KR102648292B1 - 준안정한 결정 변형 및 이의 제조 방법(i) - Google Patents
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Abstract
본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 신규한 결정 변형 및 이러한 결정 변형의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 새로운 결정 변형 및 이러한 결정 변형의 제조방법에 관한 것이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(CAS 번호 352-97-6, 분자식 C3H7N3O2)은 구아니디노아세트산, 구아니디노아세테이트, 글리코시아민, N-아미디노글리신 또는 N-(아미노이미노메틸)-글리신으로도 알려져 있으며, 여러 용도를 갖는, 무엇보다도 화학 제품, 특히 의약의 합성을 위한 용도(참조: WO 2000/059528), 신장 질환(참조: JP 60054320) 또는 신경변성 질환(참조: CN 106361736)에서 약제학적 활성 물질로서 직접적으로 사용하기 위한 용도, 중합체를 제조하기 위한 용도(참조: Du, Shuo et. al., Journal of Materials Science (2018), 53(1), 215-229), 금속용 착화제로서의 용도(참조: Lopes de Miranda et.al., Polyhedron (2003), 22(2), 225-233 or Singh, Padmakshi et. al, Oriental Journal of Chemistry (2008), 24(1), 283-286) 및 동물, 특히 포유동물, 어류, 조류(참조: WO 2005/120246) 및 인간(참조: WO 2008/092591, DE 102007053369)을 위한 식용 첨가제로서의 용도를 갖는 구아니디노카복실산이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 예를 들면 스트렉커의 문헌(참조: Strecker, M.; Jahresber. Fortschr. Chem. Verw. (1861), 530)에 따라 시안아미드를 사용한 전환을 통해 글리신으로부터 생성될 수 있다. 또는, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 예를 들면 염기로서 수산화칼륨을 사용하여 글리신을 S-메틸이소티오우레아-요오다이드와 함께 전환시켜 생성할 수 있다(참조: US 2,654,779). 클로로아세트산을 암모니아와 함께 글리신 하이드로클로라이드로 전환시키고 시안아미드를 사용하여 이를 추가로 전환시키는 방법 또한 기술되어 있다(참조: US 2,620,354).
시안아미드를 글리신과 함께 9 내지 10의 pH 값에서 글리코시아민으로 전환시키는 방법은 DE 964 590에 기술되어 있다.
상기 공지된 방법을 사용하여, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 상당한 분진 함량을 갖는, 즉 입자의 상당 비율이 63 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 미세결정질 분말로서 생성된다.
고체 형태의 화학 제품을 핸들링할 때 미세 입자 함량이 없거나 매우 낮은 결정질, 입자성, 유동성, 무분진 형태로 존재하는 것이 종종 바람직하다. 유동성이 불량하고 분진이 많은 분말은 동물 사료 첨가제(animal feed additive)로 사용하기에 완전히 부적합하다.
이러한 상황을 해결하기 위해, 예를 들면, 중합체 결합제(예: 메틸셀룰로스)를 0.05 내지 15중량%의 양으로 첨가하고 물을 예비성형체, 과립 또는 압출물에 첨가하여 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 변형시키는 것이 제안되었다(참조: WO 2009/012960). 이 방법의 한 가지 단점은 외부 물질, 즉 결합제를 추가하는 것이 필수적이라는 점과 예비성형물은 예를 들면 압출기, 제립기, 강력 믹서 또는 쟁기날 믹서와 같은 특수하고 기술적으로 복잡한 고가의 장치를 사용하는 추가의 방법 단계 동안 생성되어야 하며 후속적으로 과립 또는 예비성형물이 건조되어야 한다는 점이다.
또한, 상기 선행 기술에 따른 방법의 단점은 예비성형물 또는 과립이 높은 결합제 함량을 가져서 낮은 용해 속도를 갖거나 낮은 결합제 함량을 가져서 비교적 빨리 용해되지만 이와 동시에 견고성이 낮고 마모값이 높아서 분진으로부터의 자유가 더 이상 보장될 수 없다는 점이다.
본 발명은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 선행 기술의 단점이 없지만 화학 산업의 널리 보급된 표준 장치로 용이하게 생산될 수 있으며 또한 높은 용해도를 갖는 유동성, 무분진 결정 집합체 형태로 제공하는 과제에 기반을 두고 있다. 이러한 결정 집합체를 제조하기 위한 적절한 방법이 또한 제공되어야 한다.
이러한 과제는 청구항 1에 따른 열역학적으로 준안정한 결정 변형(thermodynamically metastable crystal modification) 및 청구항 7에 따른 이의 제조방법에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 양태는 선택적으로 서로 결합될 수 있는 종속항에 열거되어 있다.
다양한 결정 형태 또는 결정 변형(다형체)인 화학 물질의 발생은 물질의 제조 및 용도 뿐만 아니라 제형 개발에도 매우 중요하다. 따라서, 화합물의 다양한 결정 변형은 외관(결정벽) 외에도 수많은 추가의 물리적 또는 물리화학적 특성이 상이하다. 물리적 또는 물리화학적 특성을 포함하여 결정 변형의 발생 및 수를 예측하는 것은 현재까지 불가능했다. 특히 열역학적 안정성, 또한 살아있는 유기체에 투여 후 상이한 거동은 미리 결정할 수 없다.
주어진 압력 및 온도 조건에서 다양한 다형체 결정 변형은 일반적으로 상이한 격자 에너지 또는 표준 형성 열을 갖는다. 에너지가 가장 낮은 결정 형태를 안정 형태로 지정한다. 더 높은 에너지 위치를 가진 형태는 (주어진 압력 및 온도 조건에서) 분리될 수 있는 경우 준안정으로 지정된다. 준안정한 다형체는 안정한 다형체로 전환되는 경향이 있다. 준안정성 때문에 이는 예를 들면 열, 기계적 에너지의 작용 또는 용매의 영향을 통한 활성화 에너지의 발휘를 필요로 한다.
또한, 물질의 다양한 변형이 단방성 또는 거울상이방성으로 존재할 수 있다는 것도 일반적으로 알려져 있다. 단방성 다형체의 경우 결정 형태 또는 결정 변형은 융점까지의 전체 온도 범위에 걸쳐 열역학적으로 안정한 상을 구성할 수 있는 반면, 전환점은 안정성 거동이 반대인 거울상이방성 시스템에 존재한다.
지금까지 알려지지 않은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 본 발명에 이르러 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형으로서, 결정 변형의 x-선 분말 회절도(x-ray powder diffractogram)에서 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 +/- 0.2°의 측정 정확도(measuring accuracy)에서 2Θ(2쎄타)= 20.2°및 23.3°및 23.8°및 25.3°에서 최강 반사 밴드(strongest reflex band)를 표시하는, 결정 변형이 본 발명의 주제이다.
Cu-Kα1 방사선은 결정학 연구에서 일반적으로 사용되는 바와 같이 여기에서 및 이후에 1.5406 Å 파장의 구리 K-알파-1 방사선을 의미한다.
본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형은 바람직하게는 도 2에 도시된 바와 같이 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 x-선 분말 회절도를 갖는다.
+/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수(lattice constant) a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å을 갖는 Z = 8인 사방정계 공간군(orthorhombic space group) P212121을 갖는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 바람직하다. 여기서, 단결정 측정은 105K(켈빈)(Kelvin)에서 파장 0.71073 Å의 Mo-Kα 방사선으로 수행된다. 기본 셀 부피(cell volume)는 1052 ų이고 계산된 X선 결정 밀도는 105 Kelvin에서 1.479g/cm³이다.
Z = 8인, 즉 2개의 결정학적으로 독립적인 분자들을 갖는 사방정계 극성 공간군 P212121에서 결정화되고 유사 정방 패키징을 갖는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 또한 바람직하다. 기본 셀은 105 Kelvin 및 +/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å를 갖는다. 여기서 단결정 측정은 파장 0.71073 Å의 Mo-Kα 방사선으로 수행된다. 기본 셀 부피는 1052 A³이고, 계산된 x-선 결정 밀도는 105 Kelvin에서 1.479 g/cm³이다.
본 발명에 따르면, 사방정계 공간군은 이의 기본 셀이 3개의 직각(직각 = 90°)과 길이가 다른 3개의 결정축 a, b 및 c를 갖는 공간군이다.
바람직한 양태에 따르면, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형으로서, 결정 변형의 x-선 분말 회절도에서 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 +/- 0.2°의 측정 정확도에서 2Θ(2쎄타)= 20.2°및 23.3°및 23.8°및 25.3°에서 최강 반사 밴드를 나타내고 2개의 결정학적으로 독립적인 분자를 갖는, 즉 Z=8인 사방정계 극성 공간군 P212121에서 결정화되고 유사 정방 패키징을 갖는, 결정 변형이 또한 본 발명의 주제이다. 기본 셀은 105 Kelvin에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å를 갖는다.
상기 결정 변형은 또한 바람직하게는 셀 부피가 1052 ų이고 x-선 결정 밀도가 105 Kelvin에서 1.479 g/cm³이다.
본 발명의 일부로서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 이미 공지된 열역학적으로 안정한 결정 변형(이하, 형태 A 또는 결정 형태 A라고도 함) 이외에도 열역학적으로 준안정한 결정 변형에서도 발생한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 이러한 열역학적으로 준안정한 결정 형태는 이하에서 또한 형태 B 또는 결정 형태 B로 지칭된다.
이러한 새로운 결정 형태 B는 적절한 결정화 조건에서 침상 부분 결정체로 만들어진 다각형 또는 구형 방사상 방사 응집체를 형성하며, 이는 둥근 아비투스(habitus) 및 대체로 일관된 응집체 크기를 갖는다. 따라서, 고체로서 이들은 분진이 없고 패킹 경향 없이 용이하게 유동 가능한 제품이 가능하다는 점에서 최적의 핸들링을 보장한다. 결정 변형 B는 입자 크기가 < 63 ㎛(메쉬 크기)인 결정의 비율이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만이기 때문에 저분진으로 분류될 수 있다. 미세한 침상 부분 결정체로 구성된 구조 덕분에 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 새로운 결정 형태 B의 이러한 아비투스는 또한 더 높은 용해 속도를 보장한다. 또한, 그리고 전혀 예기치 못하게, 결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 또한 수성 매질에서 더 높은 절대 용해도를 제공한다.
본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 준안정한 결정 변형은 바람직하게는 순수한 형태로 존재한다. 조성물 중의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 적어도 50 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 75 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 90 중량%, 특히 적어도 95 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 99 중량%는 바람직하게는 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 x-선 분말 회절도에서 결정 변형이 +/- 0.2°의 측정 정확도에서 2Θ = 20.2°및 23.3°및 23.8°및 25.3°의 최강 반사 밴드를 갖는다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 공지된 방법 중 하나에 따라, 특히 수성 반응 혼합물로부터 생성되는 경우, 상기 화합물은 공지된 결정 형태 A로 생성된다. 세 그룹의 저자가 하나의 동일한 결정 구조를 기술하였다: Sankarananda Guha, Acta Cryst. B29 (1973), 2163; Par J. Berthou et al., Acta Cryst B32 (1976), 1529; 및 Wei Wang et al., Tetrahedron Letters 56 (2015), 2684. 세 논문 모두 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(여기서는 형태 A라고 함)을 Z = 4이고 근사 격자 상수가 a = 4.95 Å, b = 6.00 Å, c = 17.2 Å이고 β = 94.5°이고 셀 부피가 대략 510 ų인 공간군 P21/n의 단사정 구조로 기술하며, 상기 공개된 공간군 P21/c는 Berthou 등의 상기 논문에서의 좌표 변환을 통해 공간군 P21/n으로 이동하였다. 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 실험적 결정 밀도는 대략 1.50 g/cm³이다. 형태 A에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 특징적인 분말 회절도는 도 1에 제시되어 있다. Cu-Kα1 방사선(구리 K-알파-1 방사선)을 사용하면, 특히 밴드 위치 2Θ(2쎄타) = 20.6°및 26.0°가 형태 A에 대해 특징적이다. 분말 회절도는 공개된 단결정 구조로부터 계산된 회절 패턴과 일치한다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 통상의 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 메탄올, 에탄올, 에탄디올 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 재결정화되거나 그 안에서 생성되는 경우, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 시험 중에 나타난 바와 같이 결정 형태 A로만 발생한다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 염화칼슘 비율이 5 내지 50 중량%, 특히 10 내지 40 중량%인 염화칼슘 함유 용액, 특히 염화칼슘 수용액으로부터 아직 알려지지 않은 새로운 결정 형태로 결정화되었다는 것이 완전히 놀라운 방식으로 발견되었다.
형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 Cu-Kα1 방사선을 사용한 분말 회절도를 특징으로 하며(도 2 참조), 여기서 상기 밴드는 2Θ(2쎄타) = 20.2° 및 25.3°에서 특징적이고 2Θ(2쎄타) = 23.3°/23.8°에서 더 약한 이중 반사를 나타낸다. 단결정 x-선 구조 분석은 2개의 결정학적으로 독립적인 분자, 즉 Z = 8인 사방정계 극성 공간군 P212121에서 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 생성되었음을 나타낸다. 분자의 패키징은 유사 정방대칭을 갖는다. 기본 셀은 105 Kelvin에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å를 갖는다. 여기서 단결정 측정은 파장 0.71073 Å의 MoKα방사선으로 수행하였다. 기본 셀 부피는 1052 ų이고 계산된 x-선 결정 밀도는 105 Kelvin에서 1.479 g/cm³이다.
따라서, 추가의 양태에 따르면, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형으로서, Z = 8인 사방정계 공간군 P212121, 특히 사방정계 극성 공간군 P212121에서 결정화되고 특히 유사 정방 패키징을 갖는, 결정 변형이 또한 본 발명의 주제이다. 기본 셀은 105 Kelvin에서 +/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수 a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å를 갖는다.
형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 실험적 결정 밀도는 20℃에서 1.41g/cm³ +/- 0.03g/cm³이다. 따라서, 형태 B의 실험적 결정 밀도는 20℃에서 1.50g/cm³ +/- 0.03g/cm³인 결정 형태 A의 결정 밀도보다 명확하게 낮다. 결정 밀도의 이러한 차이는 형태 A에 비해 형태 B의 열역학적 불안정성을 나타낸다.
따라서, 실험적 결정 밀도가 20℃에서 1.41g/cm³ +/- 0.03g/cm³인 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 또한 바람직하게는 본 발명의 주제이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정 형태 B는 바람직하게는 바깥쪽이 둥근 아비투스를 갖는 구형 또는 다각형 방사상 방사 응집체 형태로 존재한다. 단결정은 매우 미세한 침상을 구성하며, 이로 구성된 구형 응집체가 형성된다. 이는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 물리적 형태가 구형 또는 다각형, 과립상, 내마모성 응집체를 응집체 크기가 거의 일정하고 유동성이 우수하며 대체로 분진 없이 포함하는 형태 B에 의해 제공될 수 있다는 놀라운 이점을 갖는다. 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 전형적인 결정 응집체는 도 4 및 도 5에 제시되어 있다. 뭉쳐진 미세 결정 침상의 아비투스를 갖는 선행 기술에 상응하는 형태 A의 통상적인 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 비교를 위해 도 3에 도시된다.
형태 A와 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 또한 적외선 스펙트럼이 상이하다. 형태 A의 경우 1005.9, 940.3 및 816.8 cm-1에서 더 강한 밴드가 특징적인 반면, 형태 B의 경우 1148.0, 997.7에서 더 강한 밴드와 815 cm-1에서 단지 약한 밴드가 특징적이다.
상기 두 결정 형태는 상이한 융점 또는 분해점을 나타낸다:
형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산: DSC 개시 280.5℃, 피크 286.3℃, 용융열 887 +/- 1 J/g.
형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산: DSC 개시 272.5℃, 피크 280.4℃, 용융열 860 +/- 1 J/g.
따라서, 흡열 용융열(endothermic melt heat)이 850 내지 870 J/g의 범위 내인 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 또한 바람직하게는 본 발명의 주제이다.
따라서, 분해점이 270 내지 275 ℃의 범위 내인 열역학적으로 준안정한 결정 변형이 또한 바람직하게는 본 발명의 주제이다.
이러한 데이터는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B가 형태 A에 비해 열역학적으로 더 불안정한 형태를 구성하는 열역학적으로 준안정한 결정 변형임을 인상적으로 보여주며, 상기 두 형태 사이의 에너지 차이는 대략 27 J/g이고, 용융 범위의 출발점(개시)은 8 K의 차이를 나타낸다.
추가 조사에 의해, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산보다 대략 20% 더 높은 수용성을 갖고 이러한 사실이 5 내지 95 ℃의 온도 범위에 적용된다는 점이 밝혀졌다(도 6 비교). 이러한 효과는 전혀 예기치 못한 것이다.
본 발명에 따른 형태 B의 준안정한 결정 변형은 이의 융점까지 안정한 것으로 밝혀졌다. 형태 B의 형태 A로의 고체 변형 또는 형태 A/형태 B의 가역적 고체 변형은 관찰되지 않았다. 따라서, 형태 B는 단방성 다형체의 한 예를 나타낸다.
요약하면, 결정 변형 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산, 특히 염화칼슘 함유 용액, 바람직하게는 수용액 또는 물 함유 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화를 통해 생성된 것은 놀랍게도 유리하고 일반적으로 상호 배타적인 특성들, 예를 들면, 입자가 굵은 유동성 입자, 이와 동시에 높은 용해 속도, 결합제를 첨가 없이 결정 응집체의 형성과 같은 특성들을 결합시키며 동일한 화학 조성에도 불구하고 주어진 온도에서 증가된 절대 용해도를 제공한다는 것을 유의해야 한다.
탁월한 특성 덕분에 이러한 새로운 결정 변형은 동물 사료 첨가제로 사용하기에 적합하다. 따라서, 본원에 기재된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형을 포함하는 사료 첨가제도 본 발명의 주제이다.
따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형을 포함하는 사료 첨가제로서, 상기 결정 변형의 x-선 분말 회절도에서 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 +/- 0.2°의 측정 정확도에서 2Θ= 20.2°및 23.3°및 23.8°및 25.3°에서 최강 반사 밴드를 표시하는, 사료 첨가제가 또한 특히 본 발명의 주제이다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형을 포함하는 사료 첨가제로서, 결합제를 포함하지 않거나 제립화에 일반적으로 사용되는 결합제를 함유하지 않는, 사료 첨가제가 특히 매우 바람직하다.
이러한 사료 첨가제는 예비혼합물로서 제형화될 수 있다. 사료 첨가제를 제조하기 위한 본원에 기재된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 변형의 용도 또한 본 발명의 주제이다.
놀랍게도, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 상이한 결정 변형으로 존재할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 형태 B는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 염화칼슘의 존재 하에 결정화된다는 점에서 생성될 수 있다.
염화칼슘의 비율(무수염 기준)은 바람직하게는 적어도 5 내지 최대 50 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40 중량%이다. 염화칼슘의 비율은 본원에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화에 사용된 용액의 총 중량과 관련이 있다.
염화칼슘(무수염 기준)은 또한 바람직하게는 (상기 용액의 총 중량에 대해) 적어도 5 중량% 및 최대 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 염화칼슘은 바람직하게는 적어도 7 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 10 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 15 중량%, 특히 바람직하게는 적어도 20 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, (상기 용액의 총 중량에 대해 각각) 최대 50중량%가 또한 바람직하게 사용된다. 이와 동시에, 염화칼슘은 (상기 용액의 총 중량에 대해 각각) 최대 50 중량%, 보다 바람직하게는 최대 45 중량%, 특히 바람직하게는 최대 40 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 형태의 제조방법은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 5 내지 50 중량% 염화칼슘, 바람직하게는 5 내지 40 중량% 염화칼슘, 바람직하게는 10 내지 40 중량% 염화칼슘을 함유하는 용액으로부터 결정화된다는 점에서 역시 본 발명의 주제이다.
상기 방법은
a) 염화칼슘 함유 용매로부터 임의의 결정 구조의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화를 통해, 또는
b) N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성을 통해, 바람직하게는 염화칼슘 함유 용매 중에서 글리신과 시안아미드의 전환을 통해,
수행될 수 있다.
상기 방법은 바람직하게는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 -40 내지 100℃의 온도 범위 내에서 결정화하여 수행할 수 있다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 -40 내지 100℃의 온도 범위 내에서 0.01 내지 5 K/min 범위 내의 냉각 속도로 결정화하는 방법이 특히 바람직하다.
물, 알코올, 에스테르, 니트릴, 케톤 또는 이들 용매의 혼합물은 바람직하게는 용매로서 사용될 수 있다. 수성 또는 수분 함유 용매 혼합물이 바람직하고, 물이 특히 바람직하다.
또한 놀랍게도 염화칼슘의 존재가 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도를 매우 분명하게 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 이는 무엇보다도 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 보다 고농축 용액 또는 액체 제형물이 필요한 경우에도 유리할 수 있다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 a)에 따라 염화칼슘 함유 용매 또는 용매 혼합물에 용해되어 포화되거나, b)에 따라 합성 반응을 통해 글리신 및 시안아미드로부터 생성되어 반응이 진행됨에 따라 포화점에 도달한다. 본 발명의 방법에 따라, 결정 핵 형성 및 결정화는 바람직하게는 형태 B에서 일어나고, 여기서 염화칼슘의 존재는 본 발명에 필수적인 것으로 간주된다.
따라서, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 바람직하게는
a1) 과포화에 도달할 때까지 증가된 온도에서 포화된 용액의 냉각 결정화 또는
a2) 과포화에 도달할 때까지 실질적으로 일정한 온도에서 용매 일부의 증발,
또는
b) 용해도의 포화점이 초과되도록 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 형성하는 반응
을 통해 생성될 수 있고, 이로써 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 결정화된다. 모든 경우, 통상적인 교반 반응기가 바람직하게 사용된다. 복잡한 공정 장치의 사용은 요구되지 않는다.
a1), a2) 또는 b)에 따른 방법에 바람직한 온도 범위는 -40 내지 110 ℃, 특히 바람직하게는 -20 내지 100 ℃이다.
a1)에 따른 방법의 경우, 용해 온도는 바람직하게는 40 내지 110 ℃이고, 결정화 온도는 바람직하게는 -40 내지 40 ℃이다.
a2)에 따른 방법은 바람직하게는 30 내지 100 ℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
b)에 따른 방법은 바람직하게는 60 내지 100 ℃의 온도 범위에서 바람직하게 수행된다.
원하는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B의 완전한 결정화 후, 결정화된 생성물은 바람직하게는 여과를 통해, 예를 들면, 원심분리기, 누치(nutsch)형 압력 필터, 밴드 필터 또는 필터 프레스에 의한 여과를 통해 여과된다. 과량의 염화칼슘을 제거하기 위해, 후 세척이 바람직하게는 상기 언급된 용매 또는 용매 혼합물로 수행된다. 물이 세척에 바람직하게 사용되며, 세척수의 온도는 바람직하게는 0 내지 50 ℃이다.
상기 방법의 경제성을 개선시키기 위해 결정 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 분리하여 얻은 모액을 공정으로 되돌리는 것이 물론 가능하며, 이때 가능하게는 염화칼슘의 농도를, 예를 들면, 증발을 통해 조정한다. 건조 후, 바람직하게는 40 내지 100℃의 온도 범위 내에서 건조 후, 본 발명에 따른 방법은 방사상으로 방사되는 다각형 또는 둥근 집합체로 구성된 건조하고 유동성이 있는 입상 생성물을 공급한다. 결정 집합체는 외부 치수가 150 내지 3000 ㎛, 바람직하게는 300 내지 1500 ㎛이고 분진 함량(즉, 63 ㎛ 미만의 입자 함량)이 5 중량% 미만이다(입자 크기는 메쉬 크기이다).
이러한 방식으로 생성된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 고순도로서 전형적으로 > 99.0%의 순도를 가지며 핸들링이 용이하고 기계적 마모가 매우 적다. 이러한 특성 덕분에 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정 형태 B는 상기 언급된 목적에, 특히 영양 첨가제 또는 약제학적 활성 물질로서의 목적에 특히 매우 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은, 동물 사료 첨가제로서 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 형태의 용도 뿐만 아니라, 본원에 기술된 바와 같은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정 형태를 포함하는 동물 사료 첨가제이다. 동물 사료 첨가제는 가금류 사료에 특히 적합하다.
하기 실시예는 본 발명의 본질을 보다 상세히 설명할 것이다.
도 1: 실시예 1로부터의 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 x-선 분말 회절도;
도 2: 실시예 2로부터의 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 x-선 분말 회절도;
도 3: 실시예 1에 따라 생성된 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 현미경 사진(이미지 폭 8 mm);
도 4: 실시예 2에 따른 30% 염화칼슘 수용액으로부터 재결정화를 통해 생성된, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 다각형 응집체의 현미경 사진(이미지 폭 8mm);
도 5: 실시예 3에 따른 15% 염화칼슘 수용액으로부터 재결정화를 통해 생성된, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 구형 응집체의 현미경 사진(이미지 폭 8mm);
도 6: 형태 A 또는 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 각각의 수중 용해도 그래프;
도 7: 단결정 x선 구조 분석에서 얻은 2 개의 결정학적으로 독립적인 분자 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 도;
도 8: 결정 구조에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 분자 패키징의 도. 조망 방향은 a-축을 따른다. 서로 독립적이고 수직으로 배열되어 있으며 H-브리지를 통해 결합되어 있는 a-축 및 b-축에 평행한 분자 사슬을 명확하게 볼 수 있다. 이들 사슬은 c-축을 따라 쌓인다.
도 2: 실시예 2로부터의 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 x-선 분말 회절도;
도 3: 실시예 1에 따라 생성된 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 현미경 사진(이미지 폭 8 mm);
도 4: 실시예 2에 따른 30% 염화칼슘 수용액으로부터 재결정화를 통해 생성된, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 다각형 응집체의 현미경 사진(이미지 폭 8mm);
도 5: 실시예 3에 따른 15% 염화칼슘 수용액으로부터 재결정화를 통해 생성된, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 구형 응집체의 현미경 사진(이미지 폭 8mm);
도 6: 형태 A 또는 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 각각의 수중 용해도 그래프;
도 7: 단결정 x선 구조 분석에서 얻은 2 개의 결정학적으로 독립적인 분자 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 도;
도 8: 결정 구조에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 분자 패키징의 도. 조망 방향은 a-축을 따른다. 서로 독립적이고 수직으로 배열되어 있으며 H-브리지를 통해 결합되어 있는 a-축 및 b-축에 평행한 분자 사슬을 명확하게 볼 수 있다. 이들 사슬은 c-축을 따라 쌓인다.
실시예
x-선 분말 회절계 측정
본 실시예의 범위 내에서 x-선 분말 회절계 측정은 쎄타/2세타 기하학을 갖는 분말 회절계 Bruker D2 Phaser, LYNXEYE 검출기, 파장 1.5406 Å을 갖는 Cu-Kα1 방사선, 가속 전압 30 kV 및 애노드 전류 10 mA, 니켈 필터 및 0.02°의 증분을 사용하여 수행되었다. 조사를 위해 제공된 샘플은 제조업체의 지침에 따라 샘플 플레이트에 압착된 마노 절구에서 연마되어 표면이 매끄럽게 되었다.
단결정 x-선 구조 분석
염화칼슘의 존재하에 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 수용액을 증발시켜 적합한 결정을 생성하였다. 단결정 측정은 이중 회로 회절계 Bruker D8 Venture TXS를 사용하여 파장 0.71073 Å의 단색 Mo-Kα(몰리브덴-K-알파) 방사선을 사용하여 치수가 0.02*0.02*0.09 mm인 결정에 대해 105 Kelvin에서 수행되었다. 2072개의 독립 반사를 사용한 x-선 결정 데이터의 개선은 0.0381의 R 값(Fobs)까지 최소 오차 제곱 방법으로 수행되었다. NH- 및 OH-수소 원자의 위치가 개선되어 CH-수소 원자가 계산된 위치에 고정된다. X선 단결정 구조 분석 결과는 도 7 및 도 8에 나타내었다. 단결정 구조 분석에서 다시 계산된 분말 회절도는 도 2에 따라 측정된 분말 회절도와 정확히 일치하였다.
실시예 1(비교 실시예) - 물로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
400g의 물을 80℃에서 제공하고 총 11.66g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(함량 99.0 %, 결정 형태 A)을 스푼으로 동일한 스푼 내에서 용해시켰으며, 마지막 부분에서 용해도 한계를 초과하였다. 이를 80 ℃에서 여과시키고, 추가로 100 g의 물을 상기 여액에 첨가하고 80 ℃로 가열하였다. 거의 포화되지 않은 투명한 용액이 형성되었다. 4시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시키면 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 결정화된다. 석출된 결정을 여과시키고 60 ℃에서 진공 건조시켰다. 함량이 99.1 %인 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 6.51 g을 수득하였다.
수득된 생성물은 미세 침상 결정 형태로 존재한다. 미세 침상 결정은 현미경으로 조사한다(도 3 참조). x-선 분말 회절계 측정으로 도 1에 제시된 분말 회절도가 생성되는데, 이는 잘 알려진 결정 형태 A를 나타낸다.
실시예 2(본 발명에 따른 실시예) - 30% 염화칼슘 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
무수 염화칼슘 150g 및 물 350g으로부터 30% 용액이 생성되었다. 이 용액 400g에 실시예 1과 동일한 조성의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산(즉, 함량 99.0%, 결정 형태 A)을 80℃에서 스푼으로 첨가하였다. 74.28g의 첨가량에서만 용해도 한계를 초과하였다. 저고형분을 80℃에서 여과하고, 세척하지 않고, 여액에 나머지 30% 염화칼슘 용액 100g을 혼합하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 투명한 무색 용액을 수득하였다. 4시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시키면 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 결정화되었다. 석출된 결정 집합체를 여과시키고 20 ℃에서 물로 3회 세척하고 60 ℃에서 건조시켰다. 함량이 99.2 %인 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 46.42 g을 수득하였다. 따라서 수득된 양은 실시예 1에서에 비해 7배 더 많으며, 이는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도가 염화칼슘을 통해 크게 증가된 데 기인한다.
유사하게 기록된 분말 회절도(도 2 참조)는 이전에 알려지지 않은 결정 형태 B를 보여주었다. 다각형의 둥근 결정 집합체를 현미경으로 조사하였다(도 4 참조).
실시예 3(본 발명에 따른 실시예) - 15 % 염화칼슘 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
무수 염화칼슘 75 g 및 물 425 g으로부터 생성된 15 % 염화칼슘 용액 500 g을 사용하여 실시예 2를 유사하게 반복하였다. 80℃에서 400 g의 상기 용매 혼합물 중에 42.7 g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산으로 포화 한계에 도달하였다. 나머지 100 g의 용매를 첨가하고 초기의 투명한 용액을 결정화하며 여과하고 세척하며 건조시킨 후, 99.2 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 27.2 g을 수득하였다.
상기 구형 결정 집합체의 분말 회절도는 형태 B만 존재함을 지시한다. 구형의 방사상 방사 집합체를 현미경으로 조사하였다(도 5 참조).
실시예 3a(본 발명에 따른 실시예) - 10 % 염화칼슘 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
무수 염화칼슘 50 g 및 물 450 g으로부터 생성된 10 % 염화칼슘 용액 500g을 사용하여 실시예 2를 유사하게 반복하였다. 80℃에서 400 g의 상기 용매 혼합물 중에 29.4 g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산으로 포화 한계에 도달하였다. 나머지 100 g의 용매를 첨가하고 초기의 투명한 용액을 결정화하며 여과하고 세척하며 건조시킨 후, 99.3 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 23.5 g을 수득하였다.
상기 분말 회절도는 결정 형태 A 및 결정 형태 B의 혼합물이 존재함을 지시한다. 두 다형체의 비율은 약 1:1이었다.
실시예 3b(비교 실시예) - 1 % 염화칼슘 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
무수 염화칼슘 5 g 및 물 495 g으로부터 생성된 1 % 염화칼슘 용액 500g을 사용하여 실시예 2를 유사하게 반복하였다. 80℃에서 400 g의 상기 용매 혼합물 중에 13.4 g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산으로 포화 한계에 도달하였다. 나머지 100 g의 용매를 첨가하고 초기의 투명한 용액을 결정화하며 여과하고 세척하며 건조시킨 후, 99.4 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 11.0 g을 수득하였다.
상기 미세 침상 결정 집합체의 분말 회절도는 형태 A만이 존재함을 지시한다.
따라서, 염화칼슘 농도에 따라 형태 A 또는 형태 B의 생성이 영향을 받을 수 있다. N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도(즉, 포화 한계)는 염화칼슘 농도에 따라 크게 증가한다.
실시예 4(비교 실시예) - 50 % 염화마그네슘 6수화물 용액으로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 재결정화
염화마그네슘 6수화물 250 g 및 물 250 g으로부터 생성된 용액 500g을 사용하여 실시예 2를 유사하게 반복하였다. 80℃에서 400 g의 상기 용매 혼합물 중에 76.6 g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산으로 포화 한계에 도달하였다. 나머지 100 g의 용매를 첨가하고 초기의 투명한 용액을 결정화하며 여과하고 세척하며 건조시킨 후, 99.1 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 49.1 g을 수득하였다.
상기 미세 침상 결정 집합체의 분말 회절도는 형태 A만이 존재함을 지시한다. CaCl2와 매우 유사한 MgCl2는 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 용해도가 상기 염의 존재에 의해 유사한 방식으로 크게 증가하더라도 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 결정화에 영향을 미치지 않는다.
실시예 5(비교 실시예) - 수용액 중의 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 300 g의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 21.6 g(0.27 mol)의 50% 가성 소다와 혼합하면, 8.4의 pH 값이 생성되었다. 80 ℃에서 4시간의 기간에 걸쳐서 42 g의 물에 용해된 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드의 용액을 첨가하였다. 후-반응은 80 ℃에서 추가로 한 시간 동안 일어난다. 상기 수득한 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고 여과하고 물로 세척하며 60 ℃에서 건조시켰다. 99.1 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 100.6 g을 수득하였다. 수율은 85.9 %이었다.
상기 수득된 미세 침상 결정의 분말 회절도는 형태 A만이 존재함을 지시하였다.
실시예 6(본 발명에 따른 실시예) - 33 % 염화칼슘 용액 중에서 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
무수 염화칼슘 100 g 및 물 200 g으로부터 용액을 생성하였다. 상기 용액에 112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 용해시키고, 21.6 g(0.27 mol)의 50% 가성 소다를 사용하여 pH 값을 8.4로 설정하였다. 80 ℃에서 4시간의 기간에 걸쳐서 42 g의 물에 용해된 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드의 용액을 첨가하였다. 후-반응은 80 ℃에서 추가로 한 시간 동안 일어난다. 상기 수득한 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고 여과하고 물로 세척하며 60 ℃에서 건조시켰다. 99.2 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 99.3 g을 수득하였다. 수율은 84.8 %이었다.
상기 수득한 방사상으로 방사하는 개별 결정들의 둥근 결정 집합체의 분말 회절도는 형태 B만이 존재함을 지시하였다.
실시예 6a(본 발명에 따른 실시예) - 15 % 염화칼슘 용액 중에서 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
무수 염화칼슘 45 g 및 물 255 g으로부터 용액을 생성하였다. 상기 용액에 112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 용해시키고, 21.5 g(0.27 mol)의 50% 가성 소다를 사용하여 pH 값을 8.4로 설정하였다. 80 ℃에서 4시간의 기간에 걸쳐서 42 g의 물에 용해된 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드의 용액을 첨가하였다. 후-반응은 80 ℃에서 추가로 한 시간 동안 일어난다. 상기 수득한 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고 여과하고 물로 세척하며 60 ℃에서 건조시켰다. 99.3 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 99.6 g을 수득하였다. 수율은 84.5 %이었다.
상기 수득한 결정의 분말 회절도는 형태 A와 형태 B의 혼합물이 존재하고 여기서 형태 B가 훨씬 더 높은 비율을 나타냄을 지시하였다.
실시예 6b(비교 실시예) - 1 % 염화칼슘 용액 중에서 글리신 및 시안아미드로부터 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성
무수 염화칼슘 3 g 및 물 297 g으로부터 용액을 생성하였다. 상기 용액에 112.6 g(1.5 mol)의 글리신을 용해시키고, 21.4 g(0.27 mol)의 50% 가성 소다를 사용하여 pH 값을 8.4로 설정하였다. 80 ℃에서 4시간의 기간에 걸쳐서 42 g의 물에 용해된 42.04 g(1.0 mol)의 시안아미드의 용액을 첨가하였다. 후-반응은 80 ℃에서 추가로 한 시간 동안 일어난다. 상기 수득한 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고 여과하고 물로 세척하며 60 ℃에서 건조시켰다. 99.2 % 함량의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 100.1 g을 수득하였다. 수율은 84.8 %이었다.
상기 수득한 결정의 분말 회절도는 형태 A만이 존재함을 지시하였다.
글리신과 시안아미드의 반응을 통해 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 생성되더라도, 생성되는 결정 형태는 염화칼슘의 농도를 다르게 하여 조절할 수 있다.
실시예 7 - 형태 A 및 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 물리화학적 특성화
7.1 융점 또는 분해점
40μl 알루미늄 팬이 있는 Mettler DSC 3+ 장치를 동적 시차 주사 열량계(DSC)에 사용하였다. 가열 속도는 30 내지 350℃의 온도 범위에서 분당 10 Kelvin이었다. 실시예 1 및 2의 생성물 각각 대략 1.4mg을 계량하여 알루미늄 팬에 넣고 대기압(NN 위 500 m 높이 위치에서 960mbar)에서 측정하였다
실시예 1의 샘플(= 형태 A의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산)은 개시(기준선 위로 돌출된 용융 그래프의 전환점) 280.5℃ 및 용융 그래프의 피크 온도 286.3℃를 나타내었다. 총 흡열 용융열은 887 J/g이었다. 상기 생성물은 용융하는 동안 백색에서 갈색으로 변색되었다.
실시예 2로부터의 샘플(= N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B)을 유사하게 측정하였다. 개시 272.5℃와 피크 280.4℃를 나타내었고, 용융열은 860 J/g이었고, 변색은 동일하였다.
따라서, 형태 B는 형태 A보다 대략 6 내지 8 Kelvin 더 낮은 온도에서 용융하고 각각 용융열이 27 J/g 더 낮거나 격자 에너지가 27 J/g 더 높다. 즉, 동일한 에너지 용융 조건에 도달하기 위해 형태 A에 요구되는 에너지에 비해 형태 B에 27 J/g 더 적은 에너지가 요구된다. 따라서, 형태 B는 상압 및 상온 조건에서 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 준안정한 결정 형태 또는 에너지적으로 더 높게 위치한 다형체를 구성한다.
7.2 수용성의 결정
5 ℃의 물 100 g을 제공하였다. 여기에서 실시예 1로부터의 생성물(= N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A)을 포화될 때까지 용해시키고, 용해된 양을 역계량을 통해 결정하였다. 이어서, 온도를 20 ℃로 높이고 상기 샘플이 포화점에 도달할 때까지 필요한 만큼 샘플을 첨가하였다. 최대 온도가 95℃인 추가 온도에서도 동일하게 반복되었다. 실시예 2로부터의 생성물(= N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B)로 유사체 측정을 수행하였다. 두 생성물에 대해 얻은 용해도 데이터는 도 6에 그래프로 요약되어 있다.
N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 두 결정 형태는 온도가 증가함에 따라 물에 더 잘 용해된다. 본 발명에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 임의의 온도에서 공지된 형태 A보다 약 20% 더 잘 용해된다.
7.3 밀도의 결정
실시예 1로부터의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 A의 결정을 20 ℃에서 테트라클로로메탄에 도입하고, 여기서 이들을 표면 위에 부유시켰다. 디클로로메탄을 한 방울씩 첨가하면, 결정이 상승하지도 않고 바닥으로 가라앉지도 않으면서 액체 중에 막 부유하기 시작할 때까지 액체 매질의 밀도가 낮아진다. 액상의 밀도는 비중계로 결정된다. 1.50 g/cm³이 측정되었다.
실시예 2로부터의 형태 B의 결정을 동일한 방식으로 처리하였다. 20 ℃에서 밀도는 1.41 g/cm³로서 측정되었다.
따라서, 형태 B는 형태 A보다 밀도가 6% 더 낮다. 이는 형태 B의 위에서 언급된 비교적 낮은 격자 에너지와 상관관계가 있다. 측정된 결정 밀도는 또한 각각의 격자 상수로부터 계산된 x-선 결정 데이터와 일치한다.
7.4 분진 함량의 결정
실시예 1로부터의 생성물을 메쉬 폭이 63 ㎛(230메시 - 메쉬 크기와 동일)인 시이브를 통해 시이빙하였다. 46중량%의 미세물 함량이 얻어졌다. 다각형의 둥근 결정 집합체로 구성된 실시예 2로부터의 샘플을 동일한 방식으로 처리하였다. 여기서 3 중량% 미만의 미세물 함량이 결정되었다. 분진이 적어 핸들링이 안전한 재료는 분진 함량(즉, 입자 함량 < 63 ㎛)이 10 % 미만이어야 한다. 실시예 2로부터의 생성물(N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 결정 형태 B)은 이를 충족하지만, 비교 실시예 1(N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 결정 형태 A)은 이를 충족하지 않는다.
7.5 안식각의 결정
서로 뭉쳐진 침상 결정으로 구성된 실시예 1로부터의 생성물을 DIN ISO 4324에 따른 장치를 사용하여 깔때기를 통해 평평한 표면에 부었다. 깔때기를 제거한 후 수득한 원뿔의 경사각을 각도 측정 수단으로 결정하였다. 이는 대략 45°이었다. 따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 결정 형태 A는 불량한 유동 특성을 나타낸다. 실시예 2로부터의 입상 생성물을 동일한 방식으로 측정하였다. 여기서 대략 25°의 경사각이 얻어졌다. 따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 우수한 유동 특성을 나타낸다.
7.6 벌크 밀도의 결정
실시예 1로부터의 생성물을 계량된 양으로 측정 실린더에 넣고, 실험실 테이블 위에서 이를 두 번 세게 두드려 부분적으로 압축하였다. 벌크 밀도는 측정 실린더의 충전 높이로부터 0.37g/cm³로 결정되었다. 실시예 2로부터의 생성물을 동일한 방식으로 처리하였다. 여기서 0.62 g/cm³의 벌크 밀도가 결정되었다. 따라서, 형태 B의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 명백하게 증가된 벌크 밀도를 가지며, 이는 생성물의 패키징, 수송 및 핸들링에 유리하다.
7.7 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B의 열 안정성
a) 실시예 2로부터의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 6시간 동안 120 ℃에서 건조 캐비넷 내에 두었다. 그런 다음, 상기 결정 형태를 x-선 분말 회절법에 의해 결정하였다. 이는 순수한 결정 형태 B에서 변하지 않은 채로 남아 있다.
b) 실시예 2로부터의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 20 % 물에 적셔 밀폐 용기에서 65 ℃에서 6시간 동안 항온처리한 후 건조시켰다. x-선 분말 회절도는 변화하지 않았고, 형태 B는 안정하게 유지되었다.
c) 실시예 2로부터의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 수중 10% 현탁액이 되게 하였다. 상기 현탁액을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 냉각시키고 고체를 여과하고 건조시켰다. x-선 분말 회절법은 결정 형태 A와 B의 혼합물이 존재함을 보여주었다.
d) 실시예 2로부터의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B를 80 ℃에서 물에 용해시키고, 한번 더 상기 용액을 냉각시켜서 대부분 결정화시키고 여과하며 건조시킨다. x-선 분말 회절도는 순수한 결정 형태 A가 생성됨을 나타낸다.
따라서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 형태 B는 고체 형태에서 매우 안정하지만 수용액을 통해 결정 형태 A로 이동하는 경향이 있다. 이러한 특징은 또한 형태 B의 준안정한 결정 구조를 확인해준다.
실시예 8 - 칼슘이 존재하는, 선행 기술에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 합성 - DE 964 590 B
참고: DE 964 590 B에 따라 사용된 칼슘 시안아미드는 함량이 53 %에 불과하다; 이는 15.9 % N과 같다. 다음 실시예에서는 68.6 % 함량의 칼슘 시안아미드가 사용되었다: 이는 24 % N과 같다. 사용된 양은 이에 상응하게 조정되었다.
68.6 % CaNCN 함량을 갖는 154.5 g의 공업용 칼슘 시안아미드를 800 g의 물에 현탁시켰다. 20 ℃에서 191.6 g의 96 % 황산과 300 g의 물의 혼합물을 첨가하면, 여기서 시안아미드는 용액으로 변환하고 상기 용액으로부터 황산칼슘을 침전시키고 pH 값 7.5를 얻었다. 황산칼슘 및 기타 불용성 성분을 여과하고 여과액을 약간의 황산으로 pH 4.9로 설정하였다. 수득된 용액을 대략 10 mbar의 감압하에서 200cm³의 총 부피로 기화시켰다. 추가로 침전된 황산칼슘을 여과하였다. 상기 수득된 시안아미드 수용액은 시안아미드 함량이 26.4%이고 칼슘 함량이 0.56g/리터이다(참고: 95 %의 시안아미드 수율 및 2.4 g/l의 석고 용해도와 같다).
상기 시안아미드 용액을 30 g의 글리신과 혼합하고 19.8 g의 50 % 수성 가성 소다를 사용하여 pH를 9.4로 설정하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 95 ℃로 가열한 다음, 밤새 실온으로 냉각시켰다. 침전된 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산 뿐만 아니라 생성된 모든 디시안디아미드도 여과하고, 여과 잔류물을 물 180g에 취하고 50℃에서 2시간 동안 침출시키고 50℃에서 여과하고 물로 세척하였다. 60℃에서 건조시킨 후, 38.4 g의 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산을 수득하였다. 상기 수율은 사용된 글리신에 대해 82%이었다.
x-선 분말 회절법은 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 결정 형태 A로만 생성되었음을 보여주었다.
Claims (13)
- N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정형(thermodynamically metastable crystal form)으로서, 상기 결정형의 x-선 분말 회절도(x-ray powder diffractogram)에서 상기 결정형은 Cu-Kα1 방사선을 사용할 때 +/- 0.2°의 측정 정확도(measuring accuracy)에서 2Θ = 20.2°및 23.3°및 23.8°및 25.3°에서 최강 반사 밴드(strongest reflex band)를 나타내는, 결정형.
- 제1항에 있어서, 결정형은 105 켈빈(Kelvin) 및 +/- 0.001 Å의 측정 정확도에서 격자 상수(lattice constant) a = 7.7685 Å, b = 7.7683 Å 및 c = 17.4261 Å을 갖는 Z = 8인 사방정계 공간군(orthorhombic space group) P212121을 갖는, 결정형.
- 제2항에 있어서, 결정형은 105 켈빈에서 1052 Å3의 셀 부피(cell volume)를 갖는, 결정형.
- 제1항에 있어서, 결정형은 20 ℃에서 1.41 g/cm3 +/- 0.03 g/cm3의 실험적 결정 밀도를 갖는, 결정형.
- 제1항에 있어서, 결정형은 850 내지 870 J/g의 범위 내의 흡열 용융열(endothermic melt heat)을 갖는, 결정형.
- 제1항에 있어서, 결정형은 270 내지 275 ℃의 범위 내의 분해점을 갖는, 결정형.
- 제1항에 따른 N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산의 열역학적으로 준안정한 결정형을 제조하는 방법으로서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산이 5 내지 50 중량% 염화칼슘을 함유하는 용액으로부터 결정화되는, 방법.
- 제7항에 있어서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 10 내지 40 중량% 염화칼슘을 함유하는 용액으로부터 결정화되는, 방법.
- 제7항에 있어서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 -40 내지 100 ℃의 온도 범위 내에서 결정화되는, 방법.
- 제7항에 있어서, N-(아미노이미노메틸)-2-아미노아세트산은 -40 내지 100 ℃의 온도 범위 내에서 0.01 내지 5 K/min의 범위 내의 냉각 속도로 결정화되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 용액은 용매로서 물, 알코올, 에스테르, 니트릴, 케톤 또는 이들의 혼합물의 군으로부터의 용매를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 동물 사료 첨가제(animal feed additive)를 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는, 결정형.
- 제1항의 열역학적으로 준안정한 결정형을 포함하는 동물 사료 첨가제.
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