KR102572014B1 - 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위원소 표지된 유도체 및 방사성 표지된 유도체, 및 이의 약학 조성물이 본원에 기재된다. 또한, 개체에서 알츠하이머 병(AD)의 검출을 위해 뇌 내의 타우 응집체를 검출 및 이미징하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 방법 및 키트가 제공된다.

Description

헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
본 출원은 2018년 5월 9일에 출원된 PCT 출원 제PCT/CN2018/086144호에 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 일련의 신규 헤테로아릴 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이의 중간체 및 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 병은 뇌에서 β-아밀로이드 (Aβ) 및 타우 단백질(Tau protein) 응집으로 특징되는 파괴적이고 불치의 질병이다. 뇌에서의 β-아밀로이드 (Aβ) 및 타우 단백질의 축적은 알츠하이머 병의 특징적인 병리이다. [18F]-AV-1451을 포함하여 최근 개발된 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 추적자(tracer)는 뇌의 신경섬유 다발(neurofibrillary tangles)에서 타우에 결합한다. 타우 PET는 알츠하이머 병에 대한 유망한 영상화 방법이며, 영상화 방법은 알츠하이머 병 퇴치를 위한 신약 개발에 큰 의미가 있을 수 있다.
타우 단백질의 응집은 또한 많은 연구에서 다른 기억 관련 신경 퇴행성 장애와 관련이 있다. 타우 PET 영상은 다른 신경질환, 예컨대, 전두엽 치매, 및 진행성 핵상 마비(PSP, progressive supranuclear palsy) 및 피질 기저 변성(CBD, corticobasal degeneration)과 같은 파킨슨 유사 질병의 진단에 흥미로운 것으로 여겨된다.
뇌에 존재하는 타우 응집체의 양은 알츠하이머 병의 단계와 연관되어 있을 수 있다. 새로운 타우 PET 추적자는 알츠하이머 병 및 다른 신경 퇴행성 질환에 대한 진단 및 치료를 발전시킬 잠재력을 가지고 있다. 따라서, 새로운 타우 PET 추적자의 개발이 절실히 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 일련의 신규 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기 식에서,
W는 N-R 또는 C-R1이고;
R은 부재 또는 C1-6 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 OH, 할로겐, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 C1-3 알콕시, OH 또는 C1-3 알킬에 의해 추가로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고; C2-6 헤테로사이클로알킬옥시에 함유된 헤테로원자는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되며; C2-6 헤테로사이클로알킬옥시에 함유된 헤테로원자의 수는 1, 2, 3 및 4이고;
R1은 H, 할로겐, OH, NH2, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 알콕시이고, 상기 OH, NH2, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, OH, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 및 톨루엔설포닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되며;
T는 C-R3 또는 N이고;
R3는 H, OH, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고;
Z는 N 또는 CH이고;
U는 N-R4, S, O 또는 C-R5이고;
R4는 부재, H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐 또는 벤조일이고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐 및 벤조일은 할로겐, OH, C1-3 알콕시, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 및 톨루엔설포닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐 및/또는 OH로 임의로 치환되고;
V는 CH, N 또는 NH이고;
Q는 CH 또는 N이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
R6은 H, NH2 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 NH2 및 C1-6 알콕시는 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬 및/또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
J는 CH 또는 N이고;
K는 CH 또는 N이고;
단 X 및 Y는 동시에 N이 아니고, J 및 Y는 동시에 N이 아니며;
R'는 할로겐, OH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R''는 할로겐, OH, NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C2-6 헤테로사이클로알킬이고, 상기 OH, NH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 C2-6 헤테로사이클로알킬은 옥소, OH, 할로겐, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시 카르보닐, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시, 톨루엔설포닐옥시, 및 OH 및/또는 C1-3 알콕시에 의해 추가로 임의로 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
R'''는 H, OH 또는 할로겐이고;
m은 0, 1, 2이고;
n은 0, 1, 2이고;
U 및 V가 모두 N 원자를 함유하는 경우, R1 및 R3은 CF3 또는 Cl이 아니다.
바람직하게는, 의 모이어티는 및 로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 식에서 R'은 H 또는 F 이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체는 하기 화학식 (II)의 구조를 가진다.
(II)
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이고, 단 X 및 Y는 동시에 N이 아니며;
구조 단위 는 , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 화학식 I-(c)에서, U는 O 또는 S이고; Z는 CH 또는 N이고;
Ra는 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2, C1-3 알킬아미노 및 C1-6 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2, C1-3 알킬아미노 또는 C1-6 알콕시카르보닐은 OH, 할로겐, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환되며;
Rb는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐, 벤질 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐 또는 벤조일은 할로겐, OH, C1-3 알콕시, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환된다.
바람직하게는, K 및 Q 중 적어도 하나는 N이다. 본 발명의 일 구체예에서, K는 N이고 Q는 CH이다. 본 발명의 다른 구체예에서, K는 CH이고 Q는 N이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, K는 N이고 Q는 N이다.
바람직하게는, 구조 단위 는 , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 화학식 I-(c)에서, U는 O 또는 S이고; Z는 CH 또는 N이고;
Ra는 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2, C1-3 알킬아미노 및 C1-6 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 OH, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2, C1-3 알킬아미노 또는 C1-6 알콕시카르보닐은 OH, 할로겐, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환되고;
Rb는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐, 벤질 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐 또는 벤조일은 할로겐, OH, C1-3 알콕시, C2-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R은 F, OH, p-톨루엔설포닐옥시, C3-5 헤테로사이클로알킬옥시, 및 OH 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다.
바람직하게는, R1은 H, F, OH, NH2, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노 또는 C1-3 알콕시이고; 상기 OH, NH2, C1-3 알콕시카르보닐, C1-3 알킬, C1-3 알킬아미노 또는 C1-3 알콕시는 F, OH, p-톨루엔설포닐옥시 및 C3-5 헤테로사이클로알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R3은 C1-3 알콕시, F 또는 Cl이다.
바람직하게는, R4는 C1-3 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐 또는 벤조일이고, 상기 C1-3 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐 또는 벤조일은 F, OH, 메톡시, C3-5 헤테로사이클로알킬옥시 및 p-톨루엔설포닐옥시로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R5는 C1-3 알킬이다.
바람직하게는, R6은 H, NH2 및 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 NH2 및 C1-3 알콕시는 C1-3 알킬 및/또는 F로 임의로 치환된다.
더 바람직하게는, R6은 NH2, 메톡시, 디메틸아미노 또는이다.
바람직하게는, R'는 F, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이다.
바람직하게는, R''는 F, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노 또는 C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 상기 OH, NH2, C1-3 알콕시, C1-3 알킬아미노 또는 C3-5 헤테로사이클로알킬은 옥소, OH, F, Cl, C3-5 사이클로알킬, C1-3 알콕시 카르보닐, C3-5 헤테로사이클로알킬옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 및 OH, 메톡시 또는 에톡시로 추가로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
바람직하게는, R'''는 F 또는 Cl이다.
바람직하게는, 화학식 I-(c)에서, Z는 CH이고, U는 S 또는 O이다.
바람직하게는, Ra는 H, OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, NH2, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메톡시카르보닐 및 tert-부톡시 카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 OH, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, NH2, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 메톡시카르보닐 및 tert-부톡시 카르보닐은 OH, F, Cl, C3-5 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환된다.
바람직하게는, Rb는 H, C1-3 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐, 벤질 또는 벤조일이고, 상기 C1-3 알킬, C1-4 알콕시카르보닐, C1-3 알킬카르보닐 또는 벤조일은 F, Cl, OH, C1-3 알콕시, C3-5 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환된다.
바람직하게는, Ra는 H, F, OH, NH2, 메톡시, 에톡시, 또는 이다.
바람직하게는, Rb는 H, 메틸, 또는 이다.
바람직하게는, R은 또는 이다.
바람직하게는, R1은 F, OH, NH2, 또는 이다.
바람직하게는, R3은 F, OH, 메톡시이다.
바람직하게는, R4는 H, 메틸, 또는 이다.
바람직하게는, R5는 H, 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, R'는 F, OH, 메틸 또는 메톡시이다.
바람직하게는, R''는 F, Cl, OH, NH2, 메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 이다.
바람직하게는, R'''는 H 또는 F 이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체는 하기 표 (I)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
표 (I)
본 발명은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
구조 단위 가 인 경우,
(i) -78℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 1을 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 3을 유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 80℃에서 화합물 4와 반응시키는 단계
를 포함하고;
;
구조 단위 가 이고, Rb가 인 경우,
60℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 5를 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하고;
여기서 Rc는 H, C1-5 알킬, C1-5 알콕시카르보닐, C1-2 알킬카르보닐 및 페닐이고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 알콕시카르보닐, C1-2 알킬카르보닐 및 페닐은 할로겐, OH, C1-3 알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환되며;
구조 단위 가 이고, Rb가 인 경우,
50℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 5를 화합물 13과 반응시키는 단계를 포함하고;
;
여기서 Rd는 H 또는 C1-3 알킬이며;
구조 단위 가 이고, U는 O이고 Z는 N인 경우,
화합물 15와 화합물 16을 120℃에서 폴리인산(PPA)에서 반응시키는 단계를 포함하고;
;
구조 단위 가 이고, U는 S이고 Z는 C인 경우,
90℃에서 유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 화합물 18을 화합물 19와 반응시키는 단계를 포함하고;
구조 단위 가 이고, U는 NH이고 Z는 N인 경우,
(i) 폴리인산에서 130℃에서 화합물 21을 화합물 22와 반응시켜서 화합물 23을 형성하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 23을 MeCN과 H2O의 혼합 용매에서 Pd 촉매와 염기의 존재하에 60℃에서 화합물 19와 반응시켜 화합물 25를 형성하는 단계
를 포함하고;
구조 단위 가 이고, Rb는 H인 경우,
i) 유기 용매에서 Pd 촉매, CuI 및 유기 염기의 존재하에 실온에서 화합물 26을 화합물 27과 반응시켜 화합물 28을 형성하는 단계;
ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 28을 MeOH와 H2O의 혼합 용매에서 80℃에서 DBU와 반응시켜 화합물 29를 형성하는 단계;
iii) 단계 ii)에서 얻은 화합물 29를 유기 용매에서 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시켜 화합물 31을 형성하는 단계
를 포함하고;
구조 단위 가 인 경우,
i) 화합물 32를 화합물 33과 반응시켜 알콜성 용매에서 염기의 존재하에 80℃에서 화합물 34를 형성하는 단계;
ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 34를 유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시키는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체의 제조 방법은,
구조 단위 가 인 경우,
(i) -78℃에서 THF 에서 s-부틸리튬의 존재하에 화합물 1을 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 3을 DMF에서 Na2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 80℃에서 화합물 4와 반응시키는 단계
를 포함하고;
구조 단위 가 이고, Rb가 인 경우,
60℃에서 DMF에서 Cs2CO3의 존재하에 화합물 5를 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하고; 여기서 Rc는 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며;
구조 단위 가 이고, Rb가 인 경우,
50℃에서 DMF에서 K2CO3의 존재하에 화합물 5를 화합물 13과 반응시키는 단계를 포함하고;
구조 단위 가 이고, U는 O이고 Z는 N인 경우,
화합물 15와 화합물 16을 120℃에서 폴리인산(PPA)에서 반응시키는 단계를 포함하고;
구조 단위 가 이고, U는 S이고 Z는 C인 경우,
90℃에서 CH3CN에서 K2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 화합물 18을 화합물 19와 반응시키는 단계를 포함하고;
구조 단위 가 이고, U는 NH이고 Z는 N인 경우,
(i) 폴리인산에서 130℃에서 화합물 21을 화합물 22와 반응시켜서 화합물 23을 형성하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 23을 MeCN과 H2O의 혼합 용매에서 Pd(dppf)Cl2와 Na2CO3의 존재하에 60℃에서 화합물 19와 반응시켜 화합물 25를 형성하는 단계
를 포함하고;
구조 단위 가 이고, Rb는 H인 경우,
i) DMF에서 Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 트리에탄올아민의 존재하에 실온에서 화합물 26을 화합물 27과 반응시켜 화합물 28을 형성하는 단계;
ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 28을 MeOH와 H2O의 혼합 용매에서 80℃에서 DBU와 반응시켜 화합물 29를 형성하는 단계;
iii) 단계 ii)에서 얻은 화합물 29를 DMF에서 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시켜 화합물 31을 형성하는 단계
를 포함하고;
구조 단위 가 인 경우,
i) 화합물 32를 화합물 33과 반응시켜 EtOH에서 NaHCO3의 존재하에 80℃에서 화합물 34를 형성하는 단계;
ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 34를 DMF에서 K2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시키는 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 약학 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 (I)의 화합물을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키는 단계, 및 필요하다면 및/또는 바람직하다면 제품을 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 및/또는 팩키징하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료받는 개체의 정체(identity), 크기 및/또는 상태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약학 조성물의 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 또한 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository waxes)와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제가 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 보존제에는 항산화제, 킬레이팅제, 항균 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함한다. 상기 보존제는 바람직하게는 항산화제 또는 킬레이팅제이다.
예시적인 완충제에는 시트르산 완충액, 아세트산 완충액, 인산 완충액, 염화 암모늄, 탄산 칼슘, 염화 칼슘, 시트르산 칼슘, 글루비오산 칼슘, 글루셉트산 칼슘, 글루콘산 칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산 칼슘, 젖산 칼슘, 프로판산, 레불린산 칼슘, 펜탄산, 제2 인산 칼슘, 인산, 제3 인산 칼슘, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 아세트산 칼륨, 염화 칼륨, 글루콘산 칼륨, 칼륨 혼합물, 제2 인산 칼륨, 제1 인산 칼륨, 인산 칼륨 혼합물, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 염화 나트륨, 시트르산 나트륨, 젖산 나트륨, 제2 인산 나트륨, 제1 인산 나트륨, 인산 나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄, 알긴산, 발열원이 없는 물(pyrogen-free water), 등장 식염수, 링거 용액(Ringer's solution), 에틸 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 구체예에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 Cremophor™, 알코올, 오일, 변성유, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 폴리머 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제와 혼합된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 시트르산 나트륨 또는 제2 인산 칼슘, 및/또는 (a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아, (c) 글리세롤과 같은 습윤제, (d) 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산 나트륨과 같은 붕해제, (e) 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retarding agents), (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 착제 및 (i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 화학식 (I)의 방사성 표지된 화합물은 타우 응집체에 결합할 수 있고, 차례로 AD의 단계와 연관될 수 있는, 존재하는 타우 응집체의 양을 확인하는 데 도움을 줄 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체를 시험관 내, 생체 외 및 생체 내에서 타우 응집체를 검출하는데 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체를 타우 응집체용 이미징제(imaging agent) 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
또한 (a) 본원에 기재된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물; 및 (b) 알츠하이머 병과 같은 신경학적 장애를 위한 이미징제 또는 의약을 제조하는 데 있어서 상기 기술된 약학 조성물의 용도가 본 개시 내용의 범위 내에 있다.
본 개시 내용은 추가로 뇌에 축적되는 타우 단백질을 이미징하기 위한 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시 내용은 알츠하이머 병(AD)과 같은 축적된 타우 단백질과 관련된 신경학적 장애를 검출하기 위한 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 타우 응집체를 검출하는 방법을 제공한다. 상기 이미징은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 형광 현미경 측정, 다중 광자 이미징, 이광자 이미징, 근적외선 형광 이미징, 자기방사선 촬영(autoradiography) 및 단일광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 분자 이미징 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 상기 이미징에는 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 이미징이 포함된다.
이미징 방법은 화학식 (I)의 방사성 표지된 화합물을 개체에게 투여하고 상기 개체에서 본 발명의 상기 방사성 표지된 화합물을 검출하는 단계를 포함한다. 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 방사성 표지된 화합물을 사용하여 시험관 내 또는 생체 내에서 타우 응집체를 검출하는 방법을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머 병의 조기 검출 및 진단을 위한 유용한 도구를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머 병의 진행 및 치료 효과를 모니터링하기 위한 유용한 도구를 제공한다.
타우 이미징 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) (i) 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체, 또는 (ii) 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계; 및
(b) 개체의 뇌를 이미징하는 단계.
이미징 방법은 바람직하게는 (a) 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 개체에 투여하는 단계; (b) 본 발명의 상기 방사성 표지된 화합물이 상기 개체에서 타우에 결합하도록 하는 단계; (c) 본 발명의 상기 결합된 방사성 표지된 화합물에서 상기 방사성 동위 원소에 의해 방출된 신호를 검출하는 단계; (d) 상기 신호의 위치 및/또는 양을 나타내는 이미지를 생성하는 단계; 및 (e) 상기 개체에서 상기 타우 집합체의 분포 및 범위를 결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방사성 표지된 화합물을 "투여"하는 단계는 바람직하게는 비경구로, 가장 바람직하게는 정맥 내로 수행된다. 정맥 내 경로는 개체의 전신에 화합물을 전달하는 가장 효율적인 방법을 나타낸다. 정맥 투여는 개체에 대한 실질적인 물리적 개입이나 실질적인 건강 위험을 나타내지 않는다. 본 발명에서 방사성 표지된 화합물은 바람직하게는 본원에 정의된 본 발명의 방사성 약학 조성물로서 투여된다. 투여 단계는 본 발명의 영상화 방법의 완전한 정의를 위해 요구되지 않는다. 이와 같이, 본 발명의 이미징 방법은 또한 본 발명의 방사성 표지된 화합물이 사전 투여된 개체에 대해 수행되는 상기에 정의된 단계 (b)-(e)를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
투여 단계 이후 및 검출 단계 이전에, 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 타우 응집체에 결합하게 된다. 예를 들어, 개체가 온전한 포유동물인 경우, 본 발명의 방사능 표지된 화합물은 포유동물의 신체를 통해 동적으로 이동하여 그 안의 다양한 조직과 접촉하게 된다. 일단, 본 발명의 방사능 표지된 화합물이 타우 응집체와 접촉하게 되면, 이는 타우 응집체에 결합할 것이다.
본 발명의 방법에서 "검출" 단계는 예를 들어, PET 카메라와 같은 상기 신호에 민감한 검출기에 의해 본 발명의 방사성 표지된 화합물에 포함된 방사성 동위 원소에서 방출된 신호의 검출을 포함한다. 이 검출 단계는 신호 데이터 획득으로도 이해될 수 있다.
본 발명의 방법의 "생성" 단계는 데이터세트를 산출하기 위해 획득된 신호 데이터에 재구성 알고리즘을 적용하는 컴퓨터에 의해 수행된다. 이어서, 상기 데이터세트는 방사성 동위 원소에서 방출되는 신호의 위치 및/또는 양을 보여주는 이미지를 생성하도록 조작된다. 방출된 신호는 효소 또는 신생물 조직의 양과 직접 관련되어서, 생성된 이미지를 평가하여 "결정" 단계를 수행할 수 있다.
본 발명의 "개체"는 임의의 인간 또는 동물 개체일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 개체는 포유동물이다. 가장 바람직하게는, 상기 개체는 온전한 포유류 신체의 생체 내이다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 개체는 인간이다.
"타우 응집체와 관련된 질병 상태"는 경도 인지 장애(MCI), 치매 또는 알츠하이머 병일 수 있다.
70 kg의 성인에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 동위 원소 표지된 유도체 및 방사성 표지된 유도체의 양은 단위 투여 형태 당 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 및 방사성 표지된 유도체는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상, 매일 개체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 용량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공된 약학 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것임을 이해할 것이다. 예를 들어, 아동 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료진 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인에게 투여되는 양보다 낮거나 동일할 수 있다.
또한 키트(예를 들어, 약제 팩)도 본 발명에 포함된다. 본 발명의 키트는 타우 응집체를 검출하는 데 유용할 수 있다. 제공된 키트는 본 발명의 약학 조성물 또는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 및 방사성 표지된 유도체, 및 용기(바이알, 앰플, 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지 또는 기타 적절한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제공된 키트는 본 발명의 약학 조성물 또는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체의 희석 또는 현탁을 위한 약학 부형제를 포함하는 제2 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용기에 제공된 본 발명의 약학 조성물 또는 화학식 (I)의 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 및 방사성 표지된 유도체 및 제2 용기는 하나의 단위 투여 형태를 형성하도록 조합된다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기술된 헤테로아릴 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체, 또는 이의 약학 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는 바람직하게는 본원에 기술된 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 키트는 개체에서 증식성 질병을 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다. 바람직하게는, 키트는 차례로 AD의 단계와 관련될 수 있는 존재하는 타우 응집체의 양을 확인하기 위해 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 개체에게 투여하기 위한 지시를 추가로 포함한다.
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 하기에서 더 자세히 설명된다. 화학 원소는 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 여기에 설명된 대로 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리와 특정한 기능성 모이어티 및 반응성은, Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있고; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성으로 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조하라. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로, 다양한 이성질체의 혼합물로서 포함한다.
값의 범위가 나열될 때, 이는 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6를 포함한다.
"알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 구체예에서, 알킬 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 그룹의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), iso-프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), iso-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜탄일 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부탄일 (C5), 3차 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다.
"헤테로사이클로"는 표시된 고리 탄소 원자 (예컨대, 2 내지 6개의 고리 탄소 원자) 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 비-방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("C2-6 헤테로사이클로"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로 그룹에서, 부착 지점은 원자가가 허용되는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클로 그룹은 모노사이클릭 ("모노사이클릭 헤테로사이클로") 또는 융합된, 가교된 또는 스피로(spiro) 고리 시스템, 예컨대, 바이사이클릭 시스템 ("바이사이클릭 헤테로사이클로")일 수 있으며, 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 헤테로사이클로 바이사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 다의 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클로"는 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리가 1개 이상의 카르보사이클릭 그룹과 융합되고, 부착 지점이 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되고, 부착 지점이 헤테로사이클릭 고리 상에 존재하는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로사이클릭 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지정한다.
일부 구체예에서, 헤테로사이클로 그룹은 표시된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원의 비-방향족 고리 시스템 또는 방향족 고리 시스템이고, 여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로 그룹은 표시된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원의 비-방향족 고리 시스템 또는 방향족 고리 시스템이고, 여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5-6원의 헤테로사이클로"). 일부 구체예에서, 상기 5-6원의 헤테로사이클로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 5-6원의 헤테로사이클로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 5-6원의 헤테로사이클로는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 아지리디닐, 옥시라닐, 및 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설퓨라닐, 디설퓨라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐, 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원의 헤테로사이클로 그룹은, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐, 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원의 헤테로사이클로 그룹(본원에서 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 언급됨)은, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원의 헤테로사이클로 그룹(본원에서 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로도 언급됨)은, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"부분 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 그룹을 지칭한다. "부분 불포화된" 고리 시스템은 추가로 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "포화된"은 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 그룹, 즉, 모두 단일 결합을 함유함을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 모이어티를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br) 또는 요오드(요오도, -I)를 지칭한다.
"할로겐화"는 할로겐 원자로 치환된 치환기를 말한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환 또는 비치환될 수 있으며 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원의 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원의 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 또는 질소 원자에 부착된 두 개의 Rcc 그룹이 결합하여 3-14원의 헤테로사이클릴 또는 5-14원의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 독립적으로 치환된다. 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에 참조로 포함된 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것들을 포함한다.
Raa의 각 예는 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원의 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Raa 그룹이 결합하여 3-14원의 헤테로사이클릴 또는 5-14원의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 독립적으로 치환되고;
Rbb의 각 예는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원의 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Rbb 그룹이 결합하여 3-14원의 헤테로사이클릴 또는 5-14원의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 독립적으로 치환되고;
Rcc의 각 예는 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원의 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Rcc 그룹이 결합하여 3-14원의 헤테로사이클릴 또는 5-14원의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 그룹으로 독립적으로 치환되고;
Rdd의 각 예는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -Osi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-10원의 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 독립적으로 치환되거나, 두 개의 Rdd 치환기가 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree의 각 예는 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10원의 헤테로사이클릴 및 3-10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 독립적으로 치환되고;
Rff의 각 예는 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-10원의 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 두 개의 Rff 그룹이 결합하여 3-14원의 헤테로사이클릴 또는 5-14원의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 그룹으로 독립적으로 치환되고;
Rgg의 각 예는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -Osi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10원의 헤테로사이클릴, 5-10원의 헤테로아릴이고; 또는 두 개의 Rgg 치환기가 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기에서 X-은 반대이온이다.
예를 들어, 아미드기(예컨대, -C(=O)Raa)와 같은 질소 보호기는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
카르바메이트 그룹 (예컨대, -C(=O)ORaa)과 같은 질소 보호기는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오렌일메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오렌일메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오렌일메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 사이클로부틸 카르바메이트, 사이클로헥실 카르바메이트, 사이클로펜틸 카르바메이트, 사이클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-퓨라닐메틸 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카르바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설폰아미드 그룹(예컨대, -S(=O)2Raa)과 같은 질소 보호기는 p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 펜아실설폰아미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-하이드록실, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴 아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오렌일아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오렌일메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크롬- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물, 특히 인간에게 해롭지 않은 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 무기 염기, 유기산 또는 유기 염기를 포함한 무독성 산이나 염기를 사용하여 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등으로 형성된 금속염을 포함하고, 리신, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인 등으로 형성된 유기 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 산-부가 염 및 염기-부가 염을 함유한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리 식염수, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화제(encapsulants)와 같은 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 포도당 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스, 및 젖산 링거 주사액을 포함한다.
용어 "유효 용량"은 목적하는 효과를 가질 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 유효 용량은 타우 이미징을 가능하게 할 화합물 또는 조성물의 양을 의미할 수 있다.
용어 "용매화물"은 하나 또는 복수의 용매 분자를 본 발명의 화합물에 결합시킴으로써 형성되는 용매 함유 화합물을 의미한다. 예를 들어, 용매화물은 단일용매화물, 이중용매화물, 삼중용매화물, 사중용매화물을 포함한다. 또한 용매화물에는 수화물이 포함된다. 용어 "수화물"은 비공유 결합 분자간의 힘에 의해 제한되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 추가로 함유하는 화합물, 또는 이의 염을 의미한다. 수화물에는 일수화물, 이수화물, 삼수화물 및 사수화물이 포함된다.
용어 "치료"는 질병 또는 질환의 진행, 중증도 및/또는 기간을 완화하거나 늦추는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 소정의 질병 또는 질환에 걸리거나 악화시킬 위험을 감소시키거나, 소정의 질병 또는 질환, 또는 하나 또는 복수의 증상의 재발, 시작 또는 진행을 감소 또는 억제하는 것을 의미한다.
용어 "타우 이미징"은 뇌에 축적되는 타우 단백질을 이미징하는 것을 의미한다. 이러한 이미징은 양전자 방출 단층 촬영(PET), 형광 현미경 측정, 다중 광자 이미징, 이광자 이미징, 근적외선 형광 이미징, 자기방사선 촬영 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 의해 수행 될 수 있다.
도 1은 PBB3과 비교하여 화합물 J 및 화합물 W에 대해 이광자 이미징(two photon imaging)을 사용하여 rTg4510 마우스에서 생성된 이미지이다.
도 2는 PBB3와 비교하여 화합물 J에 대해 이광자 이미징을 사용하여 rTg4510 마우스에서 생성된 이미지(상) 뿐만 아니라 시간에 따른 녹색 형광 신호를 정량화(하) 한 것이다.
하기에 본 발명의 구체예를 설명한다. 이들 구체예는 결코 본 발명의 청구 범위를 제한하려는 의도가 아닌, 본 발명의 청구 범위의 심도있는 이해를 위해서만 설명되는 것이다.
일반적인 방법
대부분의 화학 물질은 Sinopharm Chemical Reagent Co.(SCRC), Sigma-Aldrich, Alfa 또는 기타 공급업체에서 구입하였다.
1H NMR 또는 19F NMR 스펙트럼은 Bruker AVⅢ 400 또는 Bruker AVⅢ 500에 기록되었다.
LCMS 측정은 하기의 조건을 사용하여 Agilent 1200 HPLC/6100 SQ System에서 실행되었다:
방법 A: 이동상: A: 물 (0.01% TFA) B: CAN (0.01% TFA); 구배상: 5% B가 1.4분 이내에 95% B로 증가, 1.6분 이내에 95% B로 증가 (총 실행시간: 3분); 유속: 2.3 mL/분; 컬럼: SunFire C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm; 컬럼 온도: 50℃. 검출기: ADC ELSD, DAD (214 nm 및 254 nm), ES-API.
방법 B: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3) B: 아세토니트릴; 구배상: 1.5분 이내에 5% 내지 95% B, 1.5분 이내에 95% B (총 실행시간: 3분); 유속: 2.0 mL/분; 컬럼: XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm; 컬럼 온도: 40℃. 검출기: ADC ELSD, DAD (214 nm 및 254 nm), MSD (ES-API).
방법 C: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3) B: 아세토니트릴; 구배상: 1.5분 이내에 5% 내지 95% B, 1.5분 이내에 95% B (총 실행시간: 3분); 유속: 2.0 mL/분; 컬럼 : XBridge C18, 4.6*50 mm, 3.5 μm; 컬럼 온도: 40℃. 검출기: ADC ELSD, DAD (214 nm 및 254 nm), MSD (ES-API).
화학식 Ia
일반식:
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 아미노-아닐린 1 (7.94 mmol) 용액에 s-부틸리튬 (헥산 중 1.40 M, 17.01 mL, 23.81 mmoL)을 -78℃에서 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 20분 내에 요오도-아릴 에틸 에스테르 2 (3.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 메탄올 (5 mL)로 ??칭(quenching)시키고 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상(organic phase)을 염수 (50 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 요오도 아릴 피롤로피리딘 3을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 요오도-아릴 피롤로피리딘 3 (0.29 mmol), 아릴 보로네이트 4 (0.44 mmol), 탄산나트륨 (a.q.) (0.73 mL, 1.45 mmol, 2 M a.q.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 ㎎, 0.03 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 80℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 분해시키고 염수 (40 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 이후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 피롤로피리딘 5를 얻었다.
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 Boc-피롤로피리딘 6 (0.20 mmol) 및 트리프로판-2-일 보레이트 (0.12 mL, 0.50 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (0.3 mL, 0.60 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 ??칭시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 보로네이트 7을 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
물 (0.5 mL) 중의 보로네이트 7 (0.20 mmol), 아릴 보로네이트 8 (0.14 mmol), 인산칼륨 (88 mg, 0.41 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.01 mmol) 혼합물, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 질소 대기하에서 80℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 97/3)로 정제하여 피롤로피리딘 9를 얻었다. 아세트산 (3 mL) 중의 9에 브롬화수소 (3.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액 케이크를 중탄산나트륨 (a.q.)으로 세척하여 크루드(crude) 타겟 화합물 10을 얻었다.
화합물 A의 합성
단계 1 : tert-부틸 2-[4-(3-아미노페닐)페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-요오도페닐)피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (156 mg, 0.71 mmol), 탄산나트륨 (126 mg, 1.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.02 mmol) 혼합물 및 물 (2 mL)을 질소 대기하에서 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 용해하고, 물 및 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 1%에서 25%)로 정제하여 tert-부틸 2-[4-(3-아미노페닐)페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 75% 수율)를 갈색을 띤 고체로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 386.2.
단계 2: 3-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐]아닐린
메탄올 (6 mL)중의 tert-부틸 2-[4-(3-아미노페닐)페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.29 mmol)용액 및 물 (1.2 mL)에 수산화리튬 (36 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 분리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 건조시켜 3-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐]아닐린 (10.7 mg, 13% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 286.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01-7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15-7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.60-6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
화합물 B의 합성
단계 1: N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 5-브로모-N-메틸피리딘-2-아민 (500 mg, 2.69 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (887 mg, 3.49 mmoL), 아세트산칼륨 (791 mg, 8.07 mmoL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (102 mg, 0.14 mmoL) 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 (50 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (560 mg, 89% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 235; RT = 1.70분 (방법 B).
단계 2: 5-플루오로-2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 6-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민 (1.0 g, 7.94 mmol) 용액에 s-부틸리튬 (헥산 중 1.40 M, 17.01 mL, 23.81 mmoL)을 -78℃에서 적가하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, 20분 내에 에틸 4-요오다닐벤조에이트 (877 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 메탄올 (5 mL)로 ??칭시키고 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 5-플루오로-2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (630 mg, 58% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 339; RT = 1.99분 (방법 A).
단계 3: 5-(4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-플루오로-2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (100 mg, 0.29 mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (104 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨 (a.q.) (0.73 mL, 1.45 mmol, 2 M a.q.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 mg, 0.03 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 80℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 분해시키고 염수 (40 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 이후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 5-(4-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민 (18.0 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 319; RT = 1.68분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (q, J = 4.8 Hz , 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz , 3H).
화합물 C의 합성
단계 1: tert-부틸 5-(4-브로모페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 1-브로마닐-4-요오다닐-벤젠 (689 mg, 2.43 mmol), [6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]보론산 (510 mg, 2.02 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (59 mg, 0.08 mmol) 및 탄산칼륨 (465 mg, 3.37 mmol) 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/5)로 정제하여 tert-부틸 5-(4-브로모페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (240 mg, 31% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 326.9; RT = 2.501분 (방법 A).
단계 2: tert-부틸 2-디(프로판-2-일옥시)보라닐-7-메톡시-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
테트라하이드로푸란 (1 mL) 중의 tert-부틸 7-메톡시피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.20 mmol) 및 트리프로판-2-일 보로네이트 (0.12 mL, 0.50 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (0.3 mL, 0.60 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 ??칭시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 tert-부틸 2-디(프로판-2-일옥시)보라닐-7-메톡시-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 크루드)를 얻었으며, 이를 임의의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) [M-i-Pr+H]+ = 292.9; RT = 1.434분 (방법 B).
단계 3: tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)피리딘-3-일)페닐)-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
물 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 2-디(프로판-2-일옥시)보라닐-7-메톡시-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.20 mmol), tert-부틸 N-[5-(4-브로모페닐)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (50 mg, 0.14 mmol), 인산칼륨 (88 mg, 0.41 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9 mg, 0.01 mmol) 혼합물, 테트라하이드로푸란 (1 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 질소 대기하에서 80℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 97/3)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)피리딘-3-일)페닐)-7-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 2단계에 걸쳐 53% 수율)를 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 531.0; RT = 2.644분 (방법 A).
단계 4: 2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-올
아세트산 (3 mL) 중의 tert-부틸 7-메톡시-2-[4-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.34 mmol) 용액에 브롬화수소 (3.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액 케이크를 중탄산나트륨 (a.q.)으로 세척하여 크루드 타겟 화합물을 얻었으며, 이를 메탄올로 슬러리화하여 2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-올 (88 mg, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 317.0; RT = 1.420분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.77 (dd, J = 8.8 Hz,　 J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
화합물 D의 합성
단계 1: 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (2.8 g, 24.98 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.67 g, 26.22 mmol) 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 = 100%에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (3.91 g, 82% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 193.0; RT = 1.64분 (방법 B).
단계 2: tert-부틸 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일카르바메이트
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (585 mg, 3.06 mmol) 용액에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.06 mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M, 6.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간동안 교반하였다. tert-부틸 (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 카르보네이트 (1.0 mg, 4.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 실온에서 교반하고, 물로 ??칭시켰으며, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)카르바메이트 (420 mg, 47% 수율)를 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M-55]+ = 236.9; RT = 2.02분 (방법 B).
단계 3: tert-부틸 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)카르바메이트 (300 mg, 1.03 mmol) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산, 37 mg, 1.55 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (222 mg, 1.55 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)-N-메틸-카르바메이트 (260 mg, 83% 수율)를 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M-55]+ = 248.6; RT = 2.25분 (방법 A).
단계 4: tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)-N-메틸-카르바메이트 (200 mg, 0.66 mmol), tert-부틸 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (441 mg, 1.05 mmol), 탄산칼륨 (226 mg, 1.64 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (75 mg, 0.07 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 질소 대기하에서 90℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/15)로 정제하여 tert-부틸 2-[4-[2-플루오라닐-6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (44 mg, 13% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 518.7, RT = 2.22분 (방법 A).
단계 5: 5-(4-(1H-피롤로 [2, 3-c]피리딘-2-일)페닐)-6-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-[4-[2-플루오라닐-6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.13 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (143 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 6-플루오라닐-N-메틸-5-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐]피리딘-2-아민 (24 mg, 60% 수율)을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 319.0; RT = 1.48분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
화합물 E의 합성
단계 1: : 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (2.8 g, 24.98 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (4.67 g, 26.22 mmol) 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/메탄올 = 10/1)로 정제하여 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (3.91 g, 82% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 193.0, RT = 1.64분 (방법 B).
단계 2: 3-브로모-2-플루오로-6-요오도피리딘
아세토니트릴 (30 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (3.3 g, 17.28 mmol), tert-부틸아질산 (2.67 g, 25.92 mmol) 및 요오드화 구리 (4.94 g, 25.92 mmol) 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/메탄올 = 10/1)로 정제하여 3-브로모-2-플루오로-6-요오도피리딘 (2.1 g, 40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 302.6, RT = 1.89분 (방법 A).
단계 3: tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-6-요오도피리딘 (1.1 g, 3.64 mmol), [6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]보론산 (0.87 g, 3.46 mmol), 탄산칼륨 (1.26 g, 9.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.42 g, 0.36 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 질소 대기하에서 80℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/15)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일(메틸)카르바메이트 (723 mg, 52% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 383.8, RT = 2.31분 (방법 A).
단계 4: tert-부틸 2-(6'-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (6 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모-6-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일(메틸)카르바메이트 (400 mg, 1.05 mmol), tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (584 mg, 1.15 mmol), 요오드화 구리 (20 mg, 0.1 mmol)　및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (121 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/메탄올 = 100/35)로 정제하여 tert-부틸 2-(6'-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (161 mg, 30% 수율)을 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 520.3, RT = 2.22분 (방법 B).
단계 5: 6-플루오로-N-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6'-아민
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-(6'-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-6-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.31 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (351 mg, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 6-플루오로-N-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6'-아민 (5 mg, 5% 수율)을 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320.0, RT = 1.20분 (방법 C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.18 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 3.9 Hz, 3H).
화학식 Ib
일반식:
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 아릴 피롤로피리딘 5 (0.67 mmol), 2-브로모알킬 11 (6.7 mmol) 및 탄산세슘 (437 mg, 1.34 mmol) 혼합물을 60℃로 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (30 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 이후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 피롤로피리딘 12를 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 아릴 피롤로피리딘 5 (0.25 mmol), 에폭사이드 13 (1.78 mmol) 및 탄산칼륨 (70 mg, 0.51 mmol) 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 메탄올로 재결정화하여 14를 얻었다.
화합물 F의 합성
단계 1: 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 4-메틸피리딘-3-아민 (1.0 g, 9.26 mmol) 용액에 s-부틸리튬 (헥산 중 1.40 M, 19.84 mL, 27.78 mmoL)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰으며, 에틸 4-요오다닐벤조에이트 (1.02 g, 3.70 mmol)를 5분 내에 첨가하고 -78℃로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 ??칭시키고 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (800 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 321 [M+H]+; RT = 1.48분 (방법 A).
단계 2: tert-부틸 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (500 mg, 1.56 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.02 g, 4.69 mmol), 탄산칼륨 (430 mg, 3.12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 mg, 0.156 mmol) 혼합물을 50℃로 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (40 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 이후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (540 mg, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 421 [M+H]+; RT = 2.20분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-요오도페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.19 mmol), 4-메톡시페닐보론산 (542.86 mg, 3.57 mmol), 탄산나트륨 (630 mg, 5.95 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (87.72 mg, 0.12 mmol) 혼합물 및 물 (3 mL)을 질소 대기하에서 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 401 [M+H]+; RT = 1.79분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.52-7.50 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
메탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 0.96 mmol) 용액 및 물 (2 mL)에 수산화리튬 (121 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (50 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켜 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (250 mg, 86% 수율)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z = 301 [M+H]+; RT = 1.68분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.05-7.01 (m, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 5: 2-(2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)에탄올 (화합물 F)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (200 mg, 0.67 mmol), 2-브로모에탄올 (831 mg, 6.7 mmol) 및 탄산세슘 (437 mg, 1.34 mmol) 혼합물을 60℃로 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (30 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 이후, 여과액을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 2-(2-(4'-메톡시비페닐-4-일)-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)에탄올 (52.0 mg, 23% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 345.1 [M+H]+; RT=1.61분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.83 (s, 3H).
화합물 G 의 합성
단계 1: tert-부틸 2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중의 [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산 (172 mg, 1.04 mmol), tert-부틸 2-(4-요오도페닐)피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.69 mmol), 탄산나트륨 (219 mg, 2.07 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (51 mg, 0.07 mmol) 혼합물 및 물 (2 mL)을 질소 대기하에서 60℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 66% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 415.2 [M+H]+; RT = 1.306분 (방법 A).
단계 2: 5-(4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
디클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 2-[4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.46 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고 크루드를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 97/3)로 정제하여 5-(4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (110 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 315.1 [M+H]+; RT = 1.243분 (방법 A).
단계 3: 1-(2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-플루오로프로판-2-올
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 N,N-디메틸-5-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)페닐]피리딘-2-아민 (80 mg, 0.25 mmol), 2-(플루오라닐메틸)옥시란 (135 mg, 1.78 mmol) 및 탄산칼륨 (70 mg, 0.51 mmol) 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고 여과액 케이크를 메탄올로 재결정화하여 1-(2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)-6H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)-3-플루오로프로판-2-올 (44 mg, 42% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 391.1 [M+H]+; RT = 1.887분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-7.88 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.07 (s, 6H).
화학식 Ic
일반식:
폴리인산 (2 mL) 중의 아미노페놀 15 (0.32 mmol), 아릴산 16 (0.16 mmol) 혼합물을 120℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화 수산화 나트륨을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL × 4)로 추출하였다. 결합된 유기상을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/3)로 정제하여 17을 얻었다.
아세토니트릴 (15 mL) 중의 브롬화아릴 18 (3.9 mmol), 아릴 보로닉 에스테르 19 (4.68 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (340 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 혼합물 및 물 (3.0 mL)을 질소 대기하에서 90℃로 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 고체를 분리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였으며, 진공하에서 건조시켜 20을 얻었다.
피리딘-3,4-디아민 21 (1.83 mmol), 4-요오다닐 아릴 벤조산 (2.02 mmol)을 PPA (10 mL)에 혼합하고 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 NaOH 포화 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 침전물을 여과하여 이미다졸 생성물 23 (1.74 mmol)을 얻었다.
MeCN (50 mL) 중의 Na2CO3 (3.61 mmol), 요오도-이미다졸 23 (1.2 mmol), 아릴 보론산 24 (1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmol)혼합물 및 물 (10 mL)을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고, 물 (20 mL)로 희석하였으며, 여과하여 백색 고체를 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20/1 내지 10/1)로 정제하여 25 (0.31mmol)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 H의 합성
단계 1: 에틸 4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조산염
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모피리딘-2-일카르바메이트 (500 mg, 1.84 mmol), 4-(에톡시카르보닐)페닐보론산 (356 mg, 1.84 mmol), 탄산칼륨 (762 mg, 5.52 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (132 mg, 0.18 mmol) 혼합물 및 물 (2 mL)을 질소 대기하에서 100℃로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트 (40 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 15/1)로 정제하여 에틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)벤조산염 (427 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 343.1; RT = 2.37분 (방법 B).
단계 2: 4-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-3-일)벤조산
에탄올/테트라하이드로푸란 (v/v = 1/1, 6 mL) 중의 에틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)벤조산염 (250 mg, 0.73 mmol)용액에 수산화 나트륨 (92 mg, 0.42 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 염수 (30 mL × 3)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘-3-일)벤조산 (172 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 315.2; RT = 1.61분. (방법 A)
단계 3: 5-(4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-아민
폴리인산 (2 mL) 중의 4-아자닐피리딘-3-올 (35 mg, 0.32 mmol), 4-[6-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]피리딘-3-일]벤조산 (50 mg, 0.16 mmol) 혼합물을 120℃로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 포화 수산화 나트륨을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL × 4)로 추출하였다. 결합된 유기상을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/3)로 정제하여 5-[4-([1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)페닐]피리딘-2-아민 (15 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 289.1; RT = 1.62분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 4H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H).
화합물 I의 합성
단계 1: 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민
1 M 탄산나트륨 용액 (5.7 mL) 중의 5-브로모-피리딘-2-일아민 (500 mg, 2.89 mmol), 1,4-벤젠디보론산 비스(피나콜)에스테르 (1.40 g, 4.25 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (116 mg, 0.143 mmol) 혼합물 및 아세토니트릴 (10 mL)을 120℃로 마이크로파하에서 1시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (534 mg, 64%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 297.1; RT = 1.992분 (방법 B).
단계 2: 2-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸
브롬화수소 (30 mL, 물 중 18%) 중의 2-아미노-6-니트로벤즈티아졸 (3.0 g, 15.3 mmol) 및 브롬화구리(I) (260 mg, 1.83 mmol) 용액 및 물 (27 mL)에 아질산나트륨 (9.0 g, 130 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 건조하여 2-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸 (1.8 g, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 3: 5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-아민
아세토니트릴 (15 mL) 중의 2-브로모-6-니트로벤조[d]티아졸 (1.0 g, 3.9 mmol), 5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (1.38 g, 4.68 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (340 mg, 0.3 mmol) 및 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol) 혼합물 및 물 (3.0 mL)을 질소 대기하에서 90℃로 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 고체를 분리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였으며, 진공하에서 건조시켜 5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (500 mg, 38%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 349.0; RT = 1.93분 (방법 B).
단계 4: tert-부틸 (5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (920 mg, 4.2 mmol) 및 5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-아민 (500 mg, 1.44 mmol) 혼합물을 90℃로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 tert-부틸 (5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (380 mg, 59%)를 황색 오일로서 얻었으며, 이를 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 449.0; RT = 2.23분 (방법 B).
단계 5: tert-부틸 (2-플루오로에틸)(5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.45 mmol) 및 1-플루오라닐-2-요오다닐-에탄 (150 mg, 0.9 mmol) 용액에 수소화나트륨 (3 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하여, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 tert-부틸 (2-플루오로에틸)(5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 67%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 438.9; RT = 2.25분 (방법 B).
단계 6: 2-(4-(6-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민
트리플루오로아세트산 (10.0 mL) 중의 tert-부틸 (2-플루오로에틸)(5-(4-(6-니트로벤조[d]티아졸-2-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 철 분말 (500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 (30 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 크루드 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 100/1)로 정제하여 2-(4-(6-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)페닐)벤조[d]티아졸-6-아민 (36 mg, 33%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 365.0; RT = 1.83분.(방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91-7.60 (m, 4H), 7.09 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.57 (dt, J = 47.7, 5.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 26.3, 5.0 Hz, 2H).
화합물 J의 합성
단계 1: tert-부틸 N-(4-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트
디클로로메탄 (6 mL) 중의 4-브로마닐-N-메틸-아닐린 (600 mg, 3.22 mmol), tert-부틸 (2-메틸 프로판-2-일)옥시카르보닐 카보네이트 (2.1 g, 9.67 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (39 mg, 0.32 mmol) 및 트리에탄올아민 (977 mg, 9.67 mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 여과액 케이크를 건조시켜 tert-부틸 N-(4-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트 (350 mg, 38% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 285 [M+H]+, RT = 1.617분.
단계 2: tert-부틸 N-메틸-N-[4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]페닐]카르바메이트
톨루엔 (10 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15 g, 3.49 mmol), tert-부틸 N-(4-브로모페닐)-N-메틸-카르바메이트 (500 mg, 1.75 mmol), 탄산나트륨 (370 mg, 3.49 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (129 mg, 0.17 mmol) 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 혼합물에 첨가하여 침전물을 생성하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜 tert-부틸 N-메틸-N-[4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]페닐]카르바메이트 (300 mg, 42% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 409 [M+H]+, RT = 2.14분.
단계 3: tert-부틸 N-[5-[4-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-아민 (62 mg, 0.27 mmol), tert-부틸 N-메틸-N-[5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피리딘-2-일]카르바메이트 (110 mg, 0.27 mmol), 탄산칼륨 (85 mg, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 mg, 0.03 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 N-[5-[4-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 34% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 431 [M+H]+, RT = 1.806분.
단계 4: tert-부틸 N-[5-[4-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
메탄올 (3 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 0.09 mmol) 및 2-(플루오라닐메틸)옥시란 (70 mg, 0.93 mmol) 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[5-[4-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (35 mg, 74% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 508 [M+H]+.
단계 5: 1-플루오라닐-3-[[2-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올
1,4-디옥산/염산 중의 tert-부틸 N-[5-[4-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (35 mg, 0.07 mmol) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 건조시켜 1-플루오라닐-3-[[2-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올 (20 mg, 71% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 408 [M+H]+, RT = 1.4분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 85.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.41-5.27 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 47.8, 14.7 Hz, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.17 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
화합물 K의 합성
단계 1: 3의 합성
피리딘-3,4-디아민 (200 mg, 1.83 mmol), 4-요오다닐벤조산 (500 mg, 2.02 mmol)을 PPA (10 mL)에 혼합하고, 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 NaOH 포화 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 침전물을 여과하여 생성물 2-(4-요오도페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (560 mg, 1.74 mmol, 95.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z: 322.0 [M+H]+; RT = 1.42 (방법 A)
단계 2: 4의 합성
MeCN (50 mL) 중의 Na2CO3 (383 mg, 3.61 mmol), 2-(4-요오도페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (386 mg, 1.2 mmol), [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산 (200 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.05 mmol) 혼합물 및 물 (10 mL)을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고, 물 (20 mL)로 희석하였으며, 여과하여 백색 고체를 얻었다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20/1 에서 10/1)로 정제하여 5-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (100 mg, 0.31 mmol, 26.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z: 316.1 [M+H]+; RT = 1.11 (방법 B)
단계 3: K의 합성
DMF (2 mL) 중의 5-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (70 mg, 0.22 mmol) 용액에 K2CO3 (153 mg, 1.11 mmol) 및 1-플루오라닐-2-요오다닐-에탄 (193 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1 에서 30/1)로 정제하여 5-[4-[3-(2-플루오라닐에틸)이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (40 mg, 0.11 mmol, 49.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: ESI-MS: m/z: 362.1 [M+H]+; RT = 1.68 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.09 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 2H), 4.75-4.77 (m, 1H), 3.08 (s, 6H) ppm.
화학식 Id
일반식:
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 에티닐 아릴 22 (1.72 mmol), 요오도 피리딘 21 (1.56 mmol), 요오드화 구리 (30 mg, 0.16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (55 mg, 0.08 mmol) 혼합물 및 트리에탄올아민 (948 mg, 9.37 mmol)을 질소 대기하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/4)로 정제하여 23을 얻었다.
메탄올 (6 mL) 중의 23 (1.38 mmol) 용액 및 물 (2 mL)에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.05 g, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 이후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 1/10)로 정제하여 24를 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 아릴 보로네이트 25 (1.68 mmol), 및 24 (0.84 mmol), 탄산나트륨 (268 mg, 2.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (49 mg, 0.04 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 7/100)로 정제하여 26을 얻었다.
화합물 L의 합성
단계 1: tert-부틸 3-요오도피리딘-4-일카르바메이트
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.09 g, 5 mmol) 및 3-요오다닐피리딘-4-아민 (1.0 g, 4.55 mmol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 38/12/50)로 정제하여 tert-부틸 3-요오도피리딘-4-일카르바메이트 (1.2 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320.9; RT = 1.65분 (방법 A).
단계 2: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)에티닐)피리딘-4-일카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 1-브로마닐-4-에티닐-벤젠 (311 mg, 1.72 mmol), tert-부틸 N-(3-요오다닐피리딘-4-일)카르바메이트 (500 mg, 1.56 mmol), 요오드화 구리 (30 mg, 0.16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (55 mg, 0.08 mmol) 혼합물 및 트리에탄올아민 (948 mg, 9.37 mmol)을 질소 대기하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/4)로 정제하여 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)에티닐)피리딘-4-일카르바메이트 (515 mg, 87% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.9; RT = 1.899분 (방법 A).
단계 3: 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
메탄올 (6 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-[2-(4-브로모페닐)에티닐]피리딘-4-일]카르바메이트 (515 mg, 1.38 mmol) 용액 및 물 (2 mL)에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.05 g, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 이후 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 1/10)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (280 mg, 74% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 274.8; RT = 1.697분 (방법 A).
단계 4: 3-플루오로-4'-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)비페닐-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-플루오라닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (399 mg, 1.68 mmol), 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (230 mg, 0.84 mmol), 탄산나트륨 (268 mg, 2.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (49 mg, 0.04 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 7/100)로 정제하여 3-플루오로-4'-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)비페닐-4-아민 (123 mg, 48% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303.9; RT = 1.747분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.37 (s, 2H).
화합물 M의 합성
단계 1: tert-부틸 3-요오도피리딘-4-일카르바메이트
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.09 g, 5 mmol) 및 3-요오다닐피리딘-4-아민 (1.0 g, 4.55 mmol) 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 12/100)로 정제하여 tert-부틸 3-요오도피리딘-4-일카르바메이트 (1.2 g, 82% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 320.9; RT =1.65분 (방법 A).
단계 2: tert-부틸 3-((4-브로모페닐)에티닐)피리딘-4-일 카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 1-브로마닐-4-에티닐-벤젠 (311 mg, 1.72 mmol), tert-부틸 3-요오도피리딘-4-일카르바메이트 (500 mg, 1.56 mmol), 요오드화 구리 (30 mg, 0.16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (55 mg, 0.08 mmol) 혼합물 및 트리에탄올아민 (948 mg, 9.37 mmol)을 질소 대기하에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (15 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 석유 에테르 = 1/4)로 정제하여 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)에티닐)피리딘-4-일카르바메이트 (515 mg, 87% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 372.9; RT = 1.899분 (방법 A).
단계 3: 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
메탄올 (6 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)에티닐)피리딘-4-일카르바메이트 (515 mg, 1.38 mmol) 용액 및 물 (2 mL)에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]언덱-7-엔 (1.05 g, 6.9 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (280 mg, 74% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 274.8; RT = 1.697분 (방법 A).
tert-부틸 (5-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 2-플루오라닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (150 mg, 0.63 mmol), 2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (210 mg, 0.63 mmol), 탄산나트륨 (268 mg, 2.53 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (72 mg, 0.063 mmol) 혼합물 및 물 (3.0 mL)을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 (5-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (70 mg, 32% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS ESI-MS: m/z: 401.1 [M+H]+; RT = 1.643분 (방법 A).
단계 5: 5-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민
디클로로메탄 (3.0 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일)(메틸)카르바메이트 (70 mg, 0.17 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 혼합물 용액을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 ??칭시키고, 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액 케이크를 역상 pre-HPLC로 정제하여 5-(4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)페닐)-N-메틸피리딘-2-아민 (20 mg, 38% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 301.0; RT = 1.246분 (방법 A); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34-8.12 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.68 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
화학식 Ie
일반식:
에탄올 (50 mL) 중의 아미노 피리딘 27 (8.06 mmol), 알파-브로모케토-브로모아릴 (8.86 mmol) 및 중탄산나트륨 (744 mg, 8.86 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 이미다조피리딘 29를 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 이미다조피리딘 29 (3.3 mmol), 아릴보로네이트 25 (3.96 mmol), 탄산칼륨 (1.37 g, 9.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (241 mg, 0.33 mmol) 혼합물 및 물 (4 mL)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 30을 얻었다.
화합물 N의 합성
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올 (50 mL) 중의 5-메톡시피리딘-2-아민 (1.0 g, 8.06 mmol), 2-브로마닐-1-(4-브로모페닐)에타논 (2.46 g, 8.86 mmol) 및 중탄산나트륨 (744 mg, 8.86 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.5 g, 49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303.
단계 2: tert-부틸 5-(4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 3.3 mmol), tert-부틸 N-메틸-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.32 g, 3.96 mmol), 탄산칼륨 (1.37 g, 9.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (241 mg, 0.33 mmol) 혼합물 및 물 (4 mL)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(4-(6-메톡시이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (1.3 g, 78% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 431[M+H]+.
단계 3: 2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-올
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (1.5 g, 3.48 mmol) 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 삼브롬화 붕소 (8.7 mL, 17.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 ??칭시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 2-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-올 (800 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 317 [M+H]+.
단계 4: 1-플루오로-3-(2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)프로판-2-올
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 2-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-올 (600 mg, 1.9 mmol), 2-(플루오라닐메틸)옥시란 (1.44 g, 18.97 mmol) 및 탄산칼륨 (785 mg, 5.69 mmol) 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 1-플루오라닐-3-[2-[4-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]옥시-프로판-2-올 (201 mg, 26% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z = 393[M+H]+, RT = 1.653분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.705 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.833 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
화합물 O의 합성
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올 (50 mL) 중의 5-메톡시피리딘-2-아민 (1.0 g, 8.06 mmol), 2-브로마닐-1-(4-브로모페닐)에타논 (2.5 mg, 8.86 mmol) 및 중탄산나트륨 (744 mg, 8.86 mmol)을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.5 g, 49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 303.
단계 2: 5-(4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (196 mg, 0.79 mmol), 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.66 mmol), 탄산칼륨 (273 mg, 1.98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (48 mg, 0.07 mmol) 혼합물 및 물 (0.6 mL)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 5-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (200 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 345.
단계 3: 2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-올
디클로로메탄 (2 mL) 중의 5-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (200 mg, 0.58 mmol) 용액에 삼브롬화 붕소 (1.5 mL, 2.9 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였으며, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 ??칭시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 2-[4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-올 (180 mg, 74% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 331.
단계 4: 1-(2-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-3-플루오로프로판-2-올
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 2-[4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-올 (130 mg, 0.39 mmol), 2-(플루오라닐메틸)옥시란 (299 mg, 3.93 mmol) 및 탄산칼륨 (163 mg, 1.18 mmol) 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 1-[2-[4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]옥시-3-플루오라닐-프로판-2-올 (30 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 407, RT = 1.805분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.08 (s, 6H).
화합물 P의 합성
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (50 mL) 중의 5-니트로피리딘-2-아민 (1.0 g, 7.19 mmol), 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄-1-온 (2.2 g, 7.91 mmol) 및 중탄산나트륨 (664 mg, 7.91 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘 (800 mg, 16% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 318.
단계 2: 2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-니트로-이미다조[1,2-a]피리딘 (800 mg, 2.51 mmol), 철 (704 mg, 12.57 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (673 mg, 12.57 mmol) 혼합물, 메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 (500 mg, 57% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 288.
단계 3: tert-부틸 5-(4-(6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 (500 mg, 1.74 mmol), [6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]보론산 (569 mg, 2.26 mmol), 탄산칼륨 (718 mg, 5.21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (127 mg, 0.17 mmol) 혼합물 및 물 (0.6 mL)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(4-(6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (400 mg, 32% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 416.
단계 4: tert-부틸 5-(4-(6-(3-플루오로-2-하이드록시프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트
메탄올 (2 mL) 중의 2-(플루오라닐메틸)옥시란 (183 mg, 2.41 mmol) 및 tert-부틸 5-(4-(6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.24 mmol) 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(4-(6-(3-플루오로-2-하이드록시프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (80 mg, 67% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 492.
단계 5: 1-플루오로-3-(2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)프로판-2-올
디클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 5-(4-(6-(3-플루오로-2-하이드록시프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐)피리딘-2-일(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (70 mg, 0.61 mmol) 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 1-플루오로-3-(2-(4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)프로판-2-올 (31 mg, 39% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 392, RT = 1.647분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.745 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
화합물 Q의 합성
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올 (250 mL) 중의 5-메톡시피리딘-2-아민 (5 g, 40.28 mmol), 2-브로마닐-1-(4-브로모페닐)에타논 (11.2 g, 40.3 mmol) 및 탄산 수소 나트륨 (3.4 g, 40.48 mmol) 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (4/1) 혼합물로 슬러리화하여, 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (6.88 g, 53% 수율)을 얻었다. LC-MS: m/z= 303 (M+H)+, 체류 시간 1.311분 (방법 A).
단계 2: 6-메톡시-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
1,4-디옥산 (150 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-6-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘 (5.8 g, 19.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (5.8 g, 22.84 mmol), 아세트산칼륨 (3.77 g, 38.47 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.7 g, 0.96 mmol) 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에틸 아세테이트 =5/1)로 정제하여 6-메톡시-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 (8.5 g, 91% 수율)을 얻었다. LC-MS: m/z= 351 (M+H)+, 체류 시간 1.995분 (방법 A).
단계 3: 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (90 mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (6.4 g, 57.08 mmol) 용액에 브로모숙신이미드 (10.67 g, 59.94 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄 (150 mL × 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (8.5 g, 78 % 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 191(M+H)+, 체류 시간 1.506분 (방법 A).
단계 4: 5-브로모-6-플루오로-N,N-디메틸피리딘-2-아민
디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (6.2 g, 32.46 mmol) 용액에 수소화나트륨 (3.25 g, 81.15 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 요오다닐메탄 (13.82 g, 97.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수 (100 mL × 3)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-브로마닐-6-플루오라닐-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (6.5 g, 91% 수율)을 녹색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=219(M+H)+, 체류 시간 1.239분 (방법 A).
단계 5: 6-플루오라닐-5-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (75 mL) 중의 5-브로마닐-6-플루오라닐-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (1.97 g, 8.99 mmol), 6-메톡시-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘 (3.15 g, 8.99 mmol), 탄산나트륨 (1.91 g, 17.99 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (332.79 mg, 0.45 mmol) 혼합물 및 물 (15 mL)을 질소 대기하에서 90℃로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 6-플루오라닐-5-[4-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)페닐]-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (1.2 g, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z=363 (M+H)+, 체류 시간 5.020분 (방법 A). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94-7.82 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (s, 6H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 157.65, 148.96, 144.48, 142.55, 142.05, 142.00, 134.04, 132.93, 128.57, 128.54, 125.97, 120.20, 117.39, 110.55, 109.14, 107.58, 107.30, 103.96, 56.58, 38.09.
화합물 R의 합성
단계 1: 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중의 4-플루오라닐피리딘-2-아민 (2.35 g, 20.96 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (3.92 g, 22.01 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 22%)로 정제하여 5-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-2-아민 (3.3 g, 17.277 mmol, 82.425% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z= 250.0 (M-55)+, 체류 시간: 2.07분.
단계 2: 5-브로모-4-플루오로-2-요오도피리딘
아세토니트릴 (50 mL) 중의 5-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-2-아민 (3 g, 9.74 mmol), tert-부틸 아질산 (1.51 g, 14.61 mmol) 및 요오드화구리(I) (2.78 g, 14.61 mmol) 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 10%)로 정제하여 5-브로마닐-4-플루오라닐-2-요오다닐-피리딘 (1 g, 3.3126 mmol, 34.006% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z= 250.0(M-55)+, 체류 시간: 2.16분.
단계 3: Tert-부틸 5-브로모-4-플루오로-2,3'-비피리딘-6'-일(메틸)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 5-브로마닐-4-플루오라닐-2-요오다닐-피리딘 (500 mg, 1.66 mmol), (6-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)보론산 (396.63 mg, 1.57 mmol), 탄산칼륨 (571.42 mg, 4.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (191.3 mg, 0.17 mmol) 혼합물 및 물 (1 mL)을 질소 대기하에서 90℃로 3~4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄=0~15%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-(5-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (310 mg, 0.811 mmol, 48.967% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: m/z= 383.8(M+H)+, 체류 시간: 2.41분.
단계 4: Tert-부틸 2-(6'-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-4-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-(5-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (310 mg, 0.81 mmol) 및 tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로 [2,3-c] 피리딘-1-카르복실레이트 (452.58 mg, 0.89 mmol) 용액에 요오드화구리(I) (11.19 mg, 0.08 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (93.67 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에서 100℃로 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0~30%)로 정제하여 tert-부틸 2-[4-플루오라닐-6-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-3-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.2695 mmol, 33.224% 수율)를 오일로서 얻었다. LCMS: m/z= 520.3(M+H)+, 체류 시간: 2.24분.
단계 5: 4-플루오로-N-메틸-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-2,3'-비피리딘-6'-아민 (화합물 R)
디클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부틸 2-[4-플루오라닐-6-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시 카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-3-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.27 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (307.23 mg, 2.69 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 5-[4-플루오라닐-5-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸-피리딘-2-아민 (3 mg, 0.0094 mmol, 3.4865% 수율)을 고체로서 얻었다.
LCMS: m/z= 320.1(M+H)+, 체류 시간: 1.70분, 순도 100% (UV 254).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 9.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.91 ~8.78 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 17.8 Hz, 3H).
화합물 S의 합성
단계 1: 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (2.8 g, 24.98 mmol) 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.67 g, 26.22 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (3.91 g, 20.471 mmol, 81.965% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 193.0 (M+H) +, 체류 시간: 1.64분 (방법 B).
단계 2: 3-브로모-2-플루오로-6-요오도피리딘
아세토니트릴 (30 mL) 중의 5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-아민 (3.3 g, 17.28 mmol), tert-부틸 아질산 (2.67 g, 25.92 mmol) 및 요오드화구리(I) (4.94 g, 25.92 mmol) 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 3-브로마닐-2-플루오라닐-6-요오다닐-피리딘 (2.1 g, 6.9564 mmol, 40.263% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 302.6 (M+H) +, 체류 시간: 1.89 분 (방법 A).
단계 3: Tert-부틸 2-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.98 mmol), 3-브로마닐-2-플루오라닐-6-요오다닐-피리딘 (357 mg, 1.18 mmol), 요오드화구리(I) (18 mg, 0.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (113 mg, 0.09 mmol) 및 플루오르화 세슘 (29 mg, 0.19 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 50℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용리하는 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (400mg, 54.84% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 392 (M) +, 체류 시간: 1.991분 (방법 A).
단계 4: Tert-부틸 2-[6-플루오라닐-5-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.76 mmol) 및 [6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]보론산 (289 mg, 1.14 mmol) 용액 및 물 (5 mL)에 탄산칼륨 (316 mg, 2.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (88 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에서 85℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켜 크루드 생성물 (300 mg, 22.47% 수율, 순도 54%)을 오일로서 얻었고, 이를 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: m/z=520(M+H) +, 체류 시간: 2.220분 (방법 B).
단계 5: 5-[2-플루오라닐-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]-N-메틸-피리딘-2-아민
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-[6-플루오라닐-5-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시 카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.384 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 적가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 5-[2-플루오라닐-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]-N-메틸-피리딘-2-아민 (26 mg, 21.15% 수율)을 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 320.0(M+H)+, 순도 100% (UV 254), 체류 시간: 1.725분 (방법 C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
화합물 T의 합성
단계 1: 4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중의 4-플루오라닐피리딘-2-아민 (2.0 g, 17.84 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (4.81 g, 21.40 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-30%)로 정제하여 4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (2.0 g, 47.10% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 238 (M+H)+, 체류 시간: 1.682분 (방법 B).
단계 2: 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘
아세토니트릴 (30 mL) 중의 4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (1.5 g, 6.3 mmol), tert-부틸 아질산 (3.2 g, 31.42 mmol) 및 브롬화구리(I) (4.47 g, 31.51 mmol) 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘 (800 mg, 37.843% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: MS 없음, 체류 시간: 1.89분 (방법 A).
단계 3: Tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘 (431 mg, 1.42 mmol) 및 [6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]보론산 (300 mg, 1.19 mmol) 용액 및 물 (5 mL)에 탄산나트륨 (378 mg, 3.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (137 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-10%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (200 mg, 40.44% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 381 (M) +, 체류 시간: 2.141분 (방법 A).
단계 4: Tert-부틸 2-[4-플루오라닐-5-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (200 mg, 0.52 mmol), tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (291 mg, 0.57 mmol), 요오드화구리(I) (7 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (60 mg, 0.05 mmol) 및 플루오르화 세슘 (15.8 mg, 0.10 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 50℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄=0-10%)로 정제하여 tert-부틸 2-[4-플루오라닐-5-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 47.81% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=520(M+H)+, 체류 시간: 2.190분 (방법 B).
단계 5: 5-[4-플루오라닐-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]-N-메틸-피리딘-2-아민
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-[4-플루오라닐-5-[6-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시 카르보닐]아미노]피리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.217 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 5-[4-플루오라닐-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)피리딘-3-일]-N-메틸-피리딘-2-아민 (41 mg, 59.43% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 320.0(M+H)+, 순도: 100% (UV 254), 체류 시간: 1.363분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H).
화합물 U의 합성
단계 1: 6-플루오로-5-요오도피리딘-2-아민
아세토니트릴 (10 mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (500 mg, 4.46 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (833 mg, 4.68 mmol) 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 6-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (700 mg, 2.853 mmol, 64% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=239(M+H)+.
단계 2: 6-브로모-2-플루오로-3-요오도피리딘
아세토니트릴 (20 mL) 중의 6-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (700 mg, 2.94 mmol), tert-부틸 아질산 (1516 mg, 14.7 mmol) 및 브롬화구리(I) (2117 mg, 14.71 mmol) 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-요오도피리딘 (600 mg, 1.75mmol, 59.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: MS 없음.
단계 3: 6-브로모-3-(1-에톡시비닐)-2-플루오로피리딘
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 6-브로모-2-플루오로-3-요오도피리딘 (500 mg, 1.66 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9565 mg, 8.28 mmol) 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =3/1)로 정제하여 6-브로모-3-(1-에톡시비닐)-2-플루오로피리딘 (200 mg, 0.761 mmol, 45.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=246(M+H)+.
단계 4: 1-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에타논
디클로로메탄 (3 mL) 중의 6-브로모-3-(1-에톡시비닐)-2-플루오로피리딘 (150 mg, 0.61 mmol) 및 염산 (디옥산 중 4 N, 0.76 mL, 3.05 mmol) 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 Pre-TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 =10/1)로 정제하여 1-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에타논 (90 mg, 0.366 mmol, 60.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: MS 없음.
단계 5: 2-브로모-1-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)에타논
1-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)에타논 (50 mg, 0.23 mmol), N-브로모숙신이미드 (41 mg, 0.23 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (4.5 mg, 0.023 mmol) 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 2-브로마닐-1-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)에타논 (60 mg, 0.1253 mmol, 54.63% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 크루드 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: MS 없음.
단계 6: 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올 (5 mL) 중의 2-브로마닐-1-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)에타논 (132 mg, 0.44 mmol), 5-메톡시피리딘-2-아민 (50 mg, 0.40 mmol) 및 NaHCO3 (37 mg, 0.44 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =2/1)로 정제하여 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (20 mg, 0.043 mmol, 10.8% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=322(M+H)+.
단계 7: 6-플루오로-5-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N,N-디메틸-2,3'-비피리딘-6'-아민
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 2-(6-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (20 mg, 0.06 mmol), [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산 (15.5 mg, 0.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.2 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (0.09 mL, 0.19 mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =5/1)로 정제하여 6-플루오로-5-(6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N,N-디메틸-2,3'-비피리딘-6'-아민 (5.5 mg, 0.015 mmol, 24.38% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=364(M+H)+, 순도 100% (214 nm), Rt= 4.067. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.854 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.600 (m, 1H), 8.361 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.286 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.180 (dd, J = 9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 7.925 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.538 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.090 (dd, J = 10.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.751 (d, J = 8.8Hz, 3H), 3.802 (s, 3H), 3.116 (s, 6H).
화합물 V의 합성
단계 1: 1-(2-브로모벤조[d]티아졸-6-일아미노)-3-플루오로프로판-2-올
메탄올 (50 mL) 중의 2-브로모벤조[d]티아졸-6-아민 (1 g, 4.58 mmol) 용액에 2-(플루오로메틸)옥시란 (1.74g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄=0-30%)로 정제하여 1-(2-브로모벤조[d]티아졸-6-일아미노)-3-플루오로프로판-2-올 (1.74 g, 75.3%, 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 304 (M+H)+, 체류 시간: 1.651분 (방법 B).
단계 2: Tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 2-브로마닐-5-요오다닐-피리딘 (637 mg, 2.24 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (500 mg, 1.49 mmol) 용액 및 물 (5 mL)에 탄산칼륨 (619 mg, 4.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (172 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 =0-10%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (400 mg, 71.93% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 364 (M+H)+, 체류 시간: 2.136분 (방법 B).
단계 3: Tert-부틸 N-메틸-N-[5-(6-트리부틸스타닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트
건조 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (380 mg, 1.04 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (0.62 mL, 1.25 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스타난 (509 mg, 1.56 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르=0~10%)로 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[5-(6-트리부틸스타닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (180 mg, 25.53% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z= 574 (M)+, 체류 시간: 2.101분 (방법 A).
단계 4: Tert-부틸 N-[5-[6-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-[(2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-3-플루오라닐-프로판-2-올 (85 mg, 0.27 mmol), tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.30 mmol), 요오드화구리(I) (3.8 mg, 0.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (32 mg, 0.02 mmol) 및 플루오르화 세슘 (4.23 mg, 0.02 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 / 디클로로메탄=0~30%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-[6-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (38 mg, 24.63% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 510 (M)+, 체류 시간: 1.982분 (방법 A).
단계 5: 1-플루오라닐-3-[[2-[5-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[6-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 0.07 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 1-플루오라닐-3-[[2-[5-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올 (11 mg, 34.22% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 410(M+H)+, 순도 100% (UV 254), 체류 시간: 1.570분, (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 41.3, 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 23.5, 6.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.46 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 27.9, 21.2 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
화합물 W의 합성
단계 1: Tert-부틸 N-[5-(5-브로마닐피리딘-2-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리딘 (637 mg, 2.24 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (500 mg, 1.49 mmol) 용액 및 물 (5 mL)에 탄산칼륨 (619 mg, 4.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (172 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (380 mg, 69.73% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 364 (M+H)+, 체류 시간: 2.143분 (방법 B).
단계 2: Tert-부틸 N-메틸-N-[5-(6-트리부틸스타닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트
건조 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-(6-브로마닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (380 mg, 1.04 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (0.62 mL, 1.25 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스타난 (509 mg, 1.56 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르=0-10%)로 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[5-(6-트리부틸스타닐피리딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (150 mg, 25.03% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z= 574 (M)+, 체류 시간: 2.277분 (방법 A).
단계 3: Tert-부틸 N-[5-[5-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-2-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-[(2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-3-플루오라닐-프로판-2-올 (85 mg, 0.27 mmol), tert-부틸 2-트리부틸스타닐피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.30 mmol), 요오드화구리(I) (3.8 mg, 0.02 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32 mg, 0.02 mmol) 및 플루오르화 세슘 (4.23 mg,0.02 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 / 디클로로메탄=0-30%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-[6-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (15 mg, 10.56% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 510 (M)+, 체류 시간: 2.135분 (방법 B).
단계 4: 1-플루오라닐-3-[[2-[5-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]피리딘-2-일]-1,3-벤조 티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[6-[6-[(3-플루오라닐-2-옥시다닐-프로필)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]피리딘-3-일]피리딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (35 mg, 0.06 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 1-플루오라닐-3-[[2-[5-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]피리딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]프로판-2-올 (6 mg, 21.33% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 410(M+H)+, 순도 100% (UV 254), 체류 시간: 1.763분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 - 6.86 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 (dddd, J = 24.1, 15.1, 9.6, 4.4 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.30 - 2.88 (m, 2H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
화합물 X의 합성
단계 1: 5-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민
디옥산 (12 mL) 중의 3-브로마닐-2-플루오라닐-6-요오다닐-피리딘 (500 mg, 1.60 mmol), [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산 (250mg, 1.50 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (105 mg, 0.15 mmol), 탄산나트륨 (625 mg, 4.8 mmol) 혼합물 및 물 (4 mL)을 질소 대기하에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-10%)로 정제하여 5-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (400 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z=297[M+H]+; RT=2.000분 (방법 B).
단계 2: 5-(6-플루오라닐-5-트리부틸스타닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 5-(5-브로마닐-6-플루오라닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (600 mg, 2.02 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (194 mg, 3.03 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스타난 (989 mg, 3.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-6%)로 정제하여 5-(6-플루오라닐-5-트리부틸스타닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (800 mg, 66% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z=506 [M]+; RT = 2.096분. (방법 B)
단계 3: 1-[[2-[6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-플루오라닐-피리딘-3-일]-1,3-벤조 티아졸-6-일]아미노]-3-플루오라닐-프로판-2-올
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1-[(2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-일)아미노]-3-플루오라닐-프로판-2-올 (56 mg, 0.27 mmol), 5-(6-플루오라닐-5-트리부틸스타닐-피리딘-2-일)-N,N-디메틸-피리딘-2-아민 (100 mg, 0.195 mmol), 요오드화구리(I) (3.4 mg, 0.018 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.018 mmol) 및 플루오르화 세슘 (2.73 mg, 0.018 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 90℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 / 디클로로메탄=0-30%)로 정제하여 1-[[2-[6-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-플루오라닐-피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-일]아미노]-3-플루오라닐-프로판-2-올 (44 mg, 53.22% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS: m/z= 442(M+H)+, 순도 100% (UV 254), 체류 시간: 2.037분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.38 (m, 1H), 5.73 - 4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.87 - 2.82 (m, 1H).
화합물 Y의 합성
단계 1: Tert-부틸 N-(5-브로마닐피리미딘-2-일)-N-메틸-카르바메이트
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중의 5-브로마닐-N-메틸-피리미딘-2-아민 (4 g, 21.27 mmol), tert-부틸(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 카보네이트 (9 g, 42.54 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (260 mg, 2.13 mmol) 및 트리에틸아민 (6 g, 63.8 mmol) 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(5-브로마닐 피리미딘-2-일)-N-메틸-카르바메이트 (5.5 g, 19.0 mmol, 89.728% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=232(M-56+H)+, 순도 100%(UV 254 nm). 체류 시간: 2.06분.
단계 2: (2-((Tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피리미딘-5-일)보론산
1,4-디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-브로마닐 피리미딘-2-일)-N-메틸-카르바메이트 (4 g, 13.88 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (5.29 g, 20.82 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II) (205.6 mg, 0.28 mmol), 아세트산칼륨 (4.08 g, 41.65 mmol) 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 (2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노) 피리미딘-5-일)보론산 (3 g, 10.669 mmol, 76.857% 수율)을 얻었다. LC-MS: m/z=324(M-56+H)+, 순도 100%(UV 254 nm). 체류 시간: 1.31분.
단계 3: 6-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민
아세토니트릴 (50 mL) 중의 6-플루오라닐피리딘-2-아민 (3.0 g, 17.84 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (5.2 g, 29.43 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 0~30%)로 정제하여 6-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (5.0 g, 73.01% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=238 (M+H)+, 체류 시간: 1.529분 (방법 B).
단계 4: 6-브로마닐-2-플루오라닐-3-요오다닐-피리딘
아세토니트릴 (30 mL) 중의 6-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (4.0 g, 16.8 mmol), tert-부틸 아질산 (2.5 g, 25.2 mmol) 및 브롬화구리(I) (3.5 g, 25.2 mmol) 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 =0~10%)로 정제하여 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘 (2.5 g, 44.34% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: Ms 없음, 체류 시간: 2.088분 (방법 B).
단계 5: (6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-트리부틸-스타난
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 6-브로마닐-2-플루오라닐-3-요오다닐-피리딘 (1.4 g, 4.63 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (1.9 mL, 4.63 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스타난 (2.26 g, 6.95 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-6%)로 정제하여 (6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-트리부틸-스타난 (800 mg, 37.09% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 7.57 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.36-1.93 (m, 12H), 1.77-1.22 (m, 6H), 0.57 (dd, J = 82.9, 42.7 Hz, 9H).
단계 6: 2-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-아민 (150 mg, 0.65 mmol), (6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-트리부틸-스타난 (319 mg, 0.68 mmol), 요오드화구리(I) (9 mg, 0.06 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (75 mg, 0.06 mmol) 및 플루오르화 세슘 (15.8 mg, 0.10 mmol) 혼합물을 질소 대기하에서 60℃로 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였으며, 무수 황산염 상에서 건조시키고, 감압하에서 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (메탄올 / 디클로로메탄=0~10%)로 정제하여 2-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (100 mg, 36.75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=325(M+H)+, 체류 시간: 2.028분 (방법 B).
단계 7: Tert-부틸 N-[5-[5-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-플루오라닐-피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트
디옥산 (12 mL) 중의 2-(6-브로마닐-2-플루오라닐-피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (100 mg, 0.30 mmol), [2-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리미딘-5-일]보론산 (117 mg, 0.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (127 mg, 0.92 mmol) 혼합물 및 물 (4 mL)을 질소 대기하에서 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 =0-10%)로 정제하여 tert-부틸 N-[5-[5-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-플루오라닐-피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 28.65% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: m/z=453[M+H]+; RT=2.026분(방법 B).
단계 8: 2-[2-플루오라닐-6-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민
디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[5-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-플루오라닐-피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 환류하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 2-[2-플루오라닐-6-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 (3 mg, 9.63% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z= 352(M+H)+, 순도 100% (UV 254), 체류 시간: 3.360분 (방법 B); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J = 76.2, 68.1 Hz, 2H), δ 8.79 (dd, J = 76.2, 68.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.89 (s, 6H).
화합물 Z의 합성
단계 1: 4-플루오로-5-요오도피리딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-플루오라닐피리딘-2-아민 (500 mg, 4.46 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (880 mg, 4.94 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (700 mg, 2.9 mmol, 66% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=239(M+H)+, 순도 100% (UV 254 nm). 체류 시간: 1.70분.
단계 2: 2-브로모-4-플루오로-5-요오도피리딘
아세토니트릴 (15 mL) 중의 4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘-2-아민 (500 mg, 2.1 mmol) 용액에 tert-부틸 아질산 (1080 mg, 10.47 mmol) 및 브롬화구리(I) (1490 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘 (180 mg, 0.5366 mmol, 25.54% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: MS 없음, 순도 90% (UV 254 nm). 체류 시간 2.01분
단계 3: 2-브로모-4-플루오로-5-(트리부틸스타닐)피리딘
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 2-브로마닐-4-플루오라닐-5-요오다닐-피리딘 (100 mg, 0.3300 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (0.2 mL, 0.5000 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 트리부틸클로로스타난 (163.33 mg, 0.5000 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여 (6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)-트리부틸-스타난 (100 mg, 0.2150 mmol, 64.916% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS: MS 없음. 순도 90% (UV 254 nm). 체류 시간: 2.65분
단계 4: 2-(6-브로모-4-플루오로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg, 0.02 mmol) 용액에 요오드화구리(I) (4 mg, 0.03 mmol), 플루오르화 세슘 (4 mg, 0.0300 mmol), (6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)-트리부틸-스타난 (100 mg, 0.22 mmol) 및 2-브로마닐-1,3-벤조티아졸-6-아민 (50 mg, 0.2200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 2-(6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (70 mg, 0.1188 mmol, 54.418% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z = 324(M+H)+, 순도 54%(UV 254 nm). 체류 시간: 1.81분.
단계 5: Tert-부틸 5-(5-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 2-(6-브로마닐-4-플루오라닐-피리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 (40 mg, 0.1200 mmol) 용액에 [2-[메틸-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]아미노]피리미딘-5-일]보론산 (46 mg, 0.1800 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.3800 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-(6-아미노벤조[d]티아졸-2-일)-4-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일(메틸)카르바메이트 (15 mg, 0.03 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=453(M+H)+, 순도 33% (UV 254 nm). 체류 시간: 2.01분.
단계 6: 2-(4-플루오로-6-(2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-6-아민
디클로로메탄 (4 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[5-(6-아자닐-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-플루오라닐-피리딘-2-일]피리미딘-2-일]-N-메틸-카르바메이트 (15 mg, 0.0400 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 2-[4-플루오라닐-6-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]피리딘-3-일]-1,3-벤조티아졸-6-아민 (3 mg, 0.0083 mmol, 18.876% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z=353(M+H)+, 순도 98%(UV 254 nm). 체류 시간: 3.35분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, 1H), 9.10 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.89 (d, 3H).
생물학적 실험
인간 타우 단백질의 발현 및 정제
재료:
pET41a-타우 야생형
원샷® BL21(DE3) 화학적 컴피턴트 E. coli (Invitrogen, C600003)
카나마이신 황산염 (Sangon Biotech, A506636)
IPTG (Sangon Biotech, A100487)
Pipes 버퍼 (100 mM Pipes, pH6.8, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO4)
Hepes 버퍼 (25 mM Hepes, pH7.2, 0.1 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 100 mM NaCl)
Q-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (GE Healthcare, 17-0510-01)
SP-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (GE Healthcare, 17-0729-01)
절차:
단백질 발현:
단계 1: 발현 플라스미드 pET41a-타우 야생형 1 ㎕를 하나의 원샷® BL21(DE3) 화학적 컴피턴트 E. coli로 얼음 상에서 30분 동안 형질전환한다.
단계 2: 42℃에서 90초 동안 열 충격 그리고 얼음 상에서 2분, 37℃에서 30분 동안 회복(recovery), LB(Kan+) 한천 플레이트에 소량을 플레이팅하여 37℃에서 밤새 배양한다.
단계 3: 50 ㎍/mL의 카나마이신을 포함한 200 mL의 액체 배양에서 단일 콜로니를 선택하고 재현탁하여 스타터 배양물을 생산한다. 스타터 배양물을 접종하고 37℃에서 밤새 200rpm으로 쉐이킹한다.
단계 4: 100X 희석 스타터를 새로운 배양 배지(Kan+)에 첨가하고 OD600=0.8이 될 때까지 37℃에서 200rpm으로 쉐이킹한다.
단계 5: IPTG(최종 농도 1 mM)를 첨가하고 단백질을 3시간 동안 발현시킨다.
단계 6: 세포 펠렛을 수집하고 정제를 위해 -80℃에서 보관한다.
단백질 정제:
단계 1: 세포 펠렛을 Pipes 버퍼에 재현탁시켰다.
단계 2: 소니케이션 및 원심분리 (15,000rpm, 4℃에서 15분)
단계 3: 상층액을 20분 동안 비등 수조(boiling water bath)에 넣은 다음 원심분리하였다. 상층액 중의 열-안정성 단백질을 Q-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (20 mL)에 로딩하였다.
단계 4: 타우를 함유하는 통과액(flow through)을 SP-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (10 mL)에 로딩하고, 0.2 M NaCl를 함유하는 Pipes 버퍼로 용출하였다.
단계 6: 타우를 함유하는 분획물을 모아서 농축하고, Hepes 버퍼에 대해 투석하여 -80℃에서 보관하였다.
단계 7: SP-통과액을 Q-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (20 mL)과 SP-세파로오스 패스트 플로우 컬럼 (10 mL)에 다시 재로딩하고, 0.2 M NaCl를 함유하는 Pipes 버퍼로 용출하였다.
단계 8: 타우를 함유하는 분획물을 모아서 농축하고, Hepes 버퍼에 대해 투석하여 -80℃에서 보관하였다. 단계 6-7을 두 번 반복하여, 상기 모든 용출 생성물을 수집하고 농축하였다.
생물학적 분석
시험관내 형광 정량적 타우 결합 분석
2 μM의 재조합 타우 단백질 및 15 μM의 헤파린을 30 mM Tris (pH 7.5) 버퍼에서 밤새 37℃로 인큐베이션하여 섬유화시켰다. 이후, 30 mM Tris 버퍼 (pH 7.5)에 희석된 0.04 μM의 재조합 타우 단백질을 (1% DMSO를 함유한) 시험 화합물과 1시간 동안 반응시켰다. 형광 측정 데이터와 관련하여, 결합 포화 곡선을 생성하였고 매개변수 추정법은 Prism 소프트웨어 (GraphPad)를 사용하여 수행하였다. 각 시험 화합물에 대한 Kd 값을 측정하였다. 표 A는 예시적인 시험 화합물의 Kd 값을 나열한다.
표 A
시험관내 형광 경쟁 결합 분석
시험관내 형광 경쟁 결합 분석은 이전에 보고된 바와 같이 수행하였다1. 알츠하이머병 환자의 측두엽 피질로부터 유래된 냉동 조직을 프로테아제 억제제 칵테일 (cOmpleteTM, EDTA-free; Roche)이 함유된 50 mM Tris-HCl 버퍼, pH 7.4에서 균질화하였으며, 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 동종 또는 이종 차단을 갖는 방사성리간드(radioligand) 결합을 분석하고자, 이러한 균질물(100 ㎍ 조직)을 10% 에탄올을 함유하는 Tris-HCl 버퍼, pH 7.4에서 10-11-10-6 M 범위의 다양한 농도로 표지되지 않은 PBB3의 부재 또는 존재하에서 5 nM [11C]PBB3 (몰 방사능: 100-150 GBq/μmol)와 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. [11C]PBB3의 비-특이적 결합은 5×10-7 M PBB3의 존재하에서 측정하였다. 샘플은 한 번만 제공되었으며, 특이적 방사성리간드 결합은 pmol/g 조직으로 측정되었다. 억제 상수 (Ki) 및 변위 백분율은 비-선형 회귀를 사용하여 GraphPad Prism 버전 6.0 (GraphPad Software)을 사용한 Cheng-Prusoff 방정식으로부터 파생된 단일-부위 및 2-부위 결합 모델에 농도-결합 플롯을 피팅한 다음, 모델 선택을 위한 F-시험을 하여 결정하였다. 단일-부위 동종 차단 모델에서, 해리상수 (Kd)는 하기 함수를 사용하여 동종 경쟁 결합으로부터 계산하였다:
Kd=K i =IC50-방사성리간드
여기서 IC50 및 [방사성리간드]는 각각 50% 억제를 유도하는 경쟁자의 농도 및 방사성리간드 농도를 나타낸다. [11C]PBB3 및 표지되지 않은 PBB3를 사용한 실험은 화합물의 광 변환을 피하고자 희미한 조명 조건에서 수행되었다. 표 B는 예시적인 시험 화합물의 Ki 값을 나열한다.
표 B
형광 염색에 의한 조직학적 검사
형광 결합 평가는 이전에 보고된 바와 같이 수행하였다1. PBB3 및 시험 화합물을 사용한 형광 표지를 위해, AD 뇌의 탈파라핀화된 측두엽 피질 섹션을 0.001% (W/V)의 PBB3 또는 시험 화합물을 포함하는 50% 에탄올에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 샘플을 50% 에탄올로 5분 동안 헹구고, 증류수에 3분 동안 두 번 담근 다음, 비-형광 마운팅 배지(VECTASHIELD; Vector Laboratories)에 마운팅하였다. 형광 이미지는 PBB3 용으로 주문 제작한 필터 큐브 (391-437 ㎚에서 여기 밴드-패스 및 458 ㎚ 컷오프의 억제 로우-패스가 장착된 DM4000 현미경 (Leica)을 사용하여 캡처하였다. 형광 결합 평가에서, 타우 응집체와 화합물의 반응성은 '0' (표지 없음), '1' (미약한 표지), '2'(PBB3보다 약함) 및 '3'(PBB3와 동등하거나 보다 큼)으로 반정량적으로 평가하였다. '0.5' 점수는 두 정수 점수 0과 1의 중간 조건을 나타낸다. '1.5' 점수는 두 정수 점수 1과 2의 중간 조건을 나타낸다. '2.5' 점수는 두 정수 점수 2와 3의 중간 조건을 나타낸다. 표 C는 예시적인 시험 화합물의 점수를 나열한다.
표 C
깨어있는 동물의 라이브 이광자 이미징
깨어있는 동물의 라이브 이미징은 이전에 보고된 바와 같이 이광자 레이저 스캐닝 현미경으로 수행하였다2. 두개골 윈도우 배치를 위해, 6-13 개월령의 rTg4510 타우 형질전환 마우스3는 안면마스크를 통해 공기, 산소, 및 이소플루란의 혼합물 (유도의 경우 3-5%, 수술의 경우 2%)로 마취하였으며, 두개골 윈도우 (직경 3-4 ㎜)는 'Seylaz-Tomita 방법'4에 따라 미골부(caudal) 1.8 ㎜ 및 브레그마(bregma) 측면 2.5 ㎜를 중심으로 하여 좌측 체성감각 피질 상에 배치하였다. 주문 제작한 금속판을 두개골 윈도우 상의 중심에 있는 7-㎜-직경 구멍을 통해 두개골에 부착하였다. 만성 두개골 윈도우를 준비하는 방법은 이전에 Takuwa 등5에 의해 상세하게 보고되었다. 모든 이미징 실험은 두개골 윈도우 생성 최소 2주후 수행하였다. 혈관 및 병리학적 타우 봉입체는 각각 설포로다민 101 (SR101; MP Biomedicals, Irvine, CA) 및 PBB3 또는 시험 화합물로 형광 표지하였다. SR101을 식염수에 5 mM로 용해시키고, PBB3 또는 시험 화합물은 DMSO (Wako):식염수= 1:1 용액에 0.05% (W/V)로 용해시켰다. 두 용액 100 ㎕를 이미징 실험의 시작 직전에 마우스의 복강내로 주사하였다. (각각 시험-화합물 및 PBB3 실험으로 구성된) 동일한 실험 세트의 실험이 동일한 rTg4510 타우 형질전환 마우스에서 대략 1주일 간격으로 순차적으로 수행된 점을 유의해야 한다. 이미징 세션을 위해, 깨어있는 동물을 이전에 기술된 바와 같이 주문 제작한 장치에 배치하였다5. 간략하게, 동물의 두상에 있는 금속판을 주문 제작한 정위 장치에 나사로 고정한 다음, 상기 동물을 공기의 흐름을 사용하여 부유하는 스티로폼 공 위에 올려놓아, 동물의 두상이 장치에 고정되어 있으면서 동물이 공 위에서 자유롭게 운동할 수 있도록 하였다. 두상 고정 후, 실시간 이미징은 900 ㎚의 여기 파장을 가진 이광자 레이저 스캐닝 현미경 (TCS-SP5 MP, Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Germany)으로 수행하였다. 방출 신호는 빔 스플리터 (560/10 ㎚)로 분리되고 SR101 (610/75 ㎚) 및 PBB3 (525/50 ㎚) 용 밴드-패스 필터로 동시에 검출되었다. 단일 이미지 평면은 1024 x 1024 픽셀로 구성되며, 평면 픽셀 크기는 0.45 ㎛이었다. 체적 이미지(volume image)는 2.5 ㎛의 z-스텝(z-step) 크기로 피질 표면으로부터 0.3-0.5 ㎜의 최대 깊이로 획득하였다. 동일한 rTg4510 타우 형질전환 마우스에서 수행된 각 실험 세트에 대해, 대조 (PBB3) 실험의 결과를 기준으로 그에 맞춰 풍부하고 명확한 형광-표지된 타우 병리를 보여주는 참조 이미지 평면이 배분되었으며, 또한 비교를 위해 모든 관련된 실험에서의 이의 등가물(equivalent)을 원본 체적 이미지 세트로부터 각각 추출하였다. 각 결과를 나타내는 이미지에서, 무작위로 선택된 10개의 형광-표지된 병리로부터의 형광 강도를 ImageJ로 측정하고 평균을 배경 정규화(background normalization) 후 계산하였다. 각 이미지의 배경 강도는 형광-표지된 병리가 발견되지 않은 10개의 무작위로 선택된 영역에서 형광 강도를 평균화하여 획득한 점을 유의해야 한다. 도 1은 PBB3과 비교하여 화합물 J 및 화합물 W에 대한 이광자 레이저 형광 현미경의 결과를 보여준다. 도 2는 PBB3와 비교하여 화합물 J에 대해 이광자 이미징을 사용하여 rTg4510 마우스에서 생성된 이미지(상), 및 시간에 따른 녹색 형광 신호의 정량화(하)를 보여준다.
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Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체:

    상기 식에서,
    Q는 CH, CR' 또는 N이고;
    X는 N이고;
    Y는 CR6이고;
    R6은 H, NH2 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 NH2는 C1-3 알킬로 임의로 치환되며;
    J는 CH, CR'' 또는 N이고;
    K는 CH, CR' 또는 N이고;
    R'는 할로겐이고;
    R''는 할로겐, OH, NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이고, 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노는 OH 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2이고;
    n은 0, 1, 2이고;
    구조 단위 는 , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 화학식 I-(c)에서, U는 O이고 Z는 N이거나; 또는 U는 S이고 Z는 CH이고;
    Ra는 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2 및 C1-3 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2 또는 C1-3 알킬아미노는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    Rb는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐, OH 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    의 모이어티는 및 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R'는 H 또는 F 인, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 (II)의 구조를 갖는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체:

    상기 식에서,
    X는 N이고; Y는 CH이고;
    구조 단위 는 , , , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    화학식 I-(c)에서, U는 O이고 Z는 N이거나; 또는 U는 S이고 Z는 CH이고;
    Ra는 H, OH, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2 및 C1-3 알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, NH2 또는 C1-3 알킬아미노는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    Rb는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로겐, OH 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환된다.
  4. 제1항에 있어서,
    R6는 H, NH2 및 C1-3 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 NH2는 C1-3 알킬로 임의로 치환되며;
    및/또는, R'은 F이고;
    및/또는, R''는 F, C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬아미노이고, 상기 C1-3 알킬아미노는 OH, F 및 Cl로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되는,
    화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체.
  5. 제3항에 있어서,
    Ra는 H, OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, NH2, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노 및 메틸에틸아미노로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, NH2, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노 및 메틸에틸아미노는 OH, F 또는 Cl로 임의로 치환되고;
    및/또는, Rb는 H 또는 C1-3 알킬이고, 상기 C1-3 알킬은 F, Cl, OH 또는 C1-3 알콕시로 임의로 치환되는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체.
  6. 제3항에 있어서,
    Ra는 H, F, OH, NH2, 메톡시, 에톡시, 또는 이고;
    Rb는 H, 메틸, 또는 인, 화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체.
  7. 제1항에 있어서,
    R'은 F이고;
    및/또는, R''은 F, Cl, OH, NH2, 메톡시, 에톡시, 또는 인,
    화학식 (I)의 구조를 갖는 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체.
  8. 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체:




























































































































    .
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 구조를 갖거나 제8항에 열거된 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    구조 단위 가 인 경우,
    (i) -78℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 1을 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 3을 유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 80℃에서 화합물 4와 반응시키는 단계
    를 포함하고;

    구조 단위 가 이고 Rb가 인 경우,
    60℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 5를 화합물 11과 반응시키는 단계를 포함하고;

    Rc는 H, C1-5 알킬, C1-5 알콕시카르보닐, C1-2 알킬카르보닐 및 페닐이고, 상기 C1-5 알킬, C1-5 알콕시카르보닐, C1-2 알킬카르보닐 및 페닐은 할로겐, OH, C1-3 알콕시, C3-6 헤테로사이클로알킬옥시 또는 톨루엔설포닐옥시로 임의로 치환되고;
    구조 단위 가 이고 Rb가 인 경우,
    50℃에서 유기 용매에서 염기의 존재하에 화합물 5를 화합물 13과 반응시키는 단계를 포함하고;
    ;
    Rd는 H 또는 C1-3 알킬이며;
    구조 단위 가 이고, U는 O이고 Z는 N인 경우,
    화합물 15와 화합물 16을 120℃에서 폴리인산(PPA)에서 반응시키는 단계를 포함하고;
    ;
    구조 단위 가 이고, U는 S이고 Z는 C인 경우,
    유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 90℃에서 화합물 18을 화합물 19와 반응시키는 단계를 포함하고;

    구조 단위 가 이고, Rb는 H인 경우,
    i) 유기 용매에서 Pd 촉매, CuI 및 유기 염기의 존재하에 실온에서 화합물 26을 화합물 27과 반응시켜 화합물 28을 형성하는 단계;
    ii) MeOH와 H2O의 혼합 용매에서 80℃에서 단계 i)에서 얻은 화합물 28을 DBU와 반응시켜 화합물 29를 형성하는 단계;
    iii) 유기 용매에서 Pd 촉매 및 염기의 존재하에 80℃에서 단계 ii)에서 얻은 화합물 29를 화합물 30과 반응시켜 화합물 31을 형성하는 단계
    를 포함하고;

    구조 단위 가 인 경우,
    i) 화합물 32를 화합물 33과 반응시켜 알콜성 용매에서 염기의 존재하에 80℃에서 화합물 34를 형성하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 34를 유기 용매에서 염기 및 Pd 촉매의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시키는 단계를 포함하는,

    방법.
  10. 제9항에 있어서,
    구조 단위 가 인 경우,
    (i) -78℃에서 THF에서 s-부틸리튬의 존재하에 화합물 1을 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 수득하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 얻은 화합물 3을 DMF에서 Na2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 80℃에서 화합물 4와 반응시키는 단계
    를 포함하고;
    구조 단위 가 이고 Rb가 인 경우,
    화합물 5와 화합물 11을 60℃에서 DMF에서 Cs2CO3의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하고; Rc는 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며;
    구조 단위 가 이고 Rb가 인 경우,
    화합물 5와 화합물 13을 50℃에서 DMF에서 K2CO3의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하고;
    구조 단위 가 이고, U는 O이고 Z는 N인 경우,
    화합물 15와 화합물 16을 120℃에서 폴리인산 (PPA)에서 반응시키는 단계를 포함하고;
    구조 단위 가 이고, U는 S이고 Z는 C인 경우,
    화합물 18과 화합물 19를 90℃에서 CH3CN에서 K2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하고;
    구조 단위 가 이고, Rb는 H인 경우,
    i) 화합물 26을 실온에서 DMF에서 Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 트리에탄올아민의 존재하에 화합물 27과 반응시켜 화합물 28을 형성하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 28을 MeOH와 H2O의 혼합 용매에서 80℃에서 DBU와 반응시켜 화합물 29를 형성하는 단계;
    iii) 단계 ii)에서 얻은 화합물 29를 DMF에서 Pd(PPh3)4 및 Na2CO3의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시켜 화합물 31을 형성하는 단계
    를 포함하고;
    구조 단위 가 인 경우,
    i) 화합물 32를 EtOH에서 NaHCO3의 존재하에 80℃에서 화합물 33과 반응시켜 화합물 34를 형성하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 얻은 화합물 34를 DMF에서 K2CO3 및 Pd(PPh3)4의 존재하에 80℃에서 화합물 30과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 구조를 갖거나 제8항에 열거된 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 시험관 내, 생체 외 및 생체 내에서 신경학적 장애를 위한 이미징제용 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 구조를 갖거나 제8항에 열거된 헤테로아릴 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 동위 원소 표지된 유도체 또는 방사성 표지된 유도체를 포함하는 타우 응집체용 이미징제(imaging agent).
  14. 삭제
  15. 삭제
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