KR102655938B1 - 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물 및 진세노사이드 컴파운드 케이의 제조방법 - Google Patents
고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물 및 진세노사이드 컴파운드 케이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 발현이 향상된 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase) 효소를 적용한 진세노사이드 컴파운드 케이(Ginsenoside compound K)의 생산용 조성물 및 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 고온성 설포로버스 솔파타리쿠스(Sulfolobus solfataricus) 균주와 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila) 균주로부터 유래한 것으로 높은 온도에서도 안정한 활성을 나타내는 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 이용함으로써 컴파운드 케이의 생산성을 높이기 위해 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소의 발현을 높이고 두 가지 효소의 최적 농도 비율을 확인하며 높은 온도에서 반응 속도를 빠르게 조절하여 그로 인해 홍삼추출물로부터 단시간에 진세노사이드 컴파운드 케이를 대량 생산할 수 있으므로 산업적으로 유용하게 사용될 수 있는 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산용 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 명세서는 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)와 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(?-L-arabinofuranosidase)효소를 이용한 진세노사이드 컴파운드 케이(Ginsenoside compound K) 생산용 조성물 및 진세노사이드 컴파운드 케이(Ginsenoside compound K)제조방법에 관한 것이다.
진세노사이드 컴파운드 케이 (20(S)-프록토파낙사다이올-20-O-베타-디-글루코피라노사이드, 하기 '화학식 1' 참조)는 인삼 사포닌 성분의 장내 세균 대사산물로서, 프로토파낙사다이올계 사포닌인 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rb2, 진세노사이드 Rc 및 진세노사이드 Rd 에서 글루코오스, 아라비노피라노오스 및 아라비노퓨라노오스 부분이 가수분해되어 생성된다.
현재까지 진세노사이드 컴파운드 케이는 면역 증강, 종양의 혈관신생 억제, 암세포 침윤 억제 및 암세포 증식 억제 등 여러 가지 우수한 효능을 지니고 있는 것으로 알려져 있어 건강식품 및 화장품 산업 분야에 있어서 점점 대량공급이 요구되고 있는 실정이며 따라서 안정적이고 효율적으로 생산할 필요성이 커지고 있다.
이러한 진세노사이드 컴파운드 케이 제조에 대한 종래 기술로는, 다이올계 사포닌을 효소인 베타-글리코시다제(한국공개특허 제2003-94757호), 페니실리움속 미생물에서 분리한 셀룰라제 또는 아스퍼질러스속에서 분리한 베타-갈락토시다제(한국등록특허 제377546호), 페니실리움속에서 분리한 나린지나제 또는 아스퍼질러스속에서 분리한 펙티나제(한국등록특허 제418604호) 등을 처리함으로써 컴파운드 케이를 제조하는 방법이 공지되어 있다.
상기와 같이 진세노사이드 컴파운드 케이는 대부분 온도 10~50 범위의 중온성 효소를 이용하여 생산되고 있지만, 이 효소는 낮은 반응 온도에서 작용하기 때문에 미생물에 오염되기 쉽고 생산 수율도 낮은 문제점이 있다.
일부는 고온성 효소를 이용하여 생산되고 있지만, 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase) 효소의 발현 및 활성이 좋지 않아 진세노사이드 Rc로부터 컴파운드케이로의 전환이 수월하지 않다는 문제점 또한 있다.
따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위해 진세노사이드 컴파운드 케이 제조에 산업적으로 유용한 효소 및 이를 이용한 제조방법을 개발하는 것이 절실히 필요하다.
이에 본 발명의 발명자들은 새로운 진세노사이드 컴파운드 케이의 제조방법을 개발하기 위해 지속적으로 연구한 결과, 고온성 미생물인 설포로버스 솔파타리쿠스(Sulfolobus solfataricus) 균주유래의 고온성 베타-글라이코시다아제와 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila) 균주유래의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물 및 이를 이용한 진세노사이드 컴파운드 케이 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 상기 효소들은 상기 고온성 미새물로부터 클로닝하여 재조합 발현 벡터 및 이로 형질전환된 미생물을 제작하고, 효소 발현 정도가 낮았던 써모토가 페트로필라 균주유래의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 발현 향상을 통하여 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 생산한 다음, 두 가지 효소의 최적 비율을 확인하고 이를 홍삼추출물과 반응시켰을 때 단시간에 대량의 진세노사이드 컴파운드 케이가 제조되어 고수율을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였고, 이에 따라 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 함유한 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 측면은, 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 이용하여 홍삼추출물 내의 프로토파낙사다이올계 모든 진세노사이드들을 진세노사이드 컴파운드 케이로 전환하기 위한 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은, 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 설포로버스 솔파타리쿠스 (Sulfolobus solfataricus) 균주의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila) 균주의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2.5중량부 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 효소이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 효소일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 방법은 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 벡터; 및 서열번호 13및 서열번호14의 염기서열을 포함하는 벡터;로 형질전환된 대장균에서 발현시키는 것을 포함하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물의 제조 방법일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rb2, 진세노사이드 Rc 및 진세노사이드 Rd 중 어느 하나 이상을 포함하는 사포닌 함유물을 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 이용하여 발효하는 단계를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효하는 단계는 본원발명의 일측면 중 어느 하나에 따른 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물로 발효하는 단계일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효하는 단계는 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase) 각각을 처리하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 설포로버스 솔파타리쿠스 (Sulfolobus solfataricus)의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila)의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상으로 처리할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 사포닌 함유물은 홍삼추출물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효는 70℃ 내지 95℃ 온도에서 발효하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효는 80℃ 내지 90℃ 온도에서 발효하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물 및 진세노사이드 컴파운드 케이 제조방법은 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제가 높은 온도에서도 안정한 활성을 나타내어 반응 속도가 빨라진다.
본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물 및 진세노사이드 컴파운드 케이 제조방법은 단시간에 대량의 진세노사이드 컴파운드 케이가 제조되어 고수율을 나타내는 작용효과를 보이므로 산업적으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1과 관련하여 써모토가 페트로필라 유래의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 다양한 종류의 숙주 균주에서 발현하고 샤페론과 함께 발현하였을 때 세포 잔해물, 효소혼탁액 및 효소정제액에서의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 나타낸 것이다.
도 2는 홍삼추출물을 기질로 하였을 때, 고온성 베타-글라이코시다아제의 농도를 2 mg/ml로 고정한 상태로 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소농도를 다르게 하여 컴파운드 엠씨의 감소를 나타낸 것이다.
도 3은 홍삼추출물을 기질로 하였을 때, 2 mg/ml의 고온성 베타-글라이코시다아제 의한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산량을 나타낸 것이다.
도 4는 홍삼추출물을 기질로 하였을 때 2 mg/ml 베타-글라이코시다아제와 0.05 mg/ml 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제에 의한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산량을 나타낸 것이다.
도 5는 샤페론 pGro 7 벡터의 모식도이다.
도 2는 홍삼추출물을 기질로 하였을 때, 고온성 베타-글라이코시다아제의 농도를 2 mg/ml로 고정한 상태로 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소농도를 다르게 하여 컴파운드 엠씨의 감소를 나타낸 것이다.
도 3은 홍삼추출물을 기질로 하였을 때, 2 mg/ml의 고온성 베타-글라이코시다아제 의한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산량을 나타낸 것이다.
도 4는 홍삼추출물을 기질로 하였을 때 2 mg/ml 베타-글라이코시다아제와 0.05 mg/ml 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제에 의한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산량을 나타낸 것이다.
도 5는 샤페론 pGro 7 벡터의 모식도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은, 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "고온성" 효소는 효소의 최적 활성 온도인 중온(10~50℃)과 상이하게 70-95℃의 고온에서 최적 활성을 보이는 효소이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 설포로버스 솔파타리쿠스 (Sulfolobus solfataricus) 균주의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila) 균주의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 고온성 미생물인 설포로버스 솔파타리쿠스와 써모토가 페트로필라 균주로부터 본 발명의 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 수득하는 것은 1) 균주로부터 직접 분리정제하거나, 2) 균주로부터 상기 효소 각각의 유전자를 클로닝하여 재조합 발현벡터에서 발현시키고 이를 정제하여 수득할 수 있다. 이렇게 미생물로부터 효소를 얻는 과정은 당업계의 통상적인 방법에 의한다(Sambrook, J. and Russell, D.W. Molecular Cloning 3rd Ed. Cold Spring Harbor Laboratory, 2001).
상기의 통상적인 방법으로 수득된 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)를 홍삼추출물에 처리하였을 때, 프로토파낙사다이올계 사포닌중 진세노사이드 Rc와 컴파운드 엠씨가 잔존하여 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산수율에 제한을 주기 때문에(도 3), 본 발명의 일측면에서는 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 동시에 처리하여 홍삼 추출물 또는 미삼 추출물 내의 프로토파낙사다이올계 사포닌을 전부 컴파운드 케이로 전환시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 써모토가 페트로필라 균주로부터 유래한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-L-arabinofuranosidase)는 기존 진세노사이드 컴파운드 케이 생산에 사용되던 칼디셀룰로시럽터 사카롤라이티쿠스 (Caldicellulosiruptor saccharolyticus) 균주로부터 유래한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-L-arabinofuranosidase)보다 약 17배 높은 활성을 보였으며 숙주 세포 선별 및 샤페론 도입을 통해 향상된 발현 양상을 나타낸다(도 1).
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상일 수 있다.
구체적으로, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상, 1.5중량부 이상, 2.0 중량부 이상, 2.1중량부 이상, 2.2중량부 이상, 2.3중량부 이상, 2.4중량부 이상, 2.5중량부 이상, 2.6중량부 이상, 2.7중량부 이상, 2.8중량부 이상 또는 3.0중량부 이상일 수 있다. 또한, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 5.0중량부 이하, 4.5중량부 이하 또는 4.0중량부 이하일 수 있다.
고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)의 중량비가 상기 범위 내일 때 효소의 농도를 최소화하면서 경제적으로 컴파운드 케이의 최대생성을 나타낼 수 있다.
바람직하게 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2중량부 이상일 수 있다.
더욱 바람직하게는 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2.5중량부 이상일 수 있다. 본 발명의 일측면에서, 홍삼추출물을 기질로 이용하였을 때, 설포로버스 솔파타리쿠스 균주로부터 유래한 베타-글라이코시다아제와 써모토가 페트로필라 균주로부터 유래한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제는 40:1 농도 비율에서 잔존 컴파운드 엠씨가 전부 전환되어 컴파운드 케이의 최대생성을 나타낸다. (도 2)
상기와 같이 본 발명 일측면에 따른 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 포함한 진세노사이드 컴파운드 케이 생산용 조성물은 홍삼추출물 내의 주요 다이올계 사포닌인 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd의 혼합물과 완충용액, 수성용매의 혼합액 중에서 반응시킬 때, 고온 85에서 반응속도를 빠르게 조절하여 낮은 효소농도를 이용해 단시간에 진세노사이드 컴파운드 케이가 고수율로 생성되는 작용효과를 나타낸다.
본 발명의 일측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 효소이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 효소일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 방법은 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 벡터; 및 서열번호 13및 서열번호14의 염기서열을 포함하는 벡터;로 형질전환된 대장균에서 발현시키는 것을 포함하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물의 제조 방법일 수 있다. 상기 서열번호 13및 서열번호14의 염기서열을 포함하는 벡터는 샤페론 pGrp7일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rb2, 진세노사이드 Rc 및 진세노사이드 Rd 중 어느 하나 이상을 포함하는 사포닌 함유물을 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 이용하여 발효하는 단계를 포함하는 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효하는 단계는 본원발명의 일측면 중 어느 하나에 따른 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물로 발효하는 단계일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효하는 단계는 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase) 각각을 처리하는 것일 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 설포로버스 솔파타리쿠스 (Sulfolobus solfataricus)의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)이며, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila)의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)일 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상으로 처리할 수 있다. 구체적으로, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 1중량부 이상, 1.5중량부 이상, 2.0 중량부 이상, 2.1중량부 이상, 2.2중량부 이상, 2.3중량부 이상, 2.4중량부 이상, 2.5중량부 이상, 2.6중량부 이상, 2.7중량부 이상, 2.8중량부 이상 또는 3.0중량부 이상일 수 있다. 또한, 상기 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 고온성 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 5.0중량부 이하, 4.5중량부 이하 또는 4.0중량부 이하일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 가) 설포로버스 솔파타리쿠스와 써모토가 페트로필라 균주의 genomic DNA와 각각의 프라이머를 가지고 PCR을 실시하여 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 유전자를 포함하는 DNA 절편을 각각 증폭한 다음; 나) 증폭된 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 유전자를 포함하는 각각의 DNA 절편에 제한효소를 처리한 후 각각을 플라스미드 벡터 pET-24a(+)와 pET-21a(+)에 클로닝하여 재조합 발현 벡터 pET-24a(+)/베타-글라이코시다아제와 pET-21a(+)/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 제작하고; 다) 이를 통상적 형질전환방법으로 대장균 ER2566 균주에 형질전환 한 후; 라) 고온성 베타-글라이코시다아제 유전자와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 유전자로 형질전환된 각각의 대장균을 배양하고; 마) 배양 중 유전자의 발현을 유도하여 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 생산하고; 및 바) 발현된 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소 단백질을 분리하여 수득할 수 있다.
상기 다) 과정에서의 pET-21a(+)/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소는 대장균 ER2566, BL21(DE3), JM109 및 Origami B와 같은 다양한 균주에 형질전환 하였을 때 발현이 가장 높은 BL21(DE3) 균주를 숙주로 하여 샤페론 pGro7 벡터과 함께 형질전환 할 수 있다.
상기 바) 과정에서 발현된 고온성 베타-글루코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소 단백질을 분리하는 과정은, (a) 상기 미생물들을 배양액을 파쇄하고; (b) 상기 세포 파쇄물을 원심분리하여 상등액을 얻고; (c) 다시 고온에서 열처리하여 원심분리하고; 및 (d) 이로부터 얻은 상등액을 여과하는; 과정으로 효소액을 분리함으로써 이루어질 수 있다.
상기 (a) 과정에서는 프렌치 프레서 등의 기기를 사용하여 압력 15,000 lb/in2 내외 범위에서 세포를 파쇄하는 것이 바람직하고, 상기 (c) 과정에서는 세포 상등액을 온도 75에서 10분 내외로 열처리하는 것이 바람직하며, 상기 (d) 과정에서는 0.45 ㎛ 내외의 여과지 등을 사용하여 여과시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 기질은 홍삼추출물 내의 다이올계 사포닌인, 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd이며, 진세노사이드 컴파운드 케이 제조시 혼합물로서 사용될 수 있으며, 상기 반응 용매는 맥킬바인(McIlvaine) 완충액과 같은 완충용액이 사용될 수 있다.
상기와 같이, 반응 용매 중의 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소 및 기질간의 반응은 바람직하게는 pH 5.0 ~ 7.0에서 수행하고, 온도 70~95에서 진행하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 pH 6.0, 온도 85일 수 있다.
본 발명의 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 이용한 진세노사이드 컴파운드 케이의 제조방법에 따르면, 고온성 설포로버스 솔파타리쿠스 (Sulfolobus solfataricus) 균주로부터 유래한 고온성 베타-글라이코시다아제와 고온성 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila)은 높은 온도에서도 안정한 활성을 나타내어 반응 속도가 빨라지고 그로 인해 단시간에 대량의 진세노사이드 컴파운드 케이가 제조되어 고수율을 나타내는 작용효과를 보이므로 산업적으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 사포닌 함유물은 홍삼추출물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 발효는 70℃ 내지 95℃ 온도에서 발효하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 발효 온도는 70℃ 이상, 72℃ 이상, 74℃ 이상, 76℃ 이상, 78℃ 이상, 80℃ 이상, 82℃ 이상 또는 84℃ 이상일 수 있다. 또한, 상기 발효 온도는 95℃ 이하, 93℃ 이하, 91℃ 이하, 90℃ 이하, 88℃ 이하, 86℃ 이하 또는 84℃ 이하일 수 있다. 상기 온도범위 내일 경우 진세노사이드 K 생성 수율이 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예1
] 고온성 베타-
글라이코시다아제
코딩 염기서열 또는 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 코딩 염기서열을 포함하는 재조합 발현 벡터 및 형질전환 미생물의 제작
고온성 베타-글라이코시다아제를 제조하기 위하여, 먼저 설포로버스 솔파타리쿠스 균주로부터 유래한 베타-글라이코시다아제 유전자를 분리하였으며, 고온성 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 제조하기 위하여, 써모토가 페트로필라 균주로부터 유래한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 유전자를 분리하였다.
구체적으로, 이미 유전자 염기서열과 아미노산 서열이 특정되어 있는 설포로버스 솔파타리쿠스 균주와 써모토가 페트로필라 균주를 선발하고, 각각의 게놈 DNA를 추출하였다. 상기 설포로버스 솔파타리쿠스는 독일 DSMZ 社의 DSM 1617를 구입하여 사용하였고, 상기 써모토가 페트로필라 독일 DSMZ 社의 DSM 13995를 구입하여 사용하였다.
또한, 설포로버스 솔파타리쿠스 균주의 베타-글라이코시다아제 유전자의 염기서열 [진뱅크 수탁번호 M34696 (Genebank Accession No. M34696)]과 써모토가 페트로필라 균주의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 유전자의 염기서열 [진뱅크 수탁번호 ABQ46651 (Genebank Accession No. ABQ46651)] 을 기초로 하여 프라이머들을 각각 제작하였다.
설포로버스 솔파타리쿠스 균주의 베타-글라이코시다아제의 DNA 염기서열은 서열번호 1과 같았으며, 아미노산 서열은 서열번호 2와 같았다.
써모토가 페트로필라 균주의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 DNA 염기서열은 서열번호 3과 같았으며, 아미노산 서열은 서열번호 4와 같았다.
상기 설포로버스 솔파타리쿠스 균주의 베타-글라이코시다아제에 대한 forward primer 및 reverse primer는 각각 서열번호 5 및 서열번호 6과 같았다.
또한, 상기 써모토가 페트로필라 균주의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제에 대한 forward primer 및 reverse primer는 각각 서열번호 7 및 서열번호 8과 같았다.
상기 게놈 DNA 및 프라이머들을 이용한 중합효소 연쇄반응 (PCR)을 실시하여 해당 유전자들의 염기서열을 증폭하였다. 상기 과정으로 각각의 유전자를 대량 얻은 다음 플라스미드 벡터 pET-24a(+)와 pET-21a에 삽입하는 과정으로 재조합 발현 벡터 pET-24a(+)/베타-글라이코시다아제와 pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 제작하였다.
상기 플라스미드 벡터 pET-24a(+)는 서열번호 9와 같았다.
상기 플라스미드 벡터 pET-21a는 서열번호 10과 같았다.
상기 재조합 발현 벡터 pET-24a(+)/베타-글라이코시다아제는 서열번호 11과 같았다.
상기 재조합 발현 벡터 pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제는 서열번호 12와 같았다.
또한, 상기와 같이 제작한 재조합 발현 벡터들은 통상적인 형질전환 방법에 의하여 대장균 ER2566 균주에 형질전환하였으며, pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제는 대장균 BL21(DE3), JM109 및 Origami B 균주에도 형질전환을 하였다.
상기 대장균 ER2566 균주 및 BL21(DE3) 균주는 New England Biolabs(NEB)社에서 구입하였다.
상기 대장균 JM109 균주는 Takara 社에서 구입하였다.
상기 대장균 Origami B 균주는 Novagen 社에서 구입하였다.
이 중 가장 높은 발현을 보였던 BL21(DE3)를 숙주 균주로 하여 Takara 社에서 구입한 상업용 샤페론 벡터인 샤페론 pGro7 벡터와 함께 pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제로 BL21(DE3)균주를 형질전환하였다. 상기 샤페론 pGro7 벡터는 독립적인 플라스미드로 pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 벡터와 함께 BL21(DE3)균주를 co-transformation 하였다.
상기 샤페론 pGro7 벡터는 GroEL과 GroES 유전자를 동시에 발현하는 벡터이며, GroEL 유전자는 서열번호 13과 같았고, GroES 유전자는 서열번호 14와 같았다. 상기 샤페론 pGro7 벡터의 모식도는 도 5와 같다.
상기 형질전환된 재조합 대장균은 E. coli ER2566 pET-24a(+)/베타-글라이코시다아제 균주와 E. coli ER2566, BL21(DE3), JM109, Origami B pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 균주 및 E. coli BL21(DE3) pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제-pGro7 균주로 명명하였다.
또한 상기 형질전환된 대장균은 20% 글리세린(glycerine) 용액을 첨가하여 배양을 실시하기 전에 냉동 보관하였다.
[
실시예
2] 고온성 베타-
글라이코시다아제와
고온성 알파-엘-
아라비노퓨라노시다아제의
발현 및 정제
베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 대량 생산하기 위하여, 냉동 보관된 E. coli ER2566 pET-24a(+)/베타-글라이코시다아제 균주와 E. coli ER2566, BL21(DE3), JM109, Origami B pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 균주 및 E. coli BL21(DE3) pET-21a/알파-엘-아라비노퓨라노시다아제-pGro7 균주를 각각 LB 배지 50 ㎖가 들어있는 250 ㎖의 플라스크에 접종하여 600 ㎚에서의 흡광도가 2.0이 될 때까지 37의 진탕배양기에서 진탕 배양하였다. 그 다음 상기 배양액을 다시 LB 배지 500 ㎖가 들어있는 2l의 삼각 플라스크에 첨가하여 600 ㎚에서의 흡광도가 0.8이 될 때까지 배양하고 상기 과정 중에서 교반 속도는 200 rpm, 배양 온도는 37로 조정하였다. 여기에 0.1 mM IPTG(isopropyl-beta-thiogalactoside)를 첨가하여 상기 과발현된 효소의 생산을 유도하였으며 교반 속도는 150 rpm, 배양 온도는 16로 조정하였다.
또한 상기와 같이 생산된 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 정제하기 위하여, 상기 형질전환된 균주들의 배양액을 4,000×g 로 4에서 30분 동안 원심분리 한 다음 상기 세포 용액을 프렌치 프레서로 15,000 lb/in2에서 파쇄하였다. 상기 세포 파쇄물은 다시 13,000×g 로 4에서 20분 동안 원심분리하고 고온인 75에서 10분 동안 열처리한 다음, 이로부터 얻은 열 처리물을 13,000×g 로 4에서 20분 동안 다시 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상등액은 0.45 ㎛ 여과지로 여과하여 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산에 사용될 수 있는 효소액으로 분리하였다.
[실험예 1] 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 발현 정도 조사
상기 실시예 2에서 다양한 종류의 숙주 균주로부터 분리한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소액, 열처리 전 효소혼탁액 및 원심분리를 통해 얻은 세포 잔해물의 SDS-PAGE 분석을 통해 정성적으로 발현 정도를 비교하였다.
그 결과 도 1에 나타난 바와 같이, 세포 잔해물에서 E. coli BL21(DE3) 균주에서 발현한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제가 가장 발현이 잘됨을 확인 하였고, 샤페론 pGro7과 동시 발현하였을 때 효소정제액과 효소혼탁액에서 가장 높은 농도의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제가 확인되었으며, 상대적으로 높은 용해도를 갖는 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 발현 향상을 확인하였다.
[
실험예
2] 고온성 베타-
글라이코시다아제와
고온성 알파-엘-
아라비노퓨라노시다아제의
최적 비율 실험
상기 실시예 2에서 분리한 고온성 베타-글라이코시다아제를 홍삼추출물에 처리하였을 때, 프로토파낙사다이올계 사포닌중 진세노사이드 Rc와 컴파운드 엠씨가 잔존하여 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산수율에 제한을 주는 것을 확인 하였다(도 3).
잔존하는 진세노사이드 Rc와 컴파운드 엠씨를 컴파운드케이로 전환하기 위하여 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 첨가하여 베타-글라이코시다아제와 함께 처리하여 컴파운드 케이의 생성정도를 비교하였다.
상기 실시예 2에서 분리한 고온성 베타-글라이코시다아제에 상기 실험예 1을 통해 발현이 향상된 것을 확인한 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 효소를 농도별로 첨가하여 효소간의 최적 비율을 다음과 같이 확인하였다. 두 가지 효소를 홍삼추출물과 반응 시키고 컴파운드 케이의 생성정도를 비교하였다.
베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 효소의 최적 농도 비율을 확인하기 위해, 약 7.5 mg/ml의 프로토파낙사다이올계 사포닌이 함유된 홍삼추출물, 50 mM 맥킬바인(Mcilvaine) 완충용액 (pH 6.0) 및 두 가지 효소의 혼합물을 처리하였다.
홍삼추출물을 기질로 사용하여 2 mg/ml 베타-글라이코시다아제만을 처리하였을 경우 도 3에 나타난 것과 같이 12시간에 진세노사이드 Rd가 대부분 사라지는 것을 확인하여, 12시간에서 베타-글라이코시다아제의 농도를 2 mg/ml로 고정하고, 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 농도를 다르게 하여 컴파운드 엠씨가 전부 전환되는 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 농도를 확인하였다.
알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 농도를 0.1부터 0.0032 mg/ml까지 감소시켰으며, 그 결과 도 2에 나타난 바와 같이, 베타-글라이코시다아제를 2 mg/ml로 고정하였을 때 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 0.05 mg/ml이상 처리하면 컴파운드 엠씨가 전부 전환됨을 확인하였다.
[
실시예
3] 고온성 베타-
글라이코시다아제와
고온성 알파-엘-
아라비노퓨라노시다아제를
이용한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산
상기 실시예 2의 고온성 베타-글라이코시다아제와 실험예 1을 통해 발현이 향상된 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 이용한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산 방법을 개발하기 위하여, 상기에서 확인한 각 기질에서의 효소농도 최적 비율을 적용하여 홍삼 추출물 및 미삼 추출물을 가지고 진세노사이드 컴파운드 케이의 시간별 생산량을 측정하였다.
실험결과는 도 4와 같았다. 도 4는 기질로서 약 7.5 mg/ml의 프로토파낙사다이올계 사포닌이 함유된 홍삼추출물에서 본 발명의 2.0 mg/ml 베타-글라이코시다아제와 0.05 mg/ml 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제에 의한 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산량을 나타낸 그래프로, 12시간에 전부 전환되어 진세노사이드 컴파운드 케이를 4.2 mg/ml 생산함을 확인할 수 있었다.
현재까지 진세노사이드 컴파운드 케이의 생산 중 가장 높은 생산성을 나타낸 것은 설포로버스 솔파타리쿠스 유래의 베타-글라이코시다아제 (2.3 mg/ml)와 써모토가 페트로필라 유래의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제 (0.39 mg/ml)의 혼탁액으로, 이를 사용하여 약 7.5 mg/ml의 프로토파낙사다이올계 사포닌이 함유된 홍삼 추출물에서 12시간에 4.2 mg/ml를 생산한 결과가 보고된 바 있다 (Kyung-Chul Shin et al. 2015, Compound K Production from Red Ginseng Extract by β-Glycosidase from Sulfolobus solfataricus Supplemented with α-L-Arabinofuranosidase from Caldicellulosiruptor saccharolyticus. PLoS One. 28;10(12):e0145876.).
이와 비교하면 본 발명의 일 측면에 따른 고온성 베타-글라이코시다아제와 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제를 이용하는 경우 상기 두 개의 효소를 이용하였을 때 보다 전체 효소농도는 약 1.3배 낮게 사용하였고, 그 중 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제의 농도는 8배 낮게 사용하였으며, 생산성이 약 1.2배로 증가하여 본실험에서의 생산성이 최종적으로 효소 농도당 생산성은 1.3배 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
<110> AMOREPACIFIC CORPORATION
<120> Composition for producing ginsenoside compound K comprising
enzyme alpha-L-arabinofuranosidase with improved expression and
preparation method of ginsenoside compound K
<130> 16P510IND
<160> 14
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<212> DNA
<213> Sulfolobus solfataricus
<220>
<223> Beta-glycosidase of Sulfolobus solfataricus
<400> 1
ggatcaatac taggaggagt agcatataat tacgttacac aattttataa cccaatatat 60
tcaatagacc ttatgcttat cctatcctct attctaagat tctcggtatc tcccctattc 120
ttgaccataa aagatactcg ctcaaagctt aaataatatt aatcataaat aaagtcatgt 180
actcatttcc aaatagcttt aggtttggtt ggtcccaggc cggatttcaa tcagaaatgg 240
gaacaccagg gtcagaagat ccaaatactg actggtataa atgggttcat gatccagaaa 300
acatggcagc gggattagta agtggagatc taccagaaaa tgggccaggc tactggggaa 360
actataagac atttcacgat aatgcacaaa aaatgggatt aaaaatagct agactaaatg 420
tggaatggtc taggatattt cctaatccat taccaaggcc acaaaacttt gatgaatcaa 480
aacaagatgt gacagaggtt gagataaacg aaaacgagtt aaagagactt gacgagtacg 540
ctaataaaga cgcattaaac cattacaggg aaatattcaa ggatcttaaa agtagaggac 600
tttactttat actaaacatg tatcattggc cattacctct atggttacac gacccaataa 660
gagtaagaag aggagatttt actggaccaa gtggttggct aagtactaga acagtttacg 720
aattcgctag attctcagct tatatagctt ggaaattcga tgatctagtg gatgagtact 780
caacaatgaa tgaacctaac gttgttggag gtttaggata cgttggtgtt aagtccggtt 840
ttcccccagg atacctaagc tttgaacttt cccgtagggc aatgtataac atcattcaag 900
ctcacgcaag agcgtatgat gggataaaga gtgtttctaa aaaaccagtt ggaattattt 960
acgctaatag ctcattccag ccgttaacgg ataaagatat ggaagcggta gagatggctg 1020
aaaatgataa tagatggtgg ttctttgatg ctataataag aggtgagatc accagaggaa 1080
acgagaagat tgtaagagat gacctaaagg gtagattgga ttggattgga gttaattatt 1140
acactaggac tgttgtgaag aggactgaaa agggatacgt tagcttagga ggttacggtc 1200
acggatgtga gaggaattct gtaagtttag cgggattacc aaccagcgac ttcggctggg 1260
agttcttccc agaaggttta tatgacgttt tgacgaaata ctggaataga tatcatctct 1320
atatgtacgt tactgaaaat ggtattgcgg atgatgccga ttatcaaagg ccctattatt 1380
tagtatctca cgtttatcaa gttcatagag caataaatag tggtgcagat gttagagggt 1440
atttacattg gtctctagct gataattacg aatgggcttc aggattctct atgaggtttg 1500
gtctgttaaa ggtcgattac aacactaaga gactatactg gagaccctca gcactagtat 1560
atagggaaat cgccacaaat ggcgcaataa ctgatgaaat agagcactta aatagcgtac 1620
ctccagtaaa gccattaagg cactaaactt tctcaagtct cactatacca aatgagtttt 1680
cttttaatct tattctaatc tcattttcat tagattgcaa tactttcata ccttctatat 1740
tatttatttt gtaccttttg ggatc 1765
<210> 2
<211> 489
<212> PRT
<213> Sulfolobus solfataricus
<220>
<223> Beta-glycosidase of Sulfolobus solfataricus
<400> 2
Met Tyr Ser Phe Pro Asn Ser Phe Arg Phe Gly Trp Ser Gln Ala Gly
1 5 10 15
Phe Gln Ser Glu Met Gly Thr Pro Gly Ser Glu Asp Pro Asn Thr Asp
20 25 30
Trp Tyr Lys Trp Val His Asp Pro Glu Asn Met Ala Ala Gly Leu Val
35 40 45
Ser Gly Asp Leu Pro Glu Asn Gly Pro Gly Tyr Trp Gly Asn Tyr Lys
50 55 60
Thr Phe His Asp Asn Ala Gln Lys Met Gly Leu Lys Ile Ala Arg Leu
65 70 75 80
Asn Val Glu Trp Ser Arg Ile Phe Pro Asn Pro Leu Pro Arg Pro Gln
85 90 95
Asn Phe Asp Glu Ser Lys Gln Asp Val Thr Glu Val Glu Ile Asn Glu
100 105 110
Asn Glu Leu Lys Arg Leu Asp Glu Tyr Ala Asn Lys Asp Ala Leu Asn
115 120 125
His Tyr Arg Glu Ile Phe Lys Asp Leu Lys Ser Arg Gly Leu Tyr Phe
130 135 140
Ile Leu Asn Met Tyr His Trp Pro Leu Pro Leu Trp Leu His Asp Pro
145 150 155 160
Ile Arg Val Arg Arg Gly Asp Phe Thr Gly Pro Ser Gly Trp Leu Ser
165 170 175
Thr Arg Thr Val Tyr Glu Phe Ala Arg Phe Ser Ala Tyr Ile Ala Trp
180 185 190
Lys Phe Asp Asp Leu Val Asp Glu Tyr Ser Thr Met Asn Glu Pro Asn
195 200 205
Val Val Gly Gly Leu Gly Tyr Val Gly Val Lys Ser Gly Phe Pro Pro
210 215 220
Gly Tyr Leu Ser Phe Glu Leu Ser Arg Arg Ala Met Tyr Asn Ile Ile
225 230 235 240
Gln Ala His Ala Arg Ala Tyr Asp Gly Ile Lys Ser Val Ser Lys Lys
245 250 255
Pro Val Gly Ile Ile Tyr Ala Asn Ser Ser Phe Gln Pro Leu Thr Asp
260 265 270
Lys Asp Met Glu Ala Val Glu Met Ala Glu Asn Asp Asn Arg Trp Trp
275 280 285
Phe Phe Asp Ala Ile Ile Arg Gly Glu Ile Thr Arg Gly Asn Glu Lys
290 295 300
Ile Val Arg Asp Asp Leu Lys Gly Arg Leu Asp Trp Ile Gly Val Asn
305 310 315 320
Tyr Tyr Thr Arg Thr Val Val Lys Arg Thr Glu Lys Gly Tyr Val Ser
325 330 335
Leu Gly Gly Tyr Gly His Gly Cys Glu Arg Asn Ser Val Ser Leu Ala
340 345 350
Gly Leu Pro Thr Ser Asp Phe Gly Trp Glu Phe Phe Pro Glu Gly Leu
355 360 365
Tyr Asp Val Leu Thr Lys Tyr Trp Asn Arg Tyr His Leu Tyr Met Tyr
370 375 380
Val Thr Glu Asn Gly Ile Ala Asp Asp Ala Asp Tyr Gln Arg Pro Tyr
385 390 395 400
Tyr Leu Val Ser His Val Tyr Gln Val His Arg Ala Ile Asn Ser Gly
405 410 415
Ala Asp Val Arg Gly Tyr Leu His Trp Ser Leu Ala Asp Asn Tyr Glu
420 425 430
Trp Ala Ser Gly Phe Ser Met Arg Phe Gly Leu Leu Lys Val Asp Tyr
435 440 445
Asn Thr Lys Arg Leu Tyr Trp Arg Pro Ser Ala Leu Val Tyr Arg Glu
450 455 460
Ile Ala Thr Asn Gly Ala Ile Thr Asp Glu Ile Glu His Leu Asn Ser
465 470 475 480
Val Pro Pro Val Lys Pro Leu Arg His
485
<210> 3
<211> 1455
<212> DNA
<213> Thermotoga petrophila
<220>
<223> alpha-l-arabinofuranosidase of Thermotoga petrophila
<400> 3
atgtcctaca ggatagtggt tgatccaaaa aaagttgtca agccgattag tagacacatc 60
tacggtcatt tcacggaaca tctgggaagg tgtatctacg gcggaattta tgaagaaggt 120
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tacatcagta taaacatggg aactggaaca ctcgacgaag ctctccactg gcttgaatac 420
tgcaatggaa agggtaatac ctactacgct caactcagaa gaaagtacgg tcatccagaa 480
ccttacaacg taaagttctg gggaataggc aacgagatgt acggggaatg gcaggtaggc 540
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gttcttcaag aagcaggtga tgtgattgac ttcatatcct accatttcta cacagggtcc 720
gaggattact acgaaacagt ttccacggtt taccttctca aagaaagact catcggagtg 780
aaaaagctca ttgatatggt ggatactgct agaaagagag gtgtcaaaat cgcccttgat 840
gaatggaacg tatggtacag agtgtccgat aacaagctcg aagaacctta cgatctcaaa 900
gatggtatct ttgcatgtgg agtgcttgta cttcttcaaa agatgagcga catagtccca 960
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<212> PRT
<213> Thermotoga petrophila
<220>
<223> alpha-l-arabinofuranosidase of Thermotoga petrophila
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Met Ser Tyr Arg Ile Val Val Asp Pro Lys Lys Val Val Lys Pro Ile
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Ser Arg His Ile Tyr Gly His Phe Thr Glu His Leu Gly Arg Cys Ile
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Tyr Gly Gly Ile Tyr Glu Glu Gly Ser Pro Leu Ser Asp Glu Arg Gly
35 40 45
Phe Arg Lys Asp Val Leu Glu Ala Val Lys Arg Ile Lys Val Pro Asn
50 55 60
Leu Arg Trp Pro Gly Gly Asn Phe Val Ser Asn Tyr His Trp Glu Asp
65 70 75 80
Gly Ile Gly Pro Lys Asp Gln Arg Pro Val Arg Phe Asp Leu Ala Trp
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Gln Gln Glu Glu Thr Asn Arg Phe Gly Thr Asp Glu Phe Ile Glu Tyr
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
Ala Val Gly Cys Asp Asp Pro Ile Trp Asn Leu Arg Val Leu Gln Glu
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Ala Gly Asp Val Ile Asp Phe Ile Ser Tyr His Phe Tyr Thr Gly Ser
225 230 235 240
Glu Asp Tyr Tyr Glu Thr Val Ser Thr Val Tyr Leu Leu Lys Glu Arg
245 250 255
Leu Ile Gly Val Lys Lys Leu Ile Asp Met Val Asp Thr Ala Arg Lys
260 265 270
Arg Gly Val Lys Ile Ala Leu Asp Glu Trp Asn Val Trp Tyr Arg Val
275 280 285
Ser Asp Asn Lys Leu Glu Glu Pro Tyr Asp Leu Lys Asp Gly Ile Phe
290 295 300
Ala Cys Gly Val Leu Val Leu Leu Gln Lys Met Ser Asp Ile Val Pro
305 310 315 320
Leu Ala Asn Leu Ala Gln Leu Val Asn Ala Leu Gly Ala Ile His Thr
325 330 335
Glu Lys Asp Gly Leu Ile Leu Thr Pro Val Tyr Lys Ala Phe Glu Leu
340 345 350
Ile Val Asn His Ser Gly Glu Lys Leu Val Lys Thr His Val Glu Ser
355 360 365
Glu Thr Tyr Asn Ile Glu Gly Val Met Phe Ile Asn Lys Met Pro Phe
370 375 380
Ser Val Glu Asn Ala Pro Phe Leu Asp Ala Ala Ala Ser Ile Ser Glu
385 390 395 400
Asp Gly Lys Lys Leu Phe Ile Ala Val Val Asn Tyr Arg Lys Glu Asp
405 410 415
Ala Leu Lys Val Pro Ile Arg Val Glu Gly Leu Gly Gln Lys Lys Ala
420 425 430
Thr Val Tyr Thr Leu Thr Gly Pro Asp Val Asn Ala Arg Asn Thr Met
435 440 445
Glu Asn Pro Asn Val Val Asp Ile Thr Ser Glu Thr Ile Thr Val Asp
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> forward primer to alpha-l-arabinofuranosidase of Thermotoga
petrophila
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<213> Artificial Sequence
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<223> reverse primer to alpha-l-arabinofuranosidase of Thermotoga
petrophila
<400> 8
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> pET-24a(+) vector
<400> 9
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ccgattcatt aatgcagctg gcacgacagg tttcccgact ggaaagcggg cagtgagcgc 1800
aacgcaatta atgtaagtta gctcactcat taggcaccgg gatctcgacc gatgcccttg 1860
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cttatgactg tcttctttat catgcaactc gtaggacagg tgccggcagc gctctgggtc 1980
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acatgaatgg tcttcggttt ccgtgtttcg taaagtctgg aaacgcggaa gtcagcgccc 2340
tgcaccatta tgttccggat ctgcatcgca ggatgctgct ggctaccctg tggaacacct 2400
acatctgtat taacgaagcg ctggcattga ccctgagtga tttttctctg gtcccgccgc 2460
atccataccg ccagttgttt accctcacaa cgttccagta accgggcatg ttcatcatca 2520
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aatccccctt acacggaggc atcagtgacc aaacaggaaa aaaccgccct taacatggcc 2640
cgctttatca gaagccagac attaacgctt ctggagaaac tcaacgagct ggacgcggat 2700
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gttggcgggt gtcggggcgc agccatgacc cagtcacgta gcgatagcgg agtgtatact 2940
ggcttaacta tgcggcatca gagcagattg tactgagagt gcaccatata tgcggtgtga 3000
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cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 3300
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cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 3420
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caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 3600
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tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtggttttt ttgtttgcaa 3780
gcagcagatt acgcgcagaa aaaaaggatc tcaagaagat cctttgatct tttctacggg 3840
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tgtctgctta cataaacagt aatacaaggg gtgttatgag ccatattcaa cgggaaacgt 3960
cttgctctag gccgcgatta aattccaaca tggatgctga tttatatggg tataaatggg 4020
ctcgcgataa tgtcgggcaa tcaggtgcga caatctatcg attgtatggg aagcccgatg 4080
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tggtcagact aaactggctg acggaattta tgcctcttcc gaccatcaag cattttatcc 4200
gtactcctga tgatgcatgg ttactcacca ctgcgatccc cgggaaaaca gcattccagg 4260
tattagaaga atatcctgat tcaggtgaaa atattgttga tgcgctggca gtgttcctgc 4320
gccggttgca ttcgattcct gtttgtaatt gtccttttaa cagcgatcgc gtatttcgtc 4380
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ggaaattaat aggttgtatt gatgttggac gagtcggaat cgcagaccga taccaggatc 4620
ttgccatcct atggaactgc ctcggtgagt tttctccttc attacagaaa cggctttttc 4680
aaaaatatgg tattgataat cctgatatga ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg 4740
agtttttcta agaattaatt catgagcgga tacatatttg aatgtattta gaaaaataaa 4800
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attttgttaa aattcgcgtt aaatttttgt taaatcagct cattttttaa ccaataggcc 4920
gaaatcggca aaatccctta taaatcaaaa gaatagaccg agatagggtt gagtgttgtt 4980
ccagtttgga acaagagtcc actattaaag aacgtggact ccaacgtcaa agggcgaaaa 5040
accgtctatc agggcgatgg cccactacgt gaaccatcac cctaatcaag ttttttgggg 5100
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<210> 10
<211> 5443
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pET-21a vector
<400> 10
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agtgggttac atcgaactgg atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga 780
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actgattaag cattggtaac tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt 1500
aaaacttcat ttttaattta aaaggatcta ggtgaagatc ctttttgata atctcatgac 1560
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aggatcttct tgagatcctt tttttctgcg cgtaatctgc tgcttgcaaa caaaaaaacc 1680
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catcagcgtg gtcgtgaagc gattcacaga tgtctgcctg ttcatccgcg tccagctcgt 2760
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tttcccgcgt tttcgcagaa acgtggctgg cctggttcac cacgcgggaa acggtctgat 4680
aagagacacc ggcatactct gcgacatcgt ataacgttac tggtttcaca ttcaccaccc 4740
tgaattgact ctcttccggg cgctatcatg ccataccgcg aaaggttttg cgccattcga 4800
tggtgtccgg gatctcgacg ctctccctta tgcgactcct gcattaggaa gcagcccagt 4860
agtaggttga ggccgttgag caccgccgcc gcaaggaatg gtgcatgcaa ggagatggcg 4920
cccaacagtc ccccggccac ggggcctgcc accataccca cgccgaaaca agcgctcatg 4980
agcccgaagt ggcgagcccg atcttcccca tcggtgatgt cggcgatata ggcgccagca 5040
accgcacctg tggcgccggt gatgccggcc acgatgcgtc cggcgtagag gatcgagatc 5100
tcgatcccgc gaaattaata cgactcacta taggggaatt gtgagcggat aacaattccc 5160
ctctagaaat aattttgttt aactttaaga aggagatata catatgatgt cctacaggat 5220
agtggttgat ccaaaaaaag ttgtcaagcc gattagtaga cacatctacg gtcatttcac 5280
ggaacatctg ggaaggtgta tctacggcgg aatttatgaa gaaggttctc cgctctccga 5340
tgaaaggggt ttcagaaagg acgttctgga ggctgtaaag aggataaaag ttccgaactt 5400
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agatcagagg cctgtcaggt tcgatctcgc ctggcaacag gaagagacga atagatttgg 5520
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catgggaact ggaacactcg acgaagctct ccactggctt gaatactgca atggaaaggg 5640
taatacctac tacgctcaac tcagaagaaa gtacggtcat ccagaacctt acaacgtaaa 5700
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cgaatacgca agagccgcca aagaatacac gaaatggatg aaggttttcg atcctacaat 5820
taaagcgatc gccgtgggct gtgacgaccc tatatggaat ctcagggttc ttcaagaagc 5880
aggtgatgtg attgacttca tatcctacca tttctacaca gggtccgagg attactacga 5940
aacagtttcc acggtttacc ttctcaaaga aagactcatc ggagtgaaaa agctcattga 6000
tatggtggat actgctagaa agagaggtgt caaaatcgcc cttgatgaat ggaacgtatg 6060
gtacagagtg tccgataaca agctcgaaga accttacgat ctcaaagatg gtatctttgc 6120
atgtggagtg cttgtacttc ttcaaaagat gagcgacata gtcccacttg ccaatctcgc 6180
acagcttgta aacgcccttg gagctataca caccgagaaa gacggtctca ttctcacacc 6240
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tgttgaatcg gagacttaca acatagaagg agtcatgttc atcaacaaaa tgcctttctc 6360
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tttcatcgct gttgtaaact acaggaaaga agacgctttg aaggttccaa tcagagtgga 6480
aggtctggga cagaaaaaag ccaccgttta tacactcaca ggtccggacg tgaacgcgag 6540
aaacaccatg gaaaatccga acgtcgttga tattacctcc gaaaccatca ccgttgacac 6600
cgaatttgaa cacacgttta aaccattctc ttgcagtgtg attgaggtag aattggagct 6660
cgagcaccac caccaccacc actgagatcc ggctgctaac aaagcccgaa aggaagctga 6720
gttggctgct gccaccgctg agcaataact agcataaccc cttggggcct ctaaacgggt 6780
cttgaggggt tttttgctga aaggaggaac tatatccgga t 6821
<210> 13
<211> 1647
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GroEL sequence
<400> 13
atggcagcta aagacgtaaa attcggtaac gacgctcgtg tgaaaatgct gcgcggcgta 60
aacgtactgg cagatgcagt gaaagttacc ctcggtccga aaggccgtaa cgtagttctg 120
gataaatctt tcggtgcacc gaccatcacc aaagatggtg tttccgttgc tcgtgaaatc 180
gaactggaag acaagttcga aaatatgggt gcgcagatgg tgaaagaagt tgcctccaaa 240
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actgaaggtc tgaaagctgt tgctgcgggc atgaacccga tggacctgaa acgtggtatc 360
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ctgatcgcag aagcgatgga caaagtcggt aaagaaggcg ttatcaccgt tgaagacggt 540
accggtctgc aggacgaact ggacgtggtt gaaggtatgc agttcgaccg tggctacctg 600
tctccttact tcatcaacaa gccggaaact ggcgcagtag aactggaaag cccgttcatc 660
ctgctggctg acaagaaaat ctccaacatc cgcgaaatgc tgccggttct ggaagctgtt 720
gcaaaagcag gtaaaccgct gctgatcatc gctgaagatg tagaaggcga agcgctggca 780
actctggttg ttaacaccat gcgtggcatc gtgaaagtcg ctgcggttaa agcaccgggc 840
ttcggcgatc gtcgtaaagc tatgctgcag gatatcgcaa ccctgactgg cggtaccgtg 900
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gaccgtgaaa aactgcagga acgcgtagcg aaactggcag gcggcgttgc agttatcaaa 1140
gtaggtgctg ctaccgaagt tgaaatgaaa gagaaaaaag cacgcgttga agatgccctg 1200
cacgcgaccc gtgcagcggt agaagagggc gtggttgctg gtggtggtgt tgcgctgatc 1260
cgcgtagcgt ctaaactggc tgacctgcgt ggtcagaacg aagaccagaa cgtgggtatc 1320
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cgttctgctc tgcagtacgc agcttctgtg gctggcctga tgatcaccac cgagtgcatg 1560
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<210> 14
<211> 294
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GroES sequence
<400> 14
atgaatattc gtccattgca tgatcgcgtg atcgtcaagc gtaaagaagt tgaaactaaa 60
tctgctggcg gcatcgttct gaccggctct gcagcggcta aatccacccg tggcgaagtg 120
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gaagaagtgt tgatcatgtc cgaaagcgac attctggcaa ttgttgaagc gtaa 294
Claims (14)
- 설포로버스 솔파타리쿠스(Sulfolobus solfataricus)의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila)의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 포함하고,
상기 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2중량부 이상 5중량부 이하인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2.5중량부 이상 5중량부 이하인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 효소이며, 상기 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 효소인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물.
- 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하기 위한 방법으로서,
상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase)는 서열번호 1의 염기서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 대장균에서 발현시키는 것이고,
상기 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 대장균에서 발현시키거나, 서열번호 3의 염기서열을 포함하는 벡터; 및 서열번호 13 및 서열번호 14의 염기서열을 포함하는 벡터;로 형질전환된 대장균에서 발현시키는 것을 포함하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물의 제조 방법.
- 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rb2, 진세노사이드 Rc 및 진세노사이드 Rd 중 어느 하나 이상을 포함하는 사포닌 함유물을 설포로버스 솔파타리쿠스(Sulfolobus solfataricus)의 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 써모토가 페트로필라(Thermotoga petrophila)의 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)를 이용하여 발효하는 단계를 포함하고,
상기 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 100 중량부에 대하여 2중량부 이상 5중량부 이하인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase)는 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 따른 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K) 생산용 조성물인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 발효하는 단계는 베타-글라이코시다아제(β-glycosidase) 및 알파-엘-아라비노퓨라노시다아제(α-l-arabinofuranosidase) 각각을 처리하는 것인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
- 삭제
- 삭제
- 제 7항에 있어서,
상기 사포닌 함유물은 홍삼추출물인, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 발효는 70℃ 내지 95℃ 온도에서 발효하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
- 제 7항에 있어서,
상기 발효는 80℃ 내지 90℃ 온도에서 발효하는, 진세노사이드 컴파운드 케이(compound K)의 생산방법.
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