KR102565407B1 - Method for chiral resolution of n-[4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives by using polar aprotic solvent - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 비대칭 탄소원자에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체와 혼합시키는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 것이다. 이때, 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일-타르타르산 또는 O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산이고, 이러한 방법에 의하면 높은 수준의 광학 순도를 가지는 광학 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 또한, 이러한 방법에 의하면 광학 이성질체를 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 비율을 조절하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법은 약학 또는 제약 분야에서 단일한 형태의 광학 이성질체를 가지는 화합물을 높은 순도로 수득하고자 하는 경우에 유용하게 사용될 수 있으며, 다른 반응에서 사용된 모액을 라세미화하는데 유용하게 사용될 수 있다. The present specification relates to a method for chiral resolution of a stereoisomeric mixture comprising mixing a stereoisomer mixture of a compound in which an amine group is bonded to an asymmetric carbon atom with a chiral auxiliary. At this time, the chiral auxiliary is 2,3-dibenzoyl-tartaric acid or O,O' -di- p -toluoyl tartaric acid, and it is possible to obtain an optical isomer having a high level of optical purity by this method. In addition, according to this method, it is possible to recover the optical isomers and adjust the ratio of the stereoisomer mixture contained in the mother liquor. Therefore, the method according to one aspect of the present invention can be usefully used in the pharmaceutical or pharmaceutical field when obtaining a compound having a single form of optical isomer in high purity, and for racemizing a mother liquor used in another reaction. can be useful
Description
본 명세서는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법이 개시된다. A method for chiral resolution of N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives is disclosed herein.
최근 입체적으로 순수한 화합물에 대한 수요가 급속도로 증가하고 있다. 이러한 순수한 입체이성질체에 대한 한 가지 중요한 용도는 약제산업에서의 합성을 위한 중간물질로서의 용도이다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 약물이 라세미 약물 혼합물에 비해서 많은 이점이 있다는 것이 점차 명백해지고 있다. 이러한 이점[문헌예:Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 46-79]은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 연관되는 더 적은 부작용 및 더 큰 효능을 포함한다.Recently, the demand for sterically pure compounds is rapidly increasing. One important use for these pure stereoisomers is as intermediates for synthesis in the pharmaceutical industry. For example, it is becoming increasingly clear that enantiomerically pure drugs have many advantages over racemic drug mixtures. These advantages [eg, Stinson, S.C., Chem Eng News, Sept. 28, 1992, pp. 28; 46-79] contain fewer side effects and greater efficacy often associated with enantiomerically pure compounds.
예를들면, 트리아디메놀(Triadimenol)은 4가지 이성질체가 있을 수 있는데 (-)-(1S,2R)-이성질체는 (+)-(1R,2R)-이성질체 그리고 (-)-(1S,2S)-이성질체는 (+)-(1R,2S)-이성질체 보다 각각 활성이 크다. 디클로로부트라졸(Dichlorobutrazole)은 4개의 이성질체중에서 (1R,2R)-이성질체가 활성이 큰 것으로 알려져 있다. 또한 에타코나졸(Etaconazole)의 화합물도 (+)-(2S,4S)- 및 (-)-(2S,4R)-이성질체가 다른 이성질체에 비해서 살균효과가 높은 것으로 알려져 있다. For example, triadimenol can have four isomers, the (-)-(1S,2R)-isomer, (+)-(1R,2R)-isomer and (-)-(1S,2S)-isomer. )-isomers are more active than (+)-(1R,2S)-isomers. Among the four isomers of dichlorobutrazole, the (1R,2R)-isomer is known to be the most active. In addition, it is known that the (+)-(2S,4S)- and (-)-(2S,4R)-isomers of Etaconazole have a higher bactericidal effect than other isomers.
그러므로, 활성이 큰 한 이성질체만을 선택적으로 제조를 할 수 있다면 적은 양을 사용하여 높은 효과를 얻을 수 있고, 따라서 화학물질의 사용으로 인한 환경오염을 줄일 수 있는 장점이 있다. 특히 의약품의 경우 한 이성질체가 인체에 독성을 나타낼 때 선택적으로 한 이성질체만 제조하는 것이 매우 중요하다.Therefore, if only one highly active isomer can be selectively produced, a high effect can be obtained using a small amount, and thus there is an advantage in reducing environmental pollution due to the use of chemicals. In particular, in the case of pharmaceuticals, when one isomer is toxic to the human body, it is very important to selectively manufacture only one isomer.
따라서, 의약, 제약, 생화학 관련산업 등의 분야에 있어서는 단위당의 약효 향상이나 부작용에 의한 약해 방지를 목적으로 하여 광학적으로 순수한 화합물을 조제하는 것이 극히 중요한 과제로 되어 있다.Therefore, in fields such as medicine, pharmaceuticals, and biochemical-related industries, it has become an extremely important task to prepare optically pure compounds for the purpose of improving drug efficacy per unit or preventing drug damage due to side effects.
예를 들면N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 포함하는 바닐로이드 길항제들은 순수한 입체이성질체에 대한 효능이 밝혀져 있다[문헌예: WO2008-013414 A1, WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1, WO2010-010934 A1].For example, vanilloid antagonists including N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives have been found to have efficacy against pure stereoisomers [Wo2008-013414 A1, WO2007-133637 A2 , WO2007-129188 A1, WO2010-010934 A1].
이러한 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체에 대한 단일이성질체를 제조하기 위한 합성방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법으로 알려져 있다. 그 예로서 WO2008-013414 A1, WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1, 및 WO2010-010934 A1에는 엘만 보조체를 도입과 이를 활용한 비대칭 환원을 유도함으로써 원하는 입체이성질체를 얻을 수 있는 방법을 제시하고 있다. 하지만 이러한 방법은 광학순도(enantiomer excess, %ee)를 높이기 위해서 저온반응을 유지해야 하며 반응종결과정에서 과도한 수소발생과 발열을 수반하기 때문에 위험성이 따르며 또한 반응종결 후 과도한 유기 및 무기 폐기물이 발생하여 처리하는 과정 및 경제적인 측면에서 한계가 있다.A synthesis method for preparing a single isomer of such N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivative is known as an asymmetric synthesis method using Ellmann's auxiliary. As an example, WO2008-013414 A1, WO2007-133637 A2, WO2007-129188 A1, and WO2010-010934 A1 suggest a method for obtaining a desired stereoisomer by introducing an Elman auxiliary and inducing asymmetric reduction using it. . However, this method requires maintaining a low-temperature reaction to increase optical purity (enantiomer excess, %ee), and is dangerous because excessive hydrogen generation and heat are generated during the reaction termination process, and excessive organic and inorganic wastes are generated after the reaction termination There are limitations in terms of processing and economic aspects.
N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 비대칭 합성 방법과 관련된 종래기술은 보고되어 있지만 상업적 수준으로 활용하기 위한 제조법은 경제성 및 안전성으로 인해 아직 확립되지 않았다. 이에 본 명세서는 상기의 종래 비대칭 합성 방법의 문제점들을 해결하고 경제성과 공정의 안전성이 고려된 방법으로서, 입체이성질체 혼합물을 극성 비양자성 용매를 이용하여 카이랄 분할하는 신규 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. Prior art related to an asymmetric synthesis method of N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivative has been reported, but a manufacturing method for commercial use has not yet been established due to economic feasibility and safety. Accordingly, the present specification aims to solve the problems of the conventional asymmetric synthesis method and to provide a novel method for chiral resolution of a stereoisomer mixture using a polar aprotic solvent as a method in which economic feasibility and safety of the process are considered. .
상기 목적을 달성하기 위하며, 본 발명은 일측면에 있어서, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 광학활성을 가지는 카이랄 보조체를 이용하여 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체 염을 높은 광학 순도를 가지는 각각의 화합물들로 분리하는 방법을 제공한다. In order to achieve the above object, in one aspect, the present invention provides an N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivative having the structure of Formula 1 as a chiral auxiliary having optical activity. Provided is a method for separating N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivative salts into individual compounds having high optical purity using
[화학식 1][Formula 1]
더욱 상세하게는 극성 비양자성 용매 내에서 (R,S)-N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체와 광학활성을 가지는 카이랄 보조체를 혼합하여 (R)- 또는 (S)- 형의 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 디아실 타르트레이트 염 또는 이의 용매화물을 제조한 후에, 제조된 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 염 또는 용매화물을 염기로 유리시켜 광학활성 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드를 제조하는 과정을 포함하는 (R,S)-N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드로부터 높은 광학순도를 가지는 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드로 분리하는 방법에 관한 것이다.More specifically, (R,S) -N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivative and a chiral auxiliary having optical activity are mixed in a polar aprotic solvent to (R)- or (S)-type optically active N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide diacyl tartrate salt or a solvate thereof, followed by preparation of the optically active N- [4-( 1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide salt or solvate is liberated with a base to prepare optically active N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide (R,S ) -N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide to N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide having high optical purity.
이러한 방법에 따르면 N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체를 용이하게 높은 광학 순도를 가지는 각각의 화합물들로 카이랄 분할 하는 것이 가능하다.According to this method, it is possible to chirally resolve N- [4-(1-aminoethyl)-phenyl]-sulfonamide derivatives into individual compounds having high optical purity easily.
N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄술폰아미드는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 일반명으로서, TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1, 또는 capsaicin receptor, vanilloid receptor 1) 길항제로 작용하는 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용한 것으로 알려져 있다. N- [4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide is a general name for a compound represented by Formula 2 below, and is a transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1). Alternatively, it is known to be useful as an intermediate for preparing compounds acting as capsaicin receptor and vanilloid receptor 1) antagonists.
[화학식 2][Formula 2]
상기 화학식 2로 표시되는 바와 같이 N-[4-(1-아미노에틸)-디플루오로페닐]-메탄술폰아미드는 아민기와 결합한 탄소가 비대칭 탄소(Chiral center)로서 존재하는 카이랄 화합물이다. As represented by Formula 2, N- [4-(1-aminoethyl)-difluorophenyl]-methanesulfonamide is a chiral compound in which a carbon bonded to an amine group exists as an asymmetric carbon (chiral center).
본 발명의 일측면에 따른 카이랄 분할 방법에 따르면 입체이성질체 혼합물, 특히 비대칭 탄소원자에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 용이하게 높은 광학 순도를 가지는 화합물로 카이랄 분할할 수 있다. 이러한 방법은 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법에 비하여 제조시 안전성과 경제성을 높인 합성방법으로서 동등이상의 광학 순도로 카이랄 분할을 수행하고, 또한 염의 수거와 재사용으로 높은 경제성 및 친환경성을 나타낸다. 그러므로, 이러한 방법은 화합물의 카이랄 분할이 필요한 약학, 화장료 분야의 원료 제조에 있어서 유용하게 사용될 수 있다. According to the chiral resolution method according to one aspect of the present invention, a stereoisomer mixture, particularly a stereoisomer mixture of a compound in which an amine group is bonded to an asymmetric carbon atom, can be easily and chirally resolved into a compound having high optical purity. This method is a synthetic method with increased safety and economy compared to the asymmetric synthesis method using Ellmann's auxiliary, and performs chiral resolution with equal or higher optical purity, and also shows high economics and eco-friendliness by collecting and reusing salts. Therefore, this method can be usefully used in the preparation of raw materials in the field of pharmaceuticals and cosmetics requiring chiral resolution of compounds.
특히, 본 발명의 일 측면에 따른 방법은 종래 엘만 보조체를 이용한 비대칭 합성방법에 비하여 효율이 높은 제조방법으로 원하는 입체이성질체를 동등이상의 광학순도로 수득하고 대량생산에서 효율적이며 경제적 효과를 나타낸다. In particular, the method according to one aspect of the present invention is a highly efficient production method compared to the conventional asymmetric synthesis method using Ellman's auxiliary, and obtains the desired stereoisomer with equal or higher optical purity, and is efficient and economical in mass production.
또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 입체이성질체 혼합물의 여액을 약 1:1의 비율로 S형 이성질체와 R형 이성질체가 혼합된 라세미체로 조절 또는 제조하는 것이 가능하며, 별도의 라세미화 반응을 거치지 않고 단순히 높은 순도로 입체이성질체 화합물을 카이랄 분할하는 과정만을 통하여 라세미화 할 수 있는 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 별도의 공정 없이도 여액을 바로 또 다른 카이랄 분할 공정에서 사용할 수 있으며 이를 통해 일반적인 라세미화 반응과 다르게 화합물을 손실시키지 않으면서 경제적으로 활용할 수 있는 효과를 나타낸다.In addition, according to the method according to one aspect of the present invention, it is possible to adjust or prepare the filtrate of the stereoisomer mixture as a racemate in which the S-type isomer and the R-type isomer are mixed at a ratio of about 1:1, and separate racemization It shows an effect that can be racemized only through the process of chiral resolution of a stereoisomer compound with high purity without undergoing a reaction. Therefore, according to the method according to one aspect of the present invention, the filtrate can be directly used in another chiral cleavage process without a separate process, and through this, unlike a general racemization reaction, the effect that can be utilized economically without loss of compounds indicate
본 발명은 일 측면에 있어서, 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체(chiral auxiliary)와 용매 하에서 혼합하여, 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할(chiral resolution)방법에 관한 것일 수 있다. In one aspect, the present invention comprises the steps of mixing a mixture of stereoisomers of a compound with a chiral auxiliary in a solvent to precipitate a diastereomeric salt of the compound and the chiral auxiliary in an enantiomeric excess It may relate to a method for chiral resolution of a mixture of stereoisomers.
본 발명의 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일 타르타르산(2,3-dibenzoyl tartaric acid), O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산(O,O’-di-p-toluoyl tartaric acid), 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. In one aspect of the present invention, the chiral auxiliary is 2,3-dibenzoyl tartaric acid (2,3-dibenzoyl tartaric acid), O, O' -di- p -toluoyl tartaric acid ( O, O '-di- p -toluoyl tartaric acid), stereoisomers thereof, and combinations thereof.
본 명세서에서 “거울상 초과량으로”라는 용어는 일반적으로 거울상 이성질체의 비율에 있어서 모든 증가를 포함하는 것이며, 따라서 라세믹 혼합물과 비교한 거울상 초과량뿐만 아니라, 거울상 이성질체의 비율이 1:1(라세미체와 같은)이 아닌 다른 혼합물과 비교하여 하나의 거울상 이성질체의 증가를 의미한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, “거울상 초과량으로”라는 용어는 거울상 초과량(%ee)이 80%이상, 82%이상, 84%이상, 86%이상, 88%이상, 90%이상, 92%이상, 94%이상, 95%이상, 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99%이상에 해당하는 것일 수 있다. 이와 유사하게 본 명세서에서 “높은 광학 순도”라는 용어는 본 발명의 기술분야에서 잘 알려진 용어에 해당한다. 본 발명의 일 측면에 있어서, “높은 광학 순도”라는 용어는 80%이상, 82%이상, 84%이상, 86%이상, 88%이상, 90%이상, 92%이상, 94%이상, 95%이상, 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99%이상의 거울상 초과량(%ee)에 해당하는 것일 수 있다.The term "in enantiomeric excess" as used herein generally includes any increase in the ratio of the enantiomers, and thus the ratio of the enantiomers as well as the enantiomeric excess compared to the racemic mixture is 1:1 (e.g. It refers to the increase of one enantiomer compared to a mixture of the other but not (such as semis). In one aspect of the present invention, the term "in enantiomeric excess" means that the enantiomeric excess (%ee) is 80% or more, 82% or more, 84% or more, 86% or more, 88% or more, 90% or more, 92% or more. % or more, 94% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more. Similarly, the term "high optical purity" in this specification corresponds to a term well known in the art of the present invention. In one aspect of the present invention, the term “high optical purity” means greater than 80%, greater than 82%, greater than 84%, greater than 86%, greater than 88%, greater than 90%, greater than 92%, greater than 94%, greater than 95% It may correspond to an enantiomeric excess (%ee) of 96% or more, 97% or more, 98% or more, or 99% or more.
본 명세서에서 카이랄 보조체는 본 발명의 기술분야에 속하는 통상의 기술자가 자명하게 인식할 수 있는 것으로서, 구체적으로 유기 화합물의 합성에 있어서 합성의 입체화학적 결과를 조절하기 위하여 그 합성 과정에 일시적으로 통합되는 화합물을 의미할 수 있으며, 이러한 카이랄 보조체는 하나 이상의 일련의 반응들의 입체적 선택성을 결정하기 위해 보조제로서 존재할 수 있다(위키피디아 chiral auxiliary 페이지 참조(http://en.wikipedia.org/wiki/Chiral_auxiliary)). 본 명세서에서 카이랄 보조체와 카이랄 산은 서로 상호 교환적으로 사용될 수 있다.In the present specification, a chiral auxiliary is one that can be readily recognized by those skilled in the art, and specifically, in order to control the stereochemical results of synthesis in the synthesis of organic compounds, temporarily in the synthesis process. It may refer to a compound that is integrated, and such a chiral auxiliary may exist as an auxiliary to determine the steric selectivity of one or more series of reactions (see the Wikipedia chiral auxiliary page (http://en.wikipedia.org/wiki). /Chiral_auxiliary)). In the present specification, chiral auxiliary and chiral acid may be used interchangeably with each other.
본 발명의 일 측면에 있어서, 2,3-디벤조일-타르타르산은 서로 광학 이성질체인 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 또는 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산 일 수 있고, O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산은 서로 광학 이성질체인 (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 일 수 있다. 이러한 타르타르산 유도체의 경우, D형과 L형을 각각 또는 혼합사용 가능하나, 서로 혼합하지 않고 사용하는 것이 바람직하다. 타르타르산 유도체의 광학 이성질체 D형과 L형을 조합하여 본 발명의 일 측면에 따른 방법에서 사용할 경우 광학 순도 값이 D형 또는 L형을 각각 사용하는 것 보다 낮아진다.In one aspect of the present invention, 2,3-dibenzoyl-tartaric acid is (+)-2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid or (-)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, which are optical isomers of each other. , O,O' -di- p -toluoyl- D -tartaric acid or (-)- O,O'- di- p -toluoyl-L-tartaric acid. In the case of these tartaric acid derivatives, D-type and L-type may be used individually or in combination, but it is preferable to use them without mixing with each other. When the D-form and L-form optical isomers of the tartaric acid derivative are combined and used in the method according to one aspect of the present invention, the optical purity value is lower than that of using the D-form or L-form separately.
본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 비대칭 탄소원자를 가지는 화합물은 아민기가 결합된 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 아민기 외에 비대칭 탄소원자에 결합된, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 갖는 것일 수 있다. 또한, 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 비대칭 탄소원자를 가지는 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 일 수 있다. In one aspect of the present invention, the stereoisomeric mixture may be a mixture of stereoisomers of a compound having an asymmetric carbon atom. Specifically, in one aspect of the present invention, the compound having an asymmetric carbon atom may have an amine group bonded thereto. Specifically, in one aspect of the present invention, the compound may have a substituted or unsubstituted phenyl group bonded to an asymmetric carbon atom in addition to an amine group. Further, specifically, in one aspect of the present invention, the compound having an asymmetric carbon atom may be a compound having a structure represented by Formula 1 below.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 입체이성질체 혼합물로부터 높은 광학 순도를 가지는 R형 또는 S형 광학 이성질체를 얻는 방법일 수 있다.In one aspect of the present invention, the method may be a method for obtaining an R-type or S-type optical isomer having high optical purity from a mixture of stereoisomers.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 카이랄 보조체가 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화합물의 S형 광학 이성질체를 높은 거울상 초과량으로 얻는 방법일 수 있다. In one aspect of the present invention, the method is characterized in that the chiral auxiliary is (+)-2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid, (+)- O,O' -di- p -toluoyl-D-tartaric acid and In the case of one selected from the group consisting of combinations thereof, it may be a method of obtaining the S-form optical isomer of a compound in a high enantiomeric excess.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 카이랄 보조체가 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산, (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화합물의 R형 광학 이성질체를 높은 거울상 초과량으로 얻는 방법일 수 있다. In one aspect of the present invention, the method is characterized in that the chiral auxiliary is (-)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (-)- O,O' -di- p -toluoyl-L-tartaric acid and In the case of one selected from the group consisting of combinations thereof, it may be a method of obtaining the R-type optical isomer of a compound in a high enantiomeric excess.
본 발명의 일 측면에 있어서, 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the compound may have a structure represented by Formula 1 below.
[화학식 1][Formula 1]
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 H; -NH2; C1-6의 알킬기; C2-6의 알켄일(alkenyl)기; C2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며, 상기 R1 및 R2는 서로 다른 치환기를 가지는 것임.R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are H; -NH 2 ; C 1-6 Alkyl group; C 2-6 Alkenyl (alkenyl) group; C 2-6 alkynyl (alkynyl) group; And one selected from the group consisting of halogen, wherein R 1 and R 2 have different substituents.
본 발명의 일 측면에 있어서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.In one aspect of the present invention, halogen may be one or more selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
본 발명의 일 측면에 있어서, R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 펜틸기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이고, R2 는 수소일 수 있다.In one aspect of the present invention, R 1 is one selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group, and R2 may be hydrogen.
본 발명의 일 측면에 있어서, R1은 메틸기이며, R3 및 R7은 수소이고, R4, R5, 및 R6은 F, Cl, Br, I, 및 C1-6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, R 1 is a methyl group, R 3 and R 7 are hydrogen, R 4 , R 5 , and R 6 are F, Cl, Br, I, and C 1-6 consisting of an alkyl group. It may be one selected from the group.
본 발명의 일 측면에 있어서, R4 및 R6은 F이고, R5는 메틸기인 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, R 4 and R 6 are F, and R 5 may be a methyl group.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.In one aspect of the present invention, the compound may be N-{4-[(1R/S)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)일 수 있다. In one aspect of the present invention, the solvent may be a polar aprotic solvent.
본 발명의 일 측면에 있어서, 극성 비양자성 용매는 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니르릴, 아세톤 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다. 구체적으로 극성 비양자성 용매는 아세톤일 수 있다. In one aspect of the present invention, the polar aprotic solvent may be one or more selected from the group consisting of ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonirril, acetone, and combinations thereof. Specifically, the polar aprotic solvent may be acetone.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 모든 혼합물들을 용해시키는 양으로 첨가되는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 입체이성질체 혼합물의 총 중량 대비 5-80배수일 수 있으며, 구체적으로 5-15배수, 더 구체적으로 10배수일 수 있다(즉, 부피(용매)/질량(입체이성질체, 또는 (v/w)).In one aspect of the present invention, the solvent may be added in an amount that dissolves all the mixtures. Specifically, in one aspect of the present invention, the solvent may be 5-80 times the total weight of the stereoisomer mixture, specifically 5-15 times, more specifically 10 times (ie, volume (solvent)) /mass (stereoisomer, or (v/w)).
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법에서 혼합은 40℃ 내지 70℃, 용매의 끓는점 또는 용매 혼합물의 끓는점으로 혼합물의 온도를 증가시켜 수행되는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the mixing in the method may be performed by increasing the temperature of the mixture to 40 ° C to 70 ° C, the boiling point of the solvent or the boiling point of the solvent mixture.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 혼합은 1시간 내지 4시간 동안 교반하면서 온도를 증가시키는 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, the mixing may be to increase the temperature while stirring for 1 hour to 4 hours.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 교반은 환류 교반일 수 있다.In one aspect of the present invention, the stirring may be reflux stirring.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 온도는 30℃ 이상, 40℃ 이상, 50℃ 이상, 60℃ 이상, 또는 70℃ 이상이거나 70℃ 이하, 60℃ 이하, 50℃ 이하, 40℃ 이하, 또는 30℃ 이하일 수 있다. 구체적으로 상기 온도는 40℃ 이상 60℃ 이하 일 수 있으며, 더 구체적으로 45℃ 이상 55℃이하 일 수 있고, 더 구체적으로 50℃일 수 있다. In one aspect of the invention, the temperature is greater than or equal to 30 °C, greater than or equal to 40 °C, greater than or equal to 50 °C, greater than or equal to 60 °C, or greater than or equal to 70 °C, or less than or equal to 70 °C, less than or equal to 60 °C, less than or equal to 50 °C, less than or equal to 40 °C, or 30 °C or less. It may be below °C. Specifically, the temperature may be 40 ° C. or more and 60 ° C. or less, more specifically 45 ° C. or more and 55 ° C. or less, and more specifically 50 ° C.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 교반 시간은 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 또는 5시간 이상 이거나 6시간 이하, 5시간 이하, 4시간 이하, 3시간 이하, 2시간 이하, 또는 1시간 이하일 수 있다. 구체적으로 상기 교반 시간은 2시간 이상 내지 4시간 이하 일 수 있으며, 더 구체적으로 상기 교반 시간은 2시간 30분 내지 3시간 30분 일 수 있고, 더 구체적으로 3시간 일 수 있다. In one aspect of the present invention, the stirring time is 1 hour or more, 2 hours or more, 3 hours or more, 4 hours or more, or 5 hours or more, or 6 hours or less, 5 hours or less, 4 hours or less, 3 hours or less, 2 hours or less An hour or less, or an hour or less. Specifically, the stirring time may be 2 hours or more to 4 hours or less, more specifically, the stirring time may be 2 hours 30 minutes to 3 hours 30 minutes, and more specifically 3 hours.
본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.5~2.0당량 일 수 있다. In one aspect of the present invention, the equivalence ratio of the chiral auxiliary to 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture may be 0.5 to 2.0 equivalent.
본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해, 카이랄 보조체의 당량비는 0.10당량 이상, 0.2당량 이상, 0.3당량 이상, 0.4당량 이상, 0.5당량 이상, 0.6당량 이상, 0.7당량 이상, 0.8당량 이상, 0.85당량 이상, 0.90당량 이상, 0.95 당량 이상, 1.0 당량 이상, 1.05당량 이상, 1.1당량 이상, 1.15당량 이상, 1.2당량 이상, 1.3당량 이상, 1.4당량 이상, 1.5당량 이상, 또는 2.0당량 이상이거나 2.0당량 이하, 1.5당량 이하, 1.4당량 이하, 1.3당량 이하, 1.2당량 이하, 1.14당량 이하, 1.1당량 이하, 1.05당량 이하, 1.0 당량 이하. 0.95 당량 이하, 0.90당량 이하, 0.85 당량 이하, 0.8당량 이하, 0.7당량 이하, 0.6당량 이하, 0.5 당량 이하, 0.4 당량 이하, 0.3 당량 이하, 0.2 당량 이하, 또는 0.10 당량 이하 일 수 있다.In one aspect of the present invention, the equivalent ratio of the chiral auxiliary to 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture is 0.10 equivalent or more, 0.2 equivalent or more, 0.3 equivalent or more, 0.4 equivalent or more, 0.5 equivalent or more, 0.6 equivalent or more, or 0.7 equivalent. or more, 0.8 equivalent or more, 0.85 equivalent or more, 0.90 equivalent or more, 0.95 equivalent or more, 1.0 equivalent or more, 1.05 equivalent or more, 1.1 equivalent or more, 1.15 equivalent or more, 1.2 equivalent or more, 1.3 equivalent or more, 1.4 equivalent or more, 1.5 equivalent or more, or 2.0 equivalents or less, 2.0 equivalents or less, 1.5 equivalents or less, 1.4 equivalents or less, 1.3 equivalents or less, 1.2 equivalents or less, 1.14 equivalents or less, 1.1 equivalents or less, 1.05 equivalents or less, 1.0 equivalents or less. 0.95 equivalents or less, 0.90 equivalents or less, 0.85 equivalents or less, 0.8 equivalents or less, 0.7 equivalents or less, 0.6 equivalents or less, 0.5 equivalents or less, 0.4 equivalents or less, 0.3 equivalents or less, 0.2 equivalents or less, or 0.10 equivalents or less.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 내지 9:1일 수 있으며, 1:9 내지 9:1 사이의 모든 정수비 일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 이하, 1:8 이하, 1:7 이하, 1:6 이하, 1:5이하, 1:4 이하, 1:3 이하, 1:2 이하 또는 1:1 이하 이거나 1:1 이상, 1:2 이상, 1:3 이상, 1:4 이상, 1:5 이상, 1:6 이상, 1:7 이상, 1:8 이상, 또는 1:9 이상일 수 있다. In one aspect of the present invention, the ratio of the R-type isomer to the S-type isomer in the stereoisomer mixture may be 1:9 to 9:1, or any integer ratio between 1:9 and 9:1. Specifically, in one aspect of the present invention, the stereoisomer mixture has a R-type isomer:S-type isomer ratio of 1:9 or less, 1:8 or less, 1:7 or less, 1:6 or less, 1:5 or less, 1:4 or less, 1:3 or less, 1:2 or less, or 1:1 or less, or 1:1 or more, 1:2 or more, 1:3 or more, 1:4 or more, 1:5 or more, 1:6 or more, It may be 1:7 or greater, 1:8 or greater, or 1:9 or greater.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계 후에, 침전된 부분 입체 이성질체 염을 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체 : S형 이성질체 비율을 3:7 내지 7:3으로 조절하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율을 조절하는 단계는 그 비율을 3:7 내지 7:3, 4:6 내지 6:4, 7:8 내지 8:7, 9:11 내지 11;9, 12:13 내지 13:12로 조절하는 것이거나 약 5:5의 비율로 조절하는 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, in the method, after the step of precipitating a diastereomeric salt of a compound having the structure of Formula 1 and a chiral auxiliary in an enantiomeric excess, the precipitated diastereomeric salt is recovered and incorporated into the mother liquor. It may further include adjusting the R-type isomer:S-type isomer ratio of the stereoisomer mixture to be 3:7 to 7:3. Specifically, in one aspect of the present invention, the step of adjusting the ratio of R-type isomer:S-type isomer is 3:7 to 7:3, 4:6 to 6:4, 7:8 to 8:7 , 9:11 to 11;9, 12:13 to 13:12, or may be adjusted at a ratio of about 5:5.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법에 의하여 입체이성질체 혼합물로부터 분할되어 수득된 80% ee이상, 82% ee이상, 84% ee이상, 86% ee이상, 88% ee이상, 90% ee이상, 92% ee이상, 94% ee이상, 96% ee이상, 97% ee이상, 98% ee이상, 또는 99% ee이상의 거울상 초과량을 가지는 화합물의 입체이성질체 관한 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, 80% ee or more, 82% ee or more, 84% ee or more, 86% ee or more, 88% ee or more obtained by partitioning from a stereoisomer mixture by the method according to one aspect of the present invention , 90% ee or more, 92% ee or more, 94% ee or more, 96% ee or more, 97% ee or more, 98% ee or more, or 99% ee or more.
본 발명의 일 측면에 있어서, 입체 이성질체는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드 또는 N-{4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.In one aspect of the invention, the stereoisomer is N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide or N-{4-[(1S)- 1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
본 발명의 일 측면에 있어서, 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)는 분자 내의 탄소 원자가 4개의 서로 다른 원자, 원자단 또는 기능기와 결합하고 있는 경우의 탄소를 의미한다. 이러한 비대칭 탄소원자를 포함하고 있는 화합물의 경우 광회전성, 광학 활성 또는 광학이성질체를 가진다.In one aspect of the present invention, an asymmetric carbon atom refers to carbon in the case where carbon atoms in a molecule are bonded to four different atoms, atomic groups, or functional groups. Compounds containing such asymmetric carbon atoms have optical rotation, optical activity or optical isomerism.
본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 광학 활성을 가지는 이성질체 화합물로서 두 거울상 이성질체가 혼합된 것을 의미할 수 있으며, 그 때 혼합 비율은 1:1일 수 있으며(이러한 경우 라세믹 혼합물이 됨), 또는 혼합 비율은 1:10 내지 10:1 사이의 정수의 비에 해당하는 것일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 입체이성질체 혼합물은 인위적으로 합성한 것이거나 또는 R형 광학 이성질체와 S형 광학 이성질체의 비율을 모르는 상태의 혼합물일 수 도 있다. 본 발명의 방법에 따르면 R형 또는 S형 중 어느 한 광학 이성질체의 비율을 현저하게 증가시킬 수 있으므로 혼합물의 비율과 무관하게 원하는 형태의 광학 이성질체를 높은 광학 순도로 수득할 수 있다. In one aspect of the present invention, a stereoisomeric mixture may mean a mixture of two enantiomers as an isomeric compound having optical activity, in which case the mixing ratio may be 1:1 (in this case, it is a racemic mixture) ), or the mixing ratio may correspond to an integer ratio between 1:10 and 10:1. In one aspect of the present invention, the mixture of stereoisomers may be artificially synthesized or a mixture in which the ratio of R-type and S-type optical isomers is unknown. According to the method of the present invention, since the ratio of either R-type or S-type optical isomers can be remarkably increased, desired optical isomers can be obtained with high optical purity regardless of the ratio of the mixture.
본 발명의 일 측면에 있어서, N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드는 CAS 번호 1202743-51-8의 화합물로서 분자량이 250.27 Da에 해당하는 것을 의미하며, 본 명세서 내에서 INT-2와 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이는 R 또는 S형의 광학 이성질체가 혼합된 입체이성질체 혼합물일 수 있다. In one aspect of the present invention, N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide is a compound with CAS number 1202743-51-8 and has a molecular weight of 250.27 Da. It means to, and may be used interchangeably with INT-2 within the present specification, which may be a mixture of stereoisomers in which optical isomers of the R or S form are mixed.
본 발명의 일 측면에 있어서, N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드 하이드로클로라이드는 CAS 번호 956901-23-8에 해당하는 것으로서 분자량이 286.73Da에 해당하는 것이고, 그 성분인 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드는 CAS 번호 957103-01-4에 해당하는 것을 의미한다. 또한, 본 명세서 내에서 INT-3의 R형 이성질체와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.In one aspect of the present invention, N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide hydrochloride corresponds to CAS No. 956901-23-8 It has a molecular weight of 286.73 Da and its component N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide corresponds to CAS number 957103-01-4 means to do Also within the present specification, the R-form isomer of INT-3 may be used interchangeably.
본 발명의 일 측면에 있어서, 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산은 CAS 번호 1005174-17-3에 해당하는 것으로서 분자량이 259.22Da에 해당하는 것을 의미한다.In one aspect of the present invention, 3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylic acid corresponds to CAS number 1005174-17-3 and has a molecular weight of 259.22 Da. it means.
본 발명의 일 측면에 있어서, (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)는 CAS 번호 1005168-10-4에 해당하는 것으로서 분자량 491.47 Da에 해당하는 것을 의미한다.In one aspect of the invention, (R)—N-[1-(3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoro Romethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide (PAC-14028) corresponds to CAS number 1005168-10-4, which means that it corresponds to a molecular weight of 491.47 Da.
본 발명의 일 측면에 있어서, INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체는 하기 방법에 따라서 수득될 수 있다:In one aspect of the present invention, the R-form or S-form optical isomer of INT-3 can be obtained according to the following method:
INT-2(N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드)를 카이랄 보조체와 혼합하는 단계;mixing INT-2 (N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide) with a chiral auxiliary;
상기 혼합물에 INT-2 무게에 대해 10배수(v/w)의 극성 비양자성 용매를 첨가하는 단계;adding a 10-fold (v/w) polar aprotic solvent to the mixture by weight of INT-2;
극성 비양자성 용매가 첨가된 혼합 용액을 1시간 내지 4시간 동안, 30℃ 내지 70℃ 에서 환류 교반하는 단계;reflux-stirring the mixed solution to which the polar aprotic solvent was added at 30° C. to 70° C. for 1 hour to 4 hours;
교반 시킨 혼합물을 냉각시키는 단계;cooling the stirred mixture;
냉각으로 생성되는 고체를 여과하여 INT-3 카이랄산 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법.and filtering the solid produced by cooling to obtain an INT-3 chiral acid salt.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 냉각은 환류 후 15~30℃로 냉각시키는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the cooling may be cooling to 15 ~ 30 ℃ after reflux.
본 발명의 일 측면에 있어서, 냉각은 10℃ 이상, 15℃ 이상, 20℃ 이상, 22℃ 이상, 24℃ 이상, 25℃ 이상, 26℃ 이상, 28℃ 이상, 30℃ 이상, 또는 35℃ 이상 이거나 40℃ 이하, 35℃이하, 30℃이하, 28℃이하, 26℃이하, 25℃이하, 24℃이하, 22℃이하, 20℃이하, 15℃이하, 10℃이하, 또는 5℃ 이하의 온도로 냉각시키는 것일 수 있다.In one aspect of the invention, the cooling is at least 10°C, at least 15°C, at least 20°C, at least 22°C, at least 24°C, at least 25°C, at least 26°C, at least 28°C, at least 30°C, or at least 35°C. 40°C or less, 35°C or less, 30°C or less, 28°C or less, 26°C or less, 25°C or less, 24°C or less, 22°C or less, 20°C or less, 20°C or less, 15°C or less, 10°C or less, or 5°C or less It may be cooled to temperature.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 수득된 INT-3 카이랄산 염에서 카이랄산을 분리시키는 단계를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 분리 단계는 INT-3 카이랄산 염에 그 무게비 5배수의 물과 28부피% 암모니아 수용액 2당량을 투입한 뒤, 20분 내지 50분 동안 교반하여 얻은 현탁액을 여과하고, 감압 진공으로 여분의 물을 제거하여 INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체를 수득하는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the method may further include separating chiral acid from the obtained INT-3 chiral acid salt, and specifically, the separating step is performed to separate the INT-3 chiral acid salt. After adding 5 times the weight ratio of water and 2 equivalents of 28 vol% aqueous ammonia solution, the suspension obtained by stirring for 20 to 50 minutes was filtered, and the excess water was removed by vacuum to obtain the R-type or S-type of INT-3. It may be to obtain optical isomers.
본 발명은 일 측면에 있어서, 하기 단계를 포함하는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 것일 수 있다:In one aspect, the present invention may relate to a method for chiral resolution of a stereoisomeric mixture comprising the following steps:
(1) 비대칭 탄소원자(asymmetric carbon atom)에 아민기가 결합된 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체와 혼합하는 단계.(1) Mixing a stereoisomer mixture of a compound in which an amine group is bonded to an asymmetric carbon atom with a chiral auxiliary.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다.In one aspect of the present invention, the compound may be N-{4-[(1R/S)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (1) 단계에서 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일-타르타르산, O,O’-디-p-톨루오일 타르타르산, 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.In one aspect of the present invention, the chiral auxiliary in step (1) is composed of 2,3-dibenzoyl-tartaric acid, O,O' -di- p -toluoyl tartaric acid, stereoisomers thereof, and combinations thereof It may be one or more selected from the group.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (1)단계 이후에 (2) (1)단계의 혼합물에 용매를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. In one aspect of the present invention, the method may further include (2) adding a solvent to the mixture of step (1) after step (1).
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 용매는 극성 비양자성 용매일 수 있다.In one aspect of the present invention, the solvent may be a polar aprotic solvent.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (3) 용매가 첨가된 혼합 용액을 환류 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, the method may further include (3) reflux stirring the mixed solution to which the solvent is added.
본 발명의 일 측면에 있어서, (3) 단계에서의 교반은 30분 이상, 1시간 이상, 1시간 30분 이상, 2시간 이상, 2시간 30분 이상, 3시간 이상, 3시간 30분 이상, 또는 4시간 이상 동안 교반하거나 5시간 이하, 4시간 30분 이하, 4시간 이하, 3시간 30분 이하, 3시간 이하, 3시간 30분 이하, 3시간 이하, 2시간 30분 이하, 2시간 이하, 1시간 30분 이하, 1시간 이하, 또는 30분 이하 동안 교반하는 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, the stirring in step (3) is 30 minutes or more, 1 hour or more, 1 hour 30 minutes or more, 2 hours or more, 2 hours 30 minutes or more, 3 hours or more, 3 hours 30 minutes or more, or stirred for at least 4 hours, or at most 5 hours, at most 4 hours 30 minutes, at most 4 hours, at most 3 hours 30 minutes, at most 3 hours, at most 3 hours 30 minutes, at most 3 hours, at most 2 hours 30 minutes, at most 2 hours , It may be stirring for 1 hour and 30 minutes or less, 1 hour or less, or 30 minutes or less.
본 발명의 일 측면에 있어서, (3) 단계에서의 교반은 20℃ 이상, 25℃이상, 30℃이상, 35℃이상, 40℃이상, 45℃이상, 50℃이상, 55℃이상, 또는 60℃이상의 온도에서 교반시키거나 70℃이하, 65℃이항, 60℃이하, 55℃이하, 50℃이하, 45℃이하, 40℃이하, 35℃이하, 30℃이하, 25℃이하, 또는 20℃이하의 온도에서 교반시키는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the stirring in step (3) is 20 ° C or more, 25 ° C or more, 30 ° C or more, 35 ° C or more, 40 ° C or more, 45 ° C or more, 50 ° C or more, 55 ° C or more, or 60 Stir at a temperature above 70°C, below 65°C, below 60°C, below 55°C, below 50°C, below 45°C, below 40°C, below 35°C, below 30°C, below 25°C, or below 20°C It may be to stir at the following temperature.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (4) (3)단계의 혼합물을 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있다. In one aspect of the present invention, the method may further include (4) cooling the mixture of step (3).
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (5) 냉각으로 생성되는 고체를 여과하여 화합물의 부분 입체 이성질체 염을 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화합물의 부분 입체 이성질체 염은 INT-3 부분 입체 이성질체 염일 수 있다. In one aspect of the present invention, the method may further include (5) filtering the solid produced by cooling to obtain a diastereomeric salt of the compound. Specifically, in one aspect of the present invention, the diastereomeric salt of the compound may be an INT-3 diastereomeric salt.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 방법은 (6) 수득된 부분 입체 이성질체 염에서 카이랄산을 제거 또는 분리시키는 단계를 더 포함할 수 있다. In one aspect of the present invention, the method may further include (6) removing or isolating chiral acid from the obtained diastereomeric salt.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 1) INT-3의 부분 입체 이성질체 염에 물과 암모니아 수용액을 투입하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 물은 INT-3 부분 입체 이성질체 염의 무게비의 2배수 이상, 3배수 이상, 4배수 이상, 5배수 이상, 6배수 이상, 또는 7배수 이상 이거나 7배수 이하, 6배수 이하, 5배수 이하, 4배수 이하, 3배수 이하, 또는 2배수 이하 일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 암모니아 수용액은 20부피%이상, 24부피% 이상, 28부피% 이상, 32부피% 이상, 36부피% 이상, 또는 40부피%이상의 암모니아 수용액이거나 40부피%이하, 36부피%이하, 32부피% 이하, 28부피%이하, 24부피%이하, 또는 20부피%이하의 암모니아 수용액일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, (6) 단계에서 암모니아 수용액은 0.5당량 이상, 1당량 이상, 1.5당량 이상, 2당량 이상, 2.5당량 이상, 또는 3당량 이상 투입하거나 4당량이하, 3.5당량이하, 3당량이하, 2.5당량이하, 2당량이하, 1.5당량이하, 1당량이하, 또는 0.5당량이하로 투입할 수 있다.In one aspect of the present invention, the step (6) may include 1) adding water and an aqueous ammonia solution to the diastereomeric salt of INT-3. Specifically, in one aspect of the present invention, in step (6), the water is 2 times or more, 3 times or more, 4 times or more, 5 times or more, 6 times or more, or 7 times or more of the weight ratio of the INT-3 diastereomeric salt. It may be 7 times or less, 6 times or less, 5 times or less, 4 times or less, 3 times or less, or 2 times or less. Specifically, in one aspect of the present invention, in step (6), the ammonia aqueous solution is 20 vol% or more, 24 vol% or more, 28 vol% or more, 32 vol% or more, 36 vol% or more, or 40 vol% or more of an ammonia aqueous solution Or it may be 40 vol% or less, 36 vol% or less, 32 vol% or less, 28 vol% or less, 24 vol% or less, or 20 vol% or less of an aqueous ammonia solution. Specifically, in one aspect of the present invention, in step (6), the aqueous ammonia solution is added in an amount of 0.5 equivalents or more, 1 equivalent or more, 1.5 equivalents or more, 2 equivalents or more, 2.5 equivalents or more, or 3 equivalents or more, or 4 equivalents or less, 3.5 equivalents or less. Hereinafter, 3 equivalents or less, 2.5 equivalents or less, 2 equivalents or less, 1.5 equivalents or less, 1 equivalent or less, or 0.5 equivalent or less can be added.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 2) 1)단계 이후에 그 혼합액을 교반하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계에서 교반은 5분 이상, 10분 이상, 20분이상, 30분 이상, 40분 이상, 50분 이상, 60분 이상, 또는 70분 이상 동안 교반하거나 70분 이하, 60분이하, 50분이하, 40분이하, 30분이하, 20분이하, 또는 10분이하 동안 교반할 수 있다. In one aspect of the present invention, the step (6) may further include the step of stirring the mixed solution after step 2) 1). Specifically, in one aspect of the present invention, the stirring in step (6) is 5 minutes or more, 10 minutes or more, 20 minutes or more, 30 minutes or more, 40 minutes or more, 50 minutes or more, 60 minutes or more, or 70 minutes or more. or may be stirred for 70 minutes or less, 60 minutes or less, 50 minutes or less, 40 minutes or less, 30 minutes or less, 20 minutes or less, or 10 minutes or less.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 3) 교반하여 얻은 현탁액을 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one aspect of the present invention, step (6) may further include 3) filtering the suspension obtained by stirring.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (6) 단계는 4) 여과한 현탁액을 감압 진공으로 물을 제거하여 INT-3의 R형 또는 S형 광학 이성질체를 수득하는 단계를 더 포함할 수 있다. In one aspect of the present invention, the step (6) may further include the step of 4) obtaining the R-type or S-type optical isomer of INT-3 by removing water from the filtered suspension using a reduced pressure vacuum.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일측면에 따른 방법으로 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 분할하는 단계; 및 상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계를 포함하고,In one aspect of the present invention, chiral resolution of the stereoisomeric mixture of the compound having the structure of Formula 1 by the method according to one aspect of the present invention; and converting the resolved stereoisomer into a compound having a structure of Formula 3a or 3b,
[화학식 3a][Formula 3a]
[화학식 3b][Formula 3b]
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 H; -NH2; C1-6의 알킬기; C2-6의 알켄일(alkenyl)기; C2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are H; -NH 2 ; C 1-6 Alkyl group; C 2-6 Alkenyl (alkenyl) group; C 2-6 alkynyl (alkynyl) group; And one selected from the group consisting of halogen,
상기 R1 및 R2는 서로 다른 치환기를 가지는 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물의 제조방법에 관한 것일 수 있다. 상기 변환하는 단계는 한국 특허출원 10-2009-7004333호에도 구체적으로 기재되어 있다.The R 1 and R 2 may relate to a method for preparing a compound having a structure of Formula 3a or 3b having different substituents. The conversion step is also specifically described in Korean Patent Application No. 10-2009-7004333.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화학식 3a의 구조를 가지는 화합물은(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)이며, 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드일 수 있다. In one aspect of the present invention, the compound having the structure of Formula 3a is (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl] -3- (2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide (PAC-14028), and the compound having the structure of Formula 1 is N-{4-[(1R/S)-1 -aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드(INT-3)와 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(INT-7)을 커플링 시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the step of converting the resolved stereoisomer into a compound having a structure of Formula 3a or 3b is N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluoro It may include a step of coupling lophenyl} methanesulfonamide (INT-3) and 3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylic acid (INT-7). .
본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 분할된 입체이성질체는 한국 특허출원 10-2009-700433호에 기재되어 있는 물질과 반응시켜서 그 출원에 기재된 신규 약물을 제조하는데 중간체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 분할된 입체이성질체를 이용하여 한국 특허출원 10-2009-700433호에 기재되어 있는 신규 약물을 제조하는 방법 또는 그러한 방법으로 제조된 신규 약물에 관한 것일 수 있다. Stereoisomers separated by the method according to one aspect of the present invention can be used as an intermediate in preparing a novel drug described in the Korean Patent Application No. 10-2009-700433 by reacting with the substance described in the application. Therefore, in one aspect of the present invention, a method for preparing a new drug described in Korean Patent Application No. 10-2009-700433 using the stereoisomers resolved by the method according to one aspect of the present invention or a method for manufacturing the drug may be related to new drugs.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 제조된 96%이상, 97%이상, 98%이상, 또는 99% 이상의 거울상 초과량을 가지는 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드에 관한 것일 수 있다.In one aspect, the present invention provides (R)-N-[1-( 3,5-Difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 방법으로 제조된 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드(PAC-14028)를 유효성분으로 포함하는 TRPV1 길항제에 관한 것일 수 있다. 이러한 TRPV1 길항제는 하기 기재된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다.In one aspect of the present invention, (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl] -prepared by the method according to one aspect of the present invention It may relate to a TRPV1 antagonist comprising 3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide (PAC-14028) as an active ingredient. These TRPV1 antagonists can be used as pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of the diseases described below.
본 발명은 일 측면에 있어서, 본 발명의 일 측면에 따른 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드, 그의 광학 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 통증, 관절의 염증성 질환, 신경 장해, HIV-관련 신경 장해, 신경 손상, 신경 변성, 뇌졸증, 요실금, 방광염, 위-십이지장 궤양, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 염증성 장질환(IBD), 대변절박증, 위-식도 역류 질환(GERD), 크론씨병, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침, 신경성/알레르기성/염증성 피부병, 건선, 소양감, 양진, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각과민증, 이명, 전정 과민증, 삽화성 현훈, 심근 허혈, 다모, 탈모, 탈모증, 비염 및 췌장염으로 이루어진 군에서 선택되는 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극 및/또는 이상 발현과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, (R) -N- [1- (3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl) -ethyl] -3- (2 -Propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, including pain, inflammatory diseases of the joints, Neurological disorders, HIV-related neuropathy, nerve damage, neurodegeneration, stroke, urinary incontinence, cystitis, gastroduodenal ulcers, irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel disease (IBD), stool urgency, gastroesophageal reflux disease ( GERD), Crohn's disease, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cough, neurogenic/allergic/inflammatory dermatosis, psoriasis, pruritus, prurigo, skin irritation, eye or mucous membrane inflammation, hyperacusis, tinnitus, vestibular hypersensitivity, episodic vertigo, It may relate to a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with pathological stimulation and/or abnormal expression of vanilloid receptors selected from the group consisting of myocardial ischemia, hair loss, hair loss, alopecia, rhinitis and pancreatitis.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 당뇨병성 신경병증 통증, 수술 후 통증, 치통, 섬유조직염, 근막동통 증후군, 요통, 편두통 및 다른 유형의 두통으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이거나 또는 질환과 관련된 통증일 수 있다. In one aspect of the present invention, the pain is from the group consisting of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, diabetic neuropathy pain, postoperative pain, toothache, fibromyalgia, myofascial pain syndrome, back pain, migraine and other types of headache It may be a disease of choice or pain associated with a disease.
본 발명은 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체; 극성 비양자성 용매; 및 카이랄 보조체의 사용설명서;를 포함하는 광학 분할 키트에 관한 것일 수 있다.In one aspect, the present invention provides a chiral auxiliary; polar aprotic solvents; It may relate to an optical resolution kit comprising; and instructions for use of a chiral auxiliary.
본 발명의 일 측면에 있어서, 카이랄 보조체는 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.5 내지 2.0 당량 일 수 있다. In one aspect of the present invention, the chiral auxiliary may be present in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents per 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture to be optically resolved.
본 발명의 일 측면에 있어서, 염-형성 보조 화합물은 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.8 내지 1.5 당량 일 수 있다. In one aspect of the present invention, the salt-forming auxiliary compound may be 0.8 to 1.5 equivalents based on 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture to be optically resolved.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 광학분할제의 사용에 있어서, 광학분할 하고자 하는 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 카이랄 보조체를 0.5 내지 2.0 당량, 구체적으로 0.8 내지 1.5당량으로 사용해야 한다는 내용을 포함하는 것일 수 있다.In one aspect of the present invention, in the use of the optical resolving agent, the chiral auxiliary should be used in an amount of 0.5 to 2.0 equivalents, specifically 0.8 to 1.5 equivalents, based on 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture to be optically resolved. It may include what you do.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 카이랄 보조체의 사용시 극성 비양자성 용매 하에서 입체이성질체 혼합물과 혼합한다는 내용을 포함하는 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the instructions for use may include the contents of mixing with a mixture of stereoisomers in a polar aprotic solvent when using a chiral auxiliary.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 사용 설명서는 본 발명의 일 측면에 따른 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할 방법에 관한 내용이 기재된 것일 수 있다. In one aspect of the present invention, the instruction manual may describe a method for chiral resolution of a mixture of stereoisomers according to one aspect of the present invention.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 시험예를 통하여 설명한다. 실시예 및 시험예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기의 실시예의 범위로 제한되는 것은 아니다. 또한, 이 기술분야의 통상의 지식을 가진 자이면 누구나 이 발명의 기술 사상의 범주를 이탈하지 않고 첨부한 특허청구범위 내에서 다양한 변형 및 모방이 가능함은 명백한 사실이다.Hereinafter, the present invention will be described through the following examples and test examples. Examples and test examples are intended to explain the present invention in more detail, and the scope of the present invention is not limited to the scope of the following examples. In addition, it is obvious that anyone skilled in the art can make various modifications and imitations within the scope of the appended claims without departing from the scope of the technical spirit of the present invention.
[비교 시험예 1] 종래 비대칭 합성법에 의한 광학 순도의 측정[Comparative Test Example 1] Measurement of optical purity by a conventional asymmetric synthesis method
종래 비대칭 합성법을 하기 반응식 1와 같이 진행하였다. A conventional asymmetric synthesis method was performed as shown in Scheme 1 below.
[반응식 1][Scheme 1]
N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일이미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드(1당량)을 그 무게의 10배수에 해당하는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF)(20㎖)에 첨가하여 용해시키고, 그 용액에 NaBH4(4당량)를 더 용해시킨 뒤, 하기 표 1에 기재된 온도에서 10시간 동안 반응을 진행하였다. 그런 후 CH3OH를 수소기체가 더 이상 방출되지 않을 때까지 적가하였다. N-{2,6-difluoro-4-[1-(2-methyl-propane-2-sulfinylmino)-ethyl]-phenyl}-methanesulfonamide (1 eq.) Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) corresponding to a factor of 10 was added and dissolved, and NaBH 4 (4 equivalents) was further dissolved in the solution, followed by reaction for 10 hours at the temperature shown in Table 1 below. proceeded. Then, CH 3 OH was added dropwise until hydrogen gas was no longer released.
그 혼합물을 감압 하에서 농축한 다음 크로마토그래피로 정제하여, N-{2,6-다이플루오로-4-[1-(2-메틸-프로페인-2-설핀일아미노)-에틸]-페닐}-메테인설폰아마이드를 얻었다. 다이옥산 중의 4M HCl을 과량적가하여 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압 하에서 농축하였다. 조제 잔류물을 아세톤으로 재결정하여 정제함으로써, (R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]-메테인설폰아마이드, HCl 염을 수득하였다.The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by chromatography, N-{2,6-difluoro-4-[1-(2-methyl-propane-2-sulfinylamino)-ethyl]-phenyl} - Obtained methanesulfonamide. An excess of 4M HCl in dioxane was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by recrystallization from acetone to give (R)-N-[4-(1-amino-ethyl)-2,6-difluoro-phenyl]-methanesulfonamide, HCl salt.
이렇게 수득된 염을 하기 시험예의 방법과 동일한 공정을 수행하여 그 거울상 초과량을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. The salt thus obtained was subjected to the same process as in the test example to measure the enantiomeric excess, and is shown in Table 1 below.
종래 방법에 의하면 96% 이상의 광학 활성을 얻기 위해서는 표 1에 나와있는 것과 같이 -40℃이하의 온도를 10시간 동안 계속 유지해 주어야 하나, 본 발명에 따르면 동일한 광학활성을 50℃의 온도에서 교반 및 용매로 정제하는 공정만으로 달성할 수 있다. 따라서, 종래 방법에 비하여 본 발명의 방법이 현저하게 경제적임을 판단할 수 있다. 또한, 이러한 반응을 공장단위로 스케일을 확대하는 경우, -40℃의 온도를 10시간 동안 유지하는 것보다 50℃의 온도를 유지하는 것이 훨씬 쉽게 조절할 수 있으며, 이에 따라서 본 발명의 방법은 종래 방법에 비하여 반응의 스케일을 더 쉽게 확대할 수 있는 효과를 나타낸다. According to the conventional method, in order to obtain an optical activity of 96% or more, as shown in Table 1, the temperature of -40 ° C or less should be continuously maintained for 10 hours, but according to the present invention, the same optical activity is maintained at a temperature of 50 ° C with stirring and solvent can be achieved only through the purification process. Therefore, it can be judged that the method of the present invention is remarkably economical compared to the conventional method. In addition, when this reaction is scaled up on a plant basis, maintaining the temperature at 50 ° C is much easier to control than maintaining the temperature at -40 ° C for 10 hours. Accordingly, the method of the present invention is the conventional method. Compared to , it shows the effect of expanding the scale of the reaction more easily.
또한, 종래 방법의 경우 2~4당량의 수소화 붕소나트륨(sodium borohydride)을 사용하므로, 반응 종결과정 중에 폭발성이 있는 수소가 과량 발생하며, 열이 발생하므로 이는 매우 위험한 반응을 수반하는 공정에 해당한다. 그러나, 이에 반하여 본 발명은 폭발성을 가지는 수소가 과량 발생하거나 열이 발생하는 등 위험한 공정을 수반하지 않으면서 상업적으로 이용가능 한 광학활성을 가지는 입체 이성질체들을 수득할 수 있는 이질적인 효과를 나타내는 특징을 갖는다. In addition, in the case of the conventional method, since 2 to 4 equivalents of sodium borohydride are used, an excessive amount of explosive hydrogen is generated during the reaction termination process, and heat is generated, which corresponds to a process involving a very dangerous reaction. . However, in contrast to this, the present invention has the characteristic of exhibiting a heterogeneous effect capable of obtaining commercially available stereoisomers having optical activity without involving dangerous processes such as excessive generation of explosive hydrogen or generation of heat. .
따라서, 이러한 결과에 따르면 본 발명은 종래 방법에 비하여 더욱 경제적이고 안전성이 보장된 공정을 수반하는 방법에 해당한다.Therefore, according to these results, the present invention corresponds to a method involving a more economical and safer process than the conventional method.
[비교 시험예 2] 극성 양자성 용매를 사용하여 분리한 경우에 분리의 형태 및 광학순도의 측정[Comparative Test Example 2] Measurement of Separation Type and Optical Purity in the Case of Separation Using a Polar Protic Solvent
Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry(15(18), 6043-6053; 2007)에 기재되어 있는 제조 방법에 따라서 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드(R 및 S형 이성질체의 혼합물로서, R:S=1:1)를 제조하였다. 이렇게 제조된 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드와 하기 표 2에 기재된 광학 분할제(시그마 알드리치에서 구입)를 각각 1 당량씩 혼합하였다. 이렇게 혼합된 혼합물에 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드의 무게에 대하여 10배수의 용매(하기 표 1에 따른 서로 다른 극성 양자성 용매)를 첨가하였다. 용매가 첨가된 혼합 용액을 3시간 동안 50℃에서 환류한 뒤 25℃까지 냉각시켰다. 생성되는 고체를 뷰흐너 깔대기로 여과하여 각각의 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산염을 수득하였다. N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide ( As a mixture of R and S form isomers, R:S=1:1) was prepared. N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide thus prepared and an optical resolving agent (purchased from Sigma-Aldrich) described in Table 2 below were mixed at 1 equivalent each. . In this mixed mixture, 10 times the solvent (different polar protic solvents according to Table 1 below) based on the weight of N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide ) was added. The mixed solution to which the solvent was added was refluxed at 50 °C for 3 hours and then cooled to 25 °C. The resulting solid was filtered through a Buchner funnel to obtain each N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide chiral acid salt.
이렇게 수득된 각각의 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산 염에 무게비 5배수 물과 28부피% 암모니아 수용액 2당량을 투입 후, 30분 동안 교반하여 얻은 현탁액을 뷰흐너 깔대기로 여과하고 감압진공으로 여분의 물을 제거하여 각각의 N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 또는 N-[4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드를 얻었다.To each N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide chiral acid salt thus obtained, 5-fold water and 2 equivalents of 28 vol% ammonia aqueous solution were added, and then , The suspension obtained by stirring for 30 minutes was filtered with a Buchner funnel, and excess water was removed by vacuum under reduced pressure to obtain each N-[4-[(1 R )-1-aminoethyl]-2,6-difluoro Phenyl]-methanesulfonamide or N-[4-[(1 S )-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide was obtained.
이렇게 수득된 INT-3에 대하여 광학 순도(거울상 초과량)를 카이랄 HPLC 컬럼(시세이도 카이랄(Shiseido Chiral CD-Ph) 4.6 mm×250 mm, 5 μm)으로 분석하였다. 이동상으로는 0.5mol/L 과염소산나트륨 및 메탄올 혼합액(75부피% : 25부피%)을 사용하였으며, 하기 조건으로 고체로 분리된 각 카이랄산 염의 비율을 Waters e2695 Alliance HPLC를 이용하여 측정하였다. 이러한 각 염의 비율에 근거하여 수학식 1을 사용하면 각 염의 광학 순도(Enantiomeric excess, ee%)를 계산할 수 있다. The optical purity (energetic excess) of the INT-3 thus obtained was analyzed by a chiral HPLC column (Shiseido Chiral CD-Ph 4.6 mm×250 mm, 5 μm). As the mobile phase, a mixture of 0.5 mol/L sodium perchlorate and methanol (75 vol%: 25 vol%) was used, and the ratio of each chiral acid salt separated as a solid under the following conditions was measured using Waters e2695 Alliance HPLC. Based on the ratio of each salt, the optical purity (enantiomeric excess, ee%) of each salt can be calculated using Equation 1.
각 염의 비율에 대한 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다. The measurement results for the ratio of each salt are shown in Table 1 below.
<HPLC 조건><HPLC conditions>
1. 컬럼온도 = 35℃1. Column temperature = 35℃
2. 유속 = 0.5 ml/분, 2. Flow rate = 0.5 ml/min;
3. 검출 = 220 nm 3. Detection = 220 nm
4. Rt(min)= 20.4(R-에난티오머%), 18.9(S-에난티오머%)4. Rt (min) = 20.4 (R-enantiomer%), 18.9 (S-enantiomer%)
[수학식 1][Equation 1]
comparative example
(Chiral auxiliary)
chiral auxiliary
(chiral auxiliary)
menstruum
(+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid ((+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid)
*L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율이 정 반대로 수득된다.* In the case of using an L-type chiral auxiliary, the ratio of the R-type isomer and the S-type isomer is exactly opposite.
이러한 결과에 따르면 본 발명에 따른 방법과 달리 극성 양자성 용매를 사용하는 경우에는 D형 카이랄 보조체를 사용하여서 R형 이성질체를 분리하여 수득할 수 있다는 것을 확인할 수 있다. 또한, 극성 양자성 용매인 이소프로필 알코올과 극성 비양자성 용매인 아세톤을 1:1 비율로 혼합한 용매를 사용한 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체가 동일한 비율로 수득되는 결과를 나타내었으며, 이렇게 서로 다른 성질을 가지는 용매를 혼합하여 사용하는 경우에는 입체이성질체 혼합물의 분리가 이루어지지 않는다는 점을 확인할 수 있었다. According to these results, it can be confirmed that, unlike the method according to the present invention, when a polar protic solvent is used, the R-type isomer can be separated and obtained using a D-type chiral auxiliary. In addition, in the case of using a solvent in which isopropyl alcohol, a polar protic solvent, and acetone, a polar aprotic solvent, were mixed in a 1:1 ratio, the R-type isomer and the S-type isomer were obtained at the same ratio. It was confirmed that the separation of the stereoisomer mixture did not occur when solvents having different properties were mixed and used.
[시험예 1] 극성 비양자성 용매를 사용하여 분리한 경우 분리 여부의 확인[Test Example 1] Confirmation of separation in the case of separation using a polar aprotic solvent
상기 비교 시험예 2에 기재된 방법에 따르되, 용매를 극성 양자성 용매가 아닌 하기 표 3에 기재된 극성 비양자성 용매를 사용하여 실험을 수행하였다. 이렇게 실험을 수행하였을 경우에 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며 그 결과를 표 3에 나타내었다.Experiments were performed according to the method described in Comparative Test Example 2, but using polar aprotic solvents listed in Table 3 below as solvents instead of polar protic solvents. When this experiment was performed, the ratio of each isomer separated into solids was measured under the HPLC conditions of Comparative Test Example 2, and the results are shown in Table 3.
Example.
(Chiral auxiliary)
chiral auxiliary
(chiral auxiliary)
menstruum
(+)-2,3-디-벤조일-D-타르타르산((+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid)
(+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid ((+)-2,3-Di-benzoyl-D-tartaric acid)
상기 결과에 따르면 본 발명의 일측면에 따른 방법으로 D형 카이랄 보조체를 극성 비양자성 용매하에서 입체이성질체 혼합물과 반응시키게 되면 대부분의 극성 비양자성 용매에서 S형의 입체 이성질체가 더 높은 비율로 수득되는 것을 확인할 수 있었다. 디메틸포름아미드와 디메틸 설폭사이드의 경우 N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 카이랄산염이 용매에 모두 용해된 상태로 존재하고 고체로 분리되지 않기 때문에 그 분리 여부를 판단할 수 없었다. According to the above results, when the D-type chiral auxiliary is reacted with a stereoisomer mixture in a polar aprotic solvent by the method according to one aspect of the present invention, the S-type stereoisomer is obtained in a higher ratio in most polar aprotic solvents. was able to confirm that In the case of dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide chiral acid salt exists in a dissolved state in the solvent and separated as a solid. Since it was not, it was not possible to determine whether it was separated or not.
이러한 극성 비양자성 용매 중에서 S형 이성질체를 가장 높은 비율로 수득할 수 있었던 아세톤에 대하여 하기와 같이 카이랄보조체의 당량을 조절하고 입체이성질체 혼합물에서 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율을 조절하여 수득되는 이성질체 화합물의 비율과 수율을 측정하였다. Among these polar aprotic solvents, obtained by controlling the equivalent of the chiral auxiliary agent and adjusting the ratio of the R-type isomer and the S-type isomer in the stereoisomer mixture with respect to acetone, in which the S-type isomer could be obtained in the highest ratio, as follows The ratio and yield of isomeric compounds were measured.
[시험예 2] 아세톤 용매를 사용하여 카이랄 보조체의 당량에 따른 비율 및 수율의 측정[Test Example 2] Measurement of ratio and yield according to equivalent weight of chiral auxiliary using acetone solvent
비교 시험예 2에 기재된 방법에 따라서 실험을 수행하되, 용매로서 아세톤을 사용하였으며 카이랄 보조체의 당량을 하기 표 4에 기재된 것과 같이 서로 다르게 실험을 진행하였다. 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 반응 수율의 경우 하기 수학식 2에 의하여 계산하였다. 이러한 결과를 표 4에 나타내었다.Experiments were conducted according to the method described in Comparative Test Example 2, but acetone was used as a solvent and the equivalents of the chiral auxiliary were different from each other as shown in Table 4 below. The ratio of each isomer separated into solids was measured under the HPLC conditions of Comparative Test Example 2, and the reaction yield was calculated by Equation 2 below. These results are shown in Table 4.
[수학식 2][Equation 2]
-실제 수득량: 실제로 얻어진 생성물의 양-actual yield: amount of product actually obtained
-이론적 수득량: 주어진 질량의 반응물로부터 얻을 수 있는 생성물의 최대 질량-Theoretical Yield: Maximum mass of product that can be obtained from a given mass of reactants
Example
(R:S 비율 = 50:50)
Equivalent weight of a mixture of stereoisomers
(R:S ratio = 50:50)
Equivalents of (+)-2,3-di-benzoyl-D-tartaric acid
menstruum
One
acetone
*L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율이 정 반대로 수득된다.* In the case of using an L-type chiral auxiliary, the ratio of the R-type isomer and the S-type isomer is exactly opposite.
상기 결과에 따르면 입체이성질체 혼합물과 카이랄 보조체의 당량에 따라서 고체로 수득되는 이성질체 비율과 수율이 달라지는 것을 확인할 수 있었다. 입체이성질체 혼합물 1당량에 대한 카이랄 보조체의 당량이 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체의 분리가 수행되었으며, S형 이성질체의 비율은 카이랄 보조체의 당량이 1.2 당량인 경우에 가장 높았고, S형 이성질체가 분리되는 경우에서의 수율도 카이랄 보조체의 당량이 1.2 당량인 경우가 가장 높았다. According to the above results, it was confirmed that the isomer ratio and yield obtained as a solid varied depending on the equivalent weight of the stereoisomer mixture and the chiral auxiliary. Separation of S-type isomers was performed when the equivalent of the chiral auxiliary with respect to 1 equivalent of the stereoisomer mixture was 1 equivalent or more, and the ratio of S-type isomers was highest when the equivalent of the chiral auxiliary was 1.2 equivalent. The yield in the case of separation of the isomers was highest when the equivalent of the chiral auxiliary was 1.2 equivalent.
[시험예 3] 입체이성질체 혼합물의 R:S 비율과 카이랄 보조체의 당량에 따른 광학 순도 및 수율의 측정[Test Example 3] Measurement of optical purity and yield according to the R:S ratio of the stereoisomer mixture and the equivalent weight of the chiral auxiliary
비교 실험예 2에 기재된 방법에 따라서 실험을 수행하되, N-[4-(1-아미노에틸)-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드에서 R 및 S형 이성질체의 비율을 14:86으로 하여 실험을 수행하였으며, 카이랄 보조체의 당량을 표 5에 기재된 것과 같이 서로 다르게 하여 실험을 수행하였다. 고체로 분리된 각 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였으며, 반응 수율의 경우 상기 수학식 2에 의하여 계산하였다. The experiment was carried out according to the method described in Comparative Experimental Example 2, but the ratio of R and S-type isomers in N-[4-(1-aminoethyl)-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide was 14: 86, and experiments were performed with different equivalents of the chiral auxiliary as shown in Table 5. The ratio of each isomer separated into solids was measured under the HPLC conditions of Comparative Test Example 2, and the reaction yield was calculated by Equation 2 above.
또한, 각각의 고체 각각의 N-[4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드 또는 N-[4-[(1S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐]-메탄설폰아미드를 수득한 뒤에 여액(mother liquor)내에 포함되어 있는 S형 이성질체와 R형 이성질체의 비율을 비교시험예 2의 HPLC 조건으로 측정하였다. 이러한 결과를 하기 표 5에 나타내었다. In addition, each solid respective N-[4-[(1 R )-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl]-methanesulfonamide or N-[4-[(1 S )-1 After obtaining -aminoethyl] -2,6-difluorophenyl] -methanesulfonamide, the ratio of S-type isomer and R-type isomer contained in the filtrate (mother liquor) was measured under the HPLC conditions of Comparative Test Example 2 did These results are shown in Table 5 below.
(R:S 비율 = 14:86)Equivalent weight of a mixture of stereoisomers
(R:S ratio = 14:86)
(R:S 비율 = 25:75)Equivalent weight of a mixture of stereoisomers
(R:S ratio = 25:75)
(R:S 비율 = 10:90)Equivalent weight of a mixture of stereoisomers
(R:S ratio = 10:90)
*상기 표 5 내지 7에서 L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율이 정 반대로 수득된다.* In the case of using the L-type chiral auxiliary in Tables 5 to 7, the ratio of the R-type isomer and the S-type isomer is obtained in the opposite way.
상기 표 5의 결과에 따르면 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체:S형 이성질체의 비율이 14:86인 경우 표 4의 결과와 비교하여 S형 이성질체를 더 높은 비율로 수득할 수 있었다. According to the results of Table 5, when the ratio of R-type isomer to S-type isomer in the stereoisomer mixture was 14:86, the S-type isomer could be obtained at a higher ratio compared to the results in Table 4.
입체이성질체 혼합물 1당량에 대하여 카이랄 보조체가 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체 화합물이 반응 전의 입체이성질체 혼합물과 비교하여 더 높은 비율로 수득되었다. 특히 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 분리된 S형 이성질체의 비율이 97%이고 수율이 74%로서 가장 높은 결과를 수득할 수 있었다. When the chiral auxiliary was 1 equivalent or more with respect to 1 equivalent of the stereoisomer mixture, the S-type isomer compound was obtained in a higher ratio compared to the stereoisomer mixture before the reaction. In particular, when the chiral auxiliary was 1.0 equivalent, the ratio of the S-type isomer separated as a solid was 97% and the yield was 74%, which was the highest result.
특히, 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 침전되는 S형 이성질체 화합물을 수득한 뒤에 반응 모액에 남아있는 이성질체 혼합물에서 R형 이성질체:S형 이성질체의 비율이 45:55로 조절되었으며, 이는 거의 S형만 선택적으로 분리된다는 것을 보여준다. In particular, when the chiral auxiliary was 1.0 equivalent, the ratio of R-type isomer:S-type isomer was adjusted to 45:55 in the isomer mixture remaining in the reaction mother liquor after obtaining the S-type isomer compound precipitated as a solid, which was almost It shows that only the S-type is selectively separated.
또한, 입체이성질체 혼합물에서 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 25:75 인 표 6의 경우와 10:90 인 표 7의 경우에서도 표 4의 결과와 비교하여 더 높은 비율로 S형 이성질체 화합물을 수득할 수 있었다.In addition, in the case of Table 6 where the R-type isomer: S-type isomer ratio in the stereoisomer mixture is 25:75 and in Table 7 where the ratio is 10:90, the S-type isomer compound is obtained at a higher ratio compared to the results in Table 4. could be obtained
구체적으로, 입체이성질체 혼합물 1당량에 대하여 카이랄 보조체가 1당량 이상인 경우에 S형 이성질체 화합물이 반응 전의 입체이성질체 혼합물과 비교하여 더 높은 비율로 수득되었다. 특히 카이랄 보조체가 1.0 당량인 경우에는 고체로 분리된 S형 이성질체의 비율이 각각 88% 및 98%이고 그 수율이 각각 수율이 72% 및 76%로서 가장 높은 결과를 수득할 수 있었다. 또한 표 6의 결과로부터 알 수 있듯이, R:S 비율이 25:75인 경우 카이랄 보조체가 1.2 당량인 경우에는 이성질체 화합물을 고체로 분리한 뒤 여액에 남아있는 R:S의 비율이 51:49로 조절되는 것을 확인할 수 있다.Specifically, when the chiral auxiliary was 1 equivalent or more with respect to 1 equivalent of the stereoisomer mixture, the S-type isomer compound was obtained at a higher ratio compared to the stereoisomer mixture before the reaction. In particular, when the chiral auxiliary was 1.0 equivalent, the ratio of the S-type isomer separated into solids was 88% and 98%, respectively, and the yields were 72% and 76%, respectively, and the highest results were obtained. In addition, as can be seen from the results of Table 6, when the R:S ratio is 25:75 and the chiral auxiliary is 1.2 equivalent, the isomeric compound is separated as a solid and the R:S ratio remaining in the filtrate is 51:49 It can be checked that it is controlled by .
따라서 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 S형의 비율이 더 많은 입체이성질체 혼합물로부터 S형 이성질체 화합물만을 선택적으로 높은 비율로 분리하는 것이 가능하며, 이러한 분리 방법을 수행한 후에 모액에 포함된 R형 이성질체와 S형 이성질체의 비율은 거의 1:1에 근접하게 잔류하게 되므로 S형 이성질체만을 제거하여 입체이성질체 혼합물을 라세미체로 분리할 수 있게 된다.Therefore, according to the method according to one aspect of the present invention, it is possible to selectively separate only the S-type isomer compound at a high ratio from a stereoisomer mixture with a higher ratio of S-type, and after performing this separation method, the R contained in the mother liquor Since the ratio of the type isomer and the S-type isomer remains close to 1:1, it is possible to separate the stereoisomer mixture into a racemate by removing only the S-type isomer.
또한, 분리된 높은 광학 순도의 S형 이성질체 화합물은 다른 라세미화 공정을 통하여 입체이성질체 화합물의 라세미체를 수득할 수 있게 된다. In addition, the separated S-type isomer compound of high optical purity can be obtained as a racemate of the stereoisomeric compound through another racemization process.
그러므로, 본 발명의 일측면에 따른 방법은 R형 이성질체의 손실을 최소화 하면서 입체이성질체 혼합물을 이용하여 라세미화를 수행할 수 있으며 이렇게 수득된 라세미체를 이용하여 다시 다른 반응에 사용할 수 있다는 장점을 가진다.Therefore, the method according to one aspect of the present invention has the advantage that racemization can be performed using a stereoisomer mixture while minimizing the loss of the R-type isomer, and that the obtained racemate can be used for other reactions again. have
또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법은 라세미화 과정을 의한 R형 이성질체의 손실을 최소화할 수 있으며 선택적 분리된 S형만 라세미화 하여 S형으로부터 라세미화 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 극성 비양자성 용매 하에서 입체이성질체 혼합물로부터 S형 이성질체를 높은 수율로 분리할 수 있으며 여액을 다시 카이랄 분할 방법에 사용할 수 있도록 라세미체와 유사하게 제조하는 것이 가능하다. In addition, the method according to one aspect of the present invention can minimize the loss of the R-type isomer due to the racemization process, and can racemize only the separated S-form to be racemized from the S-form. Therefore, according to the method according to one aspect of the present invention, the S-type isomer can be separated from the stereoisomer mixture in high yield in a polar aprotic solvent, and the filtrate is prepared similarly to the racemate so that it can be used in the chiral resolution method again. It is possible.
또한, 본 발명의 일측면에 따른 방법에 의하면 극성 양자성 용매와 D형 카이랄 보조체를 사용하여서 R형 이성질체 화합물을 수득한 뒤, 남은 여액을 암모니아 수용액으로 결정화하여 얻은 고체화합물(R:S=14:86)을 동일한 D형 카이랄 보조체를 사용하고 단순히 극성 비양자성 용매로 바꾸어 처리함으로써 S형 이성질체 화합물을 선택적으로 분리하고 그 모액을 다시 카이랄 분할 반응에 사용할 수 있도록 라세미체와 유사한 비율(R:S가 1:1과 근사한 비율)로 제조할 수 있으며 또한 분리된 S형을 라세미화를 통해서 라세믹 화합물을(R:S=1:1) 제조하는 것이 가능하다. 이는 목적하는 R형 손실을 최소화하고 라세믹화합물 제조를 가능하게 하는 방법이다. 본 발명의 일측면에 따른 방법은 그러므로, R형 이성질체를 분리하는 공정과 동일한 종류의 카이랄 보조체를 사용하고 있어 상반되는 카이랄 보조체에 의한 교차오염이 없어 공정적용에 유리하다고 할 수 있다. 따라서 용매만을 바꾸는 방법에 의하여 R형 이성질체가 수득되어 카이랄 분할 방법을 거친 입체 이성질체혼합물을 포함하는 여액을 지속적으로 재활용 할 수 있으며 간단하게 라세미화 하여 다시 카이랄 분할방법에 투입할 수 있다는 점에서 매우 경제적이고 친환경적인 효과를 나타낸다.In addition, according to the method according to one aspect of the present invention, a solid compound (R:S) obtained by crystallizing the R-type isomer compound by using a polar protic solvent and a D-type chiral auxiliary, and then crystallizing the remaining filtrate with an aqueous ammonia solution = 14:86) using the same D-type chiral auxiliary and simply changing it into a polar aprotic solvent to selectively separate the S-type isomeric compound and obtain a racemate and It can be prepared in a similar ratio (R:S approximates 1:1) and also it is possible to prepare a racemic compound (R:S=1:1) through racemization of the isolated S form. This is a method that minimizes the desired R-type loss and enables the preparation of racemic compounds. Therefore, the method according to one aspect of the present invention uses the same kind of chiral auxiliary as the step of separating the R-type isomer, so there is no cross-contamination by the opposing chiral auxiliary, which is advantageous for application to the process. . Therefore, the R-type isomer is obtained by the method of changing only the solvent, and the filtrate containing the stereoisomer mixture that has undergone the chiral resolution method can be continuously recycled, and it can be simply racemized and put into the chiral resolution method again. It is very economical and environmentally friendly.
본 발명의 일측면에 따른 방법과 상기 실험에서 L형 카이랄 보조체를 사용하는 경우에는 R형 입체이성질체 화합물을 수득할 수 있을 것이며, 이러한 R형 이성질체 화합물은 INT-3에 해당하는 것으로서 하기와 같이 추가적인 공정에서 이용될 수 있다. In the case of using the L-type chiral auxiliary in the method according to one aspect of the present invention and in the above experiment, an R-type stereoisomer compound can be obtained, and this R-type stereoisomer compound corresponds to INT-3 and has the following can be used in additional processes.
[시험예 4] (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드의 제조[Test Example 4] (R)-N-[1-(3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl- Preparation of pyridin-3-yl)-acrylamide
상기 본 발명의 일 측면에 따라서 제조된 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드를 이용하여 (R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드를 한국 특허출원 10-2009-7004333호에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. Using N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide prepared according to one aspect of the present invention, (R)-N-[1- (3,5-Difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylamide Korean patent application 10 -2009-7004333 was prepared according to the method described.
구체적으로, N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드, HCl 염(62㎎, 0.22mmol)을 3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(56㎎, 0.22mmol)과 반응시켜 에테르로 결정화하여 정제함으로써, 표제 화합물(81㎎, 73%)을 수득하였다.Specifically, N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide, HCl salt (62 mg, 0.22 mmol) was mixed with 3-(2-propyl-6 Reaction with -trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylic acid (56 mg, 0.22 mmol) and purification by crystallization from ether gave the title compound (81 mg, 73%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(bs, 1H), 8.81(d, 1H, J=7.8Hz), 8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.80(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=15.6Hz), 7.18(d, 2H, J=7.2Hz), 6.76(d, 1H, J=15.6Hz), 5.04(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.91(m, 2H), 1.65(m, 2H), 1.41(d, 3H, J=6.9Hz), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.50 (bs, 1H), 8.81 (d, 1H, J =7.8Hz), 8.16 (d, 1H, J =8.4Hz), 7.80 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J =15.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J =7.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J =15.6 Hz), 5.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (d, 3H, J =6.9 Hz), 0.92 (t, 3H, J =7.2 Hz).
ESI[M+H]+ : 492ESI[M+H] + : 492
따라서, 본 발명의 일 측면에 따라 분할된 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 R형 이성질체는 한국 특허출원 10-2009-7004333호에 기재된 물질 또는 방법에 의하여 TRPV1 길항제로 작용할 수 있는 다양한 신규 화합물을 제조하는데 필요한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, according to one aspect of the present invention, the R-type isomer of the compound having the structure of Chemical Formula 1, divided according to the materials or methods described in Korean Patent Application No. 10-2009-7004333, prepares various novel compounds that can act as TRPV1 antagonists. It can be usefully used as an intermediate necessary for
Claims (28)
하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 보조체(chiral auxiliary)와 극성 비양자성 용매하에서 혼합하여, 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계를 포함하고,
상기 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.6 내지 1.4 당량이며,
상기 거울상 초과량(%ee)이 80% 이상이고,
[화학식 1]
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 H; -NH2; C1-6의 알킬기; C2-6의 알켄일(alkenyl)기; C2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며,
상기 R1 및 R2는 서로 다른 치환기를 가지는 입체이성질체 혼합물의 카이랄 분할(chiral resolution) 방법.As a method for chiral resolution of stereoisomeric mixtures,
A mixture of stereoisomers of a compound having the structure of Formula 1 is mixed with a chiral auxiliary in a polar aprotic solvent, so that the diastereomeric salt of the compound having the structure of Formula 1 and the chiral auxiliary exceeds the enantiomer. Including the step of precipitating in an amount,
The equivalence ratio of the chiral auxiliary to 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture is 0.6 to 1.4 equivalents,
The enantiomeric excess (%ee) is 80% or more,
[Formula 1]
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are H; -NH 2 ; C 1-6 Alkyl group; C 2-6 Alkenyl (alkenyl) group; C 2-6 alkynyl (alkynyl) group; And one selected from the group consisting of halogen,
The method of chiral resolution of a mixture of stereoisomers wherein R 1 and R 2 have different substituents.
상기 R2는 수소이며 상기 카이랄 보조체는 2,3-디벤조일 타르타르산, O,O’-디-p-톨루오일-타르타르산, 그들의 입체이성질체, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.According to claim 1,
wherein R 2 is hydrogen and the chiral auxiliary is at least one selected from the group consisting of 2,3-dibenzoyl tartaric acid, O,O' -di- p -toluoyl-tartaric acid, stereoisomers thereof, and combinations thereof.
상기 방법은 카이랄 보조체가 (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산, (+)-O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화학식1의 화합물의 S형 광학 이성질체를 거울상 초과량으로 얻는 방법.According to claim 1,
In the method, the chiral auxiliary is one selected from the group consisting of (+)-2,3-dibenzoyl-D-tartaric acid, (+)- O,O' -di- p -toluoyl-D-tartaric acid, and combinations thereof. In the case of, a method for obtaining an enantiomeric excess of the S-form optical isomer of the compound of formula 1.
상기 방법은 카이랄 보조체가 (-)-2,3-디벤조일-L-타르타르산, (-)-O,O’-디-p-톨루오일-L-타르타르산 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 경우, 화학식 1의 화합물의 R형 광학 이성질체를 거울상 초과량으로 얻는 방법.According to claim 1,
The method wherein the chiral auxiliary is one selected from the group consisting of (-)-2,3-dibenzoyl-L-tartaric acid, (-)- O,O' -di- p -toluoyl-L-tartaric acid, and combinations thereof. , a method for obtaining an enantiomeric excess of the R-type optical isomer of the compound of Formula 1.
상기 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.According to claim 1,
The halogen is at least one selected from the group consisting of F, Cl, Br and I.
R1은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 및 펜틸기로 구성된 군으로부터 선택된 하나이고,
R2는 수소인 방법.According to claim 5,
R 1 is one selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a pentyl group;
and R 2 is hydrogen.
R1은 메틸기이며,
R3 및 R7은 수소이고,
R4, R5, 및 R6은 F, Cl, Br,I 및 C1-6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나인 방법.According to claim 6,
R 1 is a methyl group;
R 3 and R 7 are hydrogen;
R 4 , R 5 , and R 6 are one selected from the group consisting of F, Cl, Br, I and C 1-6 alkyl groups.
R4 및 R6은 F이고,
R5는 메틸기이며,
이때 상기 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드인 방법.According to claim 7,
R 4 and R 6 are F;
R 5 is a methyl group;
wherein the compound is N-{4-[(1R/S)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
상기 극성 비양자성 용매는 에틸아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 아세토니르릴, 아세톤 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.According to claim 1,
Wherein the polar aprotic solvent is at least one selected from the group consisting of ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonirril, acetone, and combinations thereof.
상기 극성 비양자성 용매는 아세톤인 방법.According to claim 9,
The method of claim 1, wherein the polar aprotic solvent is acetone.
상기 극성 비양자성 용매는 모든 혼합물들을 용해시키는 양으로 첨가되는 방법.According to claim 1,
The polar aprotic solvent is added in an amount that dissolves all mixtures.
상기 극성 비양자성 용매는 입체이성질체 혼합물의 총 중량 대비 5-15배수(v/w)인 방법. According to claim 11,
The polar aprotic solvent is 5-15 times the total weight of the stereoisomeric mixture (v / w).
상기 방법에서 혼합은 40℃ 내지 70℃, 용매의 끓는점 또는 용매 혼합물의 끓는점으로 혼합물의 온도를 증가시켜 수행되는 것인 방법.According to claim 1,
In the method, mixing is performed by increasing the temperature of the mixture to 40 ° C. to 70 ° C., the boiling point of the solvent or the boiling point of the solvent mixture.
상기 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대한 카이랄 보조체의 당량비는 0.8 내지 1.4 당량인 방법.According to claim 1,
The equivalent ratio of the chiral auxiliary to 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture is 0.8 to 1.4 equivalents.
상기 입체이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:9 내지 9:1인 방법.According to claim 1,
The method of claim 1, wherein the stereoisomer mixture has a ratio of R-type isomer to S-type isomer of 1:9 to 9:1.
상기 입체 이성질체 혼합물은 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율이 1:3 내지 1:9인 방법.According to claim 16,
The method of claim 1, wherein the stereoisomer mixture has a ratio of R-type isomer to S-type isomer of 1:3 to 1:9.
상기 방법은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물과 카이랄 보조체의 부분 입체 이성질체 염을 거울상 초과량으로 침전시키는 단계 후에, 침전된 부분 입체 이성질체 염을 회수하여 모액에 포함된 입체이성질체 혼합물의 R형 이성질체 : S형 이성질체 비율을 3:7 내지 7:3으로 조절하는 단계를 더 포함하는 방법.According to claim 1,
In this method, after the step of precipitating a diastereomeric salt of a compound having the structure of Formula 1 and a chiral auxiliary in an enantiomeric excess, the precipitated diastereomeric salt is recovered to form the R-type isomer of the stereoisomer mixture contained in the mother liquor. : A method further comprising the step of adjusting the S-type isomer ratio to 3:7 to 7:3.
상기 R형 이성질체 : S형 이성질체의 비율을 조절하는 단계는 그 비율을 4:6 내지 6:4로 조절하는 것인 방법.According to claim 18,
The step of adjusting the ratio of the R-type isomer: the S-type isomer is to adjust the ratio to 4:6 to 6:4.
상기 방법은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 상기 화학식1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 분할하는 단계; 및
상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계를 포함하고,
[화학식 3a]
[화학식 3b]
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 H; -NH2; C1-6의 알킬기; C2-6의 알켄일(alkenyl)기; C2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이며,
상기 R1 및 R2는 서로 다른 치환기를 가지는 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물의 제조방법.As a method for producing a compound having a structure of Formula 3a or 3b,
The method includes chiral resolution of a mixture of stereoisomers of the compound having the structure of Formula 1 by the method according to any one of claims 1 to 13; and
Converting the resolved stereoisomer into a compound having a structure of Formula 3a or 3b,
[Formula 3a]
[Formula 3b]
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are H; -NH 2 ; C 1-6 Alkyl group; C 2-6 Alkenyl (alkenyl) group; C 2-6 alkynyl (alkynyl) group; And one selected from the group consisting of halogen,
Wherein R 1 and R 2 are a method for producing a compound having a structure of Formula 3a or 3b having different substituents.
상기 화학식 3a의 구조를 가지는 화합물은(R)-N-[1-(3,5-다이플루오로-4-메테인설폰일아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아마이드 이며,
상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물은 N-{4-[(1R/S)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드인 방법.The method of claim 22,
The compound having the structure of Formula 3a is (R) -N-[1-(3,5-difluoro-4-methanesulfonylamino-phenyl)-ethyl]-3-(2-propyl-6-tri Fluoromethyl-pyridin-3-yl) -acrylamide,
The compound having the structure of Formula 1 is N-{4-[(1R/S)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide.
상기 분할된 입체이성질체를 화학식 3a 또는 3b의 구조를 가지는 화합물로 변환하는 단계는 N-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디플루오로페닐}메탄설폰아미드(INT-3)와 3-(2-프로필-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴산(INT-7)을 커플링 시키는 단계를 포함하는 방법.The method of claim 22,
The step of converting the resolved stereoisomer into a compound having a structure of Formula 3a or 3b is N-{4-[(1R)-1-aminoethyl]-2,6-difluorophenyl}methanesulfonamide (INT -3) and coupling 3-(2-propyl-6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-acrylic acid (INT-7).
상기 광학 분할 키트는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물을 카이랄 분할(chiral resolution)하기 위한 것이고,
상기 카이랄 보조체는 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.6 내지 1.4 당량인, 광학 분할 키트:
[화학식 1]
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 H; -NH2; C1-6의 알킬기; C2-6의 알켄일(alkenyl)기; C2-6의 알키닐(alkynyl)기; 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나이며,
상기 R1 및 R2는 서로 다른 치환기를 가진다. At least one chiral auxiliary selected from the group consisting of 2,3-dibenzoyl tartaric acid, O,O' -di- p -toluoyl-tartaric acid, stereoisomers thereof, and combinations thereof; polar aprotic solvents; An optical resolution kit comprising; and instructions for use of a chiral auxiliary,
The optical resolution kit is for chiral resolution of a mixture of stereoisomers of a compound having the structure of Formula 1 below,
The chiral auxiliary is 0.6 to 1.4 equivalents relative to 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture of the compound having the structure of Formula 1, optical resolution kit:
[Formula 1]
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are H; -NH 2 ; C 1-6 Alkyl group; C 2-6 Alkenyl (alkenyl) group; C 2-6 alkynyl (alkynyl) group; And one selected from the group consisting of halogen,
The R 1 and R 2 have different substituents.
상기 카이랄 보조체는 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물의 입체이성질체 혼합물 1몰 당량에 대해 0.8 내지 1.4 당량인 키트.The method of claim 26,
The chiral auxiliary is 0.8 to 1.4 equivalents based on 1 molar equivalent of the stereoisomer mixture of the compound having the structure of Formula 1.
상기 카이랄 보조체의 사용 설명서는 제18항의 방법이 기재된 것인 키트.The method of claim 26,
A kit wherein the instructions for use of the chiral auxiliary describe the method of claim 18.
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