KR102603128B1 - 친유성 대환식 리간드, 이의 착물, 및 이들의 의학 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 친유성 대환식 리간드, 이의 착물, 특히 방사성 착물, 및 의학적 영상화 및/또는 치료, 특히 인터벤션 영상의학에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 친유성 대환식 리간드 및 이의 착물, 특히 방사성 착물, 및 의학적 영상화 및/또는 치료, 특히 인터벤션 영상의학에서의 이의 용도에 관한 것이다.
종양학에서의 표적화된 개인맞춤 치료의 필요는, 더 특정하고 더 효과적인 벡터링된 치료(vectored treatment)와 조합된 조기 검출을 위한 도구에 기초하여, 새로운 치료학적 전략의 개발을 발생시킨다.
인터벤션 영상의학(interventional radiology)은 개인맞춤 의학에서 매우 유망한 방향이다. 이것은, 동일한 사건에서 조합되어야 하는, 영상에 의해 지도되고 모니터링되는, 병변 또는 종양의 정확한 진단 및/또는 이의 즉각적인 치료를 가능하게 한다. 이것은 최소로 침습적인 수술로서 기재되고, 따라서 외래환자 질환에서의 치료를 가능하게 하여, 종래의 수술에 대개 필적하는 효능을 위한 많은 고비용의 입원 날짜를 절약시킨다. 인터벤션 영상의학은 따라서 종래의 수술 치료에 대한 대안 또는 추가를 나타낼 수 있다.
인터벤션 영상의학은 진단학적 시술(예를 들어, 생검) 또는 치료학적 시술을 수행하기 위한 신체 내부에 위치한 병변 또는 종양에 접근할 수 있게 한다. 형광투시법, 초음파검사, 스캐너 또는 MRI에 의한 영상화는 의학 시술의 핀포인팅(pinpointing), 지도 및 최적 모니터링을 가능하게 한다.
따라서, 의학적 영상화 및/또는 치료, 특히 인터벤션 영상의학에서 사용 가능한 새로운 분자에 대한 필요성이 존재한다. 보다 구체적으로, 의학적 영상화 및/또는 치료, 특히 인터벤션 영상의학에서 사용 가능한 착물을 수득하도록 화학 원소, 특히 금속을 착화시는 것을 가능하게 하는 리간드에 대한 필요가 존재한다. 의학적 영상화 및/또는 치료에 적합한 조성물에서 안정한 방식으로 제형화될 수 있는 화학 원소를 착화시는 것을 가능하게 하는 리간드에 대한 필요가 또한 존재한다.
이 리간드는 특히 안정해야 하고, 이것은 금속이 이의 표적에 도달하고 다른 민감한 장기 또는 조직, 예컨대 골, 폐 및 신장으로 퍼지지 않도록 충분히 강하게 금속을 착화시켜야 한다. 이 리간드는 특히 원하는 약제학적 제형에서 방사성 원소를 안정화시키는 것을 가능하게 만들며, 일단 투여되면 신체에 걸친 방사능의 확산을 회피시킨다.
본 발명은 화학 원소, 특히 방사성원소를 착화시키는 것을 가능하게 하는 신규한 리간드를 공급하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 또한 신규한 착물, 특히 방사성 착물을 공급하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 의학적 영상화 및/또는 치료, 특히 암 치료에서 특히 유용한 리간드 및/또는 착물을 공급하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 또한 암의 의학적 영상화, 표적화 및/또는 치료를 허용하는 착물을 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 공급하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 환자에 대해 안전하고 효과적으로 본 발명에 따른 착물의 벡터링(vectoring)를 허용하는 안정한 약제학적 조성물을 공급하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 하기 일반식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체 또는 이의 기하 이성질체 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중,
- R1은 메틸 또는 (C6-C10)아릴이고;
- R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C20)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C20)알케닐렌-(C6-C10)아릴 및 (C2-C20)알키닐렌-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 이들의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들) 및/또는 하나 이상의 (C5-C10)사이클로알킬렌(들)을 선택적으로 포함할 수 있고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 선택적으로 치환되고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 이들의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들)을 선택적으로 포함하고;
- A는 이의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들)을 선택적으로 포함할 수 있는 -(CH2)n- 기이고;
- n은 0 내지 15, 바람직하게는 0 내지 10의 범위의 정수이고;
- m은 1 내지 10의 범위의 정수이다.
본 발명자들은, 질소 원자 중 3개에서 3개의 동일한 아암, 및 마지막 질소 원자에서 적어도 하나의 페닐 고리를 포함하는 친유성 아암으로 치환된, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸인 시클렌(cyclen) 거대고리화합물에 기초한 신규한 리간드-금속 착물(킬레이트라고도 불리는 착물)을 개발하였다. 시클렌 거대고리화합물은 하기 식을 갖는다:
.
놀랍게도, 본 발명에 따른 착물은 양호한 열역학적 안정성, 및 양호한 운동 관성을 갖는다. 추가로, 또한 꽤 놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 따른 착물이 요오드화 오일, 예컨대, 회사 Guerbet에 의해 제조되고 판매되는, 양귀비씨유의 요오드화된 지방산의 에틸 에스테르로 이루어진, 요오드화 오일인 LIPIODOL®에 용해된다는 것을 발견하였다. 따라서, 요오드화 오일, 예컨대, LIPIODOL®에 용해된, 본 발명에 따른 착물은 특히 간으로 벡터링될 수 있고, 암, 예를 들어, 간암을 가시화하고/가시화하거나 치료하는 것을 가능하게 한다.
이 착물은 또한 요오드화 오일, 예컨대 LIPIODOL®에서 양호한 방사화학 추출 수율을 갖는다. 특히, 이것은 요오드화 오일, 예컨대 LIPIODOL®에서의 방사능의 양호한 도입 및 시험관내 시험에서 LIPIODOL®의 방사성 용액의 양호한 안정성을 갖는다.
특히, LIPIODOL®의 벡터링 특성, 방사성원소의 치료학적 효능 및 이 제품의 양호한 관용성의 조합은 수행하기에 안전하고 더 쉬운 치료학적 암 치료를 제안하는 것을 가능하게 한다.
요오드화 오일, 예컨대 LIPIODOL®에 의한 본 발명에 따른 착물의 벡터링은 특히 착물의 불량한 전달을 회피하는 것을 가능하게 하여, 건강한 장기, 특히 건강한 간 또는 간외 장기에서 원치않는 효과의 위험을 저하시키고, 종양에서 방사능의 유효 용량에 도달하는 것을 가능하게 한다.
보다 구체적으로, 이 벡터링은 본 발명에 따른 착물을 주사할 때 중재적 방사선사의 작업을 더 쉽게 만든다. 예를 들어, 형광투시법에 의해 모니터링된 동맥내 주사 동안에, 방사선사의 행동은 더 안전하고 더 정확하며, 종양에 의한 본 발명에 따른 착물의 포획의 함수로서 착물을 전달하는 속도의 조정을 허용한다.
정의
"리간드"는 화학 원소, 예컨대 금속, 바람직하게는 방사성원소를 착화할 수 있는 화합물을 의미한다. 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 말하는 리간드는 음이온성 형태이고, 양이온 형태의 방사성원소, 예를 들어, (III)의 산화수를 갖는 금속 양이온을 착화시킬 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 리간드이다.
"방사성원소"는, 천연이든 또는 인공 제조되든, 화학 원소의 임의의 공지된 방사성동위원소를 의미한다. 일 구현예에 따르면, 방사성원소는 이트륨, 희토류 및 란탄족의 방사성동위원소로부터 선택된다.
"희토류"는 스칸듐 Sc, 이트륨 Y 및 란탄족으로 이루어진 군으로부터 선택된 원자를 지칭한다.
"란탄족"은 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu(즉, 란타넘, 세륨, 프라세오디뮴, 네오디뮴, 프로메튬, 사마륨, 유로퓸, 가돌리늄, 터븀, 디스프로슘, 홀뮴, 어븀, 툴륨, 이터븀 및 루테튬)로 이루어진 군으로부터 선택된 원자를 지칭한다.
"착물"은 상기에 정의된 바와 같은 리간드와 화학 원소, 바람직하게는 상기에 정의된 바와 같은 방사성원소의 회합을 의미한다. 용어 "착물"은 "킬레이트"의 동의어이다.
"추출의 정도" 또는 "추출 수율"은 매질, 예를 들어, 본 발명에 따른 방사성 착물을 포함하는 극성 매질, 바람직하게는 본 발명에 따른 방사성 착물의 합성을 위한 반응 혼합물로부터 유상, 바람직하게는 요오드화 오일 및 더 바람직하게는 Lipiodol®로 이동되는 방사능의 양을 의미한다. 이 양은 큐리 또는 베크렐로 표현되는 초기에 사용된 방사능의 백분율로 표현된다. "본 발명에 따른 방사성 착물의 합성을 위한 반응 혼합물"은, 예를 들어, 아세테이트 완충제와 에탄올의 혼합물을 의미한다.
"방사선표지 수율"은 리간드를 방사선표지하는 단계 후 착물의 형태로 존재하는 방사능의 양을 의미한다. 이 양은 큐리 또는 베크렐로 표현되는 초기에 사용된 방사능의 백분율로 표현된다.
"열역학적 안정성"은 주어진 원소, 특히 주어진 금속에 대한 리간드의 친화도를 나타낸다. 이것은 착화 반응의 평형 상수이다:
여기서의 상수는 하기와 같다:
해리(리간드 및 금속으로 해리하는 착물):
회합(착물을 형성하도록 회합하는 리간드 및 금속):
값은 일반적으로 소수 로그 logKA 또는 -logKD의 형태로 표현된다. 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 착물은 강한 친화도를 갖는다. 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 착물은 적어도 16의 열역학적 평형 상수(적어도 16의 LogKA)를 갖는다.
상기 기재된 평형 반응에 따라 형성된 착물은 다양한 인자(pH, 경쟁하는 금속 또는 리간드의 존재)의 작용 하에 해리하기 쉽다. 이 해리는 신체에서 금속을 방출시키므로 인간 의학에서 착물을 사용하는 상황에서 중요한 결과를 낳을 수 있다. 이 위험을 제한하기 위해, 느린 해리를 갖는 착물, 즉 양호한 운동 관성을 갖는 착물이 추구될 것이다. 운동 관성은 산 매질 중의 해리 시험에 의해 결정될 수 있다. 이 실험은 이러한 착물에 대한 한정된 조건에서 반감기(T1/2)의 결정으로 이어진다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료한다", "치료" 또는 "치료학적 치료"는 이 용어가 적용될 수 있는 장애 또는 질병, 또는 상기 장애의 하나 이상의 증상의 역전, 완화 또는 저해를 의미한다.
용어 "의학적 영상화"는 다양한 물리적 현상, 예컨대 X선의 흡수, 핵 자기 공명, 초음파의 반사 또는 방사능에 기초한 인간 또는 동물 신체의 영상을 획득 및 재현하는 수단을 지칭한다. 일 구현예에 따르면, 용어 "의학적 영상화"는 X선 영상화, MRI(자기 공명 영상화), 단일 광자 방출 단층촬영("단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography)"을 뜻하는 SPET 또는 SPECT), 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 및 루미네선스를 지칭한다. 바람직하게는, 의학적 영상화의 방법은 X선 영상화이다. 특정한 구현예에 따르면, 의학적 영상화의 방법은 본 발명에 따른 착물이 Gd(III)를 포함하는 경우 MRI이고, 본 발명에 따른 착물이 감마 에미터를 포함하는 경우 SPECT이고, 본 발명에 따른 착물이 베타+ 에미터를 포함하는 경우 PET이다.
물의 양성자의 이완율 1/T1 및 1/T2를 가속시키는 조영제의 능력은 이완성(relaxivity)이라 불리는 분량에 의해 측정된다. 특히 조영제의 이완성(r)은 조영제의 농도에 의해 정규화된 이완율로서 정의된다.
용어 "(C1-C20)알킬"은 직선형 또는 분지형이고 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 또는 보다 정확하게는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다. "분지형"은 알킬 기가 알킬 주사슬에서 치환된다는 것을 의미한다.
용어 "(C1-C20)알킬렌"은 2가인, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
용어 "(C2-C20)알켄"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
용어 "(C2-C20)알케닐렌"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 2가인, 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
용어 "(C2-C20)알킨"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
용어 "(C2-C20)알키닐렌"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 2가인 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다.
용어 "(C6-C10)아릴"은 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소 함유 방향족 화합물, 특히 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
용어 "아릴렌"은 2가인, 상기에 정의된 바와 같은 아릴, 특히 페닐렌 및 나프틸렌을 지칭한다.
용어 "(C5-C10)사이클로알킬렌"은 단환식 또는 이환식인 2가인, 5개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬렌 중에서, 본 발명자들은 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌을 언급할 수 있다.
일 구현예에 따르면, "할로겐"은 F, Cl, Br, I, At 및 이들의 동위원소, 바람직하게는 F, Cl, Br, I 및 이들의 동위원소를 지칭한다. 특정한 구현예에 따르면, 할로겐은 불소 원자이다.
요오드화 오일
용어 "지방산"은 적어도 4개의 탄소 원자의 탄소 사슬을 갖는 포화 또는 불포화 지방족 카복실산을 지칭하는 것으로 이해된다. 천연 지방산은 4개 내지 28개의 탄소 원자(일반적으로 짝수)의 탄소 사슬을 갖는다. 본 발명자들은 14개 내지 22개의 탄소의 길이에 대해서는 "긴 사슬 지방산"이라 말하고, 22개 초과의 탄소가 있는 경우에는 "매우 긴 사슬"이라 말한다. 이와 반대로, 본 발명자들은 4개 내지 10개의 탄소, 특히 6개 내지 10개의 탄소 원자, 특히 8개 또는 10개의 탄소 원자의 길이에 대해서는 "짧은 사슬 지방산"이라 말한다. 당업자는 연관된 명명법 및 특히 용도를 알고 있다:
- Ci-Cp는 Ci 내지 Cp 지방산의 범위를 지칭한다.
- C1+Cp, Ci 지방산 및 Cp 지방산의 전체.
예를 들어:
- 14개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 지방산은 "C14-C18 지방산"으로 표시된다.
- C16 지방산 및 C18 지방산의 전체는 C16 + C18로 표시된다.
- 포화 지방산에 대해서, 당업자는 다음의 명명법 Ci:0을 사용할 것이며, 여기서 i는 지방산의 탄소 원자의 수이다. 팔미트산은, 예를 들어, 명명법 (C16:0)으로 표시될 것이다.
- 불포화 지방산에 대해서, 당업자는 하기 명명법 Ci: x n-N을 사용할 것이며, 여기서 N은 산 기의 반대의 탄소로부터 시작하는 불포화 지방산에서의 이중 결합의 위치일 것이고, i는 지방산의 탄소 원자의 수이고, x는 이 지방산의 이중 결합(불포화)의 수이다. 올레산은, 예를 들어, 명명법 (C18:1 n-9)로 표시될 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 요오드화 오일은 지방산의 요오드화된 유도체, 바람직하게는 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르, 더 바람직하게는 양귀비씨유, 올리브유, 평지씨유, 땅콩유, 대두유 또는 월넛유의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르, 훨씬 더 바람직하게는 양귀비씨유 또는 올리브유의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르를 포함하거나 이들로 이루어진다. 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 요오드화 오일은 양귀비씨유(블랙 포피(black poppy) 또는 파파베르 솜니페룸 변종 니그룸(Papaver somniferum var. nigrum)이라고도 칭함)의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르를 포함하거나 이들로 이루어진다. 양귀비씨유 또는 양귀비유라고도 칭하는 양귀비씨유는 바람직하게는 80% 초과의 불포화 지방산(특히 리놀레산(C18:2 n-6) 및 올레산(C18:1 n-9)(여기서 리놀레산은 적어도 70%이고 올레산은 적어도 10%임))을 함유한다. 요오드화 오일은 불포화 지방산의 각각의 이중 결합에 대해 요오드 원자의 하나의 결합을 허용하는 조건에서 양귀비씨유와 같은 오일의 완전한 요오드화(Wolff et al. 2001, Medicine 80, 20-36), 이어서 에스테르교환으로부터 수득된다.
본 발명에 따른 요오드화 오일은 바람직하게는 29 내지 53%(w/w), 더 바람직하게는 37% 내지 39%(w/w)의 요오드를 함유한다.
하기는 요오드화 오일의 예로서 언급될 수 있다: Lipiodol®, Brassiodol®(평지씨 오일(Brassica compestis)로부터 유래), Yodiol®(땅콩유로부터 유래), Oriodol®(양귀비씨유로부터 유래되지만, 지방산 트리글리세라이드의 형태), Duroliopaque®(올리브유로부터 유래).
바람직하게는, 요오드화 오일은 조영 제품으로서 그리고 인터벤션 영상의학의 소정의 시술에서 사용되는 요오드화 오일인 Lipiodol®이다. 이 오일은 양귀비씨유의 지방산의 요오드화된 및 비요오드화된 에틸 에스테르의 혼합물이다. 이것은 양귀비씨유로부터 유래된 긴 사슬 지방산(특히 C18 지방산)의 요오드화된 에틸 에스테르의 혼합물, 바람직하게는 에틸 모노요오도스테아레이트와 에틸 디요오도스테아레이트의 혼합물로 주로(특히, 84% 초과) 이루어진다. 요오드화 오일은 또한 올리브유로부터 유래된 스테아르산(C18:0)의 모노요오드화된 에틸 에스테르에 기초한 오일일 수 있다. Duroliopaque®라 불리는 이 유형의 제품은 수년전에 시판되었다.
용어 "LIPIODOL"은 요오드화 오일, 및 바람직하게는 Guerbet에 의해 제조되고 판매되며 양귀비씨유로부터의 요오드화된 지방산의 에틸 에스테르로 이루어진 주사용 용액인 약제학적 특수제품 LIPIODOL®을 지칭한다. LIPIODOL®은 성인에서 중간 단계에서의 간세포 암종의 카테터경유 동맥 화학색전술 동안, 및 간이든 또는 간이 아니든 악성 병변의 간 연장의 선택적 간 동맥 경로에 의한 진단에 대해, 특히 가시화, 국재화 및/또는 벡터링하는 데 사용되는 제품이다.
Lipiodol®의 주요 특징은 하기와 같다:
일반식 I의 화합물
일반식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체 또는 거울상이성질체 형태일 수 있다. 일반식 I의 화합물은 이의 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 쌍의 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 포함된다.
여기서 제시된 구현예는 서로 독립적으로 또는 서로와 조합되어 고려될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 일반식 I의 화합물은 염의 형태, 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 특히 본 발명에 따른 화합물의 특성 및 생물학적 효율이 보존되게 하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, Vol. 66, 1)]에 주어진다. 예를 들어, 일반식 I의 화합물은 나트륨염 또는 메글루민(1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 또는 N-메틸-D-글루카민)의 형태이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 광학 이성질체(거울상이성질체), 기하 이성질체(cis/trans 또는 Z/E), 호변이성질체 및 용매화물, 예컨대 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에 따르면, R1이 메틸일 때, n은 4 내지 8의 범위의 정수이다. 일 구현예에 따르면, R1이 메틸일 때, n은 4 내지 8의 범위의 정수이고, R1이 (C6-C10)아릴일 때, n은 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 5의 범위의 정수이다. 특정한 구현예에 따르면, R1이 메틸일 때, n은 4, 6 또는 8의 정수이다.
일 구현예에 따르면, n은 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더 바람직하게는 4 내지 8의 범위, 예를 들어, 4, 6 또는 8의 정수이다. 일 구현예에 따르면, m은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 범위의 정수, 예를 들어, 1이다.
일 구현예에 따르면, R1은 메틸 또는 페닐이다. 일 구현예에 따르면, 기 A 및/또는 라디칼 R3, R4 및/또는 R5는 이들의 사슬(들)에서 최대 3개의 아릴렌 기를 포함한다.
일 구현예에 따르면, A는 기 -(CH2)n이다.
특정한 구현예에 따르면, (C6-C10)아릴은 페닐이다. 일 구현예에 따르면, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C20)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C20)알케닐렌-(C6-C10)아릴 및 (C2-C20)알키닐렌-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 이들의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들)을 선택적으로 포함할 수 있고;
상기 알킬 및/또는 아릴 기는 할로겐, (C1-C20)알킬 또는 할로(C1-C20)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3 및 R5는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C20)알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 기는 할로겐, 바람직하게는 불소로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다.
바람직하게는, R3 및 R5는 서로 독립적으로 H, tert-부틸 또는 CF3으로부터 선택된다. 일 구현예에 따르면, R3과 R5는 동일하고, 바람직하게는 이들은 H 또는 tert-부틸, 더 바람직하게는 H이다.
일 구현예에 따르면, R4는 H, (C1-C10)알킬, (C6-C10)아릴, (C1-C10)알킬렌-(C6-C10)아릴 및 (C2-C10)알케닐렌-(C6-C10)아릴 및 (C2-C10)알키닐렌-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 알킬, 아릴, 알킬렌 및 알케닐렌 기는 할로겐 또는 할로(C1-C20)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R3, R4 및 R5는 H, (C1-C20)알킬, (C6-C10)아릴 및 (C1-C20)알킬렌-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 아릴 및 알킬렌 기는 하나 이상의 CF3 기로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에 따르면, R4는 H, (C1-C20)알킬, 페닐 및 (C1-C20)알킬렌-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에 따르면, R4는 H, tert-부틸, 페닐, -CH2-CH2-페닐 및 -(CH2)7-CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 I-1을 갖는다:
[화학식 I-1]
식 중,
- R1, R3, R5, n 및 m은 청구항 1에 정의된 바와 같고, n은 바람직하게는 6이거나, 8이고;
- B는 결합, (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이고;
- R6, R7 및 R8은, 서로 독립적으로, H 및 (C1-C20)알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R6 및 R8은 H이고, R7은 (C1-C20)알킬이다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I-1-1)을 갖는다:
[화학식 I-1-1]
식 중, R1, R3, R5, n 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, n은 바람직하게는 6이고, p는 0 내지 10, 바람직하게는 0 내지 5의 범위의 정수, 예를 들어, 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 I-2를 갖는다:
[화학식 I-2]
식 중, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 I-3을 갖는다:
[화학식 I-3]
식 중, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식 (I-4)를 갖는다:
[화학식 I-4]
식 중, R3, R4, R5, A 및 m은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
.
일 구현예에 따르면, 라디칼 R3, R4 및 R5, 바람직하게는 R4는 하기로부터 선택된다:
- H, tert-부틸, 페닐, -CH2-CH2-페닐, -(CH2)7-CH3,
.
착물
본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염과, 화학 원소 M, 바람직하게는 금속과의 착물에 관한 것이다. 바람직하게는, M은 방사성원소이다.
일 구현예에 따르면, 화학 원소 M은 비스무트(III), 납(II), 구리(II), 구리(I), 갈륨(III), 지르코늄(IV), 테크네튬(III), 인듐(III), 레늄(VI), 아스타틴(III), 사마륨(III), 악티늄(III), 루테튬(III), 터븀(III), 홀뮴(III), 가돌리늄(III), 유로퓸(III) 및 이트륨(III), 바람직하게는 이트륨(III)으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 양이온이다.
특정한 구현예에 따르면, 화학 원소 M은 212Bi(212Pb), 213Bi(III), 64Cu(II), 67Cu(II), 68Ga(III), 89Zr(IV), 99mTc(III), 111In(III), 186Re(VI), 188Re(VI), 211At(III), 225Ac(III), 153Sm(III), 149Tb(III), 166Ho(III), 212Pb(II), 177Lu(III) 및 90Y(III), 바람직하게는 212Bi(212Pb), 213Bi(III), 64Cu(II), 67Cu(II), 68Ga(III), 89Zr(IV), 99mTc(III), 111In(III), 186Re(VI), 188Re(VI), 211At(III), 225Ac(III), 153Sm(III), 149Tb(III) 및 166Ho(III), 및 훨씬 더 바람직하게는 177Lu(III), 90Y(III) 및 166Ho(III)로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성원소이다.
일 구현예에 따르면, 화학 원소 M은 Sc, Y, 란탄족 또는 이의 방사성 동위원소로부터 선택된다. 바람직하게는, M은 이트륨 및 란탄족의 방사성 동위원소로부터 선택된 방사성원소이다. 일 구현예에 따르면, M은 란탄족, 희토류 또는 이트륨, 또는 이들의 방사성 동위원소로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, M은 Sc, Y, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, M은 하기 방사성 동위원소로부터 선택된다: 48Sc, 86Y, 90Y, 140La, 143Ce, 153Sm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho 및 177Lu.
특히, 본 발명에 따른 방사성원소 중에서, 본 발명자들은 166Ho, 177Lu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 86Y, 90Y 및 153Sm을 언급할 수 있다. 특정한 구현예에 따르면, M은 166Ho, 177Lu 및 90Y로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성원소이다.
일 구현예에 따르면, 상기 착물은 하기 일반식 III을 갖는다:
[화학식 III]
식 중, R1, R3, R4, R5, A, m 및 M은 상기에 정의된 바와 같다. 특히, 일반식 III에서, 기 COO-는 원소 M에 대한 착화를 허용한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 리간드의 방사선표지 수율은 10 내지 100%, 바람직하게는 75% 내지 99%이다.
일반식 I의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 일반식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 B1의 알킬화제에 의해 하기 화학식 A의 시클렌-글리옥살을 알킬화하여, 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 A]
[화학식 B1]
(식 중, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 또는 메실(CH3-SO2-O-), 토실(CH3-PH-SO2-O-) 및 트리플릴(CF3-SO2-O-)로부터 선택된 이탈기임)
[화학식 IC]
(식 중, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같음);
b) 화학식 IC를 탈보호하여 하기 화학식 ID의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 ID]
(식 중, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같음);
c) 하기 화학식 B2의 화합물로부터 선택된 알킬화제에 의해 화학식 ID의 화합물을 알킬화하여, 하기 화학식 IF의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 B2]
(AA는 할로겐 원자, 메실(CH3-SO2-O-) 및 트리플릴(CF3-SO2-O-)로부터 선택되고,
식 중, R1 및 A는 상기에 정의된 바와 같고, Gp는 카복실산 작용기의 보호성 기, 예를 들어, (C1-C5)알킬, 바람직하게는 에틸임)
[화학식 IF]
(식 중, Gp, A, R1, R3, R4, R5 및 m은 상기에 정의된 바와 같음);
d) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 비누화 단계.
일 구현예에 따르면, 단계 a)는 50℃ 내지 70℃, 예를 들어, 약 60℃의 온도에서 톨루엔의 존재하에 수행된다. 일 구현예에 따르면, 단계 b)는 수성 칼리 또는 하이드라진 1수화물의 존재하에 수행된다. 일 구현예에 따르면, 단계 c)는 무수 아세토니트릴 및 K2CO3의 존재하에 수행된다. 일 구현예에 따르면, 단계 d)는 KOH 및 에탄올의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 단계 a), b) 및 c)는 아르곤 하에 수행된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기에 정의된 바와 같은 착물, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 확립된 용법의 완충제로부터 선택된 완충제, 예를 들어, 완충제 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 카보네이트, 트리스((하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진]에탄설폰산), MES(2-몰폴리노-에탄설폰산) 등 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 유상, 특히 상기에 정의된 바와 같은 요오드화 오일을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 양귀비씨유의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르를 추가로 포함한다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 요오드화 오일, 및 본 발명에 따른 착물로 이루어진다. 통상적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 LIPIODOL®, 및 본 발명에 따른 착물로 이루어진다. LIPIODOL®은 양귀비씨유의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르로 이루어진다.
일 구현예에 따르면, 상기에 정의된 바와 같은 유상에서의 본 발명에 따른 착물의 추출의 정도는 35% 내지 100%, 바람직하게는 75% 내지 100%이다.
본 발명에 따른 착물은 특히 유상에서 추출 가능하다. 이것은 또한 안정한 유상을 포함하는 조성물을 수득하는 것을 가능하게 한다: 수성 매질, 예컨대 생리식염수 용액의 존재하에, 수성 매질 중의 본 발명에 따른 착물의 소실은 적어도 최대 15일 동안 약하고, 예를 들어, 0% 내지 20%이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 방사선 불투과성이고, 따라서 X선조사에 의해 가시적이다.
특정한 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 주사용 조성물이다. 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 동맥내 간 주사에 의해 투여된다.
본 발명은, 암 치료에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 착물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 의학적 영상화에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 착물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 암을 치료하는 약물을 제조하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 착물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 착물 또는 약제학적 조성물의, 의학적 영상화에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 착물 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 치료학적 치료를 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 치료 방법은 수술 치료의 단계를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 종양의 의학적 영상화의 방법에 관한 것이다:
- 본 발명에 따른 착물 또는 약제학적 조성물을 암 환자에게 투여하는 단계; 및
- 의학적 영상화의 방법에 의해 종양을 검출하는 단계.
"암"은 신체의 정상 조직 내의 비정상 세포 증식(종양이라고도 칭함)을 의미한다. 이 암 세포는 모두 하나의 클론 및 동일한 클론으로부터 무기한으로 분열되게 하는 소정의 특징을 획득한 암 개시 세포를 유도시킨다. 종양의 발생 과정에서, 소정의 암 세포는 이의 생성 부위로부터 이동하고 전이를 형성할 수 있다.
암들 중에서, 본 발명자들은 특히 간암, 특히 원발성 간암, 바람직하게는 간암종을 언급할 수 있다. 특정한 구현예에 따르면, 암들 중에서, 본 발명자들은 간암종, 상피양 혈관내피종, 담관암종, 신경내분비 종양, 및 다른 암의 전이, 예컨대 대장암의 전이를 언급할 수 있다.
특정한 구현예에 따르면, 암은 성인에서의 초기 단계에서의 간세포 암종이다.
도 1: 도 1은 본 발명에 따른 리간드에 대한 백분율로서 방사선표지 수율을 나타낸다.
도 2: 도 2는 본 발명에 따른 착물에 대한 백분율로서 유상 중의 추출의 정도를 나타낸다.
도 3: 도 3은 본 발명에 따른 방사성 트레이서의 함수로서 소실의 백분율 수준을 제공하는, 생리식염수 용액 중의 안정성 시험을 나타낸다.
도 4: 도 4는 본 발명에 따른 방사성 트레이서 H5(a) 및 H6(b)의 생리식염수 용액에서의 소실의 백분율 수준을 나타낸다.
도 5: 도 5는 본 발명에 따른 방사성 트레이서 H5(a) 및 H6(b)의 생리식염수 용액 중의 소실의 백분율 수준을 나타낸다.
도 2: 도 2는 본 발명에 따른 착물에 대한 백분율로서 유상 중의 추출의 정도를 나타낸다.
도 3: 도 3은 본 발명에 따른 방사성 트레이서의 함수로서 소실의 백분율 수준을 제공하는, 생리식염수 용액 중의 안정성 시험을 나타낸다.
도 4: 도 4는 본 발명에 따른 방사성 트레이서 H5(a) 및 H6(b)의 생리식염수 용액에서의 소실의 백분율 수준을 나타낸다.
도 5: 도 5는 본 발명에 따른 방사성 트레이서 H5(a) 및 H6(b)의 생리식염수 용액 중의 소실의 백분율 수준을 나타낸다.
실시예
I.
일반적인 실험 조건
:
상업 제품, 및 이 합성에 사용된 용매는 본질적으로 회사 Sigma-Aldrich®, Merck®, Interchim® 및 VWR®로부터 입수된다.
실험실의 주변 온도는 일반적으로 20℃ 내지 25℃ 사이에서 변한다. 용매 증발을 약 40℃의 온도에서 Buchi R-210 증발기를 사용하여 감압에서 수행한다. 반응 및 정제를 UV 하에 요오드로 전개되는 실리카 유리 플레이트(실리카 겔 60 F254)를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링한다. 정제를 플래시 크로마토그래피 장치 GRACE Reveleris®, 또는 Teledyne Isco®로부터 입수한 CombiFlash® Rf에서 수행한다. 실리카 상에서의 정제에 사용된 카트리지는 본질적으로 GRACE Reveleris® 카트리지(40 ㎛, 4 또는 12 g)이다. 마이크로파 활성화된 반응을 Monowave Series Anton Paar® 반응기 내에서 수행한다.
분취용 HPLC에 의한 정제를 Symmetry 칼럼(150 x 30 mm; 5 ㎛)을 갖는 PuriFlash® 4250에서 수행한다.
HPLC 크로마토그램을 시리즈 1200의 Agilent Technologies® 기구에 기록한다. 검출을 일반적으로 201 ㎚ 및 270 ㎚에서 수행한다. 소정의 경우에, Corona 또는 ELSD 검출기가 필요하다. 사용된 칼럼은 다양한 공급자로부터 수득된다: Waters®(Symmetry C18), Phenomenex®(Luna C8) 및 ACE®(C4 ACE). 질량 분광분석법 분석을 Bruker®로부터의 amaZon X 질량 분광기에 커플링된 액체 크로마토그래피에 의해 수행한다.
II.
리간드의 합성
:
주의: 하기 실시예에서, 용어 "Ar"은 본 발명에 따른 바와 같은 라디칼 R
3
, R
4
및 R
5
로 치환된 페닐을 지칭한다.
실시예 1
: 알킬화제의 제조
1 - 알코올 유도체의 변환을 위한 일반적인 절차
브로민화:
알코올 유도체를 디클로로메탄 중에 희석하고, 이어서 (디클로로메탄에 용해된) PBr3을 얼음/아세톤 욕에서 이전에 냉각된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 물로 처리한다. 유기 상을 회수하고, 실리카 플러그(헵탄/DCM(1:1)) 위에서 정제하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시킨다.
메실화:
3구 플라스크를 15 ㎖의 DCM(4 ㎖/mmol) 중에 희석된 알코올(3.64 mmol, 1 당량)로 충전한다. 용액을 물/얼음 욕 내에서 냉각시키고, Et3N(2 당량) 및 메실 클로라이드(1.2 당량)를 격막을 통해 적가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 15 ㎖의 물을 첨가한다. 유기 상을 회수하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축 건조시킨다. 황색 고체를 수득하고, 이를 헵탄/DCM 혼합물(4:6)을 갖는 실리카 플러그 위에서 정제할 것이다.
[표 1]
소정의 알킬화제 B의 제조
실시예 2
: 시클렌-글리옥살
A
의 알킬화
시클렌-글리옥살 A(1.2 당량, 5.6 mmol)를 4 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 알킬화제 B(여기서, X는 할로겐임) 또는 메실(1 당량, 2.16 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이어서 (알킬화제 B의 성질에 따라) 아르곤 하에 60℃에서 5시간 내지 5일 동안 교반한다. 반응의 종료 시, 침전된 고체를 여과시키고, 톨루엔으로 풍부하게 세척한다. 건조기에서 건조시킨 후, 수득된 생성물 C를 추가의 정제 없이 사용한다.
[표 2]
시클렌-글리옥살
A
의 알킬화
* Sunfire™ C-18 칼럼(Waters®), 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm, 10분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% HCOOH)/CH3CN
** Symmetry C-18 칼럼, Waters, 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm; 12분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% TFA)/CH3CN 및 100%에서의 8분
*** MS(ES+)는 포지티브 방식으로 전기분무 이온화 양상을 갖는 질량 분광분석법의 결과에 상응한다
M****: 분자량(g/mol)
실시예 3
: 모노알킬화된 시클렌-글리옥살
C
의 탈보호
모노알킬화된 시클렌-글리옥살 C(1 당량, 1.5 mmol)를 수성 칼리(20%, 10 ㎖) 또는 하이드라진 1수화물(NH2-NH2-H2O, 3 ㎖)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 이어서 가열하고, 아르곤 하에 교반한다.
- 마이크로파 가열을 이용: 생성물을 2 M 칼리 용액을 갖는 유리 관에 넣고, 이것을 Anton Paar 반응기의 공동에 배치한다. 가열 사이클을 수행하여, 10분의 온도 상승 및 이어서 1시간 동안 일정한 온도(180℃)에서의 가열을 프로그래밍한다.
처리:
- 칼리와의 반응: 혼합물을 클로로포름(x3)으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 여과시키고, 이어서 증발시킨다. 원하는 생성물 D를 오일 또는 고체의 형태로 수득한다. 소정의 경우에, 염기성 알루미나 칼럼에서의 정제가 필요하다.
- 하이드라진과의 반응: 반응 혼합물을 냉각시킨다. 수득된 고체를 여과시키고, 이어서 에탄올에 채운다. 혼합물을 감압에서 농축시킨다. 원하는 생성물 D를 오일 또는 고체의 형태로 수득한다. 소정의 경우에, 염기성 알루미나 칼럼에서의 정제가 필요하다.
[표 3]
모노알킬화된 시클렌-글리옥살
C
의 탈보호
* Sunfire™ C-18 칼럼(Waters®), 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm, 10분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% HCOOH)/CH3CN
** Symmetry C-18 칼럼, Waters, 3.5 ㎛, 100 x 4.6 mm, 12분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% TFA)/CH3CN 및 100%에서의 8분
M****: 분자량(g/mol)
실시예 4
: 모노알킬화된 시클렌
D
의 알킬화
[표 4]
알킬화제 E
모노알킬화된 시클렌 D(1 당량, 1.5 mmol)를 무수 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(3.2 당량, 4.8 mmol)을 첨가한다. 이전에 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해된 알킬화제 E(3.5 당량, 5.25 mmol)를 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 이어서 아르곤 하에서 환류 하에 18시간 동안 가열한다. 반응의 종료 시, 염을 여과시키고, 여과액을 증발시킨다. F를 함유하는 수득된 오일을 이어서 실리카 칼럼 플래시 크로마토그래피: 100%의 디클로로메탄 및 이어서 80/20 비율까지의 메탄올의 점진적인 첨가에 의해 정제한다.
[표 5]
모노알킬화된 시클렌
D
의 알킬화
* Sunfire™ C-18 칼럼(Waters®), 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm, 10분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% HCOOH)/CH3CN
** Symmetry C-18 칼럼, Waters, 3.5 ㎛, 100 x 4.6 mm, 8분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% TFA)/CH3CN 및 100%에서의 5분
*** 반응의 과정에서의 에스테르교환
실시예 5
: 모노알킬화된 시클렌
D
의 알킬화, 입체특이적 알킬화
[표 6]
알킬화제
E
- 트리플레이트 알킬화제 E4를 제조하기 위한 절차:
5 ㎖의 CH2Cl2 중의 트리플릭 무수물의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 10 ㎖의 CH2Cl2 및 1.2 ㎖의 피리딘 중의 15 mmol의 R-(-) 하이드록시-2-페닐-4-부티르산의 에틸 에스테르의 용액에 적가한다.
수득된 혼합물을 이 동일한 온도에서 1시간 동안, 이어서 15℃에서 1시간 동안, 및 실온에서 밤새 유지시킨다. 피리디늄염을 제거하기 위한 여과 후, 여과액을 농축시키고, 이어서 조성 사이클로헥산 5/EtOAc 5의 용리제로 SiO2 위에서 크로마토그래피한다. 분획을 선택하고, 이어서 증발시켜 53%의 수율로 반투명한 오일을 생성시키고, 이것은 다음의 단계에서 빨리 사용될 것이다.
TLC: Rf = 용리제 EtOAc 5/사이클로헥산 5에 의해 0.5.
- 트리플레이트 알킬화제 E4에 의한 알킬화를 위한 절차:
미리 제조된 트리플레이트 시약 E4의 용액(10 ㎖의 CH3CN 중의 1.3 mmol)을 아르곤 하에 실온에서 10 ㎖의 CH3CN 및 0.54 ㎖의 디이소프로필에틸아민 중의 3.8 mmol의 단일작용기화된 시클렌 D의 용액에 적가한다. 실온에서 18시간 동안 반응 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 이어서 농축시킨 후 조성 CH2Cl2/MeOH의 용리제로 SiO2 위에서 크로마토그래피한다. 분획을 혼합하고 증발시켜서, 호박색 오일(수율 41%)을 생성시킨다.
[표 7]
모노알킬화된 시클렌
D
의 알킬화, 입체특이적 알킬화
* Sunfire™ C-18 칼럼 (Waters®), 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm
실시예 6
:
F
의 비누화를 위한 일반적인 절차
에틸 에스테르의 형태의 리간드 F(1 당량, 0.5 mmol)를 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 알코올성 칼리 용액(2 mol/ℓ, 10 ㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 이어서 환류 하에 18시간 동안 교반한다. 실온까지 돌아갈 시에, 에탄올을 증발시킨다. pH = 1로 염산(1 mol/L)을 첨가하여 고체의 침전을 야기한다. 후자를 여과시키고, 물로 풍부하게 세척하여 염을 제거하고 리간드 G를 생성시킨다.
리간드 G1에 대해, 에스테르 단계에서 정제 동안 실리카 크로마토그래피에 의해 4개의 분획을 분리시킬 수 있었다. 이들 4개의 분획을 별개로 비누화하여 4개의 리간드 분획(G1-Iso1 내지 G1-Iso4)을 생성시켰다.
[표 8]
비누화
*) Sunfire™ C-18 칼럼(Waters®), 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm, 10분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% HCOOH)/CH3CN
**) Symmetry C-18 칼럼, Waters, 3.5 ㎛, 100 x 4.6 mm, 12분 100% CH3CN 중의 98/2 물(0.05% HCOOH)/CH3CN 및 100%에서의 8분*
III.
착물의 합성
:
실시예 7
:
G
와 이트륨 89와의 착화를 위한 일반적인 절차
리간드 G(1 당량, 0.07 mmol)를 3 ㎖의 메탄올(pH = 6)에 용해시킨다. 이트륨 클로라이드 6수화물(1.5 당량, 0.1 mmol)을 이어서 첨가한다(pH = 4). 이어서, 나트륨 메톡사이드의 용액의 첨가를 제어하여 중성 pH를 얻는다. 혼합물을 교반하고, 65℃에서 밤새 가열한다. 반응의 종료 시, 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 물로 풍부하게 세척하여 착물 H를 생성시킨다.
[표 9]
G
와 이트륨 89와의 착화
Symmetry Sunfire™ C-18 칼럼, 3.5 ㎛, 150 x 4.6 mm
IV.
방사화학
:
하기 설비를 방사선표지에 사용하였다(표 9):
실험을 굴곡 있는 붕규산염 유리 병에서 수행하였다. 최대 6개의 병을 가열하기에 적합한 이중불록(Bioblock) 가열 블록에서 병을 가열하였다. 교반이 필요할 때, Lab Dancer S40 vortex(VWR)를 사용하였다. 원심분리를 MF 20-R 원심분리기(Awel)로 수행하였다.
활성을 CRC-127R 활성 측정기(Capintec)에서 측정하였고, 이는 매일 아침 보정되었다.
품질 관리를 용리제로서 MeOH/NEt3 0.1% 혼합물로 Whatman 1 종이에서 TLC에 의해 수행하였다. 방사화학 순도(RadioChemical Purity: RCP)는 사이클론 포스포이미져(Perkin Elmer)를 사용하여 결정하고, Optiquant 소프트웨어로 처리하였다.
실시예 8
:
G
와 이트륨 90의 착화를 위한 일반적인 절차
아세테이트 완충제(pH = 7)에서의 용액 중의 1 ㎖의 이트륨-90 클로라이드를 10-3 mol/ℓ의 농도로 에탄올에서의 용액 중의 1 ㎖의 리간드 G에 첨가한다. 용액을 90℃에서 30분 동안 가열한다. 그리하여 이트륨 90 착물 J를 수득한다.
[표 11]
방사선표지 수율
결과는 또한 도 1에 제시된다.
본 발명에 따른 리간드가 만족스럽거나, 심지어 매우 양호하고, 특히 75% 초과의 방사선표지 수율을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 9
: 요오드화된 양귀비씨유 중의 추출에 대한 일반적인 절차
2 ㎖의 Lipiodol®을 실시예 8에서 제조된 착물 J에 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반한다. 상을 이어서 원심분리(3500 회전수/분, 15분)에 의해 분리하고, 유상을 수집하여 예상된 방사성 트레이서 H를 생성시킨다. 유상 H의 활성을 이어서 측정하여 방사선표지된 착물 J의 추출의 정도를 평가한다.
[표 12]
방사선표지된 착물
J
의 추출 수율 %
결과는 또한 도 2에 제시된다.
Lipiodol®에서의 본 발명에 따른 착물의 추출 수율이 성공적이거나, 심지어 75% 초과임을 확인할 수 있다: 이들은 따라서 유상에서 쉽게 추출 가능하다.
실시예 10
: 방사성 트레이서
H
의 안정성을 평가하기 위한 일반적인 절차
시간에 따른 수용액(생리식염수 용액 또는 인간 혈청) 중의 염석된 이트륨-90의 검정을 감마 카운터로 계수함으로써 수행한다. 후자는 이트륨-90을 측정하기 위해 미리 보정된다(이 동위원소에 대해 장치의 계수 수율의 계산).
상이한 시점에서, 100 ㎕의 분취액을 각각의 샘플로부터 취하고, 이전에 칭량된 5 ㎖ 관에 침착시켰다. 관을 칭량하고, 이어서 감마 카운터로 계수한다. 얻은 측정치를 계수 수율 및 이트륨-90의 감소에 대해 보정하여 용액에 존재하는 초기 활성 대비 수상 중의 염석된 이트륨-90의 백분율을 결정한다. 취해진 액체의 중량을 또한 고려하였다.
1 ㎖의 새로 제조된 방사성 트레이서 H를 취하고, 이어서 12 ㎖의 넓적 바닥 유리 병에서 침착시킨다. 활성을 활성 측정기로 측정하고, 시간을 표기한다. 10 ㎖의 0.9% 식염수 용액(생리식염수 용액)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 병을 이어서 30 rpm으로 설정된 교반기가 장착된, 37℃에서 설정된 항온처리기에 넣는다.
이것을 수일 동안 교반한다. 샘플을 염석된 이트륨-90의 검정을 위해 상이한 횟수로 수상으로부터 취한다.
[표 13]
생리식염수 용액에서의 7일째 또는 8일째에서의 안정성
결과는 또한 도 3에 제시된다.
실시예 11
: 15일째의 생리식염수 용액에서의 안정성 시험
1 ㎖의 새로 제조된 방사성 트레이서 H를 취하고, 이어서 12 ㎖의 넓적 바닥 유리 병에서 침착시킨다. 활성을 활성 측정기로 측정하고, 시간을 표기한다. 10 ㎖의 0.9% 식염수 용액(생리식염수 용액)을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 병을 이어서 30 rpm으로 설정된 교반기가 장착된, 37℃에서 설정된 항온처리기에 넣는다.
이것을 15일 동안 교반한다. 수상의 샘플을 염석된 이트륨-90의 검정을 위해 상이한 횟수로 취한다.
결과는 하기 표 14, 및 도 4에 제시된다.
[표 14]
생리식염수 용액에서의 15일째의 안정성
실시예 12
: 15일째의 인간 혈청에서의 안정성 시험
1 ㎖의 새로 제조된 방사성 트레이서 H를 취하고, 이어서 12 ㎖의 넓적 바닥 유리 병에서 침착시킨다. 활성을 활성 측정기로 측정하고, 시간을 표기한다. 10 ㎖의 인간 혈청을 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 병을 이어서 30 rpm으로 설정된 교반기가 장착된, 37℃에서 설정된 항온처리기에 넣는다. 이것을 15일 동안 교반한다. 수상의 샘플을 염석된 이트륨-90의 검정을 위해 상이한 횟수로 취한다.
결과는 하기 표 15, 및 도 5에 제시된다.
[표 15]
인간 혈청에서의 15일째의 안정성
안정성 시험으로부터 본 발명에 따른 착물은 유상에서 안정하고 수상, 예컨대 생리식염수 용액으로 소실되지 않는다고 결론지을 수 있다. 이 안정성은 특히 유상, 예컨대 Lipiodol®에서 환자에게 투여될 때 착물의 우수한 벡터링을 허용한다.
Claims (13)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학 이성질체 또는 이의 기하 이성질체 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 용매화물:
[화학식 I]
(식 중,
- R1은 메틸 또는 (C6-C10)아릴이고;
- R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, (C6-C10)아릴, (C1-C20)알킬렌-(C6-C10)아릴, (C2-C20)알케닐렌-(C6-C10)아릴 및 (C2-C20)알키닐렌-(C6-C10)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 이들의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들) 및/또는 하나 이상의 (C5-C10)사이클로알킬렌(들)을 선택적으로 포함할 수 있고;
라디칼 R3, R4 및 R5의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 기는 할로겐, 할로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 선택적으로 치환되고; 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 이들의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들)을 선택적으로 포함하고;
- A는 이의 사슬에서 하나 이상의 (C6-C10)아릴렌(들)을 선택적으로 포함할 수 있는 기 -(CH2)n-이고;
- n은 0 내지 15의 범위의 정수이고;
- m은 1 내지 10의 범위의 정수임). - 제1항에 있어서, R1이 메틸일 때, n은 4 내지 8의 범위의 정수인, 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I-1을 갖는, 화합물:
[화학식 I-1]
(식 중,
- R1, R3, R5, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고;
- B는 결합, (C1-C20)알킬렌, (C2-C20)알케닐렌 또는 (C2-C20)알키닐렌이고;
- R6, R7 및 R8은, 서로 독립적으로, H 및 (C1-C20)알킬로부터 선택됨). - 제3항에 있어서, 상기 n은 6 또는 8인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I-2 또는 I-3을 갖는, 화합물.
[화학식 I-2]
[화학식 I-3]
(식 중, R3, R4, R5 및 m은 제1항에 정의된 바와 같음). - 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물:
. - 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 M과의 착물로서, M은 화학 원소인, 착물.
- 제7항에 있어서, 상기 M은 방사성원소인, 착물.
- 제7항에 청구된 바와 같은 착물을 활성 성분으로서 함유하는, 암 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 암은 간암인, 암 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물, 또는 제7항에 청구된 바와 같은 착물, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암의 의학적 영상화, 표적화 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 요오드화 오일을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 요오드화 오일은 양귀비씨유의 지방산의 요오드화된 에틸 에스테르를 포함하는 요오드화 오일인, 약제학적 조성물.
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