KR102594169B1 - Soluble microneedle patch for delivery arbutin which has skin whitening effect - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알부틴을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로써, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 알부틴의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 알부틴을 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다. 본 발명은 또한, 상기 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 알부틴의 피부 투여 방법을 제공한다.The present invention relates to a skin administration system for arbutin that can demonstrate excellent effects by stably impregnating arbutin and effectively delivering it into the skin, and is technically characterized by a microneedle containing arbutin. The present invention also provides a method for dermal administration of arbutin, characterized by applying the microneedles.

Description

피부 미백 효과가 있는 알부틴 전달용 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for delivery arbutin which has skin whitening effect}Soluble microneedle patch for delivering arbutin which has skin whitening effect}

본 발명은 미세바늘 및 미세바늘의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to microneedles and methods for manufacturing microneedles.

일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.In general, microneedles are used for delivery of active substances such as drugs and vaccines in vivo, detection of analytes in the body, and biopsy. Delivery of pharmaceutical or cosmetic active ingredients using microneedles is aimed at delivering active substances through the skin rather than through the biological circulatory system such as blood vessels or lymphatic vessels.

이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.Methods of using these microneedles include forming a certain number of holes in the skin using a microneedle device such as a roller with attached microneedles and then applying medication, and applying active ingredients to the surface of the microneedles. A form in which the active ingredient is administered at the same time as the skin is punctured by coating (the active ingredient) is commonly used.

일반적으로 화장품 제제에 있어 피부의 표면에서 작용하여 그 효과를 나타내는 색조 화장품과는 달리 양모, 육모, 탈모 방지, 주름 개선, 미백, 피부 보습, 제모, 피부 영양 등의 효과는 피부 표면에서의 작용보다는 경피 및 진피와 같은 피부 내부에서 작용하여 그 효과를 나타내게 된다.Unlike color cosmetics, which generally exert their effects by acting on the surface of the skin, effects such as hair growth, hair growth, hair loss prevention, wrinkle improvement, whitening, skin moisturizing, hair removal, and skin nutrition are achieved rather than acting on the skin surface. It exerts its effects by acting inside the skin, such as the epidermis and dermis.

따라서, 미세바늘을 피부에 적용하는 경우 피부 자극이 발생하게 되며, 그 정도가 심한 경우 피부에 홍반 등이 발생하게 된다.Therefore, when microneedles are applied to the skin, skin irritation occurs, and in severe cases, erythema, etc., occurs on the skin.

한편, 최근 미백 개선을 위해 알부틴(arbutin)을 활용하여 티로시나아제 활성을 억제하여 피부 미백 효과를 주는 화장품이 개발되고 있다.Meanwhile, recently, cosmetics that provide a skin whitening effect by suppressing tyrosinase activity using arbutin to improve whitening are being developed.

알부틴은 하이드로퀴논에 베타-D-글루코스가 결합된 구조를 가지고 있는 하이드로퀴논의 배당체로 현재 일부 미백용 화장품에 알부틴이 이용되고 있으나, 피부 흡수가 잘되지 않는 문제가 있다(J. Pharm. Exp. Therap.1996; 276(2):765-769).Arbutin is a glycoside of hydroquinone that has a structure in which beta-D-glucose is bound to hydroquinone. Arbutin is currently used in some whitening cosmetics, but it has the problem of poor skin absorption (J. Pharm. Exp. Therap.1996;276(2):765-769).

알부틴(arbutin)의 높은 친수성(hydrophilicity)으로 인하여 피부 각질층의 지질막을 통과하여 피부 속까지 잘 전달되기 어려운 문제가 있어, 피부 속까지 알부틴이 도달할 수 있는 전달 기술이 요구되고 있는 실정이다.Due to the high hydrophilicity of arbutin, there is a problem in that it is difficult to pass through the lipid membrane of the skin's stratum corneum and be delivered well into the skin. Therefore, there is a demand for a delivery technology that can allow arbutin to reach the skin.

대한민국 공개특허 특2002-0060275호Republic of Korea Patent Publication No. 2002-0060275

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 알부틴을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 알부틴을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템, 이러한 시스템을 제조하는 방법 및 이러한 시스템을 이용하여 알부틴을 피부에 투여하는 화장학적 방법을 제공하는 것이다.The problem to be solved by the present invention is to provide a system for effectively delivering arbutin into the skin by stably impregnating arbutin into soluble microneedles, a method for manufacturing such a system, and a cosmetic method for administering arbutin to the skin using this system. It is provided.

따라서, 본 발명은 알부틴을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.Accordingly, the present invention provides soluble microneedles comprising arbutin.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.Additionally, the present invention provides a microneedle patch including the microneedles.

또한, 본 발명은 알부틴을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.Additionally, the present invention provides a method for producing microneedles containing arbutin.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 알부틴을 안정하게 함침하고, 알부틴을 피부 내로 효과적으로 전달하는 알부틴의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for cosmetic skin administration of arbutin, which stably impregnates arbutin and effectively delivers arbutin into the skin, characterized by applying the microneedles.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 알부틴(Arbutin)을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 알부틴이 피부 내로 방출되게 된다.In order to solve the above problem, the present invention provides a soluble microneedle containing arbutin, and more preferably, the material forming the microneedle is dissolved in the skin so that when the microneedle is applied to the skin, the microneedle is formed. By dissolving or disintegrating, arbutin is released into the skin.

본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 알부틴을 함침시켜 알부틴이 효과적으로 피부 내로 전달될 수 있다는 사실뿐만 아니라 미세바늘 적용에 따른 피부 자극 문제를 현저히 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 보다 구체적으로, 용해성 미세바늘 내에 알부틴을 함침시켜 알부틴이 피부 내부에 직접적으로 작용하여 피부 미백 효과가 우수하며, 알부틴이 미세바늘에 함침됨에 따라 종래 미세바늘의 적용에 따른 상처 등에 의한 피부 자극을 현저히 완화시키는 효과를 가지는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.After a long period of research, the present inventors confirmed that arbutin can be effectively delivered into the skin by impregnating soluble microneedles with arbutin, and that skin irritation problems caused by application of microneedles can be significantly improved, and thus completed the present invention. . More specifically, by impregnating arbutin into soluble microneedles, arbutin acts directly on the inside of the skin, resulting in excellent skin whitening effect. As arbutin is impregnated into microneedles, skin irritation caused by wounds, etc. caused by application of conventional microneedles is significantly reduced. The present invention was completed by confirming that it had a mitigating effect.

본 명세서에서 사용되는 용어, "피부 자극 완화"란, 피부 자극 물질에 의하여 발생하여 피부에 나타나는 가려움, 따끔거림, 화끈거림 등의 자극감과 홍반 및 부종 등의 염증성 자극 반응을 예방, 완화, 및 치료하는 것을 의미한다.As used herein, the term “skin irritation relief” refers to the prevention, alleviation, and treatment of irritation such as itching, tingling, and burning that occurs on the skin caused by skin irritants and inflammatory irritation reactions such as erythema and swelling. It means to do.

본 발명에서 상기 알부틴(Arbutin)의 분자식은 C12H16O7, 몰질량은 272.25 g/mol이며, 하기 화학식 1의 구조식으로 표시되는 화합물이라면 알부틴을 함유한 시료에서 분리된 알부틴, 인공적으로 합성된 알부틴, 상업적으로 유통되고 있는 알부틴을 모두 포함할 수 있다.In the present invention, the molecular formula of arbutin is C 12 H 16 O 7 , the molar mass is 272.25 g/mol, and if the compound is represented by the structural formula of Formula 1 below, it may be arbutin isolated from a sample containing arbutin, or artificially synthesized. It can contain both arbutin and commercially distributed arbutin.

[화학식 1][Formula 1]

본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 알부틴의 여러 가지 문제점을 동시에 해결하기 쉽지 않았으며, 특히, 종래 미세바늘을 적용함에 따라 발생할 수 밖에 없는 피부 자극 문제를 해결하기 어려웠으나, 본 발명자들은 여러 노력 끝에 용해성 미세바늘에 알부틴을 함침함으로써 미세바늘을 피부에 적용함에 따른 피부 자극을 현저히 완화시키고, 알부틴을 효과적으로 피부 내로 전달하여 우수한 피부 미백 효과를 발휘할 수 있다는 놀라운 발명을 하였다.The present inventors studied various administration systems, and it was not easy for any system to solve the various problems of arbutin at the same time. In particular, it was difficult to solve the problem of skin irritation that inevitably occurred when applying conventional microneedles. After many efforts, they came up with an amazing invention that by impregnating soluble microneedles with arbutin, skin irritation caused by applying microneedles to the skin can be significantly alleviated, and arbutin can be effectively delivered into the skin to achieve an excellent skin whitening effect.

본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 알부틴이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 알부틴을 함유, 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 알부틴을 함유할 수 있다. 상기 i) 또는 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 알부틴이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, 특히 i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 알부틴의 경피 투과도 문제를 원천적으로 해결할 수 있다.As used herein, the term "impregnated" can refer to the form in which arbutin can be contained in microneedles, and preferably i) contains arbutin together with a soluble substance to form microneedles, or ii) microneedles. A hole can be made and arbutin can be contained within the hole. When manufacturing microneedles in the form i) or ii) above, arbutin can effectively penetrate into the skin, and especially when manufacturing microneedles in the form i), the problem of transdermal permeability of arbutin can be fundamentally solved. .

따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 알부틴이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하며, 미세바늘에 포함된 알부틴이 피부내에서 미세바늘에 의한 피부 자극을 완화하는 효과를 가진다.Therefore, it is most desirable for the substance forming the microneedles to dissolve in the body so that the arbutin contained in the microneedles is effectively released into the skin, and the arbutin contained in the microneedles relieves skin irritation caused by the microneedles within the skin. It has an effect.

본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 알부틴이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.In a preferred embodiment of the present invention, the material forming the microneedles is dissolved in the skin, so that when the microneedles are applied to the skin, the microneedles dissolve or collapse, allowing the arbutin contained within the microneedles to effectively penetrate into the skin. there is.

본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.In the present invention, the microneedles may preferably be soluble in the skin, and in order to form soluble microneedles, for example, hyaluronic acid, sodium-carboxymethyl cellulose (Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose) , water-soluble polymers such as vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, polyvinyl alcohol, and polyvinylpyrrolidone; Sugars such as xylose, sucrose, maltose, lactose, and trehalose; Or a mixture thereof can be used. In particular, considering the skin penetration strength of the microneedle and the dissolution rate in the skin, hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), and saccharide (preferably A mixture of trehalose is preferable, and a mixture of glycerin is more preferable.

바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.Preferably, the microneedles of the present invention may additionally contain plasticizers, surfactants, preservatives, anti-inflammatory agents, etc. in addition to the above components forming the microneedles.

상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.The plasticizer includes, for example, polyols such as ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycole, butylene glycol, and glycerin. It can be used alone or in combination.

본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.The length of the microneedle according to the present invention is not limited to a specific size.

본 발명에서 상기 알부틴은 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 10 중량% 초과로 포함될 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.In the present invention, the arbutin may be included in an amount of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight, and more preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the microneedle. If it is included in less than 0.001% by weight, it may not have an effective effect, and if it is included in more than 10% by weight, it may affect the physical properties and durability of the microneedle, which is undesirable.

본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.When the microneedle according to the present invention is applied to the skin, the skin penetration amount can be significantly improved compared to other conventional skin administration systems.

또한, 본 발명에 따른 미세바늘은 피부 미백 용도로 사용할 수 있다.Additionally, the microneedle according to the present invention can be used for skin whitening.

또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 알부틴 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.In addition, the present invention provides a microneedle patch including the microneedles, that is, a microneedle patch for arbutin administration (or delivery) to which the microneedles are attached.

본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 알부틴이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 알부틴의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.In the present invention, the patch may refer to a sheet to which one or more microneedles impregnated with the arbutin of the present invention are attached and the surface to which the microneedles are attached can be attached to the skin. The size of the sheet is not limited to a specific size and can be appropriately adjusted depending on the amount of arbutin to be absorbed into the skin or the attachment site. Additionally, one or more, preferably a plurality of microneedles may be attached to the surface of the sheet that can be attached to the skin.

또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 알부틴을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 알부틴이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 우수한 피부 자극 완화 효과를 달성하기 위하여 알부틴은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.In addition, the side of the patch that can be attached to the skin can also contain arbutin to allow arbutin to penetrate into the holes formed by the microneedles. In order to achieve an excellent skin irritation relief effect, arbutin should be impregnated into the microneedles. desirable.

또한, 본 발명은 S1) 알부틴 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 알부틴을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.In addition, the present invention includes the steps of S1) filling and mixing a mold with a material forming microneedles including arbutin and a soluble material in the skin; and S2) providing a method for producing microneedles containing arbutin, including the step of heating, drying, and then separating the mold.

상기 방법은 알부틴을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 알부틴을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 알부틴을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.The method can be prepared by impregnating arbutin into microneedles, and the impregnation is not limited thereto, but preferably contains i) arbutin together with a soluble substance in the skin to form microneedles, or ii) microneedles. This may include making a hole and containing arbutin within the hole.

본 발명에서 알부틴을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 알부틴을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.In the present invention, in order to impregnate arbutin into a microneedle, arbutin and a material forming the structure of the microneedle are mixed together in a mold for forming microneedles, then the mold is heated, dried, and then separated to form microneedles. It can be manufactured.

본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.In the present invention, the soluble substances in the skin include, for example, hyaluronic acid, sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC), vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, and polyvinyl alcohol (Polyvinyl alcohol). water-soluble polymers such as vinyl alcohol) and polyvinyl pyrrolidone; Sugars such as xylose, sucrose, maltose, lactose, and trehalose; Or a mixture thereof can be used.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 알부틴을 피부 내로 효과적으로 전달하는 알부틴의 화장학적 피부 투여 방법을 제공한다.Additionally, the present invention provides a method for cosmetic skin administration of arbutin that effectively delivers arbutin into the skin, characterized by applying microneedles according to the present invention.

본 명세서에서 상기 용어, "적용"은 본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 부착 또는 본 발명에 따른 미세바늘 패치를 피부에 부착하는 것을 모두 포함하는 용어이다.In this specification, the term “application” includes both attaching the microneedle according to the present invention to the skin or attaching the microneedle patch according to the present invention to the skin.

본 발명은 알부틴의 효과적인 피부전달을 통해 우수한 효과를 나타낼 수 있는 알부틴의 투여 시스템의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는 알부틴의 피부 투여 방법을 제공한다.The present invention provides a method for manufacturing an arbutin administration system that can exhibit excellent effects through effective skin delivery of arbutin. The present invention also provides a method for dermal administration of arbutin characterized by the application of such microneedles.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다. 용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조될 수 있으며, solution을 몰드에 캐스팅(casting)하여 진공 및/또는 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조할 수 있다. 미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용될 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 알부틴의 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 돼지 피부를 장착한 Franz diffusion cell을 이용하여 평가한, 미세바늘로부터의 알부틴 방출 평가결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 알부틴이 머쉬룸 티로시나아제의 활성을 저해시키는 결과를 보여주는 결과이다.
도 5는 알부틴 크림과 알부틴이 함침된 미세바늘을 사용한 시험군의 색차계를 이용한 멜라닌 지수 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 실시예 1(붉은색, 실험예) 및 비교예 2(푸른색)의 피부 자극 평가 실험 결과를 나타낸 그래프이다.The following drawings attached to this specification illustrate preferred embodiments of the present invention, and serve to further understand the technical idea of the present invention along with the contents of the above-described invention. Therefore, the present invention is limited to the matters described in such drawings. It should not be interpreted in a limited way.
1 is a diagram showing an example of several methods for manufacturing microneedles according to the present invention. Soluble microneedles can be manufactured by a solution casting method, by casting a solution into a mold, filling the micromold with the liquid through vacuum and/or centrifugation, and then drying it. Materials forming the microneedle structure may include general synthetic and natural water-soluble polymers.
Figure 2 shows a Franz diffusion cell for evaluating the release behavior of arbutin from microneedles according to the present invention.
Figure 3 is a graph showing the evaluation results of arbutin release from microneedles, evaluated using a Franz diffusion cell equipped with pig skin.
Figure 4 is a result showing that arbutin inhibits the activity of mushroom tyrosinase.
Figure 5 is a graph showing the results of melanin index measurement using a colorimeter for the test group using arbutin cream and microneedles impregnated with arbutin.
Figure 6 is a graph showing the results of skin irritation evaluation experiments of Example 1 (red, experimental example) and Comparative Example 2 (blue).

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, to aid understanding of the present invention, it will be described in detail through examples. However, the embodiments according to the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as limited to the following embodiments. Embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.

<용해성 미세바늘의 제조><Manufacture of soluble microneedles>

용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며(도 1 참고), solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.Soluble microneedles are manufactured by the solution casting method (see Figure 1), and are manufactured by casting the solution into a mold, filling the micromold with the liquid by vacuum or centrifugation, and then drying it.

미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.Common synthetic and natural water-soluble polymers were used as materials to form the microneedle structure.

<알부틴을 함유하는 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)><Preparation of soluble microneedles containing arbutin (Example 1)>

성분ingredient 실시예 1
(단위: 중량%)Example 1
(Unit: weight%) oligo-HAoligo-HA 66 Na-CMCNa-CMC 66 TrehaloseTrehalose 1010 GlycerinGlycerin 55 HCO-40HCO-40 0.20.2 ArbutinArbutin 1One waterwater To 100To 100

Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), HCO-40(Hydrogenated castor oil) 및 알부틴(Arbutin)을 첨가하여 알부틴 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10 분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).After dissolving Oligo-HA (Hyaluronic acid), Na-CMC (Sodium carboxymethyl cellulose), and Trehalose in purified water, glycerin, HCO-40 (Hydrogenated castor oil), and Arbutin were added to create an arbutin solution. was manufactured. After casting the prepared solution into a silicon microneedle mold, it was centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to fill the micromold with the solution. After filling the solution, it was dried in a drying oven (70°C) for 3 hours, and the microneedles were separated from the silicone mold using an adhesive film (Example 1).

<알부틴 함유 수중유화제형 크림 제조(비교예 1)><Manufacture of water emulsion type cream containing arbutin (Comparative Example 1)>

성분ingredient 비교예 1
(단위: 중량%)Comparative Example 1
(Unit: weight%) C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드(80:20)
(MONTANOV-L)C14-22 alcohol, C12-20 alkyl glucoside (80:20)
(MONTANOV-L) 1.51.5 글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트(50:50)
(LIPOMULSE 165)Glyceryl Stearate, PEG-100 Stearate (50:50)
(LIPOMULSE 165) 1.21.2 글리세릴스테아레이트Glyceryl Stearate 0.90.9 세테아릴알코올Cetearyl alcohol 1.51.5 폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트Polyglyceryl-3methylglucose distearate 1.51.5 하이드로제네이티드폴리데센Hydrogenated polydecene 4.54.5 사이클로헥사실록산Cyclohexasiloxane 3.53.5 카보머carbomer 0.20.2 트로메타민Tromethamine 0.20.2 글리세린glycerin 33 디프로필렌글라이콜Dipropylene glycol 55 1,2-헥산디올1,2-hexanediol 22 알부틴arbutin 1One 정제수Purified water To 100To 100

미세바늘에 함침된 유효성분과 수중유 크림에 적용한 유효성분을 비교하기 위하여 상기 표 2와 같은 조성으로 알부틴이 함유된 수중유화제형(oil-in-water) 크림을 제조하였다(비교예 1).In order to compare the active ingredients impregnated in microneedles and the active ingredients applied to the oil-in-water cream, an oil-in-water cream containing arbutin was prepared with the composition shown in Table 2 above (Comparative Example 1).

<실험예 1><Experimental Example 1>

약물 방출 거동Drug release behavior

본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution(30 중량%의 DPG가 함유된 PBS 용액)의 알부틴 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포(시간: 2시간, 온도: 32℃)하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후, 미세바늘 및 크림을 제거하였다.The present inventors used a Franz diffusion cell to measure the arbutin content of pig skin tissue and acceptor solution (PBS solution containing 30% by weight of DPG) over time using liquid chromatography. Example 1 was attached to the pig skin and Comparative Example 1 was applied (time: 2 hours, temperature: 32°C) to penetrate and melt into the pig skin, and then the microneedles and cream were removed.

실시예 1 및 비교예 1에 의해 알부틴이 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 알부틴의 피부 투과량을 비교하였다.Pig skin in which arbutin was absorbed according to Example 1 and Comparative Example 1 was placed in a Franz diffusion cell (Figure 2), and the skin permeation amount of arbutin over time was compared.

그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 약 1μg 이하로 그 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 알부틴은 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 20μg 이상으로 약 20배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.As a result, as shown in Figure 3, in Comparative Example 1, the amount permeated through the skin was insignificant, about 1 μg or less, but the arbutin impregnated in the microneedle directly penetrated the skin through the needle, and the amount permeated was about 20 μg. As mentioned above, the skin penetration amount was approximately 20 times higher than that of cream.

<< 실험예Experiment example 2> 2>

In Vitro In Vitro 머쉬룸Mushroom 티로시나아제 활성 저해 효과 확인 Confirmation of tyrosinase activity inhibition effect

본 발명자들은 머쉬룸 티로시나아제의 저해활성을 측정하기 위하여 일반적 분광학적인 방법의 하나인 바니 방법에 따라 측정하였다(Vanni A. at al., Annali di Chimica, 80(35), 1990). 즉, 0.1M 포타슘 포스페이트 완충액(Potassium Phosphate buffer, pH 6.8) 1.0㎖, 0.3㎎/㎖ L-티로신(L-tyrosine)수용액 1.0㎖ 및 1250 unit/㎖ 머쉬룸 티로시나아제(mushroom tyrosinase) 0.1㎖를 혼합한 후 여기에 시료용액을 농도에 따라 각각 0.2㎖를 첨가하여 37℃에서 10분간 효소반응을 진행 시켰다.The present inventors measured the inhibitory activity of mushroom tyrosinase according to the Vanni method, one of the general spectroscopic methods (Vanni A. at al., Annali di Chimica, 80(35), 1990). That is, mix 1.0 ml of 0.1M potassium phosphate buffer (pH 6.8), 1.0 ml of 0.3 mg/ml L-tyrosine aqueous solution, and 0.1 ml of 1250 unit/ml mushroom tyrosinase. Then, 0.2 ml of each sample solution was added depending on the concentration, and the enzyme reaction was performed at 37°C for 10 minutes.

반응용액의 흡광도를 480nm에서 측정하여 시료의 효소 저해활성을 다음과 같은 식으로 계산하였다.The absorbance of the reaction solution was measured at 480 nm, and the enzyme inhibitory activity of the sample was calculated as follows.

머쉬룸 티로시나아제 억제율 (%) = [(A-B)/A] x 100 Mushroom tyrosinase inhibition rate (%) = [(A-B)/A] x 100

(A: 시료를 첨가하지 않은 반응용액의 480nm에서의 흡광도, B: 시료를 첨가한 반응용액의 480nm에서의 흡광도)(A: Absorbance at 480 nm of the reaction solution without the sample added, B: Absorbance at 480 nm of the reaction solution with the sample added)

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 알부틴이 머쉬룸 티로시나아제 활성을 농도에 비례하여 저해시키는 것을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Figure 4, it was confirmed that arbutin inhibits mushroom tyrosinase activity in proportion to concentration.

<< 실험예Experiment example 3> 3>

색차계를colorimeter 이용한 멜라닌 지수 측정 Melanin index measurement using

본 발명자들은 멜라닌 지수 측정을 위하여, 알부틴 크림(비교예 1)과 알부틴이 함침된 미세바늘(실시예 1)을 눈가 주름에 6주간 매일 처리하여, 색차계(MPA-580)를 이용하여 멜라닌 지수 측정을 통해 피부색 개선 정도를 평가하였고, 시험군과 대조군의 멜라닌 지수를 각 시점별로 평가한 결과를 다음 표와 그래프에 나타내었다(N=20).To measure the melanin index, the present inventors treated the wrinkles around the eyes with arbutin cream (Comparative Example 1) and arbutin-impregnated microneedles (Example 1) every day for 6 weeks, and measured the melanin index using a colorimeter (MPA-580). The degree of improvement in skin color was evaluated through measurement, and the results of evaluating the melanin index of the test group and control group at each time point are shown in the following table and graph (N=20).

그 결과, 하기 표 3 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 비교예 1에 비해 실시예 1이 약 2배 가량 우수한 개선 효과를 보였으며, 이는 알부틴이 미세바늘에 의해 피부 내로 효과적으로 침투하여, 피부 미백 효과가 높게 나타난 것을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Table 3 and Figure 5 below, Example 1 showed an improvement effect that was about twice as good as that of Comparative Example 1, which was due to arbutin effectively penetrating into the skin through microneedles, resulting in a skin whitening effect. It was confirmed that was high.

즉, 각 시점별 멜라닌 지수 분석 결과, 실시예 1을 사용한 시험군이 비교예 1을 사용한 시험군에 비해 멜라닌 지수가 감소한 것을 확인할 수 있었다.That is, as a result of the melanin index analysis at each time point, it was confirmed that the melanin index of the test group using Example 1 decreased compared to the test group using Comparative Example 1.

멜라닌 지수 (N=20)Melanin index (N=20) 0주0 weeks 1주 1 week 2주2 weeks 4주4 weeks 6주6 weeks 비교예 1Comparative Example 1 213.63213.63 203.98203.98 199.99199.99 197.57197.57 195.53195.53 실시예 1Example 1 207.04207.04 197.21197.21 193.96193.96 185.22185.22 171.03171.03

<< 실험예Experiment example 4> 4>

피부 자극 평가Skin irritation assessment

본 발명자들은 피부 자극 평가를 위해 하기 표 4의 조성을 갖는 실시예 1 및 비교예 2의 미세바늘을 제작하였다. 알부틴을 포함하는 미세바늘(실시예 1)과 알부틴을 포함하지 않는 미세바늘(비교예 2)을 팔 안쪽 부위 피부에 매일 적용하였다. 250 ㎛ 니들 크기의 미세바늘을 기준으로 하여 알부틴 유무에 따른 피부 자극을 평가하였으며, 7일간 10명의 피험자에 대하여 반복 개방형 적용시험을 하였다. 상세한 시험방법은 하기와 같다.The present inventors produced microneedles of Example 1 and Comparative Example 2 having the compositions shown in Table 4 below to evaluate skin irritation. Microneedles containing arbutin (Example 1) and microneedles not containing arbutin (Comparative Example 2) were applied daily to the skin of the inner arm. Skin irritation was evaluated with and without arbutin using microneedles with a needle size of 250 ㎛, and repeated open application tests were conducted on 10 subjects for 7 days. The detailed test method is as follows.

시험방법Test Methods

피험자: 여성 10 명Subjects: 10 women

1) 시험 부위: Elbow Flex(antecubital fossa: 주전와)1) Test area: Elbow Flex (antecubital fossa)

2) 시험 면적: 가로 5cm x 세로 5cm2) Test area: 5cm wide x 5cm tall

3) 제품 적용 횟수: 2회/1일(오전, 오후)3) Number of product applications: 2 times/day (morning, afternoon)

4) 제품 적용 양: 1개/1회4) Product application amount: 1 piece/time

5) 적용 기간: 1주일(7일)5) Application period: 1 week (7 days)

6) 시험 물질의 제거: 수세(washing)6) Removal of test substance: washing

7) 판독 시간: 오전 제품 적용 전 판독7) Reading time: Reading before product application in the morning

성분(단위: 중량%)Ingredients (unit: weight%) 실시예 1Example 1 비교예 2Comparative Example 2 oligo-HAoligo-HA 66 66 Na-CMCNa-CMC 66 66 TrehaloseTrehalose 1010 1010 GlycerinGlycerin 55 55 HCO-40HCO-40 0.20.2 0.20.2 ArbutinArbutin 1One 00 waterwater To 100To 100 To 100To 100

그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 실시예 1이 비교예 2에 비해 피부 자극이 약 2배 더 적은 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 6, it was confirmed that Example 1 had about two times less skin irritation than Comparative Example 2.

Claims (10)

(i) 미세바늘을 형성하는 물질 및 (ii) 알부틴(Arbutin)을 포함하는 용해성 미세바늘로서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 히알루론산 또는 이의 염; 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염; 당; 및 가소제를 포함하는 것이고,
상기 (ii) 알부틴은 상기 (i) 미세바늘을 형성하는 물질과 함께 혼합된 상태로 상기 용해성 미세바늘 내에 함침되어 있고,
상기 용해성 미세바늘은 덱스트린, 사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 및 카르복시메틸 베타-사이클로덱스트린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 이상의 포접복합체를 포함하지 않는 것인 용해성 미세바늘.A soluble microneedle comprising (i) a microneedle-forming substance and (ii) arbutin,
The material forming the microneedles is hyaluronic acid or a salt thereof; Carboxymethyl cellulose or a salt thereof; sugar; and a plasticizer,
(ii) arbutin is impregnated into the soluble microneedles in a mixed state with (i) a substance forming microneedles,
The soluble microneedles do not contain one or more inclusion complexes selected from the group consisting of dextrin, cyclodextrin, alpha-cyclodextrin, beta-cyclodextrin, hydroxypropyl beta-cyclodextrin and carboxymethyl beta-cyclodextrin. Microneedles. 제1항에 있어서,
상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되는 것을 특징으로 하는 미세바늘.According to paragraph 1,
A microneedle, characterized in that the material forming the microneedle dissolves within the skin. 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 알부틴은 미세바늘 총 중량 대비 0.001 내지 10 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 미세바늘.According to paragraph 1,
A microneedle, characterized in that the arbutin is contained in an amount of 0.001 to 10% by weight based on the total weight of the microneedle. 제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 알부틴의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 미세바늘.According to paragraph 1,
The microneedle is a microneedle characterized in that it improves the skin penetration amount of arbutin. 제1항에 있어서,
상기 미세바늘은 피부 미백용인 것을 특징으로 하는 미세바늘.According to paragraph 1,
The microneedle is a microneedle for skin whitening. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치.A microneedle patch comprising the microneedles according to any one of claims 1, 2, and 5 to 7. S1) 알부틴 및 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계
를 포함하는, 제1항에 따른 미세바늘의 제조 방법.S1) filling and mixing arbutin and microneedle-forming materials into a mold; and
S2) Warming and drying the mold and then separating it
A method for manufacturing a microneedle according to claim 1, comprising a. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 미세바늘을 적용하는 것을 특징으로 하는, 미용 목적을 위하여 알부틴을 피부 내로 전달하는 알부틴의 화장학적 피부 투여 방법.
A method of cosmetic dermal administration of arbutin for delivering arbutin into the skin for cosmetic purposes, characterized by applying microneedles according to any one of claims 1, 2 and 5 to 7.
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