 95 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 95 ngucuucugg gcagcaucn 19 <210> 96 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 96 uguuggacug gugugccag 19 <210> 97 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 97 aguuggacug gugugccag 19 <210> 98 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 98 nguuggacug gugugccag 19 <210> 99 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 99 nguuggacug gugugccan 19 <210> 100 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 100 cuguuggacu ggugugcca 19 <210> 101 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 101 uuguuggacu ggugugcca 19 <210> 102 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 102 auguuggacu ggugugcca 19 <210> 103 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 103 nuguuggacu ggugugcca 19 <210> 104 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 104 nuguuggacu ggugugccn 19 <210> 105 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 105 ugcuguugga cuggugugc 19 <210> 106 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 106 agcuguugga cuggugugc 19 <210> 107 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 107 ngcuguugga cuggugugc 19 <210> 108 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 108 ngcuguugga cuggugugn 19 <210> 109 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 109 uauuggugcu guuggacug 19 <210> 110 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 110 aauuggugcu guuggacug 19 <210> 111 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 111 nauuggugcu guuggacug 19 <210> 112 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 112 nauuggugcu guuggacun 19 <210> 113 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 113 auauuggugc uguuggacu 19 <210> 114 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 114 uuauuggugc uguuggacu 19 <210> 115 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 115 nuauuggugc uguuggacu 19 <210> 116 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 116 nuauuggugc uguuggacn 19 <210> 117 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 117 gauauuggug cuguuggac 19 <210> 118 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 118 uauauuggug cuguuggac 19 <210> 119 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 119 aauauuggug cuguuggac 19 <210> 120 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 120 nauauuggug cuguuggac 19 <210> 121 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 121 nauauuggug cuguuggan 19 <210> 122 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 122 aagauauugg ugcuguugg 19 <210> 123 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 123 uagauauugg ugcuguugg 19 <210> 124 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 124 nagauauugg ugcuguugg 19 <210> 125 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 125 nagauauugg ugcuguugn 19 <210> 126 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 126 guagcgaugc ucacugggg 19 <210> 127 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 127 uuagcgaugc ucacugggg 19 <210> 128 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 128 auagcgaugc ucacugggg 19 <210> 129 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 129 nuagcgaugc ucacugggg 19 <210> 130 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 130 nuagcgaugc ucacugggn 19 <210> 131 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 131 aaaggcugua gcgaugcuc 19 <210> 132 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 132 uaaggcugua gcgaugcuc 19 <210> 133 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 133 naaggcugua gcgaugcuc 19 <210> 134 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 134 naaggcugua gcgaugcun 19 <210> 135 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 135 gcaaaggcug uagcgaugc 19 <210> 136 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 136 ucaaaggcug uagcgaugc 19 <210> 137 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 137 acaaaggcug uagcgaugc 19 <210> 138 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 138 ncaaaggcug uagcgaugc 19 <210> 139 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 139 ncaaaggcug uagcgaugn 19 <210> 140 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 140 ugcaaaggcu guagcgaug 19 <210> 141 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 141 agcaaaggcu guagcgaug 19 <210> 142 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 142 ngcaaaggcu guagcgaug 19 <210> 143 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 143 ngcaaaggcu guagcgaun 19 <210> 144 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 144 auugcaaagg cuguagcga 19 <210> 145 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 145 uuugcaaagg cuguagcga 19 <210> 146 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 146 nuugcaaagg cuguagcga 19 <210> 147 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 147 nuugcaaagg cuguagcgn 19 <210> 148 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 148 agcauugcaa aggcuguag 19 <210> 149 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 149 ugcauugcaa aggcuguag 19 <210> 150 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 150 ngcauugcaa aggcuguag 19 <210> 151 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 151 ngcauugcaa aggcuguan 19 <210> 152 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 152 agagcauugc aaaggcugu 19 <210> 153 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 153 ugagcauugc aaaggcugu 19 <210> 154 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 154 ngagcauugc aaaggcugu 19 <210> 155 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 155 ngagcauugc aaaggcugu 19 <210> 156 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 156 ggaguuccug gaagccuuc 19 <210> 157 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 157 ugaguuccug gaagccuuc 19 <210> 158 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 158 agaguuccug gaagccuuc 19 <210> 159 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 159 ngaguuccug gaagccuuc 19 <210> 160 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 160 ngaguuccug gaagccuun 19 <210> 161 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 161 uccaaaaacu uauccacua 19 <210> 162 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 162 accaaaaacu uauccacua 19 <210> 163 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 163 nccaaaaacu uauccacua 19 <210> 164 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 164 nccaaaaacu uauccacun 19 <210> 165 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 165 aaggcuucug agugguaca 19 <210> 166 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 166 uaggcuucug agugguaca 19 <210> 167 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 167 naggcuucug agugguaca 19 <210> 168 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 168 naggcuucug agugguacn 19 <210> 169 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 169 gaaggcuucu gagugguac 19 <210> 170 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 170 uaaggcuucu gagugguac 19 <210> 171 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 171 aaaggcuucu gagugguac 19 <210> 172 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 172 naaggcuucu gagugguac 19 <210> 173 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 173 naaggcuucu gagugguan 19 <210> 174 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 174 uucuuggccu cuucggugu 19 <210> 175 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 175 aucuuggccu cuucggugu 19 <210> 176 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 176 nucuuggccu cuucggugu 19 <210> 177 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 177 nucuuggccu cuucggugn 19 <210> 178 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 178 guuucuuggc cucuucggu 19 <210> 179 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 179 uuuucuuggc cucuucggu 19 <210> 180 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 180 auuucuuggc cucuucggu 19 <210> 181 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 181 nuuucuuggc cucuucggu 19 <210> 182 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 182 nuuucuuggc cucuucggn 19 <210> 183 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 183 uugaucuguu ucuuggccu 19 <210> 184 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 184 augaucuguu ucuuggccu 19 <210> 185 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 185 nugaucuguu ucuuggccu 19 <210> 186 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 186 nugaucuguu ucuuggccn 19 <210> 187 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 187 guugaucugu uucuuggcc 19 <210> 188 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 188 uuugaucugu uucuuggcc 19 <210> 189 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 189 auugaucugu uucuuggcc 19 <210> 190 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 190 nuugaucugu uucuuggcc 19 <210> 191 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 191 nuugaucugu uucuuggcn 19 <210> 192 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 192 cguugaucug uuucuuggc 19 <210> 193 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 193 uguugaucug uuucuuggc 19 <210> 194 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 194 aguugaucug uuucuuggc 19 <210> 195 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 195 nguugaucug uuucuuggc 19 <210> 196 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 196 nguugaucug uuucuuggn 19 <210> 197 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 197 cacaauuuuc ccuugagua 19 <210> 198 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 198 uacaauuuuc ccuugagua 19 <210> 199 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 199 aacaauuuuc ccuugagua 19 <210> 200 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 200 nacaauuuuc ccuugagua 19 <210> 201 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 201 nacaauuuuc ccuugagun 19 <210> 202 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 202 uccacaauuu ucccuugag 19 <210> 203 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 203 accacaauuu ucccuugag 19 <210> 204 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 204 nccacaauuu ucccuugag 19 <210> 205 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 205 nccacaauuu ucccuugan 19 <210> 206 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 206 auccacaauu uucccuuga 19 <210> 207 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 207 uuccacaauu uucccuuga 19 <210> 208 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 208 nuccacaauu uucccuuga 19 <210> 209 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 209 nuccacaauu uucccuugn 19 <210> 210 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 210 ugucaagcuc cuugaccaa 19 <210> 211 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 211 agucaagcuc cuugaccaa 19 <210> 212 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 212 ngucaagcuc cuugaccaa 19 <210> 213 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 213 ngucaagcuc cuugaccaa 19 <210> 214 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 214 gugucucugu caagcuccu 19 <210> 215 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 215 uugucucugu caagcuccu 19 <210> 216 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 216 augucucugu caagcuccu 19 <210> 217 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 217 nugucucugu caagcuccu 19 <210> 218 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 218 nugucucugu caagcuccn 19 <210> 219 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 219 acugugucuc ugucaagcu 19 <210> 220 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 220 ucugugucuc ugucaagcu 19 <210> 221 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 221 ncugugucuc ugucaagcu 19 <210> 222 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 222 ncugugucuc ugucaagcn 19 <210> 223 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 223 uguaauucac cagagcaaa 19 <210> 224 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 224 aguaauucac cagagcaaa 19 <210> 225 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 225 nguaauucac cagagcaaa 19 <210> 226 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 226 nguaauucac cagagcaan 19 <210> 227 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 227 uuaaacaugc cuaaacgcu 19 <210> 228 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 228 auaaacaugc cuaaacgcu 19 <210> 229 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 229 nuaaacaugc cuaaacgcu 19 <210> 230 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 230 nuaaacaugc cuaaacgcn 19 <210> 231 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 231 guuaaacaug ccuaaacgc 19 <210> 232 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 232 uuuaaacaug ccuaaacgc 19 <210> 233 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 233 auuaaacaug ccuaaacgc 19 <210> 234 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 234 nuuaaacaug ccuaaacgc 19 <210> 235 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 235 nuuaaacaug ccuaaacgn 19 <210> 236 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 236 ggauguuaaa caugccuaa 19 <210> 237 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 237 ugauguuaaa caugccuaa 19 <210> 238 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 238 agauguuaaa caugccuaa 19 <210> 239 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 239 ngauguuaaa caugccuaa 19 <210> 240 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 240 ngauguuaaa caugccuan 19 <210> 241 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 241 auuucaucag cagcaccca 19 <210> 242 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 242 uuuucaucag cagcaccca 19 <210> 243 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 243 nuuucaucag cagcaccca 19 <210> 244 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 244 nuuucaucag cagcacccn 19 <210> 245 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 245 gaagaagaug gcgguggca 19 <210> 246 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 246 uaagaagaug gcgguggca 19 <210> 247 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 247 aaagaagaug gcgguggca 19 <210> 248 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 248 naagaagaug gcgguggca 19 <210> 249 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 249 naagaagaug gcgguggcn 19 <210> 250 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 250 ggugaguuca uuuuccagg 19 <210> 251 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 251 ugugaguuca uuuuccagg 19 <210> 252 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 252 agugaguuca uuuuccagg 19 <210> 253 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 253 ngugaguuca uuuuccagg 19 <210> 254 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 254 ngugaguuca uuuuccagn 19 <210> 255 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 255 gaacuuggug augauaucg 19 <210> 256 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 256 uaacuuggug augauaucg 19 <210> 257 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 257 aaacuuggug augauaucg 19 <210> 258 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 258 naacuuggug augauaucg 19 <210> 259 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 259 naacuuggug augauaucn 19 <210> 260 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 260 cauuuuccag gaacuuggu 19 <210> 261 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 261 uauuuuccag gaacuuggu 19 <210> 262 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 262 aauuuuccag gaacuuggu 19 <210> 263 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 263 nauuuuccag gaacuuggu 19 <210> 264 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 264 nauuuuccag gaacuuggn 19 <210> 265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 265 cauagguucc aguaaugga 19 <210> 266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 266 uauagguucc aguaaugga 19 <210> 267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 267 aauagguucc aguaaugga 19 <210> 268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 268 nauagguucc aguaaugga 19 <210> 269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 269 nauagguucc aguaauggn 19 <210> 270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 270 ucauagguuc caguaaugg 19 <210> 271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 271 acauagguuc caguaaugg 19 <210> 272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 272 ncauagguuc caguaaugg 19 <210> 273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 273 ncauagguuc caguaaugn 19 <210> 274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 274 ucagaucaua gguuccagu 19 <210> 275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 275 acagaucaua gguuccagu 19 <210> 276 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 276 ncagaucaua gguuccagu 19 <210> 277 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 277 ncagaucaua gguuccagn 19 <210> 278 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 278 ucuucagauc auagguucc 19 <210> 279 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 279 acuucagauc auagguucc 19 <210> 280 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 280 ncuucagauc auagguucc 19 <210> 281 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 281 ncuucagauc auagguucn 19 <210> 282 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 282 cucuucagau cauagguuc 19 <210> 283 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 283 uucuucagau cauagguuc 19 <210> 284 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 284 aucuucagau cauagguuc 19 <210> 285 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 285 nucuucagau cauagguuc 19 <210> 286 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 286 nucuucagau cauagguun 19 <210> 287 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 287 gaggucagcc ccauugcug 19 <210> 288 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 288 uaggucagcc ccauugcug 19 <210> 289 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 289 aaggucagcc ccauugcug 19 <210> 290 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 290 naggucagcc ccauugcug 19 <210> 291 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 291 naggucagcc ccauugcun 19 <210> 292 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 292 gagaggucag ccccauugc 19 <210> 293 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 293 uagaggucag ccccauugc 19 <210> 294 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 294 aagaggucag ccccauugc 19 <210> 295 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 295 nagaggucag ccccauugc 19 <210> 296 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 296 nagaggucag ccccauugn 19 <210> 297 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 297 cuucaggggu gccuccucu 19 <210> 298 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 298 uuucaggggu gccuccucu 19 <210> 299 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 299 auucaggggu gccuccucu 19 <210> 300 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 300 nuucaggggu gccuccucu 19 <210> 301 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 301 nuucaggggu gccuccucn 19 <210> 302 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 302 gagagcuuca ggggugccu 19 <210> 303 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 303 uagagcuuca ggggugccu 19 <210> 304 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 304 aagagcuuca ggggugccu 19 <210> 305 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 305 nagagcuuca ggggugccu 19 <210> 306 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 306 nagagcuuca ggggugccn 19 <210> 307 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 307 uuaugcacgg ccuuggaga 19 <210> 308 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 308 auaugcacgg ccuuggaga 19 <210> 309 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 309 nuaugcacgg ccuuggaga 19 <210> 310 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 310 nuaugcacgg ccuuggagn 19 <210> 311 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 311 ccuuaugcac ggccuugga 19 <210> 312 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 312 ucuuaugcac ggccuugga 19 <210> 313 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 313 acuuaugcac ggccuugga 19 <210> 314 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 314 ncuuaugcac ggccuugga 19 <210> 315 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 315 ncuuaugcac ggccuuggn 19 <210> 316 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 316 gccuuaugca cggccuugg 19 <210> 317 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 317 uccuuaugca cggccuugg 19 <210> 318 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 318 accuuaugca cggccuugg 19 <210> 319 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 319 nccuuaugca cggccuugg 19 <210> 320 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 320 nccuuaugca cggccuugn 19 <210> 321 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 321 agccuuaugc acggccuug 19 <210> 322 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 322 ugccuuaugc acggccuug 19 <210> 323 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 323 ngccuuaugc acggccuug 19 <210> 324 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 324 ngccuuaugc acggccuun 19 <210> 325 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 325 cgauggucag cacagccuu 19 <210> 326 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 326 ugauggucag cacagccuu 19 <210> 327 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 327 agauggucag cacagccuu 19 <210> 328 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 328 ngauggucag cacagccuu 19 <210> 329 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 329 ngauggucag cacagccun 19 <210> 330 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 330 gucgaugguc agcacagcc 19 <210> 331 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 331 uucgaugguc agcacagcc 19 <210> 332 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 332 aucgaugguc agcacagcc 19 <210> 333 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 333 nucgaugguc agcacagcc 19 <210> 334 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 334 nucgaugguc agcacagcn 19 <210> 335 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 335 aaaaacaugg ccccagcag 19 <210> 336 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 336 uaaaacaugg ccccagcag 19 <210> 337 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 337 naaaacaugg ccccagcag 19 <210> 338 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 338 naaaacaugg ccccagcan 19 <210> 339 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 339 cuaaaaacau ggccccagc 19 <210> 340 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 340 uuaaaaacau ggccccagc 19 <210> 341 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 341 auaaaaacau ggccccagc 19 <210> 342 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 342 nuaaaaacau ggccccagc 19 <210> 343 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 343 nuaaaaacau ggccccagn 19 <210> 344 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 344 ucuaaaaaca uggccccag 19 <210> 345 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 345 acuaaaaaca uggccccag 19 <210> 346 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 346 ncuaaaaaca uggccccag 19 <210> 347 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 347 ncuaaaaaca uggccccan 19 <210> 348 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 348 ccucuaaaaa cauggcccc 19 <210> 349 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 349 ucucuaaaaa cauggcccc 19 <210> 350 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 350 acucuaaaaa cauggcccc 19 <210> 351 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 351 ncucuaaaaa cauggcccc 19 <210> 352 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 352 ncucuaaaaa cauggcccn 19 <210> 353 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 353 gccucuaaaa acauggccc 19 <210> 354 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 354 uccucuaaaa acauggccc 19 <210> 355 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 355 accucuaaaa acauggccc 19 <210> 356 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 356 nccucuaaaa acauggccc 19 <210> 357 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 357 nccucuaaaa acauggccn 19 <210> 358 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 358 uagacauggg uauggccuc 19 <210> 359 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 359 aagacauggg uauggccuc 19 <210> 360 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 360 nagacauggg uauggccuc 19 <210> 361 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 361 nagacauggg uauggccun 19 <210> 362 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 362 gauagacaug gguauggcc 19 <210> 363 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 363 uauagacaug gguauggcc 19 <210> 364 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 364 aauagacaug gguauggcc 19 <210> 365 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 365 nauagacaug gguauggcc 19 <210> 366 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 366 nauagacaug gguauggcn 19 <210> 367 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 367 uguugaacuu gaccucggg 19 <210> 368 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 368 aguugaacuu gaccucggg 19 <210> 369 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 369 nguugaacuu gaccucggg 19 <210> 370 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 370 nguugaacuu gaccucggn 19 <210> 371 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 371 gguuuguuga acuugaccu 19 <210> 372 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 372 uguuuguuga acuugaccu 19 <210> 373 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 373 aguuuguuga acuugaccu 19 <210> 374 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 374 nguuuguuga acuugaccu 19 <210> 375 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 375 nguuuguuga acuugaccn 19 <210> 376 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 376 aaaggguuug uugaacuug 19 <210> 377 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 377 uaaggguuug uugaacuug 19 <210> 378 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 378 naaggguuug uugaacuug 19 <210> 379 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 379 naaggguuug uugaacuun 19 <210> 380 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 380 acaaaggguu uguugaacu 19 <210> 381 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 381 ucaaaggguu uguugaacu 19 <210> 382 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 382 ncaaaggguu uguugaacu 19 <210> 383 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 383 ncaaaggguu uguugaacn 19 <210> 384 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 384 gacaaagggu uuguugaac 19 <210> 385 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 385 uacaaagggu uuguugaac 19 <210> 386 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 386 aacaaagggu uuguugaac 19 <210> 387 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 387 nacaaagggu uuguugaac 19 <210> 388 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 388 nacaaagggu uuguugaan 19 <210> 389 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 389 aagacaaagg guuuguuga 19 <210> 390 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 390 uagacaaagg guuuguuga 19 <210> 391 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 391 nagacaaagg guuuguuga 19 <210> 392 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 392 nagacaaagg guuuguugn 19 <210> 393 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 393 cauuaagaag acaaagggu 19 <210> 394 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 394 uauuaagaag acaaagggu 19 <210> 395 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 395 aauuaagaag acaaagggu 19 <210> 396 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 396 nauuaagaag acaaagggu 19 <210> 397 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 397 nauuaagaag acaaagggn 19 <210> 398 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 398 aucauuaaga agacaaagg 19 <210> 399 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 399 uucauuaaga agacaaagg 19 <210> 400 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 400 nucauuaaga agacaaagg 19 <210> 401 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 401 nucauuaaga agacaaagn 19 <210> 402 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 402 gaagagggga gacuuggua 19 <210> 403 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 403 uaagagggga gacuuggua 19 <210> 404 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 404 aaagagggga gacuuggua 19 <210> 405 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 405 naagagggga gacuuggua 19 <210> 406 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 406 naagagggga gacuuggun 19 <210> 407 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 407 ccaugaagag gggagacuu 19 <210> 408 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 408 ucaugaagag gggagacuu 19 <210> 409 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 409 acaugaagag gggagacuu 19 <210> 410 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 410 ncaugaagag gggagacuu 19 <210> 411 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 411 ncaugaagag gggagacun 19 <210> 412 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 412 cccaugaaga ggggagacu 19 <210> 413 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 413 uccaugaaga ggggagacu 19 <210> 414 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 414 accaugaaga ggggagacu 19 <210> 415 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 415 nccaugaaga ggggagacu 19 <210> 416 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 416 nccaugaaga ggggagacn 19 <210> 417 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 417 uucccaugaa gaggggaga 19 <210> 418 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 418 aucccaugaa gaggggaga 19 <210> 419 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 419 nucccaugaa gaggggaga 19 <210> 420 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 420 nucccaugaa gaggggagn 19 <210> 421 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 421 uuucccauga agaggggag 19 <210> 422 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 422 auucccauga agaggggag 19 <210> 423 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 423 nuucccauga agaggggag 19 <210> 424 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 424 nuucccauga agaggggan 19 <210> 425 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 425 aacccuucuu uaaugucau 19 <210> 426 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <400> 426 uacccuucuu uaaugucau 19 <210> 427 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 427 nacccuucuu uaaugucau 19 <210> 428 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 428 nacccuucuu uaaugucan 19 <210> 429 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 429 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 430 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 430 cguuuaggca uguuuaacu 19 <210> 431 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 431 cguuuaggca uguuuaacn 19 <210> 432 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 432 nguuuaggca uguuuaacn 19 <210> 433 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 433 aacagcacca auaucuucu 19 <210> 434 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 434 aacagcacca auaucuuca 19 <210> 435 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 435 aacagcacca auaucuucn 19 <210> 436 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 436 nacagcacca auaucuucn 19 <210> 437 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 437 auaucaucac caaguuccu 19 <210> 438 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 438 auaucaucac caaguucca 19 <210> 439 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 439 auaucaucac caaguuccn 19 <210> 440 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 440 nuaucaucac caaguuccn 19 <210> 441 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 441 agaugcugcc cagaagaca 19 <210> 442 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 442 agaugcugcc cagaagacu 19 <210> 443 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 443 agaugcugcc cagaagacn 19 <210> 444 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 444 ngaugcugcc cagaagacn 19 <210> 445 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 445 cuggcacacc aguccaaca 19 <210> 446 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 446 cuggcacacc aguccaacu 19 <210> 447 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 447 cuggcacacc aguccaacn 19 <210> 448 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 448 nuggcacacc aguccaacn 19 <210> 449 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 449 uggcacacca guccaacag 19 <210> 450 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 450 uggcacacca guccaacaa 19 <210> 451 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 451 uggcacacca guccaacau 19 <210> 452 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 452 uggcacacca guccaacan 19 <210> 453 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 453 nggcacacca guccaacan 19 <210> 454 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 454 gcacaccagu ccaacagca 19 <210> 455 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 455 gcacaccagu ccaacagcu 19 <210> 456 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 456 gcacaccagu ccaacagcn 19 <210> 457 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 457 ncacaccagu ccaacagcn 19 <210> 458 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 458 caguccaaca gcaccaaua 19 <210> 459 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 459 caguccaaca gcaccaauu 19 <210> 460 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 460 caguccaaca gcaccaaun 19 <210> 461 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 461 naguccaaca gcaccaaun 19 <210> 462 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 462 aguccaacag caccaauau 19 <210> 463 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 463 aguccaacag caccaauaa 19 <210> 464 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 464 aguccaacag caccaauan 19 <210> 465 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 465 nguccaacag caccaauan 19 <210> 466 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 466 guccaacagc accaauauc 19 <210> 467 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 467 guccaacagc accaauaua 19 <210> 468 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 468 guccaacagc accaauauu 19 <210> 469 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 469 guccaacagc accaauaun 19 <210> 470 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 470 nuccaacagc accaauaun 19 <210> 471 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 471 ccaacagcac caauaucuu 19 <210> 472 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 472 ccaacagcac caauaucua 19 <210> 473 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 473 ccaacagcac caauaucun 19 <210> 474 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 474 ncaacagcac caauaucun 19 <210> 475 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 475 ccccagugag caucgcuac 19 <210> 476 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 476 ccccagugag caucgcuaa 19 <210> 477 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 477 ccccagugag caucgcuau 19 <210> 478 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 478 ccccagugag caucgcuan 19 <210> 479 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 479 ncccagugag caucgcuan 19 <210> 480 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 480 gagcaucgcu acagccuuu 19 <210> 481 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 481 gagcaucgcu acagccuua 19 <210> 482 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 482 gagcaucgcu acagccuun 19 <210> 483 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 483 nagcaucgcu acagccuun 19 <210> 484 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 484 gcaucgcuac agccuuugc 19 <210> 485 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 485 gcaucgcuac agccuuuga 19 <210> 486 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 486 gcaucgcuac agccuuugu 19 <210> 487 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 487 gcaucgcuac agccuuugn 19 <210> 488 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 488 ncaucgcuac agccuuugn 19 <210> 489 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 489 caucgcuaca gccuuugca 19 <210> 490 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 490 caucgcuaca gccuuugcu 19 <210> 491 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 491 naucgcuaca gccuuugcn 19 <210> 492 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 492 naucgcuaca gccuuugcn 19 <210> 493 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 493 ucgcuacagc cuuugcaau 19 <210> 494 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 494 ucgcuacagc cuuugcaaa 19 <210> 495 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 495 ucgcuacagc cuuugcaan 19 <210> 496 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 496 ncgcuacagc cuuugcaan 19 <210> 497 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 497 cuacagccuu ugcaaugcu 19 <210> 498 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 498 cuacagccuu ugcaaugca 19 <210> 499 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 499 cuacagccuu ugcaaugcn 19 <210> 500 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 500 nuacagccuu ugcaaugcn 19 <210> 501 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 501 acagccuuug caaugcucu 19 <210> 502 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 502 acagccuuug caaugcuca 19 <210> 503 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 503 acagccuuug caaugcucn 19 <210> 504 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 504 ncagccuuug caaugcucn 19 <210> 505 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 505 gaaggcuucc aggaacucc 19 <210> 506 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 506 gaaggcuucc aggaacuca 19 <210> 507 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 507 gaaggcuucc aggaacucu 19 <210> 508 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 508 gaaggcuucc aggaacucn 19 <210> 509 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 509 naaggcuucc aggaacucn 19 <210> 510 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 510 uaguggauaa guuuuugga 19 <210> 511 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 511 uaguggauaa guuuuuggu 19 <210> 512 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 512 uaguggauaa guuuuuggn 19 <210> 513 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 513 naguggauaa guuuuuggn 19 <210> 514 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 514 uguaccacuc agaagccuu 19 <210> 515 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 515 uguaccacuc agaagccua 19 <210> 516 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 516 uguaccacuc agaagccun 19 <210> 517 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 517 nguaccacuc agaagccun 19 <210> 518 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 518 guaccacuca gaagccuuc 19 <210> 519 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 519 guaccacuca gaagccuua 19 <210> 520 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 520 guaccacuca gaagccuuu 19 <210> 521 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 521 guaccacuca gaagccuun 19 <210> 522 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 522 nuaccacuca gaagccuun 19 <210> 523 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 523 acaccgaaga ggccaagaa 19 <210> 524 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 524 acaccgaaga ggccaagau 19 <210> 525 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 525 acaccgaaga ggccaagan 19 <210> 526 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 526 ncaccgaaga ggccaagan 19 <210> 527 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 527 accgaagagg ccaagaaac 19 <210> 528 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 528 accgaagagg ccaagaaaa 19 <210> 529 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 529 accgaagagg ccaagaaau 19 <210> 530 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 530 accgaagagg ccaagaaan 19 <210> 531 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 531 nccgaagagg ccaagaaan 19 <210> 532 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 532 aggccaagaa acagaucaa 19 <210> 533 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 533 aggccaagaa acagaucau 19 <210> 534 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 534 aggccaagaa acagaucan 19 <210> 535 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 535 nggccaagaa acagaucan 19 <210> 536 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 536 ggccaagaaa cagaucaac 19 <210> 537 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 537 ggccaagaaa cagaucaaa 19 <210> 538 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 538 ggccaagaaa cagaucaau 19 <210> 539 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 539 ggccaagaaa cagaucaan 19 <210> 540 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 540 ngccaagaaa cagaucaan 19 <210> 541 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 541 gccaagaaac agaucaacg 19 <210> 542 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 542 gccaagaaac agaucaaca 19 <210> 543 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 543 gccaagaaac agaucaacu 19 <210> 544 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 544 gccaagaaac agaucaacn 19 <210> 545 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 545 nccaagaaac agaucaacn 19 <210> 546 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 546 uacucaaggg aaaauugug 19 <210> 547 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 547 uacucaaggg aaaauugua 19 <210> 548 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 548 uacucaaggg aaaauuguu 19 <210> 549 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 549 uacucaaggg aaaauugun 19 <210> 550 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 550 nacucaaggg aaaauugun 19 <210> 551 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 551 cucaagggaa aauugugga 19 <210> 552 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 552 cucaagggaa aauuguggu 19 <210> 553 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 553 cucaagggaa aauuguggn 19 <210> 554 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 554 nucaagggaa aauuguggn 19 <210> 555 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 555 ucaagggaaa auuguggau 19 <210> 556 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 556 ucaagggaaa auuguggaa 19 <210> 557 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 557 ucaagggaaa auuguggan 19 <210> 558 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 558 ncaagggaaa auuguggan 19 <210> 559 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 559 uuggucaagg agcuugaca 19 <210> 560 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 560 uuggucaagg agcuugacu 19 <210> 561 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1 <223> n = any nucleotide <400> 561 nuggucaagg agcuugaca 19 <210> 562 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 562 nuggucaagg agcuugacn 19 <210> 563 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 563 aggagcuuga cagagacac 19 <210> 564 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 564 aggagcuuga cagagacaa 19 <210> 565 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 565 aggagcuuga cagagacau 19 <210> 566 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 566 aggagcuuga cagagacan 19 <210> 567 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 567 nggagcuuga cagagacan 19 <210> 568 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 568 agcuugacag agacacagu 19 <210> 569 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 569 agcuugacag agacacaga 19 <210> 570 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 570 agcuugacag agacacagn 19 <210> 571 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 571 ngcuugacag agacacagn 19 <210> 572 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 572 uuugcucugg ugaauuaca 19 <210> 573 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 573 uuugcucugg ugaauuacu 19 <210> 574 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 574 uuugcucugg ugaauuacn 19 <210> 575 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 575 nuugcucugg ugaauuacn 19 <210> 576 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 576 agcguuuagg cauguuuaa 19 <210> 577 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 577 agcguuuagg cauguuuau 19 <210> 578 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 578 agcguuuagg cauguuuan 19 <210> 579 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 579 ngcguuuagg cauguuuan 19 <210> 580 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 580 gcguuuaggc auguuuaac 19 <210> 581 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 581 gcguuuaggc auguuuaaa 19 <210> 582 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 582 gcguuuaggc auguuuaau 19 <210> 583 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 583 gcguuuaggc auguuuaan 19 <210> 584 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 584 ncguuuaggc auguuuaan 19 <210> 585 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 585 uuaggcaugu uuaacaucc 19 <210> 586 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 586 uuaggcaugu uuaacauca 19 <210> 587 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 587 uuaggcaugu uuaacaucu 19 <210> 588 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 588 uuaggcaugu uuaacaucn 19 <210> 589 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 589 nuaggcaugu uuaacaucn 19 <210> 590 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 590 ugggugcugc ugaugaaau 19 <210> 591 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 591 ugggugcugc ugaugaaaa 19 <210> 592 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 592 ugggugcugc ugaugaaan 19 <210> 593 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 593 ngggugcugc ugaugaaan 19 <210> 594 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 594 ugccaccgcc aucuucuuc 19 <210> 595 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 595 ugccaccgcc aucuucuua 19 <210> 596 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 596 ugccaccgcc aucuucuuu 19 <210> 597 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 597 ugccaccgcc aucuucuun 19 <210> 598 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 598 ngccaccgcc aucuucuun 19 <210> 599 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 599 ccuggaaaau gaacucacc 19 <210> 600 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 600 ccuggaaaau gaacucaca 19 <210> 601 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 601 ccuggaaaau gaacucacu 19 <210> 602 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 602 ccuggaaaau gaacucacn 19 <210> 603 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 603 ncuggaaaau gaacucacn 19 <210> 604 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 604 cgauaucauc accaaguuc 19 <210> 605 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 605 cgauaucauc accaaguua 19 <210> 606 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 606 cgauaucauc accaaguuu 19 <210> 607 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 607 cgauaucauc accaaguun 19 <210> 608 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 608 ngauaucauc accaaguun 19 <210> 609 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 609 accaaguucc uggaaaaug 19 <210> 610 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 610 accaaguucc uggaaaaua 19 <210> 611 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 611 accaaguucc uggaaaauu 19 <210> 612 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 612 accaaguucc uggaaaaun 19 <210> 613 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 613 nccaaguucc uggaaaaun 19 <210> 614 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 614 uccauuacug gaaccuaug 19 <210> 615 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 615 uccauuacug gaaccuaua 19 <210> 616 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 616 uccauuacug gaaccuauu 19 <210> 617 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 617 uccauuacug gaaccuaun 19 <210> 618 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 618 nccauuacug gaaccuaun 19 <210> 619 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 619 ccauuacugg aaccuauga 19 <210> 620 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 620 ccauuacugg aaccuaugu 19 <210> 621 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 621 ccauuacugg aaccuaugn 19 <210> 622 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 622 ncauuacugg aaccuaugn 19 <210> 623 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 623 acuggaaccu augaucuga 19 <210> 624 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 624 acuggaaccu augaucugu 19 <210> 625 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 625 acuggaaccu augaucugn 19 <210> 626 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 626 ncuggaaccu augaucugn 19 <210> 627 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 627 ggaaccuaug aucugaaga 19 <210> 628 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 628 ggaaccuaug aucugaagu 19 <210> 629 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 629 ggaaccuaug aucugaagn 19 <210> 630 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 630 ngaaccuaug aucugaagn 19 <210> 631 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 631 gaaccuauga ucugaagag 19 <210> 632 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 632 gaaccuauga ucugaagaa 19 <210> 633 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 633 gaaccuauga ucugaagau 19 <210> 634 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 634 gaaccuauga ucugaagag 19 <210> 635 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 635 naaccuauga ucugaagan 19 <210> 636 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 636 cagcaauggg gcugaccuc 19 <210> 637 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 637 cagcaauggg gcugaccua 19 <210> 638 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 638 cagcaauggg gcugaccuu 19 <210> 639 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 639 cagcaauggg gcugaccun 19 <210> 640 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 640 nagcaauggg gcugaccun 19 <210> 641 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 641 gcaauggggc ugaccucuc 19 <210> 642 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 642 gcaauggggc ugaccucua 19 <210> 643 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 643 gcaauggggc ugaccucuu 19 <210> 644 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 644 gcaauggggc ugaccucun 19 <210> 645 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 645 ncaauggggc ugaccucun 19 <210> 646 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 646 agaggaggca ccccugaag 19 <210> 647 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 647 agaggaggca ccccugaaa 19 <210> 648 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 648 agaggaggca ccccugaau 19 <210> 649 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 649 agaggaggca ccccugaan 19 <210> 650 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 650 ngaggaggca ccccugaan 19 <210> 651 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 651 aggcaccccu gaagcucuc 19 <210> 652 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 652 aggcaccccu gaagcucua 19 <210> 653 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 653 aggcaccccu gaagcucuu 19 <210> 654 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 654 aggcaccccu gaagcucun 19 <210> 655 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 655 nggcaccccu gaagcucun 19 <210> 656 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 656 ucuccaaggc cgugcauaa 19 <210> 657 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 657 ucuccaaggc cgugcauau 19 <210> 658 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 658 ucuccaaggc cgugcauan 19 <210> 659 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 659 ncuccaaggc cgugcauan 19 <210> 660 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 660 uccaaggccg ugcauaagg 19 <210> 661 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 661 uccaaggccg ugcauaaga 19 <210> 662 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 662 uccaaggccg ugcauaagu 19 <210> 663 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 663 uccaaggccg ugcauaagn 19 <210> 664 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 664 nccaaggccg ugcauaagn 19 <210> 665 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 665 ccaaggccgu gcauaaggc 19 <210> 666 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 666 ccaaggccgu gcauaagga 19 <210> 667 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 667 ccaaggccgu gcauaaggu 19 <210> 668 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 668 ccaaggccgu gcauaaggn 19 <210> 669 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 669 ncaaggccgu gcauaaggn 19 <210> 670 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 670 caaggccgug cauaaggcu 19 <210> 671 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 671 caaggccgug cauaaggca 19 <210> 672 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 672 caaggccgug cauaaggcn 19 <210> 673 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 673 naaggccgug cauaaggcn 19 <210> 674 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 674 aaggcugugc ugaccaucg 19 <210> 675 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 675 aaggcugugc ugaccauca 19 <210> 676 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 676 aaggcugugc ugaccaucu 19 <210> 677 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 677 aaggcugugc ugaccaucn 19 <210> 678 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 678 naggcugugc ugaccaucn 19 <210> 679 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 679 ggcugugcug accaucgac 19 <210> 680 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 680 ggcugugcug accaucgaa 19 <210> 681 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 681 ggcugugcug accaucgau 19 <210> 682 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 682 ggcugugcug accaucgan 19 <210> 683 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 683 ngcugugcug accaucgan 19 <210> 684 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 684 cugcuggggc cauguuuuu 19 <210> 685 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 685 cugcuggggc cauguuuua 19 <210> 686 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 686 cugcuggggc cauguuuuu 19 <210> 687 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 687 nugcuggggc cauguuuun 19 <210> 688 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 688 gcuggggcca uguuuuuag 19 <210> 689 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 689 gcuggggcca uguuuuuaa 19 <210> 690 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 690 gcuggggcca uguuuuuau 19 <210> 691 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 691 gcuggggcca uguuuuuan 19 <210> 692 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 692 ncuggggcca uguuuuuan 19 <210> 693 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 693 cuggggccau guuuuuaga 19 <210> 694 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 694 cuggggccau guuuuuagu 19 <210> 695 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 695 cuggggccau guuuuuagn 19 <210> 696 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 696 nuggggccau guuuuuagn 19 <210> 697 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 697 ggggccaugu uuuuagagg 19 <210> 698 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 698 ggggccaugu uuuuagaga 19 <210> 699 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 699 ggggccaugu uuuuagagu 19 <210> 700 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 700 ggggccaugu uuuuagagn 19 <210> 701 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 701 ngggccaugu uuuuagagn 19 <210> 702 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 702 gggccauguu uuuagaggc 19 <210> 703 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 703 gggccauguu uuuagagga 19 <210> 704 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 704 gggccauguu uuuagaggu 19 <210> 705 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 705 gggccauguu uuuagaggn 19 <210> 706 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 706 nggccauguu uuuagaggn 19 <210> 707 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 707 gaggccauac ccaugucua 19 <210> 708 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 708 gaggccauac ccaugucuu 19 <210> 709 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 709 gaggccauac ccaugucun 19 <210> 710 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 710 naggccauac ccaugucun 19 <210> 711 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 711 ggccauaccc augucuauc 19 <210> 712 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 712 ggccauaccc augucuaua 19 <210> 713 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 713 ggccauaccc augucuauu 19 <210> 714 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 714 ggccauaccc augucuaun 19 <210> 715 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 715 ngccauaccc augucuaun 19 <210> 716 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 716 cccgagguca aguucaaca 19 <210> 717 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 717 cccgagguca aguucaacu 19 <210> 718 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 718 cccgagguca aguucaacn 19 <210> 719 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 719 nccgagguca aguucaacn 19 <210> 720 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 720 aggucaaguu caacaaacc 19 <210> 721 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 721 aggucaaguu caacaaaca 19 <210> 722 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 722 aggucaaguu caacaaacu 19 <210> 723 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 723 aggucaaguu caacaaacn 19 <210> 724 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 724 nggucaaguu caacaaacn 19 <210> 725 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 725 caaguucaac aaacccuuu 19 <210> 726 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 726 caaguucaac aaacccuua 19 <210> 727 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 727 caaguucaac aaacccuun 19 <210> 728 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 728 naaguucaac aaacccuun 19 <210> 729 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 729 aguucaacaa acccuuugu 19 <210> 730 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 730 aguucaacaa acccuuuga 19 <210> 731 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 731 aguucaacaa acccuuugn 19 <210> 732 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 732 nguucaacaa acccuuugn 19 <210> 733 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 733 guucaacaaa cccuuuguc 19 <210> 734 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 734 guucaacaaa cccuuugua 19 <210> 735 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 735 guucaacaaa cccuuuguu 19 <210> 736 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 736 guucaacaaa cccuuugun 19 <210> 737 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 737 nuucaacaaa cccuuugun 19 <210> 738 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 738 ucaacaaacc cuuugucuu 19 <210> 739 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 739 ucaacaaacc cuuugucua 19 <210> 740 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 740 ucaacaaacc cuuugucun 19 <210> 741 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 741 ncaacaaacc cuuugucun 19 <210> 742 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 742 acccuuuguc uucuuaaug 19 <210> 743 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 743 acccuuuguc uucuuaaua 19 <210> 744 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 744 acccuuuguc uucuuaauu 19 <210> 745 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 745 acccuuuguc uucuuaaun 19 <210> 746 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 746 ncccuuuguc uucuuaaun 19 <210> 747 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 747 ccuuugucuu cuuaaugau 19 <210> 748 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 748 ccuuugucuu cuuaaugaa 19 <210> 749 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 749 ccuuugucuu cuuaaugan 19 <210> 750 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 750 ncuuugucuu cuuaaugan 19 <210> 751 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 751 uaccaagucu ccccucuuc 19 <210> 752 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 752 uaccaagucu ccccucuua 19 <210> 753 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 753 uaccaagucu ccccucuuu 19 <210> 754 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 754 uaccaagucu ccccucuun 19 <210> 755 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 755 naccaagucu ccccucuun 19 <210> 756 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 756 aagucucccc ucuucaugg 19 <210> 757 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 757 aagucucccc ucuucauga 19 <210> 758 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 758 aagucucccc ucuucaugu 19 <210> 759 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 759 aagucucccc ucuucaugn 19 <210> 760 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 760 nagucucccc ucuucaugn 19 <210> 761 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 761 agucuccccu cuucauggg 19 <210> 762 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 762 agucuccccu cuucaugga 19 <210> 763 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 763 agucuccccu cuucauggu 19 <210> 764 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 764 agucuccccu cuucauggn 19 <210> 765 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 765 ngucuccccu cuucauggn 19 <210> 766 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 766 ucuccccucu ucaugggaa 19 <210> 767 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 767 ucuccccucu ucaugggau 19 <210> 768 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 768 ucuccccucu ucaugggan 19 <210> 769 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 769 ncuccccucu ucaugggan 19 <210> 770 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 770 cuccccucuu caugggaaa 19 <210> 771 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 771 cuccccucuu caugggaau 19 <210> 772 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 772 cuccccucuu caugggaan 19 <210> 773 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 773 nuccccucuu caugggaan 19 <210> 774 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 774 augacauuaa agaaggguu 19 <210> 775 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <400> 775 augacauuaa agaagggua 19 <210> 776 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 19 <223> n = any nucleotide <400> 776 augacauuaa agaagggun 19 <210> 777 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand core stretch base sequence <220> <221> modified_base <222> 1, 19 <223> n = any nucleotide <400> 777 nugacauuaa agaagggun 19 <210> 778 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 778 ggaacuuggu gaugauau 18 <210> 779 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 779 gaucauaggu uccaguaa 18 <210> 780 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 780 acagccuuau gcacggcc 18 <210> 781 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 781 ucgaugguca gcacagcc 18 <210> 782 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 782 caaaggguuu guugaacu 18 <210> 783 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 783 tggaacuugg ugaugauaut t 21 <210> 784 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 784 tggaacuugg ugaugauauc gug 23 <210> 785 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 785 acuuggugau gauautt 17 <210> 786 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 786 tggaacttgg tgatgatatt t 21 <210> 787 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 787 uuuaaacaug ccuaaacgcu u 21 <210> 788 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 788 ugcauugccc agguauuucu u 21 <210> 789 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 789 uggaacuugg ugaugauauu u 21 <210> 790 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 790 ugaucauagg uuccaguaau u 21 <210> 791 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 791 uacagccuua ugcacggccu u 21 <210> 792 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 792 uucgaugguc agcacagccu u 21 <210> 793 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 793 ucaaaggguu uguugaacuu u 21 <210> 794 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 794 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 795 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 795 uuuaaacgug ccuaaacgcu g 21 <210> 796 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 796 ugcauugccc agguauuuca g 21 <210> 797 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 797 uggaacuugg ugaugauauc g 21 <210> 798 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 798 ugaucauagg uuccaguaau g 21 <210> 799 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 799 ucaaaggguu uguugaacuu g 21 <210> 800 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 800 uguuaaacau gccuaaacgc g 21 <210> 801 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 801 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 802 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 802 uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23 <210> 803 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 803 ugcuguugga cuggugugcu u 21 <210> 804 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 804 ugcuguugga cuggugugcc a 21 <210> 805 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 805 ugcuguugga cuggugugcc auu 23 <210> 806 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 806 ugcuguugga cuggugugcc agc 23 <210> 807 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 807 uaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 808 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 808 uaaggcuucu gagugguaca a 21 <210> 809 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 809 uaaggcuucu gagugguaca acu 23 <210> 810 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 810 gaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 811 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 811 aagacaaagg guuuguugau u 21 <210> 812 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 812 aagacaaagg guuuguugaa c 21 <210> 813 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 813 uagacaaagg guuuguugaa c 21 <210> 814 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 814 aagacaaagg guuuguugaa cuu 23 <210> 815 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 815 uagacauggg uauggccucu u 21 <210> 816 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 816 uagacauggg uauggccucu a 21 <210> 817 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 817 uagacauggg uauggccucu aaa 23 <210> 818 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 818 uagacauggg uauggccucu auu 23 <210> 819 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 819 uuugaucugu uucuuggccu u 21 <210> 820 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 820 uuugaucugu uucuuggccu c 21 <210> 821 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 821 uuugaucugu uucuuggccu cuu 23 <210> 822 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 822 uguuggacug gugugccagu u 21 <210> 823 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 823 uguuggacug gugugccagc u 21 <210> 824 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 824 uguuggacug gugugccagc ugg 23 <210> 825 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 825 uguuggacug gugugccagc ug 22 <210> 826 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 826 aaaggguuug uugaacuugu u 21 <210> 827 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 827 aaaggguuug uugaacuuga c 21 <210> 828 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 828 uaaggguuug uugaacuuga ccu 23 <210> 829 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 829 uaaggguuug uugaacuuga c 21 <210> 830 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 830 uauuggugcu guuggacugu u 21 <210> 831 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 831 uauuggugcu guuggacugg u 21 <210> 832 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 832 uauuggugcu guuggacugg uu 22 <210> 833 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 833 uuguuggacu ggugugccag 20 <210> 834 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 834 uuguuggacu ggugugccag cu 22 <210> 835 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 835 uauagacaug gguauggccu c 21 <210> 836 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 836 ucaaaggguu uguugaacuu gac 23 <210> 837 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 837 uuauuggugc uguuggacug g 21 <210> 838 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 838 uguuaaacau gccuaaacgc 20 <210> 839 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand base sequence <400> 839 uguuaaacau gccuaaacgc uu 22 <210> 840 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 840 auaucaucac caaguucc 18 <210> 841 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 841 uuacuggaac cuaugauc 18 <210> 842 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 842 ggccgugcau aaggcugu 18 <210> 843 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 843 ggcugugcug accaucga 18 <210> 844 <211> 18 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 844 aguucaacaa acccuuug 18 <210> 845 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 845 uauauaucau caccaaguuc cat 23 <210> 846 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 846 auaucaucac caaguuccat 20 <210> 847 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 847 cgauaucauc accaaguucc a 21 <210> 848 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 848 uaucaucacc aaguuccat 19 <210> 849 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 849 tatatatcat caccaagttc cat 23 <210> 850 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 850 gcguuuaggc auguuuaaau u 21 <210> 851 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 851 gaaauaccug ggcaaugcau u 21 <210> 852 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 852 auaucaucac caaguuccau u 21 <210> 853 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 853 uuacuggaac cuaugaucau u 21 <210> 854 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 854 ggccgugcau aaggcuguau u 21 <210> 855 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 855 ggcugugcug accaucgaau u 21 <210> 856 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 856 aguucaacaa acccuuugau u 21 <210> 857 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 857 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 858 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 858 cagcguuuag gcauguuuaa a 21 <210> 859 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 859 cugaaauacc ugggcaaugc a 21 <210> 860 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 860 cauuacugga accuaugauc a 21 <210> 861 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 861 aaggccgugc auaaggcugu a 21 <210> 862 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 862 aaggcugugc ugaccaucga a 21 <210> 863 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 863 caaguucaac aaacccuuug a 21 <210> 864 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 864 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 865 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 865 aacguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 866 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 866 agcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 867 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 867 uggcacacca guccaacagc a 21 <210> 868 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 868 aagcacacca guccaacagc a 21 <210> 869 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 869 uuguaccacu cagaagccuu a 21 <210> 870 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 870 guucaacaaa cccuuugucu u 21 <210> 871 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 871 guucaacaaa cccuuugucu a 21 <210> 872 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 872 uagaggccau acccaugucu a 21 <210> 873 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 873 gaggccaaga aacagaucaa a 21 <210> 874 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 874 agcuggcaca ccaguccaac a 21 <210> 875 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 875 gcuggcacac caguccaaca 20 <210> 876 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 876 gucaaguuca acaaacccuu u 21 <210> 877 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 877 gucaaguuca acaaacccuu a 21 <210> 878 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 878 accaguccaa cagcaccaau a 21 <210> 879 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 879 ccaguccaac agcaccaaua 20 <210> 880 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 880 cuggcacacc aguccaacaa 20 <210> 881 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 881 gaggccauac ccaugucuau a 21 <210> 882 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 882 gucaaguuca acaaacccuu uga 23 <210> 883 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 883 ccaguccaac agcaccaaua a 21 <210> 884 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 884 gcguuuaggc auguuuaaca 20 <210> 885 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 885 gcguuuaggc auguuuaaca uu 22 <210> 886 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 886 cgcguuuagg cauguuuaac auu 23 <210> 887 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 887 agcguuuagg cauguuuaac auu 23 <210> 888 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 888 tggaacuugg ugaugauaut t 21 <210> 889 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 889 tggaacuugg ugaugauaut t 21 <210> 890 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 890 tggaacuugg ugaugauauc gug 23 <210> 891 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 891 acuuggugau gauautt 17 <210> 892 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 892 tggaacttgg tgatgatatt t 21 <210> 893 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 893 uuuaaacaug ccuaaacgcu u 21 <210> 894 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 894 ugcauugccc agguauuucu u 21 <210> 895 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 895 uggaacuugg ugaugauauu u 21 <210> 896 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 896 ugaucauagg uuccaguaau u 21 <210> 897 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 897 uacagccuua ugcacggccu u 21 <210> 898 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 898 uucgaugguc agcacagccu u 21 <210> 899 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 899 ucaaaggguu uguugaacuu u 21 <210> 900 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 900 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 901 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 901 uuuaaacgug ccuaaacgcu g 21 <210> 902 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 902 ugcauugccc agguauuuca g 21 <210> 903 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 903 uggaacuugg ugaugauauc g 21 <210> 904 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 904 ugaucauagg uuccaguaau g 21 <210> 905 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 905 uacagccuua ugcacggccu u 21 <210> 906 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 906 uucgaugguc agcacagccu u 21 <210> 907 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 907 ucaaaggguu uguugaacuu g 21 <210> 908 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 908 uguuaaacau gccuaaacgc g 21 <210> 909 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 909 uuuaaacgug ccuaaacgcu g 21 <210> 910 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 910 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 911 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 911 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 912 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 912 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 913 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 913 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 914 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 914 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 915 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 915 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 916 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 916 uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23 <210> 917 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 917 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 918 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 918 uguuaaacau gccuaaacgc uuc 23 <210> 919 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 919 uguuaaacau gccuaaacgc g 21 <210> 920 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 920 uggaacuugg ugaugauauu u 21 <210> 921 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 921 ugcuguugga cuggugugcu u 21 <210> 922 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 922 ugcuguugga cuggugugcc a 21 <210> 923 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 923 ugcuguugga cuggugugcc auu 23 <210> 924 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 924 ugcuguugga cuggugugcc agc 23 <210> 925 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 925 uaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 926 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 926 uaaggcuucu gagugguaca a 21 <210> 927 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 927 uaaggcuucu gagugguaca acu 23 <210> 928 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 928 gaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 929 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 929 aagacaaagg guuuguugau u 21 <210> 930 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 930 aagacaaagg guuuguugaa c 21 <210> 931 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 931 uagacaaagg guuuguugaa c 21 <210> 932 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 932 aagacaaagg guuuguugaa cuu 23 <210> 933 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 933 uagacauggg uauggccucu u 21 <210> 934 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 934 uagacauggg uauggccucu a 21 <210> 935 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 935 uagacauggg uauggccucu aaa 23 <210> 936 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 936 uagacauggg uauggccucu auu 23 <210> 937 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 937 uuugaucugu uucuuggccu u 21 <210> 938 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 938 uuugaucugu uucuuggccu c 21 <210> 939 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 939 uuugaucugu uucuuggccu cuu 23 <210> 940 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 940 uguuggacug gugugccagu u 21 <210> 941 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 941 uguuggacug gugugccagc u 21 <210> 942 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 942 uguuggacug gugugccagc ugg 23 <210> 943 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 943 uguuggacug gugugccagc ug 22 <210> 944 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 944 aaaggguuug uugaacuugu u 21 <210> 945 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 945 aaaggguuug uugaacuuga c 21 <210> 946 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 946 uaaggguuug uugaacuuga ccu 23 <210> 947 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 947 uaaggguuug uugaacuuga c 21 <210> 948 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 948 uauuggugcu guuggacugu u 21 <210> 949 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 949 uauuggugcu guuggacugg u 21 <210> 950 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 950 uauuggugcu guuggacugg uu 22 <210> 951 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 951 uuguuggacu ggugugccag 20 <210> 952 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 952 uuguuggacu ggugugccag cu 22 <210> 953 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 953 uauagacaug gguauggccu c 21 <210> 954 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 954 uauagacaug gguauggccu c 21 <210> 955 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 955 ucaaaggguu uguugaacuu gac 23 <210> 956 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 956 uuauuggugc uguuggacug g 21 <210> 957 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 957 uguuaaacau gccuaaacgc 20 <210> 958 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 958 uguuaaacau gccuaaacgc uu 22 <210> 959 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 959 uguuaaacau gccuaaacgc g 21 <210> 960 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 960 uguuaaacau gccuaaacgc u 21 <210> 961 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 961 uguuaaacau gccuaaacgc g 21 <210> 962 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 962 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 963 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense strand modified sequence <400> 963 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 964 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 964 uauauaucau caccaaguuc cat 23 <210> 965 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 965 uauauaucau caccaaguuc cat 23 <210> 966 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 966 auaucaucac caaguuccat 20 <210> 967 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 967 cgauaucauc accaaguucc a 21 <210> 968 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 968 cgauaucauc accaaguucc a 21 <210> 969 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 969 uaucaucacc aaguuccat 19 <210> 970 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 970 tatatatcat caccaagttc cat 23 <210> 971 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 971 tatatatcat caccaagttc cat 23 <210> 972 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 972 gcguuuaggc auguuuaaau u 21 <210> 973 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 973 gaaauaccug ggcaaugcau u 21 <210> 974 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 974 auaucaucac caaguuccau u 21 <210> 975 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 975 uuacuggaac cuaugaucau u 21 <210> 976 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 976 ggccgugcau aaggcuguau u 21 <210> 977 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 977 ggcugugcug accaucgaau u 21 <210> 978 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 978 aguucaacaa acccuuugau u 21 <210> 979 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 979 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 980 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 980 cagcguuuag gcauguuuaa a 21 <210> 981 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 981 cugaaauacc ugggcaaugc a 21 <210> 982 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 982 cgauaucauc accaaguucc a 21 <210> 983 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 983 cauuacugga accuaugauc a 21 <210> 984 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 984 aaggccgugc auaaggcugu a 21 <210> 985 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 985 aaggcugugc ugaccaucga a 21 <210> 986 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 986 caaguucaac aaacccuuug a 21 <210> 987 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 987 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 988 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 988 cagcguuuag gcauguuuaa a 21 <210> 989 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 989 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 990 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 990 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 991 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 991 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 992 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 992 aacguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 993 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 993 agcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 994 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 994 aacguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 995 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 995 agcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 996 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 996 gcacaccagu ccaacagca 19 <210> 997 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 997 uggcacacca guccaacagc a 21 <210> 998 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 998 aagcacacca guccaacagc a 21 <210> 999 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 999 guaccacuca gaagccuua 19 <210> 1000 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1000 uuguaccacu cagaagccuu a 21 <210> 1001 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1001 guaccacuca gaagccuuc 19 <210> 1002 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1002 ucaacaaacc cuuugucuu 19 <210> 1003 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1003 guucaacaaa cccuuugucu u 21 <210> 1004 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1004 guucaacaaa cccuuugucu a 21 <210> 1005 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1005 gaggccauac ccaugucua 19 <210> 1006 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1006 uagaggccau acccaugucu a 21 <210> 1007 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1007 ggccaagaaa cagaucaaa 19 <210> 1008 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1008 gaggccaaga aacagaucaa a 21 <210> 1009 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1009 cuggcacacc aguccaaca 19 <210> 1010 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1010 agcuggcaca ccaguccaac a 21 <210> 1011 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1011 gcuggcacac caguccaaca 20 <210> 1012 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1012 caaguucaac aaacccuuu 19 <210> 1013 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1013 gucaaguuca acaaacccuu u 21 <210> 1014 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1014 gucaaguuca acaaacccuu a 21 <210> 1015 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1015 caguccaaca gcaccaaua 19 <210> 1016 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1016 accaguccaa cagcaccaau a 21 <210> 1017 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1017 ccaguccaac agcaccaaua 20 <210> 1018 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1018 cuggcacacc aguccaacaa 20 <210> 1019 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1019 ggccauaccc augucuaua 19 <210> 1020 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1020 gaggccauac ccaugucuau a 21 <210> 1021 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1021 gucaaguuca acaaacccuu uga 23 <210> 1022 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1022 caaguucaac aaacccuuug a 21 <210> 1023 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1023 ccaguccaac agcaccaaua a 21 <210> 1024 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1024 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1025 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1025 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 1026 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1026 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1027 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1027 agcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1028 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1028 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 1029 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1029 gcguuuaggc auguuuaaca 20 <210> 1030 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1030 gcguuuaggc auguuuaaca uu 22 <210> 1031 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1031 cgcguuuagg cauguuuaac auu 23 <210> 1032 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1032 agcguuuagg cauguuuaac auu 23 <210> 1033 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1033 agcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1034 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1034 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1035 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1035 agaagauauu ggugcuguuu u 21 <210> 1036 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1036 aggaacuugg ugaugauauu u 21 <210> 1037 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1037 ugucuucugg gcagcaucuu u 21 <210> 1038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1038 uguuggacug gugugccagu u 21 <210> 1039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1039 cuguuggacu ggugugccau u 21 <210> 1040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1040 ugcuguugga cuggugugcu u 21 <210> 1041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1041 uauuggugcu guuggacugu u 21 <210> 1042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1042 auauuggugc uguuggacuu u 21 <210> 1043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1043 gauauuggug cuguuggacu u 21 <210> 1044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1044 aagauauugg ugcuguuggu u 21 <210> 1045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1045 guagcgaugc ucacuggggu u 21 <210> 1046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1046 aaaggcugua gcgaugcucu u 21 <210> 1047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1047 gcaaaggcug uagcgaugcu u 21 <210> 1048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1048 ugcaaaggcu guagcgaugu u 21 <210> 1049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1049 auugcaaagg cuguagcgau u 21 <210> 1050 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1050 agcauugcaa aggcuguagu u 21 <210> 1051 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1051 agagcauugc aaaggcuguu u 21 <210> 1052 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1052 ggaguuccug gaagccuucu u 21 <210> 1053 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1053 uccaaaaacu uauccacuau u 21 <210> 1054 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1054 aaggcuucug agugguacau u 21 <210> 1055 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1055 gaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 1056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1056 uucuuggccu cuucgguguu u 21 <210> 1057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1057 guuucuuggc cucuucgguu u 21 <210> 1058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1058 uugaucuguu ucuuggccuu u 21 <210> 1059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1059 guugaucugu uucuuggccu u 21 <210> 1060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1060 cguugaucug uuucuuggcu u 21 <210> 1061 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1061 cacaauuuuc ccuugaguau u 21 <210> 1062 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1062 uccacaauuu ucccuugagu u 21 <210> 1063 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1063 auccacaauu uucccuugau u 21 <210> 1064 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1064 ugucaagcuc cuugaccaau u 21 <210> 1065 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1065 gugucucugu caagcuccuu u 21 <210> 1066 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1066 acugugucuc ugucaagcuu u 21 <210> 1067 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1067 uguaauucac cagagcaaau u 21 <210> 1068 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1068 uuaaacaugc cuaaacgcuu u 21 <210> 1069 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1069 guuaaacaug ccuaaacgcu u 21 <210> 1070 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1070 uguuaaacau gccuaaacgu u 21 <210> 1071 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1071 ggauguuaaa caugccuaau u 21 <210> 1072 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1072 auuucaucag cagcacccau u 21 <210> 1073 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1073 gaagaagaug gcgguggcau u 21 <210> 1074 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1074 ggugaguuca uuuuccaggu u 21 <210> 1075 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1075 gaacuuggug augauaucgu u 21 <210> 1076 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1076 cauuuuccag gaacuugguu u 21 <210> 1077 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1077 cauagguucc aguaauggau u 21 <210> 1078 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1078 ucauagguuc caguaauggu u 21 <210> 1079 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1079 ucagaucaua gguuccaguu u 21 <210> 1080 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1080 ucuucagauc auagguuccu u 21 <210> 1081 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1081 cucuucagau cauagguucu u 21 <210> 1082 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1082 gaggucagcc ccauugcugu u 21 <210> 1083 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1083 gagaggucag ccccauugcu u 21 <210> 1084 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1084 cuucaggggu gccuccucuu u 21 <210> 1085 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1085 gagagcuuca ggggugccuu u 21 <210> 1086 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1086 uuaugcacgg ccuuggagau u 21 <210> 1087 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1087 ccuuaugcac ggccuuggau u 21 <210> 1088 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1088 gccuuaugca cggccuuggu u 21 <210> 1089 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1089 agccuuaugc acggccuugu u 21 <210> 1090 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1090 cgauggucag cacagccuuu u 21 <210> 1091 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1091 gucgaugguc agcacagccu u 21 <210> 1092 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1092 aaaaacaugg ccccagcagu u 21 <210> 1093 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1093 cuaaaaacau ggccccagcu u 21 <210> 1094 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1094 ucuaaaaaca uggccccagu u 21 <210> 1095 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1095 ccucuaaaaa cauggccccu u 21 <210> 1096 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1096 gccucuaaaa acauggcccu u 21 <210> 1097 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1097 uagacauggg uauggccucu u 21 <210> 1098 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1098 gauagacaug gguauggccu u 21 <210> 1099 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1099 uguugaacuu gaccucgggu u 21 <210> 1100 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1100 gguuuguuga acuugaccuu u 21 <210> 1101 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1101 aaaggguuug uugaacuugu u 21 <210> 1102 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1102 acaaaggguu uguugaacuu u 21 <210> 1103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1103 gacaaagggu uuguugaacu u 21 <210> 1104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1104 aagacaaagg guuuguugau u 21 <210> 1105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1105 cauuaagaag acaaaggguu u 21 <210> 1106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1106 aucauuaaga agacaaaggu u 21 <210> 1107 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1107 gaagagggga gacuugguau u 21 <210> 1108 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1108 ccaugaagag gggagacuuu u 21 <210> 1109 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1109 cccaugaaga ggggagacuu u 21 <210> 1110 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1110 uucccaugaa gaggggagau u 21 <210> 1111 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1111 uuucccauga agaggggagu u 21 <210> 1112 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1112 aacccuucuu uaaugucauu u 21 <210> 1113 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1113 uuguuggacu ggugugccau u 21 <210> 1114 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1114 uauauuggug cuguuggacu u 21 <210> 1115 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1115 uuagcgaugc ucacuggggu u 21 <210> 1116 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1116 ucaaaggcug uagcgaugcu u 21 <210> 1117 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1117 ugaguuccug gaagccuucu u 21 <210> 1118 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1118 uaaggcuucu gagugguacu u 21 <210> 1119 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1119 uuuucuuggc cucuucgguu u 21 <210> 1120 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1120 uuugaucugu uucuuggccu u 21 <210> 1121 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1121 uguugaucug uuucuuggcu u 21 <210> 1122 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1122 uacaauuuuc ccuugaguau u 21 <210> 1123 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1123 uugucucugu caagcuccuu u 21 <210> 1124 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1124 uuuaaacaug ccuaaacgcu u 21 <210> 1125 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1125 ugauguuaaa caugccuaau u 21 <210> 1126 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1126 uaagaagaug gcgguggcau u 21 <210> 1127 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1127 ugugaguuca uuuuccaggu u 21 <210> 1128 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1128 uaacuuggug augauaucgu u 21 <210> 1129 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1129 uauuuuccag gaacuugguu u 21 <210> 1130 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1130 uauagguucc aguaauggau u 21 <210> 1131 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1131 uucuucagau cauagguucu u 21 <210> 1132 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1132 uaggucagcc ccauugcugu u 21 <210> 1133 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1133 uagaggucag ccccauugcu u 21 <210> 1134 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1134 uuucaggggu gccuccucuu u 21 <210> 1135 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1135 uagagcuuca ggggugccuu u 21 <210> 1136 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1136 ucuuaugcac ggccuuggau u 21 <210> 1137 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1137 uccuuaugca cggccuuggu u 21 <210> 1138 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1138 ugauggucag cacagccuuu u 21 <210> 1139 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1139 uucgaugguc agcacagccu u 21 <210> 1140 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1140 uuaaaaacau ggccccagcu u 21 <210> 1141 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1141 ucucuaaaaa cauggccccu u 21 <210> 1142 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1142 uccucuaaaa acauggcccu u 21 <210> 1143 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1143 uauagacaug gguauggccu u 21 <210> 1144 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1144 uguuuguuga acuugaccuu u 21 <210> 1145 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1145 uacaaagggu uuguugaacu u 21 <210> 1146 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1146 uauuaagaag acaaaggguu u 21 <210> 1147 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1147 uaagagggga gacuugguau u 21 <210> 1148 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1148 ucaugaagag gggagacuuu u 21 <210> 1149 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent antisense sequence <400> 1149 uccaugaaga ggggagacuu u 21 <210> 1150 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1150 aacagcacca auaucuucuu u 21 <210> 1151 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1151 auaucaucac caaguuccuu u 21 <210> 1152 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1152 agaugcugcc cagaagacau u 21 <210> 1153 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1153 cuggcacacc aguccaacau u 21 <210> 1154 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1154 uggcacacca guccaacagu u 21 <210> 1155 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1155 gcacaccagu ccaacagcau u 21 <210> 1156 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1156 caguccaaca gcaccaauau u 21 <210> 1157 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1157 aguccaacag caccaauauu u 21 <210> 1158 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1158 guccaacagc accaauaucu u 21 <210> 1159 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1159 ccaacagcac caauaucuuu u 21 <210> 1160 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1160 ccccagugag caucgcuacu u 21 <210> 1161 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1161 gagcaucgcu acagccuuuu u 21 <210> 1162 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1162 gcaucgcuac agccuuugcu u 21 <210> 1163 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1163 caucgcuaca gccuuugcau u 21 <210> 1164 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1164 ucgcuacagc cuuugcaauu u 21 <210> 1165 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1165 cuacagccuu ugcaaugcuu u 21 <210> 1166 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1166 acagccuuug caaugcucuu u 21 <210> 1167 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1167 gaaggcuucc aggaacuccu u 21 <210> 1168 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1168 uaguggauaa guuuuuggau u 21 <210> 1169 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1169 uguaccacuc agaagccuuu u 21 <210> 1170 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1170 guaccacuca gaagccuucu u 21 <210> 1171 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1171 acaccgaaga ggccaagaau u 21 <210> 1172 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1172 accgaagagg ccaagaaacu u 21 <210> 1173 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1173 aggccaagaa acagaucaau u 21 <210> 1174 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1174 ggccaagaaa cagaucaacu u 21 <210> 1175 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1175 gccaagaaac agaucaacgu u 21 <210> 1176 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1176 uacucaaggg aaaauugugu u 21 <210> 1177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1177 cucaagggaa aauuguggau u 21 <210> 1178 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1178 ucaagggaaa auuguggauu u 21 <210> 1179 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1179 uuggucaagg agcuugacau u 21 <210> 1180 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1180 aggagcuuga cagagacacu u 21 <210> 1181 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1181 agcuugacag agacacaguu u 21 <210> 1182 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1182 uuugcucugg ugaauuacau u 21 <210> 1183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1183 agcguuuagg cauguuuaau u 21 <210> 1184 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1184 gcguuuaggc auguuuaacu u 21 <210> 1185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1185 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 1186 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1186 uuaggcaugu uuaacauccu u 21 <210> 1187 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1187 ugggugcugc ugaugaaauu u 21 <210> 1188 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1188 ugccaccgcc aucuucuucu u 21 <210> 1189 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1189 ccuggaaaau gaacucaccu u 21 <210> 1190 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1190 cgauaucauc accaaguucu u 21 <210> 1191 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1191 accaaguucc uggaaaaugu u 21 <210> 1192 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1192 uccauuacug gaaccuaugu u 21 <210> 1193 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1193 ccauuacugg aaccuaugau u 21 <210> 1194 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1194 acuggaaccu augaucugau u 21 <210> 1195 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1195 ggaaccuaug aucugaagau u 21 <210> 1196 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1196 gaaccuauga ucugaagagu u 21 <210> 1197 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1197 cagcaauggg gcugaccucu u 21 <210> 1198 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1198 gcaauggggc ugaccucucu u 21 <210> 1199 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1199 agaggaggca ccccugaagu u 21 <210> 1200 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1200 aggcaccccu gaagcucucu u 21 <210> 1201 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1201 ucuccaaggc cgugcauaau u 21 <210> 1202 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1202 uccaaggccg ugcauaaggu u 21 <210> 1203 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1203 ccaaggccgu gcauaaggcu u 21 <210> 1204 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1204 caaggccgug cauaaggcuu u 21 <210> 1205 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1205 aaggcugugc ugaccaucgu u 21 <210> 1206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1206 ggcugugcug accaucgacu u 21 <210> 1207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1207 cugcuggggc cauguuuuuu u 21 <210> 1208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1208 gcuggggcca uguuuuuagu u 21 <210> 1209 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1209 cuggggccau guuuuuagau u 21 <210> 1210 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1210 ggggccaugu uuuuagaggu u 21 <210> 1211 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1211 gggccauguu uuuagaggcu u 21 <210> 1212 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1212 gaggccauac ccaugucuau u 21 <210> 1213 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1213 ggccauaccc augucuaucu u 21 <210> 1214 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1214 cccgagguca aguucaacau u 21 <210> 1215 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1215 aggucaaguu caacaaaccu u 21 <210> 1216 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1216 caaguucaac aaacccuuuu u 21 <210> 1217 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1217 aguucaacaa acccuuuguu u 21 <210> 1218 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1218 guucaacaaa cccuuugucu u 21 <210> 1219 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1219 ucaacaaacc cuuugucuuu u 21 <210> 1220 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1220 acccuuuguc uucuuaaugu u 21 <210> 1221 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1221 ccuuugucuu cuuaaugauu u 21 <210> 1222 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1222 uaccaagucu ccccucuucu u 21 <210> 1223 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1223 aagucucccc ucuucauggu u 21 <210> 1224 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1224 agucuccccu cuucaugggu u 21 <210> 1225 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1225 ucuccccucu ucaugggaau u 21 <210> 1226 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1226 cuccccucuu caugggaaau u 21 <210> 1227 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1227 augacauuaa agaaggguuu u 21 <210> 1228 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1228 uggcacacca guccaacaau u 21 <210> 1229 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1229 guccaacagc accaauauau u 21 <210> 1230 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1230 ccccagugag caucgcuaau u 21 <210> 1231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1231 gcaucgcuac agccuuugau u 21 <210> 1232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1232 gaaggcuucc aggaacucau u 21 <210> 1233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1233 guaccacuca gaagccuuau u 21 <210> 1234 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1234 accgaagagg ccaagaaaau u 21 <210> 1235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1235 ggccaagaaa cagaucaaau u 21 <210> 1236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1236 gccaagaaac agaucaacau u 21 <210> 1237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1237 uacucaaggg aaaauuguau u 21 <210> 1238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1238 aggagcuuga cagagacaau u 21 <210> 1239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1239 gcguuuaggc auguuuaaau u 21 <210> 1240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1240 uuaggcaugu uuaacaucau u 21 <210> 1241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1241 ugccaccgcc aucuucuuau u 21 <210> 1242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1242 ccuggaaaau gaacucacau u 21 <210> 1243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1243 cgauaucauc accaaguuau u 21 <210> 1244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1244 accaaguucc uggaaaauau u 21 <210> 1245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1245 uccauuacug gaaccuauau u 21 <210> 1246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1246 gaaccuauga ucugaagaau u 21 <210> 1247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1247 cagcaauggg gcugaccuau u 21 <210> 1248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1248 gcaauggggc ugaccucuau u 21 <210> 1249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1249 agaggaggca ccccugaaau u 21 <210> 1250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1250 aggcaccccu gaagcucuau u 21 <210> 1251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1251 uccaaggccg ugcauaagau u 21 <210> 1252 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1252 ccaaggccgu gcauaaggau u 21 <210> 1253 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1253 aaggcugugc ugaccaucau u 21 <210> 1254 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1254 ggcugugcug accaucgaau u 21 <210> 1255 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1255 gcuggggcca uguuuuuaau u 21 <210> 1256 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1256 ggggccaugu uuuuagagau u 21 <210> 1257 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1257 gggccauguu uuuagaggau u 21 <210> 1258 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1258 ggccauaccc augucuauau u 21 <210> 1259 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1259 aggucaaguu caacaaacau u 21 <210> 1260 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1260 guucaacaaa cccuuuguau u 21 <210> 1261 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1261 acccuuuguc uucuuaauau u 21 <210> 1262 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1262 uaccaagucu ccccucuuau u 21 <210> 1263 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1263 aagucucccc ucuucaugau u 21 <210> 1264 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense sequence <400> 1264 agucuccccu cuucauggau u 21 <210> 1265 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1265 cguuuaggca uguuuaaca 19 <210> 1266 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1266 gcacaccagu ccaacagca 19 <210> 1267 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1267 guaccacuca gaagccuua 19 <210> 1268 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1268 guaccacuca gaagccuuc 19 <210> 1269 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1269 ucaacaaacc cuuugucuu 19 <210> 1270 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1270 gaggccauac ccaugucua 19 <210> 1271 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1271 ggccaagaaa cagaucaaa 19 <210> 1272 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1272 cuggcacacc aguccaaca 19 <210> 1273 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1273 caaguucaac aaacccuuu 19 <210> 1274 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1274 caguccaaca gcaccaaua 19 <210> 1275 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand base sequence <400> 1275 ggccauaccc augucuaua 19 <210> 1276 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1276 cguuuaggca uguuuaacau u 21 <210> 1277 <211> 22 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1277 gcguuuaggc auguuuaaca uu 22 <210> 1278 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1278 cgcguuuagg cauguuuaac a 21 <210> 1279 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial sequence <220> <223> AAT RNAi agent sense strand modified sequence <400> 1279 agcguuuagg cauguuuaac a 21

Claims (66)

  1. 알파-1 항트립신 (AAT) 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제이며,
    (5' → 3'):
    (i) usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusu (서열식별번호: 913),
    (ii) usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusu (서열식별번호: 958),
    (iii) usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsg (서열식별번호: 959), 및
    (iv) usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsu (서열식별번호: 960)
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하고,
    여기서:
    a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 2'-O-메틸 시티딘, 2'-O-메틸 구아노신, 및 2'-O-메틸 우리딘이고;
    Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 2'-플루오로 시티딘, 2'-플루오로 구아노신, 및 2'-플루오로 우리딘이고;
    s는 포스포로티오에이트 연결이고,
    센스 가닥은 안티센스 가닥에 적어도 85% 상보적이고,
    여기서 센스 가닥 상의 모든 뉴클레오티드는 변형 뉴클레오티드이고;
    여기서 센스 가닥은 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 기에 연결되는 것인 RNAi 작용제.
  2. 제1항에 있어서, 표적화 기가 센스 가닥의 5'-말단 단부에 접합된 것인 RNAi 작용제.
  3. 제1항에 있어서, 표적화 기가 N-아세틸갈락토스아민 삼량체를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  4. 제1항에 있어서, 표적화 기가 (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), 또는 (NAG39)s의 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  5. 제4항에 있어서, 표적화 기가 (NAG37)s이고, (NAG37)s이 하기 화학 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  6. 제1항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') agcguuuaGfGfCfauguuuaaca (서열식별번호: 1279)를 포함하며, 여기서
    a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 2'-O-메틸 시티딘, 2'-O-메틸 구아노신 및 2'-O-메틸 우리딘이고;
    Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 2'-플루오로 시티딘, 2'-플루오로 구아노신 및 2'-플루오로 우리딘이고;
    s는 포스포로티오에이트 연결이고;
    여기서 센스 가닥 상에 존재하는 것은 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb), 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결, 또는 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb) 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이고;
    여기서 센스 가닥의 5' 말단 단부에 연결된 것은 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드인 RNAi 작용제.
  7. 제6항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') (NAG37)s(invAb)sagcguuuaGfGfCfauguuaacas(invAb) (서열식별번호: 1033)을 포함하며, 여기서 a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 잔기이고, (NAG37)s은 하기 화학 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  8. 제7항에 있어서, AD04837 (서열식별번호 쌍: 960/1033)의 듀플렉스 구조를 갖는 RNAi 작용제.
  9. 제1항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') cguuuaGfGfCfauguuuaacausu (서열식별번호: 1276)을 포함하며, 여기서
    a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 2'-O-메틸 시티딘, 2'-O-메틸 구아노신 및 2'-O-메틸 우리딘이고;
    Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 2'-플루오로 시티딘, 2'-플루오로 구아노신 및 2'-플루오로 우리딘이고;
    s는 포스포로티오에이트 연결이고;
    여기서 센스 가닥 상에 존재하는 것은 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb), 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결, 또는 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb) 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이고;
    여기서 센스 가닥의 5' 말단 단부에 연결된 것은 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드인 RNAi 작용제.
  10. 제9항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') (NAG37)s(invAb)scguuuaGfGfCfauguuaacausu(invAb) (서열식별번호: 1028)을 포함하며, 여기서, a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 잔기이고, (NAG37)s은 하기 화학 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  11. 제10항에 있어서, AD04828 (서열식별번호 쌍: 913/1028)의 듀플렉스 구조를 갖는 RNAi 작용제.
  12. 제1항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') gcguuuaGfGfCfauguuuaacausu (서열식별번호: 1277)을 포함하며, 여기서
    a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 2'-O-메틸 시티딘, 2'-O-메틸 구아노신 및 2'-O-메틸 우리딘이고;
    Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 2'-플루오로 시티딘, 2'-플루오로 구아노신 및 2'-플루오로 우리딘이고;
    s는 포스포로티오에이트 연결이고;
    여기서 센스 가닥 상에 존재하는 것은 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb), 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결, 또는 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb) 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이고;
    여기서 센스 가닥의 5' 말단 단부에 연결된 것은 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드인 RNAi 작용제.
  13. 제12항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') (NAG37)s(invAb)sgcguuuaGfGfCfauguuuaacausu(invAb) (서열식별번호: 1030)을 포함하며, 여기서 a, c, g, 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 잔기이고, (NAG37)s은 하기 화학 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  14. 제13항에 있어서, AD04831 (서열식별번호 쌍: 958/1030)의 듀플렉스 구조를 갖는 RNAi 작용제.
  15. 제1항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') cgcguuuaGfGfCfauguuuaaca (서열식별번호: 1278)를 포함하며, 여기서
    a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 2'-O-메틸 시티딘, 2'-O-메틸 구아노신 또는 2'-O-메틸 우리딘이고;
    Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 2'-플루오로 시티딘, 2'-플루오로 구아노신 및 2'-플루오로 우리딘이고;
    s는 포스포로티오에이트 연결이고;
    여기서 센스 가닥 상에 존재하는 것은 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb), 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결, 또는 1개 또는 2개의 역전 무염기 데옥시리보스 잔기 (invAb) 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이고;
    여기서 센스 가닥의 5' 말단 단부에 연결된 것은 N-아세틸-갈락토스아민을 포함하는 표적화 리간드인 RNAi 작용제.
  16. 제15항에 있어서, 센스 가닥이 서열 (5'→3') (NAG37)s(invAb)scgcguuuaGfGfCfauguuaacas(invAb) (서열식별번호: 1024)을 포함하며, 여기서, a, c, g 및 u는 각각 2'-O-메틸 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; Af, Cf, Gf 및 Uf는 각각 2'-플루오로 아데노신, 시티딘, 구아노신 및 우리딘이고; s는 포스포로티오에이트 연결이고; (invAb)는 역전 무염기 데옥시리보스 잔기이고, (NAG37)s은 하기 화학 구조를 포함하는 것인 RNAi 작용제.
  17. 제16항에 있어서, AD04836 (서열식별번호 쌍: 959/1024)의 듀플렉스 구조를 갖는 RNAi 작용제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 RNAi 작용제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 알파-1 항트립신 결핍 (AATD)에 의해 유발된 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 피하 주사에 의한 투여를 위해 제제화된 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 알파-1 항트립신 결핍 (AATD)에 의해 유발된 병태 또는 질환이 만성 간염, 간경변증, 간세포성 암종 및 전격성 간부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알파-1 항트립신 결핍 (AATD)에 의해 유발된 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 RNAi 작용제.
  22. 제21항에 있어서, 알파-1 항트립신 결핍 (AATD)에 의해 유발된 병태 또는 질환이 만성 간염, 간경변증, 간세포성 암종 및 전격성 간부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 RNAi 작용제.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
KR1020197019533A 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법 KR102675026B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020247019303A KR20240096846A (ko) 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762444452P 2017-01-10 2017-01-10
US62/444,452 2017-01-10
US201762486720P 2017-04-18 2017-04-18
US62/486,720 2017-04-18
US201762596232P 2017-12-08 2017-12-08
US62/596,232 2017-12-08
PCT/US2018/013102 WO2018132432A1 (en) 2017-01-10 2018-01-10 Alpha-1 antitrypsin (aat) rnai agents, compositions including aat rnai agents, and methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247019303A Division KR20240096846A (ko) 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190098748A KR20190098748A (ko) 2019-08-22
KR102675026B1 true KR102675026B1 (ko) 2024-06-17

Family

ID=62782328

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197019533A KR102675026B1 (ko) 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법
KR1020247019303A KR20240096846A (ko) 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247019303A KR20240096846A (ko) 2017-01-10 2018-01-10 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법

Country Status (15)

Country Link
US (4) US10450565B2 (ko)
EP (1) EP3568482A4 (ko)
JP (2) JP7258773B2 (ko)
KR (2) KR102675026B1 (ko)
CN (1) CN110268060A (ko)
AU (1) AU2018208505B2 (ko)
BR (1) BR112019014282A2 (ko)
CA (1) CA3045045A1 (ko)
IL (2) IL310548A (ko)
JO (1) JOP20180003B1 (ko)
MX (1) MX2019008252A (ko)
TW (1) TWI826365B (ko)
UY (1) UY37565A (ko)
WO (1) WO2018132432A1 (ko)
ZA (2) ZA201903348B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012178033A2 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
CN105408481B (zh) 2013-05-22 2021-03-30 阿尔尼拉姆医药品有限公司 SERPINA1 iRNA组合物及其使用方法
UY37146A (es) * 2016-03-07 2017-09-29 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos
EA201892285A1 (ru) * 2016-06-06 2019-07-31 Эрроухэд Фармасьютикалз, Инк. Нуклеотиды, модифицированные циклофосфонатом по положению 5'
SG11201901841TA (en) * 2016-09-02 2019-03-28 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Targeting ligands
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018132432A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Alpha-1 antitrypsin (aat) rnai agents, compositions including aat rnai agents, and methods of use
FI3607069T3 (fi) 2017-04-05 2023-01-13 Tuotteita ja koostumuksia
CN108931653A (zh) * 2018-08-31 2018-12-04 广州华澳生物科技有限公司 一种α1- 抗胰蛋白酶免疫层析检测试剂卡及其制备方法
CN113164509A (zh) * 2018-09-19 2021-07-23 箭头药业股份有限公司 用于抑制17β-HSD 13型(HSD17B13)表达的RNAi试剂、其组合物和使用方法
WO2020139788A2 (en) * 2018-12-28 2020-07-02 Sirnaomics, Inc. Targeted delivery of therapeutic molecules
CA3141762A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd)
JPWO2021153687A1 (ko) * 2020-01-30 2021-08-05
WO2022060721A2 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Methods for the reduction of z-aat protein levels
WO2022162161A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 E-Therapeutics Plc Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
CA3204317A1 (en) * 2021-01-30 2022-08-04 Ahmad Ali MORTAZAVI Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
WO2024062413A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Janssen Biotech, Inc. Novel stabilized nucleoside phosphates and analogues thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012178033A2 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
WO2015188197A2 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Solstice Biologics, Ltd. Polynucleotide constructs having bioreversible and non-bioreversible groups
US20150361427A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Arrowhead Madison Inc. Compositions and Methods for Inhibiting Gene Expression of Alpha-1 AntiTrypsin

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
AU598946B2 (en) 1987-06-24 1990-07-05 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
WO1993007883A1 (en) 1991-10-24 1993-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
NL9201440A (nl) 1992-08-11 1994-03-01 Univ Leiden Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing.
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US6077705A (en) 1996-05-17 2000-06-20 Thomas Jefferson University Ribozyme-mediated gene replacement
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
FR2774379B1 (fr) 1998-01-30 2002-03-29 Groupe Limagrain Holding Procede de production, par des cellules vegetales, d'alpha 1-antitrypsine et de ses variantes, et produits contenant l'alpha-antitrypsine ainsi obtenue
US6271358B1 (en) 1998-07-27 2001-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. RNA targeted 2′-modified oligonucleotides that are conformationally preorganized
CZ296576B6 (cs) 1999-02-12 2006-04-12 Sankyo Company Limited Nukleosidový analog a oligonukleotidový analog a farmaceutický prostredek, sonda a primer s jeho obsahem
MXPA01009073A (es) 1999-03-10 2002-05-06 Phogen Ltd Suministro de acidos nucleicos y proteinas a las celulas.
KR101215789B1 (ko) 2000-03-30 2012-12-26 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｒｎａ 간섭의 ｒｎａ 서열 특이적인 매개체
CZ302719B6 (cs) 2000-12-01 2011-09-21 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Izolovaná molekula dvouretezcové RNA, zpusob její výroby a její použití
EP1432724A4 (en) 2002-02-20 2006-02-01 Sirna Therapeutics Inc RNA inhibition mediated inhibition of MAP KINASE GENES
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1560931B1 (en) 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
ES2576677T3 (es) 2003-03-21 2016-07-08 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Análogos de ARN interfirientes cortos
US8053232B2 (en) 2004-01-23 2011-11-08 Virxsys Corporation Correction of alpha-1-antitrypsin genetic defects using spliceosome mediated RNA trans splicing
CA2559955C (en) 2004-03-15 2016-02-16 City Of Hope Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna
WO2006086821A1 (en) 2004-10-20 2006-08-24 Antisense Therapeutics Ltd ANTISENS MODULATION OF INTEGRIN α4 EXPRESSION
EP1979485A2 (en) 2006-01-31 2008-10-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Self-complementary parvoviral vectors, and methods for making and using the same
CN101500548A (zh) 2006-08-18 2009-08-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于体内递送多核苷酸的多缀合物
WO2008086524A2 (en) 2007-01-11 2008-07-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Alpha-1-antitrypsin variants and uses thereof
EP3045535B1 (en) 2007-05-22 2018-07-25 Arcturus Therapeutics, Inc. Methods and uses for therapeutic oligomers
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
CN102026670A (zh) 2008-03-20 2011-04-20 夸克医药公司 用于抑制RTP801的新型siRNA化合物
CN102325534B (zh) 2008-12-18 2016-02-17 戴瑟纳制药公司 延长的dicer酶底物和特异性抑制基因表达的方法
WO2010093788A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Multiplex dicer substrate rna interference molecules having joining sequences
EP3023495B1 (en) 2010-02-24 2019-05-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Compositions for targeted delivery of sirna
WO2012033848A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Integrated Dna Technologies, Inc. Modifications for antisense compounds
US8501930B2 (en) 2010-12-17 2013-08-06 Arrowhead Madison Inc. Peptide-based in vivo siRNA delivery system
CA3131967A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 F. Hoffman-La Roche Ag Small molecule conjugates for intracellular delivery of nucleic acids
US8932572B2 (en) 2011-08-26 2015-01-13 Arrowhead Madison Inc. Poly(vinyl ester) polymers for in vivo nucleic acid delivery
US9340784B2 (en) 2012-03-19 2016-05-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
CN103764153A (zh) 2012-04-18 2014-04-30 箭头研究公司 用于体内核酸递送的聚(丙烯酸酯)聚合物
CN105408481B (zh) 2013-05-22 2021-03-30 阿尔尼拉姆医药品有限公司 SERPINA1 iRNA组合物及其使用方法
WO2014197524A2 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Serpin Pharma, Llc Peptide therapy for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency and associated pathologies
WO2015003113A2 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of alpha-1 antitrypsin by double-stranded rna
CA2991639A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai therapy for hepatitis b virus infection
WO2017139616A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment for alpha-1 antitrypsin deficiency
UY37146A (es) 2016-03-07 2017-09-29 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Ligandos de direccionamiento para compuestos terapéuticos
US20190256845A1 (en) 2016-06-10 2019-08-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
SG11201901841TA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Targeting ligands
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018132432A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Alpha-1 antitrypsin (aat) rnai agents, compositions including aat rnai agents, and methods of use
SE1750774A1 (en) 2017-06-19 2018-12-11 Hepgene Medical Ab Novel nucleic acid molecules and their use in therapy
CA3141762A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency (aatd)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012178033A2 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US20160244752A1 (en) 2011-06-23 2016-08-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
WO2015188197A2 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Solstice Biologics, Ltd. Polynucleotide constructs having bioreversible and non-bioreversible groups
US20150361427A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Arrowhead Madison Inc. Compositions and Methods for Inhibiting Gene Expression of Alpha-1 AntiTrypsin

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018208505A1 (en) 2019-06-20
EP3568482A4 (en) 2020-12-16
KR20240096846A (ko) 2024-06-26
JOP20180003B1 (ar) 2022-09-15
US10450565B2 (en) 2019-10-22
EP3568482A1 (en) 2019-11-20
CN110268060A (zh) 2019-09-20
IL267959B2 (en) 2024-07-01
AU2018208505B2 (en) 2024-03-07
ZA202002652B (en) 2022-12-21
WO2018132432A8 (en) 2019-07-04
IL310548A (en) 2024-03-01
UY37565A (es) 2018-07-31
TWI826365B (zh) 2023-12-21
US11203756B2 (en) 2021-12-21
JP2023076634A (ja) 2023-06-01
MX2019008252A (es) 2019-09-06
ZA201903348B (en) 2020-09-30
CA3045045A1 (en) 2018-07-19
US11884920B2 (en) 2024-01-30
KR20190098748A (ko) 2019-08-22
JOP20180003A1 (ar) 2019-01-30
JP2020503070A (ja) 2020-01-30
IL267959A (en) 2019-09-26
JP7258773B2 (ja) 2023-04-17
TW201831686A (zh) 2018-09-01
WO2018132432A1 (en) 2018-07-19
US20180195069A1 (en) 2018-07-12
US20220170015A1 (en) 2022-06-02
BR112019014282A2 (pt) 2020-03-03
IL267959B1 (en) 2024-03-01
US20200208149A1 (en) 2020-07-02
US20240141351A1 (en) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102675026B1 (ko) 알파-1 항트립신 (AAT) RNAi 작용제, AAT RNAi 작용제를 포함하는 조성물, 및 사용 방법
CN111343994B (zh) 用于抑制血管生成素-样3 (ANGPTL3)的表达的RNAi剂和组合物以及使用方法
JP7488254B2 (ja) １７β－ＨＳＤ１３型（ＨＳＤ１７Ｂ１３）の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤、その組成物、および使用方法
JP2023036613A (ja) 第ｘｉｉ因子遺伝子発現を阻害するための組成物および方法
KR20200044013A (ko) 아포지단백질 C-III (APOC3)의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제 및 조성물
JP2024086876A (ja) アシアロ糖タンパク質受容体１の発現を阻害するためのＲＮＡｉ剤および組成物
JP2023519246A (ja) ＰＮＰＬＡ３の発現を阻害するためのＲＮＡｉ薬、その医薬組成物、及び使用方法
KR20200024793A (ko) 알파-ENaC의 발현을 억제하기 위한 RNAi 작용제 및 사용 방법
OA19517A (en) RNAI agents and compositions for inhibiting expression of Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3), and methods of use.
EA044871B1 (ru) СРЕДСТВА ДЛЯ РНКи АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА (AAT), КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РНКи AAT, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant