KR102576964B1 - 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 우수한 TRPV1 길항 작용을 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정, 당해 결정을 포함하는 의약 및 의약 조성물, 그리고 당해 결정의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은, 보존 안정성, 광안정성, 열역학적 안정성으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 특성이 우수하고, 바람직하게는 공업적으로 재현성이 좋으며 고수율 및 고순도로 얻어지고, 의약품 원약의 결정으로서 유용한 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정을 제공한다.

Description

헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 결정
본 발명은, 우수한 일시적 수용체 전위 바닐로이드(Transient Receptor Potential Vanilloid) 1(이하, 「TRPV1」이라고 기재함) 길항 작용을 가지고, 동통 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 헤테로시클리덴 아세트아미드 유도체의 하나인, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(이하, 화합물 (1)이라고도 기재하는 경우가 있음)의 신규 결정형(I형 결정, II형 결정 및 III형 결정), 그들 결정의 제조법, 및 당해 결정을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 결정을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법, 및 당해 의약 조성물의 제조에서의 당해 결정의 사용이다.
발통 메커니즘에 관한 연구 중에서, 고추의 주된 매운 맛 성분인 캡사이신 수용체(TRPV1)가 1997년에 클로닝되었다(비특허문헌 1). TRPV1은 캡사이신을 인식하는 수용체이며, 통각에 관여하는 1차 감각 뉴런이나 C 섬유 신경 말단을 포함하는 구심성 감각 섬유에 많이 발현되고 있으며, 이 후 많은 TRP 패밀리가 클로닝되었다.
TRP 패밀리는 구조로서 유사하며, 6회 막관통 도메인을 가지고, N 말단측과 C 말단측이 세포 내에 존재한다. TRPV1은, 캡사이신 자극, 또는 산(pH 6.0 이하), 열(43℃ 이상), 또는 고침투압에 반응하여 칼슘 이온, 나트륨 이온 등의 양이온을 세포 내에 유입시킨다. 따라서 발현 부위 및 캡사이신의 작용으로부터, TRPV1의 신경 흥분에 대한 큰 기여가 상정되었다. 또한 TRPV1의 생체에 대한 기여는 많은 기존에 보고된 정보로부터 밝혀져 있고, 특히 TRPV1을 결실한 마우스(TRPV1 녹아웃 마우스)는, 신경인성 동통에 의한 열감수성 항진이 확인되지 않는 것, 완전 프로인트 아주반트(Complete Freund's Adjuvant(CFA)) 야기 염증성 동통 모델에서 부종이 억제되고 있는 것(비특허문헌 2), 또는 이미 보고된 TRPV1 작동약에 의한 탈감작 작용이 신경인성 동통 모델이나 염증성 동통 모델에서 진통 효과를 나타내는 것 등으로부터 TRPV1의 동통에 대한 관여가 시사되고 있다(비특허문헌 3).
캡사이신 수용체라 칭해지는 경우가 있는 TRPV1은, 동통, 특히 급성 동통, 만성 동통, 신경 장애성 동통 및 내장 동통 등의 동통을 치료하기 위한 타깃으로서 알려져 있다. TRPV1은, 특히 캡사이신 등의 바닐로이드류, 열, 프로톤 및 고침투압에 의해 자극받고, 동통 발생에 있어서 중심적인 역할을 한다. 덧붙여, 이것은, 다수의 추가 생리학적 및 병태 생리학적 프로세스에 있어서도 중요하고, 예를 들어 편두통, 우울증, 신경변성 질환, 인지 장애, 불안 상태, 간질, 기침, 설사, 소양증, 안통, 염증, 심장혈관계의 장애, 섭식 장애, 투약 의존증, 투약 오용 및 요실금 등의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 적절한 표적으로서, 많은 연구가 이루어져 있다.
우수한 TRPV1 길항 작용을 갖는 화합물 (1)은, 국제 공개 제2007/10383호 팸플릿(특허문헌 1)의 실시예 71에 고체로서 얻어진 것이 개시되어 있다.
국제 공개 제2007/10383호 팸플릿
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, Levine JD, Julius D.: Nature, (389), p816-824, 1997년 Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolcskei K, Elekes K, Szolcsanyi J.: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, (314), p111-119, 2005년 Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H: Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, (304), p940-948, 2003년
본 발명의 목적은, 우수한 TRPV1 길항 작용을 갖고 있으며, 동통 등의 치료제 및/또는 예방제 등으로서 유용한 화합물 (1)에 대하여, 의약품 원약으로서 적합한, 보존 안정성, 광안정성, 열역학적 안정성으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 특성, 특히 우수한 광안정성을 갖는 고순도의 결정을 제공하는 것이다. 또한, 당해 결정을 간편한 방법으로 수율이 좋고, 재현성이 좋으며, 공업적으로 공급 가능한 제조 방법을 제공하는 것이다. 아울러, 안정성 등이 우수한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
보다 구체적으로는, 예를 들어 열역학적 안정성을 갖는 점에서 말하면, 의약품 제조 과정에서의 결정 다형의 전이를 미연에 막아, 원약이나 의약품의 품질을 유지하게 된다. 또한, 예를 들어 보존 안정성을 갖는 점에서 말하면, 화학적·물리학적으로 안정되고, 흡습성이 없음으로써, 원약으로서 장기간에 걸쳐 그의 품질이 규격 내에 유지되고, 의약품으로 가공하기 쉬워, 의약품 제제에 사용이 가능해진다. 또한, 예를 들어 광안정성을 갖는 점에서 말하면, 의약품 원약이 되는 결정을 광 조사 하에 노출시켰을 때, 광분해가 없음으로써, 원약이 갖는 생물 활성이 저하되지 않는 점에서, 생물학적 이용능에 대한 영향이 없고, 의약품으로서의 제제 특성의 안정성 유지가 가능해지며, 또한 보관 수명이 장기간이 될 수도 있다.
의약에 사용하는 화합물의 결정은, 종래 취득할 수 있었던 동일한 방법을 사용해도, 각종 결정화 조건에 의해, 동일한 결정형의 취득이 곤란해지는 경우도 있는 점에서, 간편한 방법으로, 수율이 좋고, 재현성이 좋으며, 안정적으로 공급할 수 있는 공업적으로 응용 가능한 결정의 제조 방법이 요구된다.
또한, 상기와 같은 화합물 (1)의 결정을 제공함으로써, 안정성이 우수한 의약 조성물의 제공이 가능해진다.
「다형」은, 물질에 2개 이상의 결정형(결정 구조)이 존재하는 것을 의미한다. 또한, 특정한 물질의 다른 결정형은 「다형체」라고 불린다. 「다형」은, 일반적으로 입체 배좌를 변화시키거나, 혹은 다른 분자간 또는 분자 내 상호 작용(특히, 수소 결합)의 영향을 받음으로써, 각종 다형체의 결정 격자에서의 다른 원자 배치에 반영되어 있다. 한편, 물질의 전체로서의 외형은 「형태」라고 불리고 있으며, 이것은, 내부 구조에 관계없이, 결정의 외부 형상 및 존재면을 나타낸다. 결정은, 다양한 조건(예를 들어, 성장 속도, 교반 방법(속도, 온도) 및 불순물의 존재 등)에 따라서, 각종 형태를 나타내는 것이 있다.
물질의 각종 「다형」은, 다른 결정 격자 에너지를 가질 수 있기 때문에, 고체 상태에서 다형은 다른 물리적 성질(예를 들어, 형태, 밀도, 융점, 색, 안정성, 용해성, 용해 속도 등)을 나타내는 것이 있다. 앞의 물리적 성질은, 의약 혹은 의약 조성물 등에서 사용되는 특정한 다형의, 안정성, 용해성 및 생물학적 이용능(체내 흡수 작용, 약제의 작용 등), 그리고 의약품의 보관 수명, 제제 특성, 및 가공 특성 등에 영향을 미치는 경우도 있다. 다형에 의해, 체내 흡수 속도가 상이한 점에서, 원래 갖고 있는 활성과 비교하여, 높거나 또는 낮은 생물 활성이 유도된다.
의약품의 결정 다형은, 복수의 다형이 존재함으로써, 제조 과정 또는 보관 과정에서, 다형 전위의 가능성도 있을 수 있다. 또한, 어떤 다형이 다른 다형보다도 열역학적 안정성을 나타내는 경우, 제제 작성 시에 다른 다형보다도 적합한 경우가 있을 수 있기 때문에, 열역학적 안정성을 확인하는 것도 과제의 하나가 된다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 화합물 (1)의 결정화에 성공하여, 3종류의 결정 형태(본 명세서에 있어서 기재되는 3개의 결정형은, 본 명세서에 있어서 이후, I형 결정, II형 결정 및 III형 결정이라 칭하고, 또한 I형 결정을 Form I, II형 결정을 Form II 및 III형 결정을 Form III이라 표기하는 경우도 있음)가 존재하는 것을 발견하였다.
또한, 화합물 (1)의 3종류의 결정 형태 중에서 I형 결정은, 열역학적으로 안정되고, 또한 각종 안정성 시험(장기 보존 시험, 가속 시험 및 광안정성 시험)에 있어서 안정되며, 특히 광안정성 시험에서 우수한 안정성을 나타내는 점에서, 의약품 원료로서 충족할 수 있는 것임을 발견하고, 이들 지견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정은, TRPV1 길항 작용을 갖는 화합물이며, TRPV1에 길항함으로써, TRPV1이 관여하고 있는 질환(예를 들어, 동통 등)의 개선 작용을 갖고 있다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, TRPV1이 관여하고 있는 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 기대된다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정은, TRPV1 길항 작용을 갖는 화합물이며, 독성이 낮고, 의약품으로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정은, 바람직하게는 열역학적으로 안정성이며, 의약품 제조 과정에서의 결정 다형의 전이를 미연에 막아, 원약이나 의약품의 품질을 유지하는 것이 가능하다.
또한, 보존 안정성을 갖는 점에서 말하면, 바람직하게는 화학적·물리학적으로 안정되고, 흡습성이 없음으로써, 원약으로서 장기간에 걸쳐 그의 품질이 규격 내에 유지되고, 의약품으로 가공하기 쉬워, 의약품 제제에 사용이 가능하다.
또한, 우수한 광안정성을 갖는 점에서 말하면, 바람직하게는 광분해나 화합물 구조의 이성화가 일어나지 않아, 생물 활성의 저하가 발생하지 않는 점에서, 생물학적 이용능에 대한 영향이 없고, 의약품으로서의 제제 특성의 안정성의 유지가 가능해지며, 또한 보관 수명이 장기간이 될 수도 있다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정의 제조 방법은, 바람직하게는 간편한 방법이며, 수율이 좋고, 순도가 높고, 재현성 좋으며, I형 결정을 공급할 수 있는 점에서, 공업적으로 이용 가능하다.
본 발명의 화합물 (1)의 I형 결정은, 보존 안정성, 광안정성, 열역학적 안정성 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 특성이 우수한 점에서, 안정성 등이 우수한 의약 조성물을 제공하는 것이 가능하다.
도 1은, (실시예 1)의 화합물 (1)의 I형 결정의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는, (실시예 1)의 화합물 (1)의 I형 결정의 현미경 사진이다.
도 3은, (실시예 1)의 화합물 (1)의 I형 결정의 FT-IR 스펙트럼 데이터이다.
도 4는, (실시예 1)의 화합물 (1)의 I형 결정의 DSC 열분석 데이터이다.
도 5는, (실시예 3)의 화합물 (1)의 II형 결정의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6은, (실시예 3)의 화합물 (1)의 II형 결정의 현미경 사진이다.
도 7은, (실시예 3)의 화합물 (1)의 II형 결정의 FT-IR 스펙트럼 데이터이다.
도 8은, (실시예 3)의 화합물 (1)의 II형 결정의 DSC 열분석 데이터이다.
도 9는, (실시예 4)의 화합물 (1)의 III형 결정의 분말 X선 회절 패턴이다.
본 발명은, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(화합물 (1))의 I형 결정, 당해 결정의 제조 방법, 및 당해 결정을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 결정을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법, 및 당해 의약 조성물의 제조에서의 당해 결정의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화합물 (1)의 II형 결정 또는 III형 결정의 제조 방법에도 관한 것이다.
본 발명은 이하의 양태 [1] 내지 [31]을 포함한다.
여기서, 본 명세서에 있어서, 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 하나에 기재된 결정을, 「본 발명의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 결정」, 「화합물 (1)의 결정」 또는 「본 발명의 결정」이라 하는 경우가 있다.
양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정을, 「본 발명의 I형 결정」이라 하는 경우가 있다.
양태 [7] 내지 양태 [11] 중 어느 하나에 기재된 결정을 「본 발명의 II형 결정」이라 하는 경우가 있다.
양태 [12] 내지 양태 [14] 중 어느 하나에 기재된 결정을 「본 발명의 III형 결정」이라 하는 경우가 있다.
[1] 본 발명의 제1 양태는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 적어도 약 7.9, 약 10.3, 약 15.8, 약 16.4, 약 17.2, 약 19.5, 약 19.9, 약 21.6, 약 23.9, 약 25.0 및 약 26.7(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정이다.
[1-1] 본 발명의 제1-1의 양태는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 약 7.9, 약 8.9, 약 10.3, 약 12.0, 약 15.8, 약 16.4, 약 17.2, 약 17.6, 약 18.3, 약 19.5, 약 19.9, 약 20.8, 약 21.6, 약 23.9, 약 24.6, 약 25.0, 약 26.3, 약 26.7, 약 27.7, 약 28.6, 약 29.5, 약 31.4, 약 32.4, 약 33.2, 약 33.8 및 약 34.8(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정이다.
[2] 본 발명의 제2 양태는, 도 1에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정이다.
[3] 본 발명의 제3 양태는, 분말 X선 회절에 있어서 표 2 또는 표 3에 나타내는 회절각(2θ) 및 상대 강도(％)를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정이다.
[4] 본 발명의 제4 양태는, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정) 외삽 융점 개시 온도가 232℃인 것을 특징으로 하는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [3] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[5] 본 발명의 제5 양태는, 도 3에 나타내는 FT-IR 스펙트럼도 및/또는 표 4에 나타내는 데이터값(cm-1)에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [4] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[6] 본 발명의 제6 양태는, 침상 결정 형태의 상기 양태 [1] 내지 양태 [5] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[7] 본 발명의 제7 양태는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 약 10.5, 약 12.2, 약 12.7, 약 16.1, 약 17.1, 약 18.4, 약 19.1, 약 20.6, 약 22.4 및 약 23.8(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정이다.
[8] 본 발명의 제8 양태는, 도 5에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정이다.
[9] 본 발명의 제9 양태는, 분말 X선 회절에 있어서 표 5에 나타내는 회절각(2θ) 및 상대 강도(％)를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정이다.
[10] 본 발명의 제10 양태는, 도 7에 나타내는 FT-IR 스펙트럼도 및/또는 표 6에 나타내는 데이터값(cm-1)에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정, 바람직하게는 상기 양태 [7] 내지 양태 [9] 중 어느 한 양태에 기재된 II형 결정이다.
[11] 본 발명의 제11 양태는, 주상 결정의 형태인, 상기 양태 [7] 내지 양태 [10] 중 어느 한 양태에 기재된 II형 결정이다.
[12] 본 발명의 제12 양태는, 분말 X선 회절에 의한 회절각(2θ)으로서, 약 6.9, 약 13.0, 약 16.6, 약 17.6, 약 19.9, 약 20.6, 약 21.3, 약 22.2, 약 24.0, 약 27.2 및 약 27.8(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 III형 결정이다.
[13] 본 발명의 제13 양태는, 도 9 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 III형 결정이다.
[14] 본 발명의 제14 양태는, 분말 X선 회절에 있어서 표 7에 나타내는 회절각(2θ) 및 상대 강도(％)를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 III형 결정이다.
[15] 본 발명의 제15 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정의 제조 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 알코올계 용매 또는 알코올계 용매 및 아세톤의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 사용하여 가열 하 용해시킨 후, 가열 교반 하에 물을 첨가한 후, 당해 물을 포함하는 혼합 용액을 교반 하에서 실온까지 방랭함으로써 결정을 얻는 단계를 포함하는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정의 제조 방법이다.
[15-1] 상기 양태 [15]에 있어서의 용매는, 바람직하게는 알코올계 용매와 아세톤의 혼합 용매이다.
[15-2] 상기 양태 [15] 또는 양태 [15-1]에 있어서의 알코올계 용매는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이고, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
[15-3] 상기 양태 [15] 내지 [15-2] 중 어느 한 양태에 기재된 제조 방법에 있어서의 알코올계 용매와 아세톤의 혼합 용매의 혼합비는, 1:9 내지 9:1(체적:체적, v/v)의 범위에서 적절히 선택할 수 있다. 보다 구체적으로는, 에탄올:아세톤=1:1 또는 3:7 등을 들 수 있다. 당해 혼합 용매와 사용하는 물의 양의 비율은, 혼합 용매:물=3:1 내지 2:1이다. 사용하는 혼합 용매의 일부는 사용하는 물과 혼합하여 사용해도 된다. 예를 들어, 혼합 용매:물이 20:10이면, 혼합 용매 15를 사용하여 가열 용해시키고, 혼합 용매 5와 물 10을 적절히 섞어서 사용해도 된다. 혼합 용매의 사용량은, 용해시키는 화합물의 고체량 1g에 대하여 10mL 정도이다.
[15-4] 상기 양태 [15] 내지 양태 [15-3] 중 어느 한 양태에 기재된 제조 방법에 있어서의 물은, 한번에 첨가하지 않고, 서서히 첨가하는 것이 바람직하다. 적하 속도는 특별히 제한은 없다.
[15-5] 상기 양태 [15]에 있어서, 실온까지의 방랭 시간은, 용매의 온도가 충분히 실온으로 되돌아가는 시간이면, 특별히 제한은 없다.
[16] 본 발명의 제16 양태는, 상기 양태 [7] 내지 양태 [11] 중 어느 한 양태에 기재된 II형 결정의 제조 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를, 에스테르계 용매, 알코올계 용매, 또는 에스테르계 용매와 알코올계 용매의 혼합 용매로부터 선택되는 용매에 실온에서 용해시킨 후, 감압 농축시킴으로써 결정을 얻는 단계를 포함하는, 상기 양태 [7] 내지 양태 [11] 중 어느 한 양태에 기재된 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정의 제조 방법이다.
[17] 본 발명의 제17 양태는, 상기 양태 [12] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 III형 결정의 제조 방법이며, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 극성 용매에 실온에서 용해시키고, 극성 용매와 물의 혼합 용매를, 교반 하 실온에서 첨가할 수 있는 단계, 또는 이소프로판올에 가열 용해시키고, 방랭각시키는 단계를 포함하는, 상기 양태 [12] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 III형 결정의 제조 방법이다.
[18] 본 발명의 제18 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.
[18-1] 상기 양태 [18]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[19] 본 발명의 제19 양태는, 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절에 의한 통증, 수술후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장애, 신경 손상, 신경변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선, 습진의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장애, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 치료하기 위한 의약이며, 상기 질환을 치료하는 데 유효한 양의, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.
[19-1] 상기 양태 [19]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
본 명세서 중 특별히 언급하지 않는 한, 「질환을 치료하는」에 있는 「치료하는」이란, 「질환」의 진행, 또는 하나 또는 복수의 「질환」을 회복시키거나, 완화하거나 또는 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서 중 「예방하는」이란, 환자의 상태에 따라서 「질환」의 발병 또는 그 「질환」에 관련되는 임의의 증상의 발병을 예방하는 것을 의미한다. 「질환」의 예방, 그리고 발병 전에 「질환」 또는 그 임의의 증상의 중증도를 저감시키는 것도 포함한다
[20] 본 발명의 제20 양태는, 본 발명의 제19 양태에 기재된 적어도 하나의 질환을 치료하기 위한 의약 조성물이며, TRPV1에 길항하는 데 유효한 양의, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.
[20-1] 상기 양태 [20]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[21] 본 발명의 제21 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 본 발명의 제19 양태에 기재된 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방제 및/또는 치료제이다.
[21-1] 상기 양태 [21]에 있어서, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 동통의 질환의 예방제 및/또는 치료제이다.
[21-2] 상기 양태 [21] 및 [21-1]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[22] 본 발명의 제22 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 본 발명의 제19 양태에 기재된 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료제이다.
[22-1] 상기 양태 [22]에 있어서, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 동통의 질환의 치료제이다.
[22-2] 상기 양태 [22] 및 [22-1]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[23] 본 발명의 제23 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, TRPV1이 관여하는 질환의 예방제 및/또는 치료제이다.
[23-1] 상기 양태 [23]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[24] 본 발명의 제24 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, TRPV1이 관여하는 질환의 치료제이다.
[24-1] 상기 양태 [24]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[25] 본 발명의 제25 양태는, TRPV1 길항제인, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이다.
[25-1] 상기 양태 [25]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[26] 본 발명의 제26 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정의 의약 조성물로서의 사용이다.
[26-1] 상기 양태 [26]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[27] 본 발명의 제27 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정의 의약 조성물의 제조에 있어서의 사용이다.
[27-1] 상기 양태 [27]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[28] 본 발명의 제28 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정의 TRPV1 길항제로서의 사용이다.
[28-1] 상기 양태 [28]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[29] 본 발명의 제29 양태는, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정의 TRPV1 길항제의 제조에 있어서의 사용이다.
[29-1] 상기 양태 [29]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[30] 본 발명의 제30 양태는, 본 발명의 제19 양태에 기재된 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 치료하는 방법이며, 상기 질환을 치료하는 데 유효한 양의, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
[30-1] 상기 양태 [30]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
[31] 본 발명의 제31 양태는, 본 발명의 제19 양태에 기재된 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환을 치료하는 방법이며, TRPV1에 길항하는 데 유효한 양의, 상기 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
[31-1] 상기 양태 [31]에 있어서의 결정은, 바람직하게는 상기 양태 [1] 내지 양태 [6] 중 어느 한 양태에 기재된 I형 결정이다.
본 발명의 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정의 TRPV1 길항 작용은 적절히 선택한 방법, 예를 들어 후술하는 약리 실험예 1(인간 유래TRPV1 길항 작용)에서 측정할 수 있다.
본 발명의 양태 [1] 내지 양태 [14] 중 어느 한 양태에 기재된 결정은, 약리 실험예 1(인간 TRPV1 길항 작용)에 있어서 우수한 TRPV1 길항 활성을 갖는다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 결정은, 모든 결정형이 수화물은 아니고, 즉 무수물이다.
본 발명에 있어서의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 결정은, 모든 결정형이 중수소 변환체여도 된다.
본 명세서에 있어서, 얻어진 결정의 해석 방법으로서는, X선 회절에 의한 결정 해석의 방법이 일반적이다. 또한, 결정의 방위를 결정하는 방법으로서는, 기계적인 방법 또는 광학적인 방법(예를 들어, FT-라만 스펙트럼, 고체 NMR 스펙트럼) 등도 들 수 있다. 또한, 결정의 열분석(시차 주사 열량 측정, Differential Scanning Calorimetry(DSC)), 적외 흡수 스펙트럼(IR) 분석(KBr법, 용액법) 등도 통상의 방법에 따라서 측정할 수 있다.
상기 해석 방법에 의해 얻어지는 스펙트럼의 피크는, 그의 성질상 일정한 측정 오차가 필연적으로 발생한다. 스펙트럼의 피크 수치가 당해 오차 범위인 것도 본 발명의 결정에 포함된다.
예를 들어, 분말 X선 회절의 회절각(2θ)에 있어서는, 특정한 결정형의 다른 시료는, 회절각(2θ)의 동일한 주요 피크를 공유하게 되지만, 부차 피크에 대하여는 분말 X선 회절 패턴에 차가 발생할 수 있다. 분말 X선 회절의 회절각(2θ)에 있어서는, 「±0.2」 또는 「±0.1」의 오차가 허용되는 것을 의미한다. 일반적으로 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는, ±0.2°의 범위 내에서 오차가 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 「(약) 회절 각도(2θ) X°」라 할 때는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 「회절 각도(2θ) ((X-0.2) 내지 (X+0.2))°」를 의미한다. 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 있어서의 분말 X선 회절의 회절각(2θ)에 있어서, 「특징적인 피크」란, 예를 들어 표 2, 표 3, 표 5, 표 7에 예시되어 있는 값의 회절각(2θ)에서 극대 흡수를 나타내는 피크를 의미한다. 또한, 분말 X선 회절의 각 회절각(2θ)에 대한 상대 강도(％)는, 각 피크의 X선 강도가 결정의 크기와 방향에 따라서 바뀌는 경우가 있고, 때로는 보이지 않는 경우도 있거나 하는 점에서, 측정 조건에 따라서 바뀔 수 있다.
FT-IR 스펙트럼의 적외 흡수(cm-1)에 있어서는 「±0.2」 또는 「±0.1」의 오차가, DSC 측정 온도(℃)에 있어서는 「±1」의 오차가 허용되는 것을 의미한다.
본 발명의 I형 결정은, 온도 상승율 10℃/분의 조건 하에 있어서의, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정) 외삽 융점 개시 온도가 232℃인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 II형 결정은, DSC 측정에 있어서 170 내지 200℃ 부근에서 약간의 흡열을 확인할 수 있고, 현미경 하에서는 결정형이 변화되는 모습이 확인되며, I형 결정으로의 전이가 관찰되고, 외삽 융점 개시 온도가 I형의 융점 부근인 온도인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 III형 결정은, 온도 가변 조건 하에서 분말 X선 회절을 행하면, 온도 상승 중, 170℃ 부근에서 I형 결정으로의 전이가 관찰되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정은, 복수의 결정 형태를 포함하는 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 결정(예를 들어, II형 결정 및/또는 III형 결정)을 전이시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 결정에 170℃ 이상의 온도에서 가열함으로써, II형 또는 III형의 결정을 I형 결정으로 전이시키는 것이 가능하다.
본 명세서에 있어서 결정 전이란, 어떤 온도 또는 압력을 초과하였을 때에 결정 구조가 변화되는 현상이다.
「결정 전이법」으로서는, 자체 공지된 방법을 들 수 있고, 예를 들어 용액으로부터의 결정화(예를 들어, 농축법, 서랭법, 반응법(확산법, 전해법), 수열 육성법, 융제법 등), 증기로부터의 결정화(예를 들어, 기화법(봉관법(sealed tube method), 기류법), 기상 반응법, 화학 수송법), 용융체로부터의 결정화(예를 들어, 노말프리징법(인상법, 온도 경사법, 브리지만법), 존 용융법(존 레벨링법, 플로트 존법), 특수 성장법(VLS법, 액상 에피택시법)), 증산법(결정을 용매에 녹여, 여과 후 대기 조건에서 용매를 증발시키는 방법), 슬러리법(과잉의 고체가 남도록 용매에 결정을 첨가하여 현탁액으로 하고, 대기 온도 또는 가열 또는 냉각 하에서 교반 후, 고체를 여과 수집하는 방법), 감압 건조, 마쇄, 분쇄, 가압 등을 들 수 있다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서, I형 결정을 취득하기 위해 사용하는 용매에 있어서의 알코올계 용매는, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올이며, 보다 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이고, 더욱 바람직하게는 에탄올이다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서, I형 결정을 취득하기 위해 사용하는 용매로서는, 바람직하게는 알코올계 용매와 아세톤의 혼합 용매이다. 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올계 용매, 또는 알코올계 용매와 아세톤의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 용해성이나 회수율의 점에서, 에탄올 및 아세톤의 혼합 용매이다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서의 알코올계 용매와 아세톤의 혼합 용매의 혼합비는, 1:9 내지 9:1(체적:체적, v/v)의 범위에서 적절히 선택할 수 있다. 보다 구체적으로는, 에탄올:아세톤=1:1 또는 3:7 등을 들 수 있다. 당해 혼합 용매와 사용하는 물의 양의 비율은, 혼합 용매:물=3:1 내지 2:1이다. 사용하는 혼합 용매의 일부는 사용하는 물과 혼합하여 사용해도 된다. 예를 들어, 혼합 용매:물이 20:10이면, 혼합 용매 15를 사용하여 가열 용해시키고, 혼합 용매 5와 물 10을 적절히 섞어서 사용해도 된다. 혼합 용매의 사용량은, 용해시키는 화합물의 고체량 1g에 대하여 10mL 정도이다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서의 물은, 한번에 첨가하지 않고, 서서히 첨가하는 것이 바람직하다. 적하 속도는 특별히 제한은 없다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서, 실온까지의 방랭 시간은, 용매의 온도가 충분히 실온으로 되돌아가는 시간이면, 특별히 제한은 없다.
본 발명의 I형 결정의 제조 방법(상기 양태 [15])에 있어서, 상기한 I형 결정을 취득하기 위해 사용하는 용매 또는 혼합 용매, 용매 또는 혼합 용매와 물의 혼합비, 혼합 용매의 사용량, 물의 첨하, 및 실온까지 방랭 시간을 포함하는 조건은 적절히 조합하여 설정할 수 있다.
본 발명의 II형 결정의 제조 방법(상기 양태 [16])에 있어서, II형 결정을 취득하기 위해 사용하는 용매로서는, 에스테르계 용매, 알코올계 용매, 또는 에스테르계 용매와 알코올계 용매의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 발명의 II형 결정의 제조 방법(상기 양태 [16])에 있어서의 용매는, 에스테르계 용매로서는, 아세트산에틸이 바람직하고, 알코올형 용매로서는 메탄올이 바람직하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합 용매인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 II형 결정의 제조 방법(상기 양태 [16])에 사용하는 혼합 용매인 아세트산에틸 및 메탄올은, 예를 들어 실온에서 아세트산에틸:메탄올=9:1(체적:체적, v/v)의 혼합 용매에서 고체를 현탁시켜, 고체가 용해될 때까지 메탄올을 첨가한다. 최종적인 아세트산에틸:메탄올의 혼합비는 아세트산에틸:메탄올=3:1 내지 4:1이며, 보다 바람직하게는 3.6:1이다. 아세트산에틸과 메탄올의 혼합 용매의 사용량은, 용해시키는 화합물의 고체량 1g에 대하여 40 내지 50mL 정도이다.
본 발명의 II형 결정의 제조 방법(상기 양태 [16])에 있어서, 상기한 II형 결정을 취득하기 위해 사용하는 용매 또는 혼합 용매, 혼합 용매의 혼합비, 및 혼합 용매의 사용량을 포함하는 조건은 적절히 조합하여 설정할 수 있다.
본 발명의 III형 결정의 제조 방법(상기 양태 [17])에 있어서의 극성 용매로서는, 디메틸술폭시드가 바람직하다. 극성 용매와 극성 용매와 물의 혼합 용매의 사용 비율은, 극성 용매:극성 용매와 물의 혼합 용매=1:2인 것이 바람직하다. 극성 용매와 물의 혼합 용매로서는, 디메틸술폭시드와 물의 혼합 용매가 바람직하고, 디메틸술폭시드 및 물의 혼합비(체적:체적, v/v)는, 바람직하게는 디메틸술폭시드:물=1:1 내지 1:2이며, 보다 바람직하게는 1:2이다. 디메틸술폭시드 및 물의 첨가량은, 고체를 용해하는 디메틸술폭시드의 용량의 1 내지 2배, 바람직하게는 1.5배의 용량을 사용한다. 최초에 용해시키는 디메틸술폭시드의 사용량은, 용해시키는 화합물의 고체량 1g에 대하여 10mL 정도이다.
본 발명의 III형 결정의 제조 방법(상기 양태 [17])에 있어서, 상기한 III형 결정을 취득하기 위해 사용하는 극성 용매, 극성 용매와 물의 혼합비, 극성 용매와 물의 첨가량, 및 최초에 용해시키는 극성 용매의 사용량을 포함하는 조건은 적절히 조합하여 설정할 수 있다.
본 발명의 결정의 제조 방법에 있어서, 결정화는 약 -30℃ 내지 80℃의 온도에서 실시되고, I형 결정은 바람직하게는 실온(1 내지 30℃)에서 60 내지 70℃의 온도까지 가온하여 결정화하는 화합물이 완전히 용해되는 온도에서 용해된 후 실시되거나, 또한 II형 결정 및 III형 결정은 실온(1℃ 내지 30℃)에서 실시된다.
본 발명에 있어서, I형 결정은 어떤 조건 하에서 결정화함으로써, 도 2와 같은 침상의 형태(침상 결정)로서 얻어진다.
본 발명에 있어서, II형 결정은 어떤 조건 하에서 결정화함으로써, 도 6과 같은 주상의 형태(주상 결정)로서 얻어진다.
그러나, 상기 형태는 어떤 상황 하에서는 다른 결정 습성을 형성할 수 있다고도 이해되고, 따라서 이러한 다른 결정 습성은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 명세서 중 특별히 언급이 없는 한, 「침상」이란, 침상의 프리즘을 의미한다. 이 형상은 「침사상」이라고도 한다.
본 명세서 중 특별히 언급이 없는 한, 「주상」이란, 하나의 방향으로 평행하게 성장한 가늘고 긴 각기둥상의 결정을 의미한다.
본 발명에 있어서의 I형 결정, II형 결정 또는 III형의 화학 순도는, 약 95％ 내지 100％, 바람직하게는 약 97％ 내지 100％, 더욱 바람직하게는 약 99％ 내지 100％이다.
본 발명에 있어서 특히 I형 결정은, 장기 보존 시험, 가속 시험 등의 안정성 시험 및 광안정성 시험으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 시험에서 양호한 결과를 가지고, 또한 바람직하게는 흡습성의 문제도 없는 점에서, 의약품으로서 유용한 결정이다.
본 발명에 있어서 특히 I형 결정은, 열역학적 안정성이 우수한 결정이기 때문에, 취급이 용이하며, 의약품 제조 과정에서의 결정 다형의 전이를 미연에 막아, 원약이나 의약품의 품질을 유지하는 것이 가능하고, 양호한 재현성으로 고체의 의약 조성물(의약 제제)을 제조할 수 있어, 유용한 결정이 될 수 있다.
본 발명에 있어서 특히 I형 결정은, 화학적 및 물리적 안정성이 매우 높고, TRPV1 길항 작용을 갖는 동통 등의 치료제 및/또는 예방제에 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「동통」이란, 많은 외상 및 질환 상태의 특징이다. 몸 조직으로의, 질환 또는 외상을 통한 실질적 손상이 일어나는 경우, 침해 수용기 활성화의 특징은 변화되고, 이것은 손상 부위 및 근처의 정상 조직에 있어서의 과민성으로 연결된다. 구체적인 동통으로서는, 골관절염 동통, 관절통, 신경인성 동통, 수술후 동통, 요통 및 당뇨병성 신경 장애, 수술중 동통, 암성 동통, 화학 요법 유도 동통, 두통(군발 두통, 긴장성 두통, 편두통 동통을 포함함), 삼차 신경 동통, 대상포진 동통, 대상포진후 신경통, 수근관 증후군, 염증성 동통, 관절 류머티즘으로부터의 동통, 결장염, 간질성 방광염의 동통, 내장통, 신장 결석으로부터의 동통, 담석으로부터의 동통, 인후통, 섬유 근육통, 만성 동통 증후군, 시상통 증후군, 졸중으로부터의 동통, 환지통, 일광화상, 신경근 장애, 복합 국소 동통 증후군, HIV 감각성 신경 장애, 중추 신경 장애 동통 증후군, 다발성 경화증 동통, 파킨슨병 동통, 척수 손상 동통, 생리통, 치통, 골전이로부터의 동통, 자궁 내막증으로부터의 동통, 자궁 근종으로부터의 동통, 침해 수용성 동통, 통각 과민 및 측두하악골 관절통 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
[(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(화합물 (1))의 제조 방법]
화합물 (1)은, 국제 공개 제2007/010383호 팸플릿의 실시예 70에서 얻어진 회색 고체의 화합물((E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(화합물 A))을 국제 공개 제2007/010383호 팸플릿의 (실시예 71, 실시예 72)에 기재된 방법에 준하여, 광학 분할함으로써 제조할 수 있다. 당해 광학 분할은, 예를 들어 광학 분할 칼럼을 사용한 당업자에게 통상적인 방법에 의해 적절히 분리 가능하고, 분리 조건도 적절히 설정 가능하다.
보다 구체적으로는, 화합물 A(160mg)를 분취 크로마토그래피(칼럼 (주)다이셀 가가꾸 고교제 CHIRALPAK AD-H, 용매 EtOH:Et2NH=100:0.1)를 사용하여 광학 분할을 행함으로써 표기 화합물의 각 에난티오머를, 제1 분획(69mg, 백색 고체, 99.9％ee, 리텐션 타임 9.9분: 화합물 A-1) 및 제2 분획(71mg, 백색 고체, 99.3％ee, 리텐션 타임 17.3분: 화합물 A-2)으로서 얻을 수 있다.
광학 분할 칼럼으로 분리된 제1 분획인 화합물 A-1이, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(화합물 (1))이며, 제2 분획인 화합물 A-2가, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7S)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드이다.
화합물 (1)의 구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112019121491024-pct00001
[본 발명의 결정 또는 그의 의약 조성물과의 병용제]
본 발명의 결정, 또는 그의 의약 조성물은, 의료 현장에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 다른 약물 또는 약제와 병용하는 것도 가능하다. 예를 들어, 진통약으로서는, 모르핀을 대표로 하는 오피오이드 작동약, 또는 가바펜틴 외에도, 프레가발린, 둘록세틴 또는 아미트리프틸린 등의 항우울약; 카르바마제핀, 페니토인 등의 항간질약; 멕실레틴 등의 항부정맥약 등의 신경인성 동통에 전용되고, 처방되고 있는 것이나 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센을 대표로 하는 NSAIDs, 세레브렉스를 대표로 하는 COX-2 저해약 등의 항염증약을 들 수 있다. 바람직하게는 모르핀, 가바펜틴 또는 프레가발린, 디클로페낙, 세레브렉스이다.
본 발명의 결정, 또는 그의 의약 조성물은, 다른 약물과 병용하여 사용할 뿐만 아니라, 다른 치료법과 함께 치료를 행하는 것도 가능하다. 구체적으로는 침 치료, 레이저 치료, 신경 블록 등을 들 수 있다.
동통 이외의 TRPV1이 관여하는 질환에서는, 본 발명의 결정 또는 그의 의약 조성물은, 각각의 영역에서 사용되고 있는 약물과의 병용이 가능하다. 예를 들어 만성 류마티스성 관절염 등에서는 일반적으로 사용되고 있는 NSAIDs, DMARDs나 항TNFα 항체, 가용성 TNFα 수용체, 스테로이드, 면역 제어제 등과의 병용이 가능하다. 또한, COPD나 알레르기 질환에서는 β2 수용체 작용약이나 스테로이드 등의 일반적인 치료약과의 병용이 가능하다. 또한 추가로 과활동성 방광이나 요실금에서는, 항콜린약과의 병용이 가능하다.
상기 질환에 대하여 기존약과 병용함으로써, 기존약의 투약량을 낮추는 것이 가능하여, 기존약의 부작용을 경감시키는 것이 가능해진다. 물론, 당해 약물을 사용한 병용 방법은, 상기 질환에 한정되는 것은 아니며, 또한 병용되는 약물은 상기에 예시한 화합물에 한정되지 않는다.
본 발명의 결정과 병용되는 약물을 조합하여 사용하는 경우에는, 개개의 제제여도 합제여도 된다. 또한, 별도의 제제에 있어서는, 양자를 동시에 복용하는 것도, 시간을 엇갈리게 하여 투여하는 것도 가능하다.
[본 발명의 결정의 의약 조성물]
본 발명의 결정의 의약 조성물은, 본 발명의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 결정을 포함하고, 의약상 허용되는 첨가제와 조합하여 만들어진다.
보다 상세하게는, 부형제(예; 유당, 백당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 규산, 옥수수 전분, 감자 전분), 결합제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)), 결정 셀룰로오스, 당류(유당, 만니톨, 백당, 소르비톨, 에리트리톨, 크실리톨), 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), α화 전분, 덱스트린, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 마크로골, 폴리비닐알코올(PVA)), 활택제(예; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르복시메틸셀룰로오스), 붕괴제(예; 전분류(옥수수 전분, 감자 전분), 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈), 피막제(예; 셀룰로오스류(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 메타크릴산 코폴리머 LD), 가소제(예; 시트르산트리에틸, 마크로골), 은폐제(예; 산화티타늄), 착색제, 향미제, 방부제(예; 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산에스테르), 등장화제(예; 글리세린, 염화나트륨, 염화칼슘, 만니톨, 포도당), pH 조절제(예; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 염산, 황산, 인산 완충액 등의 완충액), 안정화제(예; 당, 당알코올, 크산탄검), 분산제, 산화 방지제(예; 아스코르브산, 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필, dl-α-토코페롤), 완충제, 보존제(예; 파라벤, 벤질알코올, 염화벤잘코늄), 방향제(예; 바닐린, l-멘톨, 장미유), 용해 보조제(예; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜, 인지질 콜레스테롤, 트리에탄올아민), 흡수 촉진제(예; 글리콜산나트륨, 에데트산나트륨, 카프르산나트륨, 아실카르니틴류, 리모넨), 겔화제, 현탁화제 또는 유화제, 일반적으로 사용되는 적당한 첨가제 또는 용매의 종류를, 본 발명의 결정과 적절히 조합하여 각종 제형으로 할 수 있다.
각종 제형이란, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 에어로졸제, 흡입제, 연고제, 첩부제, 좌제, 주사제, 트로키제, 액제, 주정제, 현탁제, 엑기스제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 또한, 경구, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 신경 주위 투여, 경막외 투여, 경막하강내 투여, 뇌실내 투여, 직장내 투여, 흡입 등에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 결정의 투여량은, 통상 성인 1일당 0.005mg 내지 3.0g, 바람직하게는 0.05mg 내지 2.5g, 보다 바람직하게는 0.1mg 내지 1.5g이지만, 증상 또는 투여 경로에 따라서 적절히 증감할 수 있다.
전체량을 1회 또는 2 내지 6회로 분할하여 경구 또는 비경구 투여하는 것이나, 점적 정맥 주사 등 연속 투여하는 것도 가능하다.
[약리 실험예]
이하에 실험예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
이하의 약리 실시예 1은, 본 발명의 결정의 유효성을 시험하는 방법을 제공한다.
[약리 실험예 1: 인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주에 있어서의 캡사이신 유발성 Ca 유입의 측정]
(1) 인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포주의 수립
인간 바닐로이드 수용체 1(hTRPV1) cDNA를 인간 뇌로부터 클로닝하였다. 클로닝한 hTRPV1 cDNA를 pCAGGS 벡터에 삽입시키고, 이것을 CHO-K1 세포주에 유전자 도입하여, 형질 전환을 행하였다. 한계 희석에 의해 얻어진 클론을 캡사이신으로 자극하고, Ca 농도 증가를 지표로 하여 고응답의 클론을 선택하였다. 선택된 클론을 실험에 사용하였다.
(2) FDSS-6000을 사용한 Ca 유입의 측정
인간 TRPV1 형질 전환 CHO 세포를 96웰 플레이트(흑색벽, 투명 바닥/Greiner사제)에 1웰당 4만 세포의 밀도로 파종하였다. 하룻밤 37℃, 5％ CO2 조건 하에서 배양한 후, 2.5mmol/L 프로베네시드를 첨가한 FLIPR Calcium 3 assay kit(Molecular Devices사제)의 로딩 용액(loading solution)을 각 웰에 배지와 동량 첨가하여, 세포를 37℃에서 60분간 배양하였다. 캡사이신(1nmol/L 내지 1㎛ol/L) 자극 후 3분간, FDSS-6000(λex: 480nm, λem: 540nm, 하마마츠 포토닉스)을 사용하여 세포내 Ca 농도의 변화를 측정하였다. 본 발명의 결정 처치군 및 매체군 각각에서 세포내 Ca 농도 증가율의 적분값을 산출하고, 캡사이신의 농도 반응 곡선을 작성하였다. 매체군 처치 시의 캡사이신의 농도 반응 곡선을 우측 방향으로 2배 이동시키는 본 발명의 결정의 농도(A2값)를 산출하고, 이 값을 지표로 하여 시험 화합물의 저해 효과를 확인하였다.
피검 화합물인 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 TRPV1 길항 활성은 A2값으로서 표 1에 나타내었다.
Figure 112019121491024-pct00002
이상의 결과로부터, 본 발명의 결정은, 우수한 TRPV1 길항 작용을 갖는 것이 나타났다.
따라서, 본 발명의 결정은, 우수한 TRPV1 길항제로서, 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절에 의한 통증, 수술후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장애, 신경 손상, 신경변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선, 습진의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장애, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방 및/또는 치료제에 사용하는 것이 기대된다.
또한, 본 명세서에 기재한 모든 문헌 및 간행물은, 그의 목적에 관계없이 참조에 의해 그의 전체를 본 명세서에 도입하는 것으로 한다. 또한, 본 명세서는, 본원의 우선권 주장의 기초가 되는 일본 특허 출원 제2017-108017호(2017년 5월 31일 출원, 일본) 및 미국 가출원 62/512,775(2017년 5월 31일 출원, 미국)의 특허청구범위, 명세서 및 도면의 개시 내용을 포함한다.
실시예
이어서, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 실시예, 시험예를 들지만, 이들 예는 단순한 실시이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
실시예 중의 「실온」은, 통상 1℃ 내지 30℃의 온도(일본 약전 규정)를 나타내는 것으로 한다.
실시예의 결정화에서는, 시판되고 있는 용매를 정제하지 않고 사용하였다.
분말 X선 회절 분석은, D8 Discover with GADDS CS(브루커사제)를 사용하여, Bragg-Brentano법(X선 소스(X-ray source): 40kV, 40mA, 파장(Wavelength): 1.5418Å(옹스트롬)(CuKalpha), 카메라 길이(Camera length): 250mm, 온도: 실온, 파이 위치(Phi Position): 0도, 노출 시간(Exposure time): 2분, 세타(Theta) 1: 7도, 세타 2: 7도)으로 측정하였다.
시차 주사 열량 분석(DSC)은, 시차 주사 열량계 DSC6220(SII사제)을 사용하여, 승온 속도 매분 10℃로 50℃에서 300℃의 범위를 측정하였다. FT-IR은 FT-720(HORIBA사제) 사용하여 KBr법으로 측정하였다. 현미경 사진은 MTFP82HT(Mettler-Toledo사제)를 사용하여 측정하였다.
화학 순도 측정은, 칼럼: Develosoil ODS-HG-5(사이즈 4.6x150mm)를 사용하였다. 이동층에는 아세토니트릴:물=1:1을 사용하여 실시하였다.
(참고예) (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 제조
국제 공개 제2007/010383호 팸플릿에 기재된 실시예 70의 (E)-2-(7-트리플루오로메틸-크로만-4-일리덴)-N-(7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(화합물 A)를 분취 크로마토그래피(칼럼: (주)다이셀 가가꾸 고교제 CHIRALPAK AD-H, 10cmID×25cm, 용매 메탄올:아세토니트릴=9:1, 유속 189mL/분, 칼럼 온도 40℃, 샘플 농도 7g/L(EtOH))를 사용하여 광학 분할을 행함으로써 화합물 (1)을 얻는다.
(실시예 1)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정
화합물 (1)(165.2g)을 아세톤/에탄올(99.5％)(1/1)(1.6L)에 60 내지 70℃의 온도에서 가열 용해시켰다. 물(600mL)을 교반 하에서 첨가한 후, 교반 하에서 실온까지 방랭하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올/물(1/1), 물로 순차로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정을 감압 하에서 건조시켜, 백색 결정(146.7g)을 I형 결정으로서 얻었다.
I형 결정의 분말 X선 회절의 측정 결과를 도 1에 도시하고, I형 결정의 피크를 표 2, 추가로 특징적인 피크를 표 3에 나타낸다. 또한, 해당 I형 결정의 현미경 사진을 도 2에 도시한다. 또한, 해당 I형 결정의 FT-IR 스펙트럼 데이터를 도 3, 표 4에 나타낸다. 또한, 해당 I형 결정의 DSC 열분석 데이터를 도 4에 도시한다. DSC의 열분석 데이터에서는, 실온에서 융점까지의 온도에 의존이 현저한 흡열/발열 피크를 갖지 않는다.
(실시예 2)
화합물 (1)(200mg)을 아세톤/에탄올(99.5％)(7/3)(15mL)에 60℃에서 가열 용해시키고, 가열하면서 물(14mL)을 첨가하였다(20분). 그 후, 실온까지 방랭하였다. 석출된 결정을 여과하고, 에탄올/물(1/1), 물로 순차로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정을 감압 하에서 건조시켜, 백색 결정(188mg)을 I형 결정으로서 얻었다.
분말 X선 회절의 측정을 한 바, 표 3에 나타낸 I형 결정에 특징적인 피크를 관찰하였다.
(실시예 3)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 II형 결정
화합물 (1)(40.0g)을 아세트산에틸/메탄올(1440mL/400mL)에 용해시키고, 감압 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 현탁 용액을 여과한 후, 감압 하에서 건조시켜, 백색 결정(33.6g)을 II형 결정으로서 얻었다.
II형 결정의 분말 X선 회절의 측정 결과를 도 5에 도시하고, II형 결정에 특징적인 피크를 표 5에 나타낸다. 또한, 해당 결정의 현미경 사진을 도 6에 나타낸다. 또한, 해당 결정의 FT-IR 스펙트럼 데이터를 도 7 및 표 6에 나타낸다. 또한, 해당 결정의 DSC 열분석 데이터를 도 8에 나타낸다.
DSC 열분석 중, 170 내지 200℃ 부근에서 약간의 흡열을 확인할 수 있고, 현미경 하에서는 결정형이 변화되는 모습이 확인되었다.
(실시예 4)
(E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 III형 결정
화합물 (1)(1.5g)을 디메틸술폭시드(15mL)에 용해시켰다. 디메틸술폭시드/물(1/2)(22.5mL)을 3회로 나누어, 교반 하에 실온에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 얻어진 결정을 에탄올/물(1/4)(3mL, 2회), 물(3mL, 2회), 에탄올(3mL)로 세정하였다. 결정을 40℃에서 2시간 감압 건조시켜, 백색 결정(1.41g)을 III형 결정으로서 얻었다.
III형 결정의 분말 X선 회절의 측정 결과를 도 9에 나타내고, III형 결정에 특징적인 피크를 표 7에 나타낸다.
(시험예 1) 결정형 혼합물의 용매 현탁 시험
결정화로 얻은 (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 각 결정형(I형 결정, II형 결정)을 동일 중량씩 혼합한 결정형 혼합물을 조제하고, 결정형 혼합물을 각종 용매(아세토니트릴, 에탄올 또는 2-프로판올)와 혼합하고, 25℃에서 5일간 현탁하여(슬러리를 형성하여) 교반하였다. 결정을 여과 취출하고, 분말 X선 회절 패턴을 확인한 바, 모두 I형 결정이었다.
이 결과로부터, 본 발명의 I형 결정은, 25℃의 조건 하에 있어서의 현탁 상태에서, 열역학적으로 안정된 것이 명확해졌다. 따라서, 본 발명의 I형 결정을 의약품에 사용함으로써 의약품 제조 과정에서의 전이를 미연에 막아, 원약이나 의약품의 품질을 유지하는 것이 가능하다.
(시험예 2) 보존 안정성 시험
결정화로 얻어진, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 및 II형 결정(약 30mg)을 유리병에 넣고, 각 조건 하에서 보존하였다. 보존 기간 완료 후, 시료를 취출하고, 고속 액체 크로마토그래피로 화학 순도의 측정 및 분말 X선으로 결정형의 확인을 행하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
(시험예 3) 장기 보존 안정성 시험
결정화로 얻어진, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정(400mg)을 2겹의 LDPE(저밀도 폴리에틸렌) 주머니에 넣은 후 파이버 드럼에 넣고, 표 9에 기재된 각 조건 하에서 보존하였다. 보존 기간 완료 후, 시료를 취출하고, 고속 액체 크로마토그래피로 화학 순도의 측정 및 분말 X선으로 결정형의 확인을 행하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
(시험예 2) 및 (시험예 3)의 결과로부터, 본 발명의 I형 결정은, 당해 시험 기간에 걸쳐 화학적·물리학적으로 안정된 것이 나타났다. 또한, 당해 기간 중, I형 결정에 흡습은 확인되지 않았다.
따라서, 원약으로서 장기간에 걸쳐 그의 품질이 규격 내에 유지되고, 당해 기간에 걸쳐, 의약품으로 가공하기 쉬워, 의약품 제제에 사용 가능하다.
(시험예 4) 광안정성 시험
결정화로 얻어진, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정 및 II형 결정(각각 약 2g)을 유리제 접시상 용기에 넣어, ICH Q1B(신원약 및 신제제의 광안정성 시험 가이드 라인)에 준하는 광안정성 시험에 부쳤다(광안정성 시험의 샘플은, 가시광 및 UV-A 광을 발하는 별개의 램프 아래에 보존하고, 약 25℃에서, 총 폭로가 각각 120만룩스 시간 및 200와트 시간/m2 이상이 되도록 한다. 10일간의 시험을 1ICH라 표기함). 시험 종료 후, 시료를 취출하고, 고속 액체 크로마토그래피로 화학 순도의 측정 및 분말 X선으로 결정형의 확인을 행하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
상기 결과로부터, 본 발명의 II형 결정은, 광에 불안정하며, I형 결정이 화학적 및 물리적 안정성이 매우 높은 것이 명확해졌다. 따라서, I형 결정은, 원약으로서 의약품 제조 시에 취급하기 쉽고, 의약 원약이나 의약 제제에 적합하였다. 또한, 광분해나 화합물의 구조의 이성화가 일어나지 않고, 생물 활성의 저하가 발생하지 않는 점에서, 생물학적 이용능에 대한 영향이 없고, 의약품으로서의 제제 특성의 안정성 유지가 가능해지며, 또한 보관 수명이 장기간이 될 수도 있다.
본 발명의 화합물 (1)은 크로만-4-일리덴 구조를 갖고 있으며, 광 조사에 의한 당해 구조가 2H-크로멘 구조로 전위되는 것이 염려될 수 있다. 또한 당해 사상에 의한 생물 활성 저하도 염려될 수 있다.
[제제예]
이하에, 본 발명의 의약 조성물의 예를 든다.
제제예 1 정제
실시예 1의 I형 결정 100g
유당 137g
결정 셀룰로오스 30g
히드록시프로필셀룰로오스 15g
카르복시메틸스타치나트륨 15g
스테아르산마그네슘 3g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 이 혼합물을 타정하여 중량 150mg의 정제로 한다.
제제예 2 캡슐제
실시예 1의 I형 결정 50g
유당 435g
스테아르산마그네슘 15g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 혼합물을 캡슐 봉입기에서 적당한 하드 캡슐에 중량 300mg씩 충전하고, 캡슐제로 한다.
제제예 3 캡슐제
실시예 1의 I형 결정 100g
유당 63g
옥수수 전분 25g
히드록시프로필셀룰로오스 10g
탈크 2g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 1의 I형 결정, 유당, 옥수수 전분을 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스의 수용액을 첨가하여, 습식 조립법에 의해 과립을 제조한다. 이 과립에 탈크를 균일하게 혼합하고, 적당한 하드 캡슐에 중량200mg씩 충전하여, 캡슐제로 한다.
제제예 4 산제
실시예 1의 I형 결정 200g
유당 790g
스테아르산마그네슘 10g
상기 성분을 각각 칭량한 후, 균일하게 혼합하여, 20％ 산제로 한다.
본 발명의 결정은, 우수한 TRPV1 길항 작용을 나타내므로, 동통 등의 질환의 임상상 유용한 예방제 및/또는 치료제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 결정은, 보존 안정성, 광안정성, 열역학적 안정성으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 특성이 우수하고, 바람직하게는 공업적으로 재현성이 양호하고 고수율 및 고순도로 얻어져, 의약품 원약의 결정으로서 유용하다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 결정의 제조 방법은, 당해 결정을 간편하게, 수율이 양호하고, 재현성이 양호하며, 공업적으로 공급 가능하고, 또한 제품 제조에의 안정적인 공급의 점에서도 유용하다. 또한, 상기와 같은 화합물 (1)의 결정을 제공함으로써, 안정성이 우수한 의약 조성물의 제공이 가능하게 되어 유용하다.
이상, 본 발명의 구체적인 양태의 몇몇을 상세하게 설명하였지만, 당업자라면 개시된 특정한 양태에는, 본 발명의 교시와 이점으로부터 실질적으로 일탈하지 않는 범위에서 다양한 수정과 변경을 이루는 것은 가능하다. 따라서, 그러한 수정 및 변경도, 모두 특허 청구 범위에서 청구되는 본 발명의 정신과 범위 내에 포함되는 것이다.

Claims (10)

  1. 분말 X선 회절(Cu-Ka)에 의한 회절각(2θ)으로서, 적어도 7.9±0.2, 10.3±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.2±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 21.6±0.2, 23.9±0.2, 25.0±0.2 및 26.7±0.2(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정.
  2. 분말 X선 회절(Cu-Ka)에 의한 회절각(2θ)으로서, 7.9±0.2, 8.9±0.2, 10.3±0.2, 12.0±0.2, 15.8±0.2, 16.4±0.2, 17.2±0.2, 17.6±0.2, 18.3±0.2, 19.5±0.2, 19.9±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 23.9±0.2, 24.6±0.2, 25.0±0.2, 26.3±0.2, 26.7±0.2, 27.7±0.2, 28.6±0.2, 29.5±0.2, 31.4±0.2, 32.4±0.2, 33.2±0.2, 33.8±0.2 및 34.8±0.2(°)에 특징적 피크를 갖는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정.
  3. 하기 도면에 나타내는 분말 X선 회절도에 의해 특징지어지는, (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정(DSC 측정) 외삽 융점 개시 온도가 232℃인 것을 특징으로 하는 I형 결정.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 침상 결정의 형태인 I형 결정.
  6. (E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드를 알코올계 용매, 또는 알코올계 용매 및 아세톤의 혼합 용매로부터 선택되는 용매를 사용하여 가열 하 용해시킨 후, 가열 교반 하에 물을 첨가한 후, 당해 물을 포함하는 혼합 용액을 교반 하에서 실온까지 방랭함으로써 결정을 얻는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 ((E)-2-(7-트리플루오로메틸크로만-4-일리덴)-N-((7R)-7-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드의 I형 결정의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 급성 동통, 만성 동통, 신경인성 동통, 헤르페스후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 척수 손상후 동통, 하지통, 작열통, 당뇨병성 신경통, 부종, 화상, 염좌, 골절에 의한 통증, 수술후 동통, 견관절 주위염, 변형성 관절증, 관절염, 류마티스성 관절염통, 염증성 동통, 암성 동통, 편두통, 두통, 치통, 신경통, 근육통, 통각 과민, 협심증이나 월경에 의한 동통, 신경 장애, 신경 손상, 신경변성, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 기도 과민, 천명, 기침, 비염, 눈 점막의 염증, 신경성 피부 질환, 건선, 습진의 염증성 피부 질환, 부종, 알레르기 질환, 위십이지장 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 대장, 크론병, 요실금, 절박성 요실금, 과활동성 방광, 방광염, 신장염, 췌장염, 포도막염, 내장 장애, 허혈, 졸중, 실조증, 비만, 패혈증 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 예방제 및/또는 치료제인 의약 조성물.
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