KR102583743B1 - L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 - Google Patents

L,d-엘도스테인의 개별적 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 효율적인 D-엘도스테인과 L-엘도스테인의 분리적 합성방법에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 하기 화학식 1 또는 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 상업적으로 경쟁력이 있어, 대량생산에 적합하다.
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 7]

Description

L,D-엘도스테인의 개별적 합성방법{METHOD FOR EACH INDIVIDUAL SYNTHESIS OF L, D-ERDOSTEINE}
본 발명은, 효율적인 L-엘도스테인과 D-엘도스테인 각각의 분리적 제조방법에 관한 것이다.
엘도스테인은 프리 라디칼 제거활성을 갖는 물질로서, 급성 및 만성 기관지염의 치료제로 널리 사용되고 있으며, 흡연으로 유발된 α1-안티트립신의 산화를 억제하여 기관지 폐포의 파괴를 방지하고, 호흡기 면역물질인 면역글로블린 A, 리소자임 등의 인체 내 생리적 항균물질을 증가시켜 세균에 대한 저항력을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
현재 통상적으로 엘도스테인은 D-form 과 L-form이 섞인 라세미 화합물로 거울상 이성질체들이 가지는 독성이 없어 라세미 화합물의 분리 없이 약제로 사용되고 있다.
엘도스테인 제조에 대한 종래 기술은 하기 특허문헌 1 내지 3의 것을 예시하여 이해할 수 있을 것이다.
미국특허 제4,411,909호(특허문헌 1)은, 아래 도시한 반응도 1과 같이, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염, 할로아세틸클로라이드 및 티오글리콜산을 강염기성 존재 하에 반응시켜 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
[반응도 1]
그러나, 이러한 방법은, 강한 염기성조건에서 반응이 진행되기 때문에 반응 과정에서 락톤링이 분해된 반응 부산물이 생기며, 전체 수율이 35%에 불과하여 상업적으로 경제성이 없는 제법이다.
또한, 대한민국특허 제278119호(특허문헌 2)에는, 아래 도시한 반응도 2와 같이, 티오 디글리콘산을 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재하에서 에틸 클로로 포르메이트와 반응시켜 활성화 시킨 후, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염과 반응하여 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법이 개시되어있다.
[반응도 2]
그러나, 이러한 방법은, 티오디글리콘산과 에틸클로로폴메이트를 반응시킬 때, 한쪽 부분의 카르복시기만 활성화 되는 것이 아니라, 양쪽의 카르복시기가 모두 활성화가 되기 때문에 부산물이 생길 가능성이 높으며, 또한 트리에틸아민과 같은 유기염기를 사용함으로써, 부 생성물이 발생하여 정제과정을 꼭 거쳐야 하는 단점을 가지고 있다.
이외에도, 국내 특허공개 제2002-0068140호(특허문헌 3)에 따르면, 아래 도시한 반응도 3과 같이, 티오디글리콘산과 무수물을 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에서 D,L-호모시스테인 티오락톤 염삼염과 반응하여 D,L-Erdoseine을 제조하는 방법이 소개되어 있다.
[반응도 3]
그러나, 이러한 방법은, 트리에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에서 진행하기 때문에 반응 후 재결정등의 추가 공정이 필요하다.
무엇보다, 라세미 화합물의 합성에 관한 것이기 때문에, L-엘도스테인을 얻기 위한 별도의 분리공정이 요구되고, 이에 따라 비용 및 시간이 증대할 뿐 아니라, 최종적으로 분리된 L-엘도스테인의 수득 효율도 좋지 않은 문제점이 있다.
US 4411909 A (1983. 10. 25.) KR 10-0278119 B1 (2000. 10. 17.) KR 10-2002-0068140 A (2002.08.27.)
이에 본 발명은 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 이에 따라 추가적인 재결정 공정이 필요없는 상업적으로 경쟁력이 있는 L-엘도스테인 합성방법을 제공하고 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하고 위해 안출된 것으로서,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
또한 본 발명에 있어서, 상기 반응은 pH 5.0 ~ 12.0 이하 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 반응은 -15 ~ 50℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 극성용매는 비양성자성 용매, 양성자성 용매, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 비양성자성 용매는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로포름, 및 아세토니트릴에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 양성자성 용매는, 물, 및 탄소수 1~6의 저급 알콜에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 무기염기는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은,
D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
또한 본 발명에 있어서, 상기 분해 반응은 열분해 반응인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
[화학식 7]
[화학식 2]
[화학식 8]
또한 본 발명에 있어서, 상기 화학식 7 화합물은,
D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 7 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 D-엘도스테인의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 고효율이고, 부산물 발생이 적으며, 상업적으로 경쟁력이 있어, 대량생산에 적합하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은, D-엘도스테인과 L-엘도스테인 각각의 분리적 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일측면은, L-엘도스테인의 제조방법으로서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인을 제조하는 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
여기서, 상기 반응은 pH 5.0 ~ 12.0 이하 범위에서 이루어지는 것이 바람직하고, pH 7.0 ~ 9.0 범위에서 이루어지는 것이 더 바람직하다. pH 5.0 이하 산성 조건에서는 반응성이 좋지 않아 반응 시간이 길어질 수 있고, pH 12.0 이상의 높은 염기성 조건에서는 부생성물이 생성될 가능성이 높아진다.
또한, 상기 반응은 -15 ~ 50℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것이 바람직하고, 0 ~ 10℃ 온도 범위 이내에서 이루어지는 것이 더 바람직하다. -15℃ 이하 온도에서는 반응성이 좋지 않아 반응 시간이 길어질 수 있고, 50℃ 이상 온도에서는 부생성물이 생성될 가능성이 있다.
상기 극성용매는 비양성자성 용매, 양성자성 용매, 또는 이들의 조합인 것을 사용할 수 있다.
상기 비양성자성 용매의 바람직한 예시는, 아세톤, 디클로로메탄, 클로포름, 및 아세토니트릴에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고, 이들 중에서 아세톤인 것이 더 바람직하다.
상기 양성자성 용매의 바람직한 예시는, 물, 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 헵탄올, 헥산올과 같은 탄소수 1~6의 저급 알콜에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있고, 이들 중에서 물인 것이 더 바람직하다.
특히, 상기 극성용매는, 비양성자성 용매와 양성자성 용매를 일정 비율로 혼합한 것이 바람직하고, 더 바람직하게는, 상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것이다. 극성용매의 종류의 선택에 따라, 용매효과로 인해 수율, 반응시간, 반응온도 등 조건이 달라질 수 있기 때문이다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.
상기 무기염기는, 염기성 알칼리 금속염으로, 비제한적인 예시로, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 무기 약염기인 탄산암모늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산암모늄, 인산나트륨, 중탄산나트륨 등을 들 수 있다. 다만, 제조과정에서의 성능, 효율, 수율, 순도, 안전성, 안정성, pH 조절 편의성, 제조단가, 재결정 공정의 필요 유무 등의 여러 제반사정을 고려할 때, 중탄산나트륨인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1 화합물은, D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체에서 분리된 것이거나, 생물학적 생산에 의한 식품 또는 의약품의 부산물 또는 주산물의 형태로 얻어진 것일 수 있다.
예를들어, D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것일 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
여기서, 상기 분해 반응은 열분해 반응으로서, 단순히 승온하는 공정만으로도 진행할 수 있다.
본 발명의 L-엘도스테인의 제조방법은, 부산물 발생이 적고, 추가적인 정제공정 없이, 단순한 여과공정만으로 정제되므로, 제조공정이 간단하고, 상업적으로 경쟁력이 있는 제품 생산을 가능케한다.
본 발명의 다른 측면은, D-엘도스테인의 제조방법으로서, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인을 제조하는 것이다.
[화학식 7]

[화학식 8]
여기서, D-엘도스테인의 제조방법의 구체적인 내용은, 상술한 L-엘도스테인의 그것과 대동소이하다.
다만, 상기 화학식 7 화합물은, 상기 분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 얻어진 것일 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1: (R)-2- methoxy -N-((R)-2- oxotetrahydrothiophen -3- yl )-2-phenylacetamide 제조
D,L-호모시스테인싸이오락톤염산염 36g, 클로로포름 3.4L 투입후 5℃로 냉각한다. 트리에틸아민 33.2g 5℃유지하며 반응기에 투입한다. 1-하이드록시벤조트리아졸 38g, S-(+)-(2)-메톡시페닐아세트산 43.3g, 1-(3-다이메틸아미노피로필)-3-에틸카보다이이미드 염삼염 54g을 5℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~5℃ 유지하며 7시간 30분 교반후 증류수를 투입하여 반응을 종결한다. 5% 중탄산나트륨용액과 2M 염산용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하여 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하였다.
실시예 2: (R)-3- aminodihydrothiophen -2(3H)-one 제조
(R)-2-메톡시-N-((R)-2-옥소테트라하이로싸이오펜-3-yl)-2-페닐아세트아마이드 20g, 에탈올:4M HCl = 2:1 용액 1.2L 상온에서 투입한다. 온도를 승온하여 25시간 환류 교반후 상온으로 냉각한다. 증류수와 톨루엔을 가하여 유기층으로 불순물 제거를 한다. 수층 감압 농축하였다. 상기 조 생성물을 아이소프로필알코올을 사용하여 재결정하여 (R)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 7.24g (55.6%) 얻었다.
실시예 3: (S)-3- aminodihydrothiophen -2(3H)-one 제조
(S)-2-메톡시-N-((S)-2-옥소테트라하이로싸이오펜-3-yl)-2-페닐아세트아마이드 20g, 에탈올:4M HCl = 2:1 용액 1.2L 상온에서 투입한다. 온도를 승온하여 25시간 환류 교반후 상온으로 냉각한다. 증류수와 톨루엔을 가하여 유기층으로 불순물 제거를 한다. 수층 감압 농축하였다. 상기 조 생성물을 아이소프로필알코올을 사용하여 재결정하여 (S)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 7.98g (61.1%) 얻었다.
실시예 4: L- Erdosteine 제조
(R)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 9g, 증류수 21.6ml, 아세톤 18ml 상온에서 투입한다.
0~10℃ 냉각하여 중탄산나트륨 4.92g 투입후 온도 유지하며 30분 교반한다. 싸이오다이글리콜릭산 9.29g 0~10℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~10℃ 에서 3시간 교반후 여과하여 L-Erdosteine 을 얻는다(수율 82%).
실시예 5: D- Erdosteine 제조
(S)-3-아미노다이하이드로싸이오펜-2(3H)-one 9g, 증류수 21.6ml, 아세톤 18ml 상온에서 투입한다.
0~10℃ 냉각하여 중탄산나트륨 4.92g 투입후 온도 유지하며 30분 교반한다. 싸이오다이글리콜릭산 9.29g 0~10℃ 유지하며 반응기에 투입한다. 0~10℃ 에서 3시간 교반후 여과하여 D-Erdosteine 을 얻는다(수율 65%).

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키고,
    상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 3으로 표시되는 L-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 1]

    [화학식 2]

    [화학식 3]
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 무기염기는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1 화합물은,
    D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
    분리된 화학식 5로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 1 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 분해 반응은 열분해 반응인 것을 특징으로 하는 L-엘도스테인의 제조방법.
  11. 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을, 무기염기 하, 극성용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시키고,
    상기 극성용매는 아세톤 : 물 = 1 : 0.5 ~ 2 부피비로 포함되는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 8로 표시되는 D-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 7]

    [화학식 2]

    [화학식 8]
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 화학식 7 화합물은,
    D,L-호모시스테인티오락톤 또는 이의 허용가능한 염의 라세미체를 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 얻는 단계;
    하기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 반응 생성물을 크로마토그래피로, 각각 분리하는 단계; 및
    분리된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 화학식 7 화합물을 수득하는 단계;를 순차적으로 포함하여 얻어진 것을 특징으로 하는 D-엘도스테인의 제조방법.
    [화학식 4]

    [화학식 5]

    [화학식 6]
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