KR102627975B1 - Pde9 억제제의 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PDE9 억제제, 그들의 합성, 그리고 양성 전립선 비대증, 베타 지중해 빈혈증 및 낫형 세포병의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

PDE9 억제제의 제조 방법 및 사용 방법
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 'PDE9 억제제의 제조 방법 및 사용 방법'이라는 발명의 명칭으로 2017년 5월 26일에 제출된 미국 가출원 62/511,367호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.
개시 내용의 분야
본 발명은 사이클릭 구아닐레이트 모노포스페이트(cGMP) 특이적 포스포디에스테라아제 타입 9 억제제(이하, PDE9 억제제로 일컬음)에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제(PDE)는 사이클릭 뉴클레오티드를 분해함으로써 전신 도처에서 제2 메신저의 세포 수준을 조절하는 효소의 일족이다. PDE는 각각 임상 테스트 및 시장에 도입되어 온 다수의 화합물에 의해 입증되는 바와 같이 매력적인 약물 타겟을 나타낸다. PDE는 동력학적 특성, 기질 특이성, 발현, 국부화 패턴, 활성화, 조절 인자 및 억제제 민감성의 관점에서 상이한 11개의 일족으로 기능적으로 분리되는 21개의 유전자에 의해 코딩된다. PDE의 기능은 사이클릭 뉴클레오티드 모노포스페이트인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및/또는 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 분해인데, 이들은 평활근 수축과 이완 및 신경전달의 조절을 포함하는 수많은 생명 활동에 연루된 중요한 내세포성 매개자이다.
PDE9은 cGMP 특이적이고(cAMP에 대한 Km은 cGMP에 대한 Km보다 >1000배 더 크다), cGMP 레벨을 조절하는데 있어서 키 플레이어로 생각되는데, 그 이유는 PDE9이 이러한 뉴클레오티드에 대한 PDE 중에서 가장 낮은 Km을 보유하기 때문이다. 기준 cGMP를 조절하기 위한 잠재력를 갖는 PDE9은 뇌 도처에서 낮은 레벨로 발현된다.
WO 2012/040230은 CNS 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 PDE9 관련 질병의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 이미다조트리아지논 백본을 갖는 PDE9 억제제를 개시한다.
WO 2008/139293 및 WO 2010/084438 둘 다는 PDE9 억제제인 아미노-헤테로시클릭 화합물 및 신경퇴행성 질환 및 인지적 장애의 치료에서 그들의 용도를 개시한다.
말초에서, PDE9 발현은 전립선, 장, 신장 및 조혈 세포에서 가장 높은데, 이는 다양한 비-CNS 징후에서 PDE9의 치료적 잠재력을 가능하게 한다.
본 발명은 혈관 뇌 장벽 투과가 낮은 것으로 확인되어 왔고, 따라서 말초 질환, 예를 들어 양성 전립선 비대증(BPH), 요로 기능장애성 상피 질환, 발기 부전, 2형 당뇨병 및 낫형 세포병(SCD)의 치료에서 특히 유용할 수 있는 PDE9 억제제의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 PDE9 억제제는 PDE1 억제제보다 유의적으로 더 강한 PDE9 억제제이다. 이러한 PDE 억제 선택성은 중요한데, PDE1은 심장과 고환에서 발현되고, 이들 PDE1 아이소폼의 억제는 심혈관 및 생식 부작용의 잠재적인 원인으로 생각되기 때문이다.
I. 본 발명의 화합물
본 발명의 한 관점은 낫형 세포병(SCD)을 치료하기 위해 사용될 수 있는 PDE9 억제 화합물 또는 PDE9 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 PDE9 억제제는 혈액 뇌 장벽 투과가 낮은 것으로 확인되어 왔고, 따라서 말초 질병, 예를 들어 양성 전립선 비대증(BPH), 요로 부전 상피 질병, 발기 부전, 2형 당뇨병 및 낫형 세포병(SCD)의 치료를 위해 특히 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 PDE9 억제제는 PDE1 억제제보다 유의적으로 더 강한 PDE9 억제제이다. 이러한 PDE 억제 특이성은 중요한데, PDE1은 심장 및 고환에서 발현되고, 이들 PDE1 아이소폼의 억제는 심혈관 및 생식 부작용의 잠재적인 원인으로 생각되기 때문이다.
PDE9 억제제
본 발명의 맥락에서, 화합물은 3가지 PDE9 아이소폼 중 임의의 아이소폼의 IC50 레벨에 도달하는데 필요한 양이 10 마이크로몰 이하, 바람직하게는 9 마이크로몰 미만, 예를 들어 8 마이크로몰 이하, 7 마이크로몰 이하, 6 마이크로몰 이하, 5 마이크로몰 이하, 4 마이크로몰 이하, 3 마이크로몰 이하, 더 바람직하게는 2 마이크로몰 이하, 예를 들어 1 마이크로몰 이하, 특히 500 nM 이하인 경우, PDE9 억제제로 간주된다. 바람직한 실시양태에서, PDE9의 IC50 레벨에 도달하는데 필요한 PDE9 억제제의 필요량은 400 nM 이하, 예를 들어 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 또는 심지어 80 nM 이하, 예를 들어 50 nM 이하, 예를 들어 25 nM 이하이다.
본 출원 전체에서 IC50 및 IC50은 상호 교환 가능하게 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 PDE9 억제제는 혈액 뇌 장벽 투과가 낮거나, 또는 혈액 뇌 장벽 투과가 없다. 예를 들어, 본 발명의 PDE9 억제제의 혈장 내의 농도에 대한 뇌 내의 농도의 비율(뇌/혈장 비율)은 약 0.50, 약 0.40, 약 0.30, 약 0.20, 약 0.10, 약 0.05, 약 0.04, 약 0.03, 약 0.02, 또는 약 0.01 미만일 수 있다. 상기 뇌/혈장 비율은 PDE9 억제제의 투여 후 30분 또는 120분에 측정될 수 있다.
이성질체 형태
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 탄소를 함유하는 경우, 상기 화합물 중 임의의 화합물에 대한 언급은, 달리 언급하지 않으면, 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 임의 비율의 혼합물도 포함한다.
한 실시양태에서, 낫형 세포병을 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 PDE9 억제 화합물은 이미다조피라지논 백본을 포함한다. 그들은 구조식 (I)(화학식 (I)의 화합물로도 언급됨) 및 이의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 이의 결정다형을 보유할 수 있다:
상기 식에서, R2는 R1 또는 R3과 함께 고리화되고,
이때 R1, R2 및 R3는 다음과 같은데,
R1은, R2와 함께 고리화되는 경우,
이고,
이때 R7은 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
R1은, 고리화되지 않는 경우,
H 및 로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 R7은 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물이고,
이때 R8 및 R12는 독립적으로 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
R3은, R2와 고리화되는 경우,
이고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
이때 R9는 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 치환된 C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지된 C3-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 치환된 C3-C6 시클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
R3는, 고리화되지 않는 경우,
이고,
이때
R10은 H, -CH3, 및 -C2H5로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
R11은 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CF3, -CN, F 및 Cl로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로시클릴, 치환된 C3-C6 헤테로시클릴, C3-C6 시클로알킬, 및 치환된 C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6는 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7, 및 -CF3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
A는 부재하거나 -CH2-이다.
화학식 (I)의 PDE9 억제 화합물의 비제한적인 예는 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된 WO 2013/053690에 개시되어 있다.
예를 들어, 이미다조피라지논 백본을 보유하는 PDE9 억제제는 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는데, 이들은 라세미체 형태 및 거울상 이성질체적으로 농축되거나 순수한 형태이다:
,
, 및
.
다른 실시양태에서, 낫형 세포병을 치료하기 위해 사용되는 본 발명의 PDE9 억제 화합물은 이미다조트리아지논 백본을 포함한다. 그들은 구조식 (II)(화학식 (II)의 화합물로도 언급됨) 및 이의 호변 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 이의 결정다형을 보유할 수 있다:
상기 식에서, R2는 R1 또는 R3와 함께 고리화되고,
이때 R1, R2 및 R3는 다음과 같은데,
R1은, R2와 고리화되는 경우, 이고,
이때 R6는 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
R1은, 고리화되지 않는 경우,
H 및 로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 R6는 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물이고,
이때 R7 및 R11은 독립적으로 H, -CH3, -C2H5, 및 -C3H7으로 구성되는 군으로부터 선택되고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
R3는, R2와 고리화되는 경우,
이고,
이때 *는 고리화 지점을 나타내고,
이때 R8은 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 치환된 C3-C6 시클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 분지된 C3-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 치환된 C3-C6 시클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, 치환된 C6-C10 아릴옥시, C3-C9 헤테로아릴옥시, 치환된 C3-C9 헤테로아릴옥시 로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
R3는, 고리화되지 않는 경우 이고,
이때
R9는 H, -CH3, 및 -C2H5로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
R10은 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴 로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R4는 C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, C3-C9 헤테로아릴, 치환된 C3-C9 헤테로아릴, C3-C6 헤테로시클릴, 치환된 C3-C6 헤테로시클릴, C3-C6 시클로알킬, 및 치환된 C3-C6 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, F, Cl, CN, -CH3, -C2H5, -C3H7, 및 -CF3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
A는 부재하거나 -CH2-이다.
화학식 (II)의 PDE9 억제 화합물의 비제한적인 예는 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된 WO 2013/110768에 개시되어 있다.
예를 들어, 이미다조트리아지논 백본을 보유하는 PDE9 억제제는 하기 화합물일 수 있다:
.
본 발명의 비제한적인 실시양태
표 1은 본 발명의 화합물 예 및 측정된 상응하는 IC50 값(nM)을 나타낸다. 또한, "혈액 뇌 장벽 투과" 부분에 기재된 바와 같이 측정된 혈장 및 뇌에서 화합물의 농도가 기재되어 있다. 각각의 화합물은 본 발명의 개별적인 실시양태를 구성한다:
II. 약학 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 출원에 개시된 구체적인 화합물 중 하나의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용 가능한 염
또한, 본 발명은 화합물의 염, 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산의 염뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 추가적인 예는 본 출원에 참고로 인용된 문헌(참고: Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2)에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 균등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 단독으로 투여되거나, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제뿐만 아니라 문헌(참고: Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013)에 개시된 것과 같은 종래 기법에 따라 임의의 다른 공지된 아쥬반트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 직장, 코, 폐, 국소(구강 및 설하를 포함함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내를 포함함) 경로에 의한 투여를 위해 특이적으로 제형화될 수 있다. 상기 경로는 치료하려는 개체의 일반적인 건강 상태 및 연령, 치료하려는 질환의 특성 및 활성 성분에 따라 달라질 것이라는 점은 이해될 것이다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 드라기스, 필, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적합하다면, 상기 조성물은 코팅, 예를 들어 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 또는 상기 조성물은 활성 성분의 제어된 방출, 예를 들어 당해 기술분야에 널리 알려진 방법에 따라 지속 방출(SR) 또는 연장 방출(PR)을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 수성 및 비수성의 주사 가능한 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액 내에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 피부 패치 및 임플란트를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
전형적인 경구 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 범위이다. 또한, 전형적인 경구 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중/일의 범위이다. 또한, 전형적인 경구 투여량은 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중/일의 범위이다. 경구 투여량은 일반적으로 1회 이상의 투여량으로, 전형적으로 1일 1회 내지 3회의 투여량으로 투여된다. 정확한 투여량은 투여 빈도와 모드, 치료되는 개체의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 건강 상태, 치료되는 질환의 특성 및 중증도 및 치료되어야 하는 임의의 동반 질환 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
또한, 제형은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 예시적인 목적을 위해, 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투여 형태는 약 0.01 내지 약 1000 mg, 약 0.05 내지 약 500 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg을 함유할 수 있다.
비경구 경로, 예를 들어 정맥내, 척추강내, 근육내 및 유사한 투여 경로를 위해, 전형적인 투여량은 경구 투여를 위해 사용된 투여량의 대략 절반이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료 유효량 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태에서, 상기 방법에 이용된 화합물은 본 출원의 실시예 부분에 개시된 구체적인 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질(free substance) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 이용된다. 그러한 염은 몰 당량의 약학적으로 허용 가능한 산을 이용하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 종래 방식으로 제조된다. 적합한 유기산 및 무기산의 대표적인 예는 앞에 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수성 용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨유 또는 땅콩유 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 그러한 수성 용액은 필요에 따라 적절히 완충처리되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코오스를 이용하여 등장성이 되도록 하여야 한다. 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여를 위해 특히 적합하다. 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 표준 기법을 이용하여 공지된 멸균 수성 매체 내로 용이하게 혼입될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 여러 가지 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오즈, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당해 기술분야에 공지된 임의의 지속 방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있는데, 이들은 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 사용된다. 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학 조성물은 이어서 개시된 투여 경로를 위해 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 약학 분야에서 공지된 방법에 의해 형성된 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 이산형 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제로 제시될 수 있는데, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분 및 경우에 따라 적합한 부형제를 함유한다. 또한, 경구적으로 이용할 수 있는 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛의 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치되거나, 또는 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 다양할 것이지만, 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g 범위이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사 가능한 액체, 예를 들어 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 기술분야의 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분과 통상적인 아쥬반트 및/또는 희석제를 혼합하고, 후속적으로 정제를 제조하기 위해 상기 혼합물을 종래의 타정기에서 압착하여 제조될 수 있다. 아쥬반트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탈컴, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 그러한 목적을 위해 일반적으로 사용된 임의의 다른 아쥬반트 또는 첨가제, 예를 들어 착색제, 향미제, 보존제 등은, 그들이 활성 성분과 상용성이라면, 사용될 수 있다.
약학 조성물은 중량을 기준으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 본 발명의 PDE9 억제제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 추가의 활성제, 예를 들어 HU와 함께 사용될 수 있다.
III. 본 발명의 화합물의 사용 방법
PDE9은 호중구, 망상적혈구 및 적백혈병 세포를 포함하는 인간 조혈 시스템에서 특이적으로 발현된다. 더구나, 낫형 세포병(SCD) 환자는 건강한 개체에 비해 망상적혈구 및 호중구에서 PDE9의 현저하고 유의적인 증가를 나타낸다(Almeida et al., Br J Haematol. 2008 Sep; 142(5): 836-44). 증거는 PDE9과 세포 부착 사이의 관련성을 추가로 입증하는데, 그 이유는 약리학적 PDE9 억제는 SCD 호중구의 증가된 부착 특성을 경감하기 때문이다(Miguel et al., Inflamm Res. 2011 Jul; 60(7): 633-42). PDE9 억제가 세포 부착을 감소시키는 메커니즘은 증가된 cGMP 및 감소된 내피세포 부착 분자 발현에 의해 매개되는 것으로 확인되어 왔다. 중요한 것은, SCD의 동물 모델에서 세포 부착의 PDE9 억제제 매개된 감소는 증가된 세포 생존의 기능적인 효과를 보유하였다는 것이다. 히드록시우레아(HU)에 필적하는 감소된 세포 부착을 입증하는 것 이외에, PDE9 억제는 증가된 태아 비-낫형 헤모글로빈(HbF) 생성을 나타냈는데, 이는 적혈구(RBC) 내에 비정상적인 헤모글로빈(Hb)의 세포 농도를 감소시키며, 결과적으로 비정상적인 헤모글로빈의 중합 및 그와 관련된 후유증이 덜하다는 것을 의미한다. SCD의 치료에서 증가하는 HbF의 중요성은, HbF가 이러한 질병의 가장 중요한 변형제(modifier)임을 나타내는 낫형 세포병의 협동 연구뿐만 아니라 미국 이외의 다양한 환자 집단에서의 연구와 같은 대규모 연구의 결과(Alsultan et al., Am J Hematol., 88(6): 531-2 (2013))뿐만 아니라, HbF의 변형제가 다른 조혈 파라미터를 개선시킨다는 것을 나타내는 데이터(Akinsheye, Blood, 118(1): 19-27 (2011))에 의해 입증된다. 최종적으로, Almeida 및 동역자들은 SCD의 마우스 모델에서 HU 치료와 PDE9 억제의 병용이 HU의 cGMP 상승효과의 추가의 유익한 증폭을 유도한다는 것을 입증하였다(Almeida et al., Blood. 2012 Oct 4; 120(14): 2879-88). 결론적으로, PDE9 억제는 SCD의 치료를 위해 중요한 메커니즘인 태아 헤모글로빈 생성의 발현을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 세포 부착을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 한 관점은 본 발명의 PDE9 억제제를 사용하는 방법 및 본 발명의 PDE9 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 PDE9 억제제는 낫형 세포병 또는 낫형 세포병과 관련된 임의의 질병 및/또는 증상, 예를 들어 빈혈, 낫형-헤모글로빈 C 질병(SC), 베타 지중해 빈혈증(베타-플러스 지중해 빈혈증 및 베타-제로 지중해 빈혈증), 혈관 폐색 위험, 통증의 발발(낫형 세포 위험), 비장의 격리 위기, 급성 흉부 증후군, 골수 무형성 위기, 용혈성 위기, 장기 통증, 박테리아 감염, 및 뇌졸중을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 PDE9 억제제는 개체의 베타 지중해 빈혈증을 치료하기 위해 및/또는 개체에서 헤모글로빈 레벨을 증가시키기 위해 사용된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 PDE9 억제제는 개체의 세포 또는 혈장에서 cGMP 레벨을 증가시키기 위해 사용되는데, 이때 상기 개체는 낫형 세포병을 보유한다. 상기 세포는 적혈구 및/또는 백혈구일 수 있는데, 이들로 제한되는 것은 아니다. cGMP 레벨은 적어도 50%, 100%, 150%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 PDE9 억제제는 개체에서 태아 헤모글로빈(HbF) 양성 적혈구 수를 증가시키기 위해 사용되는데, 이때 상기 개체는 낫형 세포병을 보유한다. 상기 HbF 양성 적혈구 수는 적어도 50%, 100%, 150%, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 또는 25배 증가될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 PDE9 억제제는 개체에서 낫형 적혈구 세포 퍼센트(% 낫형 RBC), 울혈 퍼센트(% 울혈), 총 빌리루빈, 또는 총 백혈구 수치를 감소시키기 위해 사용되는데, 이때 상기 개체는 낫형 세포병을 보유한다. % 낫형 적혈구, % 울혈, 총 빌리루빈, 총 백혈구 수치 또는 비장 중량은 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 감소된다.
cGMP 레벨은 효소 면역분석법과 같은 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, HbF 양성 세포는 HbF를 보유하는 적혈구를 의미한다. HbF 양성 세포는 전기영동 및/또는 비색법과 같은 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 낫형 적혈구(Sickle red blood cell 또는 sickled red blood cell)는 초승달 모양 또는 낫형의 적혈구를 의미한다. % 낫형 적혈구는 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 울혈 또는 미세혈관 울혈은 혈관을 통한 혈액 또는 림프 유동의 심각한 속도 저하, 또는 완전한 정지를 의미한다. % 울혈은 정지(유동 없음) 세정맥의 수를 유동 세정맥의 수로 나누고 100을 곱한 것이다. % 울혈은 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 총 빌리루빈은 비결합 및 결합 빌리루빈 둘 다를 의미한다. 총 빌리루빈 레벨은 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 총 백혈구(leucocyte) 수치 또는 총 백혈구(white blood cell) 수치는 신체에서 백혈구의 수를 측정하는 혈액 검사이다. 이는 당해 기술분야의 임의의 적합한 방법을 이용하여 혈액 샘플로부터 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 적어도 하나의 다른 활성제와 함께 본 발명의 PDE9 억제제를 사용하는 방법을 제공한다. 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 통시 투여를 위한 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 순차 투여를 위한 별개의 용기 내에 각각 존재할 수도 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시 투여"는 구체적으로 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제가 실질적으로 동시에, 예를 들어 혼합물로서 또는 직후 순서로 투여되는 것을 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "순차 투여"는 구체적으로 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제가 동시가 아니라 하나 그 뒤에 또 하나 또는 그룹으로 투여 사이에 특정 시간 간격을 두고 투여되는 것을 의미한다. 시간 간격은 본 발명의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제의 각각의 투여 사이에서 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 2분 내지 96시간, 1일 내지 7일, 또는 1주, 2주 또는 3주 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 투여 사이의 시간 간격은 수 분 내지 시간, 예를 들어 2분 내지 72시간, 30분 내지 24시간, 또는 1시간 내지 12시간의 범위 내일 수 있다. 추가의 예는 24시간 내지 96시간, 12시간 내지 36시간, 8시간 내지 24시간, 및 6시간 내지 12시간 범위 내의 시간 간격을 포함한다.
본 발명의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제의 몰 비는 특히 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 PDE9 억제제 및 적어도 하나의 다른 활성제가 조성물 내에서 조합되는 경우, 이들의 몰 비는 1:500 내지 500:1, 또는 1:100 내지 100:1, 또는 1:50 내지 50:1, 또는 1:20 내지 20:1, 또는 1:5 내지 5:1, 또는 1:1의 범위 내일 수 있다. 본 발명의 PDE9 억제제 및 2개 이상의 다른 활성제가 조성물 내에서 조합되는 경우, 유사한 몰 비가 적용된다. 본 발명의 PDE9 억제제는 조성물의 약 1% 내지 10%, 또는 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 30% 내지 40%, 또는 약 40% 내지 50%, 또는 약 50% 내지 60%, 또는 약 60% 내지 70%, 또는 약 70% 내지 80%, 또는 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 99%의 미리결정된 몰 중량 퍼센트를 포함할 수 있다.
다른 활성제는 본 발명의 상이한 PDE9 억제제 또는 HU일 수 있다. 또한, 다른 활성제는 항생제, 예를 들어 페니실린, 비스테로이드성 항염증약(NSAID), 예를 들어 디클로페낙 또는 나프록센, 진통제, 예를 들어 아편양제제 또는 엽산일 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 관점은 적어도 하나의 다른 요법, 예를 들어 수혈, 골수 이식, 또는 유전자 요법(이들로 제한되는 것은 아님)과 함께 본 발명의 PDE9 억제제를 이용하는 방법을 제공한다.
IV. 키트 및 장치
본 발명은 본 발명을 편리하고 및/또는 효과적으로 실시하기 위한 다양한 키트 및 장치를 제공한다. 전형적으로 키트는 사용자가 개체(들)의 다수의 치료를 수행하고/하거나 다수의 실험을 수행하는 것을 가능하게 하는 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함할 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 낫형 세포병을 치료하기 위한 키트를 제공하는데, 상기 키트는 본 발명의 PDE9 억제제 화합물 또는 본 발명의 PDE9 억제제 화합물의 조합을 경우에 따라 임의의 다른 활성제, 예를 들어 HU, 항생제, 예를 들어 페니실린, 비스테로이드성 항염증약(NSAID), 예를 들어 디클로페낙 또는 나프록센, 진통제, 예를 들어 아편양제제 또는 엽산과 함께 포함한다.
키트는 추가로 포장 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 전달제는 염수, 완충 용액, 또는 본 출원에 개시된 임의의 전달제를 포함할 수 있다. 각 성분의 양은 일정하고 재현 가능한 더 높은 농도의 염수 또는 단순 완충 제제를 사용할 수 있도록 하기 위해 변경될 수 있다. 또한, 성분들은 시간 경과에 따라 및/또는 다양한 조건 하에서 완충 용액 내의 PDE9 억제제 화합물의 안정성을 증가시키기 위해 변경될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 PDE9 억제제 화합물을 혼입할 수 있는 장치를 제공한다. 이들 장치는 필요로 하는 개체, 예를 들어 낫형 세포병 또는 베타 지중해 빈혈증을 보유하는 인간 환자에게 즉시 전달될 수 있는 안정한 제형을 함유한다.
상기 장치의 비제한적인 예는 펌프, 카테터, 바늘, 경피 패치, 가압 비강 전달 장치, 이온토포레시스 장치, 다층 미세유동 장치를 포함한다. 상기 장치는 단일, 다중- 또는 분할-투여 계획에 따라 본 발명의 PDE9 억제제 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 상기 장치는 생물학적 조직을 가로질러, 피내, 피하, 또는 근육 내로 본 발명의 PDE9 억제제 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. PDE9 억제제 화합물을 전달하기 위해 적합한 정치의 추가적인 예는 국제 공보 WO 2014036555에 개시된 방광내 약물 전달을 위한 의료 장치, 미국 공보 20080108697에 개시된 타입 I 유리로 제조된 유리병, 미국 공보 20140308336에 개시된 분해 가능한 중합체로 제조된 필름 및 활성제를 포함하는 약물 용출 장치, 주사 마이크로펌프를 보유하는 주입 장치, 또는 미국 특허 5716988에 개시된 바와 같은 활성제의 약학적으로 안정한 제제를 함유하는 용기, 국제 공보 WO 2015023557에 개시된 바와 같은 수용기 및 수용기와 유체 연통된 채널 부재를 포함하는 이식 가능한 장치, 미국 공보 20090220612에 개시된 바와 같은 하나 이상의 층을 보유하는 중공 섬유 기반 생체 적합성 약물 전달 장치, 국제 공보 WO 2013170069에 개시된 바와 같은 고체 또는 반고체 형태의 약물을 함유하는 수용기를 규정하는 하우징을 보유하는 연신된 가용성 장치를 포함하는 약물 전달을 위한 이식 가능한 장치, 미국 특허 7326421에 개시된 생체흡수성 이식 장치를 포함하는데, 이들로 제한되는 것은 아니며, 상기 기재된 문헌들은 각각 그 전체 내용이 참고로 본 출원에 인용된 것이다.
V. 정의
본 출원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 명백히 반대되는 언급이 없으면 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "및/또는"은 그렇게 결합된 요소, 즉 몇몇 경우에 결합하여 제시되는 요소 및 다른 경우에 분리되어 제시되는 요소의 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 경우에 따라 "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외의 다른 요소가 존재할 수 있는데, 이는 명백히 반대되는 언급이 없으면 구체적으로 확인된 그들 요소와 관련이 있거나 없다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 어구와 함께 사용되는 경우, 한 실시양태에서 B가 없는 A(경우에 따라 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시양태에서 A가 없는 B(경우에 따라 A 이외의 요소를 포함함); 여전히 다른 실시양태에서 A 및 B 둘 다(경우에 따라 다른 요소를 포함함)를 의미할 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "또는"은 상기한 바와 같이 "및/또는"과 동일한 의미를 보유하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 아이템을 구분하는 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적으로, 즉 적어도 하나를 포함하는 것으로 해석되어야 하지만, 요소의 수 또는 목록의 하나 초과 및 경우에 따라 추가의 목록화되지 않은 요소를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 단지 명백히 반대로 나타낸 용어만, 예를 들어 "~의 단지 하나" 또는 "~의 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용되는 경우 "구성되는"은 요소의 수 또는 목록의 정확히 하나의 요소의 포함을 의미할 것이다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 단지 "어느 하나", "~중 하나", "~중 단지 하나", 또는 "~중 정확히 하나"와 같은 배타적인 용어가 선행되는 경우 배타적인 대안(즉, "하나 또는 다른 것이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 청구범위에 사용되는 경우 "실질적으로 구성되는"은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 통상의 의미를 보유할 것이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록에 관해 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 목록화된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 포함할 필요는 없고, 요소의 목록 내에 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 또한, 본 정의는, 구체적으로 확인된 그들 요소와 관련이 있거나 또는 없는, 어구 "적어도 하나"가 의미하는 요소의 목록 내에 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 경우에 따라 존재할 수 있음을 가능하게 한다.
따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 균등하게 "A 또는 B의 적어도 하나", 또는 균등하게 "A 및/또는 B의 적어도 하나")는 한 실시양태에서, 경우에 따라 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A와 존재하지 않는 B(및 경우에 따라 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시양태에서, 경우에 따라 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B와 존재하지 않는 A(및 경우에 따라 A 이외의 요소를 포함함); 여전히 다른 실시양태에서, 경우에 따라 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A 및 경우에 따라 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B(및 경우에 따라 다른 요소를 포함함) 등을 의미할 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 모든 전환 어구, 예를 들어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "보유하는(carrying)", "보유하는(having)", "함유하는(containing)", "관련되는(involving)", "가지는(holding)" 등은 개방형으로 이해되어야 하는데, 즉 이는 제한되지 않는 것을 포함한다는 의미이다.
단지 전환 어구 "구성되는" 및 "실질적으로 구성되는"은 미국특허청의 심사지침서에 기재된 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 전환어구이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "개체" 또는 "환자"는 임의의 포유동물(예를 들어, 인간), 예를 들어 질병 또는 질환, 예를 들어 종양형성 또는 암에 걸리기 쉬울 수 있는 포유동물을 의미한다. 그 예로는 인간, 비인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 또는 설치류, 예를 들어 마우스, 래트, 햄스터, 또는 기니 피그를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 개체는 치료, 관찰, 또는 실험의 목적이 되어 왔고 또는 목적이 될 개체를 의미한다. 예를 들어, 개체는 암으로 진단된 개체 또는 암을 보유하는 것으로 공지된 개체 또는 개체에서 공지된 암에 기초하여 치료, 관찰, 또는 실험을 위해 선택된 개체일 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 질환, 또는 이의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 경감을 의미한다. "치료" 또는 "치료하는"은 예를 들어 적어도 하나의 징후 또는 증상의 진행 속도에서의 감소에 의해 결정된 바와 같이 진행 속도에서 감소 또는 적어도 하나의 징후 또는 증상의 안정화에 의해 결정되는 바와 같이, 질병 또는 질환의 진행을 감소시키는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 질환의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"은 해당 질병 또는 질환의 징후 또는 증상을 획득하거나 보유하는 위험을 감소시키는 것, 즉 예방적 치료를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 효과적인 본 교시의 화합물, 재료, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다. 따라서, 치료 유효량은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방, 예를 들어 질환의 적어도 하나의 징후 또는 증상을 경감시킨다. 다양한 실시양태에서, 상기 질병 또는 질환은 암이다.
2개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 곳의 대시("-")는 치환체를 위한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자(C)를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "경우에 따라(임의로)"의 경우, 이는 후속적으로 기재된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있거나, 또는 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 그러한 기재는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "경우에 따라 치환된 아릴"은 본 출원에서 정의된 바와 같이 "아릴" 및 "치환된 아릴"을 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그러한 기가 입체적으로 실행할 수 없고, 합성적으로 실시 불가능하고/하거나 내재적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것으로 의도되지 않는다는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어 본 출원에서 각각 (C1-C22)알킬, (C1-C8)알킬,(C1-C6)알킬, 및 (C1-C4)알킬로 언급된, 1-22, 1-8, 1-6, 또는 1-4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 의미한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어 "="로 나타냄)을 보유하는 불포화 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어 본 출원에서 각각 (C2-C22)알케닐, (C2-C8)알케닐, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C4)알케닐로 언급된 2-22, 2-8, 2-6, 또는 2-4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 의미한다. 예시적인 알케닐기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어 "≡"로 나타냄)을 보유하는 불포화 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예를 들어 본 출원에서 각각 (C2-C22)알키닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C6)알키닐, 및 (C2-C4)알키닐로 언급된 2-22, 2-8, 2-6, 2-4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 의미한다. 예시적인 알케닐기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화 단일고리(모노시클릭), 이중고리(바이시클릭), 기타 다중고리, 또는 연결된 고리 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기는 본 출원에서 각각 (C3-C22)시클로알킬, (C3-C12)시클로알킬, 또는 (C3-C8)시클로알킬로 언급된 3-22, 3-12, 또는 3-8개의 고리 탄소를 보유할 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 보유할 수 있다.
예시적인 단일고리 시클로알킬기는 시클로펜탄(시클로펜틸), 시클로펜텐(시클로펜테닐), 시클로헥산(시클로헥실), 시클로헥센(시클로헥세닐), 시클로헵탄(시클로헵틸), 시클로헵텐(시클로헵테닐), 시클로옥탄(시클로옥틸), 시클로옥텐(시클로옥테닐), 시클로노난(시클로노닐), 시클로노넨(시클로노네닐), 시클로데칸(시클로데실), 시클로데센(시클로데세닐), 시클로운데칸(시클로운데실), 시클로운데센(시클로운데세닐), 시클로도데칸(시클로도데실), 및 시클로도데센(시클로도데세닐)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이중고리, 다중고리 및 연결된 고리기를 포함하는 다른 예시적인 시클로알킬기는 바이시클로부탄(바이시클로부틸), 바이시클로펜탄(바이시클로펜틸), 바이시클로헥산(바이시클로헥실), 바이시클로헵탄(바이시클로[2,2,1]헵탄(바이사이클[2,2,1]헵틸) 및 바이사이클[3,2,0]헵탄(바이사이클[3,2,0]헵틸)을 포함하는 바이시클로헵틸), 바이시클로옥탄(옥타히드로펜탈렌(옥타히드로펜탈레닐), 바이사이클[3,2,1]옥탄(바이사이클[3,2,1]옥틸), 및 바이사이로[2,2,2]옥탄(바이사이클[2,2,2]옥틸)을 포함하는 바이시클로옥틸), 및 아다만탄(아다만틸)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬기는 포화 또는 불포화된 다른 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴기에 융합될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일-, 이중-, 또는 다른 다중-카르보시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 아릴은 본 출원에서 각각 (C6-C22)아릴, (C6-C18)아릴, (C6-C14)아릴, 또는 (C6-C10)아릴로 언급된 6-22, 6-18, 6-14, 또는 6-10개의 탄소를 보유할 수 있다. 아릴기는 경우에 따라 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 융합될 수 있다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이시클릭아릴"은 다른 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 아릴기를 의미한다. 예시적인 아릴기는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸뿐만 아니라 벤조-융합된 카르보시클릭 모이어티, 예를 들어 5,6,7,8-테트라히드로나프틸을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 예시적인 아릴기는 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 고리는 본 출원에서 "(C6)아릴" 또는 페닐로 언급된 6개의 탄소 원자를 포함한다. 또한, 페닐기는 시클로헥산 또는 시클로펜탄 고리에 융합되어 다른 아릴을 형성할 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알킬"은 적어도 하나의 아릴 치환체(예를 들어, -아릴-알킬-)를 보유하는 알킬기를 의미한다. 예시적인 아릴알킬기는 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 보유하는 아릴알킬을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 고리는 본 출원에서 "(C6)아릴알킬"로 언급된 6개의 탄소 원자를 포함한다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 -CH2-페닐기를 의미한다.
본 출원에 기재된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 하나의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함한다. 헤테로알킬기의 예는 알콕시, 아미노, 티오에스테르 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 상기한 헤테로알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클"은 고리 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 고리기를 의미하는데, 몇몇 경우에서, 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자 및 고리 원자의 나머지는 탄소 원자인 고리기를 의미한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 질소, 인 등을 포함한다. 몇몇 경우에서, 헤테로사이클은 3원 내지 10원 고리 구조 또는 3원 내지 7원 고리일 수 있는데, 이때 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로아릴기, 포화 헤테로사이클(예를 들어, 시클로헤테로알킬)기, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화 분자일 수 있거나, 또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클인데, 이때 적어도 하나의 고리는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 다른 고리에 융합되어 폴리시클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 따라서, 또한 헤테로사이클은, 상기 임의의 헤테로시클릭 고리가 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고레에 융합된 바이시클릭, 트리시클릭, 및 테트라시클릭기를 포함한다. 또한, 헤테로사이클은 스피로시클릭기에 융합될 수 있다.
헤테로사이클은 예를 들어 티오펜, 벤조티오펜, 티아트렌, 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 디히드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘(헥사메틸렌이민), 피페라진(예를 들어, N-메틸피페라진), 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤, 이의 다른 포화 및/또는 불포화 유도체 등을 포함한다.
몇몇 경우에서, 헤테로사이클은 헤테로원자인 고리 원자(예를 들어, 질소)에 의해 화합물에 결합될 수 있다. 몇몇 경우에서, 헤테로사이클은 탄소 고리 원자에 의해 화합물에 결합될 수 있다. 몇몇 경우에서, 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 바이피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 페난트리딘-1,9-디아민 등이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1-3개의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소, 및 황을 함유하는 단일-, 이중-, 또는 다중-고리 방향족 고리 시스템을 의미한다. 또한, 헤테로아릴은 비방향족 고리에 융합될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 지정된 곳을 제외하고 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 함유하는 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭, 안정한 9원 내지 10원 융합된 바이시클릭, 또는 안정한 12원 내지 14원 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 질소는 방향족 고리 내에 존재한다.
헤테로방향족 또는 헤테로아릴은 모노시클릭 방향족 고리를 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 고리는 본 출원에서 "(C2-C5)헤테로아릴"로 언급된 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 모노시클릭 헤테로방향족(또는 헤테로아릴)의 예시적인 예는 피리딘(피리디닐), 피리다진(피리다지닐), 피리미딘(피리미딜), 피라진(피라질), 트리아진(트리아지닐), 피롤(피롤릴), 피라졸(피라졸릴), 이미다졸(이미다졸릴), (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸((1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴), 피라진(피라지닐), 피리미딘(피리미디닐), 테트라졸(테트라졸릴), 푸란(푸릴), 티오펜(티에닐), 이속사졸(이속사졸릴), 티아졸(티아졸릴), 및 옥사졸(옥사졸릴)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "바이시클릭 헤테로방향족" 또는 "바이시클릭 헤테로아릴"은 다른 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 헤테로아릴기를 의미한다. 예시적인 바이시클릭 헤테로방향족 또는 헤테로아릴은 5,6- 또는 6,6-융합된 시스템을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 고리 중 하나 또는 둘 다는 헤테로원자를 함유한다. 또한, 용어 "바이시클릭 헤테로방향족" 또는 "바이시클릭 헤테로아릴"은 융합된 방향족 시스템의 환원된 또는 부분적으로 환원된 형태를 포함하는데, 이때 고리 중 하나 또는 둘 다는 고리 헤테로원자를 함유한다. 상기 고리 시스템은 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
예시적인 바이시클릭 헤테로방향족(또는 헤테로아릴)은 퀴나졸린(퀴나졸리닐), 벤족사졸(벤족사졸릴), 벤조티오펜(벤조티오페닐), 벤즈이속사졸(벤즈이속사졸릴), 벤즈이미다졸(벤즈이미다졸릴), 벤조티아졸(벤조티아졸릴), 벤조푸란(벤조푸라닐), 벤즈이소티아졸(벤즈이소티아졸릴), 인돌(인돌릴), 인다졸(인다졸릴), 인돌리진(인돌리지닐), 퀴놀린(퀴놀리닐), 이소퀴놀린(이소퀴놀리닐), 나프티리딘(나프티리딜), 프탈라진(프탈라지닐), 프테리딘(프테리디닐), 퓨린(퓨리닐), 및 벤조트리아졸(벤조트리아졸릴)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 바이시클릭 헤테로방향족(또는 바이시클릭 헤테로아릴)은 퀴나졸린(퀴나졸리닐), 벤즈이미다졸(벤즈이미다졸릴), 벤조트리아졸(벤조트리아졸릴), 인돌(인돌릴), 퀴놀린(퀴놀리닐), 이소퀴놀린(이소퀴놀리닐), 및 프탈라진(프탈라지닐)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 바이시클릭 헤테로방향족(또는 바이시클릭 헤테로아릴)은 퀴놀린(퀴놀리닐) 또는 이소퀴놀린(이소퀴놀리닐)이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "트리시클릭 헤테로방향족" 또는 "트리시클릭 헤테로아릴"은 다른 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 바이시클릭 헤테로아릴기를 의미한다. 또한, 용어 "트리시클릭 헤테로방향족" 또는 "트리시클릭 헤테로아릴"은 융합된 방향족 시스템의 환원된 또는 부분적으로 환원된 형태를 포함하는데, 이때 하나의 고리 또는 고리 둘 다는 고리 헤테로원자를 함유한다. 트리시클릭 헤테로방향족(트리시클릭 헤테로아릴) 내의 각각의 고리는 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 최대 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
예시적인 트리시클릭 헤테로방향족(또는 헤테로아릴)은 아크리딘(아크리디닐), 9H-피리도[3,4-b]인돌(9H-피리도[3,4-b]인돌릴), 페난트리딘(페난트리디닐), 피리도[1,2-a]벤즈이미다졸(피리도[1,2-a]벤즈이미다졸릴), 및 피리도[1,2-b]인다졸(피리도[1,2-b]인다졸릴)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 알킬기(-O-알킬-)를 의미한다. 또한, "알콕시" 기는 산소에 부착된 알케닐기("알케닐옥시") 또는 산소에 부착된 알키닐기("알키닐옥시")를 포함한다. 예시적인 알콕시기는 본 출원에서 각각 (C1-C22)알콕시, (C1-C8)알콕시, 또는 (C1-C6)알콕시로 언급된 1-22, 1-8, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 보유하는 기를 의미하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시는 메톡시 및 에톡시를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시" 또는 "아르옥시"는 산소 원자에 부착된 아릴기를 의미한다. 예시적인 아릴옥시기는 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 보유하는 아릴옥시를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 상기 고리는 본 출원에서 "(C6)아릴옥시"로 언급된 6개의 탄소 원자를 포함한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴알콕시"는 산소 원자에 부착된 아릴알킬기를 의미한다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질옥시기이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 비치환된 및 치환된 아민 둘 다를 의미하는데, 예를 들어 NRaRbRb'이며, 이때 Ra, Rb, 및 Rb'는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택되고, Ra, Rb, 및 Rb' 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 아민 또는 아미노는 질소를 통해 모 분자 기에 부착될 수 있다. 또한, 아민 또는 아미노는 고리형일 수 있는데, 예를 들어 Ra, Rb, 및 Rb' 중 임의의 2개는 함께 결합하고/하거나 N과 결합하여 3원 내지 12원 고리(예를 들어, 모르폴리노 또는 피페리디닐)를 형성할 수 있다. 또한, 상기 용어는 임의의 아미노기의 상응하는 4차 암모늄염을 포함한다. 예시적인 아민은 알킬아민을 포함하는데, 이때 of Ra Rb, 또는 Rb' 중 적어도 하나는 알킬기, 또는 시클로알킬아민이고, 이때 of Ra Rb, 또는 Rb' 중 적어도 하나는 시클로알킬기이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "암모니아"는 NH3를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알데히드" 또는 "포르밀"은 -CHO를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴에 부착된 카르보닐 라디칼을 의미한다. 예시적인 아실기는 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 벤조일 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미드"는 -NRcC(O)(Rd)- 또는 -C(O)NRcRe 형태를 의미하는데, 이때, Rc, Rd, 및 Re는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 상기 아미드는 탄소, 질소, Rc, Rd, 또는 Re를 통해 다른 기에 부착될 수 있다. 또한, 상기 아미드는 고리형일 수 있는데, 예를 들어 Rc 및 Re는 연결되어 3원 내지 12원 고리, 예를 들어 3원 내지 10원 고리 또는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미드"는 기, 예를 들어 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카르바메이트, 카르밤산, 및 이의 고리 형태를 포함한다. 또한, 용어 "아미드"는 카르복시기에 부착된 아미드기, 예를 들어 -아미드-COOH 또는 염, 예를 들어 -아미드-COONa를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴티오"는 황 원자에 부착된 아릴기를 의미한다. 예시적인 아릴티오기는 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 보유하는 아릴티오를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 상기 고리는 본 출원에서 "(C6)아릴티오"로 언급된 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴설포닐"은 설포닐기에 부착된 아릴기, 예를 들어 -S(O)2-아릴-을 의미한다. 예시적인 아릴설포닐기는 모노시클릭 방향족 고리 시스템을 보유하는 아릴설포닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 상기 고리는 6개의 탄소 원자를 포함하고, 이는 본 출원에서 "(C6)아릴설포닐"로 언급된다.
출원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르바메이트"는 -RfOC(O)N(Rg)-, -RfOC(O)N(Rg)Rh-, 또는 -OC(O)NRgRh 형태를 의미하는데, 이때 Rf, Rg, 및 Rh는 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 수소로부터 선택된다. 예시적인 카르바메이트는 아릴카르바메이트 또는 헤테로아릴 카르바메이트(예를 들어, 이때 Rf, Rg 및 Rh 중 적어도 하나는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 독립적으로 선택됨)를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시" 또는 "카르복실레이트"는 Rj-COOH 또는 그의 상응하는 카르복실레이트 염(예를 들어, Rj-COONa)을 의미하는데, 이때 Rj는 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 카르복시는 알킬 카르복시를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 Rj는 알킬, 예를 들어 -O-C(O)-알킬이다. 또한, 예시적인 카르복시는 아릴 또는 헤테로아릴 카르복시를 포함하는데, 예를 들어 이때 Rj는 아릴, 예를 들어 페닐 및 톨릴, 또는 헤테로아릴기, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이다. 또한, 용어 카르복시는 "카르복시카르보닐", 예를 들어 카르보닐기에 부착된 카르복시기, 예를 들어, -C(O)-COOH 또는 염, 예를 들어 -C(O)-COONa를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "디카르복실산"은 적어도 2개의 카르복실산기, 예를 들어 포화 및 불포화 탄화수소 디카르복실산 및 이의 염을 함유하는 기를 의미한다. 예시적인 디카르복실산은 알킬 디카르복실산을 포함한다. 디카르복실산은 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-)-타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 디카르복실산은 이의 카르복실산 유도체, 예를 들어 무수물, 이미드, 히드라지드(예를 들어, 숙신산 무수물 및 숙신이미드)를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
용어 "에스테르"는 -C(O)O-, -C(O)O-Ri-, -RjC(O)O-Ri-, 또는 -RjC(O)O- 구조를 의미하는데, 이때 O는 수소에 결합되지 않고, Ri 및 Rj는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. Ri는 수소일 수 있지만, Rj는 수소일 수 없다. 상기 에스테르는 고리형일 수 있는데, 예를 들어 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Ri, 또는 Ri 및 Rj는 연결되어 3원 내지 12원 고리를 형성할 수 있다. 예시적인 에스테르는 알킬 에스테르를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 Ri 또는 Rj 중 적어도 하나는 알킬, 예를 들어 -O-C(O)-알킬, -C(O)-O-알킬-, 및 -알킬-C(O)-O-알킬-이다. 또한, 예시적인 에스테르는 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르를 포함하는데, 예를 들어 이때 Ri 또는 Rj 중 적어도 하나는 아릴기, 예를 들어 페닐 또는 톨릴이거나, 또는 헤테로아릴기, 예를 들어 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진, 예를 들어 니코티네이트 에스테르이다. 또한, 예시적인 에스테르는 -RjC(O)O- 구조를 보유하는 역 에스테르인데, 이때 산소는 모 분자에 결합된다. 예시적인 역 에스테르는 숙시네이트, D-아르기네이트, L-아르기네이트, L-라이시네이트 및 D-라이시네이트를 포함한다. 또한, 에스테르는 카르복실산 무수물 및 산 할라이드를 포함한다.
용어 "에테르"는 -RkO-Rl- 구조를 의미하는데, 이때 Rk 및 Rl는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 에테르일 수 있다. 상기 에테르는 Rk 또는 Rl를 통해 모 분자 기에 부착될 수 있다. 예시적인 에테르는 알콕시알킬 및 알콕시아릴기를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 에테르는 폴리에테르를 포함하는데, 이때 Rk 및 Rl 중 하나 또는 둘 다는 에테르이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "hal" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 또한, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐기를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 -OH를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시알킬"은 알킬기에 부착된 히드록시를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드록시아릴"은 아릴기에 부착된 히드록시를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "케톤"은 -C(O)-Rm 구조(예를 들어, 아세틸, -C(O)CH3) 또는 -Rm-C(O)-Rn-를 의미한다. 상기 케톤은 Rm 또는 Rn을 통해 다른 기에 부착될 수 있다. Rm 또는 Rn은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Rm 또는 Rn은 연결되어, 예를 들어 3원 내지 12원 고리를 형성할 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "모노에스테르"는 디카르복실산의 유사체를 의미하는데, 이때 카르복실산 중 하나는 에스테르로서 작용기화되고, 다른 카르복실산은 유리 카르복실산 또는 카르복실산의 염이다. 모노에스테르의 예는 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "니트레이트"는 NO3 -를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기를 의미한다. 예시적인 퍼플루오로알킬은 C1-C5 퍼플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "퍼플루오로시클로알킬"은 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 시클로알킬기를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "퍼플루오로알콕시"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알콕시기를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 -OP(O)O2 2-, -RoOP(O)O2 2-, -OP(O)(ORq)O-, 또는 -RoOP(O)(ORp)O- 구조를 의미하는데, 이때 Ro, Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 수소일 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설파이드"는 -RqS- 구조를 의미하는데, 이때 Rq는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴일 수 있다. 상기 설파이드는 고리형일 수 있는데, 예를 들어 3원 내지 12원 고리를 형성한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설파이드"는 황 원자에 부착된 알킬기를 의미한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설피닐"은 -S(O)O-, -RrS(O)O-, -RrS(O)ORs-, 또는 -S(O)ORs- 구조를 의미하는데, 이때 Rr 및 Rs는 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실이다. 예시적인 설피닐기는 알킬설피닐을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌데, 이때 Rr 또는 Rs 중 적어도 하나는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설폰아미드"는 -(Rt)-N-S(O)2-Rv- 또는 -Rt(Ru)N-S(O)2-Rv 구조를 의미하는데, 이때 Rt, Ru, 및 Rv는 예를 들어 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴일 수 있다. 예시적인 설폰아미드는 알킬설폰아미드(예를 들어, 이때 Rv는 알킬임), 아릴설폰아미드(예를 들어, 이때 Rv는 아릴임), 시클로알킬 설폰아미드(예를 들어, 이때 Rv는 시클로알킬임), 및 헤테로시클릴 설폰아미드(예를 들어, 이때 Rv는 헤테로시클릴임)를 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설포네이트"는 설폰산의 염 또는 에스테르를 의미한다. 용어 "설폰산"은 RwSO3H를 의미하는데, 이때 Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴(예를 들어, 알킬설포닐)이다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설포닐"은 RxSO2- 구조를 의미하는데, 이때 Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴(예를 들어, 알킬설포닐)일 수 있다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬설포닐"은 설포닐기에 부착된 알킬기를 의미한다. "알킬설포닐"은 경우에 따라 알케닐 또는 알키닐기를 함유할 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "설포네이트"는 RwSO3 -를 의미하는데, 이때 Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 알콕시, 아르옥시, 또는 아르알콕시이고, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아르옥시, 또는 아르알콕시는 경우에 따라 치환된다. 비제한적인 예는 트리플레이트(또한, 트리플루오로메탄 설포네이트, CF3SO3 -로도 공지됨), 벤젠 설포네이트, 토실레이트(또한, 톨루엔 설포네이트로도 공지됨) 등을 포함한다.
용어 "티오케톤"은 -Ry-C(S)-Rz- 구조를 의미한다. 상기 케톤은 Ry 또는 Rz를 통해 다른 기에 부착될 수 있거나, 또는 Rz. Ry 또는 Rz는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Ry 또는 Rz 는 연결되어, 고리, 예를 들어 3원 내지 12원 고리를 형성할 수 있다.
상기한 각각의 기는 임의로 치환될 수 있다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려되고, "허용 가능한"은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 원자가의 화학적 규칙의 맥락에서의 의미이다. 또한, "치환된"은 치환이, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해서와 같은 변환을 자연적으로 수행하지 않는 안정한 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 몇몇 경우에서, "치환된"은 일반적으로 본 출원에 기재된 바와 같은 치환체에 의한 수소의 대체를 의미할 수 있다. 그러나, 본 출원에 사용된 바와 같이, "치환된"은 분자가, 예를 들어 "치환된" 작용기가 치환을 통해 상이한 작용기로 되는 것과 같은 작용기의 대체 및/또는 변경은 포함하지 않는다. 예를 들어, "치환된 페닐기"는 여전히 페닐 모이어티를 포함하여야만 하고, 이러한 정의에서 치환에 의해 예를 들어 피리딘 고리로 되도록 변형될 수는 없다.
광의의 관점에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지된 및 비분지된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환체를 포함한다. 예를 들어, 예시적인 치환체는 본 출원에 기재된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적합한 유기 화합물을 위해 하나 이상 및 동일하거나 상이할 수 있다. 본 교시의 목적을 위해, 헤테로원자, 예를 들어 질소는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본 출원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체 및/또는 수소 치환체를 보유할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되는데, 이들 각각은 경우에 따라 하나 이상의 다른 적합한 치환체로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 치환체는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택되는데, 이때 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤은 하나 이상의 적합한 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
치환체의 예는 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 티오케톤, 에스테르, 헤테로시클릴, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복사미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 알킬설포닐, 카르복사미도알킬아릴, 카르복사미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시, 아미노카르복사미도알킬, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 치환체는 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 니트로로부터 선택된다.
비제한적인 예로서, 본 출원에서 아민 또는 아미노로서 언급된 NRaRbRb'에서 Ra, Rb, 및 Rb' 중 하나가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 다양한 실시양태에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 독립적으로 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 경우에 따라 치환될 수 있는데, 이때 각각의 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤은 하나 이상의 적합한 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 아민이 알킬아민 또는 시클로알킬아민인 몇몇 실시양태에서, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카르바메이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 상기 아민이 알킬아민 또는 시클로알킬아민의 특성 실시양태에서, 상기 알킬 또는 시클로알킬은 각각이 아미노, 카르복시, 시아노, 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬아민 또는 시클로알킬아민 내의 알킬 또는 시클로알킬은 아미노기로 치환되어 디아민을 형성한다.
본 출원에 사용된 바와 같이, "적합한 치환체"는 본 발명의 화합물 또는 이들을 제조하기 위해 유용한 중간체의 합성적 또는 약학적 유용성을 무력화하지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환체의 예는 (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4)알킬, 알케닐 또는 알키닐; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), 또는 (C6-C10) 아릴; (C2-C21), (C2-C17), (C2-C13), 또는 (C2-C9)헤테로아릴; (C3-C22), (C3-C12), 또는 (C3-C8)시클로알킬; (C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알콕시; (C6-C22), (C6-C18), (C6-C14), 또는 (C6-C10) 아릴옥시; -CN; -OH; 옥소; 할로; 카르복시; 아미노, 예를 들어 -NH((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4)알킬), -N((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4) 알킬)2, -NH((C6)아릴), 또는 -N((C6-C10)아릴)2; 포르밀; 케톤, 예를 들어 -CO((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4)알킬), -CO((C6-C10)아릴)에스테르, 예를 들어 -CO2((C1-C22), (C1-C8), (C1-C6), 또는 (C1-C4)알킬) 및 -CO2((C6-C10) 아릴)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 약리적 및 합성적 활성 및 안정성에 기초하여 적합한 치환체를 용이하게 선택할 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 화학기는 그들의 상응하는 1가, 2가, 3가, 및 4가 기를 포함한다. 예를 들어 메틸은 1가 메틸(-CH3), 2가 메틸(-CH2-, 메틸릴), 3가 메틸(), 및 4가 메틸( )을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 발명의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건, 및 다른 특성 및 파라미터를 표현하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 언급하지 않으면, 후술하는 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 근사치이다. 적어도, 및 청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도는 없이, 수치 파라미터는 기재된 유효숫자의 수치 및 통상의 사사오입 기법의 적용의 관점에서 판독되어야 한다. 예를 들어, 용어 "약"은 용어 "약"이 변형하는 숫자의 수치 값의 ±10%, ±5%, ±2%, ±1%, ±0.5%, 또는 ±0.1%의 변화를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 용어 "약"은 숫자의 수치 값의 ±5%, ±2%, ±1%, 또는 ±0.5%의 변화를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "약"은 숫자의 수치 값의 ±5%, ±2%, 또는 ±1%의 변화를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 숫자의 수치 값의 ±5%의 변화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 숫자의 수치 값의 ±2%의 변화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 숫자의 수치 값의 ±1%의 변화를 포함한다.
모든 수치 범위는 지정된 범위의 수치 값 내에서 모든 수치 값 및 모든 수치 값의 범위를 포함한다. 비제한적인 예로서, 또한 (C1-C6)알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6), (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6), (C4-C5), (C4-C6), 및 (C5-C6)알킬 중 임의의 하나를 포함한다.
또한, 본 개시 내용의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터는 상기한 바와 같이 추정치인 반면, 실시예 부분에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 그러한 수치 값은 측정 장비 및/또는 측정 기법에 기인하는 특정 에러를 내재적으로 함유하는 것으로 이해되어야 한다.
<약어 및 용어 목록>
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 분광법
ADME: 흡수, 분포, 대사, 및 배설
AE: 이상 반응
AUC0-24: 투여 후 0부터 24시간까지 농도-시간 곡선 밑의 면적
BBB: 혈액-뇌 장벽
Cmax: 최대 혈장 농도
cGMP: 사이클릭 구아노신 모노포스페이트
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DSFC: 등쪽 스킨-폴드 챔버(dorsal skin-fold chamber)
F 세포: 태아 헤모글로빈을 가진 혈액 세포
FIH: 인간을 대상으로 하는 첫 단계 시험(first in human)
FTIR: 푸리에 변환 적외선 분광법
GC: 기체 크로마토그래피
HBB: 헤모글로빈 서브유닛 베타
HbF: 태아 헤모글로빈
HBG: 감마-글로빈 유전자
HbS: 낫형 헤모글로빈
hERG: 인간 에테르-아-고-고 관련 유전자(human ether-a-go-go related gene)
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HU: 히드록시우레아
IC: 억제 농도
IC50: 최대 억제 농도의 절반
ICAM-1: 세포간 접착 분자-1
ICH: 국제조화회의
ICP-MS: 유도 결합 플라즈마 질량 분석법
IV: 정맥내
MAD: 다중용량 상승 시험
MTD: 최대 용인 용량
NO: 산화질소
NOAEL: 부작용이 관찰되지 않는 양
PD: 약물동력학
PDE9: 포스포디에스테라아제-9
PEG: 폴리에틸렌글리콜
PIC: 캡슐내 분말
PK: 약물동태학
PKG: 단백질 키나아제 G
RBC: 적혈구
RH: 상대 습도
SCD: 낫형 세포병
SD: 표준 편차
SEM: 평균의 표준 오차
sGC: 가용성 구아닐릴 사이클라아제
t½: 반감기
TK: 독성동태학
Tmax: 최대 농도의 시간
VOC: 혈관 폐색 위기
WBC: 백혈구
w/w%: 중량/중량 퍼센트
실시예
후술하는 실시예는 본 발명을 예시하는 의도이고 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다. 전술한 발명의 설명 및 예의 다양한 다른 예 및 변형은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 개시 내용을 읽은 후의 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 그러한 모든 예 또는 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 출원에서 참고한 모든 간행물 및 특허는 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용된다.
실시예 1. 화합물 P3.1 의 합성
<약어 목록>
aq 수성
NBS N-브로모숙신이미드
Boc tert-부톡시카르보닐
℃ 섭씨 온도
CDI N,N-카르보닐 디이미다졸
δH 화학적 이동 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
Dppf 비스(디페닐포스피노)페로센
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
eq 당량
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h 시간
Hz 헤르츠
J 커플링 상수(NMR 분석법에서)
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
μ 마이크로
m 다중항(스펙트럼); 미터; 밀리
M+ 모 분자 이온
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분석법
MTBE 메틸-tert-부틸 에테르
N 노르말(리터당 당량)
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
PE 석유 에테르 bp: 60 ~ 90℃
RT 실온
s 단일항(스펙트럼)
t 삼중항(스펙트럼)
T 온도
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 테트라메틸실란
TMS-Cl 트리메틸실릴 클로라이드
Tol 톨루엔
본 발명의 화합물은 WO 2013/053690, WO 2013/110768 및/또는 WO 2017/005786에 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 화합물 P3.1, P3의 S,S 거울상 이성질체는 본 출원에 제공된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
화합물 P3.1(화학명: 6-[(3,4)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라히드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온 또는 (3,4)-6-(4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온)
본 출원에 제공된 합성 방법은 임의의 중간체 또는 최종 생성물의 키랄 크로마토그래피 분리를 포함하지 않고, 또한 상기 방법은 최종 생성물의 라세미체 형태의 분리를 포함하지 않는다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 키랄 크로마토그래피 분리는 라세미체 화합물을 그들의 거울상 이성질체로 분리하기 위한 프로세스 또는 기법을 의미한다. 키랄 크로마토그래피 분리의 예는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 HPLC, 모의 이동 베드(SMB) 크로마토그래피, 또는 키릴 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 포함한다. 키랄 순도를 결정하기 위해 사용되는 경우, 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 HPLC는 이와 관련하여 키랄 크로마토그래피 분리로 간주되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 합성 방법은 부분입체 이성질체 염 형성에 기초한 중간체의 라세미 혼합물의 분할을 포함한다. 중간체의 부분입체 이성질체 염은 그들의 상이한 용해도에 기초하여 분리될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 세척 및/또는 여과 기법이 사용된다. 키랄 크로마토그래피 분리는 부분입체 이성질체 염을 분리하기 위해 사용되지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 합성 방법은 키랄산을 사용한다. 키랄산은 중간체의 라세미 혼합물과 반응하여 임의의 키랄 크로마토그래피 분리를 이용하지 않고 예를 들어 그들의 용해도에 기초하여 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염을 생성한다. 예를 들어, 중간체 2(Rac-2)의 라세미 혼합물은 키랄산과 반응하여 단지 2(S,S-2)의 트랜스 형태만을 포함하는 고체 중간체를 생성할 수 있다. 키랄산의 비제한적인 예는 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 ≥99.0%(T), 디벤조일-L-타르타르산 98%, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 97%, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산, (+)-O,O'-디-피발로일-D-타르타르산, (-)-O,O'-디-피발로일-D-타르타르산, D-(-)-타르타르산, L-(+)-타르타르산, (4R)-2-히드록시-5,5-디메틸-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드 98%, L-(-)-말산 97%, D-(+)-말산, (R)-(-)-만델산, (S)-(+)-만델산, (R)-(-)-α-메톡시페닐아세트산, (S)-(+)-α-메톡시페닐아세트산, (R)-(+)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산, (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산, (R)-(-)-2-페닐프로피온산, (S)-(+)-2-페닐프로피온산, (R)-1,4-벤조디옥산-2-카르복실산 ≥97.0%(거울상 이성질체의 합, GC), (S)-1,4-벤조디옥산-2-카르복실산 ≥97.0%(거울상 이성질체의 합, GC), (R)-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디일 수소포스페이트 ≥98%, (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디일 수소포스페이트 97%, (1S)-(+)-3-브로모캄포르-10-설폰산 수화물 98%, (1R)-(+)-캄판산 98%, (1S)-(-)-캄판산 98%, (1R,3S)-(+)-캄포르산 99%, (1S,3R)-(-)-캄포르산 99%, (1R)-(-)-10-캄포르설폰산 98%, (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 99%, (R)-(-)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산, (S)-(+)-5-옥소-2-테트라히드로푸란카르복실산, D-(-)-퀸산을 포함한다. 통상의 기술자는 양호한 화학적 수율 및 높은 입체화학적 순도를 나타내는 키랄산을 스크리닝 및 선택하기 위해 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 수행할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 출원에 제공된 합성 방법은 (+)-O,O-디벤조일-D-타르타르산을 사용한다.
화합물 P3.1의 수율은 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%이다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 수율은 실제 생성물 중량과 반응의 출발 물질의 양으로부터 계산된 이론적인 생성물 중량의 비를 의미한다. 예를 들어, 중간체 12로부터 합성된 화합물 P3.1의 수율은 중간체 12의 양으로부터 계산된 화합물 P3.1의 이론적인 중량으로 화합물 P3.1의 실제 중량을 나눈 값이다.
화합물 P3.1의 키랄 순도는 약 95.0%, 약 96.0%, 약 97.0%, 약 98.0%, 약 99.0%, 약 99.5%, 약 99.8%, 또는 약 99.9% 초과이다. 화합물 P3.1의 키랄 순도는 모든 거울상 이성질체의 총량으로 나눈 순수한 (S,S) 거울상 이성질체의 양으로 계산된다. 키랄 순도는 임의의 적합한 기법, 예를 들어 키랄 HPLC, 편광계, 또는 키랄 NMR-시프트 시약을 이용하여 측정될 수 있다.
화합물 P3.1의 순도는 약 95.0%, 약 96.0%, 약 97.0%, 약 98.0%, 약 99.0%, 약 99.5%, 약 99.8%, 또는 약 99.9% 초과이다. 화합물 P3.1의 순도는 모든 불순물을 포함하는 생성물의 총량으로 나눈 화합물 P3.1의 양으로 계산된다. 화합물 P3.1의 순도는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 HPLC, GC(기체 크로마토그래피), 질량 분석, 또는 NMR에 의해 결정될 수 있다.
본 출원에 개시된 합성 방법으로부터 제조된 화합물 P3.1은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다. 불순물은 화학적 불순물 및/또는 물리적 불순물을 포함할 수 있다. 화학적 불순물은 출발 물질, 중간체, 용매, 시약 및/또는 임의의 부산물을 포함할 수 있다. 불순물의 레벨은 약 5%, 약 2%, 약 1%, 약 0.5%, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 미만일 수 있다.
화합물 P3.1((S,S)-P3으로도 언급됨)의 합성은 하기 단계를 따른다. 단계는 중간체 Rac-2, (S,S)-2, (S,S)-3, (S,S)-4, (S,S)-10, (S,S)-11, (S,S)-12, 또는 최종 생성물 P3.1의 키랄 크로마토그래피를 포함하지 않는다.
중간체 (S,S)-4의 합성:
중간체 9의 합성:
최종 화합물 P3.1의 합성:
라세미 트랜스 -1-벤질-4-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르( 1 )
톨루엔(1700 g) 중의 부트-2-에노산 에틸 에스테르(125 g, 1.10 mol) 용액은 질소 하의 20℃에서 제조되었고, 25℃ 미만으로 온도를 유지하면서 TFA(7.68 g, 0.068 mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물의 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서(발열반응이 관찰됨) 화합물 1(200 g, 0.84 mol)이 적가되었고, 후속적으로 반응은 온도를 25-35℃ 사이로 유지하면서(발열반응이 관찰됨) 2-5 h 동안 교반되었다. 1의 거의 완전한 소모는 HPLC(조건: 1:2의 비율은 3% 미만이어야 함)에 의해 확인되었고, 그리고 나서 반응 온도를 10-35℃ 사이로 유지하면서 AcOH(5.60 g, 0.093 mol)가 첨가되었고, 반응은 후속적으로 실온에서 30-60분 동안 교반되었다. 10% 나트륨 카르보네이트 용액(200 g)은 반응 온도를 10-35℃ 사이로 유지하면서 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 1-3 h 동안 교반되었다. 상은 분리되도록 하였고, 유기 층은 분리되고, 온도를 70℃ 미만으로 유지하면서 약 400-600 g까지 증발되어 HPLC에 의해 분석된 톨루엔 중의 2의 용액을 얻었다. 일반적으로 수율은 55-85%의 범위 내였다.
(3S,4S)- 트랜스 -1-벤질-4-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 ( S,S )-( 2 )
이전 단계에서 얻은 2(100 g, 0.404 mol)의 톨루엔 용액을 질소 하에 첨가하면서 4-메틸펜탄-2-온(640 g)은 실온에서 반응기 내로 로딩되고 교반되었다. 반응은 온도를 65℃ 미만으로 유지하면서 200-300 g의 총 질량으로 증발되었고, 후속적으로 4-메틸펜탄-2-온(160 g)이 첨가되었고, 이어서 (-)-디벤조일-L-타르타르산(94.1 g, 0.263 mol)이 첨가되었고, 생성된 반응 혼합물은 65-75℃로 가열되었고, 이 온도에서 1-2 h 동안 교반되었다. 이어서, 반응 혼합물은 5 h의 기간에 걸쳐 25-30℃로 냉각되었고, 이어서 25-30℃에서 3-5 h 동안 교반되었다. 고체는 여과 분리하고, 필터 케이크는 4-메틸펜탄-2-온(80 g)으로 세척되었다. 여과물은 반응기 내로 로딩되었고, 10% 수성 나트륨 카르보네이트(150 g)가 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 1-2 h 동안 교반되었고, 상은 분리되었고, 수성 상은 4-메틸펜탄-2-온(40.5 g)으로 추출되었다. 조합된 유기 상은 물(100 g)로 세척되었고, 이 시점에서 샘플은 HPLC에 의해 분석되어 (-)-디벤조일-L-타르타르산의 레벨이 0.5%를 초과하지 않았다는 것을 확인하였다. 이어서, 유기 상은 질소 하에서 (+)-디벤조일-D-타르타르산(86.7 g, 0.242 mol)으로 처리되었고, 생성되는 반응 혼합물은 3 h에 걸쳐 25-30℃로 냉각되었고, 25-30℃에서 3-5 h 동안 교반되었다. 고체는 여과 분리되고, 케이크는 4-메틸펜탄-2-온(80 g)으로 세척되었다. 이 시점에서 진행 이전에 (S,S)-2의 키랄 순도가 99.5%보다 더 컸었는지 여부를 확인하기 위해 분리된 고체는 키랄 HPLC로 분석되었다.
키랄 순도가 99.5% 미만이었던 경우, 하기 절차가 수행되었다: 에탄올(400 g)은 반응기 내로 로딩되었고, 분리된 고체가 첨가되었고, 생성된 반응 혼합물은 70-78℃로 가열되었고, 이 온도에서 1-4 h 동안 교반되었다. 생성된 용액은 5-10 h의 기간에 걸쳐 20-25℃로 냉각되었고, 20-25℃에서 1-5 h 동안 교반되었다. 고체는 여과 분리되었고, 케이크는 제거 분리되었고, EtOH로 세척되었고, 건조되었다. 이 시점에서 진행 이전에 (S,S)-2의 키랄 순도가 99.5%보다 더 컸었는지 여부를 확인하기 위해 분리된 고체는 키랄 HPLC로 분석되었다. 키랄 순도가 99.5% 미만인 경우, EtOH로부터의 재결정화는 반복되었다.
10% 나트륨 카르보네이트 용액(400 g)은 반응기 내로 로딩되었고, 고체 케이크가 첨가되었고, 이어서 MTBE(488 g)가 첨가되었다. 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 그리고 나서 상이 분리되었다. 수성 상은 반응기 내로 충전되었고, MTBE(244 g)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 30분 동안 교반되었고, 그리고 나서 상이 분리되었다. 조합된 유기 상은 40℃ 미만의 온도에서 약 30-50 g의 총 질량으로 증발되었다. (S,S)-2는 오일로서 분리되었다. HPLC 분석은 수율이 20-50% 범위 내이고, 키랄 순도는 99.5% 초과임을 나타냈다.
대안적으로, (S,S)-2는 비대칭 효소적 가수분해를 이용하여 제조될 수 있다. 이 대안적인 방법에서 키랄산은 사용되지 않는다. 효소는 단지 원하지 않는 (R,R)-2 거울상 이성질체만의 에스테르를 선택적으로 가수분해하고, 원하는 (S,S)-2 에스테르는 실질적으로 변하지 않은 상태로 남는다. 이 단계는 키랄산을 이용하는 분할을 대체한다. 합성 반응식은 하기에 나타낸다. HLE는 세린 프로테아제 효소인 인간 백혈구 엘라스타아제를 나타낸다. (R,R)-2, (S,S)-산, 및 (R,R)-산은 부산물이다.
반응 조건: 각각의 바이알에 대해, 10 mg의 Rac-2는 0.1 mL의 MTBE 중에 용해되고 거기에, 약 5 mg의 HLE 효소 및 1 mL의 완충제(pH = 7)가 첨가되었다. 그러한 혼합물은 23(20~25)℃의 회전 진탕기에서 24 h 동안 항온처리되었고, 이어서 1 mL의 디클로로메탄(DCM)에 의해 추출되었다. 상부 층(수성 상)은 폐기되는 반면, 하부 층(DCM 상)은 질소 유동에 의해 증발되었고, HPLC 분석이 수행되었다. 추출 단계는 산 부산물을 제거하였다. 에스테르, (S,S)-2 및 (R,R)-2는 완충 용액으로부터 DCM을 이용하여 추출되는 한편, 산 부산물은 수성 상 내에 유지되었다.
다양한 효소가 테스트되었다. (S,S)-2 및 (R,R)-2 사이의 비율이 측정되었고, 거울상 이성질체 과잉(ee)이 계산되었다. ee는 키랄 물질에 대해 사용된 순도의 측정값이다. 이는 샘플이 다른 거울상 이성질체에 비해 더 많은 양의 한 거울상 이성질체를 함유하는 정도를 반영한다.
최상의 ee를 보유하는 효소는 입체특이성을 확인하기 위해 추가로 테스트되었다. 반응 조건: 각각의 바이알에 대해, 500 mg의 Rac-2와 10 mL의 완충제(pH = 7) 및 50 mg의 효소를 혼합한다. 그러한 혼합물은 23(20~25)℃의 회전 진탕기에서 24 h 동안 항온처리되었고, 이어서 2 mL의 DCM에 의해 추출되었다. 상부 층(수성 상)은 폐기된 반면, 하부 층(DCM 상)은 질소 유동에 의해 증발되었고, HPLC 분석이 수행되었다. 최상의 효소는 입체특이성 (ee) > 99%를 나타냈다.
예를 들어 완충제 로딩을 감소시킴으로써 반응 부피를 감소시키는 추가의 테스트가 더 높은 수율을 얻기 위해 수행되었다. 반응 조건: 각각의 바이알에 대해, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2 g의 Rac-2와 2 mL의 완충제(pH = 7) 및 0.1 X 효소를 혼합한다. 그러한 혼합물은 23(20~25)℃의 회전 진탕기에서 24 h 동안 항온처리되었고, 이어서 EtOH를 이용하여 20 mL로 용해되었다. 혼합물은 여과되었고, 여과물은 ee의 HPLC 분석 및 어세이가 수행되었다. 입체특이성 (ee)은 > 99%였음에도 불구하고, 수율(인 시츄)은 충분히 높지 않았다.
이어서 더 좋은 인 시츄 수율을 위해 공용매가 스크리닝되었다. MTBE는 다른 용매로 대체되었다. 반응 조건: 각각의 바이알에 대해, 0.1 g의 Rac-2는 0.1 mL의 공용매에 용해되었고, 0.9 mL의 완충제(pH = 7) 및 10 mg의 HLE 효소와 혼합되었다. 그러한 혼합물은 23(20~25)℃의 회전 진탕기에서 24 h 동안 항온처리되었고, 이어서 EtOH를 이용하여 5 mL로 용해되었다. 혼합물은 여과되었고, 여과물은 분석되었다.
입체특이성이 양호했음에도 불구하고, 효소적 가수분해를 이용하는 수율(인 시츄)은 충분히 높지 않았고(<40%), 공용매는 수율을 개선시키는데 도움이 되지 않았다. 따라서, (S,S)-2를 제조하기 위해 키랄산을 사용하는 분할이 바람직하다.
(3S,4S)- 트랜스 -4-메틸-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1- tert -부틸 에스테르 (S,S)-( 3 )
THF(700 g)는 미리 질소로 퍼징한 일차 반응기 R1 내에 충전되었다. (S,S)-2(100 g, 0.40 mol)는 20-25℃에서 첨가되었고, 반응기는 증발되었고, 질소로 3회 퍼징되었다. 습윤 Pd/C(10%, 10 g)는 20-25℃에서 반응기에 첨가되었고, 반응기는 증발되었고, 수소로 3회 퍼징되었다. 반응 혼합물은 0.3-0.4 Mpa의 압력 및 45-50℃의 온도에서 10-18 h 동안 교반하면서 수소화되었다. 이 시점에서 HPLC 분석이 수행되어 출발 물질의 0.2% 이하가 잔존하는지 확인하였다. 반응 혼합물은 셀라이트(50-100 g)의 플러그를 통해 여과되었고, 필터는 THF(230 g)로 세척되었다. 조합된 여과물은 이차 반응기 R2로 이전되었고, 0-10℃로 냉각되었다. Boc2O(90 g, 0.41 mol)는 0-10℃에서 상기 반응기에 충전되었고, 반응 혼합물은 20-30℃로 가온되었고, 이 온도에서 1-4 h 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC 분석으로 1% 이하의 탈벤질화된 중간체가 잔존하는지 확인하였다. 반응 혼합물은 45℃ 미만의 진공 하에서 농축되었고, THF(500 g)가 반응기에 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 45℃ 미만의 온도의 진공 하에서 증발되어 생성물 (S,S)-3이 수득되었다. HPLC 분석으로 함수량이 1% 미만이었음을 확인하였다. 수율은 일반적으로 80-95% 범위 내였다.
(3S,4S)- 트랜스 -3-(2-클로로아세틸)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
나트륨 클로로아세테이트(68 g, 0.58 mol)는 질소 하에서 5000 mL 반응기 R1 내로 충전되었고, 무수 THF(890 g)가 첨가되었고, 이어서 (S,S)-3(100 g, 0.39 mol)이 첨가되었다. 트리에틸아민(58 g, 0.58 mol)이 첨가되었고, 그리고 나서 온도는 -5℃ 내지 5℃로 조정되었다. THF 중의 tert-부틸 마그네슘 클로라이드(914 mL, 868.3 g, 4.0 eq.)는 반응을 온도 구간 -5℃ 내지 5℃에서 유지하면서 1 h에 걸쳐 적가되었다. 반응 혼합물은 5-10℃로 가온되었고, 이 온도에서 2-5 h 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC 분석이 수행되어 출발 물질의 거의 완전한 소비를 확인하였다. 온도는 -5℃ 내지 5℃로 조정되었고, 반응은 -5℃ 내지 5℃에서 15%(w/w) 수성 암모늄 클로라이드 용액(2200 g 내지 2775 g)의 적가에 의해 켄칭되었다. 온도는 0-5℃로 조정되었고, 생성된 반응 혼합물은 1-2 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 2-3 h 동안 정치시켜 상 분리가 일어나도록 하였다. 수성 층은 이차 반응기 R2로 이전되었고, n-헵탄(1000 mL)이 첨가되었으며, 반응기는 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 0.5-1 h 동안 정치되도록 하였다. 수성 층은 분리되었다. THF 용액을 함유하는 일차 반응기 R1은 0-5℃에서 포화 나트륨 설페이트 수용액(10%(w/w), 100 g)으로 충전되었고, 반응기는 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 정치되도록 하였다. 수성 층은 이차 반응기 R2로 이전되었고, R1 내의 유기 상은 30℃ 미만의 온도 및 진공 하에서 약 100-200 g으로 농축되었다. 동일한 시점에서, 이차 반응기 R2는 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 정치되도록 하였다. 수성 상은 분리되었고, 유기 상은 R1으로 이전되었다. 포화 수성 나트륨 설페이트(10%(w/w), 50-100 g)가 첨가되었고, 반응기는 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 0-5℃에서 0.5-1 h 동안 정치되도록 하였다. 수성 상은 분리되었고, 유기 상은 나트륨 설페이트(50-100 g)의 플러그를 통해 여과되었다. 유기 여과물은 30℃ 미만의 온도 및 진공에서 증발되어 60-100% 범위의 수율로 생성물이 수득되었다.
테트라히드로피란-4-카르발데히드(6)
무수 톨루엔(500 g)은 질소 하에서 건조된 반응기 내로 충전되었고, 테트라히드로피란-4-카르보니트릴 5(100 g, 0.90 mol)가 첨가되었다. 생성된 용액은 -5℃ 내지 5℃로 냉각되었고, 톨루엔 중의 DIBAL-H의 용액(1.0 M, 800 g, 1.0 mol)이 -5℃ 내지 5℃에서 적가되었고, 생성된 반응 혼합물은 이 온도에서 1-2 h 동안 교반되었다. 이어서, 반응 혼합물은 20-25℃로 가온되었고, 이 온도에서 1-2 h 동안 교반되었다. 후속적으로, 반응 혼합물은 -5℃ 내지 5℃로 냉각되었고, -5℃ 내지 5℃에서 톨루엔(180 g) 중의 AcOH(195 g)의 용액을 적가하여 켄칭되었다(주의: 발열반응, 가스 방출). 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트(1000 g)의 25% 용액은 -5℃ 내지 5℃에서 서서히 첨가되었다(주의: 발열반응, 가스 방출). 반응 혼합물은 20-25℃로 가온되었고, 이 온도에서 8-16 h 동안 교반되었다. 층들은 분리되었고, 수성 층은 20-25℃에서 EtOAc(각각 900 mL)로 2회 추출되었다. 2개의 EtOAc 추출물은 본래의 유기 상과 조합되었고, 조합된 유기 상은 진공 하에서 약 100-200 g으로 증발되어 생성물 6을 수득하였다. 생성물은 일반적으로 50-80% 수율로 단리되었다.
2-테트라히드로피란-4-일-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(7)
물(730 g)은 질소 하에서 주 반응기 R1 내로 로딩되었고, 이어서 반응 온도를 20-30℃로 유지하면서 나트륨 아세테이트(159 g, 1.94 mol) 및 1,1-디브로모-3,3,3-트리플루오로아세톤(260 g, 0.96 mol)이 적가되었다. 이어서, 반응 혼합물은 80-85℃로 가온되었고, 이 온도에서 1-2 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 20-25℃로 냉각되었다. 화합물 6(100 g, 0.88 mol)은 이차 반응기 R2 내로 로딩되었고, 이어서 온도를 15-30℃로 유지하면서 MeOH(1150 g) 및 암모니아(614 g, 4.38 mol)의 25% 수용액이 서서히 첨가되었다. 이어서, R1 내의 혼합물은 15-30℃에서 2 h에 걸쳐 R2에 적가되었다. 이어서, 반응은 25-30℃에서 18-24 h 동안 교반되었다. 이어서, 반응은 45℃ 미만의 온도 및 진공 하에서 대략 500-800 g으로 증발되었고, 그리고 나서 25-30℃로 냉각되었고, 교반하면서 MTBE(100 g)가 충전되었고, 이어서 헵탄(180 g)이 충전되었고; 반응 혼합물은 20-30℃에서 2-3 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 여과되었다. 필터는 물(320 g) 및 헵탄(120 g)으로 세척되었다. 이 시점에서 HPLC 분석이 수행되어 7의 순도가 96%를 초과하는지 확인하였다. 필터 케이크는 40-45℃에서 8-24 h 동안 진공 하에서 건조되었다. 이 시점에서 칼-피셔 적정은 함수량이 0.5% 미만임을 나타냈다. 화합물 7은 일반적으로 50-80%로 단리되었다. 순도는 96%를 초과하였다.
메틸 2-테트라히드로피란-4-일-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(8)
메탄올 중의 30% 나트륨 메톡사이드(245 g, 1.36 mol)는 질소 하에서 주 반응기 R1 내에 충전되었고, 화합물 7(100 g, 0.45 mol)이 첨가되었고, 이어서 MeOH(590 g)가 충전되었으며, 생성된 반응 혼합물은 60-65℃로 가온되었고, 5-10 h 동안 교반되었으며, 그리고 나서 20-30℃로 냉각되었고; 이 시점에서 HPLC 분석은 7의 레벨이 1% 미만임을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물은 여과되었고, 필터는 MeOH(170 g)로 세척되었다. 여과물은 질소 하에서 이차 반응기 R2로 이전되었고, pH는 0-10℃에서 AcOH(30 g)의 적가에 의해 5-6으로 조정되었다. 물(150 g)은 온도를 0-10℃의 범위 내에서 유지하면서 첨가되었고, 그리고 나서 반응은 30-35℃로 가온되었으며, 이 온도에서 6-18 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 40℃ 미만의 온도 및 진공에서 대략 200-300 g으로 농축되었다. 물(200 g)이 첨가되었고, 반응은 15-25℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 고체 탄산수소나트륨(45 g)은 pH가 7-8에 도달할 때까지 교반하면서 첨가되었고, 반응은 15-25℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 생성된 고체는 여과 분리되었고, 물(100 g)로 세척되었고, 40-45℃의 진공에서 18-24 h 동안 건조되었다. 칼-피셔 적정은 함수량이 1% 미만임을 확인시켜 주었다. 생성물 8은 일반적으로 70-90%로 단리되었다.
메틸 4-브로모-2-테트라히드로피란-4-일-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(9)
온도를 20-25℃ 범위 내로 유지하면서, 디클로로메탄(1330 g)은 일차 반응기 R1 내에 충전되었고, 화합물 8(100 g, 0.475 mol)은 상기 반응기 내에 충전되었고, 이어서 N-브로모숙신이미드(84.7 g, 0.475 mol)가 충전되었으며; 반응 혼합물은 후속적으로 20-25℃에서 1-5 h 동안 교반되었고; 이 시점에서 HPLC 분석은 1% 미만의 화합물 8이 잔존함을 나타냈다. 나트륨 카르보네이트(10%) 및 나트륨 설파이트(0.3%)(1100 g)의 수용액은 20-25℃의 온도에서 첨가되었고, 반응은 이 온도에서 1-3 h 동안 교반되었다. 유기(저부) 상은 이차 반응기 R2로 이전되었고, R1은 디클로로메탄(266 g)으로 충전되었으며, 20-25℃에서 0.5-2 h 동안 교반되었다. 저부(유기) 층은 20-25℃에서 R2 내로 충전되었고, 이어서 10% 나트륨 카르보네이트 용액(220 g)이 충전되었으며, 생성된 혼합물은 20-25℃에서 1-3 h 동안 교반되었다. 저부(유기) 층은 R1 내에 이전되었고, 디클로로메탄(266 g)은 20-25℃에서 1-3 h 동안 교반된 R2 내에 충전되었다. 저부(유기) 층은 R1에 이전되었고, 이어서 10% 수성 나트륨 카르보네이트 용액(220 g)이 충전되었다. 생성된 혼합물은 20-25℃에서 1-3 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 저부(유기) 층은 이제 비어 있는 R2로 이전되었다. R1은 디클로로메탄(266 g)으로 충전되었고, 반응 혼합물은 20-25℃에서 1-3 h 동안 교반되었고, 저부(유기) 층은 R2로 이전되었다. R2는 40℃ 미만의 온도 및 진공에서 100-200 g으로 농축되었다. 잔류물은 20-25℃로 냉각되었고, 헵탄(200 g)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 20-25℃에서 3-12 h 동안 교반되었고, 고체는 여과 분리되었고, 40-45℃의 진공에서 20-24 h 동안 건조되었다. 칼-피셔 적정은 함수량이 0.5% 미만임을 확인시켜 주었다. 9의 수율은 일반적으로 70-100% 범위 내였다.
(3S,4S)-3-(1-브로모-8-옥소-3-테트라히드로피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-6-일)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (S,S)- ( 10 )
NMP(516 g)는 질소 하에서 일차 반응기 R1 내로 충전되었고, 이어서 화합물 9(100 g, 0.346 mol)가 충전되었다. 포타슘 카르보네이트(72 g, 0.519 mol) 및 포타슘 요오다이드(5.74 g, 0.035 mol)가 첨가되었고, 생성된 반응 혼합물은 교반하면서 -5℃ 내지 5℃로 냉각되었다. 화합물 (S,S)-4(109 g, 0.415 mol)는 MTBE(152 g) 중에 용해되었고, -5℃ 내지 5℃에서 적가되었고, 이 온도에서 12-16 h 동안 교반되었다. HPLC 분석은 이 시점에서 화합물 9가 1% 미만이었음을 확인시켜 주었다. 규조토(50-100 g)는 반응기에 충전되었고, 생성된 혼합물은 -5℃ 내지 5℃에서 1-2 h 동안 교반되었고, 여과되었다. 필터는 MTBE(152 g)로 세척되었다. 조합된 여과물은 이차 반응기 R2로 이전되었고, 40℃ 미만의 진공에서 500-600 g으로 증발되었고, 잔류물은 20-30℃로 냉각되었다. 암모늄 아세테이트(107 g, 0.345 mol)는 질소 하의 10-30℃에서 첨가되었고, 생성된 반응 혼합물은 100-110℃로 가온되었고, 이 온도에서 12-16 h 동안 교반되었다. 이 시점에서 반응 혼합물은 20-30℃로 냉각되었고, HPLC 분석은 고리화되지 않은 생성물의 고리화된 생성물로의 전환이 발생하였음을 확인시켜 주었다(즉, 고리화되지 않은 중간체의 1% 미만이 잔존하였다). DCM(800 g)은 20-30℃에서 반응 혼합물 내에 충전되었고, 이어서 20-30℃에서 물(1000 g)이 충전되었다. 생성된 혼합물은 0.5-1 h 동안 교반되었고, 0.5-1 h 동안 정치되었다. 저부 층은 일차 반응기 R1로 이전되었다. DCM(400 g)은 20-30℃에서 R2 내로 충전되었고, 생성된 혼합물은 0.5-1 h 동안 교반되었고, 0.5-1 h 동안 정치되었다. 저부 층은 R1으로 이전되었다. R1 내에 조합된 유기 상은 20-30℃에서 10% 나트륨 설페이트 수용액(300 g)으로 처리되었고, 생성된 혼합물은 0.5-1 h 동안 교반되었고, 0.5-1 h 동안 정치되었다. 상부 층(수성)은 폐기되었다. 10% 나트륨 설페이트 수용액(300 g)은 20-30℃에서 R1 내에 충전되었고, 생성된 혼합물은 0.5-1 h 동안 교반되었고, 0.5-1 h 동안 정치되었다. 저부(유기) 층은 이제 비어 있는 이차 반응기 R2로 이전되었고, 40℃ 미만의 온도 및 진공에서 약 200-300 g으로 농축되었다. 물(1500-2000 g)은 R1 내에 충전되었고, R2 내의 반응 혼합물은 20-30℃에서 1 h에 걸쳐 교반하면서 적가되었고, 생성된 혼합물은 1-2 h 동안 교반되었다. 고체는 여과 분리되었고, 물(100 g)로 세척되었다. 이소프로필 아세테이트(440 g)는 20-30℃에서 일차 반응기 R1 내에 충전되었고, 습윤 케이크도 R1 내에 충전되었다. 생성된 혼합물은 50-60℃로 가온되었고, 이 온도에서 2-4 h 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 20-30℃로 냉각되었고, 혼합물은 여과되었고, 필터는 이소프로필 아세테이트(100 g)로 세척되었다. 고체는 40-45℃에서 18-24 h 동안 건조되었다. 화합물 (S,S)-10의 수율은 일반적으로 45-75% 범위 내였다. 순도는 96%보다 더 좋았다.
(3S,4S)-트랜스-6-(4-메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온 히드로클로라이드(3S,4S)-( 12 )
(3S,4S)-10(100 g, 0.21 mol)은 질소 하에서 일차 반응기 R1 내로 충전되었고, MeOH(2400 g)가 첨가되었다. Pd/C 촉매(10%, 10 g)는 질소 하에서 반응기 내로 로딩되었고, 생성된 반응 혼합물에 대해 20-30℃에서 12-24 h 동안 수소화(0.3-0.4 MPa)가 수행되었다. 이 시점에서 HPLC 분석이 수행되어 출발 물질의 1% 미만이 잔존함을 확인하였다. 반응 혼합물은 셀라이트(50-100 g)의 패드를 통해 여과되었고, 셀라이트는 MeOH(200 g)로 세척되었다. 조합된 여과물은 이차 반응기 R2 내로 충전되었고, 40℃ 미만의 진공에서 약 400 mL로 증발되었다. MeOH(200 g) 중의 HCl(30-35 g) 용액은 0-10℃의 온도에서 적가하는 방식으로 반응 혼합물 내로 충전되었다. 이어서, 반응 혼합물은 20-25℃로 가온되었고, 이 온도에서 8-12 h 동안 교반되었다. 이 단계에서 HPLC 분석은 중간체 (3S,4S)-11의 1% 미만이 용액 중에 잔존함을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물은 40℃ 미만의 온도 및 진공에서 대략 200-250 mL의 부피로 농축되었다. 반응 혼합물은 20-25℃로 냉각되었고, 생성된 반응 혼합물은 20-25℃에서 교반하면서 EtOAc(1800 g)에 적가되었고, 생성된 혼합물은 20-25℃에서 12-18 h 동안 교반되었다. 고체는 질소 분위기 하에서 여과 분리되었고, EtOAc(100 g)로 세척되었다. 고체는 20-30℃ 및 질소 유동 하에서 18-24 h 동안 건조되었다. (3S,4S)-12의 수율은 일반적으로 70-100% 범위 내였다.
(3S,4S)- 트랜스 -6-(4-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-피롤리딘-3-일)-3-(테트라히드로-피란-4-일)-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온( P3.1 )
디클로로메탄(1330 g)은 질소 하의 실온에서 일차 반응기 R1 내에 충전되었고, 화합물 (S,S)-12(100 g, 0.238 mol)가 첨가되었고, 이어서 2-클로로메틸피리미딘 히드로클로라이드(47.2 g, 0.286 mol)가 첨가되었으며, 반응 혼합물은 교반하면서 0-10℃로 냉각되었다. N,N-디이소프로필에틸아민(153 g, 1.19 mol)은 0-10℃의 온도에서 적가되었고, 반응 혼합물은 20-30℃로 가온되었고, 이 온도에서 44-48 h 동안 교반되었다. 이 시점에서 HPLC 분석이 수행되어 5% 이하의 (S,S)-12가 잔존하는지 확인하였다(이 테스트가 실패하는 경우에 대비하여 3.9 g 부분의 2-클로로메틸피리미딘 히드로클로라이드가 첨가되었고, 반응은 20-30℃에서 다른 44-48 h 동안 교반되었다). 물(500 g)은 20-30℃에서 반응 혼합물에 첨가되었고, 반응은 이 온도에서 1-2 h 동안 교반되었다. 저부 층은 이차 반응기 R2로 이전되었다. 디클로로메탄(266 g)은 R1 내에 충전되었고, 혼합물은 20-30℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 저부 층은 R2로 이전되었고, 이어서 물(200 g)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 0-10℃로 냉각되었다. 반응기는 반응 혼합물의 pH가 2-4에 도달할 때까지 0-10℃의 온도에서 교반하면서 진한 HCl(약 80 g)이 적가되는 동안 교반되었고, 그리고 나서 반응 혼합물은 0-10℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 교반은 정지되었고, 상들은 분리되도록 하였다. 저부 층은 이제 비어 있는 R1 내로 충전되었고, 이어서 물(100 g)이 충전되었다. R1은 0-10℃에서 1-2 h 동안 교반되었고, 그리고 나서 상부 층은 R2로 이전되었다. R2 내의 반응 혼합물은 10-20℃로 가온되었고, 나트륨 카르보네이트(50 g)는 8-9의 pH에 도달할 때까지 10-20℃에서 서서히 충전되었다(주의: 가스 분출). DCM(266 g)은 R2 내로 충전되었고, 반응기는 및 10-30℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 저부(유기) 층은 R1으로 이전되었다. DCM(266 g)은 R2 내로 충전되었고, 반응기는 10-30℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 저부(유기) 층은 R1으로 이전되었다. DCM(266 g)은 R2 내로 충전되었고, 반응기는 10-30℃에서 1-2 h 동안 교반되었다. 저부(유기) 층은 R1으로 이전되었다. R1 내의 혼합물은 나트륨 설페이트(50 g)의 플러그를 통해 R2 내로 여과되었고, 필터는 DCM(133 g)으로 세척되었다. 조합된 여과물은 45℃ 미만의 온도 및 진공 하에서 대략 266-400 g으로 농축되었다. 이소프로판올(600 g)은 R2 내로 충전되었고, 생성된 혼합물은 45℃ 미만의 온도 및 진공 하에서 농축되었다. 생성된 혼합물은 20-30℃로 냉각되었고, 시드 결정(100 mg)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 20-30℃에서 1-4 h 동안 교반되었다. 헵탄(100 g)은 20-30℃에서 반응 혼합물 내로 충전되었고, 이어서 시드 결정(100 mg)이 충전되었다. 생성된 반응 혼합물은 20-30℃에서 1-4 h 동안 교반되었다. 헵탄(300 g)은 20-30℃에서 반응 혼합물 내로 충전되었고, 생성된 반응 혼합물은 20-30℃에서 6-12 h 동안 교반되었다. 고체는 여과 분리되었고, 이소프로판올:헵탄의 혼합물(1:3, 100 g)로 세척되었다. 고체는 40-45℃의 진공 하에서 18-24 h 동안 건조되었다. 생성된 고체의 HPLC 분석에 의해 순도가 97.5%보다 더 좋다는 것이 확인되었다. (S,S)-P3.1의 수율은 일반적으로 50-80% 범위 내였다.
실시예 2. 화합물 P3.1 의 제형
화합물 P3.1에 대한 안정성 연구는 완료되었다. 화합물 P3.1의 샘플은 이중벽 폴리에틸렌 파우치에 나누어 담고, 묶은 후 알루미늄 파우치 내에 가열 밀봉하였다. 샘플은 3개월의 기간에 걸쳐 수행된 테스트에서 상온 및 40℃-45℃(습도 조절은 하지 않음)에서 저장되었다. 연구가 지속되는 동안 실온 또는 가속 조건에서 재료의 외관 또는 순도에 변화는 없었는데, 이는 약물이 가속 온도 조건에 의해 쉽게 영향받지 않는다는 것을 나타낸다.
다른 안정성 연구에서 화합물 P3.1은 대략 40 mg/mL의 정제수에 용해되었고, 8일의 기간에 걸쳐 순도에 대해 평가되었다. 샘플은 냉장 조건 및 주위 조건 둘 다에서 저장되었고, T = 0, 2일째, 및 8일째에 테스트되었다. 연구 과정에 걸쳐 화합물의 순도 또는 용액의 외관에 대한 현저한 변화는 관찰되지 않았다.
여전히 다른 안정성 연구에서, 연구 디자인은 25℃±2℃ / 60% 상대 습도(RH)±5% RH 뿐만 아니라 40℃±2℃ / 75% RH±5% RH 둘 다에서의 샘플 저장을 포함한다. 샘플은 화합물 P3.1을 포장하기 위해 사용된 것과 상응하는 백에 저장된다. 본 연구는 가속 온도에서 최대 6개월 및 25℃의 규정된 저장 온도에서 36개월 동안 화합물 P3.1의 안정성을 평가하기 위해 디자인된다.
화합물 P3.1 포장은 불투명한 백색 젤라틴 캡슐 내로 화합물을 직접 충전함으로써 제조된다(캡슐내 분말, PIC). 결합제, 벌크화제, 또는 다른 부형제는 첨가되지 않는다. 상기 캡슐은 10 내지 100 mg의 화합물 P3.1을 함유한다.
포장은 6개월 내지 36개월의 안정성 연구에서 모니터링된다. 조건은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH(6개월만)를 포함한다. 테스트는 외관, 분석 및 관련 물질, 및 용해 및 습기 분석을 포함한다. 또한, 5℃ 암(arm)이 포함되나, 연구의 25℃ 암에서 생성물 불안정성의 징후가 존재하지 않으면 테스트되지 않는다.
대안적으로, 투여 형태는 화합물 P3.1과 선택된 부형제를 블렌딩함으로써 제조된다. 사용될 수 있는 부형제는 하기 표 2에 요약되어 있다:

Claims (12)

  1. 6-[(3S,4S)-4-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일]-3-테트라히드로피란-4-일-7H-이미다조[1,5-a]피라진-8-온(화합물 P3.1)을 합성하는 방법으로서,
    A. 하기 반응식에 따라 중간체 4를 합성하는 단계;
    ,
    B. 하기 반응식에 따라 중간체 9를 합성하는 단계;
    , 및
    C. 하기 반응식에 따라 화합물 P3.1을 합성하는 단계;

    를 포함하고,
    임의의 중간체 및 최종 생성물의 거울상 이성질체 형태의 키랄 크로마토그래피 분리를 포함하지 않는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 P3.1의 수율이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 P3.1의 키랄 순도가 95.0% 초과, 96.0% 초과, 97.0% 초과, 98.0% 초과, 99.0% 초과, 99.5% 초과, 99.8% 초과, 또는 99.9% 초과인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 P3.1의 순도가 95.0% 초과, 96.0% 초과, 97.0% 초과, 98.0% 초과, 99.0% 초과, 99.5% 초과, 99.8% 초과, 또는 99.9% 초과인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 불순물의 수준이 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만인 방법.
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