KR102623161B1 - Pd-l1 친화도가 증가된 pd-1 변이체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PD-L1과의 결합력 증대를 위한 최소의 돌연변이를 가지는 PD-1 변이체에 관한 것으로, 본 발명의 PD-1 변이체는 종래의 PD-1 및 PD-1 변이체에 비해 더 적은 돌연변이를 가지면서도 이들보다 현저히 증가된 PD-L1과의 결합력을 가져 면역원성 문제가 해결될 수 있으며, 이들 변이체는 기존의 항체 치료제에 비해서도 굉장히 작은 크기의 단백질이기 때문에 종양 미세 환경 속의 종양과 면역 세포들의 PD-1/PD-L1 결합을 효과적으로 저해할 수 있으면서 종래의 PD-1의 PD-L1에 대한 낮은 결합력 문제점을 해결하였으므로, 치료제로서 치료 효과가 월등히 향상될 수 있고, PD-L1 발현양을 탐지하기 위한 영상화제(imaging agent)로도 활용 가능한 효과가 있다.
Description
본 발명은 PD-L1에 대한 친화도가 향상된 PD-1 변이체에 관한 것으로, PD-L1과의 결합력 증대를 위한 최소의 돌연변이를 가지는 PD-1 변이체에 관한 것이다.
암 치료를 위한 의약품은 크게 저분자 의약품과 고분자 의약품으로 나뉘며 특이성이 없어 부작용이 상대적으로 큰 저분자 의약품에 비해 특이성이 있는 고분자 의약품이 치료제로서 각광을 받고 있다. 암세포들은 면역세포들에 의한 살상 작용기작을 회피하기 위해 정상세포들이 면역세포 활성화를 억제할 때 이용되는 면역관문(immune checkpoint) 단백질을 세포 표면에 발현하고 있어, 최근 암을 치료하기 위한 방법으로써 면역관문 억제 단백질에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
면역관문 억제 단백질 중 특히 PD-1/PD-L1 결합의 차단이 암치료에 큰 효과가 있으며, 다른 면역관문 억제 단백질에 비해 부작용이 적다는 결과가 학계에 보고되었다 (J. Naidoo et al. (2015) Annals of Oncology, Lucia Gelao et al. (2014) Toxins, Gorge K. Philips et al (2015) International Immunology). PD-1 수용체는 T 세포, B 세포, 자연 살해(natural killer; NK)/자연 살해 T(natural killer T; NKT) 세포 등을 포함한 활성화된 면역세포 타입들의 표면에서 발현된다 (Goodman, Patel & Kurzrock, PD-1-PD-L1 immune-checkpoint blockade in B-cell lymphomas, Nature Reviews Clinical Oncology, 14:203-220,2017.). PD-1은 T 세포 활성의 음성 조절인자이고, 종양 표면에서 PD-1과 이의 리간드들 중 하나인 PD-L1의 상호작용은 효과적인 면역 반응을 생성하는 활성화된 T 세포의 능력을 감소시키는 면역관문 차단을 나타낸다. 종양 세포 표면에서 높은 수준의 PD-L1의 발현은 세포독성 활성을 비롯한 T 세포 기능들을 억제함으로써 항-종양 반응으로부터 벗어나는 것을 가능하게 한다. PD-L1은 많은 암들에서 과다발현되고 종종 좋지 않은 예후와 관련되어 있다 (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813; Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381). 흥미롭게도, 정상 조직 내의 T 림프구 및 말초 혈액 T 림프구와 대조적으로, 대다수의 종양 침윤 T 림프구들은 PD-1을 우세하게 발현하고, 이것은 종양 반응성 T 세포 상에서의 PD-1의 상향조절이 손상된 항종양 면역 반응에 기여할 수 있다는 것을 시사한다 (Blood 2009 114(8): 1537). 이것은 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화의 약화 및 면역 감시의 회피를 초래하는 PD-L1 발현 종양 세포에 의해 매개된 PD-L1 신호전달의 활용에 기인할 수 있다 (Sharpe et al., Nat Rev 2002, Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677). 따라서, PD-L1/PD-1 상호작용의 억제는 종양의 CD8+ T 세포 매개 사멸을 향상시킬 수 있다. PD-L1 신호전달의 억제는 암의 치료 (예를 들면, 종양 면역), 및 급성 감염 및 만성 (예를 들면, 지속적) 감염 둘 다를 포함하는 감염에 대한 T 세포 면역을 향상시키는 수단으로서 제안되었다. 최적 치료적 치료는 PD-1 수용체/리간드 상호작용의 차단을, 종양 성장을 직접적으로 억제하는 물질과 병용할 수 있다. 다양한 암들의 치료, 안정화, 예방 및/또는 발생 지연을 위한 최적 요법에 대한 필요성이 남아있다.
PD-1 또는 PD-L1을 표적하는 치료용 항체는 리간드-수용체 상호작용을 차단하고 종양 미세 환경으로 면역 기능을 회복시킨다. 이러한 mAb들의 사용은 많은 암 타입들에 대하여 흥미진진한 임상 반응을 나타내었고, 점점 더 많은 수의 mAb들이 임상 개발에 진입하여 왔다. PD-1 및 PD-L1을 표적하는 여러 치료용 모노클로날 항체(monoclonal antibodies; mAb)들이 시판되고 있으며, FDA와 EMA에서는 12 종 이상의 전통적이고 이중특이적인 mAb들이 검토되고 있다. PD-1과 PD-L1 결합력을 억제하는 Anti-PD1 항체 치료제들인 BMS사의 Opdivo (nivolumab), Merck사의 Keytruda (Pembrolizumab), Regeneron사에서 개발된 Libtayo (Cemiplimab)들과 Anti-PD-L1 항체 치료제들인 Roche사의 Tecentriq (Atezolizumab), AstraZeneca사의 Imfinzi (Durvalumab), Merck Sereno사의 Bavencio (Avelumab)들이 최근 US FDA 승인을 받아서 임상에서 난치성 암치료에 혁신을 가져오고 있다. 이러한 PD-1/PD-L1 상호작용 억제 항체 치료제들의 임상 수요는 폭발적으로 증가하여 Opdivo의 경우 2018년 매출액이 7.5 billion US$와 Keytruda의 경우 7.1 billion US$로 매출액 기준 전문의약품 상위 4위와 6위에 위치하고 있으며, 이러한 면역관문 억제 치료용 항체들의 임상 수요는 앞으로도 더욱 확대될 것으로 전망되고 있다.
다만, 항체는 분자량 150,000의 거대 분자 단백질이기 때문에 암 조직 내부로 침투가 어려워 암 미세환경 (tumor micro-environment) 내부 종양세포들과 면역세포들의 PD-1/PD-L1 결합을 저해하기가 어려운 단점이 존재한다. 보다 효과적인 치료를 위해서는 항체보다 크기가 훨씬 작으면서 암 조직 내부로 침투가 용이한 단백질 치료제 필요성이 대두되었다.
그러나, 인간 T 세포의 세포외 도메인(ectodomain)으로 노출된 PD-1 단백질은 크기가 작고 종양에 발현되는 PD-L1 분자에 결합할 수 있는 특성을 가지고 있어, 효과적인 면역관문 억제를 통한 암치료를 위해서는 크기가 PD-L1에 비해 작아서 세포 침투력이 우수한 PD-1이 보다 적합하나, 야생형 PD-1은 PD-L1에 매우 낮은 친화도 (평형해리상수 = ~8.7 μM)로 결합하는 문제점이 있어왔다.
본 발명의 목적은 PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 PD-L1 검출용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 PD-L1의 특이적 검출 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체의 생산 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 PD-1 변이체를 포함하는 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 PD-1 변이체를 포함하는 PD-L1 검출용 조성물을 제공한다
또한, 본 발명은 상기 PD-1 변이체를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 PD-1 변이체를 포함하는 암 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 PD-L1의 특이적 검출 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체의 생산 방법을 제공한다
본 발명의 PD-1 변이체는 종래의 PD-1 및 PD-1 변이체에 비해 더 적은 돌연변이를 가지면서도 이들보다 현저히 증가된 PD-L1과의 결합력을 가져 면역원성 문제가 해결될 수 있으며, 이들 변이체는 기존의 항체 치료제에 비해서도 굉장히 작은 크기의 단백질이기 때문에 종양 미세 환경 속의 종양과 면역 세포들의 PD-1/PD-L1 결합을 효과적으로 저해할 수 있으면서 종래의 PD-1의 PD-L1에 대한 낮은 결합력 문제점을 해결하였으므로, 치료제로서 치료 효과가 월등히 향상될 수 있고, PD-L1 발현양을 탐지하기 위한 영상화제(imaging agent)로도 활용 가능한 효과가 있다.
도 1은 선행연구에서 PD-L1에 대한 가장 높은 결합력을 보여 발굴한 JY101 변이체의 PD-L1과의 결합력에 결정적인 돌연변이 위치(critical mutation site)를 확인한 도이다.
도 2는 결합력 상승 돌연변이를 가지는 N-IITV 변이체 및 이의 무당화 변이체 Q-IITV의 아미노산 서열을 야생형과 비교한 도이다.
도 3은 PD-1 변이체들의 PD-L1과의 결합력을 탐색하기 위한 이합체(dimeric) 인간 PD-L1 (PD-L1-Fc)를 포함하는 pMaz 벡터 및 정제된 이합체 PD-L1 단백질의 SDS-PAGE 젤 사진을 나타낸 도이다.
도 4는 형광 표지된 이합체 PD-L1의 활성을 PD-1 변이체들과의 결합력으로 확인한 도이다.
도 5는 야생형 PD-1, 선행연구의 JY101 변이체, N-IITV 변이체 및 Q-IITV 변이체들을 각각 디스플레이하고 있는 대장균 세포들의 PD-L1 결합력 분석 결과를 이합체 인간 PD-L1 (PD-L1-Fc)을 확인한 도이다.
도 6은 야생형 PD-1, 선행 특허의 CKJ 52, 실시예 5에서 제작된 CKJ 52-Y69T 및 본 발명의 N_IITV 변이체의 PD-L1에 대한 결합력 분석 결과를 비교한 도이다.
도 2는 결합력 상승 돌연변이를 가지는 N-IITV 변이체 및 이의 무당화 변이체 Q-IITV의 아미노산 서열을 야생형과 비교한 도이다.
도 3은 PD-1 변이체들의 PD-L1과의 결합력을 탐색하기 위한 이합체(dimeric) 인간 PD-L1 (PD-L1-Fc)를 포함하는 pMaz 벡터 및 정제된 이합체 PD-L1 단백질의 SDS-PAGE 젤 사진을 나타낸 도이다.
도 4는 형광 표지된 이합체 PD-L1의 활성을 PD-1 변이체들과의 결합력으로 확인한 도이다.
도 5는 야생형 PD-1, 선행연구의 JY101 변이체, N-IITV 변이체 및 Q-IITV 변이체들을 각각 디스플레이하고 있는 대장균 세포들의 PD-L1 결합력 분석 결과를 이합체 인간 PD-L1 (PD-L1-Fc)을 확인한 도이다.
도 6은 야생형 PD-1, 선행 특허의 CKJ 52, 실시예 5에서 제작된 CKJ 52-Y69T 및 본 발명의 N_IITV 변이체의 PD-L1에 대한 결합력 분석 결과를 비교한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 통합된다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
일 측면에서, 본 발명은 야생형(Wild type) PD-1의 아미노산에서 F13I, M46I, C69T 및 G100V의 아미노산 치환을 포함하는, PD-L1(Programmed death-ligand 1)과의 결합력이 증대된 PD-1(Programmed cell death protein-1) 변이체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 야생형 PD-1의 아미노산은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 아미노산 위치는 서열번호 1의 아미노산 서열을 기준으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 PD-1 변이체는 F13I, M46I, C69T 및 G100V의 아미노산 치환을 포함할 수 있으며, 이로 인해 PD-L1과의 결합력이 가장 현저하게 증대된 서열번호 2의 N-IITV 변이체일 수 있다.
본 발명의 PD-1 변이체는 야생형 PD-1 단백질 (또는 펩타이드)에서 일부 아미노산 서열이 치환된 것을 말하며,
본 발명에서 사용된, 용어 "변이체"는 기준 물질과 비교하였을 때 최소한 한개의 아미노산 차이(치환, 삽입 또는 결손)를 포함하는 대응하는 아미노산 서열을 말한다. 특정 구체예들에 있어서 "변이체"는 기준 서열과 비교하였을 때 높은 아미노산 서열 상동성(homology) 및/또는 보존적 아미노산 치환, 결손 및/또는 삽입을 가진다. 또한, 본 발명에서 사용된, 용어 "PD-1 변이체"는 이의 PD-L1과의 결합 활성을 조절하기 위하여 하나 또는 그 이상의 아미노산에서 돌연변이된 PD-1 변이체 단백질을 말한다.
구체적으로, 본 발명의 PD-1 변이체는 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 당해 분야의 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펩타이드들은, 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다:
(a) 펩타이드를 고체상 또는 액체상 방법의 수단으로 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 분리 및 정제하는 방법; 또는
(b) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주세포 내에서 발현시키고, 발현 생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는
(c) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관 내 발현을 수행하고, 발현 생성물을 회수하는 방법; 또는
(a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 펩타이드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 펩타이드를 수득하고, 당해 펩타이드를 회수하는 방법.
보다 구체적인 예로, 유전자 조작을 통하여, 본 발명의 PD-1 변이체를 코딩하는 유전자를 제조하고 이를 숙주 세포에 형질전환시킨 후, 발현하여 본 발명의 PD-1 변이체를 생산할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체를 코딩하는 핵산분자, 이를 포함하는 벡터 및 상기 벡터를 포함하는 숙주세포에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "핵산분자"는 단일가닥 또는 이중가닥 형태로 존재하는 디옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드이며, 다르게 특별하게 언급되어 있지 않은 한 자연의 핵산 유사체를 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs , John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews , 90:543-584(1990)).
본 발명에서 사용되는 용어 "벡터"는 숙주 세포에 삽입되어 숙주 세포 게놈과 재조합되고 이에 삽입되거나, 또는 에피좀으로서 자발적으로 복제하는 컴피턴트 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산을 의미한다. 이러한 벡터로는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "숙주 세포"는 하나 이상의 DNA 또는 벡터가 도입되는 진핵 또는 원핵 세포를 가리키며, 특정 대상 세포만이 아니라 그 자손 혹은 잠재적 자손까지도 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 어떤 변형이 돌연변이 혹은 환경적 영향 때문에 후속 세대에 일어날 수 있기 때문에 사실 상기 자손은 부모 세포와 동일하지는 않지만, 본 발명에서 사용된 바와 같이 상기 용어의 범주 내에서 여전히 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체, 이의 핵산분자 또는 이를 포함하는 벡터를 포함하는 PD-L1 및 PD-1의 결합 억제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체를 포함하는, PD-L1 검출용 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 PD-L1의 단백질 발현량을 검출 및 정량할 수 있다.
일 구현예에서, PD-1 변이체는 발색효소, 방사성 동위원소, 크로모포어(chromopore), 발광물질 및 형광물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나로 표지될 수 있으며, 형광물질은 Cy(cyanine) 계열, 로다민(Rhodamine) 계열, 알렉사(Alexa) 계열, BODIPY 계열 또는 ROX 계열의 형광물질일 수 있으며, 나일 레드 (Nile Red), 보디피 (BODIPY, 4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene), 시아닌 (cyanine), 플루오레세인 (fluorescein), 로다민 (rhodamine), 쿠마린 (coumarine) 또는 알렉사 (Alexa)일 수 있다.
본 발명의 PD-1 변이체는 PD-L1의 발현량을 검출 및 정량할 수 있기 때문에, 암 환자들의 PD-L1 과발현 유무를 확인한 후 투여하는 종래의 면역관문 억제 항체 치료제들의 투여 전에 이용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체를 포함하는, 생체 이미징용 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체, 이의 핵산분자 또는 이를 포함하는 벡터를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나, 다른 통상적인 생물학적 요법, 화학 요법 또는 방사 요법과 함께 이용될 수도 있으며, 이러한 병행 요법을 실시하는 경우에는 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다. 본 발명을 암의 예방 및 치료에 이용하는 경우 상기 조성물과 함께 이용될 수 있는 화학 요법제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 프로카르바진(procarbazine), 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 클로라부실(chlorambucil), 비술판(bisulfan), 니트로소우레아(nitrosourea), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen), 택솔(taxol), 트랜스플라티눔(transplatinum), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 빈크리스틴(vincristin), 빈블라스틴(vinblastin) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등을 포함한다. 본 발명의 조성물과 함께 이용될 수 있는 방사 요법은 X-선 조사 및 γ-선 조사 등이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 PD-1 변이체 또는 이를 포함하는 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 정상 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 단백질을 0.0001 내지 10 중량 %로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량 %를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체를 포함하는 암 진단용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "검출" 또는 "측정"은 검출 또는 측정된 대상의 농도를 정량하는 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 암 진단용 조성물을 포함하는, 암 진단 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 키트는 대상체 또는 환자로부터 생체 시료를 수집하기 위한 도구 및/또는 시약 뿐 아니라 그 시료로부터 게놈 DNA, cDNA, RNA 또는 단백질을 준비하기 위한 도구 및/또는 시약을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 “암 진단 키트”는 본 발명의 암 진단용 조성물이 포함된 키트를 의미한다. 따라서, 상기 표현 “암 진단 키트”는 “암 진단용 조성물”과 서로 교차 또는 혼용하여 사용이 가능하다. 본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는 지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)(예컨대, 전-전이성 또는 전이성 암 상태의 동정, 암의 단계 결정 또는 치료에 대한 암의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다.
본 발명의 PD-1 변이체는 암세포가 면역세포들에 의한 살상 작용기작을 회피하기 위해 발현하는 PD-L1과 현저히 증대된 결합력으로 특이적으로 결합함으로써 면역세포에 의한 암세포 사멸을 통한 항암 활성을 가지며, 암세포 특이적으로 결합하기 때문에 암의 진단에도 사용되는 테라노스틱 제제로서 사용될 수 있다. 또한, scFv 대신 PD-1 변이체를 포함하는 CAR(chimeric antigen receptor)-T 세포를 제작하여 항암제로 이용될 수 있으며, 항암제와 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는 항암보조제로서도 사용될 수 있다. 아울러, 암세포의 PD-L1과 강력하게 결합하기 때문에, 암세포를 표적화하는 약물전달체로서도 이용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 대상으로부터 분리된 생물학적 시료와 본 발명의 PD-1 변이체를 접촉시키는 단계; 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준을 확인하는 단계; 및 정상 대조군 시료에서의 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 암 진단을 위한 정보제공 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 대상으로부터 분리된 생물학적 시료에서의 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준이 정상 대조군 시료에서의 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준이 에 비해 높은 경우, 상기 검사 대상이 암일 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "시료(샘플)"는 대상 또는 환자로부터 얻은 생물학적 시료를 의미한다. 생물학적 시료의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 PD-1 변이체와 시료를 접촉시키는 단계 및 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, PD-L1의 특이적 검출 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PD-1 변이체를 코딩하는 핵산분자를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주세포를 배양하는 단계; 및 상기 숙주세포에 의해 발현된 PD-1 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체의 생산 방법에 관한 것이다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. PD-1 변이체의 결합력 증가에 중요한 돌연변이 탐색
본 발명의 발명자가 선행연구에서 PD-L1에 대한 가장 높은 결합력을 보여 발굴한 JY101 변이체 (L1S, F13I, L17M, S36P, M46I, C69T, G79R, G100V, L114P 및 A139L)의 결정적 돌연변이 위치(critical mutation site)를 확인하기 위해 JY 101 의 총 10개의 돌연변이 S1, I13, M17, P36, I46, T69, R79, V100, P114 및 L139를 야생형 PD-1 아미노산으로 하나씩 치환하였다 (S1L, I13F, M17L, P36S, I46M, T69C, R79G, V100G, P114L, L139A). 이를 위해 디자인한 프라이머와 Pfu turbo polymerase (Agilent)를 사용하여 Quikchange PCR 기법으로 유전체를 증폭하였으며, 증폭된 유전자를 Jude1에 트랜스포메이션(transformation)하여 시퀀스를 확인하였다. 구체적으로, JY 101과 10가지의 변이체 (S1L, I13F, M17L, P36S, I46M, T69C, R79G, V100G, P114L, L139A)의 유전자를 발현하는 대장균을 각각 2% glucose와 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 TB 배지에서 37℃, 250 rpm으로 16시간 배양하였다. 배양된 세포를 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 6 ml의 TB 배지에 1:50 비율로 접종하였다. OD600=0.5까지 배양한 후 20분간 25℃, 250 rpm에서 쿨링 과정을 거친 후 1 mM IPTG를 첨가하여 25℃에서 250 rpm으로 5시간 동안 단백질을 과발현하였다. 단백질이 과발현된 대장균을 OD600 정규화를 통해 동일한 양 만큼씩 e-튜브에 넣고 14,000 rpm로 1 분간 원심분리하여 세포를 회수하였다. 잔여 배지를 제거하기 위해 e-튜브의 세포를 1 ml의 10 mM Tris-HCl(pH 8.0)을 사용하여 재현탁하고 13,500 rpm으로 1분간 원심분리하는 세척 과정을 2회 반복하였다. 세포를 1 ml의 STE [0.5 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA (pH 8.0)] 용액을 사용하여 재현탁하고 37℃에서 30 분간 로테이션(rotation)시킴으로써 세포 외막을 제거하였다. 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하여 대장균을 모은 후, 상등액을 제거하였다. 원심분리된 대장균은 1 ml의 Solution A [0.5 M sucrose, 20 mM MgCl2, 10 mM MOPS pH6.8]로 재현탁한 후 13,500rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 1 ml의 Solution A 및 50 mg/ml 리소자임 용액(lysozyme solution) 20 μl의 혼합 용액을 1 ml 첨가해 원심분리된 대장균을 재현탁한 뒤 37℃에서 15 분간 로테이션하여 펩티도글리칸 층을 제거하였다. 원심분리 후 상등액을 제거하고 1 ml의 PBS로 재현탁한 뒤 300 μl를 취해 700 μl의 PBS 및 3 nM의 사합체(tetrameric) PD-L1-Alexa488 프로브를 넣고 상온에서 로테이션하여 스페로플라스트(spheroplast)를 형광 프로브로 표지하였다. 표지 과정을 1시간 거친 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 상등액을 버리고 원심분리된 대장균을 1 ml의 PBS로 1회 세척한 뒤 다시 13,500 rpm에서 1 분간 원심분리하였다. 원심분리된 대장균을 1ml의 PBS로 재현탁한 후, Guava (Merck Millipore) 장비를 이용해 분석하였다. 그 결과, 13I, 46I, 69T 및 100V 총 4군데를 각각 야생형 PD-1의 아미노산으로 바꿨을 때 결합력이 상당히 저하되는 것으로 나타나 (도 1), 이 4 곳의 돌연변이 위치가 PD-L1과의 결합력에 중요하다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 결합력 상승 돌연변이를 가지는 변이체 (N-IITV) 및 이의 무당화 변이체 (Q-IITV) 제작
2-1. N-IITV 제작
상기 실시예 1에서 확인한 JY 101 변이체의 결합력 상승 돌연변이 4가지 (13I, 46I, 69T 및 100V)를 가지는 PD-1 변이체 N-IITV를 제작하였다. 구체적으로, 총 8개의 프라이머와 Vent 폴리머레이즈를 이용하여 Gene assembly PCR로 유전체를 증폭한 뒤, 증폭된 유전체를 SfiI 효소 처리하였다. SfiI 처리된 DNA를 마찬가지로 SfiI 처리된 pMopac12-NlpA-FLAG 벡터에 라이게이션하여 pMopac12-NlpA-PD1_N-IITV-FLAG 벡터를 제조하였다. 그 후 대장균 Jude1에 트랜스포메이션하여 단일 클론을 확보한 뒤 염기서열 분석을 통해 pMopac-12 벡터 삽입을 확인함으로써 PD-L1과의 결합력 상승 주요 돌연변이 4가지를 가지는 PD-1 변이체 N-IITV을 확보하였다 (도 2의 N-IITV).
2-2. Q-IITV 제작
상기 N-IITV 변이체와 같이 JY 101 변이체의 결합력 상승 돌연변이 4가지 (13I, 46I, 69T 및 100V)를 가지면서 무당화 특성을 가지는 변이체를 제작하기 위해, 야생형 PD-1의 총 4 곳 (25N, 34N, 50N 및 92N)의 N-당화 위치를 아스파라진(N)과 가장 성질이 비슷하고 유사한 구조를 가지지만 당화는 되지 않는 글루타민(Q)으로 치환한 새로운 PD-1 변이체 Q-IITV (F13I, N25Q, N34Q, M46I, N50Q, C69T, N92Q 및 G100V)를 제작하였다. 이를 위해, Q-IITV (F13I, N25Q, N34Q, M46I, N50Q, C69T, N92Q 및 G100V) 유전체를 합성하고(Genescript), 합성한 유전체를 프라이머와 Vent 폴리머레이즈를 사용하여 PCR로 증폭한 뒤, SfiI 효소를 처리하여 SfiI 처리된 pMopac12-NlpA-FLAG 벡터에 라이게이션하여 pMopac12-NlpA-PD1_Q-IITV-FLAG 벡터를 제조하였다. 그 후 대장균 Jude1에 트랜스포메이션하여 단일 클론을 확보하고 염기서열 분석을 통해 pMopac-12 벡터에 성공적으로 삽입된 것을 확인하였다 (도 2의 Q-IITV).
실시예 3. PD-1 변이체들의 PD-L1과의 결합력을 탐색하기 위한 이합체(dimeric) 인간 PD-L1 (PD-L1-Fc) 제작
3-1. PD-L1-Fc 클로닝
결합 활성(Avidity)을 높혀 더 효율적으로 발굴된 변이체들의 PD-L1 과의 결합력을 탐색하기 위해, 결합 활성(Avidity)을 높혀 더 효율적으로 무당화 PD-1 변이체를 스크리닝하기 위해, PD-L1의 C-말단 부분에 항체 IgG의 Fc 도메인을 발현시켜 이합체화 반응(dimerization)을 유도하고 Fc와 PD-L1 사이에는 GS 링커를 넣어 각각의 단백질의 유동성을 확보하였다. 구체적으로, PD-L1과 Fc 유전자를 프라이머 및 Vent 폴리머레이즈 (New England Biolab)를 사용해 각각 증폭한 후, Vent 폴리머레이즈를 사용해서 assembly PCR을 진행하였다. 제작한 유전자를 BssHII 및 XbaI (New England Biolab)을 처리하고, 제한효소 처리된 PD-L1-Fc 유전자를 동일한 제한효소가 처리된 pMAZ 벡터에 라이게이션하였다. 라이게이션된 플라스미드를 Jude1 대장균에 트랜스포메이션한 후, 단일 클론을 확보하여 염기서열 분석을 통해 PD-L1-Fc가 pMAZ 벡터에 성공적으로 삽입되었음을 확인하였다.
3-2. PD-L1-Fc의 동물세포 발현, 정제 및 표지화
Expi293F 세포를 2x106 cells/ml의 밀도로 300 ml 계대배양하고 하루 뒤, 상기 실시예 3-1에서 제작한 PD-L1-Fc 발현벡터를 PEI를 이용하여 Expi293F 동물세포에 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션한 세포를 CO2 진탕배양기에서 37 ℃, 125 rpm, 8% CO2의 조건으로 7일간 배양한 후 원심 분리하여 상등액만 취하였다. 그 후 25x PBS를 이용해 평형을 맞추고 바틀 탑 필터를 이용해 0.2 μm 필터 (Merck Millipore)로 여과하였다. 여과된 배양액을 Protein A resin 1 ml을 넣어 주고 4 ℃에서 16 시간 교반 한 후 컬럼에 통과시켜 레진을 회수한 후 10 ml PBS로 세척하였다. 세척한 레진을 100 mM glycine pH 2.7 buffer로 용출한 후 1M Tris-HCl pH 8.0을 이용하여 중화시켜 정제된 PD-L1 이합체 단백질을 수득하였다 (도 3). 정제된 PD-L1 이합체 단백질을 Alexa-488 labeling kit를 사용해 형광표지화하였다. 형광표지된 이합체 PD-L1의 결합력을 확인하기 위해, 야생형 PD-1 및 JY 101의 유전자를 발현하는 대장균을 각각 2% glucose 및 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 TB 배지에서 37℃에서 250 rpm으로 16시간 배양하였다. 배양된 세포를 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 6 ml의 TB 배지에 1:50 비율로 접종하였다. OD600=0.5까지 배양한 후 20분간 25℃에서 250 rpm으로 쿨링 과정을 거치고, 1 mM IPTG를 첨가하여 25℃에서 250 rpm으로 5시간 동안 단백질을 과발현시켰다. 단백질이 과발현된 대장균을 OD600 정규화를 통해 동일한 양 만큼씩 e-튜브에 넣어 14,000 rpm으로 1 분간 원심분리하여 세포를 회수하였다. 잔여 배지를 제거하기 위해 e-튜브의 세포를 1 ml의 10 mM Tris-HCl(pH 8.0)을 사용하여 재현탁하고 13,500 rpm으로 1분간 원심분리하는 세척 과정을 2회 반복하였다. 세포를 1 ml의 STE [0.5 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA (pH 8.0)]용액을 사용하여 재현탁하여 37℃에서 30 분간 로테이션을 통해 세포 외막을 제거하였다. 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리를 통해 대장균을 모은 후, 상등액을 제거하였다. 원심분리된 대장균은 1 ml의 Solution A [0.5 M sucrose, 20 mM MgCl2, 10 mM MOPS pH6.8]을 통해 재현탁후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리를 하였다. 1 ml의 Solution A와 50 mg/ml lysozyme solution 20 μl를 혼합한 용액을 1 ml 첨가해 원심 분리된 대장균을 재현탁한 뒤 37℃, 15 분간 로테이션하여 펩티도글리칸 층을 제거하였다. 원심분리 후 상등액을 제거하고 1 ml의 PBS로 재현탁한 뒤 300 μl를 취해 700 μl의 PBS와 25 nM, 50 nM의 이합체(dimeric) PD-L1-Alexa488 프로브를 넣고 상온에서 로테이션하여 스페로플라스트에 형광 프로브로 표지하였다. 표지 과정을 1시간 거친 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리를 하였다. 상등액을 버리고 원심분리된 대장균을 1 ml의 PBS로 1회 세척한 후 다시 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 원심분리된 대장균을 1ml의 PBS로 재현탁한 후, Calibur (BD Biosciences) 장비를 이용해 분석하였다. 분석 결과, 형광표지된 이합체 PD-L1이 활성이 있음을 확인할 수 있었다 (도 4).
실시예 4. 결합력 상승 돌연변이를 가지는 변이체 (N-IITV) 및 이의 무당화 변이체 (Q-IITV)의 PD-L1 결합력 분석
PD-1 변이체 JY 101, N-IITV 및 Q-IITV의 PD-L1에 대한 결합력을 검증하기 위해 야생형 PD-1, JY 101, N-IITV 및 Q-IITV를 발현하는 대장균을 각각 2% 글루코스 및 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 TB 배지에서 37℃, 250 rpm으로 16시간 배양하였다. 배양된 세포를 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 6 ml의 TB 배지에 1:100 비율로 접종하고, OD600=0.5까지 배양한 후 20분간 25℃에서 250 rpm으로 쿨링 과정을 거치고 1 mM IPTG를 첨가하여 25℃, 250 rpm, 5시간 동안 단백질을 과발현시켰다. 단백질이 과발현된 대장균을 동일한 양으로 e-튜브에 넣고 14,000 rpm, 1 분간 원심분리하여 세포를 회수하였다. 잔여 배지를 제거하기 위해 e-튜브에 넣은 세포를 1 ml의 10 mM Tris-HCl (pH 8.0)을 사용하여 재현탁하고 13,500 rpm으로 1분간 원심분리하여 2회 세척하였다. 세포를 1 ml의 STE [0.5 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA (pH 8.0)] 용액을 사용하여 재현탁하여 37℃에서 30 분간 로테이션함으로써 세포 외막을 제거한 뒤, 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하여 대장균을 모은 후, 상등액을 제거하였다. 원심분리된 대장균은 1 ml의 Solution A [0.5 M sucrose, 20 mM MgCl2, 10 mM MOPS pH6.8]으로 재현탁한 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 1 ml의 Solution A 및 50 mg/ml 리소자임 용액 20 μl의 혼합한 용액을 1 ml 첨가해 원심분리된 대장균을 재현탁한 뒤 37℃, 15 분간 로테이션하여 펩티도글리칸 층을 제거하였다. 원심분리 후 상등액을 제거하고 1 ml의 PBS로 재현탁한 뒤 300 μl를 취해 700 μl의 PBS와 상기 실시예 3에서 제작한 50 nM의 이합체 PD-L1-Fc-Alexa488 프로브를 넣고 상온에서 로테이션하여 스페로플라스트에 형광 프로브로 표지하였다. 표지 과정을 1시간 거친 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리한 뒤 상등액을 버리고 원심분리된 대장균을 1 ml의 PBS로 1회 세척한 후 다시 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 원심분리된 대장균을 1ml의 PBS로 재현탁한 후, Calibur (BD Biosciences) 장비를 이용해 PD-L1에 대한 결합력을 각각 분석하였다. 또한 대장균이 디스플레이 하고 있는 PD-1 단백질의 발현양이 형광 세기에 영향을 미칠 수 있기 때문에 발현양을 확인하기 위해 PBS로 재현탁한 뒤 남은 나머지 대장균에서 300 μl를 취해 700 μl의 PBS와 0.5 μl의 항-FLAG-FITC를 넣고 상온에서 로테이션하여 스페로플라스트에 형광 프로브로 표지하였다. 표지 과정을 1시간 거친 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리한 뒤 상등액을 버리고 원심분리된 대장균을 1 ml의 PBS로 1회 세척한 후 다시 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 원심분리된 대장균을 1ml의 PBS로 재현탁한 후, Calibur (BD Biosciences) 장비를 이용해 PD-1 단백질들의 발현양을 간접적으로 분석하였다.
그 결과, 발현양은 야생형 PD-1과 선행연구에서 발굴된 JY 101 변이체보다 본 발명의 발명에서 발굴한 N-IITV 변이체와 Q-IITV 변이체가 낮음에도 불구하고, JY 101 변이체보다 N-IITV 변이체 및 Q-IITV 변이체가 PD-L1에 대해 더 높은 결합력을 가지는 것으로 나타났다 (도 5). 이를 통해, JY 101보다 N-IIITV 및 Q-IITV가 PD-L1에 현저히 강하게 결합하는 것을 확인하였고, 특히, N-IITV가 Q-IITV보다도 PD-L1에 매우 우수한 결합력을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 5. 아미노산 변이 종류에 따른 결합력 비교
본 발명의 N-IITV 변이체의 아미노산 변이 위치에서 변이된 아미노산 종류에 따른 PD-L1과의 결합력 차이를 확인하기 위하여, 본 발명자의 선행특허 (제10-2019-0011181호)의 CKJ 52 변이체 (F13, M46I 및 C69Y) (선행특허의 서열번호 54)의 C69Y 돌연변이를 Y69T로 바꾼 CKJ 52-Y69T 변이체를 추가로 제작하였다. 이를 위해 준비한 pMopac12-NlpA-CKJ52-FLAG 플라스미드를 디자인한 프라이머와 Pfu turbo polymerase (Agilent)를 사용하여 Quikchange PCR 기법으로 유전체를 증폭한 뒤, 증폭된 유전자를 Jude1에 트랜스포메이션하여 시퀀스를 확인함으로써 CKJ 52-Y69T 변이체를 추가로 확보하였다. 그 후, 야생형 PD-1, 선행 특허의 CKJ 52, 제작된 CKJ 52-Y69T 및 본 발명의 N_IITV 변이체의 PD-L1에 대한 결합력을 검증하기 위해 야생형 PD-1, CKJ 52, CKJ 52-Y69T 및 N-IITV를 각각 발현하는 대장균을 각각 2% 글루코스 및 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 TB 배지에서 37℃, 250 rpm으로 16시간 배양하였다. 배양된 세포를 40 μg/ml의 클로람페니콜이 포함된 6 ml의 TB 배지에 1:100 비율로 접종하고, OD600=0.5까지 배양한 후 20분간 25℃, 250 rpm에서 쿨링 과정을 거친 뒤, 1 mM IPTG를 첨가하여 25℃, 250 rpm, 5시간 동안 단백질을 과발현시켰다. 단백질이 과발현된 대장균을 동일한 양으로 e-튜브에 넣고 14,000 rpm, 1 분간 원심분리하여 세포를 회수하였다. 잔여 배지를 제거하기 위해 e-튜브에 넣은 세포를 1 ml의 10 mM Tris-HCl(pH 8.0)을 사용하여 재부유하고 13,500 rpm으로 1분간 원심분리하여 2회 세척하였다. 세포를 1 ml의 STE [0.5 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, 10 mM EDTA (pH 8.0)] 용액을 사용하여 재부유하여 37℃에서 30 분간 로테이션함으로써 세포 외막을 제거한 뒤, 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하여 대장균을 모은 후, 상등액을 제거하였다. 원심분리된 대장균은 1 ml의 Solution A [0.5 M sucrose, 20 mM MgCl2, 10 mM MOPS pH6.8]으로 재부유한 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 1 ml의 Solution A 및 50 mg/ml lysozyme solution 20 μl를 혼합한 용액을 1 ml 첨가해 원심분리된 대장균을 재부유한 뒤 37℃, 15 분간 로테이션하여 펩티도글리칸 층을 제거하였다. 원심분리 후 상등액을 제거하고 1 ml의 PBS로 재부유한 뒤 300 μl를 취해 700 μl의 PBS와 200 nM의 PD-L1-Fc-Alexa488 프로브를 넣고 상온에서 로테이션하여 스페로플라스트에 형광 프로브로 표지하였다. 표지 과정을 1시간 거친 후 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리한 뒤 상등액을 버리고 원심분리된 대장균을 1 ml의 PBS로 1회 세척한 후 다시 13,500 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 원심분리된 대장균을 1ml의 PBS로 재부유한 후, Calibur (BD Biosciences) 장비를 이용해 PD-L1에 대한 결합력을 각각 분석하였다.
그 결과, CKJ 52 보다 69번 아미노산이 T로 치환된 CKJ 52-Y69T 변이체 (13I, 46I 및 69T)가 PD-L1에 대해 더 높은 결합력을 나타냈으며, 여기에 100V 돌연변이를 추가로 가지는 본 발명의 N-IITV 변이체 (13I, 46I, 69T 및 100V) 가 월등히 높은 결합력을 나타내는 것으로 나타났다 (도 6).
<110> Korea University Research and Business Foundation
<120> PD-1 variants with increased binding affinity to PD-L1
<130> DP-2020-0575
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 143
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln
130 135 140
<210> 2
<211> 143
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> N-IITV
<400> 2
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Ile Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
20 25 30
Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Ile Ser Pro
35 40 45
Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln
50 55 60
Pro Gly Gln Asp Thr Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg
65 70 75 80
Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr
85 90 95
Tyr Leu Cys Val Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu
100 105 110
Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro
115 120 125
Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln
130 135 140
Claims (14)
- 서열번호 1로 표시되는 야생형(Wild type) PD-1의 아미노산에서 F13I, M46I, C69T 및 G100V의 아미노산 치환만을 포함하는, PD-L1(Programmed death-ligand 1)과의 결합력이 증대된 PD-1(Programmed cell death protein-1) 변이체.
- 삭제
- 제 1항의 PD-1 변이체를 코딩하는 핵산분자.
- 제 3항의 핵산분자를 포함하는 벡터.
- 제 4항의 벡터를 포함하는 숙주세포.
- 삭제
- 제 1항의 PD-1 변이체를 포함하는, PD-L1 검출용 조성물.
- 제 7항에 있어서, PD-1 변이체가 발색효소, 방사성 동위원소, 크로모포어(chromopore), 발광물질 및 형광물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나로 표지된, PD-L1 검출용 조성물.
- 제 1항의 PD-1 변이체, 제 3항의 핵산분자 또는 제 4항의 벡터를 유효성분으로 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 1항의 PD-1 변이체를 포함하는 암 진단용 조성물.
- a) 대상으로부터 분리된 생물학적 시료와 제 1항의 PD-1 변이체를 접촉시키는 단계;
b) 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준을 확인하는 단계; 및
c) 정상 대조군 시료에서의 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 암 진단을 위한 정보제공 방법. - 제 1항의 PD-1 변이체와 시료를 접촉시키는 단계 및 상기 PD-1 변이체와 PD-L1의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, PD-L1의 특이적 검출 방법.
- a) 제 1항의 PD-1 변이체를 코딩하는 핵산분자를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주세포를 배양하는 단계; 및
b) 상기 숙주세포에 의해 발현된 PD-1 변이체를 회수하는 단계를 포함하는, PD-L1과의 결합력이 증대된 PD-1 변이체의 생산 방법.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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