KR102619331B1 - Novel carboxamide redox derivative of inhibiting BET protein and composition for preventing and treating ophthalmic diseases using the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 연령관련 황반변성 등의 각종 안구질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규한 저분자 화합물은 BET 단백질을 억제하여 후성유전학적 변화로 발생하는 망막손상으로 인한 염증을 개선함으로써 망막변성으로 인한 각종 안구질환을 예방하고 개선시키는 우수한 효과를 나타낸다.The present invention relates to compounds of formula (I) or formula (II), solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. In addition, the present invention relates to diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, and age-related diseases containing a compound of Formula I or Formula II, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating various eye diseases such as macular degeneration. The novel low-molecular-weight compound of the present invention improves inflammation caused by retinal damage caused by epigenetic changes by inhibiting BET protein, thereby reducing inflammation caused by retinal degeneration. It has excellent effects in preventing and improving various eye diseases.

Description

BET 단백질을 저해하는 신규한 카르복스아마이드 리독스 유도체 및 이를 이용한 안과질환 예방 및 치료용 조성물{Novel carboxamide redox derivative of inhibiting BET protein and composition for preventing and treating ophthalmic diseases using the same}Novel carboxamide redox derivative of inhibiting BET protein and composition for preventing and treating ophthalmic diseases using the same}

본 발명은 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 단백질 저해능을 나타내는 신규한 카르복스아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 안과질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 신규한 카르복스아마이드 유도체는 BET 저해 효과를 갖고, 염증반응 억제하여 망막변성을 억제함으로써 당뇨병성 망막병증, 습성 및 건성 황반변성증, 녹내장, 포도막염 등 각종 안과질환에 대한 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.The present invention relates to a novel carboxamide derivative exhibiting BET (Bromodomain Extra-Terminal) protein inhibition ability and a composition for preventing and treating ophthalmic diseases containing the same as an active ingredient. Specifically, the novel carboxamide derivative of the present invention has a BET inhibitory effect and suppresses retinal degeneration by suppressing inflammatory reactions, thereby preventing various eye diseases such as diabetic retinopathy, wet and dry macular degeneration, glaucoma, and uveitis. Pharmaceutical compositions for treatment can be provided.

히스톤의 번역 후 변형(post-translational modification; PTM)은 진핵 세포에서 유전자의 발현 및 염색질 체계화의 조절에 관여한다. 특정 라이신 잔기에서의 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸라아제 및 히스톤 탈아세틸라아제에 의해 조절되는 PTM이다. 히스톤 아세틸화는 브로모도메인이라 불리는 잘 보존된 단백질이 히스톤 및 다른 단백질에서 아세틸화 라이신에 직접 결합하여 단백질 복합체를 동원함으로써 유전자 발현을 제어한다. 인간 게놈에서 60개를 초과하는 브로모도메인 함유 단백질이 존재한다.Post-translational modifications (PTMs) of histones are involved in the regulation of gene expression and chromatin organization in eukaryotic cells. Histone acetylation at specific lysine residues is a PTM regulated by histone acetylases and histone deacetylases. Histone acetylation controls gene expression by recruiting protein complexes in which highly conserved proteins called bromodomains bind directly to acetylated lysines in histones and other proteins. There are more than 60 bromodomain-containing proteins in the human genome.

브로모도메인 함유 단백질 가운데 BET(Bromodomain Extra-Terminal) 패밀리는 BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDT를 포함하며, 정소에 국재하는 BRDT를 제외하고 나머지 단백질들은 다양한 조직에서 넓게 발현된다. 또한, BET 단백질 패밀리가 암, 대사 질환 및 염증을 비롯한 각종 질환과 관련이 있는 것으로 보고되어 왔다.Among bromodomain-containing proteins, the Bromodomain Extra-Terminal (BET) family includes BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT. Except for BRDT, which is localized in the testis, the remaining proteins are widely expressed in various tissues. Additionally, the BET protein family has been reported to be associated with various diseases, including cancer, metabolic diseases, and inflammation.

예를 들어, 염색체 전위에 의해 유발되는 BRD4 또는 BRD3, 및 고환 내 핵 단백질(NUT) 유전자의 종양원성 융합은 NUT 정중선 암종으로 명명되는 공격성 암을 초래한다(French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9; French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6). BRD3/4 브로모도메인은 이들 융합 단백질에서 보존되고, 녹다운(knockdown) 또는 선택적 BET 브로모도메인 억제제인 JQ1가 시험관내 및 동물 종양 모델 둘다에서 이들 암세포의 사멸을 야기한다(Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73). JQ1 및 다른 선택적 BET 억제제는 BET 브로모도메인에 결합하여 아세틸-리신 결합을 방지하며, 이는 BET 단백질이 염색질과 상호작용하는 것을 방지하고, 그에 의해 전사를 조절하는 것을 방지하는 것으로 알려져 있다.For example, oncogenic fusions of BRD4 or BRD3, and nuclear protein in the testis (NUT) genes, caused by chromosomal translocations, result in an aggressive cancer termed NUT midline carcinoma (French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9; French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6). The BRD3/4 bromodomains are conserved in these fusion proteins, and knockdown or JQ1, a selective BET bromodomain inhibitor, causes death of these cancer cells both in vitro and in animal tumor models (Filippakopoulos et al., Nature , 468 (2010), 1067-73). JQ1 and other selective BET inhibitors are known to bind to the BET bromodomain and prevent acetyl-lysine binding, which prevents BET proteins from interacting with chromatin and thereby regulating transcription.

BRD4는 RNAi 스크린으로 급성 골수성 백혈병(AML)에서 표적으로서 확인되었다(Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). 이러한 발견은 시험관내 및 생체내에서 BET 억제제 JQ1 및 I-BET151를 사용하여 검증되었다(Dawson et al., Nature, 478(2011), 529-33). 또한, BET 억제제가 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 다른 혈액 악성종양에서 광범위한 항암 활성을 갖는다는 것이 알려져 있다. 여러 암 모델에서 BET 억제시 종양원성 전사 인자 Myc의 급성 하향조절이 관찰되었다(Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17; Mertz et al., Proc Natl Acad Sci US A, 108 (2011), 16669-74). 최근의 연구로부터 BET 억제제가 폐 및 뇌암 등의 다른 암종에 적용될 수 있는 확장 가능성을 시사한다.BRD4 was identified as a target in acute myeloid leukemia (AML) in an RNAi screen (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). These findings were validated in vitro and in vivo using the BET inhibitors JQ1 and I-BET151 (Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33). It is also known that BET inhibitors have broad anticancer activity in acute leukemia, multiple myeloma and other hematologic malignancies. Acute downregulation of the oncogenic transcription factor Myc has been observed upon BET inhibition in several cancer models (Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17; Mertz et al., Proc Natl Acad Sci US A, 108 ( 2011), 16669-74). Recent studies suggest that BET inhibitors have the potential to expand to other cancer types, including lung and brain cancer.

화학구조 및 BET 결합 방식에 있어서 JQ1와 밀접하게 관련이 있는 다른 BET 억제제인 I-BET762는 마우스 모델에서 주요 염증성 유전자의 발현을 조절하고, 내독소성 쇼크 및 박테리아-유발 패혈증으로부터 인체를 보호하는 것으로 보고되어 있다(Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23). 또한, 이러한 결과들은 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 이상지혈증, 당뇨병 및 다른 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에서의 임상 시험에서 BET 억제제 RVX-208의 임상 평가를 지지하는데 사용되어 왔다(McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64 및 www.clinicaltrials.gov).I-BET762, another BET inhibitor closely related to JQ1 in chemical structure and BET binding mode, has been shown to regulate the expression of key inflammatory genes in mouse models and protect humans from endotoxic shock and bacterial-induced sepsis. It has been reported (Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23). Additionally, these results have been used to support clinical evaluation of the BET inhibitor RVX-208 in clinical trials in patients with atherosclerosis, coronary artery disease, dyslipidemia, diabetes, and other cardiovascular diseases (McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64 and www.clinicaltrials.gov).

RVX-208 및 I-BET762는 모두 콜레스테롤의 조직 수준을 감소시키는데 중요한 아포지단백질 A-I를 상향조절하는 것으로 밝혀졌다. 또한, BET 단백질은 여러 바이러스의 증식 및 전사 조절과 관련되어, BET 억제제가 항바이러스 활성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다(Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549).Both RVX-208 and I-BET762 were found to upregulate apolipoprotein A-I, which is important in reducing tissue levels of cholesterol. In addition, the BET protein is involved in the regulation of proliferation and transcription of several viruses, and it is believed that BET inhibitors may have antiviral activity (Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549).

이러한 배경 하에, 본 발명자들은 후성유전학적 인식자인 BET 단백질에 대한 우수한 저해능을 나타내는 신규 BET 저해 저분자 합성물질이 망막변성 등으로 인한 안구질환을 예방 및 치료할 수 있는 우수한 망막변성 억제 효능을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Against this background, the present inventors confirmed that a novel BET-inhibiting small molecule synthetic material showing excellent inhibitory ability against BET protein, an epigenetic recognizer, has excellent retinal degeneration inhibition effect that can prevent and treat eye diseases caused by retinal degeneration, etc. This invention has been completed.

몇 가지 브로모도메인 저해제가 임상 및 전 임상에서 알려져 있지만, 질병의 재발 및 치료제에 대한 내성의 문제를 해결할 수 있고 부작용을 줄인 새로운 브로모도메인 저해제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.Although several bromodomain inhibitors are known in clinical and preclinical use, there is an urgent need for the development of new bromodomain inhibitors that can solve the problem of disease recurrence and resistance to therapeutic agents and reduce side effects.

한편, 산화환원 반응은 많은 생리학적 과정에 존재하고, 산소 분자는 생명에 필요하지만 질병으로 이어지는 반응성 분자를 생성할 수 있다. 자유 라디칼을 포함하여 다른 반응성 화학종도 병리학적 상태를 초래한다. 이전부터 조직 손상과 관련된 호기성 대사가 활성산소종(ROS)에 의해서 일어난다고 알려져 있었다. ROS 및 최근에 알려진 반응성질소종(RNS)은 호르몬과 마찬가지로 세포 신호 전달의 메신저로서 효소의 화학적 변형 등을 야기하고 산화제 수준의 변화를 일으킨다.Meanwhile, redox reactions exist in many physiological processes, and although oxygen molecules are necessary for life, they can generate reactive molecules that lead to disease. Other reactive chemical species, including free radicals, also cause pathological conditions. It has previously been known that aerobic metabolism related to tissue damage is caused by reactive oxygen species (ROS). ROS and the recently known reactive nitrogen species (RNS), like hormones, are messengers of cell signaling and cause chemical modification of enzymes and changes in the level of oxidants.

또한, 20 가지 필수 아미노산 중 시스테인, 메티오닌, 티로신 및 트립토판은 특히 산화되기 쉽다. 따라서, 인체 내에서 대사작용을 하는 이러한 단백질성 물질들은 금속 결합(metal binding), 다이설파이드 결합(disulfide bond) 형성, 메틸화(methylation), 아세틸화(acetylation) 등 다양한 변형을 야기한다.Additionally, among the 20 essential amino acids, cysteine, methionine, tyrosine, and tryptophan are particularly prone to oxidation. Therefore, these protein substances that are metabolized in the human body cause various modifications such as metal binding, disulfide bond formation, methylation, and acetylation.

현재까지 세포의 신호조절 메카니즘에 대한 연구가 인산화에 초점이 맞추어져 있지만, 본 발명은 산화 및 질산화 스트레스로 인해 발생하는 질병에 대하여 "리독스 상태(redox state)"에 따른 산화(oxidation), 니트로실화(S-nitrosylation) 등 리독스 조절 메카니즘을 고려한 리독스 화학(redox chemistry) 기술을 적용하여 완성되었다. 즉, 본 발명자들은 BET 저해제가 히스톤 단백질의 라이신 잔기를 인식하는데 있어서 리독스 상태에 따른 신호전달 물질 간의 결합 정도가 달라지는 것에 기초하여, 상기 리독스 상태를 고려하여 새로운 브로모도메인 저해제를 연구 및 개발하였다.To date, research on cellular signal regulation mechanisms has focused on phosphorylation, but the present invention provides oxidation and nitrosation according to the "redox state" for diseases caused by oxidative and nitrosative stress. It was completed by applying redox chemistry technology that takes into account redox control mechanisms such as S-nitrosylation. That is, the present inventors researched and developed a new bromodomain inhibitor in consideration of the redox state based on the fact that the degree of binding between signaling substances varies depending on the redox state when the BET inhibitor recognizes lysine residues of histone proteins. did.

눈(eye)은 외막, 중막, 내막 및 굴절매질 등으로 구성되는데, 외막은 까만 눈동자를 덮고 있는 앞표면인 각막과 그 뒤에 이어진 공막으로 되어 있고, 중막은 홍채, 섬모체 및 맥락막 등으로 구성되며, 내막은 망막으로 이루어져 있다. 수정체와 유리체 및 안방수는 굴절매질에 포함된다. 눈의 기능적 장애 또는 상실은 생활의 질을 크게 떨어뜨리는 요인 중 하나가 되며, 노화, 질환 및 시력 등 좋지 않은 영향을 줄 수 있는 여러 요인으로 인해 눈의 건강이 나빠지기 때문에 이를 유지 보호하는 것이 중요해지고 있다. 안과 질환으로는 망막변성 질환 및 녹내장을 포함하는 망막 질환, 백내장, 각결막 상피 장애 또는 각막 상피 창상 등 다양한 질환이 존재한다.The eye is composed of the outer membrane, media, inner membrane, and refractive medium. The outer membrane is composed of the cornea, which is the front surface covering the black pupil, and the sclera behind it, and the media is composed of the iris, ciliary body, and choroid. , the inner membrane is made up of the retina. The lens, vitreous body, and aqueous humor are included in the refractive medium. Functional disability or loss of the eye is one of the factors that greatly reduces the quality of life. It is important to maintain and protect the eye health as it deteriorates due to various factors that can adversely affect the eye, such as aging, disease, and vision. It's getting worse. Ophthalmic diseases include various diseases such as retinal diseases including retinal degenerative diseases and glaucoma, cataracts, corneal conjunctival epithelial disorders, or corneal epithelial wounds.

현재, 이러한 안과 질환에 대한 치료법으로는 레이저 치료, 광응고술, 냉동응고술, 및 광역학치료 등이 알려져 있다. 이러한 치료법은 모두 수술에 기반한 치료방법으로, 약물에 의한 치료법은 아직 개발 단계 수준에 머물고 있다. 수술에 의한 치료는 모든 환자들에게 적용될 수 없다는 단점이 있으며 성공률이 낮고 그 비용이 고가여서 사회적, 경제적으로 문제를 일으키고 있다. 수술을 할 수 없는 대부분의 환자는 현재 특별한 치료약이 없는 상태이기 때문에 불행히도 실명에 이르게 되는 실정이다. 인간의 수명이 연장되면서 이런 안과 질환들이 계속적으로 증가하고 있으므로, 이에 대한 적절한 치료제 개발이 시급히 필요한 실정이다.Currently, laser treatment, photocoagulation, cryocoagulation, and photodynamic therapy are known as treatments for these eye diseases. These treatments are all surgery-based, and drug treatments are still in the development stage. Treatment through surgery has the disadvantage that it cannot be applied to all patients, has a low success rate, and is expensive, causing social and economic problems. Unfortunately, most patients who cannot undergo surgery end up losing their vision because there is currently no special treatment available. As human lifespan extends, these eye diseases continue to increase, so the development of appropriate treatments for them is urgently needed.

현재 개발 중인 안과 질환 치료제는 스테로이드류, matrix metalloproteinase(MMP) 억제제, 혈관신생 억제제, 맥관형성 성장 인자에 대한 항체 등이 주를 이루고 있다. Treatments for eye diseases currently under development mainly include steroids, matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors, angiogenesis inhibitors, and antibodies against angiogenic growth factors.

황반은 망막의 중심부에 위치한 신경조직으로 시세포의 대부분이 이곳에 모여 있으며, 물체의 상이 맺히는 부위로서 주로 중심시력을 담당한다. 황반변성은 나이가 들면서 진행되는 경우가 대부분인 안구질환으로 황반 부위에 변성이 일어나 시력장애를 일으킨다. 발병 초기에는 시야가 흐려지고 가까운 곳의 시력이 뒤틀려서 보이다가 나중에는 실명을 야기하는 치료가 어려운 안구질환 중 하나이다.The macula is a nervous tissue located in the center of the retina, and most of the visual cells are gathered here. It is the area where images of objects are formed and is mainly responsible for central vision. Macular degeneration is an eye disease that most often progresses with age, and degeneration occurs in the macula, causing visual impairment. It is one of the difficult-to-treat eye diseases that causes blurred vision and distorted near vision in the early stages of the disease, but later causes blindness.

연령관련 황반변성(Age-related macular degeneration)은 최근 노인에게서 가장 흔한 실명의 원인으로 알려져 있으며, 세계적으로 약 3천만명 정도가 본 질병으로 고통받고 있으며, 매년 약 50만명의 환자가 이 질병으로 인해 시력을 잃고 있다. 우리나라에서도 녹내장, 당뇨망막 병증과 함께 3대 실명을 야기하는 병으로써, 고령인구의 증가와 함께 유병율이 점차적으로 크게 증가하고 있다. 발병 시기 또한 60대에서 40대, 50대의 중장년층으로 낮아지고 있는 추세이다.Age-related macular degeneration is known to be the most common cause of blindness in the elderly. Approximately 30 million people worldwide suffer from this disease, and approximately 500,000 patients lose their vision every year due to this disease. is losing In Korea, it is one of the three major causes of blindness along with glaucoma and diabetic retinopathy, and its prevalence is gradually increasing with the increase in the elderly population. The age of onset is also decreasing from those in their 60s to middle-aged people in their 40s and 50s.

연령관련 황반변성은 삼출성(습성) 황반변성과 위축성(건성) 황반변성 등 크게 두 가지 유형으로 분류되는데 삼출성은 연령관련 황반변성의 10% 정도를 차지하며 맥락막혈관신생, 망막색소상피박리, 감각망막박리, 망막색소상피 파열 등의 안저소견을 동반하며, 연령관련 황반변성으로 인한 실명의 70~90%가 삼출성 병변에 의한 것으로 알려져 있다.Age-related macular degeneration is broadly classified into two types: exudative (wet) macular degeneration and atrophic (dry) macular degeneration. It is accompanied by fundus findings such as pigment epithelium rupture, and it is known that 70-90% of blindness due to age-related macular degeneration is caused by exudative lesions.

최근 개발된 삼출성 노인성 황반변성의 치료법인 유리체강내 항혈관형성 성장인자 항체 주사법으로 인해 환자들의 시력이 향상되고 질병의 예후가 좋아졌으나, 상기 치료법은 비용이 고가이고, 약효의 반감기가 짧아서 한 달마다 반복적으로 주입술을 받아야 하는 불편함과 유리체강내 직접 약물을 전달해야 하는 시술방법으로 인해 백내장, 안내염, 유리체출혈, 망막박리 등의 합병증이 증가하는 문제가 있어, 치료 시 나타나는 이러한 부작용들을 해결하고 환자들의 편리성을 고려한 치료제의 개발이 절실히 필요한 실정이다.The recently developed treatment for exudative age-related macular degeneration, intravitreal anti-angiogenic growth factor antibody injection, has improved patients' vision and improved the prognosis of the disease. However, this treatment is expensive and has a short half-life of efficacy, so it must be repeated every month. There is a problem of increasing complications such as cataracts, endophthalmitis, vitreous hemorrhage, and retinal detachment due to the inconvenience of having to undergo injection surgery and the surgical method that requires direct delivery of drugs into the vitreous cavity. There is an urgent need to develop treatments that take gender into account.

녹내장은 망막의 신경절 세포의 소실을 유발하는 질환으로써 망막질환과 밀접한 관련성을 갖는다.Glaucoma is a disease that causes loss of retinal ganglion cells and is closely related to retinal disease.

망막변성 질환은 유전적 또는 산화적 스트레스와 같은 다양한 환경적 요인에 의해 진행성이 되면서 광수용세포의 변성이 일어나 시력의 손상이 발생하는 질환으로 알려져 있고, 대부분의 경우 질환의 초기부터 야맹증과 같은 주변 시야의 감소를 호소하는데 중심시력은 상대적으로 잘 보존되다가 말기에 시력이 감퇴된다. 또한, 녹내장은 다양한 임상소견과 병리조직학적 소견을 보이는 여러 가지 양상으로 이루어진 질환군으로, 시신경유두(optic disc)의 변화와 망막 신경절 세포의 손상, 그리고 이에 따른 시야결손 등의 증상을 나타낸다.Retinal degenerative disease is known to be a disease in which vision loss occurs due to degeneration of photoreceptor cells as it progresses due to various environmental factors such as genetic or oxidative stress. In most cases, peripheral diseases such as night blindness occur from the beginning of the disease. Patients complain of a decrease in visual field, but central vision is relatively well preserved, but vision declines in the final stages. In addition, glaucoma is a group of diseases with various clinical and histopathological findings, and symptoms include changes in the optic disc, damage to retinal ganglion cells, and subsequent visual field defects.

망막은 중추신경조직에 속하는 안구의 가장 안쪽에 위치하는 조직이다. 망막변성은 연령관련 황반변성증, 망막색소변성증 등 망막질환이 동반되어 광수용세포가 사멸됨으로써 결국 실명에 이르게 되는 병리현상으로 신경퇴행성질환의 특성을 나타낸다. 다른 신경퇴행성질환과 같이 현재 망막변성을 억제할 수 있는 방법은 없으며, 따라서 망막변성을 동반한 망막질환은 난치성 질환이라고 할 수 있다. 최근 망막변성에 있어서 염증반응이 매우 중요하며, 이러한 신경염증을 제어함으로써 망막변성을 억제할 수 있다는 보고가 나오고 있다. 신경퇴행성질환을 비롯한 많은 질병에 후성유전학적 변화가 동반되며 이를 제어함으로써 질병을 예방 및 치료하고자 하는 시도가 최근 이루어지고 있다. 한 예로써, 광범위한 BET 단백질 저해제 중 하나로 알려진 JQ라는 물질이 색소성 망막염 마우스모델에서 미세아교세포(microglial cell) 활성화를 통해 퇴행성 망막질환 치료 가능성을 나타냈다 (Zhao et al, 2017, Photoreceptor protection via blockade of BET epigenetic readers in a murine model of inherited retinal degeneration. Journal of Neuroinflammation (2017) 14:14, 1-15).The retina is the innermost tissue of the eye belonging to the central nervous system. Retinal degeneration is a pathological phenomenon that is accompanied by retinal diseases such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa, resulting in the death of photoreceptor cells, which ultimately leads to blindness, and exhibits characteristics of a neurodegenerative disease. Like other neurodegenerative diseases, there is currently no way to suppress retinal degeneration, and therefore retinal disease accompanied by retinal degeneration can be said to be an incurable disease. Recently, there have been reports that the inflammatory response is very important in retinal degeneration and that retinal degeneration can be suppressed by controlling this neuroinflammation. Many diseases, including neurodegenerative diseases, are accompanied by epigenetic changes, and recent attempts have been made to prevent and treat diseases by controlling them. As an example, a substance called JQ, known as one of the broad-spectrum BET protein inhibitors, showed the potential to treat degenerative retinal diseases through microglial cell activation in a mouse model of retinitis pigmentosa (Zhao et al, 2017, Photoreceptor protection via blockade of BET epigenetic readers in a murine model of inherited retinal degeneration. Journal of Neuroinflammation (2017) 14:14, 1-15).

이러한 배경 하에, 본 발명자들은 후성유전학적 인식자인 BET 단백질에 대한 우수한 저해능을 나타내는 신규한 카르복스아마이드 유도체가 망막변성 등으로 인한 안구질환을 예방 및 치료할 수 있는 우수한 망막변성 억제 효능을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Against this background, the present inventors confirmed that a novel carboxamide derivative showing excellent inhibitory ability against BET protein, an epigenetic recognizer, has excellent retinal degeneration inhibition effect that can prevent and treat eye diseases caused by retinal degeneration, etc. This invention has been completed.

Zhao et al, 2017, Photoreceptor protection via blockade of BET epigenetic readers in a murine model of inherited retinal degeneration. Journal of Neuroinflammation (2017) 14:14, 1-15 Zhao et al, 2017, Photoreceptor protection via blockade of BET epigenetic readers in a murine model of inherited retinal degeneration. Journal of Neuroinflammation (2017) 14:14, 1-15

본 발명은 BET 단백질 저해능을 보유한 신규한 카르복스아마이드 유도체를 제공하고, 또한 후성유전학적 변화를 통해 염증감소 등 망막변성을 억제하는 본 발명의 신규한 저분자 화합물의 효과를 이용하여 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 연령관련 황반변성 등의 안과질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.The present invention provides a novel carboxamide derivative with the ability to inhibit BET protein, and also utilizes the effect of the novel low-molecular-weight compound of the present invention to suppress retinal degeneration, such as reduction of inflammation, through epigenetic changes, to treat diabetic retinopathy, The object is to provide a composition for preventing or treating eye diseases such as glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, and age-related macular degeneration.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides compounds of formula (I):

[화학식 I][Formula I]

상기 식에서 In the above equation

X는 수소, C1-6알킬 및 카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, X is any one selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, and carbonyl,

Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH(C1-6사이클로알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH(C 1-6 cycloalkyl ), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.

본 발명은 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides compounds of formula (II), solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:

[화학식 II][Formula II]

상기 식에서 In the above equation

X는 수소 또는 C1-6알킬이고, X is hydrogen or C 1-6 alkyl,

Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl,

상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, -OH, =O, -C1-6알킬, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb), -C1-6알킬C(=O)N(Ra)(Rb), 및 수소 또는 탄소 중 어느 하나 이상이 할로겐으로 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,The cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are hydrogen, -OH, =O, -C 1-6 alkyl, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb) , -C 1-6 alkylC(=O)N(Ra)(Rb), and benzyl in which any one or more of hydrogen or carbon is substituted with halogen, and may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of,

상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피페라지노닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며,The heterocycloalkyl includes at least one selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, methyl piperazinyl, morpholinyl, and piperazinonyl,

상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. Ra and Rb are each independently H or C 1-6 alkyl.

또한, 본 발명은 상기 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안과질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating ophthalmic diseases containing the above compounds, solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients.

본 발명의 안과질환은, 안구내염, 각막염, 결막염, 각결막염, 포도막염, 안검염, 공막염, 홍채염, 녹내장, 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막색소상피박리, 망막 열공, 당뇨병성 망막병증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증(polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증(ischemic proliferative retinopathy), 원추세포 이영양증(cone dystrophy), 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 레버씨 시신경위축증, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생, 습성 및 건성 황반변성증, 또는 연령관련 황반변성을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.The ophthalmic diseases of the present invention include endophthalmitis, keratitis, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, uveitis, blepharitis, scleritis, iritis, glaucoma, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal detachment, retinal pigment epithelium detachment, retinal tear, diabetic retinopathy, Retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, ischemic proliferative retinopathy, cone dystrophy, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, Leber's optic atrophy, corneal nephropathy. Including, but not limited to, neovascularization, retinochoroidal neovascularization, wet and dry macular degeneration, or age-related macular degeneration.

바람직하게, 본 발명의 안과질환은 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 또는 연령관련 황반변성일 수 있다.Preferably, the ocular disease of the present invention may be diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, or age-related macular degeneration.

본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 망막변성으로 인해 유도된 염증반응을 BET 단백질을 억제하는 후성유전학 작용으로 완화시켜 망박변성을 효과적으로 억제시키는 효능을 갖는다. 이러한 망막변성을 억제하는 효능은 신경염증 제어를 통한 망막변성 및 다른 중추신경질환에도 활용이 가능하다. 따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 연령관련 황반변성 등 각종 안구질환 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.The compounds, solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of formula (I) or formula (II) of the present invention effectively prevent retinal degeneration by alleviating the inflammatory response induced by retinal degeneration through an epigenetic effect that inhibits BET protein. It has an inhibitory effect. This effect of suppressing retinal degeneration can also be used for retinal degeneration and other central nervous diseases by controlling neuroinflammation. Therefore, the compounds of Formula I or Formula II, solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof are used to prevent various eye diseases such as diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, and age-related macular degeneration. It can be useful in treatment.

도 1은 본 발명의 화합물 투여군과 아일리아 투여군에 대한 FFA 촬영 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물 투여군과 아일리아 투여군에 대한 OCT 촬영 결과를 나타낸 것이다.Figure 1 shows the results of FFA imaging for the group administered the compound of the present invention and the group administered Eylea.
Figure 2 shows the results of OCT imaging for the group administered the compound of the present invention and the group administered Eylea.

이하, 본 발명의 다양한 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 본 발명은 특정 실시예에 대해 한정되지 아니며, 본 발명의 실시예들의 다양한 변경(Modification), 균등물(Equivalent) 및/또는 대체물(Alternative)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 도면의 설명과 관련하여, 유사한 구성요소에 대해서는 유사한 참조 부호가 사용될 수 있다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Various embodiments of the present invention are described below with reference to the accompanying drawings. The present invention is not limited to specific embodiments, and should be understood to include various modifications, equivalents, and/or alternatives to the embodiments of the present invention. In connection with the description of the drawings, similar reference numbers may be used for similar components.

본 명세서에서, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 기능, 동작, 또는 부품 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.In this specification, expressions such as “have,” “may have,” “includes,” or “may include” refer to the presence of the corresponding feature (e.g., a numerical value, function, operation, or component such as a part). , and does not rule out the existence of additional features.

본 명세서에서, "A 또는 B", "A 또는/및 B 중 적어도 하나", 또는 "A 또는/및 B 중 하나 또는 그 이상" 등의 표현은 함께 나열된 항목들의 모든 가능한 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, "A 또는 B", "A 및 B 중 적어도 하나", 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"는, (1) 적어도 하나의 A를 포함, (2) 적어도 하나의 B를 포함, 또는 (3) 적어도 하나의 A 및 적어도 하나의 B 모두를 포함하는 경우를 모두 지칭할 수 있다.As used herein, expressions such as “A or B,” “at least one of A or/and B,” or “one or more of A or/and B” may include all possible combinations of the items listed together. . For example, “A or B”, “at least one of A and B”, or “at least one of A or B” (1) includes at least one A, (2) includes at least one B, or (3) it may refer to all cases including both at least one A and at least one B.

본 명세서에서 사용된 표현 "~하도록 구성된(또는 설정된)(Configured to)"은 상황에 따라, 예를 들면, "~에 적합한(Suitable for)", "~하는 능력을 가지는(Having the capacity to)", "~하도록 설계된(Designed to)", "~하도록 변경된(Adapted to)", "~하도록 만들어진(Made to)", 또는 "~를 할 수 있는(Capable of)"과 바꾸어 사용될 수 있다. 용어 "~하도록 구성(또는 설정)된"은 "특별히 설계된(Specifically designed to)"것 만을 반드시 의미하지는 않는다. The expression "configured to" used in this specification may mean, for example, "Suitable for," "Having the capacity to," depending on the situation. It can be used interchangeably with ", "Designed to," "Adapted to," "Made to," or "Capable of." The term “configured (or set) to” does not necessarily mean “specifically designed to.”

본 명세서에서 사용된 용어들은 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 다른 실시예의 범위를 한정하려는 의도가 아닐 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 용어들은 본 명세서에 기재된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어들 중 일반적인 사전에 정의된 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 동일 또는 유사한 의미로 해석될 수 있으며, 본 명세서에서 명백하게 정의되지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. 경우에 따라서, 본 명세서에서 정의된 용어일지라도 본 명세서의 실시예들을 배제하도록 해석될 수 없다.Terms used in this specification are merely used to describe specific embodiments and may not be intended to limit the scope of other embodiments. Singular expressions may include plural expressions, unless the context clearly indicates otherwise. Terms used herein, including technical or scientific terms, may have the same meaning as generally understood by a person of ordinary skill in the technical field described herein. Among the terms used in this specification, terms defined in general dictionaries may be interpreted to have the same or similar meaning as the meaning they have in the context of related technology, and unless clearly defined in this specification, they may be interpreted in an ideal or excessively formal sense. It is not interpreted. In some cases, even terms defined in this specification cannot be interpreted to exclude embodiments of this specification.

본 명세서에 개시된 실시예는 개시된, 기술 내용의 설명 및 이해를 위해 제시된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서의 범위는, 본 발명의 기술적 사상에 근거한 모든 변경 또는 다양한 다른 실시예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.The embodiments disclosed in this specification are presented for explanation and understanding of the disclosed technical content, and do not limit the scope of the present invention. Accordingly, the scope of the present specification should be interpreted as including all changes or various other embodiments based on the technical idea of the present invention.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail. Prior to this, the terms or words used in this specification and claims should not be construed as limited to their usual or dictionary meanings, and the inventor should appropriately define the concept of terms in order to explain his or her invention in the best way. It must be interpreted as meaning and concept consistent with the technical idea of the present invention based on the principle of definability.

따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일부 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.Therefore, the configurations of the embodiments described in this specification are only some of the most preferred embodiments of the present invention and do not represent the entire technical idea of the present invention, so various equivalents and modifications can be substituted for them at the time of filing the present application. You must understand that there may be.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part is said to “include” a certain element, this means that it may further include other elements rather than excluding other elements, unless specifically stated to the contrary.

이하에서는 본 발명에 대하여, 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 신규한 하기 화학식 I 또는 화학식 II로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 BET 단백질에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이를 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다The present invention relates to a novel compound represented by the following formula (I) or formula (II), and more specifically, to a novel compound having inhibitory activity against BET protein and a pharmaceutical composition containing the same for the prevention or treatment of BET protein-related diseases. It's about

[화학식 I][Formula I]

[화학식 II][Formula II]

다르게 언급되지 않는한, 본 발명의 설명 및 청구범위에 사용된 용어는 하기에 개시되는 의미를 가진다.Unless otherwise stated, terms used in the description and claims have the meanings set forth below.

당업계에서 사용되는 관습에 따라, 본원의 화학식에서 ""은 잔기 또는 치환기 "R"이 골격 구조에 부착되어 있는 것을 나타내는데 사용된다.In accordance with the convention used in the art, in the formulas herein " " is used to indicate that a residue or substituent "R" is attached to a backbone structure.

"알킬"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.“Alkyl” is a hydrocarbon having primary, secondary, tertiary, and/or quaternary carbon atoms, and includes saturated aliphatic groups, which may be straight-chain, branched, or cyclic, or combinations thereof. For example, an alkyl group can have 1 to 20 carbon atoms (i.e., C 1 -C 20 alkyl), 1 to 10 carbon atoms (i.e., C 1 -C 10 alkyl), or 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1 -C 6 alkyl). Unless otherwise defined, in a preferred embodiment alkyl refers to C 1 -C 6 alkyl. Examples of suitable alkyl groups include methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl. (i-Pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl (i -Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propyl ( t-Bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl-2-butyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ), 3-methyl-2-butyl ( -CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 3-methyl-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-methyl-1-butyl (-CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 1-hexyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-hexyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-hexyl ( -CH(CH 2 CH 3 )(CH 2 CH 2 CH 3 )), 2-methyl-2-pentyl (-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-methyl-2-pentyl (- CH(CH 3 )CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 4-methyl-2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3-methyl-3-pentyl (-C (CH 3 )(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl-3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 )CH(CH 3 ) 2 ), 2,3-dimethyl-2-butyl (-C( CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) 2 ), 3,3-dimethyl-2-butyl (-CH(CH 3 )C(CH 3 ) 3 ), and octyl (-(CH 2 ) 7 CH 3 ). It may be possible, but it is not limited to this.

더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬 기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. Moreover, the term “alkyl” as used throughout the specification, examples and claims is intended to include both unsubstituted and substituted alkyl groups, the latter of which include trifluoromethyl and 2,2,2-tri Refers to an alkyl moiety having a substituent that replaces a hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone, including haloalkyl groups such as fluoroethyl, and the like.

용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.The term "C xy " or "C x -C y ", when used with a chemical moiety such as acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy, refers to a group containing It is believed to include C 0 alkyl represents hydrogen when the group is located at the terminal position, and a bond when the group is located inside. For example, a (C 1 -C 6 )alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms in the chain.

"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시 기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.“Alkoxy” refers to a group having the formula -O-alkyl, wherein an alkyl group as defined above is attached to the parent compound through an oxygen atom. The alkyl moiety of an alkoxy group is, for example, 1 to 20 carbon atoms (i.e. C 1 -C 20 alkoxy), 1 to 12 carbon atoms (i.e. C 1 -C 12 alkoxy), 1 to 10 carbon atoms. (i.e., C 1 -C 10 alkoxy), or may have 1 to 6 carbon atoms (i.e., C 1 -C 6 alkoxy). Examples of suitable alkoxy groups include methoxy (-O-CH 3 or -OMe), ethoxy (-OCH 2 CH 3 or -OEt), and t-butoxy (-OC(CH 3 ) 3 or -O-tBu ), but is not limited to this.

"알케닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.“Alkenyl” has primary, secondary, tertiary and/or quaternary carbon atoms, contains straight-chain, branched and cyclic groups, or combinations thereof, and has one or more regions of unsaturation, i.e. carbon- It is a hydrocarbon with a carbon sp 2 double bond. For example, an alkenyl group may have 2 to 20 carbon atoms (i.e., C 2 -C 20 alkenyl), 2 to 12 carbon atoms (i.e., C 2 -C 12 alkenyl), 2 to 10 carbon atoms ( i.e. C 2 -C 10 alkenyl), or may have 2 to 6 carbon atoms (i.e. C 2 -C 6 alkenyl). Examples of suitable alkenyl groups include vinyl (-CH=CH 2 ), allyl (-CH 2 CH=CH 2 ), cyclopentenyl (-C 5 H 7 ), and 5-hexenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH=CH 2 ), but is not limited thereto.

"알키닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로피닐(-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.“Alkynyl” has primary, secondary, tertiary, and/or quaternary carbon atoms, contains straight-chain, branched, and cyclic groups, or combinations thereof, and contains one or more carbon-carbon sp triple bonds. It is a hydrocarbon that has For example, an alkynyl group may have 2 to 20 carbon atoms (i.e., C 2 -C 20 alkynyl), 2 to 12 carbon atoms (i.e., C 2 -C 12 alkynyl), 2 to 10 carbon atoms ( i.e. C 2 -C 10 alkynyl), or may have 2 to 6 carbon atoms (i.e. C 2 -C 6 alkynyl). Examples of suitable alkynyl groups include, but are not limited to, acetylenyl (-C≡CH) and propynyl (-CH 2 C≡CH).

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인, 치환된 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.As used herein, the term “aryl” includes monocyclic, bicyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted monovalent or divalent aromatic hydrocarbon groups where each ring atom is carbon. Preferably, the aryl ring is a 6- to 20-membered ring, a 6- to 14-membered ring, a 6- to 10-membered ring, or more preferably a 6-membered ring. An aryl group may be a polycyclic ring system having two or more cyclic rings in which at least two carbons are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is aromatic and, for example, the other cyclic ring is cyclo It may be alkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocycloalkyl. Examples of the aryl group include benzene, naphthalene, phenanthrene, anthracene, indene, indane, phenol, and aniline.

본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴알킬", 또는 "사이클로알킬알킬", 또는 "(사이클로알킬)알킬"은 카르보사이클 기 또는 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.As used herein, the term “carbocyclylalkyl”, or “cycloalkylalkyl”, or “(cycloalkyl)alkyl” refers to an alkyl group substituted with a carbocycle group or a cycloalkyl group.

본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클", "카르보사이클릴", "카르보사이클릭" 또는 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화, 1가 또는 2가 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 7개의 고리 원자, 보다 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 7 내지 12개의 고리 원자를 가질 수 있고, 융합 고리계, 스피로사이클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있다. 예시적인 사이클로알킬기에서, 원자는 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 원자, 또는 3 내지 10개의 원자, 또는 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 원자를 함유한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 사이클로알킬은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.As used herein, the terms "carbocycle", "carbocyclyl", "carbocyclic" or "cycloalkyl" may be monocyclic, bicyclic or polycyclic and each atom of the ring is a carbon. Refers to a non-aromatic saturated or unsaturated, monovalent or divalent ring. Cycloalkyl groups can have 3 to 7 carbon atoms as a monocycle, 7 to 12 carbon atoms as a bicycle, and up to about 20 carbon atoms as a polycycle. Monocyclic cycloalkyls have 3 to 7 ring atoms, more typically 5 or 6 ring atoms. Bicyclic cycloalkyls may have 7 to 12 ring atoms and may be fused ring systems, spirocyclic ring systems, or bridged ring systems. In exemplary cycloalkyl groups, the atoms can be arranged in a bicyclo [4,5], [5,5], [5,6], or [6,6] system. In certain embodiments, the cycloalkyl contains 3 to 20 atoms, or 3 to 10 atoms, or more preferably 3 to 7 atoms. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc. Unless otherwise specified, cycloalkyl may be substituted by one or more substituents described herein.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.As used herein, the terms “heterocyclylalkyl” and “heterocycloalkyl” refer to an alkyl group substituted with a heterocycloalkyl group.

용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로사이클릭", 및 "헤테로사이클로알킬"은 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된, 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클," "헤테로사이클릭," 및 "헤테로사이클로알킬"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리계는 융합, 다리, 또는 스피로 고리계일 수 있다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들어, 카보닐기를 포함하여 본원에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 추가로 예시적인 헤테로사이클로는 디히드로피리딜, 디히드로인돌릴, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 테트라히드로티오페닐, 황-산화된 테트라히드로티오페닐, 인돌레닐, 피페리디닐, 4-피페리디닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, B카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 및 옥사졸리디닐 (이들 각각은 치환된 또는 비치환된 것일 수 있음)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The terms “heterocyclyl”, “heterocycle”, “heterocyclic”, and “heterocycloalkyl” mean that the ring structure has one or more heteroatoms, preferably 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 to 4 heteroatoms. A substituted or unsubstituted, monovalent or divalent, saturated or partially saturated non-aromatic ring structure containing two heteroatoms, preferably a 3- to 10-membered ring, more preferably a 3- to 7-membered ring. Refers to a circular ring. The terms “heterocyclyl,” “heterocycle,” “heterocyclic,” and “heterocycloalkyl” also refer to a polycyclic ring having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings. systems, wherein one or more of the rings is heterocyclic, for example the other cyclic ring can be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocyclyl. Bicyclic and polycyclic heterocyclic ring systems can be fused, bridged, or spiro ring systems. Substituted heterocycles include heterocyclic rings substituted with any of the substituents disclosed herein, including, for example, a carbonyl group. Heterocyclyl groups include, for example, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactone, lactam, etc. Additional exemplary heterocyclos include dihydropyridyl, dihydroindolyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tetrahydrothiophenyl, sulfur-oxidized tetrahydrothiophenyl, indolenyl, piperidinyl, 4- Piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, octahydroisoquinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, pyranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxatinyl, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4H-quinolizinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, Bcarbolinyl, phenanthridinyl, arc Lidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, furazanyl, phenoxazinyl, isochromanyl, chromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, Examples include, but are not limited to, methyl piperazinyl, quinuclidinyl, morpholinyl, and oxazolidinyl (each of which may be substituted or unsubstituted).

"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭인, 치환된 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로아릴 고리계에서, 고리계는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 가지며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로기는 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환된 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.“Heteroaryl” refers to a substituted or unsubstituted monovalent or divalent aromatic group that is monocyclic, bicyclic or polycyclic and contains one or more heteroatoms in the ring. Non-limiting examples of suitable heteroatoms that may be contained in the aromatic ring include oxygen, sulfur, and nitrogen. In a polycyclic heteroaryl ring system, the ring system has two or more cyclic rings in which at least two carbons are common to two adjacent rings, where at least one of the rings is heteroaromatic, for example another cyclic ring. The ring may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocyclyl. Heterogroups include, for example, benzofuran, benzothiophene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, indole, isoindole, isoxazole, isothiazole, oxazole, thiazole, quinoline, isoquinoline, pyrazole, pyridine. , pyrazine, pyridazine, and pyrimidine, etc. (each of which may be substituted or unsubstituted).

본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.As used herein, the terms “halo” and “halogen” mean halogen and include chloro, fluoro, bromo, and iodo.

"아미노"는 -NH2기를 나타낸다.“Amino” refers to the -NH 2 group.

"카복시"는 -C(O)OH기를 나타낸다. “Carboxy” refers to the group -C(O)OH.

"알데하이드"는 -CHO기를 나타낸다.“Aldehyde” refers to the -CHO group.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (I), solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

[화학식 I][Formula I]

상기 식에서 In the above equation

X는 수소, C1-6알킬 및 카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, X is any one selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, and carbonyl,

Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH(C1-6사이클로알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH(C 1-6 cycloalkyl ), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl.

구체적으로, 본 발명에서 상기 상기 -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH(C1-6사이클로알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴의 수소 결합부분은 수소, 할로겐, -OH, =O, -OC1-6알킬, -C1-6알킬, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb), -C1-6알킬C(=O)N(Ra)(Rb), -C3H4C(=O)N(Ra)(Rb), -C≡CH, -C3-6사이클로알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -SO2(C1-6알킬), 페닐, 수소 또는 탄소 중 어느 하나 이상이 할로겐으로 치환된 페닐, 메틸 피페라지닐, 수소 중 어느 하나가 C1-6알킬 치환된 피라조일, 수소 중 어느 하나가 할로겐화 페닐로 치환된 피롤리도닐, 수소 중 어느 하나가 할로겐화 페닐로 치환된 메틸 피롤리도닐, 벤질, 수소 또는 탄소 중 어느 하나 이상이 질소로 치환된 벤질 및 수소 또는 탄소 중 어느 하나 이상이 할로겐으로 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 벤질일 수 있다.Specifically, in the present invention, -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH(C 1-6 cycloalkyl), cycloalkyl, hetero The hydrogen bonding portion of cycloalkyl, aryl, and heteroaryl is hydrogen, halogen, -OH, =O, -OC 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl, -C(=O)Ra, -C(=O )N(Ra)(Rb), -C 1-6 AlkylC(=O)N(Ra)(Rb), -C 3 H 4 C(=O)N(Ra)(Rb), -C≡CH , -C 3-6 cycloalkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -SO 2 (C 1-6 alkyl), phenyl, hydrogen or carbon is substituted with halogen. phenyl, methyl piperazinyl, pyrazoyl in which any one of the hydrogens is substituted with C 1-6 alkyl, pyrrolidonyl in which any one of the hydrogens is substituted with a halogenated phenyl, methyl pipe in which any one of the hydrogens is substituted with a halogenated phenyl Rolidonyl, benzyl, benzyl in which at least one of hydrogen or carbon is substituted with nitrogen, and benzyl in which at least one of hydrogen or carbon is substituted with halogen, may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of the above Ra and Rb may each independently be H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or benzyl.

더욱 구체적으로, 본 발명에서 상기 Y의 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피페라지노닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.More specifically, in the present invention, the heterocycloalkyl of Y includes at least one selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, methyl piperazinyl, morpholinyl, and piperazinonyl. It may be.

더욱 구체적으로, 본 발명에서 상기 X는 메틸 또는 카보닐 중 어느 하나일 수 있다.More specifically, in the present invention, X may be either methyl or carbonyl.

또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. Additionally, the present invention relates to compounds of the following formula (II), solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

[화학식 II][Formula II]

상기 식에서 In the above equation

X는 수소 또는 C1-6알킬이고, X is hydrogen or C 1-6 alkyl,

Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl,

상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, -OH, =O, -C1-6알킬, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb), -C1-6알킬C(=O)N(Ra)(Rb), 및 수소 또는 탄소 중 어느 하나 이상이 할로겐으로 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,The cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are hydrogen, -OH, =O, -C 1-6 alkyl, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb) , -C 1-6 alkylC(=O)N(Ra)(Rb), and benzyl in which any one or more of hydrogen or carbon is substituted with halogen, and may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of,

상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피페라지노닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며,The heterocycloalkyl includes at least one selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, methyl piperazinyl, morpholinyl, and piperazinonyl,

상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. Ra and Rb are each independently H or C 1-6 alkyl.

구체적으로, 본 발명에서 상기 X는 메틸일 수 있다.Specifically, in the present invention, X may be methyl.

또한, 본 발명은 하기 [표 1]의 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이나, 이에 한정되지 않는다.In addition, the present invention is not limited to, but is not limited to, a compound of formula (I), a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of compounds represented by the formulas in [Table 1] below.

[표 1][Table 1]

또한, 본 발명은 하기 [표 2]의 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이나, 이에 한정되지 않는다.In addition, the present invention is not limited to, but is not limited to, a compound of formula II selected from the group consisting of compounds represented by the formulas in Table 2 below, solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

[표 2][Table 2]

또한, 본 발명은 상기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안과질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of ophthalmic diseases containing a compound of Formula (I) or Formula (II), a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 안과질환은 안구내염, 각막염, 결막염, 각결막염, 포도막염, 안검염, 공막염, 홍채염, 녹내장, 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막색소상피박리, 망막 열공, 당뇨병성 망막병증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 레버씨 시신경위축증, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생, 습성 및 건성 황반변성증, 및 연령관련 황반변성를 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 또는 연령관련 황반변성인일 수 있다.The above ocular diseases include endophthalmitis, keratitis, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, uveitis, blepharitis, scleritis, iritis, glaucoma, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal detachment, retinal pigment epithelium detachment, retinal tear, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, Polypoidal choroidal vasculopathy, ischemic proliferative retinopathy, cone dystrophy, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, Leber's optic atrophy, corneal neovascularization, Including, but not limited to, retinochoroidal neovascularization, wet and dry macular degeneration, and age-related macular degeneration. Preferably, the patient may have diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, or age-related macular degeneration.

본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감 소시키는 것을 말한다.As used herein, the term "treating" or "treatment" refers to inhibiting a disease, e.g., inhibiting a disease, condition or disorder in an individual experiencing or exhibiting pathology or symptoms of the disease, condition or disorder. , preventing further development of pathology and/or symptoms, or improving a disease, e.g., improving a disease, condition or disorder in an individual experiencing or exhibiting pathology or symptoms of the disease, condition or disorder, i.e. , refers to reversing pathology and/or symptoms, such as reducing disease severity.

본 명세서에서 용어, "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.As used herein, the term "preventing" or "prevention" refers to preventing a disease, e.g., in an individual who may be predisposed to the disease, condition, or disorder but who has not yet experienced or exhibited symptoms or pathology of the disease. , refers to preventing a condition or disorder.

일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마 이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition may include conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or additives. The pharmaceutical composition can be formulated according to conventional methods and can be administered in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or parenteral administration such as intramuscular, intravenous, or subcutaneous administration. It can be manufactured in any form.

상기 약제학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크 로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리 콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화 제 등을 들 수 있다.When the pharmaceutical composition is prepared in the form of an oral dosage form, examples of additives or carriers used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, and stearic acid. Examples include calcium, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and diluents. When the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the form of an injection, the additives or carriers include water, saline solution, aqueous glucose solution, similar aqueous sugar solution, alcohol, glycol, ether (e.g. polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid. Examples include esters, glycerides, surfactants, suspending agents, and emulsifiers.

상기 약제학적 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 3 내지 20 mg, 보다 구 체적으로는 5 내지 10 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기 준으로 하루에 체중 1 kg당 3 내지 20 mg, 보다 구체적으로는 5 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.The dosage of the pharmaceutical composition is an amount effective for the treatment or prevention of an individual or patient, and can be administered orally or parenterally depending on the purpose. When administered orally, the dosage is 3 to 1 kg of body weight per day based on the active ingredient. To be administered in an amount of 20 mg, more specifically 5 to 10 mg, when administered parenterally, 3 to 20 mg, more specifically 5 to 10 mg per kg of body weight per day based on the active ingredient. It can be administered in one to several divided doses. The administered dose for a specific individual or patient must be determined in light of various related factors such as the patient's weight, age, gender, health status, diet, administration time, administration method, and severity of the disease, and can be adjusted appropriately by an expert. It should be understood that the above dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way. A physician or veterinarian having ordinary skill in the relevant art can easily determine and prescribe an effective amount of the required pharmaceutical composition. For example, a physician or veterinarian may start the dose of a compound of the invention used in a pharmaceutical composition at a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. can be increased.

구체적으로, 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 안구의 신생혈관형성을 억제하여 황반변성을 예방하거나 치료할 수 있으며, 상기 황반변성은 습성 및 건성 황반변성, 노인성 황반변성일 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염 등 각종 안과질환에도 작용할 수 있다.Specifically, the compounds, solvates, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of formula (I) or formula (II) of the present invention can prevent or treat macular degeneration by inhibiting neovascularization in the eye, and the macular degeneration is wet. and dry macular degeneration and age-related macular degeneration, but are not limited thereto. In addition, it can be effective in various eye diseases such as diabetic retinopathy, glaucoma, and uveitis.

또한, 실시예의 실험결과로부터 본 발명의 신규한 화합물은 BET 단백질을 억제하는 등 다양한 후성유전학적 변화로 인해 발생하는 염증을 완화시키고 망막변성을 억제하여 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 연령관련 노인성 황반변성, 습성 및 건성 황반변성증 등 각종 안구질환에 우수한 치료효과를 나타낼 수 있다.In addition, from the experimental results of the examples, the novel compound of the present invention alleviates inflammation caused by various epigenetic changes, such as by inhibiting BET protein, and inhibits retinal degeneration, causing diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, and age-related senile diseases. It can show excellent therapeutic effects on various eye diseases such as macular degeneration, wet and dry macular degeneration.

본 발명은 신규한 화합물을 포함하는 당뇨병성 망막병증, 녹내장, 포도막염, 습성 및 건성 황반변성증, 연령관련 황반변성 등 각종 안구질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a novel compound for the prevention or treatment of various eye diseases such as diabetic retinopathy, glaucoma, uveitis, wet and dry macular degeneration, and age-related macular degeneration.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through examples to aid understanding. However, the following examples only illustrate the content of the present invention and the scope of the present invention is not limited to the following examples. Examples of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.

[제조예][Manufacturing example]

본 발명에서 화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 및 질량분석법(MS)으로 확인되었다. NMR은 Bruker Avance-400 또는 Bruker Avance 300 기기로 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소 치환된-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소 치환된-클로로포름(CDCl3) 및 중수소 치환된-메탄올(CD3OD)였으며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.In the present invention, the structure of the compound was confirmed by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry (MS). NMR was measured with a Bruker Avance-400 or Bruker Avance 300 instrument. The solvents for the measurements were deuterium-substituted-dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterium-substituted-chloroform (CDCl 3 ) and deuterium-substituted-methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS). It was.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 플래시 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다.High-performance liquid chromatography (HPLC) was performed by flash chromatography or column chromatography.

박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트상에서 수행하였다. 1000 메쉬 실리카겔이 박막 크로마토그래피에 사용되었다. 또한, TLC에 사용된 실리카겔 프레이트의 치수는 20-25μm였고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 40 내지 45μm였다.Thin layer chromatography (TLC) was performed on silica gel plates. 1000 mesh silica gel was used for thin layer chromatography. Additionally, the size of the silica gel plate used for TLC was 20-25 μm, and the size of the silica gel plate used for product purification was 40 to 45 μm.

시각화를 위해 수중에서 자외선, 요오드, 과망간산칼륨을 사용하였다.For visualization, ultraviolet light, iodine, and potassium permanganate were used in water.

본 발명의 공지된 출발 물질은 당업계의 통상적인 합성 방법으로 제조될 수 있으며, 또는 Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung 등으로부터 구입될 수 있다.Known starting materials of the present invention can be prepared by conventional synthetic methods in the art, or purchased from Sigma-Aldrich, TCI, Wako, Kanto, Fluorchem, Acros, Alfa, Fluka, Combi-Blocks, Dae-Jung, etc. It can be.

하기 제조예 및 실시예에 따라 본 발명의 화합물 1 내지 42를 제조하였다.Compounds 1 to 42 of the present invention were prepared according to the following Preparation Examples and Examples.

<제조예 1> 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드의 제조<Preparation Example 1> Preparation of 5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde

제조예 1-1) 5-(2-브로모페닐)퓨란-2-카르보알데하이드의 제조Preparation Example 1-1) Preparation of 5-(2-bromophenyl)furan-2-carboaldehyde

2-브로모아닐린(3.36g, 35.0mmol)을 2N-HCl 수용액(50ml)에 녹이고 요오드화제1구리(666mg, 3.50mmol)를 적가하여 0℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 아질산나트륨(4.83g, 70.0mmol)을 천천히 적가하고 1시간 동안 교반 후, 퓨란-2-카바알데히드(5.04g, 52.5mmol)를 투입하고 실온에서 12시간 교반하였다. 에틸아세테이트(200ml)를 가하고 물(200ml, 2회)로 세척한후, 무수황산마그네슘로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 이하의 화합물들을 얻었다(2.00g, 7.96mmol).2-Bromoaniline (3.36 g, 35.0 mmol) was dissolved in 2N-HCl aqueous solution (50 ml), and cuprous iodide (666 mg, 3.50 mmol) was added dropwise and stirred at 0°C. Sodium nitrite (4.83 g, 70.0 mmol) was slowly added dropwise at the same temperature and stirred for 1 hour, then furan-2-carbaldehyde (5.04 g, 52.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate (200 ml) was added, washed with water (200 ml, twice), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the filtered filtrate was distilled under reduced pressure. The following compounds were obtained by separation using silica gel column chromatography (2.00g, 7.96mmol).

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.44(t, 1H), 7.32(s, 1H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.44(t, 1H), 7.32( s, 1H)

제조예 1-2) 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드의 제조Preparation Example 1-2) Preparation of 5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde

제조예 1-1)에서 얻은 화합물(2.00g, 7.96mmol)을 디메틸포름아미드(40ml)에 녹이고 탄산수소나트륨(669mg, 7.96mmol), 물(10ml)을 가하여 교반하였다. (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)클로라이드(0.796mmol, 582.4mg), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)아이소인돌린-1-원(2.61g, 9.55mmol)을 넣고, 80~90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가하여 에틸아세테이트(100ml)로 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 이하의 화합물들을 얻었다(1.40g, 4.41mmol).The compound (2.00g, 7.96mmol) obtained in Preparation Example 1-1) was dissolved in dimethylformamide (40ml), and sodium bicarbonate (669mg, 7.96mmol) and water (10ml) were added and stirred. (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) chloride (0.796mmol, 582.4mg), 2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaboran-2-yl)isoindoline-1-one (2.61 g, 9.55 mmol) was added, and stirred at 80-90°C for 1 hour. When the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, water was added, and extracted with ethyl acetate (100 ml). The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the following compounds (1.40g, 4.41mmol).

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.26(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.66( d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.26(s, 3H)

<제조예 2> 4-(2-(5-(클로로메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원의 제조<Preparation Example 2> Preparation of 4-(2-(5-(chloromethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindoline-1-one

제조예 2-1) 4-(2-(5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원의 제조Preparation Example 2-1) Preparation of 4-(2-(5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindoline-1-one

<제조예 1>에서 합성한 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드(10.0g, 31.5mmol) 무수에탄올(100ml)에 가하여 녹이고, 수소화붕소나트륨(1.79g, 47.2mmol)을 0℃에서 적가하면서 교반하였다. 동일온도에서 1시간 동안 교반하여 반응이 완료된 것을 확인하고 10% 수산화나트륨용액으로 반응을 종결하였다. 에탄올을 감압농축하고 잔여물에 디클로로메탄과 물을 가하여 3회 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다.5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde (10.0g, 31.5mmol) synthesized in <Preparation Example 1> was added to anhydrous ethanol (100ml). It was dissolved, and sodium borohydride (1.79 g, 47.2 mmol) was added dropwise at 0°C while stirring. The reaction was confirmed to be complete by stirring at the same temperature for 1 hour, and the reaction was terminated with 10% sodium hydroxide solution. The ethanol was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted three times by adding dichloromethane and water. The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.

제조예 2-2) 4-(2-(5-(클로로메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원의 제조Preparation Example 2-2) Preparation of 4-(2-(5-(chloromethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindoline-1-one

제조예 2-1)에서 합성한 4-(2-(5-(하이드록시메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원 (7.0g, 21.9mmol)을 디클로로메탄(100ml)에 용해하고 0℃에서 염화티오닐(2.38ml, 32.8mmol)을 천천히 적가하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물(30ml)을 가하여 반응을 종결하고 디클로로메탄과 물을 가하여 3회 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다.4-(2-(5-(hydroxymethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindolin-1-one (7.0g, 21.9mmol) synthesized in Preparation Example 2-1) was dissolved in dichloro. It was dissolved in methane (100ml), and thionyl chloride (2.38ml, 32.8mmol) was slowly added dropwise at 0°C and stirred at the same temperature for 1 hour. When the reaction was completed, water (30 ml) was added to terminate the reaction, and dichloromethane and water were added to extract three times. The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 4.49(s, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 4.49(s, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H)

<제조예 3> 3-메틸-5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드의 제조<Preparation Example 3> Preparation of 3-methyl-5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde

3-메틸-2-퓨란카르복알데히드를 사용하여 <제조예 1>과 동일한 방법으로 3-메틸-5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데히드를 제조하였다. Using 3-methyl-2-furancarboxaldehyde, 3-methyl-5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan- 2-Carboaldehyde was prepared.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.68(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.60(d, 2H), 4.22(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.33(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.60( d, 2H), 4.22(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.33(s, 3H)

실시예 Example

실시예 1: 2-메틸-4-(2-(5-((메틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 1: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((methylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

제조예 1-2)에서 얻어진 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드(80mg, 0.252mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 넣고, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(80.1mg, 0.378mmol), 아세트산(10μl), 메틸아민염산염(25.5mg, 0.378mmol)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물에 물을 첨가하여 디클로로메탄 (20ml)으로 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 2-메틸-4-(2-(5-((메틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원을 얻었다(16.3mg, 0.478mmol).5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde (80 mg, 0.252 mmol) obtained in Preparation Example 1-2) was added to dichloromethane (5 ml). Then, sodium triacetoxyborohydride (80.1 mg, 0.378 mmol), acetic acid (10 μl), and methylamine hydrochloride (25.5 mg, 0.378 mmol) were sequentially added and stirred at room temperature for 12 hours. When the reaction was completed, water was added to the mixture and extracted with dichloromethane (20ml). The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was separated by silica gel column chromatography to obtain 2-methyl-4-(2-(5-((methylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one (16.3 mg, 0.478mmol).

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.25(d, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.25(d , 3H)

MS(ESI+) m/z 333 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 333 (M+H) +

이하 실시예 2 내지 실시예 26 은, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하거나, 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다. Examples 2 to 26 below were synthesized in the same manner as Example 1, or were prepared using appropriate reactants in consideration of the structure of the compound to be manufactured.

실시예 2: 2-메틸-4-(2-(5-((에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 2: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((ethylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.66(m, 2H), 1.12(t, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.66(m , 2H), 1.12(t, 3H)

MS(ESI+) m/z 347 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 347 (M+H) +

실시예 3: 2-메틸-4-(2-(5-((프로필아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 3: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((propylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(m, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.66(m, 2H), 1.12(t, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03(d, 1H), 7.95(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(m, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.66(m , 2H), 1.12(t, 3H)

MS(ESI+) m/z 361 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 361 (M+H) +

실시예 4: 2-메틸-4-(2-(5-((메톡시메틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 4: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((methoxymethylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.63(d, 2H), 4.16(m, 1H), 4.21(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.30(s, 3H), 3.27(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.63(d, 2H), 4.16(m, 1H), 4.21(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.30(s , 3H), 3.27(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 363 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 363 (M+H) +

실시예 5: 2-메틸-4-(2-(5-((다이메틸아미노에틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 5: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((dimethylaminoethylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(m, 1H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.39(d, 2H), 2.21(s, 6H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(m, 1H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.50(m) , 2H), 2.39(d, 2H), 2.21(s, 6H)

MS(ESI+) m/z 390 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 390 (M+H) +

실시예 6: 2-메틸-4-(2-(5-((메틸(프로프-2-인-1-일)아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 6: 2-methyl-4-(2-(5-((methyl(prop-2-yn-1-yl)amino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindolin-1-one synthesis of

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.08(s, 1H), 2.25(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.08(s , 1H), 2.25(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 371 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 371 (M+H) +

실시예 7: 2-메틸-4-(2-(5-((사이클로펜틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 7: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((cyclopentylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(brs, 1H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.64(m, 1H), 1.72-1.47(m, 4H), 1.73-1.63(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(brs, 1H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.64(m , 1H), 1.72-1.47(m, 4H), 1.73-1.63(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 387 (M+H) +

실시예 8: 2-메틸-4-(2-(5-((이소프로필아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 8: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((isopropylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.15(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.83(m, 1H), 1.06(s, 6H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.15(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.83(m , 1H), 1.06(s, 6H)

MS(ESI+) m/z 361 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 361 (M+H) +

실시예 9: 2-메틸-4-(2-(5-(((메틸술포닐)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 9: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-(((methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.15(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.53(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.15(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.53(d, 2H), 3.27(s , 3H), 2.80(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 425 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 425 (M+H) +

실시예 10: 2-메틸-4-(2-(5-(((2-(4-메틸피페라진-1일)에틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 10: 2-methyl-4-(2-(5-(((2-(4-methylpiperazin-1yl)ethyl)amino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1 - Composition of circles

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.39(t, 2H), 2.27-2.29(m, 4H), 2.29-2.31(m, 4H), 2.14(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 4.16(brs, 1H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.50(m , 2H), 2.39(t, 2H), 2.27-2.29(m, 4H), 2.29-2.31(m, 4H), 2.14(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 445 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 445 (M+H) +

실시예 11: 2-메틸-4-(2-(5-((4-메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸))퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 11: 2-methyl-4-(2-(5-((4-methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl))furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one synthesis

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(S, 2H), 3.27(s, 3H), 2.45(m, 4H), 2.34(m, 4H), 2.87(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(S, 2H), 3.27(s, 3H), 2.45(m, 4H), 2.34(m , 4H), 2.87(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 466 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 466 (M+H) +

실시예 12: 2-메틸-4-(2-(5-(피페리딘-1-일메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 12: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-(piperidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.39-2.41(m, 4H), 1.43-1.42(m, 4H), 1.30(m, 2H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.39-2.41(m, 4H), 1.43 -1.42(m, 4H), 1.30(m, 2H)

MS(ESI+) m/z 387 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 387 (M+H) +

실시예 13: 2-메틸-4-(2-(5-(몰포리노메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 13: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.50-3.52(m, 4H), 2.41-2.24(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.50-3.52(m, 4H), 2.41 -2.24(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 389 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 389 (M+H) +

실시예 14: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(3-플루오르페닐)피페라진-1-일)메틸))퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 14: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(3-fluorophenyl)piperazin-1-yl)methyl))furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1 - Composition of circles

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.12(t, 1H), 6.83(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.20-3.25(m, 4H), 2.45-2.43(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.12(t, 1H), 6.83(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs) , 2H), 3.76(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.20-3.25(m, 4H), 2.45-2.43(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 482 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 482 (M+H) +

실시예 15: 2-메틸-4-(2-(5-((4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 15: 2-methyl-4-(2-(5-((4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one synthesis of

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.63(t, 1H), 2.51-2.49(m, 4H), 1.65-1.55(m, 4H), 2.26(S, 6H), 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.63(t, 1H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.65-1.55(m, 4H), 2.26(S, 6H),

MS(ESI+) m/z 431 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 431 (M+H) +

실시예 16: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(피발로아미딜)피페라진-1일)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 16: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(pivaloamidyl)piperazin-1yl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one synthesis of

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.94(brs, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.32-2.20(m, 8H), 1.54(s, 6H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.94(brs, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(d, 2H), 3.27(s, 3H), 2.32-2.20 (m, 8H), 1.54(s, 6H)

MS(ESI+) m/z 473 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 473 (M+H) +

실시예 17: 2-메틸-4-(2-(5-((벤질아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 17: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((benzylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.32(m, 3H), 7.29(t, 1H), 6.29(d, 1H), 5.00(brs, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(d, 2H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.35(d, 2H), 7.32(m, 3H), 7.29(t, 1H), 6.29(d, 1H), 5.00(brs, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(d , 2H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 409 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 409 (M+H) +

실시예 18: 2-메틸-4-(2-(5-((((1-메틸-1H-피라졸-4일)메틸)아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 18: 2-methyl-4-(2-(5-((((1-methyl-1H-pyrazol-4yl)methyl)amino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline- 1-member synthesis

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 5.00(brs, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.94(s, 3H), 3.76(d, 2H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.32(d, 1H), 6.29(d, 1H), 5.00(brs, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.94(s , 3H), 3.76(d, 2H), 3.66(d, 2H), 3.27(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 413 (M+H) +

실시예 19: 2-메틸-4-(2-(5-((((4-벤질-4'-메틸 카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 19: 2-methyl-4-(2-(5-((((4-benzyl-4'-methyl carboxyamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline- 1-member synthesis

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs) , 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 534 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 534 (M+H) +

실시예 20: 2-메틸-4-(2-(5-((((4-(4-플루오르벤질)-4'-벤질 카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 20: 2-methyl-4-(2-(5-((((4-(4-fluorobenzyl)-4'-benzylcarboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl ) Synthesis of isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87(t, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.29(d, 1H), 4.24(t, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87(t, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.51( t, 1H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.29(d, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) )

MS(ESI+) m/z 628 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 628 (M+H) +

실시예 21: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 21: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorobenzyl)-4'-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)iso Synthesis of indoline-1-one

[단계1] 4-(4-플루오르벤질)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아마이드 염산의 제조 [Step 1] Preparation of 4-(4-fluorobenzyl)-N-methylpiperidine-4-carboxamide hydrochloric acid

1-(tert-부톡시카보닐)-4-(4-플루오르벤질)피페리딘-4-카르복실산(5.0g, 14.8mmol)을 무수 다이메틸포름아마이드에 용해하고 HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)유로니움 헥사플루오르포스페이트 8.42g, 22.2mmol))와 N-디에틸-N-이소프로필아민(48.8mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 메틸아민염산(59.2mmol)을 상기 반응액에 가하고 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가하여 에틸아세테이트(200ml)로 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물은 1N-HCl 수용액(100ml)에 용해하고 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물을 첨가하여 에틸아세테이트(200ml, 2회)로 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 4-(4-플루오르벤질)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아마이드 염산 화합물을 얻었다(3.40g, 11.8mmol). 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-fluorobenzyl)piperidine-4-carboxylic acid (5.0 g, 14.8 mmol) was dissolved in anhydrous dimethylformamide and dissolved in HBTU (N, N, N',N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)euronium hexafluorophosphate 8.42g, 22.2mmol)) and N-diethyl-N-isopropylamine (48.8mmol) Added and stirred at room temperature for 30 minutes. Methylamine hydrochloric acid (59.2 mmol) was added to the reaction solution and stirred at 70°C for 12 hours. When the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, water was added, and extracted with ethyl acetate (200 ml). The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was dissolved in 1N-HCl aqueous solution (100ml) and stirred at 40°C for 4 hours. When the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, water was added, and extracted with ethyl acetate (200 ml, twice). The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. It was separated by silica gel column chromatography to obtain 4-(4-fluorobenzyl)-N-methylpiperidine-4-carboxamide hydrochloric acid compound (3.40g, 11.8mmol).

[단계2] 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성[Step 2] 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorobenzyl)-4'-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)iso Synthesis of indoline-1-one

[단계1]에서 제조한 4-(4-플루오르벤질)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아마이드 염산과 제조예 1-2)에서 제조한 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드을 사용하여 실시예1과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 합성하였다.4-(4-fluorobenzyl)-N-methylpiperidine-4-carboxamide hydrochloric acid prepared in [Step 1] and 5-(2-(2-methyl-1-) prepared in Preparation Example 1-2) 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorobenzyl)- 4'-Carboxyamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was synthesized.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.18(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.18( d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s , 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 552 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 552 (M+H) +

실시예 22: 2-메틸-4-(2-(5-((4-(4-플루오르페닐)-2λExample 22: 2-methyl-4-(2-(5-((4-(4-fluorophenyl)-2λ 22 , 8-디아자스피로[4,5]데칸-1-원)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 , Synthesis of 8-diazaspiro[4,5]decan-1-one)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.18(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18(d, 2H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.18( d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.18(d , 2H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 549 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 549 (M+H) +

실시예 23: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르페닐)-2-메틸)-2λExample 23: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorophenyl)-2-methyl)-2λ 22 , 8-디아자스피로[4,5]데칸-1-원)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 , Synthesis of 8-diazaspiro[4,5]decan-1-one)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.18(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.19(d, 2H), 2.94(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.98(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.18( d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 3.19(d , 2H), 2.94(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 564 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 564 (M+H) +

실시예 24: 2-메틸-4-(2-(5-((3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 24: 2-methyl-4-(2-(5-((3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline -Synthesis of 1-circle

[단계1] 3-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복시아마이드 염산염의 제조[Step 1] Preparation of 3-ethyl-N-methylpiperidine-3-carboxamide hydrochloride

1-(tert-부톡시카보닐)-3-에틸피페리딘-3-카르복실산을 이용하여 실시예 23의 [단계1]과 동일한 방법으로 3-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복시아마이드 염산염 화합물을 제조하였다.3-ethyl-N-methylpiperidine-3 was prepared in the same manner as [Step 1] of Example 23 using 1-(tert-butoxycarbonyl)-3-ethylpiperidine-3-carboxylic acid. -Carboxamide hydrochloride compound was prepared.

[단계2] 2-메틸-4-(2-(5-((3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 [Step 2] 2-methyl-4-(2-(5-((3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline -Synthesis of 1-circle

[단계1]에서 제조한 3-에틸-N-메틸피페리딘-3-카르복시아마이드 염산염과 제조예 1-2)에서 제조한 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드을 사용하여 실시예1과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 합성하였다.3-ethyl-N-methylpiperidine-3-carboxamide hydrochloride prepared in [Step 1] and 5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindoline-4) prepared in Preparation Example 1-2) -yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde was used to produce 2-methyl-4-(2-(5-((3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl) in the same manner as in Example 1. Piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was synthesized.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.48-2.40(m, 4H), 1.53-1.43(m,4H), 1.49(m, 2H), 0.89(t, 3H), 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( t, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.48-2.40(m, 4H), 1.53 -1.43(m,4H), 1.49(m, 2H), 0.89(t, 3H),

MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 472 (M+H) +

실시예 25: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-하이드록시)3-메틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 25: 2-Methyl-4-(2-(5-(((4-hydroxy)3-methyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl ) Synthesis of phenyl) isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48(t, 1H), 6.77(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.51-2.41(m, 2H), 1.77-1.52(m, 2H), 1.32(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48( t, 1H), 6.77(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d , 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.51-2.41(m, 2H), 1.77-1.52(m, 2H), 1.32(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 474 (M+H) +

실시예 26: 2-메틸-4-(2-(5-((N-메틸-2-(3-옥소피페라진-2일)아세타아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 26: 2-methyl-4-(2-(5-((N-methyl-2-(3-oxopiperazin-2yl)acetamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)iso Synthesis of indoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.52(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(d, 1H), 3.47(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(d, 2H), 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( d, 1H), 7.52(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(d, 1H), 3.47(s, 2H), 3.31(m , 2H), 3.27(s, 3H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(d, 2H),

MS(ESI+) m/z 473 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 473 (M+H) +

실시예 27: 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 27: 2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl-N-methylpiperidine-3-carboxamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1 - Composition of circles

3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미드(1.0g, 4.30mmol) 아세트니트릴(50ml)에 용해하고 탄산칼륨(891mg, 6.45mmol), 요오드화 칼륨(71.38mg, 0.43mmol)을 가하였다. 상기반응액에 제조예 2-2)에서 합성한 4-(2-(5-(클로로메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원( 1.45g, 4.30mmol)을 가하고 7시간 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 디클로메탄(150ml)와 물(150ml)를 가하여 추출하고 분리한 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 감압농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관크로마티그래피를 사용하여 분리정제하여 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.3-Benzyl-N-methylpiperidine-3-carboxylamide (1.0g, 4.30mmol) was dissolved in acetonitrile (50ml) and potassium carbonate (891mg, 6.45mmol) and potassium iodide (71.38mg, 0.43mmol) were added. did. 4-(2-(5-(chloromethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindolin-1-one (1.45g, 4.30mmol) synthesized in Preparation Example 2-2) was added to the reaction solution. ) was added and stirred at room temperature for 7 hours. When the reaction was complete, dichlormethane (150 ml) and water (150 ml) were added to extract, and the separated organic layer was concentrated under reduced pressure using anhydrous magnesium sulfate. The residue was separated and purified using silica gel column chromatography to obtain 2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl-N-methylpiperidine-3-carboxamidyl)methyl)furan-2- 1) phenyl) isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.80(d, 3H), 2.65(s, 2H), 2.48(d, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.84(s , 2H), 2.80(d, 3H), 2.65(s, 2H), 2.48(d, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H)

MS(ESI+) m/z 534 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 534 (M+H) +

실시예 28: 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 28: 2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl-N-methylpiperidine-3-carboxamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1 - Composition of circles

2-벤질-N-메틸피롤리딘-2-카르복시아미드를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl-N-methylpiperidine-) in the same manner as Example 27 using 2-benzyl-N-methylpyrrolidine-2-carboxamide 3-Carboxyamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.96(s, 2H), 2.82(d, 3H), 2.40(d, 2H), 1.90(d, 2H), 1.64(m, 2H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.96(s , 2H), 2.82(d, 3H), 2.40(d, 2H), 1.90(d, 2H), 1.64(m, 2H)

MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 521 (M+H) +

실시예 29: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-벤질-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 29: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-benzyl-4'-carboxyamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1- composition of circles

4-(벤질)-4-피페리딘-카르복시아미드를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-(((4-벤질-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.2-methyl-4-(2-(5-(((4-benzyl-4'-carboxamidyl) in the same manner as in Example 27 using 4-(benzyl)-4-piperidine-carboxamide Piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.12(brs, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.50(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.12(brs, 2H), 6.29(d , 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 521 (M+H) +

실시예 30: 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 30: 2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl-N-methylpiperidine-3-carboxamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1 - Composition of circles

(3S)-N-사이클로프로필-3-(벤질)-3-피페리딘카르복시아미드를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((3-벤질-N-메틸피페리딘-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.2-methyl-4-(2-(5-((3-benzyl- N-methylpiperidine-3-carboxamidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20(brs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.69(m, 1H), 2.65(s, 2H), 2.48(d, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H), 0.82(m, 2H), 0.57(m,2H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20(brs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60( m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.21(d, 2H), 7.19(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s , 3H), 2.84(s, 2H), 2.69(m, 1H), 2.65(s, 2H), 2.48(d, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H), 0.82(m, 2H), 0.57(m, 2H)

MS(ESI+) m/z 560 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 560 (M+H) +

실시예 31: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-피리딘일메틸-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 31: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-pyridinylmethyl-4'-carboxyamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline- 1-member synthesis

4-(4-피리딘일메틸)-4-피페리딘-카르복시아미드를 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-(((4-피리딘일메틸-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.2-methyl-4-(2-(5-(((4-pyridinylmethyl-4) in the same manner as in Example 27 using 4-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidine-carboxamide '-Carboxyamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.69(d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.10(brs, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s, 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.69( d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.10(brs, 2H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.71(s , 2H), 2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 521 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 521 (M+H) +

실시예 32: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 32: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorobenzyl)-4'-carboxamidyl)piperidine)carbonyl)furan-2-yl)phenyl) Synthesis of isoindoline-1-one

<제조예1> 에서 합성한 5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드(1.0g, 3.15mmol)을 아세트니트릴(50ml)에 용해하고 코발트(II)아이오다이드(24.6mg, 0.078mmol), 탄산칼슘(346mg, 3.47mmol), tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(70% in H2O, 1.51 mL, 11.0mmol), 실시예 20의 단계 1에서 제조한 4-(4-플루오르벤질)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아마이드 염산(3.47mmol)을 질소기류하에 가하고 교반하였다. 상기반응액을 70°C에서 24시간동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 실온으로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액(30ml)을 가하고 교반하였다. 물을 첨가하여 에틸아세테이트(200ml, 2회)로 추출하였다. 추출한 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압농축하여 잔여물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 2-메틸-4-(2-(5-(((4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.<Preparation Example 1> 5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde (1.0g, 3.15mmol) synthesized in acetonitrile (50ml) Dissolve in cobalt(II) iodide (24.6mg, 0.078mmol), calcium carbonate (346mg, 3.47mmol), tert-butyl hydroperoxide (70% in H2O, 1.51 mL, 11.0mmol), Example 20 4-(4-Fluorobenzyl)-N-methylpiperidine-4-carboxylamide hydrochloric acid (3.47 mmol) prepared in Step 1 was added under a nitrogen stream and stirred. The reaction solution was stirred at 70°C for 24 hours. When the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution (30 ml) was added, and the mixture was stirred. Water was added and extracted with ethyl acetate (200ml, twice). The extracted solution was dried with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Separated by silica gel column chromatography, 2-methyl-4-(2-(5-(((4-(4-fluorobenzyl)-4'-carboxamidyl)piperidine)carbonyl)furan-2-yl ) phenyl) isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.06(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.13(d, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.21( d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.13(d, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 566 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 566 (M+H) +

실시예 33: 2-메틸-4-(2-(5-((메틸아미노)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 33: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(5-((methylamino)carbonyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 32과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((메틸아미노)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.2-methyl-4-(2-(5-((methylamino)carbonyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was prepared in the same manner as in Example 32 using methylamine hydrochloride. got it

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.85(d, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61( t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.85(d, 3H)

MS(ESI+) m/z 347 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 347 (M+H) +

실시예 34: 2-메틸-4-(2-(5-(((4-하이드록시)3-메틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 34: 2-methyl-4-(2-(5-(((4-hydroxy)3-methyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)carbonyl)furan-2- Synthesis of 1) phenyl) isoindoline-1-one

4-하이드록시3-메틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜-피페리딘을 사용하여 실시예 32과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-(((4-하이드록시)3-메틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.4-Hydroxy3-methyl-3'-N-methyl-carboxyamidyl-piperidine Using the same method as Example 32, 2-methyl-4-(2-(5-(((4-hydroxy)3-methyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)carbonyl ) Furan-2-yl) phenyl) isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 3.59-3.49(m, 2H), 1.93-1.68(m, 2H), 1.32(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48( t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.27(s, 3H), 2.80(d , 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 3.59-3.49(m, 2H), 1.93-1.68(m, 2H), 1.32(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 488 (M+H) +

실시예 35: 2-메틸-4-(2-(5-((N-메틸-2-(3-옥소피페라진-2일)아세타아미딜)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 35: 2-methyl-4-(2-(5-((N-methyl-2-(3-oxopiperazin-2yl)acetamidyl)carbonyl)furan-2-yl)phenyl) Synthesis of isoindoline-1-one

N-메틸-2-(3-옥소피페라진-2일)아세타아미딜을 사용하여 실시예 32과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((N-메틸-2-(3-옥소피페라진-2일)아세타아미딜)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.2-methyl-4-(2-(5-((N-methyl-2- (3-oxopiperazine-2yl)acetamidyl)carbonyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.31-3.28(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.01-2.80(m, 2H), 2.80(d, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.84(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.01-2.80(m, 2H), 2.80(d, 3H)

MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 487 (M+H) +

실시예 36: 2-메틸-4-(2-(5-((3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 36: 2-Methyl-4-(2-(5-((3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)carbonyl)furan-2-yl)phenyl)isoine Synthesis of dolin-1-one

3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘을 사용하여 실시예 32과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(5-((3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)카보닐)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.2-methyl-4-(2-(5-((3-ethyl-3'-N) in the same manner as in Example 32 using 3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine -Methyl-carboxamidyl)piperidine)carbonyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.13(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.56-3.52(m, 4H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 1.68-1.58(m,4H), 1.48(m, 2H), 0.89(t, 3H), 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( t, 1H), 7.13(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.56-3.52(m, 4H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 1.68-1.58(m, 4H) , 1.48(m, 2H), 0.89(t, 3H),

MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 486 (M+H) +

실시예 37: 2-메틸-4-(2-(5-((((4,4-디플루오르피페리딘-1-일)메톡시)-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 37: 2-methyl-4-(2-(5-((((4,4-difluoropiperidin-1-yl)methoxy)-3-carboxamidyl)methyl)furan-2- Synthesis of 1) phenyl) isoindoline-1-one

4,4-디플루오르피페리딘-1-일)메탄올(0.53g, 3.50mmol)을 디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고 소듐하이드라이드(60%, 154mg, 3.85mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고 제조예 2-2)에서 합성한 4-(2-(5-(클로로메틸)퓨란-2-일)페닐)-2-메틸이소인돌린-1-원(1.29g, 3.85mmol)을 천천히 적가하여 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트(150ml)와 물(150ml, 2회)를 가하여 추출하고 분리한 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 감압농축하였다. 잔여물을 실리카겔 관크로마티그래피를 사용하여 분리정제하여 2-메틸-4-(2-(5-((((4,4-디플루오르피페리딘-1-일)메톡시)-3-카르복시아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 수득하였다.Dissolve 4,4-difluoropiperidin-1-yl)methanol (0.53g, 3.50mmol) in dimethylformamide (20ml) and add sodium hydride (60%, 154mg, 3.85mmol) slowly dropwise at 0℃. did. Stir at the same temperature for 1 hour and prepare 4-(2-(5-(chloromethyl)furan-2-yl)phenyl)-2-methylisoindoline-1-one (1.29) synthesized in Preparation Example 2-2) g, 3.85 mmol) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours. When the reaction was complete, ethyl acetate (150 ml) and water (150 ml, twice) were added for extraction, and the separated organic layer was concentrated under reduced pressure using anhydrous magnesium sulfate. The residue was separated and purified using silica gel column chromatography to produce 2-methyl-4-(2-(5-((((4,4-difluoropiperidin-1-yl)methoxy)-3-carboxylic acid. Amidyl)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.48(s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.45(m, 4H), 1.82(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 6.98( d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.48(s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.27(s, 3H), 2.45(m, 4H), 1.82(m) , 4H)

MS(ESI+) m/z 453 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 453 (M+H) +

이하 실시예 38 내지 실시예 42 는, <제조예 3>에서 얻어진 3-메틸-5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 합성하거나, 제조하고자 하는 화합물의 구조를 고려하여 적절한 반응물을 사용하여 제조하였다. Examples 38 to 42 below are 3-methyl-5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde obtained in <Preparation Example 3>. It was synthesized in the same manner as in Example 1, or was prepared using appropriate reactants in consideration of the structure of the compound to be prepared.

실시예 38: 2-메틸-4-(2-(3-메틸-5-((메틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 38: Synthesis of 2-methyl-4-(2-(3-methyl-5-((methylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

<제조예 3>에서 합성한 3-메틸-5-(2-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-4-일)페닐)퓨란-2-카르보알데하이드와 메틸아민 염산염을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 2-메틸-4-(2-(3-메틸-5-((메틸아미노)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원 화합물을 얻었다.Example using 3-methyl-5-(2-(2-methyl-1-oxoisoindolin-4-yl)phenyl)furan-2-carboaldehyde and methylamine hydrochloride synthesized in <Preparation Example 3> 2-Methyl-4-(2-(3-methyl-5-((methylamino)methyl)furan-2-yl)phenyl)isoindoline-1-one compound was obtained in the same manner as 1.

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61(t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.25(d, 3H), 2.01(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.97(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.61( t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.16(m, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.65(d, 2H), 3.27(s, 3H), 3.25(d, 3H), 2.01(s , 3H)

MS(ESI+) m/z 347 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 347 (M+H) +

실시예 39: 2-메틸-4-(2-(5-((3-메틸(4-(4-플루오르벤질)-4'-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성Example 39: 2-methyl-4-(2-(5-((3-methyl(4-(4-fluorobenzyl)-4'-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl) Synthesis of phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.18(d, 2H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45(m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.80-1.67(m, 4H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.18( d, 2H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.76(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.71(s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.80-1.67(m, 4H)

MS(ESI+) m/z 566 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 566 (M+H) +

실시예 40: 2-메틸-4-(2-(5-(3-메틸(3-에틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 40: 2-methyl-4-(2-(5-(3-methyl(3-ethyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan-2-yl)phenyl) Synthesis of isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(t, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.48-2.40(m, 4H), 2.01(s, 3H), 1.53-1.43(m,4H), 1.49(m, 2H), 0.89(t, 3H), 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( t, 1H), 6.29(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.48-2.40(m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.53-1.43(m, 4H), 1.49(m, 2H), 0.89(t, 3H),

MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 486 (M+H) +

실시예 41: 2-메틸-4-(2-(5-((3-메틸(4-하이드록시)3-메틸-3'-N-메틸-카르복시아미딜)피페리딘)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 41: 2-methyl-4-(2-(5-((3-methyl(4-hydroxy)3-methyl-3'-N-methyl-carboxamidyl)piperidine)methyl)furan- Synthesis of 2-yl)phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48(t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.51-2.41(m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.77-1.52(m, 2H), 1.32(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48( t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.80(m, 1H), 3.47(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.80(d, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.51-2.41(m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.77-1.52(m, 2H), 1.32(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 488 (M+H) +

실시예 42: 2-메틸-4-(2-(5-(3-메틸(N-메틸-2-(3-옥소피페라진-2일)아세타아미딜)메틸)퓨란-2-일)페닐)이소인돌린-1-원의 합성 Example 42: 2-methyl-4-(2-(5-(3-methyl(N-methyl-2-(3-oxopiperazin-2yl)acetamidyl)methyl)furan-2-yl) Synthesis of phenyl)isoindoline-1-one

1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.52(t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(d, 1H), 3.47(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(d, 2H), 2.01(s, 3H) 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.94(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.50( d, 1H), 7.52(t, 1H), 6.33(d, 1H), 4.22(brs, 2H), 3.87(d, 1H), 3.47(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.27(s , 3H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.65(d, 2H), 2.01(s, 3H)

MS(ESI+) m/z 487 (M+H)+ MS(ESI+) m/z 487 (M+H) +

[비교예][Comparative example]

하기 [표 3]의 비교예 1 내지 3의 화합물들을 제조하여 BET 억제 효과 실험을 수행하였다.The compounds of Comparative Examples 1 to 3 in Table 3 below were prepared and a BET inhibition effect experiment was performed.

[표 3][Table 3]

[시험예 1][Test Example 1]

BET 단백질에 대한 결합 억제 효능 평가Evaluation of binding inhibition efficacy against BET protein

본 발명에 따른 신규 화합물의 BET 단백질 패밀리 중 하나인 BRD2(BD1), BRD3(BD1)의 브로모도메인과 테트라아세틸화된 히스톤 H4 펩티드 간의 상호작용 억제 능력을 평가하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.In order to evaluate the ability of the new compound according to the present invention to inhibit the interaction between the bromodomain of BRD2 (BD1) and BRD3 (BD1), one of the BET protein families, and tetraacetylated histone H4 peptide, the following experiment was performed. did.

1-1. BRD2 단백질에 대한 결합 억제 효과1-1. Binding inhibitory effect on BRD2 protein

BET 단백질 중 BRD2 단백질에 대한 본 발명의 화합물 및 비교예 화합물의 결합 억제 효과를 하기와 같이 실험하였다.The binding inhibitory effect of the compounds of the present invention and comparative examples on the BRD2 protein among BET proteins was tested as follows.

백색 옵티플레이트(OptiPlate)-384(퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 DMSO(100 μM 개시 농도) 중의 10 mM 스톡으로부터의 분석 버퍼에서 화합물을 1 : 5 계대 희석으로 희석시켰다. 100 nM GST-BRD2(BD1) 및 100 nM 바이오티닐화된 아세틸-히스톤 H4(Lys5, 8, 12, 16) 펩티드로 이루어진 혼합물을 분석 버퍼(50mM HEPES pH 7.4; 25mM NaCl; 0,05% 트윈(Tween) 20; 0.1% 소혈청알부민(BSA); 10 mM 다이티오트레이톨(DTT))에서 제조하였다. 6 μl의 혼합물을 상기 희석액에 가한 후, 각각 10 μg/ml 농도의 분석 버퍼 중의 퍼킨엘머로부터의 6 μl의 예비 혼합된 알파리사 글루타티온 억셉터 비즈(AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads) 및 알파스크린 스트렙타비딘 도너 비즈(AlphaScreen Streptavidin Donor Beads)를 첨가하고, 샘플들을 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 300 rpm으로 진탕배양하였다. 이후, 퍼킨엘머의 알파스크린 포로토콜을 사용하여 퍼킨엘머 인비전 HTS 멀티라벨 리더(PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader)로 신호를 측정하였다. 각각의 플레이트는 바이오티닐화된 아세틸-히스톤 H4 펩티드 및 GST-BRD2(BD1)가 빠져나가고 분석 버퍼로 대체된 음성 대조군을 함유하였다.Compounds were diluted in 1:5 serial dilutions in assay buffer from a 10 mM stock in DMSO (100 μM starting concentration) in a white OptiPlate-384 (PerkinElmer). A mixture consisting of 100 nM GST-BRD2 (BD1) and 100 nM biotinylated acetyl-histone H4 (Lys5, 8, 12, 16) peptides was incubated in assay buffer (50mM HEPES pH 7.4; 25mM NaCl; 0,05% Tween ( Tween) 20; 0.1% bovine serum albumin (BSA); 10 mM dithiothreitol (DTT)). 6 μl of the mixture was added to the dilution followed by 6 μl of premixed AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads and AlphaScreen Streptavidin Donor from PerkinElmer in assay buffer at a concentration of 10 μg/ml each. Beads (AlphaScreen Streptavidin Donor Beads) were added, and the samples were incubated with shaking at 300 rpm for 30 minutes at room temperature in the dark. Afterwards, the signal was measured with a PerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader using PerkinElmer's Alpha Screen protocol. Each plate contained a negative control in which biotinylated acetyl-histone H4 peptide and GST-BRD2 (BD1) were drained and replaced with assay buffer.

소프트웨어 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 계산용으로 사용하는 경우, 낮은 기준 값으로서 음성대조군 값을 입력하였다. 또한, 양성 대조군(단백질/펩티드 혼합물을 갖는 프로브 분자 I-BET762)을 피펫팅하였다. IC50 값의 결정은 그래프패드 프리즘 3.03 소프트웨어(또는 이의 업데이트 버전)를 사용하여 수행하여, 그 결과를 하기 [표 4]에 나타내었다.When using the software GraphPad Prism for calculations, the negative control value was entered as a low reference value. Additionally, a positive control (probe molecule I-BET762 with protein/peptide mixture) was pipetted. Determination of the IC50 value was performed using GraphPad Prism 3.03 software (or an updated version thereof), and the results are shown in Table 4 below.

[표 4][Table 4]

상기 [표 4]에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 비교예의 화합물과 비교하여 BRD2(BD1)의 IC50 값이 더 낮은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 BET 억제제들보다 BRD2(BD1) 단백질에 대한 억제 활성이 우수한 것을 확인하였다.As shown in [Table 4], the compounds of the present invention showed lower IC50 values of BRD2 (BD1) compared to the compounds of Comparative Examples. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention has superior inhibitory activity against BRD2 (BD1) protein than existing BET inhibitors.

1-2. BRD3 단백질에 대한 결합 억제 효과1-2. Binding inhibitory effect on BRD3 protein

상기 시험예 1-1과 동일한 방법으로 BRD3(BD1) 단백질에 대한 본 발명의 화합물 및 비교예 화합물의 결합 억제 효과를 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과를 하기 [표 5]에 나타내었다.An experiment was performed to confirm the binding inhibitory effect of the compounds of the present invention and comparative examples on BRD3 (BD1) protein in the same manner as Test Example 1-1. The results are shown in [Table 5] below.

[표 5][Table 5]

상기 [표 5]에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 비교예의 화합물과 비교하여, BRD3(BD1)의 IC50 값이 훨씬 더 낮은 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 BET 억제제(RVX-208)보다 더 우수한 BRD3(BD1) 단백질 억제 효과를 갖는 것을 확인하였다.As shown in [Table 5], the IC50 values of BRD3 (BD1) of the compounds of the present invention are much lower than those of the comparative examples. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention has a better BRD3 (BD1) protein inhibitory effect than the existing BET inhibitor (RVX-208).

[시험예 2][Test Example 2]

망막변성 마우스 모델에서의 망막변성 억제 효능 평가Evaluation of retinal degeneration inhibition efficacy in retinal degeneration mouse model

망막변성 모델의 제작을 위하여 7주령의 male albino BALB/c 마우스가 사용되었다. 각 시험군별로 3마리씩 무작위적으로 배정하고 12시간 간격으로 명암을 유지하였다. 각 마우스는 24 시간 동안 어둡게 적응한 후 동공을 0.5 % 트로픽아미드(tropicamide)와 0.5 % 페닐에프린 염산염(phenylephrine hydrochloride) 점안액(Santen, Osaka, Japan)으로 청색 LED 노출 30 분 전에 확장되도록 하였다. 마취되지 않은 마우스를 반사 내부(reflective interiors)가 있는 케이지에서 2 시간 동안 2,000 lux의 청색 LED(460 ± 10nm)로 노출하였다. 광도는 LED 광도계(모델 TM-201L, TENMARS Electronics, Taipei, Taiwan)를 사용하여 측정하였다. 청색 LED에 노출시킨 후 24 시간 동안 어둠 속에 두었다가 3 일 동안 12 시간 명암주기를 재개하였다.To create a retinal degeneration model, 7-week-old male albino BALB/c mice were used. Three animals were randomly assigned to each test group, and light and dark were maintained at 12-hour intervals. Each mouse was dark-adapted for 24 hours and then had its pupils dilated with 0.5% tropicamide and 0.5% phenylephrine hydrochloride eye drops (Santen, Osaka, Japan) 30 minutes before blue LED exposure. Unanesthetized mice were exposed to 2,000 lux of a blue LED (460 ± 10 nm) for 2 hours in a cage with reflective interiors. Light intensity was measured using an LED photometer (model TM-201L, TENMARS Electronics, Taipei, Taiwan). After exposure to blue LED, they were kept in the dark for 24 hours and then resumed on a 12-hour light/dark cycle for 3 days.

시험물질 대조시험은 망막변성 마우스에 식염수(Normal saline) 투여군 및 본 발명의 화합물 투여군(24 nM)으로 나누어 각 시험군별로 3마리씩 무작위적으로 배정하였다. 양성 대조시험은 식염수 투여군 및 아일리아(Eyela)(25 mg/kg 마우스체중) 투여군(비교예 4)으로 나누어 각 시험군별로 3마리씩 무작위적으로 배정하였다.In the test substance control test, mice with retinal degeneration were divided into a saline (normal saline) administration group and a compound administration group (24 nM) of the present invention, and 3 mice were randomly assigned to each test group. The positive control test was divided into a saline administration group and an Eyela (25 mg/kg mouse body weight) administration group (Comparative Example 4), and three mice were randomly assigned to each test group.

모든 시험군의 투여는 LED 노출 1시간 후 유리체내 주사로 단회 투여하였다.All test groups were administered as a single dose by intravitreal injection 1 hour after LED exposure.

망막 전위 조영술(ERG)Electroretinography (ERG)

망막 전위 조영술(ERG) 기록은 김 등(Kim, G. H., Kim, H. I., Paik, S. S., Jung, S. W., Kang, S., and Kim, I. B. (2016). Functional and morphological evaluation of blue light-emitting diode-induced retinal degeneration in mice. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 254, 705-716)이 제시한 실험 절차를 따랐다.Electroretinography (ERG) recordings were performed by Kim et al. (Kim, G. H., Kim, H. I., Paik, S. S., Jung, S. W., Kang, S., and Kim, I. B. (2016). Functional and morphological evaluation of blue light-emitting diode. -induced retinal degeneration in mice. The experimental procedure suggested by Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 254, 705-716) was followed.

즉, 마우스는 ERG 기록 전에 16 시간 동안 완전히 어두운 방에 보관되었다. 모든 동물은 졸라제팜(zolazepam, 20 mg/kg)과 자일라진(xylazine, 7.5 mg/kg)으로 복강 내 마취하였다. 각막을 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스 겔(hydroxypropyl methylcellulose gel)로 코팅하고 금 고리 접촉 전극으로 덮었다. 접지 전극과 기준 전극을 각각 꼬리와 귀에 피하로 배치했다. 자극은 Ganzfeld 자극기(UTAS-3000; LKC Technologies, Gaithersburg, MD, 미국)를 통해 전달된 짧은 흰색 섬광이었다. 신호를 증폭하고 5 ~ 300 Hz 범위의 디지털 대역 통과 필터를 통해 필터링하여 a 파 및 b 파를 생성하였다. Scotopic ERG, 막대매개(rod-mediated) 반응은 0.025 및 3.96 cd/s · m2의 증가하는 광 강도에서 얻어졌다. 포토 픽, 원뿔 매개 반응은 배경 광도에 대한 5 분 광 적응 후에 얻어졌다. 기록은 6.28 cd/s · m2의 광도에서 얻어졌다. 각 기록은 15 초 간 자극 간격 내에서 얻은 세 가지 반응의 평균이었다. A 파의 진폭은 기준선에서 최대 a 파 피크까지 측정되었으며, b 파는 최대 a 파 피크에서 최대 b 파 피크까지 측정되었다.That is, mice were kept in a completely dark room for 16 h before ERG recording. All animals were anesthetized intraperitoneally with zolazepam (20 mg/kg) and xylazine (7.5 mg/kg). The cornea was coated with hydroxypropyl methylcellulose gel and covered with a gold ring contact electrode. Ground and reference electrodes were placed subcutaneously on the tail and ears, respectively. Stimuli were brief white flashes delivered through a Ganzfeld stimulator (UTAS-3000; LKC Technologies, Gaithersburg, MD, USA). The signal was amplified and filtered through a digital band-pass filter ranging from 5 to 300 Hz to generate a and b waves. Scotopic ERG, rod-mediated responses were obtained at increasing light intensities of 0.025 and 3.96 cd/s·m 2 . Photopic, cone-mediated responses were obtained after 5 min light adaptation to background light intensity. The records were obtained at a luminous intensity of 6.28 cd/s m 2 . Each recording was the average of three responses obtained within a 15-second stimulation interval. A-wave amplitude was measured from baseline to the maximum a-wave peak, and b-wave amplitude was measured from the maximum a-wave peak to the maximum b-wave peak.

상기 ERG 분석 결과를 하기 [표 6]에 나타내었다.The ERG analysis results are shown in [Table 6] below.

[표 6][Table 6]

상기 [표 6]에 나타낸 바와 같이, 식염수 처리군 대비 증가된 파장을 증진된 배수로 나타내었을 때, 본 발명의 화합물 투여군은 황반변성 치료제로 시판되고 있는 아일리아(Eyela) 투여군과 비교하여 파장의 증가가 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 황반변성 치료제(아일리아)보다 우수한 망막변성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.As shown in [Table 6] above, when the increased wavelength compared to the saline treatment group is expressed as an enhanced fold, the group administered the compound of the present invention has an increase in wavelength compared to the group administered Eyela, which is commercially available as a treatment for macular degeneration. was found to be excellent. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention exhibits a superior retinal degeneration inhibition effect than the existing macular degeneration treatment (Eylea).

[시험예 3][Test Example 3]

황반변성 마우스 모델에서의 황반변성 억제 효능 평가Evaluation of macular degeneration inhibition efficacy in macular degeneration mouse model

마우스를 전신 마취시킨 후, 마취 점안제를 안구에 점안하여 추가 국소 마취시키고 산동을 추가 유도하였다. 황반변성 유도조건에 따라 laser burn을 유도하여 brunch membrane을 파괴시켜 황반변성 동물모델을 준비하였다. 시험물질(화합물 1 내지 42; 0.022 μg/eye) 및 대조물질(aflibercept(아일리아(Eylea)); 20 μg/eye), 음성대조물질(부형제)은 황반변성 유도 직후에 36G needle을 scleral puncture로 자입시킨 후 1 uL/eye의 volume으로 양안에 투여하였다. 황반변성 유도 11일 째에 마우스를 전신 마취시킨 후, 형광 조영제를 복강 주사하였다. 마우스를 제물대 위에 올려 놓고 해당 안구에 윤활젤을 점안한 뒤 OCT의 렌즈를 마우스의 각막과 접촉시켰다. 형광안저혈관조영술(FFA) 및 OCT에 대한 이미지 분석은 Image-J 프로그램을 이용하여 실시하였다.After the mouse was under general anesthesia, anesthetic eye drops were applied to the eye to provide additional local anesthesia and mydriasis was additionally induced. An animal model of macular degeneration was prepared by destroying the brunch membrane by inducing laser burn according to macular degeneration induction conditions. Test substances (compounds 1 to 42; 0.022 μg/eye), control substances (aflibercept (Eylea); 20 μg/eye), and negative control substances (excipients) were punctured with a 36G needle through a scleral puncture immediately after macular degeneration induction. After injection, it was administered to both eyes at a volume of 1 uL/eye. On the 11th day of macular degeneration induction, mice were given general anesthesia and a fluorescent contrast agent was injected intraperitoneally. The mouse was placed on the sacrificial table, lubricating gel was instilled into the eye, and the OCT lens was brought into contact with the mouse's cornea. Image analysis for fluorescein angiography (FFA) and OCT was performed using the Image-J program.

상기 FFA 촬영을 통한 분석 결과를 하기 [표 7] 및 [도 1]에 나타내었다.The analysis results from the FFA imaging are shown in [Table 7] and [Figure 1].

[표 7][Table 7]

상기 [표 7] 및 [도 1]에 나타낸 바와 같이, 황반변성 병변의 변화를 분석한 결과, 본 발명의 화합물 투여군은 음성대조군 대비 황반변성 병변의 크기가 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 또한, 대조물질인 아일리아(Eylea) 투여군 대비 본 발명의 화합물 투여군에서 CTF 값이 통계적으로 유의하게 더 많이 감소한 것으로 나타났다.As shown in [Table 7] and [Figure 1], as a result of analyzing changes in macular degeneration lesions, the size of macular degeneration lesions in the group administered the compound of the present invention was found to have a statistically significant decrease compared to the negative control group. In addition, it was found that the CTF value decreased statistically significantly more in the group administered the compound of the present invention compared to the group administered Eylea, a control substance.

또한, 상기 OCT 촬영을 통한 분석 결과를 하기 [표 8] 및 [도 2]에 나타내었다.In addition, the analysis results through the OCT imaging are shown in [Table 8] and [Figure 2].

[표 8][Table 8]

상기 [표 8] 및 [도 2]에 나타낸 바와 같이, 황반변성 병변의 변화를 분석한 결과, 본 발명의 화합물 투여군은 음성대조군 대비 황반변성 병변의 크기가 통계적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 황반변성 병변의 부피 또한 본 발명의 화합물 투여군에서 대조물질인 아일리아(Eylea) 투여군보다 더 많이 감소한 것으로 나타났다.As shown in [Table 8] and [Figure 2], as a result of analyzing changes in macular degeneration lesions, the size of macular degeneration lesions in the group administered the compound of the present invention was found to have a statistically significant decrease compared to the negative control group. The volume of macular degeneration lesions was also found to be reduced more in the group administered the compound of the present invention than in the group administered Eylea, a control substance.

따라서, 본 발명의 화합물은 기존의 황반변성 치료제(아일리아)보다 우수한 황반변성 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다.Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention exhibits a superior macular degeneration inhibition effect than the existing macular degeneration treatment (Eylea).

Claims (11)

하기 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서
X는 수소, C1-6알킬렌 및 카보닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고,
Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH(C1-6사이클로알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
상기 X가 수소인 경우 상기 화학식 I에서 Y는 결합되지 않는 것으로 한다.
Compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof of formula (I):
[Formula I]

In the above equation
X is any one selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkylene, and carbonyl,
Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH(C 1-6 cycloalkyl ), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl,
When X is hydrogen, Y in Formula I is not bonded.
 삭제delete 삭제delete 삭제delete 하기 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 II]

상기 식에서
X는 수소 또는 C1-6알킬렌이고,
Y는 수소, C1-6알킬, -NH2, -NH(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고,
상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 수소, -OH, =O, -C1-6알킬, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb), -C1-6알킬C(=O)N(Ra)(Rb), 및 수소 중 어느 하나 이상이 할로겐으로 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피페라지노닐로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고,
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이며,
상기 X가 수소인 경우 상기 화학식 I에서 Y는 결합되지 않는 것으로 한다.
Compounds, solvates, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof of formula (II):
[Formula II]

In the above equation
X is hydrogen or C 1-6 alkylene,
Y is hydrogen, C 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl,
The cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are hydrogen, -OH, =O, -C 1-6 alkyl, -C(=O)Ra, -C(=O)N(Ra)(Rb) , -C 1-6 alkylC(=O)N(Ra)(Rb), and any one or more of hydrogen may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of benzyl substituted with halogen,
The heterocycloalkyl includes at least one selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, methyl piperazinyl, morpholinyl, and piperazinonyl,
Ra and Rb are each independently H or C 1-6 alkyl,
When X is hydrogen, Y in Formula I is not bonded.
 청구항 5에 있어서,
상기 X는 메틸렌인 것인 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
In claim 5,
A compound of formula II, wherein X is methylene, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
 청구항 1에 있어서,
하기 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:









In claim 1,
A compound of formula I, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of compounds represented by the following formula:









청구항 5에 있어서,
하기 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 II의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:


In claim 5,
A compound of formula II, a solvate, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of compounds represented by the formula:


청구항 1 및 5 내지 8 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안구내염, 각막염, 결막염, 각결막염, 포도막염, 안검염, 공막염, 홍채염, 녹내장, 망막변성증, 망막색소변성증, 망막 박리, 망막색소상피박리, 망막 열공, 당뇨병성 망막병증, 미숙아망막증, 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 증식성 유리체망막증, 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 레버씨 시신경위축증, 각막 신혈관신생, 망막맥락막 신혈관신생, 습성 및 건성 황반변성증, 또는 연령관련 황반변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
Endophthalmitis, keratitis, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, uveitis, blepharitis, scleritis, iritis, including the compound, solvate, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1 and 5 to 8 as an active ingredient. Glaucoma, retinal degeneration, retinitis pigmentosa, retinal detachment, retinal pigment epithelium detachment, retinal tear, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, polypoidal choroidal vasculopathy, ischemic proliferative retinopathy, cone cell dystrophy (cone dystrophy), proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, Leber's optic atrophy, corneal neovascularization, retinal choroidal neovascularization, wet and dry macular degeneration, or drugs for the prevention or treatment of age-related macular degeneration. Academic composition.
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