JP2011201778A - HETEROCYCLIDENE DERIVATIVE HAVING p-SUBSTITUTED ARYLACETAMIDE - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound that modulates the function of TRPV1 receptor, a TRPV1 receptor modulator comprising the derivative as an active ingredient, and an agent for preventing or treating a disease involving TRPV1 receptor, such as pain.SOLUTION: The compound represented by formula (I) (wherein m represents a number of 0 to 2; n represents a number of 1 or 2; p represents a number of 0 to 2; q represents a number of 0 or 1; R, Rand Reach represents halogen or the like; Xrepresents O or -NR-; Xrepresents methylene, O or -NH-; Gand Geach represents N or C-R; and the moiety represented by Cycle represents a 5 to 6-membered aryl or the like), a salt thereof or a solvate thereof are provided. A pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient is also provided.

Description

本発明は、医薬、とりわけＴｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ Ｔｙｐｅ Ｉ 受容体（以下、「ＴＲＰＶ１受容体」と記する）の機能を調節する化合物、とりわけ、ｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛を含むＴＲＰＶ１受容体が関与している疾患の予防または治療剤に関する。   The present invention relates to a compound that modulates the function of a pharmaceutical, particularly Transient Receptor Potential Vanilloid Type I receptor (hereinafter referred to as “TRPV1 receptor”), particularly monocyclic aryl having a specific substituent at the p-position. Alternatively, the present invention relates to a heterocyclidene derivative having heteroarylacetamide, a TRPV1 receptor antagonist containing the derivative as an active ingredient, or a preventive or therapeutic agent for a disease involving a TRPV1 receptor including pain.

発痛のメカニズムに関する研究の中で、唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノナンアミド）の受容体（ＴＲＰＶ１受容体）が１９９７年にクローニングされた（Ｃａｔｅｒｉｎａ ＭＪ， Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＭＡ， Ｔｏｍｉｎａｇａ Ｍ Ｒｏｓｅｎ ＴＡ， Ｌｅｖｉｎｅ ＪＤ， Ｊｕｌｉｕｓ Ｄ．：Ｎａｔｕｒｅ、３８９巻：８１６−８２４頁、１９９７年）。ＴＲＰＶ１受容体はカプサイシンを認識する受容体であり、痛覚に関与する一次感覚ニューロンやＣ線維神経末端を含む求心性感覚線維に多く発現しており、この後、多くのＴＲＰファミリーがクローニングされた。   In a study on the mechanism of analgesia, a capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonanamide) receptor (TRPV1 receptor), the main pungent component of chili pepper, was cloned in 1997 (Caterina MJ). , Schumacher MA, Tominaga M Rosen TA, Levine JD, Julius D .: Nature, 389: 816-824, 1997). The TRPV1 receptor is a receptor that recognizes capsaicin, and is highly expressed in afferent sensory fibers including primary sensory neurons involved in pain sensation and C-fiber nerve terminals, and many TRP families have been cloned thereafter.

ＴＲＰファミリーは構造として類似しており、６回膜貫通ドメインを持ち、Ｎ末端側とＣ末端側が細胞内に存在する。ＴＲＰＶ１受容体は、カプサイシン刺激、または酸（ｐＨ６．０以下）、あるいは熱（４３℃以上）に反応してカルシウムイオン、ナトリウムイオンなどのカチオンを細胞内に流入させる。したがって発現部位、およびカプサイシンの作用から、ＴＲＰＶ１受容体の神経興奮への大きな寄与が想定された。更にＴＲＰＶ１受容体の生体への寄与は多くの既報の情報から明らかにされてきており、特にＴＲＰＶ１受容体を欠失したマウス（ＴＲＰＶ１ノックアウトマウス）は、神経因性疼痛による熱感受性亢進が認められないこと、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｆｒｅｕｎｄ'ｓ Ａｄｊｕｖａｎｔ（ＣＦ
Ａ）惹起炎症性疼痛モデルで浮腫が抑制されていること（Ｓｚａｂｏ Ａ， Ｈｅｌｙｅｓ Ｚ， Ｓａｎｄｏｒ Ｋ， Ｂｉｔｅ Ａ， Ｐｉｎｔｅｒ Ｅ， Ｎｅｍｅｔｈ Ｊ， Ｂａｎｖｏｌｇｙｉ Ａ， Ｂｏｌｃｓｋｅｉ Ｋ， Ｅｌｅｋｅｓ Ｋ， Ｓｚｏｌｃｓａｎｙｉ Ｊ．：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３１４巻：１１１−１１９頁、２００５年）、あるいは既報のＴＲＰＶ１受容体作動薬による脱感作作用が神経因性疼痛モデルや炎症性疼痛モデルで鎮痛効果を示すことなどからＴＲＰＶ１受容体の疼痛への関与が示唆されている（Ｒａｓｈｉｄ ＭＨ， Ｉｎｏｕｅ Ｍ， Ｋｏｎｄｏ Ｓ， Ｋａｗａｓｈｉｍａ Ｔ， Ｂａｋｏｓｈｉ Ｓ， Ｕｅｄａ Ｈ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０４巻：９４０−９４８頁、２００３年）。 The TRP family is similar in structure, has a 6-transmembrane domain, and has an N-terminal side and a C-terminal side in the cell. The TRPV1 receptor causes cations such as calcium ions and sodium ions to flow into cells in response to capsaicin stimulation, acid (pH 6.0 or lower), or heat (43 ° C. or higher). Therefore, the expression site and the action of capsaicin assumed a large contribution to the neural excitation of the TRPV1 receptor. Furthermore, the contribution of TRPV1 receptor to the living body has been clarified from many reports of information, and in particular, mice lacking TRPV1 receptor (TRPV1 knockout mice) have increased heat sensitivity due to neuropathic pain. Complete Freund's Adjuvant (CF
A) Suppression of edema in a model of induced inflammatory pain (Szabo A, Helyes Z, Sandor K, Bite A, Pinter E, Nemeth J, Banvolgyi A, Bolskii K, Elekso K, SzolcJ. And, Thermal Therapeutics, 314: 111-119, 2005), or TRPV1 receptor due to the desensitization effect of a previously reported TRPV1 receptor agonist showing an analgesic effect in neuropathic and inflammatory pain models It has been suggested that the body is involved in pain (Rashid MH, Inoue M, Kondo S, Kawashima T, Bakoshi S, Ueda H: Journal. of
Pharmacology And Experimental Therapeutics, 304: 940-948, 2003).

カプサイシンの塗布は一過性の激しい疼痛を惹起するが、その後、脱感作を誘導して鎮痛効果を及ぼし、この特性に基づいてカプサイシンクリームを始めとして多くのＴＲＰＶ１受容体作動薬が鎮痛薬として開発中である（Ｓａｐｅｒ ＪＲ， Ｋｌａｐｐｅｒ Ｊ， Ｍａｔｈｅｗ ＮＴ， Ｒａｐｏｐｏｒｔ Ａ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＳＢ， Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＥ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９巻：９９０−９９４頁、２００２年）。   The application of capsaicin causes transient severe pain, but then induces desensitization and exerts an analgesic effect. Based on this property, many TRPV1 receptor agonists including capsaicin cream are used as analgesics. Under development (Super JR, Klapper J, Mathew NT, Raport A, Phillips SB, Bernstein JE, Archives of Neurology, 59: 990-994, 2002).

最近、ストレプトゾトシンを投与して誘発された糖尿病性疼痛モデルラットの後根神経節細胞はカプサイシン刺激による脱分極が亢進している、すなわちＴＲＰＶ１受容体の感
受性が亢進していることが報告されており、糖尿病性疼痛に対するＴＲＰＶ１受容体の関与が示唆されている（Ｈｏｎｇ Ｓ，Ｗｉｌｅｙ ＪＷ：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８０巻：６１８−６２７頁、２００５年）。また、ＴＲＰＶ１受容体作動薬であるカプサイシンの脱感作作用が膀胱機能改善に有望との報告があり、排尿への寄与も示唆されている（武田正之、荒木勇雄、日本薬理学雑誌、１２１巻、３２５−３３０頁、２００３年）。更に、カプサイシン刺激による気管支の収縮やこの作用に対するＴＲＰＶ１受容体拮抗薬の阻害効果などの報告もあり、呼吸器への関与も示唆されるなど、ＴＲＰＶ１受容体が様々な疾患に関与していることが明らかにされてきている。これらの情報からＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する、いわゆるＴＲＰＶ１受容体調節剤の有用性が期待されている。 Recently, it has been reported that dorsal root ganglion cells induced by administration of streptozotocin have increased depolarization induced by capsaicin, that is, increased sensitivity to the TRPV1 receptor. It has been suggested that the TRPV1 receptor is involved in diabetic pain (Hong S, Wiley JW: The Journal of
Biological Chemistry, 280: 618-627, 2005). In addition, it has been reported that the desensitizing action of capsaicin, a TRPV1 receptor agonist, is promising for improving bladder function, and it has been suggested that it contributes to urination (Masayuki Takeda, Takeo Araki, Journal of Japanese Pharmacology, Vol. 121). 325-330, 2003). Furthermore, there are reports of bronchoconstriction induced by capsaicin and the inhibitory effect of TRPV1 receptor antagonists on this action, suggesting involvement in respiratory organs, etc. TRPV1 receptor is involved in various diseases Has been revealed. From such information, the usefulness of a so-called TRPV1 receptor modulator that regulates the function of the TRPV1 receptor is expected.

ＴＲＰＶ１調節剤のうちＴＲＰＶ１受容体を刺激して脱感作を誘導する作動薬及び拮抗薬はともに様々な疾患に対する有用性が期待されているが、このうち作動薬は一過性の激しい刺激による発痛を惹起することなどから、このような刺激による興奮を誘発しないＴＲＰＶ１受容体拮抗薬が注目されている。現在、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物は、鎮痛薬、尿失禁治療薬、呼吸器疾患治療薬等幅広い有用性が期待されている。
「痛みは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に基づいて起こる不快な感覚的・情動的体験、また、このような表現を使って述べられる感覚・情動体験も含まれる」と、定義されている。痛みは、大きく３つに分類されて１．侵害受容性疼痛、２．神経因性疼痛、３．心因性疼痛に分類される。
侵害受容性疼痛とは、機械刺激、温度刺激、化学的刺激によって引き起こされる生理的な痛みであり、一般的にいう急性痛のことである。このような痛みは危険から身を守るための不快な感覚体験に基づいた生体センサーとしての役割を果たしている。しかしながら、リウマチなどの痛みは確かに急性疼痛と思われていたが、発症からの期間が長くなり、炎症が慢性化することにより、慢性疼痛となる。
組織損傷後や炎症時には熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏が生じる。熱刺激や機械刺激に対する痛覚過敏の説明として疼痛誘発物質、疼痛誘発刺激に対する受容体の感作が報告されており、炎症局所に出現する炎症性メディエーターやｐＨ低下による痛み受容体の感作、炎症局所の温度上昇によるブラジキニンやヒスタミンに対する反応性の増大、更に神経成長因子（ＮＧＦ）による感作などが挙げられる（参照文献：痛み -基礎・診断・
治療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店 2004年）。具体的な疾患としては、慢性関節リウマチ
、変形性膝関節症などの疾患が代表的な例として挙げられる。慢性リウマチ性関節炎や変形性膝関節症によって引き起こされる疼痛を含む炎症性疼痛に対して、長い間、非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）が使用されてきたが、消化器障害、腎障害による副作用があり使用が制限されていた。更に近年、ＮＳＡＩＤｓの副作用を軽減させるために開発されたシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤（ＣＯＸ２阻害剤）は心不全が起きる副作用が懸念されて、社会的問題に発展している。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない炎症性疼痛治療剤が求められている。
術後疼痛は、基本的には組織損傷に伴う炎症性疼痛であり、それに神経損傷に由来する神経原生の疼痛の要素も加味される。術後痛は、大きく体性痛と内臓痛に分けられ、体性痛は更に浅部痛と深部痛に分けられる。これらのうち強い術後痛を放置しておくと神経感作が生じて触る、圧すなど非侵害性刺激に対しても痛みを感じる（アロディニア）。このような痛みが発生した場合には、神経ブロック療法や、ＮＳＡＩＤｓや抗てんかん薬やオピオイド作動薬などの薬物投与によりコントロールできない難治な症例も多く、また、使用される各薬物は、例えば、ＮＳＡＩＤｓであれば消化器障害・腎障害による副作用；抗癲癇薬において、カルバマゼピン、フェニトインであれば、ふらつき、発疹、消化器症状、心毒性等、ガバペンチンであれば、傾眠やめまい等の副作用；オピオイド作動薬であれば、便秘などのそれぞれ副作用を伴うため、より高い有効性を示して副作用の少ない術後疼痛治療剤が求められている。 Among TRPV1 modulators, agonists and antagonists that stimulate the TRPV1 receptor to induce desensitization are expected to be useful for various diseases. A TRPV1 receptor antagonist that does not induce excitement by such a stimulus has attracted attention because it induces pain. At present, compounds having TRPV1 receptor antagonistic activity are expected to have a wide range of usefulness such as analgesics, urinary incontinence drugs, and respiratory disease drugs.
“Pain includes unpleasant sensory and emotional experiences that occur based on substantial or potential injury to the tissue, as well as sensory and emotional experiences that are described using such expressions.” Yes. There are three major types of pain. Nociceptive pain, 2. 2. neuropathic pain; Classified as psychogenic pain.
Nociceptive pain is physiological pain caused by mechanical stimulation, temperature stimulation, and chemical stimulation, and is generally referred to as acute pain. Such pain serves as a biosensor based on an unpleasant sensory experience to protect yourself from danger. However, although pain such as rheumatism was certainly thought to be acute pain, it becomes chronic pain as the period from onset becomes longer and inflammation becomes chronic.
Hyperalgesia to thermal and mechanical stimuli occurs after tissue damage and during inflammation. Sensitization of pain-inducing substances and receptors to pain-inducing stimuli has been reported as an explanation of hyperalgesia to thermal and mechanical stimuli. Inflammatory mediators appearing locally in inflammation and sensitization of pain receptors by lowering pH, inflammation Increased reactivity to bradykinin and histamine due to local temperature rise, and further sensitization with nerve growth factor (NGF), etc. (reference: pain-basics, diagnosis,
Treatment-Kazuo Hanaoka [edit] Asakura Shoten 2004). Specific examples of diseases include rheumatoid arthritis and osteoarthritis of the knee. Non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs) have been used for a long time for inflammatory pain, including pain caused by chronic rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis. There was limited use. Furthermore, in recent years, cyclooxygenase 2-selective inhibitors (COX2 inhibitors) developed to reduce the side effects of NSAIDs have developed into social problems because of concern about the side effects that cause heart failure. Accordingly, there is a need for a therapeutic agent for inflammatory pain that exhibits higher efficacy by oral administration and has fewer side effects.
Post-operative pain is basically inflammatory pain associated with tissue damage, and also includes elements of neurogenic pain resulting from nerve damage. Postoperative pain is broadly divided into somatic pain and visceral pain, and somatic pain is further divided into shallow pain and deep pain. Of these, leaving strong postoperative pain causes nerve sensitization and feels pain against non-noxious stimuli such as touch and pressure (allodynia). When such pain occurs, there are many intractable cases that cannot be controlled by administration of drugs such as nerve block therapy, NSAIDs, antiepileptic drugs and opioid agonists, and each drug used is, for example, NSAIDs If it is, side effects caused by gastrointestinal disorders / renal disorders; if it is an antiepileptic drug, if it is carbamazepine or phenytoin; Since drugs are associated with side effects such as constipation, there is a need for postoperative pain treatment agents that exhibit higher efficacy and fewer side effects.

神経因性疼痛は、末梢から中枢への神経伝達系のどこかの部分の一次的損傷によって惹起されるか、機能異常によって引き起こされる痛みである（図説最新麻酔科学シリーズ４、痛みの臨床 第１章、檀健二郎、１９９８年、メジカルビュー社）。
神経因性疼痛を引き起こす原因となる神経の傷害は、代表的には、末梢神経、神経叢または神経周囲軟組織への外傷または傷害等であるが、中枢性の体性感覚経路（脊髄、脳幹、視床または皮質レベルでの上行体性感覚経路など）への傷害によっても起こる。例えば、神経変性疾患、骨変性疾患、代謝異常疾患、癌、感染、炎症、外科的手術後、外傷、放射線治療、抗癌剤による治療等いずれによっても発生し得る。しかし、その病態生理学、あるいは、特に発症の分子的メカニズムが完全に明らかにされているわけではない。
神経因性疼痛を特徴づける皮膚の反応異常として、例えばアロディニアが知られている。アロディニアとは正常なヒトでは痛みと感じない刺激で痛みを感じる状態である。アロディニアでは触刺激により痛みが引き起こされる、すなわち、感覚反応の質的な転換がある点、及び、その閾値自体が低下している点がアロディニアの基本的な特性と考えられている。神経因性疼痛の代表であるヘルペス後神経痛では、８７％の患者にアロディニアが確認されている。そして、ヘルペス後神経痛の痛みの強さは、アロディニアの度合に比例しているとされている。患者の自由を著しく縛る症状としてアロディニアがヘルペス後神経痛の治療対象として注目されている。 Neuropathic pain is pain caused by primary damage to any part of the nerve transmission system from the periphery to the center or caused by dysfunction (illustration latest anesthesiology series 4, clinical clinic of pain 1 Akira, Kenjiro Dan, 1998, Medical View Inc.).
Nerve injury that causes neuropathic pain is typically trauma or injury to peripheral nerves, plexus or perineural soft tissue, but central somatosensory pathways (spinal cord, brainstem, It can also be caused by injury to the ascending somatosensory pathway at the thalamus or cortical level). For example, it can be caused by any of neurodegenerative disease, bone degenerative disease, metabolic disorder disease, cancer, infection, inflammation, surgical operation, trauma, radiation therapy, treatment with anticancer agent, and the like. However, its pathophysiology, or in particular the molecular mechanism of onset, has not been fully elucidated.
For example, allodynia is known as an abnormal skin reaction that characterizes neuropathic pain. Allodynia is a condition in which pain is felt by a stimulus that does not feel pain in normal humans. In allodynia, pain is caused by tactile stimulation, that is, there is a qualitative change in sensory response, and the threshold itself is considered to be a basic characteristic of allodynia. In postherpetic neuralgia, which is representative of neuropathic pain, allodynia has been confirmed in 87% of patients. The intensity of postherpetic neuralgia is said to be proportional to the degree of allodynia. Allodynia is attracting attention as a treatment target for postherpetic neuralgia as a symptom that significantly restricts patient freedom.

ヘルペスは、一度感染したヘルペスウィルスが神経で再活性化して発症する疾患でヘルペス患者の７０％が強い疼痛を感じる。この疼痛は疾患の治癒と共に消失するが、１０％前後の患者は治癒後も痛みが長年にわたって残存していわゆるヘルペス後神経痛に悩まされている。発症機序は、ヘルペスウィルスの再増殖が神経節から起きており、この際に発生した神経傷害がシナプスの再編成を促して神経因性疼痛であるアロディニアを起こしていると言われている。臨床現場では高齢者ほどヘルペス後神経痛を発症しやすく、７０％以上は６０歳以上の症例である。治療薬として抗痙攣薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイドなどが使用されているが完全な治療法はない（参照文献：痛み -基礎・診断・治
療- 花岡一雄[編集] 朝倉書店 ２００４年）。
糖尿病性疼痛には高血糖を急速に是正したときに発症する急性疼痛と、脱髄、神経再生などの要因で発症する慢性疼痛に大きく分かれる。この糖尿病性疼痛のうち、慢性疼痛は糖尿病による血流の低下により後根神経節の炎症が生じ、引き続き生じる神経線維の再生により、神経の自然発火や易興奮性が起きる神経因性疼痛である。治療法としては非ステロイド性抗炎症薬、抗うつ剤、カプサイシンクリームなどが使用されているが単一薬剤で全ての糖尿病性疼痛を治癒できる完全な糖尿病性疼痛治療薬はない（参照文献：医薬のあゆみ 第２１１巻・第５号 ２００４年、特集「痛みシグナルの制御機構と最新治療エビデンス」）。 Herpes is a disease that develops when a herpes virus once infected is reactivated in the nerve, and 70% of herpes patients feel intense pain. Although this pain disappears with the healing of the disease, around 10% of patients suffer from so-called postherpetic neuralgia, with pain remaining for many years after healing. The onset mechanism is said to be that herpes virus re-growth occurs from the ganglia, and the nerve injury that occurs at this time promotes synaptic reorganization and causes allodynia, which is neuropathic pain. In clinical practice, older adults are more likely to develop postherpetic neuralgia, and more than 70% are 60 years or older. Anticonvulsants, non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroids, etc. are used as therapeutic agents, but there is no complete cure (Reference: Pain-Basics / Diagnosis / Treatment-Kazuo Hanaoka [edit] Asakura Shoten 2004) .
Diabetic pain is broadly divided into acute pain that develops when hyperglycemia is corrected rapidly and chronic pain that develops due to factors such as demyelination and nerve regeneration. Among these diabetic pains, chronic pain is neuropathic pain in which dorsal root ganglion inflammation is caused by a decrease in blood flow due to diabetes, and subsequent nerve fiber regeneration causes spontaneous nerve firing and excitability. . Non-steroidal anti-inflammatory drugs, antidepressants, capsaicin cream, etc. are used as treatments, but there is no complete treatment for diabetic pain that can cure all diabetic pain with a single drug (reference: pharmaceuticals) Ayumi No. 211, No. 5, 2004, Special Feature “Pain Signal Control Mechanisms and Latest Treatment Evidence”).

神経因性疼痛において、慢性的な疼痛症状を訴え、疼痛そのものが日常生活に支障をきたしているような患者に対して鎮痛療法を行うことは、直接、生活（生命）の質（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を改善することにつながる。しかし、神経因性疼痛にはモルヒネを代表とする中枢性鎮痛薬、非ステロイド性消炎鎮痛薬やステロイドは無効であるとされており、実際の薬物療法では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の処方や、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗癲癇薬、メキシレチンなどの抗不整脈薬が転用、処方されている。ところが、これらの薬物には、副作用として、アミトリプチリンには口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難などが、カルバマゼピン、フェニトインにはふらつき、発疹、消化器症状、心毒性などが、ガバペンチンには傾眠やめまいが、メキシレチンにはめまいや消化器症状などが知られている。特異的な神経因性疼痛治療薬ではないこれらの薬物は、薬効と副作用の乖離が悪く、治療の満足度は低い。従って、経口投与でより高い有効性を示し、副作用の少ない神経因性疼痛治療剤が求められている。   In neuropathic pain, treating patients whose chronic pain symptoms are painful and the pain itself hinders daily life is directly related to the quality of life (Quality of Life). ) Leads to improvement. However, central neuropathic drugs such as morphine, non-steroidal anti-inflammatory analgesics and steroids are considered to be ineffective for neuropathic pain. In actual drug therapy, prescription of antidepressants such as amitriptyline and In addition, anti-arrhythmic drugs such as gabapentin, pregabalin, carbamazepine, phenytoin, and mexiletine are diverted and prescribed. However, these drugs have side effects, such as dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urinating, etc. for amitriptyline, carbamazepine, phenytoin, rash, gastrointestinal symptoms, cardiotoxicity, and somnolence for gabapentin. Vertigo, but mexiletine is known for vertigo and digestive symptoms. These drugs, which are not specific neuropathic pain treatment drugs, have a poor difference between drug efficacy and side effects, and treatment satisfaction is low. Accordingly, there is a need for a therapeutic agent for neuropathic pain that exhibits higher efficacy by oral administration and has fewer side effects.

近年、ＴＲＰＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の研究が進められている。アミド結合を有する複素環化合物として、例えば、国際公開第０３／０４９７０２号パンフレット（特許文献１）、国際公開第０４／０５６７７４号パンフレット（特許文献２）、国際公開第０４／０６９７９２号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０４／１００８６５号パンフレット（特許文献４）、国際公開第０４／１１０９８６号パンフレット（特許文献５）、国際公開第０５／０１６９２２号パンフレット（特許文献６）、国際公開第０５／０３０７６６号パンフレット（特許文献７）、国際公開第０５／０４０１２１号パンフレット（特許文献８）、国際公開第０５／０４６６８３号パンフレット（特許文献９）、国際公開第０５／０７０８８５号パンフレット（特許文献１０）、国際公開第０５／０９５３２９号パンフレット（特許文献１１）、国際公開第０６／００６７４１号パンフレット（特許文献１２）、国際公開第０６／０３８８７１号パンフレット（特許文献１３）、国際公開第０６／０５８３３８号（特許文献１４）、国際公開第０７／０７４９１６号
（特許文献１５）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、ＴＲＰＶ１阻害剤と体温変化との関係を、解決すべき課題として取り扱ったものはない。また、ヘテロシクリデン−Ｎ−（アリール）アセトアミド誘導体の開示はない。 In recent years, research on compounds having a TRPV1 receptor antagonistic action has been advanced. Examples of the heterocyclic compound having an amide bond include, for example, International Publication No. 03/049702 pamphlet (Patent Document 1), International Publication No. 04/056774 pamphlet (Patent Document 2), International Publication No. 04/069792 pamphlet (Patent Document). 3) Pamphlet of International Publication No. 04/100985 (Patent Document 4), Pamphlet of International Publication No. 04/110986 (Patent Document 5), Pamphlet of International Publication No. 05/016922 (Patent Document 6), International Publication No. 05 / 030766 pamphlet (patent document 7), WO05 / 040121 pamphlet (patent document 8), WO05 / 046683 pamphlet (patent document 9), WO05 / 070885 pamphlet (patent document 10). , International Publication No. 05/095329 Pamphlet (Patent Document 11), International Publication No. 06/006741 Pamphlet (Patent Document 12), International Publication No. 06/038871 Pamphlet (Patent Document 13), International Publication No. 06/058338 (Patent Document 14), International Publication No. 07/074916 (Patent Document 15) is known. However, none of these patent documents treats the relationship between a TRPV1 inhibitor and a change in body temperature as a problem to be solved. Further, there is no disclosure of heterocyclidene-N- (aryl) acetamide derivatives.

ヘテロシクリデン骨格を有する化合物を開示した従来技術として、国際公開第９４／２６６９２号パンフレット（特許文献１６）、国際公開第９５／０６０３５号パンフレット（特許文献１７）、国際公開第９８／３９３２５号パンフレット（特許文献１８）、国際公開第０３／０４２１８１号パンフレット（特許文献１９）、特開２００１−２１３８７０号公報（特許文献２０）、国際公開第０６／０６４０７５号パンフレット（特許文献２１）、国際公開第０７／０１０３８３号パンフレット（特許文献２２）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年（非特許文献１）、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年（非特許文献２）、ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，３号，３２９−３３９頁、１９９９年（非特許文献３）が挙げられる。
特許文献１６には、筋弛緩剤として、１（２Ｈ）−ベンゾピラン−４−イリデン骨格あるいは１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリデン骨格を有し、アセトアミド構造のＮ原子に水素原子、アルキル基、あるいはシクロアルキル基が結合した構造を有する化合物が開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等が結合した化合物の開示はない。また、特許文献１７〜１９には、アルギニンバソプレシン拮抗薬もしくはオキシトシン拮抗薬として、４，４−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン骨格を有し、該骨格の１位のＮ原子にアリールの結合したアリールカルボニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献２０には、静電写真トナー用の新規電荷制御剤として、２−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−イリデン １，１−ジオキシド）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に置換フェニル基を有する特定の化合物が開示されている。
特許文献２１には、カルパイン阻害剤として、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−４−イリデンのアミド誘導体として、３位にｓｅｃ−ブチル基を有する特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献２２には、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体が開示されている。その多くは縮環型のアリールアセトアミド基を有するものであり、散見される単環のアリールアセトアミド基についても、本発明で定義されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体の開示は無い。また、かかる誘導体と体温との関係の示唆もない。 As prior arts that disclosed compounds having a heterocyclidene skeleton, WO94 / 26692 pamphlet (Patent Document 16), WO95 / 06035 pamphlet (Patent Document 17), WO98 / 39325 pamphlet. (Patent Document 18), International Publication No. 03/042181 Pamphlet (Patent Document 19), Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-213870 (Patent Document 20), International Publication No. 06/064075 (Patent Document 21), International Publication No. 07/010383 pamphlet (Patent Document 22), Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, No. 6, pages 1511-18, 1985 (Non-Patent Document 1), Tetra Hedron Letta (Tetrahedron Letters), Vol. 42, No. 18, pp. 3227-3230, 2001 (Non-Patent Document 2), Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 47, No. 3, 329 -339, 1999 (Non-Patent Document 3).
Patent Document 16 has a 1 (2H) -benzopyran-4-ylidene skeleton or a 1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolidene skeleton as a muscle relaxant, a hydrogen atom at the N atom of the acetamide structure, A compound having a structure in which an alkyl group or a cycloalkyl group is bonded is disclosed, but there is no disclosure of a compound in which a substituted aryl group or a heteroaryl group is bonded to the N atom. Patent Documents 17 to 19 have 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1 (1H) -benzodiazepine skeleton as an arginine vasopressin antagonist or oxytocin antagonist, A compound having a specific structure in which an arylcarbonyl group to which aryl is bonded is bonded to the 1-position N atom is disclosed.
In Patent Document 20, as a new charge control agent for an electrophotographic toner, 2- (1,2-benzisothiazole-3 (2H) -ylidene 1,1-dioxide) acetamide derivative is substituted with N atom of acetamide. Certain compounds having a phenyl group are disclosed.
Patent Document 21 discloses a compound having a specific structure having a sec-butyl group at the 3-position as an amide derivative of 2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoquinolin-4-ylidene as a calpain inhibitor. ing.
Patent Document 22 discloses a novel heterocyclideneacetamide derivative as a TRPV1 receptor antagonist. Many of them have condensed arylacetamide groups, and monocyclic arylacetamido groups that appear frequently are monocyclic aryl or heterocycles having a specific substituent at the p-position as defined in the present invention. There is no disclosure of heterocyclidene derivatives having arylacetamide. There is also no suggestion of the relationship between such derivatives and body temperature.

非特許文献１には、オキシインドール誘導体の合成に関する報告において、２−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドが開示されているが、Ｎ原子に置換アリール基あるいはヘテロアリール基等は結合していない。
非特許文献２には、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）アンタゴニストとして、（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−５Ｈ−１，４，−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子にフェニル基が結合した特定の構造の化合物が開示されている。
非特許文献３には、非ペプチド性アルギニンバソプレシン拮抗薬として、（２，３，４，５−テトラヒドロ−１（１Ｈ）−ベンゾジアゼピン−５−イリデン）アセトアミド誘導体としてアセトアミドのＮ原子に２−ピリジルメチル基が結合し、当該ベンゾジアゼピン骨格には置換基を有さない特定の構造の化合物が開示されている。
特許文献１６〜２１及び非特許文献１〜３に開示のヘテロシクリデン骨格を有する化合物には、ＴＲＰＶ１受容体の拮抗作用については開示も示唆もない。
ＴＰＲＶ１受容体拮抗剤の投与により体温上昇を来すことが報告されている論文として（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年（非特許文献４）、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年（非特許文献５））が挙げられるが、その解決方法については開示がない。また、最近では、ラットにおいて体温上昇を来さないＴＲＰＶ１調節剤の例が報告されつつある（ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年（非特許文献６）。しかし、本発明のようなシクリデン骨格を有する化合物についての示唆はない。）。 Non-Patent Document 1 discloses 2- (1,1) in a report on the synthesis of oxindole derivatives.
2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) -N, N-dimethyl-acetamide is disclosed, but no substituted aryl group or heteroaryl group is bonded to the N atom.
Non-Patent Document 2 discloses (1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-5H-1,4, -benzodiazepine-5-ylidene) acetamide derivatives as N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists. As a compound having a specific structure in which a phenyl group is bonded to the N atom of acetamide.
Non-Patent Document 3 discloses, as a non-peptide arginine vasopressin antagonist, (2,3,4,5-tetrahydro-1 (1H) -benzodiazepine-5-ylidene) acetamide derivative as 2-pyridylmethyl at the N atom of acetamide. A compound having a specific structure in which a group is bonded and the benzodiazepine skeleton has no substituent is disclosed.
None of the compounds having a heterocyclidene skeleton disclosed in Patent Documents 16 to 21 and Non-Patent Documents 1 to 3 disclose or suggest the antagonistic action of the TRPV1 receptor.
As a paper reported to increase body temperature by administration of a TPRV1 receptor antagonist (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, No. 6, pages 1857-72, 2005 (Non-Patent Document 4), Journal of Neuroscience, Vol. 27, No. 13, pages 3366-74, 2007 (Non-Patent Document 5)). There is no disclosure. Recently, an example of a TRPV1 modulator that does not cause an increase in body temperature in rats has been reported (Journal of Pharmaceutical Therapy and Experimental Therapeutics, Vol. 326). 1, 218-29, 2008 (Non-Patent Document 6), however, there is no suggestion of a compound having a cyclidene skeleton as in the present invention.

医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、***等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、***経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
ＴＲＰＶ１受容体拮抗薬についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＴＲＰＶ1受容体拮抗作用を有する
化合物についても、例えば、代謝安定性が低く経口投与が困難であること、不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（human ether-a-go-go related gene）チャネルの阻害活性を示すこと、あるいは吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階でわかってくる課題もある。例えば、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤の投与に伴う体温変化の少ないことも挙げられるが、この課題を解決する化合物の可能性を示唆する従来技術としては、僅かに非特許文献６において、特定化合物についての考察があるが、化学構造に関する一般的な示唆はない。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ活性の高い化合物が求められているのである。
加えて、先述した現在神経因性疼痛を含めた疼痛の治療に使用されている従来の薬物より、前出のような副作用の少ない化合物が求められているのである。 In drug development, it is required to satisfy strict criteria not only in the intended pharmacological activity but also in various aspects such as absorption, distribution, metabolism, and excretion. For example, drug interaction, desensitization or tolerance, digestive tract absorption after oral administration, transfer rate into the small intestine, absorption rate and first-pass effect, organ barrier, protein binding, induction of drug metabolizing enzymes, excretion route and clearance in the body Various studies are required in the application method (application site, method, purpose) and the like, and it is difficult to find one that satisfies these.
As for TRPV1 receptor antagonists, there are always comprehensive problems in the development of these drugs, and they have not yet been put on the market. More specifically, for compounds having a TRPV1 receptor antagonistic activity, for example, hERG (human ether-a-go-go related) has low metabolic stability and is difficult to be administered orally, and has a risk of causing arrhythmia. gene) There are problems of usefulness and safety, such as exhibiting channel inhibitory activity or poor pharmacokinetics such as absorption and sustainability. There are also issues that will be identified at the clinical trial stage. For example, although there is a small change in body temperature associated with the administration of a TRPV1 receptor antagonist, the conventional technique suggesting the possibility of a compound that solves this problem is described in Non-Patent Document 6 about a specific compound. There are considerations, but there is no general suggestion about chemical structure. There is a need for compounds that solve these problems as much as possible and that are highly active.
In addition, there is a need for compounds that have fewer side effects than the conventional drugs currently used for the treatment of pain, including neuropathic pain as described above.

国際公開第０３／０４９７０２号パンフレットInternational Publication No. 03/049702 Pamphlet 国際公開第０４／０５６７７４号パンフレットInternational Publication No. 04/056774 pamphlet 国際公開第０４／０６９７９２号パンフレットInternational Publication No. 04/069792 Pamphlet 国際公開第０４／１００８６５号パンフレットInternational Publication No. 04/100865 Pamphlet 国際公開第０４／１１０９８６号パンフレットInternational Publication No. 04/110986 Pamphlet 国際公開第０５／０１６９２２号パンフレットInternational Publication No. 05/016922 Pamphlet 国際公開第０５／０３０７６６号パンフレットInternational Publication No. 05/030766 Pamphlet 国際公開第０５／０４０１２１号パンフレットInternational Publication No. 05/040121 Pamphlet 国際公開第０５／０４６６８３号パンフレットInternational Publication No. 05/046683 Pamphlet 国際公開第０５／０７０８８５号パンフレットInternational Publication No. 05/070885 Pamphlet 国際公開第０５／０９５３２９号パンフレットInternational Publication No. 05/095329 Pamphlet 国際公開第０６／００６７４１号パンフレットWO 06/006741 pamphlet 国際公開第０６／０３８８７１号パンフレットInternational Publication No. 06/038871 Pamphlet 国際公開第０６／０５８３３８号パンフレットInternational Publication No. 06/058338 Pamphlet 国際公開第０７／０７４９１６号パンフレットInternational Publication No. 07/074916 Pamphlet 国際公開第９４／２６６９２号パンフレットInternational Publication No. 94/26692 Pamphlet 国際公開第９５／０６０３５号パンフレットInternational Publication No. 95/06035 Pamphlet 国際公開第９８／３９３２５号パンフレットInternational Publication No. 98/39325 Pamphlet 国際公開第０３／０４２１８１号パンフレットInternational Publication No. 03/042181 Pamphlet 特開２００１−２１３８７０号公報JP 2001-213870 A 国際公開第０６／０６４０７５号パンフレットInternational Publication No. 06/064075 Pamphlet 国際公開第０７／０１０３８３号パンフレットInternational Publication No. 07/010383 Pamphlet ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２２巻、第６号、１５１１−１８頁、１９８５年Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 22, No. 6, 1511-18, 1985 テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），第４２巻，第１８号、３２２７−３２３０頁、２００１年Tetrahedron Letters, Vol. 42, No. 18, pp. 3227-3230, 2001 ケミカル・ファーマシューティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ），第４７巻，第３号，３２９−３３９頁、１９９９年Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 47, 3, 329-339, 1999 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、第６号、１８５７−７２頁、２００５年Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, No. 6, 1857-72, 2005 ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第２７巻、第１３号、３３６６−７４頁、２００７年Journal of Neuroscience, Vol. 27, No. 13, pages 3366-74, 2007 ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・エクスペリメンタル・セラペウティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第３２６巻、第１号、２１８−２９頁、２００８年Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, Vol. 326, No. 1, pp. 218-29, 2008, Journal of Pharmaceutical and Experimental Therapeutics, Journal of Pharmaceutical Therapies and Experimental Therapeutics

かかる状況下において、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいはＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が求められている。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、アミトリプチリンの副作用である口渇、眠気、鎮静、便秘、排尿困難など；カルバマゼピン、フェニトインの副作用である発疹、消化器症状、心毒性など；ガバペンチンの副作用である傾眠やめまいなど；メキシレチンの副作用であるめまいや消化器症状など；非ステロイド性消炎鎮痛薬の副作用である消化器障害など；あるいはＣＯＸ２阻害剤の副作用である心不全などの副作用の問題点、あるいは、ｈＥＲＧ電流の抑制作用の低減；代謝安定性や吸収性の向上、経口投与可能性、薬物動態や溶解性の改善、体温上昇を来さないなどの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも１つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ体温変化の少ない臨床上使い勝手の良い、ＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療剤（とりわけ疼痛の予防または治療剤）が望まれて
いる。 Under such circumstances, TRPV1 receptor modulators that can be administered orally, have high safety and are highly effective, especially TRPV1 receptor antagonists, or preventive or therapeutic agents for diseases involving TRPV1 receptors ( In particular, there is a demand for a preventive or therapeutic agent for pain. In particular, the problems in the prior art as described above, more specifically, amitriptyline side effects such as dry mouth, drowsiness, sedation, constipation, difficulty in urination, etc .; carbamazepine, phenytoin side effects rash, digestive symptoms, Cardiotoxicity, etc .; side effects of gabapentin such as somnolence and dizziness; such as dizziness and gastrointestinal symptoms that are side effects of mexiletine; gastrointestinal disorders that are side effects of nonsteroidal anti-inflammatory analgesics; or heart failure that is a side effect of COX2 inhibitors Problems such as side effects such as reduction of hERG current inhibitory effect; improvement of metabolic stability and absorbability, oral administration possibility, improvement of pharmacokinetics and solubility, and problems to be addressed There is. And the prevention or treatment of a disease involving TRPV1 receptor, which overcomes at least one of these problems and can be administered orally to mammals including humans, particularly clinically easy to use with little body temperature change An agent (especially a prophylactic or therapeutic agent for pain) is desired.

本発明は、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物、とりわけ式（I）
で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、該誘導体を有効成分として含有するＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけ、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤、あるいは疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛の予防または治療剤、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤よりなるものである。 The present invention relates to compounds having the effect of modulating the function of the TRPV1 receptor, in particular the formula (I)
A heterocyclidene derivative having a monocyclic aryl or heteroarylacetamide having a specific substituent at the p-position represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, TRPV1 receptor modulators contained as active ingredients, especially TRPV1 receptor antagonists, or preventive or therapeutic agents for pain, especially preventive or therapeutic agents for neuropathic pain, preventive or therapeutic agents for fibromyalgia, inflammatory It consists of a preventive or therapeutic agent for pain.

本発明者らは、上記課題を解決すべく、安全性が高く、有効性に優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、優れたＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する作用を有し、且つこの化合物群は、代謝安定性が高く、優れた経口吸収性をもつこと、溶解性が良好であること、あるいは体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化の少ない）ことなどの少なくとも一つ以上の特徴を有することを見出した。当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能な疼痛の予防または治療剤、とりわけ神経因性疼痛、繊維筋痛症の予防または治療剤、炎症性疼痛の予防または治療剤として期待される。   In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive research to obtain a compound having a function of regulating the function of TRPV1 receptor, which is highly safe and excellent in effectiveness. And a heterocyclidene derivative having a monocyclic aryl or heteroarylacetamide having a specific substituent at the p-position represented by the above formula, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, This compound group has the effect of regulating the function of TRPV1 receptor, and this compound group has high metabolic stability, excellent oral absorption, good solubility, or no increase in body temperature ( In particular, it has been found that it has at least one characteristic such as a small change in body temperature. A pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient is expected to be a prophylactic or therapeutic agent for orally administrable pain, particularly as a prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain, fibromyalgia, or a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain. Is done.

本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表されるｐ−位に特定の置換基を有する単環のアリールもしくはヘテロアリールアセトアミドを有するヘテロシクリデン誘導体またはその塩、それらの溶媒和物がそれらを有効成分とする医薬組成物、並びに該誘導体またはその塩の医薬用途である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の分子量は特には限定されないが、分子量７００以下であることが好ましい。より好ましくは、分子量５５０以下である。かかる分子量の限定は、近年のドラッグデザインにおいて、化合物の構造を特定する際、薬理学的な特徴のある基本骨格に加え、他の大きな限定要因として日常的に用いられる。 The present invention relates to a heterocyclidene derivative having a monocyclic aryl or heteroarylacetamide having a specific substituent at the p-position represented by the formula (I) represented by the following embodiment or a salt thereof, and a solvation thereof Products are pharmaceutical compositions containing them as active ingredients, as well as pharmaceutical uses of the derivatives or salts thereof.
Although the molecular weight of the compound represented by the formula (I) of the present invention is not particularly limited, the molecular weight is preferably 700 or less. More preferably, the molecular weight is 550 or less. Such molecular weight limitation is routinely used as another major limiting factor in addition to the basic skeleton with pharmacological characteristics when specifying the structure of a compound in recent drug designs.

[本発明の態様]
[１] 本発明の態様１
本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）

（式中、ｍ は、０〜２の整数を表し； ｎ は、１または２の整数を表し； ｐ は、０〜
２の整数を表し；ｑ は、０または１の整数を表し；
Ｒ¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜₂のアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基、Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₆アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；
Ｒ²は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アル
キル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ²が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；
Ｒ³は、ハロゲン原子、ハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₆のアルキル
基、または基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（ここで、Ｚ₁は単結合、酸素原子、−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−ＮＲ⁵−であり、Ｒ⁵は、水素原子もしくはＣ₁〜₃のアルキル基であり、
Ｚ₂はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂〜₆のアルキレン基であり、Ｚ₂は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ⁵はＺ₂のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し
更には、上述のＺ₁またはＺ₂の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ⁴は、かかるＺ₂上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ⁴は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₂のアルキル
基であり）を表し；
Ｘ₁は、酸素原子、−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアル
キル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である）、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）を表し；
Ｘ₂は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
Ｇ₁及びＧ₂は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ⁷
（Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、または、基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じである）のいずれかを表すが、
但し、Ｇ₁もしくはＧ₂におけるＲ⁷の一方もしくはＲ³において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じである）であり；
Ｃｙｃｌｅ部は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物である。 [Aspect of the Invention]
[1] Aspect 1 of the present invention
The first aspect of the present invention is:
Formula (I)

(In the formula, m represents an integer of 0 to 2; n represents an integer of 1 or 2; p represents 0 to 0;
Represents an integer of 2; q represents an integer of 0 or 1;
R ¹ is substituted with a halogen atom, C ₁ ~ ₂ alkyl group, C ₁ ~ ₂ alkoxyl group, a linear or branched hydroxyalkyl group of _{C 1 ~ 6, C 1 ~} 2 alkoxyl group It represents a straight-chain or C ₁ ~ ₆ alkyl group branched or, group in which the carbon chains of these radicals are chosen from the group that is optionally substituted with 1-5 halogen atoms;
R ² represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ halogen atoms or a linear or branched, the alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally C ₁ optionally substituted with one to five halogen atoms alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group _1-2, and, optionally from linear or branched C ₁ - ₃ alkyl or hydroxyalkyl one to two optionally substituted amino group with a group of 1-3 may be substituted with a selected group, or
two geminal R ^{2 s} may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each bonded carbon atom, and the cyclo group has one carbon atom in the ring. an oxygen atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, a halogen atom · -OH · -OCH ₃ one by one to three substituents which may be straight or branched · -OCF ₃ C ₁ ~ ₃ May be substituted with an alkyl group of
R ³ represents a halogen atom, an alkyl group having a halogen atom 1-5 ~ good C ₁ optionally substituted with one ₆ or a group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Wherein, Z ₁ is a single bond, an oxygen atom, -CH ₂ -O- or -NR ⁵ - in and, R ⁵ is an alkyl group of hydrogen or C ₁ ~ _3,
Z ₂ is an alkylene group of C ₂ ~ ₆ methylene groups or a linear or branched, Z ₂ is also may be cyclic ring formation of 3- to 6-membered within the carbon chain or on the carbon chain Or it may have one double or triple bond,
Alternatively, R ⁵ together with the alkylene chain of Z ₂ forms a 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group together with the nitrogen atom to which both are bonded, and further, the above-mentioned Z ₁ or Z ₂ any carbon atoms in each group may be 1-3 substituted with a halogen atom or a halogen atom 1-5 with optionally substituted C ₁ to ₂ alkyl groups;
-OR ⁴ is any of the substituents of the carbon atoms on such Z _2,
R ⁴ represents a hydrogen atom or optionally substituted with one to five halogen atoms is an alkyl group which may C ₁ ~ _2);
X ₁ is an oxygen atom, —NR ⁶ — (R ⁶ is a hydrogen atom; a straight chain or a moiety that may be substituted by 1 to ₃ of any one of a halogen atom, —OH, —OCH _3, and —OCF _3. alkyl group of C ₁ ~ ₃ of Edakusari or C ₁ ~ halogen atoms · -OH · may be substituted with 1 to 3 with either -OCH ₃ · -OCF ₃ straight or branched chain, ₃ is an alkylcarbonyl group), or -S (O) r- (r is an integer of 0 to 2);
X ₂ represents a methylene group, an oxygen atom, or —NH—;
G ₁ and G ₂ are each independently a nitrogen atom or C—R ⁷
(R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group of C ₁ ~ ₃ halogen atoms 1-5 with an optionally substituted straight or branched chain, or a group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ and R ^{5 have} the same definitions as above),
However, only one of R ⁷ in G ₁ or G ₂ or R ³ is
Group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Definition of Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ , R ⁵ is the same as above);
The Cycle moiety is a 5- to 6-membered aryl, and the aryl may have 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom), a salt thereof, These solvates.

以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明化合物に関する説明において、例えば「Ｃ₁〜₆」とは、特に断らない限り、鎖状の基については「構成炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基についてはその「環の構成炭素員数」を意味する。
従ってＣ₁〜₆アルキル基は、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。即ち本発明においてＣ_A〜_Bアルキル基との表現は、Ａ、Ｂ（各６以下の整数）の炭素数の範囲において、この例示の中から適宜選択されてよいことが理解される。
同様に、Ｃ₁〜₆アルコキシル基は、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシル基をあらわすが、包括的にはＲＯ−（Ｒは上述に列記された各Ｃ₁〜₆アルキル基）で表される基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、１−シクロプロピルエチルオキシ、２−シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、２−シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ等が挙げられる。 Below, each group in the said formula (I) of the said aspect [1] is demonstrated concretely.
In description of the present invention compounds, for example, "C ₁ ~ _6", unless otherwise specified, the chain group refers to a "structure having a carbon number 1 to a straight or branched chain 6 '. For a cyclic group, it means the “number of carbon atoms constituting the ring”.
C ₁ ~ ₆ alkyl group is therefore specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1- Examples include ethyl-1-methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl. That is, in the present invention, it is understood that the expression C _{A -B} alkyl group may be appropriately selected from these exemplifications within the range of carbon numbers of A and B (each an integer of 6 or less).
Similarly, C ₁ ~ ₆ alkoxy groups include, but represents a straight-chain or branched alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms, the comprehensive RO- (R is each C ₁ ~ ₆ alkyl cited in the above Group). For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 3-pentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1 , 2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy, 1-cyclopropylethyloxy, 2-cyclopropylethyloxy, cyclobutylmethyl Examples include oxy, 2-cyclobutylethyloxy, cyclopentylmethyloxy and the like.

また、Ｃ₁〜₆ヒドロキシアルキル基は、上述した炭素数１ないし６の直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基にヒドロキシル基が１つ置換した基であるが、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、ヒドロキシメチル基のほか、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブチル、２−ヒドロキシ−１−ブチル、１−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−１−ペンチル、３−ヒドロキシ−１−ペンチル、２−ヒドロキシ−１−ペンチル、１−ヒドロキシ−１−ペンチル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−２−メチルブチル、４−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルブチル、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル、２−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル、４−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−ブチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−ブチル等が挙げられる。 Also, C ₁ ~ ₆ hydroxyalkyl group is a hydroxyl group on an alkyl group of straight or branched chain having 1 to carbon atoms described above 6 is one group obtained by substituting a number of positional isomers in the substitution positions Exists. Specifically, in addition to the hydroxymethyl group, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxy-1-propyl, 2-hydroxy-1-propyl, 1-hydroxy-1-propyl, 1- Hydroxy-1-methyl-1-ethyl, 2-hydroxy-1-methyl-1-ethyl, 4-hydroxy-1-butyl, 3-hydroxy-1-butyl, 2-hydroxy-1-butyl, 1-hydroxy- 1-butyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 5-hydroxy-1 -Pentyl, 4-hydroxy-1-pentyl, 3-hydroxy-1-pentyl, 2-hydroxy-1-pentyl, 1-hydro Ci-1-pentyl, 4-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxy-2-methylbutyl, 4-hydroxy-1-methylbutyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 3-hydroxy-2-methylbutyl, 3-hydroxy- 1-methylbutyl, 2-hydroxy-3-methylbutyl, 2-hydroxy-2-methylbutyl, 2-hydroxy-1-methylbutyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl, Examples include 6-hydroxy-1-hexyl, 4-hydroxy-1,1-dimethyl-1-butyl, 4-hydroxy-2,2-dimethyl-1-butyl and the like.

「Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換されたＣ₁〜₆アルキル基」としては、上述のＣ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基の各々において、ヒドロキシル基が、メトキシル基もしくはエトキシル基に置換されたものが該当する。例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシ−１−プロピル、２−メトキシ−１−プロピル、４−メトキシ−１−ブチル、３−メトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
「これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し」とは、前記Ｒ¹のＣ₁〜₂のアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基、Ｃ₁〜₆の
直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、またはＣ₁〜₂のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₆アルキル基中における炭素鎖が１〜５個の同一もしくは異なったハロゲン原子で任意に置換されている基であることを表している。例えば、トリフルオロメチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 The "C ₁ ~ ₂ of C ₁ ~ ₆ alkyl group substituted with an alkoxyl group" in each of the hydroxyalkyl groups linear or branched C ₁ ~ ₆ described above, a hydroxyl group, methoxyl group or The thing substituted by the ethoxyl group corresponds. For example, 2-methoxyethyl, 3-methoxy-1-propyl, 2-methoxy-1-propyl, 4-methoxy-1-butyl, 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-methoxy-1,1- And dimethylpropyl.
The "represents a group selected from the group that is optionally substituted with halogen atom carbon chain of 1-5 of these groups", C ₁ ~ ₂ alkyl group of the R ^1, the C ₁ ~ ₂ alkoxyl group, C ₁ ~ linear or branched hydroxyalkyl group having ₆ or C ₁ ~ carbon chain 1 during ₂ of C ₁ ~ ₆ alkyl group linear or branched chain substituted with an alkoxyl group, It represents a group which is optionally substituted with ~ 5 identical or different halogen atoms. Examples thereof include a trifluoromethyl group, a tetrafluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a trifluoromethoxy group, a tetrafluoroethoxy group, and a pentafluoroethoxy group.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

Ｒ²の定義における、「当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン
原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く」とは、直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基が、
ｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）ヒドロキシル基、ｉｉｉ）ハロゲン原子１〜５個で置換されていて
もよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、ｉｖ）直鎖もし
くは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基；から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良いことを表す。
「ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ²が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシ
クロ環基を形成していてもよく」とは、例えば、２つのＲ²が結合している炭素原子とと
もに、３から６員の飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素環を形成していることを示し、かかる環の例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が挙げられる。
「当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（当該窒
素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく」とは、上述の３から６員の飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素環基において、例えば、環内の炭素原子１個が、酸素原子で置き換えられたものとしては、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびそれらの位置異性体が挙げられる。同じく、窒素原子で置き換えられたものとしては、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環ならびに、これらの位置異性体が挙げられる。 In the definition of R ^2, "the alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group halogen atom 1-5-optionally C ₁ optionally substituted with one ₂ and, a straight ₁ to ₃ groups may be substituted with a group arbitrarily selected from amino groups optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups or hydroxyalkyl groups of a chain or branched chain C 1-3. , alkyl group of C ₁ ~ ₅ straight or branched chain,
i) a halogen atom, ii) hydroxyl group, iii) an alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group halogen atom 1-5-optionally C ₁ optionally substituted with one _2, and, iv) a straight or branched It indicates that at optionally selected from groups may be 1-3 substituents; C ₁ ~ ₃ alkyl or hydroxyalkyl group with one to two substituted amino group which may have a chain.
“Two geminal R ^{2 s} may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each carbon atom to which they are bound” means, for example, that two R ² are bound It indicates that a 3- to 6-membered saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon ring is formed together with the carbon atom, and examples of such ring include, for example, cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane A ring is mentioned.
“In the cyclo ring group, one carbon atom in the ring is substituted with 1 to ₃ oxygen atoms or nitrogen atoms (the nitrogen atom is any one of a halogen atom, —OH, —OCH ₃ , —OCF ₃ ). the even better "be replaced by may also) be substituted with an alkyl group of C ₁ ~ ₃ good straight or branched chains that are 3 to 6-membered saturated or unsaturated above In the alicyclic hydrocarbon ring group, for example, one in which one carbon atom in the ring is replaced with an oxygen atom includes an oxirane ring, an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, and their positional isomers. It is done. Similarly, those substituted with a nitrogen atom include an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, and their positional isomers.

「当該窒素原子がハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換された場合」としての当該シクロ環基は、例えば、Ｎ−メチルアジリジン環、Ｎ−エチルアジリジン環、Ｎ−プロピルアジリジン環、Ｎ−トリフルオロメチルアジリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アジリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）アジリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）アジリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）アジリジン環；
Ｎ−メチルアゼチジン環、Ｎ−エチルアゼチジン環、Ｎ−プロピルアゼチジン環、Ｎ−トリフルオロメチルアゼチジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アゼチジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）アゼチジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）アゼチジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）アゼチジン環；
Ｎ−メチルピロリジン環、Ｎ−エチルピロリジン環、Ｎ−プロピルピロリジン環、Ｎ−
トリフルオロメチルピロリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ピロリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）ピロリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）ピロリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）ピロリジン環；
Ｎ−メチルピペリジン環、Ｎ−エチルピペリジン環、Ｎ−プロピルピペリジン環、Ｎ−トリフルオロメチルピペリジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）ピペリジン環、、Ｎ−（２−メトキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−メトキシ−１−プロピル）ピペリジン環、Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−１−エチル）ピペリジン環、Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル）ピペリジン環等が挙げられる。 “The nitrogen atom is substituted with a linear or branched C _1-3 alkyl group which may be substituted with _one to _three halogen atoms, —OH, —OCH ₃ , —OCF ₃ . The cyclo group as “case” is, for example, N-methylaziridine ring, N-ethylaziridine ring, N-propylaziridine ring, N-trifluoromethylaziridine ring, N- (2-hydroxy-1-ethyl) aziridine Ring, N- (3-hydroxy-1-propyl) aziridine ring, N- (2-methoxy-1-ethyl) aziridine ring, N- (3-methoxy-1-propyl) aziridine ring, N- (2- Trifluoromethoxy-1-ethyl) aziridine ring, N- (3-trifluoromethoxy-1-propyl) aziridine ring;
N-methylazetidine ring, N-ethylazetidine ring, N-propylazetidine ring, N-trifluoromethylazetidine ring, N- (2-hydroxy-1-ethyl) azetidine ring, N- (3-hydroxy -1-propyl) azetidine ring, N- (2-methoxy-1-ethyl) azetidine ring, N- (3-methoxy-1-propyl) azetidine ring, N- (2-trifluoromethoxy-1-ethyl) An azetidine ring, an N- (3-trifluoromethoxy-1-propyl) azetidine ring;
N-methylpyrrolidine ring, N-ethylpyrrolidine ring, N-propylpyrrolidine ring, N-
Trifluoromethylpyrrolidine ring, N- (2-hydroxy-1-ethyl) pyrrolidine ring, N- (3-hydroxy-1-propyl) pyrrolidine ring, N- (2-methoxy-1-ethyl) pyrrolidine ring, N -(3-methoxy-1-propyl) pyrrolidine ring, N- (2-trifluoromethoxy-1-ethyl) pyrrolidine ring, N- (3-trifluoromethoxy-1-propyl) pyrrolidine ring;
N-methylpiperidine ring, N-ethylpiperidine ring, N-propylpiperidine ring, N-trifluoromethylpiperidine ring, N- (2-hydroxy-1-ethyl) piperidine ring, N- (3-hydroxy-1-propyl ) Piperidine ring, N- (2-methoxy-1-ethyl) piperidine ring, N- (3-methoxy-1-propyl) piperidine ring, N- (2-trifluoromethoxy-1-ethyl) piperidine ring, N -(3-trifluoromethoxy-1-propyl) piperidine ring etc. are mentioned.

「直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂〜₆のアルキレン基」とは、「Ｃ₂〜₆」の脂肪族炭化水素の異なる炭素原子から水素２原子が失われて生じる２価の基を表し、例えば、具体的には、エチレン、トリメチレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンのほか、分枝鎖のもとのして プロピレン（１−メチル−エチレン）、２−メチル−エチレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エチレン、３−メチル−ｎ−プロピレン、２−メチル−ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−ｎ−プロピレン、１−エチル−ｎ−プロピレン、４−メチル−ｎ−ブチレン、３−メチル−ｎ−ブチレン、２−メチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、４−エチル−ｎ−ブチレン、３−エチル−ｎ−ブチレン、２−エチル−ｎ−ブチレン、１−エチル−ｎ−ブチレン、５−メチル−ｎ−ペンチレン、４−メチル−ｎ−ペンチレン、３−メチル−ｎ−ペンチレン、２−メチル−ｎ−ペンチレン、１−メチル−ｎ−ペンチレン、
等が挙げられる。 The "straight-chain or an alkylene group of C ₂ ~ ₆ branched" denotes a divalent group generated by the loss of two hydrogen atoms from different carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon "C ₂ ~ _6" For example, specific examples include ethylene, trimethylene, n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, propylene (1-methyl-ethylene), 2-methyl-ethylene, 1 -Ethyl-ethylene, 2-ethyl-ethylene, 3-methyl-n-propylene, 2-methyl-n-propylene, 1-methyl-n-propylene, 3-ethyl-n-propylene, 2-ethyl-n-propylene 1-ethyl-n-propylene, 4-methyl-n-butylene, 3-methyl-n-butylene, 2-methyl-n-butylene, 1-ethyl-n-butylene, 4-ethyl-n-butylene, 3 -Ethyl n-butylene, 2-ethyl-n-butylene, 1-ethyl-n-butylene, 5-methyl-n-pentylene, 4-methyl-n-pentylene, 3-methyl-n-pentylene, 2-methyl-n- Pentylene, 1-methyl-n-pentylene,
Etc.

[１−１] 式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜₂のアル
キル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基、Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換されたＣ₁〜₆アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す。
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ¹のハロゲン原子としては、フッ素原子もしくは塩素原子が好ましい。
「Ｃ₁〜₂のアルキル基」の例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
「Ｃ₁〜₂のアルコキシル基」の例としては、メトキシル基、エトキシル基が挙げられる。
［１−１−ａ］
好ましくは、ｎが１のとき、Ｒ¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜₂のアルキル基、Ｃ₁〜₂のア
ルコキシル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表すものが挙げられる。より具体的には、Ｒ¹は、フッ素
原子、塩素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエチル、テトラフルオロエトキシであり、特に好ましくは、Ｒ¹はトリフルオロメチルである。
［１−１−ｂ］
また好ましくは、ｎが２のとき、２つのＲ¹のうち一つは、［１−１−ａ］にて説明さ
れたＲ¹の基の定義であり、他方のＲ¹は、Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換されたＣ₁〜₆アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す。具体的には、前掲の説明における各々の例を取りうる。より具体的には、
「Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基」としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−１−エチル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒド
ロキシ−１−ブチル、２−ヒドロキシ−１−ブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−ヒドロキシ−１−ペンチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。
また、「Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換されたＣ₁〜₆アルキル基」としては、
２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−１−プロピル、３−エトキシ−１−プロピル、２−メトキシ−１−メチル−１−エチル、２−エトキシ−１−メチル−１−エチル、４−メトキシ−１−ブチル、４−エトキシ−１−ブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピル、３−エトキシ−２−メチルプロピル、２−メトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、２−エトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−メトキシ−１−ペンチル、３−メトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−メトキシ−１，１−ジメチルプロピル等、あるいは、２−トリフルオロメトキシエチル、２−ペンタフルオロエトキシエチル、３−トリフルオロメトキシ−１−プロピル、３−ペンタフルオロエトキシ−１−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−１−エチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−１−エチル、４−トリフルオロメトキシ−１−ブチル、４−ペンタフルオロエトキシ−１−ブチル、３−トリフルオロメトキシ−２−メチルプロピル、３−ペンタフルオロエトキシ−２−メチルプロピル、２−トリフルオロメトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１，１−ジメチル−１−エチル、５−トリフルオロメトキシ−１−ペンチル、３−トリフルオロメトシキ−２，２−ジメチルプロピル、３−トリフルオロメトキシ−１，１−ジメチルプロピル等が挙げられる。 In the compounds represented by [1-1] Formula (I), R ¹ is a halogen atom, C ₁ ~ ₂ alkyl group, an alkoxyl group of C ₁ ~ _2, a straight-chain or branched C ₁ ~ ₆ hydroxyalkyl group, C ₁ ~ ₆ alkyl group substituted with an alkoxyl group of C ₁ ~ ₂ or, the carbon chains of these radicals are chosen from the group that is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms Represents a group.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. The halogen atom for R ¹ is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
Examples of "alkyl group of C ₁ ~ _2" include methyl group, an ethyl group.
Examples of "alkoxy group C ₁ ~ _2" are methoxyl group, and an ethoxyl group.
[1-1-a]
Preferably, when n is 1, R ¹ is a halogen atom, an alkyl group of C ₁ ~ _2, an alkoxyl group of C ₁ ~ ₂ any or, to the carbon chains of these radicals is not one to five halogen atoms, And those representing a group selected from the group substituted by. More specifically, R ¹ is fluorine atom, chlorine atom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, tetrafluoroethyl, tetrafluoroethoxy, and particularly preferably R ¹ is tri Fluoromethyl.
[1-1-b]
Preferably, when n is 2, one of the two R ¹ is the definition of the group of R ¹ described in [1-1-a], and the other R ¹ is C _1- straight or branched chain hydroxyalkyl group having _6, C ₁ ~ ₂ of C ₁ ~ ₆ alkyl group substituted with an alkoxyl group, or optionally to the carbon chains of these radicals is not one to five halogen atoms Represents a group selected from substituted groups. Specifically, each example in the above description can be taken. More specifically,
The "straight-chain or branched hydroxyalkyl group of C ₁ ~ _6", hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-1-propyl, 2-hydroxy-1-propyl, 2-hydroxy-1- Methyl-1-ethyl, 4-hydroxy-1-butyl, 3-hydroxy-1-butyl, 2-hydroxy-1-butyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2- Examples include hydroxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 5-hydroxy-1-pentyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl, and the like.
Further, as the "C ₁ ~ ₆ alkyl group substituted with an alkoxyl group of C ₁ ~ _2" are
2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxy-1-propyl, 3-ethoxy-1-propyl, 2-methoxy-1-methyl-1-ethyl, 2-ethoxy-1-methyl-1-ethyl, 4-methoxy-1-butyl, 4-ethoxy-1-butyl, 3-methoxy-2-methylpropyl, 3-ethoxy-2-methylpropyl, 2-methoxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 2- Ethoxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 5-methoxy-1-pentyl, 3-methoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-methoxy-1,1-dimethylpropyl, etc., or 2-trifluoromethoxy Ethyl, 2-pentafluoroethoxyethyl, 3-trifluoromethoxy-1-propyl, 3-pentafluoroethoxy-1-propyl, 2-trifluoromethyl Xyl-1-methyl-1-ethyl, 2-pentafluoroethoxy-1-methyl-1-ethyl, 4-trifluoromethoxy-1-butyl, 4-pentafluoroethoxy-1-butyl, 3-trifluoromethoxy- 2-methylpropyl, 3-pentafluoroethoxy-2-methylpropyl, 2-trifluoromethoxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 2-pentafluoroethoxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 5- Examples thereof include trifluoromethoxy-1-pentyl, 3-trifluoromethoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-trifluoromethoxy-1,1-dimethylpropyl and the like.

［１−２］ 態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ¹の置換位置は、Ｃｙ
ｃｌｅで示される５〜６員のアリール環もしくはヘテロアリール環の縮合位置以外の全ての位置が許されるが、より好ましくは、
［１−２−ａ］
Ｃｙｃｌｅが６員環のとき、Ｒ¹の少なくとも１つが、下記式（ＩＩ_A）（Ａ₁ないしＡ₄は各々ＣＨもしくはＮのいずれかである）の如くシクリデンの炭素に近い縮合位置から時計回りに数えて４番目の位置（Ａ₂）に結合していることが好ましい（他の記号の定義は
、式（Ｉ）のものと同じである）。

この位置は、例えば、
［１−２−ａ１］
ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属するクロマン環、ピリドクロマン環、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環等、もしくはｍ＝０且つｑ＝１に属するイソクロマン環等の７位に該当する。或いはまた、
［１−２−ａ２］
ｍ＝２且つｑ＝０の骨格に属する２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン環、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン環、もしくは、ｍ＝１且つｑ＝１の骨格に属する３，４−ジヒドロ−２−ベンゾオキセピン環等の８位に該当する。 [1-2] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1], the substitution position of R ¹ is Cy.
All positions other than the fused positions of the 5- to 6-membered aryl ring or heteroaryl ring represented by cle are allowed, but more preferably,
[1-2a]
When Cycle is a 6-membered ring, at least one of R ¹ is clockwise from the condensation position near the carbon of cyclidene as shown in the following formula (II _A ) (A ₁ to A ₄ are each CH or N). It is preferable that it is bonded to the fourth position (A ₂ ) counted in (the definitions of other symbols are the same as those in formula (I)).

This position is, for example,
[1-2-a1]
Corresponds to the 7-position of a chroman ring, pyridochroman ring, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline ring, etc. belonging to the skeleton of m = 1 and q = 0, or an isochroman ring belonging to m = 0 and q = 1 . Alternatively,
[1-2-a2]
2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin ring, 1,2,3,4-tetrahydro-1-benzoazepine ring belonging to the skeleton of m = 2 and q = 0, or m = 1 and q = It corresponds to the 8-position of a 3,4-dihydro-2-benzoxepin ring belonging to one skeleton.

［１−２−ｂ］
また、Ｃｙｃｌｅが５員環のとき、Ｒ¹の少なくとも１つが、下記式（ＩＩ_B）（Ｂ₁な
いしＢ₃は各々ＣＨ，Ｎ，Ｏ，Ｓのいずれかである）の如くシクリデンの炭素に近い縮合
位置から時計回りに数えて３番目の位置（Ｂ₂）に結合していることが好ましい（他の記
号の定義は式（Ｉ）と同じである）。

この位置は、例えば、
［１−２−ｂ１］
ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属する２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［２，３ｂ］ピロール環、或いは、２，３−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］ピラン環の６位に該当する。また、ｍ＝１且つｑ＝０の骨格に属する５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピラン環の２位に該当する。 [1-2b]
Further, when Cycle is a 5-membered ring, at least one of R ¹ is bonded to the carbon of cyclidene as in the following formula (II _B ) (B ₁ to B ₃ are each CH, N, O, or S). It is preferable to bind to the third position (B ₂ ) counted clockwise from the nearest condensation position (the definitions of other symbols are the same as in formula (I)).

This position is, for example,
[1-2-b1]
At the 6-position of a 2,3-dihydro-4H-pyrano [2,3b] pyrrole ring or a 2,3-dihydro-thieno [2,3-b] pyran ring belonging to the skeleton of m = 1 and q = 0 Applicable. Further, it corresponds to the 2-position of the 5,6-dihydro-furo [2,3-b] pyran ring belonging to the skeleton of m = 1 and q = 0.

［１−２−ｃ］
従って、ｎが１のとき、好ましくは、
［１−２−ｃ１］式（ＩＩ_A）においてＲ¹の置換位置がＡ₂の化合物であり、もしくは、
［１−２−ｃ２］式（ＩＩ_B）においてＲ¹の置換位置がＢ₂の化合物である。
これらにおいて、Ｒ¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜₂のアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル
基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表す（より具体的には、Ｒ¹は、フッ素原子、塩素原子、メチル、エ
チル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエチル、テトラフルオロエトキシであり、特に好ましくは、Ｒ¹はトリフルオロメチル
である）。
また、ｎが２のとき、好ましくは、
［１−２−ｃ３］式（ＩＩ_A）において２つめのＲ¹の置換位置がＡ₁の化合物であり、も
しくは、
［１−２−ｃ４］式（ＩＩ_B）において２つめのＲ¹の置換位置がＢ₁である化合物である
。このとき１つめのＲ¹は、上述のｎが１のときの定義であり、２つめのＲ¹は、Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換されたＣ₁
〜₆アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１ないし５個のハロゲン原子で任意に置
換されている基から選ばれる基を表す。（より具体的には、態様［１−１−ｂ］に記すものである） [1-2c]
Therefore, when n is 1, preferably
[1-2c1] In the formula (II _A ), the substitution position of R ¹ is a compound of A ₂ , or
[1-2c2] In the formula (II _B ), the substitution position of R ¹ is B ₂ .
In these, R ¹ is a halogen atom, an alkyl group of C ₁ ~ _2, an alkoxyl group of C ₁ ~ ₂ or a group having a carbon chain which is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms of these groups (More specifically, R ¹ is a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, tetrafluoroethyl, tetrafluoroethoxy, and in particular, Preferably, R ¹ is trifluoromethyl).
When n is 2, preferably
[1-2c3] In the formula (II _A ), the second substitution position of R ¹ is A ₁ , or
[1-2-c4] A compound in which the substitution position of the second R ¹ is B ₁ in the formula (II _B ). R ¹ of first one this time is defined when n described above in 1, second of R ¹ is a linear or branched hydroxyalkyl group of C ₁ ~ _6, alkoxyl C ₁ ~ ₂ C ₁ substituted with groups
_1-6 alkyl group, or a group having a carbon chain of these groups selected from the groups is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms. (More specifically, it is described in the embodiment [1-1-b])

［１−３］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ² は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくは
ヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ²が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよい。
［１−３−ａ］ 態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、Ｒ² は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されているてことが好ましい。ここで、Ｒ²のＣ₁〜₅のアルキル基につ
いては、Ｒ¹の説明における「直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基」が該当するが
、当該アルキル基は、更にｉ）ハロゲン原子、ｉｉ）ヒドロ
キシル基、
ｉｉｉ）ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁
〜₂のアルコキシル基（具体的には、メチル、エチル、トリフルオロメチル、テトラフル
オロエチル、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基が例示される）及び、ｉｖ）直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしく
はヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基（具体的には、アミノ基、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基等が例示される）から選ばれる基で１−３個置換されていても良い。より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、２−メトキシ−１−エチル、１−メトキシ−１−エチル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、エトキシメチル、２−エトキシ−１−エチル、１−エトキシ−１−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−トリフルオロメトキシ−１−エチル、１−トリフルオロメトキシ−１−エチル、３−トリフルオロメトキシ−ｎ−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−エチル、ペンタフルオロエトキシメチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−エチル、１−ペンタフルオロ−１−エチル、３−ペンタフルオロエトキシ−ｎ−プロピル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−エチル、Ｎ−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、１−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、３−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−ｎ−プロピル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−メチル−エチル等が挙げられる。 [1-3] In the compound represented by the formula (I) of embodiment [1], R ² represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ halogen atoms or a linear or branched, the alkyl group, halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group halogen atom 1-5-optionally C ₁ optionally substituted with one _2, and a straight-chain or alkyl of C ₁ - ₃ branched 1 to 2 groups may be substituted with a group arbitrarily selected from an amino group optionally substituted with 1 to 2 groups or a hydroxyalkyl group, or
two geminal R ^{2 s} may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each bonded carbon atom, and the cyclo group has one carbon atom in the ring. an oxygen atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, a halogen atom · -OH · -OCH ₃ one by one to three substituents which may be straight or branched · -OCF ₃ C ₁ ~ ₃ The alkyl group may be substituted with an alkyl group).
In [1-3-a] embodiment [1] a compound represented by formula (I), preferably, R ² represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ halogen atoms or a linear or branched, the alkyl group, hydroxyl group, alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group halogen atom 1-5-optionally C ₁ optionally substituted with one _2, and, C ₁ - ₃ linear or branched It is preferable that 1 to 3 is substituted with a group arbitrarily selected from amino groups optionally substituted with 1 to 2 alkyl groups or hydroxyalkyl groups. Here, the alkyl group of C ₁ ~ ₅ of R ^2, but "linear or C ₁ ~ ₅ alkyl group branched" in the description of R ¹ are true, the alkyl group, further i) A halogen atom, ii) a hydroxyl group,
iii) optionally substituted by 1-5 halogen atoms C ₁ to ₂ alkyl or C ₁
~ ₂ alkoxyl groups (specifically methyl, ethyl, trifluoromethyl, tetrafluoroethyl, methoxy group, ethoxy group, trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group) and iv) linear or the 1 to 2 optionally substituted amino group (specifically in the C ₁ ~ ₃ branched alkyl or hydroxyalkyl group, an amino group, N- methylamino group, N, N- dimethylamino group N-ethylamino group, N, N-diethylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, N-isopropylamino group, N- (2-hydroxyethyl) amino group, N-methyl-N- (2- 1-3 may be substituted with a group selected from hydroxyethyl) amino group and the like. More specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl, 1-hydroxy-1-ethyl, 3-hydroxy-n-propyl 2-hydroxy-1-methyl-ethyl, methoxymethyl, 2-methoxy-1-ethyl, 1-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-n-propyl, 2-methoxy-1-methyl-ethyl, ethoxymethyl 2-ethoxy-1-ethyl, 1-ethoxy-1-ethyl, 3-ethoxy-n-propyl, 2-ethoxy-1-methyl-ethyl, trifluoromethoxymethyl, 2-trifluoromethoxy-1-ethyl, 1-trifluoromethoxy-1-ethyl, 3-trifluoromethoxy-n-propyl, 2-to Fluoromethoxy-1-methyl-ethyl, pentafluoroethoxymethyl, 2-pentafluoroethoxy-1-ethyl, 1-pentafluoro-1-ethyl, 3-pentafluoroethoxy-n-propyl, 2-pentafluoroethoxy-1 -Methyl-ethyl, N-hydroxyethylaminomethyl, 2-N-hydroxyethylamino-1-ethyl, 1-N-hydroxyethylamino-1-ethyl, 3-N-hydroxyethylamino-n-propyl, 2- N-hydroxyethylamino-1-methyl-ethyl and the like can be mentioned.

［１−３−ｂ］
より好ましくは、Ｒ² は、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ヒドロキシル基；ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基；及び直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基；から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていてもよく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メトキシメチル、２−メトキシ−１−エチル、１−メトキシ−１−エチル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ
−１−メチル−エチル、エトキシメチル、２−エトキシ−１−エチル、１−エトキシ−１−エチル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−１−メチル−エチル、トリフルオロメトキシメチル、２−トリフルオロメトキシ−１−エチル、１−トリフルオロメトキシ−１−エチル、３−トリフルオロメトキシ−ｎ−プロピル、２−トリフルオロメトキシ−１−メチル−エチル、ペンタフルオロエトキシメチル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−エチル、１−ペンタフルオロ−１−エチル、３−ペンタフルオロエトキシ−ｎ−プロピル、２−ペンタフルオロエトキシ−１−メチル−エチル、Ｎ−ヒドロキシエチルアミノメチル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、１−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−エチル、３−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−ｎ−プロピル、２−Ｎ−ヒドロキシエチルアミノ−１−メチル−エチル等が挙げられる。 [1-3-b]
More preferably, R ² represents straight-chain or branched-chain C ₁ - ₃ alkyl group, the alkyl group, a hydroxyl group, a halogen atom 1-5-optionally C ₁ optionally substituted with one ₂ chosen arbitrarily from; amino group which may be substituted one to two in and straight chain or C ₁ ~ ₃ branched alkyl group or hydroxyalkyl group; alkyl or C ₁ ~ ₂ alkoxyl group 1 to 3 groups may be substituted, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl, 1-hydroxy -1-ethyl, 3-hydroxy-n-propyl, 2-hydroxy-1-methyl-ethyl, methoxymethyl, 2-methoxy-1-ethyl, 1-methoxy Ci-1-ethyl, 3-methoxy-n-propyl, 2-methoxy-1-methyl-ethyl, ethoxymethyl, 2-ethoxy-1-ethyl, 1-ethoxy-1-ethyl, 3-ethoxy-n-propyl 2-ethoxy-1-methyl-ethyl, trifluoromethoxymethyl, 2-trifluoromethoxy-1-ethyl, 1-trifluoromethoxy-1-ethyl, 3-trifluoromethoxy-n-propyl, 2-trifluoro Methoxy-1-methyl-ethyl, pentafluoroethoxymethyl, 2-pentafluoroethoxy-1-ethyl, 1-pentafluoro-1-ethyl, 3-pentafluoroethoxy-n-propyl, 2-pentafluoroethoxy-1- Methyl-ethyl, N-hydroxyethylaminomethyl, 2-N-hydroxyethylamino-1-ethyl 1-N-hydroxyethyl-1-ethyl, 3-N-hydroxyethylamino -n- propyl, 2-N-hydroxyethylamino-1-methyl - ethyl, and the like.

［１−４］ 態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、ｐは０〜２の整数であるが、以下の［１−４−ａ］〜［１−４−ｃ］に挙げる場合以外は、ｐが０もしくは２であることが好ましい。
［１−４−a］但し、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ²が、ハロゲン原子より好ましくはフッ素原子である場合には、ｐは１または２であることが好ましく、ｐが２であることがより好ましい。
［１−４−ｂ］但し、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ² が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基である場合には、ｐは１または２であることが好ましく、ｐが２でありｇｅｍｉｎａｌな位置に結合することがより好ましい。
［１−４−ｃ］但し、ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ²が、各々の結合している炭素原子と一
緒に３〜６員のシクロ環基を形成し、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸
素原子もしくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣ
Ｆ₃のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル
基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；具体的には、シクロ環基としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、オキシラン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環等もしくはそれらの位置異性体を取りうる。
［１−４−ｃ１］
より好ましくは、シクロ環基としては、シクロブタン環、オキセタン環、テトラヒドロピラン環、アゼチジン環、Ｎ−メチルアゼチジン環、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン環もしくはそれらの位置異性体が挙げられる。 [1-4] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1], p is an integer of 0 to 2, but the following [1-4-a] to [1-4-c] Except in the case mentioned, it is preferable that p is 0 or 2.
[1-4-a] However, in the compound represented by formula (I), when R ² is more preferably a fluorine atom than a halogen atom, p is preferably 1 or 2, and p is 2 is more preferable.
[1-4-b] However, in the compound of formula (I), when R ² is an alkyl group of C ₁ ~ ₅ straight or branched chain, p is 1 or 2 It is preferable that p is 2, and it is more preferable that the bond is at a geminal position.
[1-4-c] provided that two geminal R ² together with each bonded carbon atom form a 3- to 6-membered cyclo ring group, One carbon atom is an oxygen atom or a nitrogen atom (the nitrogen atom is a halogen atom, —OH, —OCH ₃ , —OC)
Optionally be 1-3 substituted with either F ₃ may be replaced by may also) be substituted with an alkyl group of C ₁ ~ ₃ of which may straight or branched chain; specifically, The cyclo ring group includes a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, an oxirane ring, an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, an aziridine ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring and the like. Can take isomers.
[1-4-c1]
More preferably, examples of the cyclocyclic group include a cyclobutane ring, an oxetane ring, a tetrahydropyran ring, an azetidine ring, an N-methylazetidine ring, an N- (2-hydroxyethyl) azetidine ring, or a positional isomer thereof.

［１−５］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは０ないし２であるが、ｍは１または２であることが好ましく、どちらの場合でも、該当する炭素原子にＲ² が置換しても良い。
［１−６］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ³は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より好ましくは
フッ素原子であるか、
ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₆
のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であるか、または
ｉｉｉ）基： −Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（ここで、Ｚ₁は単結合、酸素原子、−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−ＮＲ⁵−であり、
Ｒ⁵は、水素原子もしくはＣ₁〜₃のアルキル基であり、
Ｚ₂はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂〜₆のアルキレン基であり、
Ｚ₂は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、
具体的には、Ｚ₂の鎖状の炭素の１つがシクプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペ
ンチリデンもしくはシクロヘキシリデン基を形成しているか、
或いは、鎖内に３〜６員のシクロアルカン−ジイル基、例えば、シクロプロパン−１，２
−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイルを含むことができ、
或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ⁵はＺ₂のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し、具体的には、
−ＮＲ⁵−Ｚ₂−で、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基を形成し、
更には、上述のＺ₁またはＺ₂の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ⁴は、かかるＺ₂上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ⁴は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₂のアルキル
基であり）を表し；
従って、
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴ にて示される基は、
−ＯＲ⁴によって示されるヒドロキシル基、メトキシル基、エトキシル基、ハロゲノメチ
ルオキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、ハロゲノエチルオキシ基（例えばペンタフルオロエチルオキシ基）のいずれかの極性基もつという特徴を有する。 [1-5] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1], m is 0 to 2, and m is preferably 1 or 2, and in either case, the corresponding carbon atom R ² may be substituted.
[1-6] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1],
R ³ is i) a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom,
ii) halogen atom (preferably may be substituted fluorine atoms) with 1-5 C ₁ ~ ₆
An alkyl group, preferably a trifluoromethyl group, or iii) a group: —Z ₁ —Z ₂ —OR ⁴
(Wherein Z ₁ is a single bond, an oxygen atom, —CH ₂ —O— or —NR ⁵ —;
R ⁵ is an alkyl group having a hydrogen atom or a C ₁ ~ _3,
Z ₂ is an alkylene group of C ₂ ~ ₆ methylene groups or a linear or branched,
Z ₂ may also have a 3- to 6-membered cyclo ring formed on or in the carbon chain,
Specifically, one of Z ₂ chain carbons forms a cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, or cyclohexylidene group,
Alternatively, a 3-6 membered cycloalkane-diyl group in the chain, for example cyclopropane-1,2,
-Diyl, cyclobutane-1,3-diyl, cyclopentane-1,3-diyl, cyclohexane-1,4-diyl,
Alternatively, it may have one double bond or triple bond,
Alternatively, R ⁵ together with the alkylene chain of Z ₂ forms a 3 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic group together with the nitrogen atom to which both are bonded, specifically,
-NR ⁵ -Z _2- forms a 1-aziridinyl group, 1-azetidinyl group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group,
Further, any carbon atom in each of the above-mentioned Z ₁ or Z ₂ groups is substituted with 1 to 3 halogen atoms or C ₁ to C ₂ alkyl groups which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms. May be;
-OR ⁴ is any of the substituents of the carbon atoms on such Z _2,
R ⁴ represents a hydrogen atom or optionally substituted with one to five halogen atoms is an alkyl group which may C ₁ ~ _2);
Therefore,
The group represented by —Z ₁ —Z ₂ —OR ⁴ is
It has the characteristic of having any polar group of hydroxyl group, methoxyl group, ethoxyl group, halogenomethyloxy group (for example, trifluoromethoxy group) and halogenoethyloxy group (for example, pentafluoroethyloxy group) represented by -OR ⁴ .

［１−６−ａ］
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴ にて示される基の代表的な例は、以下に例示される基（ｖは０もし
くは１の整数を示す）である。


［１−６−ａ１］ −Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴ にて示される基の代表例：

[1-6-a]
Typical examples of the group represented by —Z ₁ —Z ₂ —OR ⁴ are groups exemplified below (v represents an integer of 0 or 1).


[1-6-a1] Representative examples of groups represented by -Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴ :

［１−６−ａ２］ −Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴ にて示される基の代表例：

[1-6-a2] Representative examples of groups represented by -Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴ :

［１−６−ａ３］ −Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴ にて示される基の代表例：

[1-6-a3] Representative examples of groups represented by -Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴ :

［１−７］Ｇ₁及びＧ₂は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ⁷
（Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、または、基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、その好ましい態様は、［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
［１−８］ 態様［１−６］と［１−７］との組み合わせにおいて、「但し、Ｇ₁もしく
はＧ₂におけるＲ⁷の一方もしくはＲ³において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じ）である」という制限が存在する。
このとき、式（Ｉ）の下記の部分構造において、

[1-7] G ₁ and G ₂ are each independently a nitrogen atom or C—R ⁷
(R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group of C ₁ ~ ₃ halogen atoms 1-5 with an optionally substituted straight or branched chain, or a group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(The definitions of Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ and R ⁵ are the same as described above), and a preferred embodiment thereof is appropriately selected from [1-6-a].
[1-8] In combination with the embodiment [1-6] and [1-7], "however, in one or R ³ in R ⁷ in G ₁ or G _2, is only one,
Group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(The definitions of Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ , and R ⁵ are the same as described above) ”.
At this time, in the following partial structure of formula (I):

［１−８−ａ］好ましくは、次のＡｒ１〜Ａｒ５である。

このとき、Ｒ³は、ｉ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子もしくは塩素原子、より
好ましくはフッ素原子であるか、ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₆のアルキル基、好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ⁷は水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、もしくはハロゲン原子１〜５
個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル基）である。 [1-8-a] The following Ar1 to Ar5 are preferable.

At this time, R ³ is i) a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom, or ii) may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (preferably fluorine atoms). alkyl group of C ₁ ~ _6, preferably a trifluoromethyl group, R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably fluorine atom) or a halogen atom 1-5
Alkyl group of C ₁ ~ ₃ of which may be substituted straight or branched chain number (preferably trifluoromethyl group).

［１−９］ 態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘ₁は、酸素原子また
は−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である）、または−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）である。
［１−９−ａ］Ｘ₁は、好ましくは酸素原子であり、あるいは、
［１−９−ｂ］Ｘ₁は、好ましくは−ＮＲ⁶−であり、
Ｒ⁶は、水素原子；−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１個置換されていても良
い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、または−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル
基である。
［１−９−ｂ１］より好ましくは、Ｒ⁶は、２−ヒドロキシエチル基、１−メトキシメチ
ル基、２−メトキシエチル基である。 [1-9] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1], X ₁ is an oxygen atom or —NR ⁶ — (R ⁶ is a hydrogen atom; halogen atom, —OH, —OCH _3. C ₁ ~ ₃ alkyl group 1-3 optionally substituted straight or branched chain with either -OCF ₃ or any halogen atom _{· -OH · -OCH 3 · -OCF 3} , A linear or branched C _1-3 alkylcarbonyl group optionally substituted with ₁ to ₃ ), or -S (O) r- (r is an integer of 0-2).
[1-9-a] X ₁ is preferably an oxygen atom, or
[1-9-b] X ₁ is preferably —NR ⁶ —;
R ⁶ is a hydrogen atom; -OH · -OCH ₃ · -OCF either ₃ may be one substituted linear or branched alkyl group of C ₁ ~ ₃ or -OH · -OCH, ₃ · -OCF substituted with one at either ₃ also is a good linear or branched C ₁ ~ ₃ alkyl carbonyl group.
[1-9-b1] More preferably, R ⁶ is a 2-hydroxyethyl group, a 1-methoxymethyl group, or a 2-methoxyethyl group.

［１−１０］Ｘ₂は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
［１−１０−ａ］Ｘ₂は、より好ましくは、メチレン基または−ＮＨ−を表し、より好ま
しくは、Ｘ₂がメチレンである。
［１−１１］Ｃｙｃｌｅ部分は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い。
［１−１１−ａ］Ｃｙｃｌｅ部は、好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環が挙げられ、
［１−１１−ａ１］より好ましくは、Ｃｙｃｌｅ部はベンゼン環である。
［１−１２］態様［１］の式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｘ₁、Ｘ₂を含む環の員数は、５〜８であることが好ましく、６または７であることがより好ましい。
以上、本発明の態様［１−１］〜［１−１２］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
［１−１３］また、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例１）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例２）；
（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例３）；
（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例４）；
（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］
−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド（実施例５）。 [1-10] X ₂ represents a methylene group, an oxygen atom, or —NH—;
[1-10-a] X ₂ more preferably represents a methylene group or —NH—, and more preferably X ₂ is methylene.
[1-11] The Cycle moiety is a 5- to 6-membered aryl, and the aryl may have 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
[1-11-a] Cycle part is preferably a benzene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrrole ring, thiophene ring, furan ring, imidazole ring, thiazole ring, isothiazole ring,
More preferably, the cycle part is a benzene ring.
[1-12] In the compound represented by the formula (I) of the embodiment [1],
The number of members including X ₁ and X ₂ is preferably 5 to 8, and more preferably 6 or 7.
As described above, the compounds represented by the formula (I) of the present invention by combining each of the embodiments [1-1] to [1-12] of the present invention and preferred embodiments thereof and further appropriately defining the substituents. The preferred embodiments can be arbitrarily formed.
[1-13] Moreover, the following are illustrated as a preferable compound.
(E) -2- (3,4-Dihydro-8-trifluoromethyl-1-benzooxepin-5 (2H) -ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2) -Hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Example 1);
(E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Example 2) );
(E) -2- (2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl ) Acetamide (Example 3);
(E) -2- (2,2-diethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl ) Acetamide (Example 4);
(E) -2- (7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1′-cyclobutane]
-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Example 5).

[２] 本発明の第２の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容
されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
[３］ 本発明の第３の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。
本明細書中、とりわけ本発明の第３の態様において、「ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤」とは、「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」の一態様である。「ＴＲＰＶ１受容体調節剤」とは、ＴＲＰＶ１受容体の機能を調節する化合物を含有する剤を意味し、より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体の活性化を抑制する化合物を含む剤である。該化合物には、ＴＲＰＶ１受容体と結合して、内在性のリガンドに拮抗することによりＴＲＰＶ１受容体活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤）、及びＴＲＰＶ１受容体を持続的に活性化し、当該受容体が存在する神経を脱感作することにより、その後の該受容体の活性化を抑制する化合物（ＴＲＰＶ１受容体作動剤）がある。従って、ＴＲＰＶ１調節剤とはＴＲＰＶ１受容体拮
抗剤およびＴＲＰＶ１受容体作動剤の総称である。拮抗剤にはニュートラル拮抗剤および逆作動剤が含まれ、作動剤には完全作動剤および部分作動剤が含まれる。部分作動剤は条件により拮抗剤としての作用を示す。本発明のＴＲＰＶ１受容体調節剤として好ましくは、ＴＲＰＶ１受容体拮抗剤である。本発明のＴＲＰＶ１受容体拮抗剤には、ニュートラル拮抗剤、逆作動剤および部分作動剤が含まれる。本発明のＴＲＰＶ１拮抗剤は、以下の各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待され、具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療などが挙げられる。特に限定すると神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。
[４] 本発明の第４の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、疼痛の予防及び／または治療剤である。
[５] 本発明の第５の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、神経因性疼痛の予防及び／または治療剤である。
[６] 本発明の第６の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容
されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疼痛の予防及び／または治療剤である。
第２ないし第６の態様、並びにそれらの好ましい態様において、より好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている。
上記本発明の[１]〜[６]のそれぞれに記載の各態様において、ＴＲＰＶ１受容体拮抗活性（例えば、後述する実験例（１）−（ｂ）：ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定）であれば、ＩＣ₅₀値で、１μＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは３０ｎＭ以下である化合物を用いることが好ましい。
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。 [2] A second aspect of the present invention is characterized by containing the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A pharmaceutical composition.
[3] A third aspect of the present invention is characterized in that the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is contained as an active ingredient. , A TRPV1 receptor antagonist.
In the present specification, particularly in the third aspect of the present invention, the “TRPV1 receptor antagonist” is one aspect of the “TRPV1 receptor modulator”. “TRPV1 receptor modulator” means an agent containing a compound that modulates the function of TRPV1 receptor, and more specifically, an agent containing a compound that suppresses activation of TRPV1 receptor. The compound includes a compound that binds to the TRPV1 receptor and antagonizes an endogenous ligand to suppress TRPV1 receptor activation (TRPV1 receptor antagonist), and continuously activates the TRPV1 receptor, There are compounds (TRPV1 receptor agonists) that desensitize the nerve in which the receptor is present, thereby inhibiting subsequent activation of the receptor. Therefore, TRPV1 modulator is a general term for TRPV1 receptor antagonists and TRPV1 receptor agonists. Antagonists include neutral antagonists and inverse agonists, and agonists include full and partial agonists. The partial agonist acts as an antagonist depending on conditions. The TRPV1 receptor modulator of the present invention is preferably a TRPV1 receptor antagonist. The TRPV1 receptor antagonists of the present invention include neutral antagonists, inverse agonists and partial agonists. The TRPV1 antagonist of the present invention is expected to show promising preventive or therapeutic effects for the following various diseases. Specifically, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, fibromyalgia , Postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, low back pain, pain after spinal cord injury, lower limb pain, causalgia, diabetic neuralgia, pain due to edema, burns, sprains, fractures, postoperative pain, peri-arthritis, osteoarthritis, arthritis , Rheumatoid arthritis pain, inflammatory pain, cancer pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, fibromyalgia, muscle pain, hyperalgesia, angina or menstrual pain, neuropathy, nerve damage, neurodegeneration , Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, airway hypersensitivity, wheezing, cough, rhinitis, inflammation of mucous membranes such as eyes, neurological skin diseases, inflammatory skin diseases such as psoriasis and eczema, edema, allergic diseases, gastroduodenum Ulcer, large ulcer Inflammation, irritable colon, Crohn's disease, urinary incontinence, urge incontinence, overactive bladder, cystitis, nephritis, pancreatitis, uveitis, visceral disorder, ischemia, stroke, ataxia, obesity, sepsis, pruritus Treatment of diabetes and diabetes. In particular, promising therapeutic effects can be expected for neuropathic pain, fibromyalgia, inflammatory pain, and urinary incontinence.
[4] A fourth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient. A preventive and / or therapeutic agent for pain.
[5] A fifth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. It is a preventive and / or therapeutic agent for neuropathic pain, characterized by
[6] A sixth aspect of the present invention contains at least one of the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. Is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory pain.
In the second to sixth aspects, and their preferred aspects, more preferred substituents or combinations thereof are described in the first aspect.
In each embodiment described in [1] to [6] of the present invention, TRPV1 receptor antagonistic activity (for example, Experimental Example (1)-(b) described later: Measurement of Ca inflow using FDSS-6000) ), It is preferable to use a compound having an IC ₅₀ value of 1 μM or less, preferably 100 nM or less, more preferably 30 nM or less.
In the embodiment of the present invention, the “therapeutic agent” is intended to include not only treatment of a disease or symptom but also improvement of the disease or symptom.

[７] 本発明の第７の態様は、下記式（ＶＩ−ｂ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記の−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
である。Ｒ⁷は好ましくは同一のハロゲン原子であり、より好ましくは、フッ素原子であ
る。Ｒ^Eは前記態様［１］の−Ｚ₂−ＯＲ⁴の定義と同じであり、その好ましい態様は、前
記態様［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
より好ましくはアミド型／ウレア型のＴＲＰＶ１阻害剤のアミンパーツとしての中間体である。 [7] A seventh aspect of the present invention is the following formula (VI-b)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a compound thereof A salt or a solvate thereof. R ⁷ is preferably the same halogen atom, and more preferably a fluorine atom. R ^E is the same as the definition of —Z ₂ —OR ^{4 in} the above embodiment [1], and a preferable embodiment thereof is appropriately selected from the above embodiment [1-6-a].
More preferably, it is an intermediate as an amine part of an amide type / urea type TRPV1 inhibitor.

[８] 本発明の第８の態様は、下記式（Ｆ−ＩＶ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物で
ある。Ｒ⁷は好ましくは同一のハロゲン原子であり、より好ましくは、フッ素原子である
。Ｒ^Eは前記態様［１］の−Ｚ₂−ＯＲ⁴の定義と同じであり、その好ましい態様は、前記
態様［１−６−ａ］の中から適宜選択される。
より好ましくはアミド型／ウレア型のＴＲＰＶ１阻害剤のアミンパーツとしての中間体である。 [8] An eighth aspect of the present invention is the following formula (F-IV)

Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms, or a salt thereof Or a solvate thereof. R ⁷ is preferably the same halogen atom, and more preferably a fluorine atom. R ^E is the same as the definition of —Z ₂ —OR ^{4 in} the above embodiment [1], and a preferable embodiment thereof is appropriately selected from the above embodiment [1-6-a].
More preferably, it is an intermediate as an amine part of an amide type / urea type TRPV1 inhibitor.

[９] 本発明の第９の態様は、下記式（Ｆ−ＩＩ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、式（Ｆ−ＩＩＩ）
Ｒ^EＸ
（式中、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴であり、Ｘはハロゲンや活性エステル等の脱離基を表す
）で表される化合物と、塩基存在下反応させることを特徴とする、下記式（Ｆ−ＩＶ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物の
製造方法である。 [9] A ninth aspect of the present invention is the following formula (F-II)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, provided that two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a salt thereof or a solvate thereof is represented by the formula (F-III )
R ^E X
(Wherein R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ and X represents a leaving group such as a halogen or an active ester) and a reaction in the presence of a base, Formula (F-IV)

Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms, or a salt thereof Or a method for producing the solvate thereof.

[１０] 本発明の第１０の態様は、下記式（Ｆ−ＩＶ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を
、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下で、または、
塩化ニッケル（ＮｉＣｌ₂）、塩化スズ（ＳｎＣｌ₂）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下で、還元反応に付すことにより、下記式（ＶＩ−ｂ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記の−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
の製造方法である。 [10] A tenth aspect of the present invention is the following formula (F-IV)

Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms, or a salt thereof Or a solvate thereof in the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C), Raney nickel (Raney-Ni), dichlorotristriphenylphosphine ruthenium, in a hydrogen atmosphere, or
By subjecting to a reduction reaction in the presence of Lewis acid such as nickel chloride (NiCl ₂ ) and tin chloride (SnCl ₂ ) and sodium borohydride, the following formula (VI-b)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a compound thereof A method for producing a salt or a solvate thereof.

[１１] 本発明の第１１の態様は、下記式（Ｆ−Ｉ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、硝酸、硝酸／硫酸、硝酸／無水酢酸、硝酸カリウム／硫酸、硝酸ナトリウム／硫酸、硝酸カリウム／無水酢酸、硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸などのニトロ化剤と反応させて得られる、下記式（Ｆ−ＩＩ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表す。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を、式（Ｆ−ＩＩＩ）
Ｒ^EＸ
（式中、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴であり、Ｘはハロゲンや活性エステル等の脱離基を表す
）で表される化合物と、塩基存在下反応させて、下記式（Ｆ−ＩＶ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物を
得て、
得られた下記式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下で、または、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ₂）、塩化スズ（ＳｎＣｌ₂）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下で、還元反応に付すことにより、下記式（ＶＩ−ｂ）

（式中、Ｒ⁷は前記と同一の意味を表し、Ｒ^Eは前記の−Ｚ₂−ＯＲ⁴である。但し、２つのＲ⁷は共に水素原子ではない）で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物
の製造方法である。 [11] An eleventh aspect of the present invention is the following formula (FI)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, but two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a salt thereof or a solvate thereof, nitric acid, nitric acid / sulfuric acid , Nitric acid / acetic anhydride, potassium nitrate / sulfuric acid, sodium nitrate / sulfuric acid, potassium nitrate / acetic anhydride, nitric acid / trifluoromethanesulfonic acid, etc., and the following formula (F-II)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, provided that two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a salt thereof or a solvate thereof is represented by the formula (F-III )
R ^E X
In the formula, R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , X represents a leaving group such as halogen or active ester, and the like. IV)

Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms, or a salt thereof Or get their solvates,
The obtained compound of the following formula (F-IV) is subjected to hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C), Raney nickel (Raney-Ni), dichlorotristriphenylphosphine ruthenium, or chloride. By subjecting to a reduction reaction in the presence of a Lewis acid such as nickel (NiCl ₂ ) and tin chloride (SnCl ₂ ) and sodium borohydride, the following formula (VI-b)

(Wherein R ⁷ represents the same meaning as described above, and R ^E is —Z ₂ —OR ⁴ , wherein two R ⁷ are not hydrogen atoms), or a compound thereof A method for producing a salt or a solvate thereof.

以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術
により為し得ることができる。 In all of the above embodiments, when the term “compound” is used, “a pharmaceutically acceptable salt thereof” is also referred to. In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by those skilled in the art through conventional techniques through preferential crystallization, optical resolution using column chromatography or asymmetric synthesis.

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法，例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。 The compound represented by the formula (I) of the present invention may form an acid addition salt. Depending on the type of substituent, a salt with a base may be formed. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid , Acetic acid, Propionic acid, Butyric acid, Valeric acid, Enanthic acid, Capric acid, Myristic acid, Palmitic acid, Stearic acid, Lactic acid, Sorbic acid, Mandelic acid and other aliphatic monocarboxylic acids, Benzoic acid, Salicylic acid and other aromatic monocarboxylic acids Organic carboxylic acids such as aliphatic dicarboxylic acids such as carboxylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, and aliphatic tricarboxylic acid such as citric acid; methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid Organic sulfonic acids such as aliphatic sulfonic acids such as 2-hydroxyethanesulfonic acid, aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid Acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, and salts with metals such as alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, magnesium and calcium, methylamine, ethylamine, ethanolamine, pyridine , Salts with organic bases such as lysine, arginine, ornithine, ammonium salts and the like.
These salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an equivalent amount of the compound of the present invention with a desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. Moreover, this invention compound or its salt can form solvates with solvents, such as water, ethanol, and glycerol.

また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。
更に本発明は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。 The salt of the compound of the present invention includes a mono salt and a di salt. Alternatively, the compound of the present invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time depending on the side chain substituent.
Furthermore, the present invention includes hydrates of the compounds represented by the formula (I) of the present invention, various pharmaceutically acceptable solvates, crystal polymorphs, and the like. Of course, the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts of the present invention. It is.

［本発明化合物の製造方法］
本発明に用いられる式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−ｅ）、式（Ｖ−ｆ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩ−ｂ）、式（ＶＩ−ｃ）、式（ＶＩ−ｄ）、式（ＶＩ−ｅ）、式（ＶＩ−ｆ）、式（Ｆ−ＩＶ）、式（ＶＩ−ｇ）、式（ＶＩ−ｈ）、式（ＶＩ−ｉ）、式（ＶＩ−ｊ）で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。 [Method for producing compound of the present invention]
Formula (I), Formula (Ia), Formula (V), Formula (Va), Formula (Vb), Formula (Vc), Formula (Vd), Formula (Ve), Formula (Vf), Formula (VI), Formula (VI-a), Formula (VI-b), Formula (VI-c), Formula (VI-d), Formula (VI -E), Formula (VI-f), Formula (F-IV), Formula (VI-g), Formula (VI-h), Formula (VI-i), Compound represented by Formula (VI-j) In addition, related compounds can be obtained by the production methods shown below. Hereinafter, each reaction process will be described.

製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールおよびエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載した
ものに必ずしも限定されるものではない。 The reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified. The reaction temperature is in the range from −78 ° C. to the temperature at which the solvent is refluxed, and the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently. Examples of the solvent inert to the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, alcohol solvents such as methanol and ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, water, and the like. Polar solvents, basic solvents such as triethylamine and pyridine, organic acid solvents such as acetic acid, halogen solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and dimethoxyethane It is a system solvent or a mixed solvent thereof, and is appropriately selected depending on the reaction conditions. Base is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, diethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium diisopropylamide An organic base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, which is an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid. However, it is not necessarily limited to what was described above.

本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能な化合物を原料として、文献公知の方法、又は、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
以下、製造法を詳細に説明する。
以下の説明中の式（Ｉ）、式（Ｉ−ａ）、式（Ｖ）、式（Ｖ−ａ）、式（Ｖ−ｂ）、式（Ｖ−ｃ）、式（Ｖ−ｄ）、式（Ｖ−ｅ）、式（Ｖ−ｆ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−ａ）、式（ＶＩ−ｂ）、式（ＶＩ−ｃ）、式（ＶＩ−ｄ）、式（ＶＩ−ｅ）、式（ＶＩ−ｆ）、式（Ｆ−ＩＶ）、式（ＶＩ−ｇ）、式（ＶＩ−ｈ）、式（ＶＩ−ｉ）、式（ＶＩ−ｊ）で表される化合物中のＧ₁、Ｇ₂、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ₁、Ｘ₂、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｃｙｃｌ
ｅは、特に断らない限り、式（Ｉ）に記載された先の定義と同一である。
Ｒ⁶は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１−３個
置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である、
Ｒ^Aはカルボキシル基の保護基（例えばＣ₁〜₄低級アルキル基）、
Ｒ^Bは水素もしくはカルボキシル基の保護基（例えばＣ₁〜₄低級アルキル基）、
Ｘ、Ｙはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等の脱離性置換基を示す。
ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｚｎ等の有機化学反応に用いられる金属を示す。 The compound represented by the formula (I) and the salt thereof, which are the compounds of the present invention, are commercially available compounds or compounds known from the literature, or compounds that can be easily produced from commercially available compounds by known methods, etc. It can be produced according to the production method shown below.
Further, the present invention is not limited to the manufacturing method described below.
Hereinafter, the production method will be described in detail.
Formula (I), Formula (Ia), Formula (V), Formula (Va), Formula (Vb), Formula (Vc), Formula (Vd), Formula (Ve), Formula (Vf), Formula (VI), Formula (VI-a), Formula (VI-b), Formula (VI-c), Formula (VI-d), Formula (VI -E), Formula (VI-f), Formula (F-IV), Formula (VI-g), Formula (VI-h), Formula (VI-i), Compound represented by Formula (VI-j) G ₁ , G ₂ , R ¹ , R ² , R ³ , X ₁ , X ₂ , m, n, p, q, cycl
e is the same as the previous definition described in formula (I) unless otherwise specified.
R ⁶ is a hydrogen atom, a halogen atom · -OH · -OCH ₃ · -OCF either ₃ may be 1-3 substituted linear or branched alkyl group of C ₁ ~ ₃ or, alkylcarbonyl group halogen atoms _{· -OH · -OCH 3 · -OCF C} 1 of one with optionally substituted with 1-3 linear or branched ₃ to _3,
R ^A is a protective group of a carboxyl group (e.g., C ₁ ~ ₄ lower alkyl group),
R ^B is a protecting group of hydrogen or carboxyl group (e.g., C ₁ ~ ₄ lower alkyl group),
X and Y each represents a leaving substituent such as halogen (F, Cl, Br, I).
M represents a metal used for an organic chemical reaction such as Li, Na, K, and Zn.

式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示されるカルボン酸と式（ＶＩ）を用いて表されるアミンとの縮合反応（反応式Ａ）で得られる。
（反応式Ａ）

式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣIＰ）、４−（４，６−ジメトキシ
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
また、式（Ｖ）の化合物を酸クロライドに変換した場合（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。 The compound represented by the formula (I) is obtained by a condensation reaction (reaction formula A) of a carboxylic acid represented by the formula (V) and an amine represented by the formula (VI).
(Reaction Formula A)

A method known in the literature using the compound of formula (V) and the compound of formula (VI), for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, 191-309, 1992, Maruzen) 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), benzotriazole-1-yloxytris ( Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent), bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphinic chloride (BOP-Cl), 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate ( CIP), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) In the presence of a condensing agent such as 4-methylmorpholinium chloride (DMTMM), halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, N In a solvent that does not participate in the reaction, such as a polar solvent such as N, dimethylformamide, or an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or 2-propanol, the solvent is added from 0 ° C. in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine. By reacting at a refluxing temperature, the compound of formula (I) can be produced.
Further, when the compound of the formula (V) is converted into an acid chloride (Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, 144-146, 1992, Maruzen), etc. In the presence of a base such as triethylamine and pyridine, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, N, N-dimethylformamide and the like The compound of the formula (I) can be produced in the same manner by reacting at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a polar solvent.

また特に、前記式（Ｉ）において、Ｘ₁＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁶もしくはＳ（Ｘ₁'と表記）、
Ｘ₂＝ＮＨ、ｍ＝１、Ｒ²＝アルキル基、ｐ＝２、ｑ＝０の場合、（Ｉ−ａ）で表される化合物は転移反応（反応式Ｂ）で得られる。式中Ｒ^C、Ｒ^Dは、各々直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で、１ないし２個置換されていても良く、或いは、
Ｒ^C、Ｒ^Dが、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（
当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていても良い。 In particular, in the formula (I), X ₁ ═O, N—R ⁶ or S (denoted as X ₁ ′),
When X ₂ = NH, m = 1, R ² = alkyl group, p = 2, q = 0, the compound represented by (Ia) is obtained by a transfer reaction (Scheme B). Wherein R ^C, R ^D, each represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ straight or branched chain, the alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, optionally substituted with 1-5 halogen atoms good C ₁ ~ ₂ alkyl or C ₁ ~ ₂ alkoxyl group, and a straight-chain or 1 with an alkyl group or hydroxyalkyl group of C ₁ ~ ₃ branched to two optionally substituted amino group 1 to 2 may be substituted with a group arbitrarily selected from
R ^C and R ^D may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each bonded carbon atom, and the cyclo group is composed of one carbon atom in the ring, Oxygen or nitrogen atom (
The nitrogen atom is substituted by an alkyl group having a halogen atom _{· -OH · -OCH 3 · -OCF C} 1 of one with 1-3 substituents which may be straight or branched-chain ₃ to ₃ It may be replaced by).

(反応式Ｂ)

＜工程１＞
式（ＶＩＩ）の化合物を用い、（反応式Ａ）に準じる方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法に準じて、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。 (Reaction Formula B)

<Step 1>
A compound of formula (VIII) can be produced by a method according to (Reaction Scheme A) using a compound of formula (VII).
<Process 2>
Methods known in the literature using compounds of formula (VIII) and compounds of formula (IX), such as Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, (USA) The compound of the formula (X) can be produced according to the method described in the book of the third edition, 1999, etc.

＜工程３＞
式（Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば ブルテン・ソサエティー・ケミス
トリー・ベルギー（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．）、８７、２２９頁、１９７８年に記載された方法に準じて、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）存在下、トルエン、ベンゼン、キシレン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（ＸＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＸＩ）の化合物および式（ＸＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（ＸＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．１１、１１１７−１１１８頁、１９９６年などに記載された方法に準じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン系試薬、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイト等のホスファイト系試薬、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造することができる。 <Step 3>
According to a method known in the literature using a compound of the formula (X), for example, Lawson, Society, Chemistry, Belgium (Bull. Soc. Chim. Belg.), 87, 229, 1978. In the presence of a reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide), toluene, benzene, xylene, 1,2-dimethoxyethane, Using a solvent inert to the reaction such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, hexamethylphosphoric triamide, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. XI) can be prepared.
<Step 4>
Using a compound of formula (XI) and a compound of formula (XII), methods known in the literature, for example, Synlett, No. 11, 1171-1118, 1996, etc., in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, acetonitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran , Benzene, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof, and the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from the room temperature to obtain a compound of the formula (XIII) Can be manufactured.
<Step 5>
Using compounds of formula (XIII), methods known in the literature, such as Synlett, No. 11, pp. 1171-1118, 1996, etc., phosphine reagents such as triphenylphosphine and tributylphosphine, phosphines such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite and tributyl phosphite. A compound of formula (Ia) is produced by carrying out a reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature in the presence of a base such as a phyto-based reagent, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaminopyridine. Can do.

上記（反応式Ａ）中の式（Ｖ）の化合物は以下の（製造法Ａ）〜（製造法Ｄ）および（製造法Ｎ）〜（製造法Ｐ）、式（ＶＩ）の化合物は以下の（製造法Ｅ）〜（製造法Ｍ）によって製造することができる。
（製造法Ａ）

＜工程１＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３頁、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。 The compound of the formula (V) in the above (Reaction Formula A) is the following (Production Method A) to (Production Method D) and (Production Method N) to (Production Method P), and the compound of Formula (VI) is the following: (Manufacturing method E) to (Manufacturing method M).
(Production method A)

<Step 1>
Using compounds of formula (AI) and compounds of formula (A-II), methods known in the literature, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 31 (1), pages 230-243. According to the method described in 1988, in the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, methanol, ethanol, acetone, N, Using a solvent inert to the reaction, such as N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof, the reaction is performed at a temperature at which the solvent is refluxed, and the compound represented by formula (A-III) Can be produced.

＜工程２＞
式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばシンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、Ｎｏ．６、８４８−８５０頁、２００１年等に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸銀などの存在下、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞＜Ｒ^A＝Ｃ₁〜₃低級アルキル基（例えば、メチル、エチル等）の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２２
有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜Ｒ^A＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
式（Ａ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により、蟻酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸試薬の存在下、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、
水など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｖ）の化合物を製造することができる。 <Process 2>
Using compounds of formula (A-III), methods known in the literature, such as Synlett, No. 6, pp. 848-850, 2001, etc., in the presence of palladium catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, and silver carbonate, Reaction at a temperature at which the solvent is refluxed using a solvent inert to the reaction such as acetonitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. To produce a compound of formula (A-IV).
<Step 3><For R ^A = C ₁ ~ ₃ lower alkyl group (e.g., methyl, ethyl, etc.)>
Using compounds of formula (A-IV), methods known in the literature, for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 22
Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, page 1-33, 1992, Maruzen), etc., according to methods described in lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate From 0 ° C. using water and a solvent inert to the reaction such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof. The reaction can be carried out at a temperature at which the solvent is refluxed to produce the compound of formula (V).
<In the case of R ^A = tert-butyl group>
Using compounds of formula (A-IV), methods known in the literature, such as Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, (USA), 3rd edition, 1999, etc., in the presence of an acid reagent such as formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran. Ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane,
Using a solvent that does not participate in the reaction such as water or a mixed solvent thereof, the reaction can be performed at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. to produce the compound of the formula (V).

また中間体である（Ａ−ＩＩＩ）を以下の方法に従い製造することができる。
＜工程４＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ａ−ＶＩ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばテトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、６０（１３）、３０１７−３０３５頁、２００４年等に記載された方法に準じて、ベンジリデンビストリシクロヘキシルホスフィンルテニウムジクロリド、トリシクロヘキシルホスフィン−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデンベンジリデンルテニウムジクロリド、ルテニウム−１，３−ビス−２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニルイリデンジクロロ−２−１−メチルエトキシフェニルメチレン等のルテニウム触媒存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ａ−Ｉ）の化合物、および式（Ａ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ａ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ａ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版
２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）−蟻酸等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ａ−Ｘ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 １
９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。 Intermediate (A-III) can be produced according to the following method.
<Step 4>
Using the compound of formula (AI) and the compound of formula (AV), the compound of formula (A-VI) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 1>. .
<Step 5>
The compounds of formula (A-VI) and the compounds of formula (A-VII) are used, and are described in literature known methods, for example, tetrahedron, 60 (13), pages 3017-3035, 2004, etc. According to the above method, benzylidenebistricyclohexylphosphine ruthenium dichloride, tricyclohexylphosphine-1,3-bis-2,4,6-trihydrophenyl-4,5-dihydroimidazol-2-ylidenebenzylidene ruthenium dichloride, ruthenium-1 , 3-bis-2,4,6-trimethylphenyl-2-imidazolidinylylidenedichloro-2-1-methylethoxyphenylmethylene and the like in the presence of a ruthenium catalyst, dichloromethane, chloroform and other halogenated solvents, 1,4- Dioxane, tetrahydrofuran, etc. Using an ether solvent, a solvent inert to the reaction such as an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and xylene, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from the formula (A -III) compounds can be prepared.
<Step 6>
Using the compound of formula (AI) and the compound of formula (A-VIII), the compound of formula (A-IX) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 1>. .
<Step 7>
A method known in the literature using a compound of the formula (A-IX), such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition)
26 Organic Synthesis VIII Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, 159-266, 1992, Maruzen), etc., in accordance with the method described in Diisobutylaluminum hydride (DIBAH), lithium triethoxyaluminum hydride, Reducing agents such as sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, Raney-Ni-formic acid, and diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc. Using a solvent inert to the reaction or a mixed solvent thereof, the reaction can be performed at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. to produce a compound of the formula (AX).
<Step 8>
A method known in the literature using a compound of the formula (AX), such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition 1
9, organic synthesis I, hydrocarbon / halogen compounds, pages 53-298, 1992, Maruzen) and the like, ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium chloride, ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium bromide, triphenyl Wittig such as phosphoranilidene ethyl acetate, bis-2,2,2-trifluoroethoxyphosphinyl acetate, diortolylphosphonoethyl acetate, dimethylphosphonoethyl acetate, diethylphosphonoethyl acetate, 1-trimethylsilylethyl acetate Reagent, Horner-Emmons reagent and sodium hydride, butyllithium, piperazine, morpholine, triethylamine, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amino In the presence of a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, phosphazene base-P4-tert-butyl, alcohol solvents such as methanol and ethanol, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, The solvent is refluxed from −78 ° C. using an inert solvent such as an ether solvent such as 4-dioxane or tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or xylene, or a mixed solvent thereof. The reaction of temperature can be carried out to produce a compound of formula (A-III).

（製造法Ｂ）＜前記式（Ｖ）において、ｑ＝０、Ｘ₂＝ＣＨ₂、Ｘ₁＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁶もしくはＳの場合（Ｘ₁'と表記）＞

(Production Method B) <In the case of q = 0, X ₂ = CH ₂ , X ₁ = O, N—R ⁶ or S in the formula (V) (denoted as X ₁ ′)>

＜工程１＞＜Ｒ^B＝Ｈの場合＞
式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。また、式（Ｂ−Ｉ）の化合物、および式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば日本公開第００／０８０１６号パンフレット、３６０−３６１頁に記載の方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。 <Step 1><In the case of R ^B = H>
Using a compound of the formula (BI) and a compound of the formula (B-II), a method known in the literature, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 31 (1), 230-243, According to the method described in 1988, in the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, methanol, ethanol, acetone, N, N -Using a solvent inert to the reaction, such as dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed, and the compound of formula (B-IV) Compounds can be produced. Further, using a compound of formula (BI) and a compound of formula (B-III), according to a method known in the literature, for example, the method described in Japanese Laid-Open Publication No. 00/08016 pamphlet, pages 360-361, In the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, methanol, ethanol, acetone, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran Using a solvent inert to the reaction, such as water, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature to produce a compound of the formula (B-IV).

＜工程１＞＜Ｒ^B＝アルキル基（例えば、メチル、エチル等）の場合＞
上記＜Ｒ^B＝Ｈの場合＞と同様に反応を行うことで得られるエステルを、文献公知の方
法、例えば（実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｂ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（１）、２３０−２４３、１９８８年に記載された方法に準じて、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ポリリン酸エチルエステル（ＰＰＥ）、五酸化二リン（Ｐ₂Ｏ₅）、イートンズ試薬（メタンスルホン酸と五酸化二リンの混合物）等の環化脱水試薬中、あるいはそれらの存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を製造することができる。また、三塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−Ｖ）の化合物を同様に製造することができる。 <Step 1><In the case of R ^B = alkyl group (for example, methyl, ethyl, etc.)>
Esters obtained by carrying out the reaction in the same manner as in the above <in the case of R ^B = H> can be prepared by methods known in the literature, for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, page 1-33, 1992, Maruzen) and the like, in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, water, methanol, ethanol, 2-propanol , N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like, or a mixed solvent thereof, and the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. The compound of IV) can be prepared.
<Process 2>
According to a method known in the literature using a compound of the formula (B-IV), for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 31 (1), 230-243, 1988. In cyclic dehydration reagents such as polyphosphoric acid (PPA), polyphosphoric acid ethyl ester (PPE), diphosphorus pentoxide (P ₂ O ₅ ), Eaton's reagent (mixture of methanesulfonic acid and diphosphorus pentoxide), or the like In the presence of water, the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene. Producing the compound of formula (BV) by reacting at temperature Kill. Further, in the presence of a Lewis acid such as aluminum trichloride and tin tetrachloride, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction such as halogen solvents such as dichloromethane and chloroform. The compound of -V) can be prepared analogously.

＜工程３＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物（式中、ｐは１または２を表す）は、以下のように製造することができる。式（Ｂ−Ｖ）の化合物を用い、Ｒ²＝ハロゲン原子、例えばフッ素原子（Ｆ
）の場合、文献公知の方法、例えばテトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２５（５１）、５９５３−５９５６、１９８４年に記載された方法に準じて、トリメチルシリルエノールエーテルに変換した後、文献公知の方法、例えばオルガニック・レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１（１０）、１５９１−１５９４、１９９８年に記載された方法に準じて、フッ素化剤にキセノンジフルオライド（ＸｅＦ₂）、フッ素（Ｆ₂）、１−フルオロ−４−メチル−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタントリフルオロメタンスルホン酸塩、Ｎ−フルオロ−Ｏ−ベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、ハイポフルオラスアシドトリフルオロメチルエーテル、１−フルオロピリジントリフルオロメタンスルホン酸塩等のフッ素化試薬の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。 <Step 3>
A compound of the formula (B-VI) (wherein p represents 1 or 2) can be produced as follows. Using a compound of formula (B-V), R ² = halogen atom, eg fluorine atom (F
), Methods known in the literature, such as Tetrahedron Letters (Tetrahedron)
Letters), 25 (51), 5953-5906, 1984, after conversion to trimethylsilyl enol ether, methods known in the literature, for example, Organic Letters, 1 (10) 1591-1594, 1998, the fluorinating agent is xenon difluoride (XeF ₂ ), fluorine (F ₂ ), 1-fluoro-4-methyl-1,4-diazabicyclo [2 , 2,2] octane trifluoromethanesulfonate, N-fluoro-O-benzenesulfonimide, N-fluorobenzenesulfonimide, hypofluoroacid trifluoromethyl ether, 1-fluoropyridine trifluoromethanesulfonate, etc. Dichloromethane in the presence of reagents, The reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes from −78 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a halogen-based solvent such as chloroform, an ether-based solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon-based solvent such as toluene or benzene. Can produce a compound of formula (B-VI).

＜工程４＞
式（Ｂ−Ｖ）の化合物または式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば
（実験化学講座 第４版 １９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３−２９
８頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド、エトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、トリフェニルホスホラニリデンエチルアセテート、ビス−２，２，２−トリフルオロエトキシホスフィニルアセテート、ジオルトトリルホスホノエチルアセテート、ジメチルホスホノエチルアセテート、ジエチルホスホノエチルアセテート、１−トリメチルシリルエチルアセテート等のウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬ならびに水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメチルシリル）アミド、ホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。 <Step 4>
A method known in the literature using a compound of the formula (BV) or a compound of the formula (B-VI), such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition 19, Organic Synthesis I, Hydrocarbon / Halogen Compounds, 53-29
8, 1992, Maruzen) and the like, ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium chloride, ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphonium bromide, triphenylphosphoranylideneethyl acetate, bis-2,2,2- Wittig reagent such as trifluoroethoxyphosphinyl acetate, diortolylphosphonoethyl acetate, dimethylphosphonoethyl acetate, diethylphosphonoethyl acetate, 1-trimethylsilylethyl acetate, Horner-Emmons reagent and sodium hydride, butyllithium, Piperazine, morpholine, triethylamine, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potash In the presence of a base such as bis (trimethylsilyl) amide, phosphazene base-P4-tert-butyl, alcohol solvents such as methanol and ethanol, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. using a solvent inert to the reaction, such as an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof, and the formula ( B-VII) can be prepared.

＜工程５＞
式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｂ−ＶＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３５（３）、３７９−３８７頁、２００５年に記載された方法に準じて、リチウムジイソプロピルアミドと酢酸エチルから調整したアルキルリチウム試薬（式（Ｂ−ＶＩＩＩ））との反応、あるいは、亜鉛存在下、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルなどのα−ハロ酢酸エステルから調製したリフォマトスキー試薬（式（Ｂ−ＶＩＩＩ））との反応、あるいはトリメチルシリル酢酸エチル等のシリル酢酸エステルとホスファゼンベース−Ｐ４−ｔｅｒｔ−ブチルなどの塩基存在下の反応を、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を用い、文献公知の方法、（例えば、実験化学講座 第４版 １９、有機合成Ｉ、炭化水素、１９４−２３６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硫酸水素カリウム、濃硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化チオニル、オキシ塩化リン等の脱水剤存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｂ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｂ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｂ−Ｘ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｂ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ａ）の化合物を製造することができる。 <Step 5>
A compound of formula (Va) can be produced by reacting the compound of formula (B-VII) in the same manner as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 6>
Lithium diisopropylamide using a compound of formula (B-VI) according to a method known in the literature, for example, the method described in Synthetic Communications, 35 (3), pages 379-387, 2005 Reaction with alkyl lithium reagent (formula (B-VIII)) prepared from ethyl acetate, or reformatsky prepared from α-haloacetate such as ethyl bromoacetate and tert-butyl bromoacetate in the presence of zinc Reaction with a reagent (formula (B-VIII)) or reaction in the presence of a base such as phosphazene base-P4-tert-butyl with a silyl acetate such as ethyl trimethylsilyl acetate and an ether such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran Solvents, benzene, The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. using a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbon solvents such as ene and xylene, or a mixed solvent thereof. ) Can be produced.
<Step 7>
Methods described in literatures using compounds of formula (B-IX), such as those described in literatures (for example, Experimental Chemistry Course 4th Edition 19, Organic Synthesis I, Hydrocarbons, 194-236, 1992, Maruzen) In the presence of an inorganic acid such as potassium hydrogen sulfate and concentrated sulfuric acid, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid, and a dehydrating agent such as thionyl chloride and phosphorus oxychloride. Using a solvent inert to the reaction such as an ether solvent such as dioxane or tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene or xylene, or a mixed solvent thereof, at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. The reaction can be carried out to produce a compound of formula (B-VII).
<Step 8>
A compound of the formula (B-IX) can be produced by reacting the compound of the formula (B-IX) in the same manner as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 9>
The compound of formula (V-X) can be reacted in the same manner as in (Production Method B) <Step 7> to produce the compound of formula (Va).

（製造法Ｃ）
前記反応式中、式（Ｖ）の化合物において、Ｘ₁＝Ｎ−Ｒ⁶、Ｘ₂＝ＣＨ₂、ｐ＝０、ｑ＝０及びｍ＝１＜Ｒ⁶は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれ
かで１−３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である＞の場合

＜工程１＞
式（Ｃ−Ｉ）の化合物、および式（Ｃ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版 ２０ 有機合成II アルコール・アミン、２８０−３７２
頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＩＶ）を製造することができる。 (Production method C)
In the reaction formula, in the compound of the formula (V), X ₁ = N—R ⁶ , X ₂ = CH ₂ , p = 0, q = 0 and m = 1 <R ⁶ are a hydrogen atom; may be 1-3 substituted with either OH · -OCH ₃ · -OCF ₃ linear or branched C ₁ ~ ₃ alkyl group or a halogen atom · -OH · -OCH ₃ ·, - for OCF ₃ of optionally substituted with 1-3 either be a good linear or branched C ₁ ~ ₃ alkyl carbonyl group>

<Step 1>
A method known in the literature using a compound of the formula (CI) and a compound of the formula (C-II), for example, (Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol Amines, 280-372
Page, 1992, Maruzen), etc., and a solvent inert to the reaction such as acetonitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, water and the like. Alternatively, a compound of the formula (C-III) can be produced by performing a reaction using a mixed solvent of these at a temperature at which the solvent refluxes from room temperature.
<Process 2>
Using the compound of formula (C-III), formula (C-IV) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 2>.

＜工程３＞
式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（例えば、所望のアルキルハライド、アシルハライド、アシルアンハイドライド等）を用い、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。例えば、＜Ｒ⁶＝ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃
のいずれかで１−３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基の場合＞、式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（アルキルハライド）を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２０ 有機合成ＩＩ アルコール・アミン、２８０−３７２頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。＜Ｒ⁶＝ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれか
で１−３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である場合＞式（Ｃ−ＩＶ）の化合物、および式（Ｃ−Ｖ）の化合物（アシルハライド、アシルアンハイドライド、スルホニルクロライド等）を用い、（反応式Ａ）と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｂ）を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｃ−ＶＩ）の化合物、および式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｃ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｃ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｃ−ＩＸ）の化合物を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｃ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｂ）の化合物を製造することができる。 <Step 3>
Using the compound of formula (C-IV) and the compound of formula (CV) (eg, the desired alkyl halide, acyl halide, acyl anhydride, etc.) to produce the compound of formula (C-VI) it can. For example, <R ⁶ = halogen atom, —OH, —OCH ₃ , —OCF ₃
For the C ₁ ~ ₃ alkyl groups or with 1-3 substituents which may be straight or branched chain>, compounds of formula (C-IV), and the compound of formula (C-V) Hydrogenation in accordance with a method known in the literature using (alkyl halide), for example, a method described in (Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol / Amine, 280-372, 1992, Maruzen) In the presence of a base such as sodium, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate, an ether solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, or a hydrocarbon solvent such as benzene or toluene. The solvent is refluxed from room temperature using a polar solvent such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The compound of the formula (C-VI) can be produced by carrying out the reaction at the temperature to be used. <When an alkylcarbonyl group R ⁶ = halogen atom · -OH · -OCH ₃ one with 1-3 in an optionally substituted straight or branched chain · -OCF ₃ C ₁ ~ ₃ > Using the compound of the formula (C-IV) and the compound of the formula (CV) (acyl halide, acyl anhydride, sulfonyl chloride, etc.), in the same manner as in (Scheme A), the compound of the formula (C-VI ) Can be produced.
<Step 4>
Using the compound of formula (C-VI), formula (C-VII) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 4>.
<Step 5>
Using the compound of formula (C-VII), formula (Vb) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 6>
Using the compound of formula (C-VI) and the compound of formula (B-VIII), the compound of formula (C-VIII) can be produced in the same manner as in (Production Method B) <Step 6>. .
<Step 7>
Using the compound of formula (C-VIII), the compound of formula (C-VII) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 7>.
<Step 8>
A compound of formula (C-IX) can be produced by reacting the compound of formula (C-VIII) in the same manner as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 9>
A compound of formula (Vb) can be produced by reacting the compound of formula (C-IX) in the same manner as in (Production Method B) <Step 7>.

（製造法Ｄ）
＜前記式（Ｖ）において、Ｘ₁＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁶もしくはＳの場合（Ｘ₁'と表記）で、Ｘ₂＝
ＣＨ₂、ｑ＝０、ｍ＝１、ｐ＝２の場合＞

＜工程１＞
式（Ｄ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４６（１３）、２６８３−２６９６頁、２００３年に記載された方法に準じて、メチル
リチウム（ＭｅＬｉ）の存在下、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。 (Production Method D)
<In the above formula (V), when X ₁ = O, N—R ⁶ or S (denoted as X ₁ ′), X ₂ =
When CH ₂ , q = 0, m = 1, p = 2>

<Step 1>
According to a method known in the literature using a compound of the formula (DI), for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 46 (13), pages 2683-2696, 2003. In the presence of methyllithium (MeLi), using a solvent inert to the reaction such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, from −78 ° C. By reacting at a temperature at which the solvent is refluxed, the compound of the formula (D-II) can be produced.

＜工程２＞
式（Ｄ−ＩＩ）の化合物および式（Ｄ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３２、１３９３−１３９５頁、１９９５年に記載された方法に準じて、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。式中Ｒ^C、Ｒ^Dは、各々直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１−５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１ないし２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で、１ないし２個置換されていても良く、或いは、
Ｒ^C、Ｒ^Dが、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは窒素原子（
当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１−３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていても良い。
＜工程３＞
式（Ｄ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｄ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｄ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｄ−ＶＩ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｄ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｄ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｄ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｄ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法で反応を行い、式（Ｖ−ｃ）の化合物を製造することができる。 <Process 2>
Using a compound of formula (D-II) and a compound of formula (D-III), a method known in the literature, for example, Journal of Heterocyclic Chemistry, 32, 1393-1395, 1995 According to the method described in the year, in the presence of bases such as pyrrolidine, piperazine, morpholine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine, it does not participate in the reaction of alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol. A compound of the formula (D-IV) can be produced by reacting in a solvent or a mixed solvent thereof at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. Wherein R ^C, R ^D, each represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ straight or branched chain, the alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, optionally substituted with 1-5 halogen atoms good C ₁ ~ ₂ alkyl or C ₁ ~ ₂ alkoxyl group, and a straight-chain or 1 with an alkyl group or hydroxyalkyl group of C ₁ ~ ₃ branched to two optionally substituted amino group 1 to 2 may be substituted with a group arbitrarily selected from
R ^C and R ^D may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each bonded carbon atom, and the cyclo group is composed of one carbon atom in the ring, Oxygen or nitrogen atom (
The nitrogen atom is substituted by an alkyl group having a halogen atom _{· -OH · -OCH 3 · -OCF C} 1 of one with 1-3 substituents which may be straight or branched-chain ₃ to ₃ It may be replaced by).
<Step 3>
Using the compound of formula (D-IV), the compound of formula (D-V) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 6>.
<Step 4>
Using the compound of formula (D-V), formula (D-VI) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 5>
Using the compound of formula (D-VI), the compound of formula (Vc) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 7>.
<Step 6>
A compound of formula (D-VII) can be produced by reacting the compound of formula (D-V) in the same manner as in (Production Method B) <Step 7>.
<Step 7>
The compound of formula (Vc) can be produced by reacting the compound of formula (D-VII) in the same manner as in (Production Method A) <Step 3>.

（製造法Ｅ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝Ｇ₂＝ＣＲ⁷の場合＞

＜工程１＞
式（Ｅ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２０
有機合成ＩＩ アルコール・アミン、３９４−４０５頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、硝酸、硝酸／硫酸、硝酸／無水酢酸、硝酸カリウム／硫酸、硝酸ナトリウム／硫酸、硝酸カリウム／無水酢酸、硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸などのニトロ化剤と０℃から室温で反応を行い、式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｅ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版
２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することができる。別法として、鉄（Ｆｅ）、スズ（Ｓｎ）存在下、濃塩酸もしくは酢酸中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。
また、塩化ニッケル（ＮｉＣｌ₂）、塩化スズ（ＳｎＣｌ₂）等のルイス酸および水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＶＩ−ａ）の化合物を製造することもできる。 (Production method E)
<In the case of G ₁ = G ₂ = CR ^{7 in} the formula (VI)>

<Step 1>
A method known in the literature using a compound of the formula (EI), for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 20
Organic Synthesis II Alcohol / Amine, 394-405, 1992, Maruzen), etc., in accordance with the method described in nitric acid, nitric acid / sulfuric acid, nitric acid / acetic anhydride, potassium nitrate / sulfuric acid, sodium nitrate / sulfuric acid, potassium nitrate / anhydrous A compound of formula (E-II) can be produced by reacting with a nitrating agent such as acetic acid and nitric acid / trifluoromethanesulfonic acid at 0 ° C. to room temperature.
<Process 2>
A method known in the literature using a compound of formula (E-II), for example, (Experimental Chemistry Course 4th Edition)
26 Organic Synthesis VIII Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Label Compound, 159-266, 1992, Maruzen), etc., palladium-carbon (Pd-C), Raney-Ni (Raney-Ni) In the presence of a catalyst such as dichlorotristriphenylphosphine ruthenium, in a hydrogen atmosphere, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, etc. Using a solvent not involved in the reaction, such as a polar solvent such as ethyl acetate and ethyl acetate, or a mixed solvent thereof, at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. Compounds can be produced. Alternatively, the compound of the formula (VI-a) can be produced by reacting in concentrated hydrochloric acid or acetic acid at a temperature at which the solvent refluxes in the presence of iron (Fe) and tin (Sn).
Further, in the presence of Lewis acid such as nickel chloride (NiCl ₂ ) and tin chloride (SnCl ₂ ) and sodium borohydride, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy Using a solvent that does not participate in the reaction, such as an ether solvent such as ethane or 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof, the reaction is performed at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., and the compound of the formula (VI-a) is converted. It can also be manufactured.

（製造法Ｆ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝Ｇ₂＝ＣＲ⁷、Ｒ³＝ＯＲ^Eの（即ち、Ｒ³が
基：−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴であり、Ｚ₁がＯ、−Ｚ₂−ＯＲ⁴がＲ^Eである）場合＞

＜工程１＞
式（Ｆ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｆ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｆ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｆ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば（実験化学講座 第４版 ２０ 有機合成ＩＩ アルコール・アミン、２８０−３７２頁、１９９２年、丸善）等に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｆ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｖ
Ｉ−ｂ）の化合物を製造することができる。 (Production Method F)
<In the formula (VI), G ₁ = G ₂ = CR ⁷ and R ³ = OR ^E (that is, R ³ is a group: —Z ₁ —Z ₂ —OR ⁴ , Z ₁ is O, —Z ₂ -OR ⁴ is R ^E) if>

<Step 1>
Using the compound of formula (FI), the compound of formula (F-II) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 1>.
<Process 2>
A method known in the literature using a compound of formula (F-II) and a compound of formula (F-III), for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol Amines, 280-372, 1992, In the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., diethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxyethane and 1,4-dioxane, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, polar solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof at room temperature The compound of formula (F-IV) can be produced by reacting at a temperature at which the solvent is refluxed. The
<Step 3>
Using the compound of the formula (F-IV), the same method as in (Production method E) <Step 2>
Compounds of Ib) can be prepared.

（製造法Ｇ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝Ｇ₂＝ＣＲ⁷、Ｒ³＝ＮＲＲ'（即ち、Ｒ³が基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴であり、Ｚ₁がＮＲ⁵（Ｒ⁵はＲ）であり、−Ｚ₂−ＯＲ⁴がＲ'である）
場合＞

＜工程１＞
式（Ｇ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｇ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｇ−ＩＩ）の化合物、および式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、１０、１７４７−１７５０頁、２００４年に記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｇ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｃ）の化合物を製造することができる。 (Production method G)
<In the formula (VI), G ₁ = G ₂ = CR ⁷ , R ³ = NRR ′ (that is, R ³ is a group:
A -Z ₁ -Z ₂ -OR ^4, is Z ₁ is NR ⁵ (R ⁵ is R), -Z ₂ -OR ⁴ is R ')
Case>

<Step 1>
Using the compound of formula (GI), the compound of formula (G-II) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 1>.
<Process 2>
In accordance with a method known in the literature using a compound of the formula (G-II) and a compound of the formula (G-III), for example, methods described in Synlett, pages 10, 1747-1750, 2004 In the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, etc. Using a ethereal solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene and toluene, a polar solvent such as acetonitrile, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, the reaction is performed at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature. Compounds of formula (G-IV) can be prepared.
<Step 3>
Using the compound of formula (G-IV), the compound of formula (VI-c) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｈ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝ＣＲ⁷、Ｇ₂＝ＣＨもしくはＧ₁＝ＣＨ、Ｇ₂＝ＣＲ⁷の場合＞

＜工程１＞
式（Ｈ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｈ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｄ）の化合物を製造することができる。 (Production method H)
<In the above formula (VI), G ₁ = CR ⁷ , G ₂ = CH or G ₁ = CH, G ₂ = CR ⁷ >

<Step 1>
Using the compound of formula (HI), the compound of formula (H-II) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 1>.
<Process 2>
Using the compound of formula (H-II), the compound of formula (VI-d) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｉ）
＜前記式（ＶＩ−ｄ）において、Ｒ⁷＝ＯＲ^EまたはＮＲＲ'（ＯＲ^E或いはＮＲＲ'の定義
は、製法Ｆあるいは製法Ｇのものと同じ）である場合＞

＜工程１＞
式（Ｉ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｉ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、公開特許公報ＪＰ０１／０８９４２２号パンフレットに記載の方法に従い、塩化鉄（ＦｅＣｌ₃）および共触媒とし
てジフェニルスルフィドを用いて反応を行うことで、式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｉ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｉ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｇ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｉ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｆ）の化合物を製造することができる。 (Production Method I)
<In the above formula (VI-d), when R ⁷ = OR ^E or NRR ′ (the definition of OR ^E or NRR ′ is the same as that of production method F or production method G)>

<Step 1>
The compound of the formula (I-II) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 1> using the compound of the formula (II).
<Process 2>
Using the compound of the formula (I-II), the reaction is carried out using iron chloride (FeCl ₃ ) and diphenyl sulfide as a cocatalyst according to methods known in the literature, for example, the method described in the pamphlet of JP Patent Application Publication No. JP01 / 088942 Thus, the compound of the formula (I-III) can be produced.
<Step 3>
Using the compound of formula (I-III) and the compound of formula (I-IV), the compound of formula (IV) can be produced by the same method as in (Production Method G) <Step 2>. .
<Step 4>
Using the compound of formula (IV), the compound of formula (VI-e) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.
<Step 5>
Using the compound of formula (I-III) and the compound of formula (G-III), the compound of formula (I-VI) can be produced in the same manner as in (Production Method G) <Step 2>. .
<Step 6>
Using the compound of formula (I-VI), the compound of formula (VI-f) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｊ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝Ｇ₂＝Ｎの場合＞

＜工程１＞
式（Ｊ−Ｉ）の化合物、および式（Ｊ−ＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４７（６）、１０７７−１０８０頁、１９８２年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｊ−ＩＩＩ）の
化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｊ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｇ）の化合物を製造することができる。 (Production method J)
<When G ₁ = G ₂ = N in Formula (VI)>

<Step 1>
A method known in the literature using a compound of the formula (J-I) and a compound of the formula (J-II), for example, The Journal of Organic Chemistry, 47 (6) According to the method described on pages 1077 to 1080, 1982, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol is used. The reaction can be performed from room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed to produce the compound of formula (J-III).
<Process 2>
Using the compound of formula (J-III), the compound of formula (VI-g) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｋ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝Ｇ₂＝Ｎ、Ｒ³＝ＯＲ^E（Ｒ^Eの定義は、製法Ｆのものと
同じ）の場合＞

＜工程１＞
式（Ｋ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｋ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｋ−ＩＩ）の化合物、およびオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３１（７）、１３４７−１３５１頁、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等塩基溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｋ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｋ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公報第０５／０７７９０５号パンフレットに記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｋ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｋ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｈ）の化合物を製造することができる。 (Production method K)
<In the formula _{(VI), G 1 = G} 2 = N, R 3 = OR E ( the definition of R ^E is the same as that of Process F) In the case of>

<Step 1>
The compound of the formula (K-II) can be produced by the same method as in (Production method E) <Step 1> using the compound of the formula (KI).
<Process 2>
A method known in the literature using a compound of the formula (K-II) and phosphorus oxychloride, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 31 (7), pp. 1347-1351, 1988 According to the method, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene. Using a solvent not involved in the reaction, a base solvent such as N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. The compound of III) can be prepared.
<Step 3>
Using a compound of the formula (K-III) and a compound of the formula (I-IV), according to a method known in the literature, for example, a method described in International Publication No. 05/077905 pamphlet, sodium hydride, water In the presence of a base such as lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, benzene, Using a hydrocarbon solvent such as toluene, a polar solvent such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes, and the formula (K-IV) Can be produced.
<Step 4>
Using the compound of formula (K-IV), the compound of formula (VI-h) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｌ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝ＣＲ⁷、Ｇ₂＝Ｎ、もしくは、Ｇ₁＝Ｎ、Ｇ₂＝ＣＲ⁷の場合＞

＜工程１＞
式（Ｌ−Ｉ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｌ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｌ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｉ）の化合物を製造することができる。 (Production method L)
<When G ₁ = CR ⁷ and G ₂ = N or G ₁ = N and G ₂ = CR ^{7 in} the Formula (VI)>

<Step 1>
Using the compound of formula (LI), the compound of formula (L-II) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 1>.
<Process 2>
Using the compound of formula (L-II), the compound of formula (VI-i) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｍ）
＜前記式（ＶＩ）において、Ｇ₁＝ＣＲ⁷でＧ₂＝Ｎ、もしくは、Ｇ₁＝ＮでＧ₂＝ＣＲ⁷であり、Ｒ³＝ＯＲ^E（Ｒ^Eの定義は、製法Ｆのものと同じ）の場合＞

＜工程１＞
式（Ｍ−Ｉ）の化合物，および式（Ｉ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｇ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｍ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｅ）＜工程２＞と同様の方法により、式（ＶＩ−ｊ）の化合物を製造することができる。 (Production method M)
<In the formula (VI), G ₂ = N or, in G ₁ = CR ^7, a G ₂ = CR ⁷ in G ₁ = N, the definition of R ³ = OR ^E (R ^E is of a method F The same)

<Step 1>
Using the compound of formula (M-I) and the compound of formula (I-IV), the compound of formula (M-II) can be produced by the same method as in (Production Method G) <Step 2>. .
<Process 2>
Using the compound of formula (M-II), the compound of formula (VI-j) can be produced by the same method as in (Production Method E) <Step 2>.

（製造法Ｎ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ₁＝Ｏ、Ｘ₂＝ＣＨ₂、ｐ＝０、ｑ＝０、ｍ＝１及び
ｎ＝２、ｃｙｃｌｅ＝ベンゼン環の場合＞

＜工程１＞
式（Ｎ−Ｉ）の化合物，および式（Ｎ−ＩＩ）の化合物、もしくは式（Ｎ−Ｉ）の化合物，および式（Ｎ−ＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｎ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｎ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｎ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程４＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｄ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｎ−Ｖ）の化合物，および式（Ｂ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｎ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｎ−ＶＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｎ−ＶＩＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｄ）の化合物を製造することができる。 (Production method N)
<In the case where X ₁ = O, X ₂ = CH ₂ , p = 0, q = 0, m = 1 and n = 2, cycle = benzene ring in the compound of the formula (V)>

<Step 1>
Using the compound of formula (NI) and the compound of formula (N-II), or the compound of formula (NI) and the compound of formula (N-III), (Production Method B) <Step 1> The compound of the formula (N-IV) can be produced by the same method.
<Process 2>
Using the compound of formula (N-IV), formula (N-V) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 2>.
<Step 3>
A compound of formula (N-VI) can be produced by a method similar to (Production Method B) <Step 4> using a compound of formula (N-V).
<Step 4>
Using the compound of formula (N-VI), the compound of formula (Vd) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 5>
Using the compound of formula (N-V) and the compound of formula (B-VIII), the compound of formula (N-VII) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 6>. .
<Step 6>
Using the compound of formula (N-VII), the compound of formula (N-VI) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 7>.
<Step 7>
Using the compound of formula (N-VII), the compound of formula (N-VIII) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 8>
Using the compound of formula (N-VIII), the compound of formula (V-d) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 7>.

（製造法Ｏ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ₁＝Ｏ、Ｘ₂＝ＣＨ₂、ｐ＝１、ｑ＝０及びｍ＝１の
場合＞

＜工程１＞
式（Ｏ−Ｉ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・ジ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、６３（６）、６００−６０２頁、１９８６年に記載された方法に準じて、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル等のシュウ酸ジエステル類、及び、ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等アルコール系溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｏ−ＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｏ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程７＞と同様の方法により、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の還元剤を用いることで式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。この場合のＲ²基はヒドロキシメチル基であるが、各種増炭反応を利用す
ることにより、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等の置換基に容易に変換することができる。例えば、ヒドロキシエチル基の場合、１）メタンスルホネートに変換後、２）シアン化ナトリウムとの反応により増炭を行い、続く３）カルボン酸への加水分解４）ボラン（ＢＨ₃）還元を経ることで、目的物が合成できる。 (Production method O)
<In the case where X ₁ ═O, X ₂ = CH ₂ , p = 1, q = 0 and m = 1 in the compound of the formula (V)>

<Step 1>
Using compounds of formula (O-I), methods known in the literature, for example, Journal of the Indian Chemical Society, 63 (6), pages 600-602, 1986. According to the described method, using oxalic acid diesters such as dimethyl oxalate and diethyl oxalate, and an alcoholic solvent such as methanol and ethanol in the presence of a base such as sodium, sodium methoxide and sodium ethoxide, The reaction can be carried out from room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed to produce the compound of formula (O-II).
<Process 2>
Using the compound of formula (O-II), the same method as in (Production method A) <Step 7>, sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAH), lithium triethoxyaluminum hydride By using a reducing agent such as sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, the compound of the formula (O-III) can be produced. The R ² group in this case is a hydroxymethyl group, but can be easily converted to a substituent such as a hydroxyethyl group or a hydroxypropyl group by utilizing various carbon increase reactions. For example, in the case of a hydroxyethyl group, 1) after conversion to methanesulfonate, 2) carbon increase by reaction with sodium cyanide, 3) hydrolysis to carboxylic acid, 4) borane (BH ₃ ) reduction. The target product can be synthesized.

＜工程３＞
式（Ｏ−ＩＩＩ）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば （実験化学講座 第４版
２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成・還元・糖・標識化合物、２５１−２６６頁、１９９２年、丸善）などに記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ₂）などの触媒存在下、水素雰囲気下
にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等の酸溶媒等の反応に関与しない溶媒中、室温から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｏ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｏ
−Ｖ）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｏ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｏ−ＶＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｏ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｏ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｏ−ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｏ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｅ）の化合物を製造することができる。 <Step 3>
A method known in the literature using a compound of the formula (O-III), for example, (Experimental Chemistry Course 4th Edition 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, 251-266, 1992, Maruzen In the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd—C), Raney nickel (Raney-Ni), platinum oxide (PtO ₂ ), in a hydrogen atmosphere, methanol, ethanol, 2 -Alcohol solvents such as propanol, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, polar solvents such as ethyl acetate and acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, acetic acid, etc. In a solvent that does not participate in the reaction such as an acid solvent of It can be prepared a compound of -IV).
<Step 4>
Using a compound of the formula (O-IV), a compound of the formula (O
-V) can be produced.
<Step 5>
Using the compound of formula (OV), the compound of formula (O-VI) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 6>
Using the compound of formula (O-VI), the compound of formula (Ve) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 7>.
<Step 7>
The compound of the formula (O-VII) can be produced by the same method as in (Production method B) <Step 7>, using the compound of the formula (O-V).
<Step 8>
Using the compound of formula (O-VII), the compound of formula (Ve) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.

（製造法Ｐ）
＜前記式（Ｖ）の化合物において、Ｘ₁＝Ｏ、Ｘ₂＝ＣＨ₂、ｐ＝１、ｑ＝１及びｍ＝１、
ｃｙｃｌｅ＝ベンゼン環の場合＞

＜工程１＞
式（Ｐ−Ｉ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ｂ）＜工程６＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＶ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程３＞
式（Ｐ−Ｖ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程２＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＶＩ）を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｐ−ＶＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程３＞と同様の方法により、式（Ｖ−ｆ）を製造することができる。
＜工程５＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＶＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＶＩＩＩ）を製造することができる。
＜工程６＞
式（Ｐ−ＶＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−ＩＸ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程５＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。
＜工程７＞
式（Ｐ−ＩＩＩ）の化合物、および式（Ｐ−Ｘ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程１＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＸＩ）を製造することができる。
＜工程８＞
式（Ｐ−ＸＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程７＞と同様の方法により、式（Ｐ−ＸＩＩ）を製造することができる。
＜工程９＞
式（Ｐ−ＸＩＩ）の化合物を用い、（製造法Ａ）＜工程８＞と同様の方法により、式（Ｐ−Ｖ）を製造することができる。 (Production method P)
<In the compound of the formula (V), X ₁ ═O, X ₂ ═CH ₂ , p = 1, q = 1 and m = 1,
cycle = in case of benzene ring>

<Step 1>
Using the compound of formula (PI) and the compound of formula (P-II), the compound of formula (P-III) can be produced by the same method as in (Production Method B) <Step 6>. .
<Process 2>
Using the compound of formula (P-III) and the compound of formula (P-IV), formula (P-V) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 1>.
<Step 3>
Using the compound of formula (P-V), formula (P-VI) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 2>.
<Step 4>
Using the compound of formula (P-VI), formula (Vf) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 3>.
<Step 5>
Using the compound of formula (P-III) and the compound of formula (P-VII), formula (P-VIII) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 1>.
<Step 6>
Using the compound of formula (P-VIII) and the compound of formula (P-IX), formula (P-V) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 5>.
<Step 7>
Using the compound of formula (P-III) and the compound of formula (PX), formula (P-XI) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 1>.
<Step 8>
Using the compound of the formula (P-XI), the formula (P-XII) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 7>.
<Step 9>
Using the compound of formula (P-XII), formula (P-V) can be produced by the same method as in (Production Method A) <Step 8>.

上記の各製造法により合成した各化合物に置換基として水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各製造工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することで製造できる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われるが、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（米国）、第３版、１９９９年、等の成書に記載の方法により行うことができる。   When each compound synthesized by each of the above production methods has a reactive group such as a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group as a substituent, these groups are appropriately protected in each production process, and the protection is performed at an appropriate stage. It can be produced by removing the group. Such a method for introducing / removing a protecting group is appropriately carried out depending on the group to be protected or the type of protecting group. For example, Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis). ), (USA), 3rd edition, 1999, and the like.

［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。例えば、鎮痛薬としては、アセトアミノフェン、アスピリンやオピオイド作動薬（具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなど）、非麻薬性鎮痛薬（ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなど）抗うつ薬（ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなど）、抗癲癇薬もしくは抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェンなど）、抗不整脈薬（神経因性疼痛に転用し処方されているメキシレチンの他、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなど）や、ＮＳＡＩＤｓ（エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなど）、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブ、ロフェコキシブ、セレブレックスなど）等の抗炎症薬、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗片頭痛剤が挙げられる。
その他、局所麻酔薬（キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラ
ジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが）、麻酔薬（具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなど）が挙げられる。
その他、α２アドレナリン受容体作動薬（クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなど）、カルシウムチャネル拮抗薬、カリウムチャネルオープナーなどとの併用、外用薬（カプサイシンクリーム）との併用、或いはまた、
抗ウィルス剤（ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、αもしくはβインターフェロンなど）、が挙げられる。
好ましくは、モルヒネ、ガバペンチンまたはプレガバリン、ジクロフェナク、セレブレックスである。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電
気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法、神経ブロック（具体的には、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが）などが挙げられる。
疼痛以外のＴＲＰＶ１が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
例えば慢性リウマチ性関節炎などでは一般的に使用されているＮＳＡＩＤｓ、ＤＭＡＲＤｓや抗ＴＮＦα抗体、可溶性ＴＮＦα受容体、ステロイド（副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる）、免疫抑制剤などとの併用が可能である。また、ＣＯＰＤやアレルギー疾患ではβ２受容体作用薬やステロイドなどの一般的な治療薬との併用が可能である。また更に過活動性膀胱や尿失禁では、抗コリン薬（とりわけ、イミダフェナシン、ソリフェナシン、トルテロジンなどのＭ３受容体拮抗薬）との併用が可能である。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。 [Combination agent containing the compound of the present invention]
The compound and pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field. For example, analgesics include acetaminophen, aspirin and opioid agonists (specifically morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codeine, ***e, pethidine, opium, tocone, etc.), non-narcotic analgesics (pentazine, Buprenorphine, nalolphine, cyclazocine, butofanol, etc.) antidepressants (gabapentin, pregabalin, duloxetine, amitriptyline, imipramine, clomipramine, trimipramine, lofepramine, dosrepin, desipramine, amoxapine, nortriptyline, fluoxetamine, profluxamine, profluxamine, profluxamine, profluxamine , Antidepressants or anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, gabapentin, pregabalin, phenobarbital Primidone, mephenytoin, nilvanol, ethoin, trimethadione, ethosuximide, acetylphenetride, zonisamide, acetazolamide, diazepam, clonazepam, nitrazepam, diphenylhydantoin, valproic acid, baclofen, etc., antiarrhythmic drugs In addition to the prescribed mexiletine, quinidine, disopyramide, procainamide, ajmarin, prazimarium, cybenzoline, lidocaine, aprindine, tonicoid, phenytoin, flecainide, pyrushicainide, propaphenone, propranolol, amiodarone, verapamil, bepridil, etc. , Meloxicam, nimesulide, diclofenac sodium, mefenamic acid, zaltoprofen, loxopro Sodium, sulindac, nabumetone, diflunisal, piroxicam, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, acetylsalicylic acid, tolmethine, indomethacin, flurbiprofen, oxaprozin, ketoprofen, mofezolac, acetaminophen, ketorolac, zomepirac, nitroaspirin, thiaprofen , Ampiroxicam, thiaramide, epilysole, etc.), anti-inflammatory agents such as COX-2 inhibitors (celecoxib, rofecoxib, cereblex, etc.), NR2B antagonists, bradykinin antagonists, antimigraine agents.
Other local anesthetics (including quinidine, disopyramide, procainamide, ajmarin, prazimarium, cibenzoline, lidocaine, mexiletine, aprindine, tonicoid, phenytoin, flecainide, pilsicainide, propaphenone, propranolol, amiodarone, verapamil, bepridil), anesthetics Specific examples include benzodiazepine, diazepam, midazolam, thiopental, thiamylal, propofol, baclofen, droperirol, sufentanil, and the like, and NMDA antagonists (specifically, ketamine, dextromethorphan, memantine, amantadine, etc.). It is done.
In addition, α2 adrenergic receptor agonists (clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, guanabenz, etc.), calcium channel antagonists, potassium channel openers, etc., topical drugs (capsaicin cream), or
Antiviral agents (such as vidarabine, acyclovir, ganciclovir, zidovudine, didanosine, amantadine, idoxuridine, alpha or beta interferon).
Preferred are morphine, gabapentin or pregabalin, diclofenac, and Celebrex.
It is possible not only to be used in combination with other drugs, but also to be treated in combination with other treatment methods. For example, specific examples of stimulation and analgesia include acupuncture, percutaneous electrical acupuncture, transcutaneous electrical nerve stimulation, silver spike point (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, spinal cord electrical stimulation, and electroconvulsive therapy. , Laser therapy, low frequency therapy, nerve block (specifically, stellate ganglion block, epidural block, brachial plexus block, nerve root block, chest / lumbar sympathetic ganglion block, trigger point block, subarachnoid Block, trigeminal nerve block, sympathetic nerve block, local infiltration block, peripheral nerve block, etc.).
Diseases involving TRPV1 other than pain can be used in combination with drugs used in each region.
For example, NSAIDs, DMARDs and anti-TNFα antibodies, soluble TNFα receptors, steroids (specifically cortisol, cortisone, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, which are commonly used in chronic rheumatoid arthritis, etc. And betamethasone, parameterzone, fluocinolone acetonide, fluocinonide, beclomethasone, fludocortisone, etc.) and immunosuppressants can be used in combination. In addition, in COPD and allergic diseases, it can be used in combination with general therapeutic agents such as β2 receptor agonists and steroids. Furthermore, in the case of overactive bladder and urinary incontinence, it can be used in combination with an anticholinergic drug (in particular, an M3 receptor antagonist such as imidafenacin, solifenacin, tolterodine).
By using in combination with existing drugs for the above-mentioned diseases, it is possible to reduce the dosage of existing drugs and reduce the side effects of existing drugs. Of course, the combination method using the drug is not limited to the above diseases, and the drug used in combination is not limited to the compounds exemplified above.
When the compound of the present invention is used in combination with a drug used in combination, it may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.

［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、）、デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、α化デンプン、デキストリン、ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ）、可塑剤（例；クエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤（例；酸化チタン）、着色剤、香味剤、防腐剤（例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。 [Formulation of the preventive / therapeutic agent of the present invention]
The medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive. More specifically, excipients (eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch), binders (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl Alcohol (PVA)), lubricant (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrant (eg; starches (corn starch, potato starch), carbo Cymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid) Copolymer LD), plasticizers (eg triethyl citrate, macrogol), masking agents (eg titanium oxide), colorants, flavoring agents, preservatives (eg benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid esters), isotonic Agents (eg, glycerin, sodium chloride, calcium chloride, mannitol, glucose), pH regulators (eg, buffers such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stable Agent (eg, sugar, sugar a) (Alcohol, xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg; ascorbic acid, butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, dl-α-tocopherol), buffer, preservative (eg; paraben, benzyl alcohol, benzal chloride) Luconium), fragrance (eg, vanillin, l-menthol, rose oil), solubilizer (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene glycol, phospholipid cholesterol, triethanolamine), absorption enhancer (E.g., sodium glycolate, sodium edetate, sodium caprate, acylcarnitines, limonene), gelling agents, suspending agents or emulsifiers, commonly used suitable additives or solvents It can be combined with the compounds of the invention as appropriate to form various dosage forms. Come.

種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人１日当たり０．００５ｍｇ〜３．０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜２．５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１．５ｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２−６回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。 Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir. Oral, subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like.
The dose of the compound of the present invention is usually 0.005 mg to 3.0 g, preferably 0.05 mg to 2.5 g, more preferably 0.1 mg to 1.5 g per day for an adult. Can be increased or decreased as appropriate.
The total amount can be divided into 1 or 2-6 doses and administered orally or parenterally, or can be administered continuously, such as intravenous infusion.

[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（１）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株におけるカプサイシン誘発性Ｃａ流入の測定
（ａ）ヒトおよびラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトおよびラットバニロイド受容体１（hＴＲＰＶ１, ｒＴＲＰＶ１）ｃＤＮＡをヒト
脳およびラット後根神経節からクローニングした。クローニングしたＴＲＰＶ１ ｃＤＮ
ＡをｐＣＡＧＧＳベクターに組み入れ、これをＣＨＯ−Ｋ１細胞株に遺伝子導入して、形質転換を行った。限界希釈により得られたクローンをカプサイシンで刺激し、Ｃａ濃度増加を指標として高応答のクローンを選択した。選択されたクローンを実験に使用した。 [Examples of pharmacological experiments]
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to experimental examples, but the present invention is not limited to these examples.
(1) Measurement of capsaicin-induced Ca influx in human and rat TRPV1-transformed CHO cell lines (a) Establishment of human and rat TRPV1-transformed CHO cell lines And cloned from rat dorsal root ganglia. Cloned TRPV1 cDN
A was incorporated into the pCAGGS vector, which was transformed into a CHO-K1 cell line and transformed. Clones obtained by limiting dilution were stimulated with capsaicin, and clones with high response were selected using an increase in Ca concentration as an index. Selected clones were used for experiments.

（ｂ）ＦＤＳＳ−６０００を用いたＣａ流入の測定
ヒトまたはラットＴＲＰＶ１形質転換ＣＨＯ細胞を９６ウェルプレート（黒壁、透明底
／ Ｇｒｅｉｎｅｒ社製）に１ウェルあたり４万細胞の密度で播種した。１晩、３７℃、５％ＣＯ₂条件下で培養した後、２．５ ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシドを添加したＦＬＩＰ
Ｒ Ｃａｌｃｉｕｍ ３ ａｓｓａｙ ｋｉｔ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）のｌｏａｄｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎを各ウェルに培地と同量添加し、細胞を３７℃で６
０分間、培養した。カプサイシン（１０ ｎｍｏｌ／Ｌ） 刺激後３分間、ＦＤＳＳ−６０００ （λｅｘ：４８０ ｎｍ，λｅｍ:５４０ ｎｍ，浜松ホトニクス）を用いて細胞内Ｃａ濃度の変化を測定した。本発明の化合物処置群および媒体群のそれぞれで細胞内Ｃａ濃度増加率の積分値を算出た後、カプサイシンにより誘発される細胞内Ｃａ濃度増加を５０％抑制する本発明の化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を算出し、この値を指標として試験化合物の阻害効果を比較した。尚、ヒトＴＲＰＶ１におけるＩＣ₅₀値が、１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満の場合をＡとして表１に示した。本発明の化合物は、上記の方法によりＩＣ₅₀値を測定すると、少なくとも１μｍｏｌ／Ｌ以下の強度を示すものである。 (B) Measurement of Ca influx using FDSS-6000 Human or rat TRPV1-transformed CHO cells were seeded in a 96-well plate (black wall, transparent bottom / manufactured by Greiner) at a density of 40,000 cells per well. FLIP supplemented with 2.5 mmol / L probenecid after overnight culture at 37 ° C. and 5% CO ₂
The loading solution of R Calcium 3 assay kit (Molecular Devices) was added to each well in the same amount as the medium, and the cells were added at 37 ° C. for 6 minutes.
Incubated for 0 min. Capsaicin (10 nmol / L) Changes in intracellular Ca concentration were measured using FDSS-6000 (λex: 480 nm, λem: 540 nm, Hamamatsu Photonics) for 3 minutes after stimulation. After calculating the integrated value of the increase rate of intracellular Ca concentration in each of the compound treatment group and the vehicle group of the present invention, the concentration of the compound of the present invention (IC ₅₀₎ that suppresses the increase in intracellular Ca concentration induced by capsaicin by 50%. ) And the inhibitory effect of the test compound was compared using this value as an index. A case where the IC ₅₀ value of human TRPV1 is less than 100 nmol / L is shown in Table 1 as A. The compound of the present invention exhibits an intensity of at least 1 μmol / L or less when the IC ₅₀ value is measured by the above method.

（２）ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルに対する化合物の効果
ＣＦＡ誘発ラット炎症性疼痛モデルは一般的な方法、例えばＰｏｍｏｎｉｓ ＪＤ等の法で作成する（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３０６巻：３８７−３９３）。具体的には、ラット足裏に１００％ＣＦＡ ５０μＬを投与して炎症を惹起する。
本発明の化合物をＣＦＡ投与２日後、あるいは１週間後にラットに経口投与することにより疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち炎症性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（３）神経因性疼痛モデルラットに対する化合物の効果
本発明の化合物をＣｈｕｎｇモデルラット、Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラット、ＳＴＺ誘発糖尿病性疼痛モデルラットのいずれかに経口投与することにより、疼痛閾値の低下が抑制されて、すなわち神経因性疼痛治療薬としての有効性が証明される。
（４）マウスＰＱライジングに対する化合物の効果
マウスＰＱ（Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ）ライジングはＭｕｓｔａｆａ ＡＡ等
の方法で作製する（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３巻：１１７７−１
１８２）。具体的には、マウス腹腔内に生理食塩水で希釈したＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅを投与した後に、マウスが体を伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数を一定時間記録する。
本発明の化合物をＰｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与前にマウスに投与することにより、Ｐｈｅｎｙｌ-ｐ-ｑｕｉｎｏｎｅ投与後の伸ばす、よじる、丸める等の行動を示した回数が減少して有効性が示される。 (2) Effect of Compound on CFA-Induced Rat Inflammatory Pain Model A CFA-induced rat inflammatory pain model is prepared by a general method, for example, the method of Pomonis JD (The Journal of Pharmaceutical Therapies and Experimental Therapeutics, 306: 387- 393). Specifically, inflammation is induced by administering 50 μL of 100% CFA to the soles of rats.
Oral administration of the compound of the present invention to rats 2 days or 1 week after administration of CFA suppresses the decrease in pain threshold, that is, proves its effectiveness as a therapeutic agent for inflammatory pain.
(3) Effect of Compound on Neuropathic Pain Model Rat When the compound of the present invention is orally administered to any one of Chung model rat, Seltzer model rat and STZ-induced diabetic pain model rat, the decrease in pain threshold is suppressed. In other words, the effectiveness as a therapeutic agent for neuropathic pain is proved.
(4) Effect of Compound on Mouse PQ Rising Mouse PQ (Phenyl-p-quinone) rising is prepared by a method such as Mustafa AA (General Pharmacology, Vol. 23: 1177-1).
182). Specifically, after the administration of Phenyl-p-quinone diluted with physiological saline into the abdominal cavity of the mouse, the number of times that the mouse exhibited a behavior such as stretching, twisting, or rolling is recorded for a certain period of time.
By administering the compound of the present invention to mice prior to administration of Phenyl-p-quinone, the number of times of behavior such as stretching, twisting, and rounding after administration of Phenyl-p-quinone is reduced, thereby showing the effectiveness.

（５）安全性試験
本発明の化合物を３０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。（６）パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）チ
ャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７００
０Ａ；モレキュラーデバイス）を用いて測定する。細胞のｈＥＲＧ Ｉ_Kr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、灌流液に被験物質を添加する。被験物質のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、−５０ｍＶ、０．２秒間および２０ｍＶ、５秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒
間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は１２秒に１回の頻度で行った。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、被験物質適用前の最大テール電流に対する適用５分後のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。 (5) Safety test The compound of the present invention is orally administered to a rat at a dose of 30 mg / Kg once, and no deaths are observed and no remarkable behavioral abnormalities are observed. Indicated. (6) hERG inhibition test by patch clamp method The effect on hERG (human ether-a-go-go related gene) channels is fully automatic patch clamp system (PatchXpress 700).
0A; molecular device). In order to confirm the hERG I _Kr current of the cells, a depolarizing pulse is periodically applied while maintaining the membrane potential at −80 mV. After the generated current has stabilized, the test substance is added to the perfusate. The effect of the test substance on the hERG channel is confirmed by changes in tail current induced by -50 mV, 0.2 s and 20 mV, 5 s depolarizing pulse followed by -50 mV, 5 s repolarizing pulse. Stimulation was performed once every 12 seconds. The measurement is performed at room temperature. The hERG channel inhibition rate is calculated as the reduction rate (suppression rate) of the tail current 5 minutes after application with respect to the maximum tail current before application of the test substance. By calculating this inhibition rate, the possibility of inducing QT prolongation by drugs and subsequent fatal side effects (such as ventricular tachycardia and sudden death) is shown.

（７）ファーマコキネティクス
例えば、５から６週齢の雄性ＳＤラットを用いて、本発明の化合物を経口単回投与した後の血漿中濃度推移を検討することにより、バイオアベイラビリティは良好であり、投与量にほぼ比例して、最高血漿中濃度（Cmax）及びＡＵＣはいずれも増加し線形性を保つ特性を有していることが証明される。また、ヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用を測定することにより、それに対する影響が証明される。さらに、ヒト、サル、イヌ及びラットの肝ミクロソームを用いて、代謝を受けにくいか否かが証明され、肝代謝による初回通過効果を受けにくいか否かが証明される。 (7) Pharmacokinetics For example, by using male SD rats aged 5 to 6 weeks to examine the plasma concentration transition after single oral administration of the compound of the present invention, the bioavailability is good, It is proved that the maximum plasma concentration (Cmax) and AUC both increase and keep linearity almost in proportion to the dose. In addition, by measuring the inhibitory action on human drug-metabolizing enzymes, the influence on it is proved. In addition, human, monkey, dog and rat liver microsomes are used to demonstrate whether they are less susceptible to metabolism and whether they are less susceptible to the first-pass effect of liver metabolism.

（８）直腸温に対する影響
試験化合物を１ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回尾静脈内投与して、１５分後、３０分後、６０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表２に示した。
試験化合物を１０ｍｇ／Ｋｇの用量でラットに単回経口投与して、３０分後、６０分後、１２０分後における直腸温度を測定し、その間の直腸温を観察し、その結果を表２に示した。
また、当該直腸温に対する影響は、ラット以外に適宜様々な動物を用いて観察することが可能である。例えば、げっ歯目（例えば、ハムスター、マウス、モルモット等）、食虫目（例えば、スンクス等）、重歯目（例えば、ウサギ等）、食肉目（例えば、イヌ、フェレット、ミンク、ネコ等）、奇蹄目（例えば、ウマ等）、偶蹄目（例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ヒツジ等）、霊長目（例えば、種々のサル、チンパンジー等）が挙げられる。また、ヒトでの体温への影響を観察することも可能である。
化合物Ａ：４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−トリ
フルオロメチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボキサミド
化合物Ｂ：（Ｅ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）アクリルアミド
化合物Ｃ：Ｎ−（４−「６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−
４−イルオキシ]−ベンゾチアゾール−２−イル」アセトアミド (*)
(*)：NEUROSCIENCE 2007
Program#/Poster# : 400.9/OO22
Title: The capsaicin receptor TRPV1: Is it a pain transducer or a regulator of body temperature ?
Location: San Diego Convention Center: Halls B-H
Presentation Start/End Time : Monday, Nov 05, 2007, 8:00 AM - 9:00 AM
Authors : N. R. GAVVA;

化合物Ｄ ： ＷＯ２００７／０１０３８３号公報に記載の実施例６８の化合物／（Ｅ）−２−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）− Ｎ−（３−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
５−イル）アセトアミド (8) Effect on rectal temperature The test compound was administered to the rat once at a dose of 1 mg / Kg, and the rectal temperature was measured after 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes. The results are shown in Table 2.
A test compound was orally administered to a rat once at a dose of 10 mg / Kg, and the rectal temperature at 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes was measured, and the rectal temperature was observed. The results are shown in Table 2. Indicated.
In addition, the effect on the rectal temperature can be observed using various animals as appropriate in addition to rats. For example, rodents (eg, hamsters, mice, guinea pigs, etc.), carnivores (eg, Sunks), heavy teeth (eg, rabbits), carnivores (eg, dogs, ferrets, minks, cats, etc.) Ostracoda (for example, horses, etc.), cloven-hoofed eyes (for example, pigs, cows, goats, sheep, etc.), and primates (for example, various monkeys, chimpanzees, etc.). It is also possible to observe the effect on human body temperature.
Compound A: 4- (3-trifluoromethylpyridin-2-yl) -N- (5-tri
Fluoromethylpyridin-2-yl) -1-piperazinecarboxamide Compound B: (E) -3- (4-tert-butylphenyl) -N- (2,3-dihydroben
Zo [b] [1,4] dioxin-6-yl) acrylamide Compound C: N- (4- “6- (4-trifluoromethyl-phenyl) -pyrimidine-
4-yloxy] -benzothiazol-2-yl "acetamide (*)
(*): NEUROSCIENCE 2007
Program # / Poster #: 400.9 / OO22
Title: The capsaicin receptor TRPV1: Is it a pain transducer or a regulator of body temperature?
Location: San Diego Convention Center: Halls BH
Presentation Start / End Time: Monday, Nov 05, 2007, 8:00 AM-9:00 AM
Authors: NR GAVVA;

Compound D: Compound of Example 68 described in WO2007 / 010383 / (E) -2- (8-trifluoromethyl-3,4-dihydrobenzo [b] oxepin-5 (2H) -ylidene) -N -(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-
5-yl) acetamide

1)文献情報（非特許文献４または５）

各測定時点で試験化合物投与群と媒体投与群の平均値の差を計算し，差の絶対値の最大値から，ラット直腸温変化を以下のように３段階に分類した。
−：最大値が摂氏０．５度未満
＋：最大値が摂氏０．５度以上１度未満
＋＋：最大値が摂氏１度以上

1) Literature information (Non-Patent Literature 4 or 5)

The difference between the average values of the test compound-administered group and the vehicle-administered group was calculated at each measurement point, and the rat rectal temperature change was classified into the following three levels from the maximum absolute value of the difference.
-: Maximum value is less than 0.5 degree Celsius +: Maximum value is 0.5 degree Celsius or more and less than 1 degree ++: Maximum value is 1 degree Celsius or more

以上の結果より、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体に拮抗作用を有することが示された。また、ｉｎ ｖｉｖｏの炎症性疼痛モデル、神経因性疼痛モデルでの鎮痛効果を示
し、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明の好ましい化合物は、代謝安定性が高く、薬物動態も良好である。また、溶解性に優れ、薬効発現の用量で体温上昇を来さない（とりわけ、体温変化が少ない）。
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体調節剤、とりわけＴＲＰＶ１受容体拮抗剤として、疼痛の予防または治療剤、とりわけ炎症性疼痛、繊維筋痛症、もしくは神経因性疼痛の予防または治療剤として期待される。 From the above results, it was shown that the compound of the present invention has an antagonistic action on the TRPV1 receptor. Moreover, the analgesic effect in an in vivo inflammatory pain model and a neuropathic pain model is shown, no abnormality is observed in the safety test, and the low toxicity of the present invention is shown.
Furthermore, preferred compounds of the present invention have high metabolic stability and good pharmacokinetics. In addition, it has excellent solubility and does not cause an increase in body temperature at a dose that exhibits a medicinal effect (particularly, there is little change in body temperature).
Therefore, the compound of the present invention is used as a TRPV1 receptor modulator, particularly as a TRPV1 receptor antagonist, as a prophylactic or therapeutic agent for pain, particularly as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory pain, fibromyalgia, or neuropathic pain. Be expected.

本発明化合物は、これら各種の疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、繊維筋痛症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、脊髄損傷後疼痛、下肢痛、カウザルギー、糖尿病性神経痛、浮腫、火傷、捻挫、骨折などによる痛み、手術後疼痛、肩関節周囲炎、変形性関節症、関節炎、リウマチ性関節炎痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、神経痛、線維筋痛症、筋肉痛、痛覚過敏、狭心症や月経による疼痛、神経障害、神経損傷、神経変性、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏、喘鳴、咳、鼻炎、目などの粘膜の炎症、神経性皮膚疾患、乾癬や湿疹などの炎症性皮膚疾患、浮腫、アレルギー疾患、胃十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸、クローン病、尿失禁、切迫性尿失禁、過活動性膀胱、膀胱炎、腎炎、膵炎、ブドウ膜炎、内臓障害、虚血、卒中、失調症、肥満、敗血症、そう痒症、糖尿病の治療のために使用できる。神経因性疼痛、繊維筋痛症、炎症性疼痛、尿失禁に対して有望な治療効果が期待できる。   The compounds of the present invention are expected to show promising preventive or therapeutic effects for these various diseases. Specifically, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, fibromyalgia, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, back pain, pain after spinal cord injury, lower limb pain, causalgia, diabetic neuralgia, edema, burns, sprains, Pain due to fractures, postoperative pain, periarthritis, osteoarthritis, arthritis, rheumatoid arthritis pain, inflammatory pain, cancer pain, migraine, headache, toothache, neuralgia, fibromyalgia, muscle pain , Hyperalgesia, pain due to angina and menstruation, neuropathy, nerve damage, neurodegeneration, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, airway hypersensitivity, wheezing, cough, rhinitis, inflammation of the mucous membranes such as eyes, nervousness Skin diseases, inflammatory skin diseases such as psoriasis and eczema, edema, allergic diseases, gastroduodenal ulcer, ulcerative colitis, irritable colon, Crohn's disease, urinary incontinence, urge incontinence, overactive bladder, cystitis, Nephritis, pancreatitis, uveitis, viscera Harm, ischemia, stroke, schizophrenia, obesity, sepsis, pruritus, can be used for the treatment of diabetes. Promising therapeutic effects can be expected for neuropathic pain, fibromyalgia, inflammatory pain, and urinary incontinence.

[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例１ 錠剤
実施例１の化合物 １００ｇ
乳糖 １３７ｇ
結晶セルロース ３０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２ フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ９ｇ
マクロゴール６０００ １ｇ
酸化チタン ２ｇ
上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。 [Formulation example]
The following are examples of the pharmaceutical composition of the present invention.
Formulation Example 1 Compound of Tablet Example 1 100 g
137g of lactose
Crystalline cellulose 30g
Hydroxypropylcellulose 15g
Carboxymethyl starch sodium 15g
Magnesium stearate 3g
Weigh the above ingredients and mix evenly. This mixture is compressed into tablets having a weight of 150 mg.
Formulation Example 2 Film-coated hydroxypropylmethylcellulose 9g
Macrogol 6000 1g
Titanium oxide 2g
After weighing the above components, hydroxypropylmethylcellulose and macrogol 6000 are dissolved in water and titanium oxide is dispersed. This liquid is film-coated on 300 g of the tablet of Preparation Example 1 to obtain film-coated tablets.

製剤例３ カプセル剤
実施例２の化合物 ５０ｇ
乳糖 ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４ カプセル剤
実施例３の化合物 １００ｇ
乳糖 ６３ｇ
トウモロコシデンプン ２５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
タルク ２ｇ
上記成分を秤量した後、実施例３の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プセル剤とする。 Formulation Example 3 Capsule Example 2 Compound 50g
Lactose 435g
Magnesium stearate 15g
The above ingredients are weighed and mixed uniformly. The mixture is filled into an appropriate hard capsule in an amount of 300 mg in a capsule encapsulator to obtain a capsule.
Formulation Example 4 Capsule Example 3 Compound 100 g
Lactose 63g
Corn starch 25g
Hydroxypropylcellulose 10g
Talc 2g
After weighing the above components, the compound of Example 3, lactose and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added, and granules are produced by wet granulation. Talc is uniformly mixed into the granules, and 200 mg in weight is filled into an appropriate hard capsule to form a pushell.

製剤例５ 散剤
実施例４の化合物 ２００ｇ
乳糖 ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６ 顆粒剤、細粒剤
実施例５の化合物 １００ｇ
乳糖 ２００ｇ
結晶セルロース １００ｇ
部分α化デンプン ５０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ
上記成分を秤量した後、実施例５の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
製剤例７ クリーム剤
実施例１の化合物 ０．５ｇ
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール ０．１ｇ
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５ｇ
ステアリン酸 ３ｇ
高級アルコール １ｇ
スクワラン １０ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル ３ｇ
トリメチルグリシン ７ｇ
防腐剤 適量
けん化剤 適量
上記成分を秤量した後、実施例１の化合物を混和して溶解する。精製水を適量加えて５０ｇにして、クリーム製剤とする。
Formulation Example 5 Compound of Powder Example 4 200 g
790 g of lactose
Magnesium stearate 10g
After weighing each of the above components, they are mixed uniformly to form a 20% powder.
Formulation Example 6 Granules, Fine Granules Compound of Example 5 100 g
Lactose 200g
Crystalline cellulose 100g
Partially pregelatinized starch 50g
Hydroxypropylcellulose 50g
After weighing the above components, the compound of Example 5, lactose, crystalline cellulose, and partially pregelatinized starch were added and mixed uniformly, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) was added, and granules or fine granules were obtained by wet granulation. Manufacturing. The granules or fine granules are dried to obtain granules or fine granules.
Formulation Example 7 Cream Compound of Example 1 0.5 g
0.1 g of dl-α-tocopherol acetate
Stearyl glycyrrhetinate 0.05g
Stearic acid 3g
Higher alcohol 1g
Squalane 10g
Octyldodecyl myristate 3g
7g of trimethylglycine
Preservative Appropriate amount Saponifying agent Appropriate amount After weighing the above components, the compound of Example 1 is mixed and dissolved. An appropriate amount of purified water is added to make 50 g to obtain a cream formulation.

次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ ＭａｓｓはＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ Ｍ
Ｓシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムにはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を、移動相にはアセトニトリル、０．０５％酢酸水溶液を用いて、アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液＝１：９（０分）〜９：１（５分）〜９：１（６分）のグラジエント条件を用いて分析した。 Next, examples are given to describe the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.
For the measurement of nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), Geol JNM-EX270 (JEOL JNM-EX270) FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd.), Geol JNM-ECX300 (JEOL JNM-ECX300) FT-NMR (JEOL) JEOL JNM-ECX400 (JEOL JNM-ECX400) FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd.). LC Mass is Waters FractionLynx M
S system (manufactured by Waters), Waters column, SunFire column (4.6 mm × 5 cm, 5 μm), acetonitrile and 0.05% acetic acid aqueous solution as mobile phase, acetonitrile: 0.05% Analysis was performed using a gradient condition of aqueous acetic acid = 1: 9 (0 minute) to 9: 1 (5 minutes) to 9: 1 (6 minutes).

（参考例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェノールの合成
水素化ナトリウム（７．１ｇ）のトルエン（３００．０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、３−トリフルオロメチルフェノール（１６．６ｇ）のトルエン（２００．０ｍＬ）溶液を滴下した。同温で３０分間撹拌後、ヨウ素（２６．０ｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、３規定塩酸水溶液を加えｐＨ＝２とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（３０．８ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞３−（３−シアノプロピルオキシ）−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程１＞で得られた化合物（６０．０ｇ）のアセトン（２５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３１．７ｇ）、４−ブロモブチロニトリル（３１．５ｇ）、ヨウ化カリウム（３．５ｇ）加え、４時間加熱還流をした。放冷後、不溶物を濾別後、アセトン洗浄した。濾液と洗液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（７２．４ｇ）を淡黄色オイルとして得た。 Reference Example 1 Synthesis of (E) -2- (3,4-dihydro-8-trifluoromethyl-1-benzooxepin-5 (2H) -ylidene) acetic acid <Step 1> 2-iodo-5-trifluoro Synthesis of methylphenol To a suspension of sodium hydride (7.1 g) in toluene (300.0 mL), a solution of 3-trifluoromethylphenol (16.6 g) in toluene (200.0 mL) was added dropwise under ice cooling. did. After stirring at the same temperature for 30 minutes, iodine (26.0 g) was added. After stirring at room temperature for 12 hours, a 3N aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust to pH = 2. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title crude compound (30.8 g) as a pale yellow oil.
<Step 2> Synthesis of 3- (3-cyanopropyloxy) -4-iodotrifluoromethylbenzene (Reference Example 1) Acetone (250.0 mL) solution of the compound (60.0 g) obtained in <Step 1> To the solution, potassium carbonate (31.7 g), 4-bromobutyronitrile (31.5 g) and potassium iodide (3.5 g) were added and heated under reflux for 4 hours. After standing to cool, the insoluble material was filtered off and washed with acetone. The filtrate and washings were concentrated, water was added, extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title crude compound (72.4 g) as a pale yellow oil.

＜工程３＞３−（５−エトキシカルボニル−４−ペンテン）オキシ−４−ヨードトリフルオロメチルベンゼンの合成
（参考例１）＜工程２＞で得られた化合物（１００．０ｇ）のトルエン（６００．０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン溶液、３４１．０ｍＬ）を滴下し、同温で３０分、室温で１時間攪拌した。０．５規定硫酸水溶液（１．４Ｌ）を加え、ヘキサンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、中間体（アルデヒド）を淡黄色液体として得た。得られたアルデヒドのテトラヒドロフラン (１．０Ｌ）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチル (２５．８ｇ)を加え、氷冷下、水酸化カリウム（７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（
２００．０ｍＬ）懸濁液を加え、室温にて８時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出し
、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１１１．６ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例１）＜工程３＞で得られた化合物（４８．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．９ｇ）、炭酸銀（３１．２ｇ）を加え、窒素気流下、１５時間加熱還流をした。反応溶液をセライト濾過した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）酢酸の合成
（参考例１）＜工程４＞で得られた化合物（１０．２ｇ）のメタノール（５６．０ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（２８．０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、反応液を１規定塩酸水溶液で中和し、得られた固体を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、標記化合物（８．２ｇ）を白色固体として得た。 <Step 3> Synthesis of 3- (5-ethoxycarbonyl-4-pentene) oxy-4-iodotrifluoromethylbenzene (Reference Example 1) Toluene (600) of the compound (100.0 g) obtained in <Step 2> 0.0 mL) solution was added dropwise diisobutylaluminum hydride (toluene solution, 341.0 mL) at −78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. A 0.5 N aqueous sulfuric acid solution (1.4 L) was added, the mixture was extracted with hexane, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an intermediate (aldehyde) as a pale yellow liquid. Ethyl diethylphosphonoacetate (25.8 g) was added to a solution of the obtained aldehyde in tetrahydrofuran (1.0 L), and potassium hydroxide (7.9 g) in tetrahydrofuran (7.9 g) was cooled with ice.
200.0 mL) suspension was added and stirred at room temperature for 8 hours. Water was added, the mixture was extracted with hexane, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (111.6 g) as a pale yellow oil.
<Step 4> Synthesis of ethyl (E) -2- (3,4-dihydro-8-trifluoromethyl-1-benzooxepin-5 (2H) -ylidene) acetate (Reference Example 1) obtained in <Step 3> To a solution of the compound (48.4 g) in tetrahydrofuran (500.0 mL) were added palladium acetate (2.8 g), triphenylphosphine (5.9 g), and silver carbonate (31.2 g), and the mixture was stirred under a nitrogen stream for 15 hours. Heated to reflux. The reaction solution was filtered through celite, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (15.7 g) as a white solid.
<Step 5> Synthesis of (E) -2- (3,4-dihydro-8-trifluoromethyl-1-benzooxepin-5 (2H) -ylidene) acetic acid (Reference Example 1) obtained in <Step 4> A 2N aqueous sodium hydroxide solution (28.0 mL) was added to a solution of the compound (10.2 g) in methanol (56.0 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the reaction mixture was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the resulting solid was collected by filtration and washed with n-hexane to give the title compound (8.2 g) as a white solid.

（参考例２）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１−Ａ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２５．０ｇ）の２規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０．０ｍＬ）に３−クロロプロピオン酸（２５．０ｇ）を滴下した。５規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝１０以上を保ちながら、１時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、反応溶液をジエチルエーテルにて洗浄した。１規定塩酸水溶液を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（６．１ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程１−Ｂ＞３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピオン酸の合成
３−トリフルオロメチルフェノール（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。β−プロピオラクトン（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え、２規定塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ、標記化合物（２．２ｇ）を無色結晶として得た。
＜工程２＞７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
メタンスルホン酸（１８．０ｇ）に五酸化二リン（２．０ｇ）を少しずつ加え、室温で２．５時間攪拌した。外温７０〜８０℃で、（参考例２）＜工程１−Ａ、Ｂ＞で得られた化合物（２．０ｇ）を１０分かけて加えた。同温で３０分攪拌後、放冷し、氷水（１００．０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、標記化合物（１．７ｇ）を黄色固体として得た。 Reference Example 2 Synthesis of (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid <Step 1-A> Synthesis of 3- (3-trifluoromethylphenoxy) propionic acid 3-trifluoro 3-Chloropropionic acid (25.0 g) was added dropwise to a 2N aqueous sodium hydroxide solution (120.0 mL) of methylphenol (25.0 g). While maintaining pH = 10 or higher with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was washed with diethyl ether. The mixture was acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized by adding n-hexane to obtain the title compound (6.1 g) as colorless crystals.
<Step 1-B> Synthesis of 3- (3-trifluoromethylphenoxy) propionic acid To a solution of 3-trifluoromethylphenol (2.0 g) in N, N-dimethylformamide (20.0 mL), sodium hydride ( 0.6 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. β-propiolactone (1.0 mL) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added, pH was adjusted to 2 using 2N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized by adding n-hexane to give the title compound (2.2 g) as colorless crystals.
<Step 2> Synthesis of 7-trifluoromethylchroman-4-one Diphosphorus pentoxide (2.0 g) was added little by little to methanesulfonic acid (18.0 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The compound (2.0 g) obtained in (Reference Example 2) <Step 1-A, B> was added over 10 minutes at an external temperature of 70 to 80 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, allowed to cool, and poured into ice water (100.0 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 95: 5) to obtain the title compound (1.7 g) as a yellow solid.

＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
亜鉛（０．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に懸濁し、外温７０℃で、（参考例２）＜工程２＞で得られた化合物（０．５ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間加熱還流し、亜鉛（０．３ｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．６ｇ）を加えた。３０分間加熱還流し、放冷後、反応液に１規定塩酸水溶液を加えた。分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物（０．７ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程４＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例１）＜工程５＞と同様の方法で、（参考例２）＜工程３＞で得られた化合物（０．７ｇ）から、標記化合物（０．６ｇ）を濃橙色アモルファスとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例２）＜工程４＞で得られた化合物（１２０．０ｍｇ）をトルエン（１．０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１滴）を加え、室温で３０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンでトリチュレート後、濾取し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。 <Step 3> Synthesis of ethyl 2- (4-hydroxy-7-trifluoromethylchroman-4-yl) acetate Zinc (0.3 g) was suspended in tetrahydrofuran (4.0 mL), and the external temperature was 70 ° C. ( Reference Example 2) A solution of the compound obtained in <Step 2> (0.5 g) and ethyl bromoacetate (0.6 g) in toluene (8.0 mL) was added dropwise. The mixture was heated to reflux for 30 minutes, and zinc (0.3 g) and ethyl bromoacetate (0.6 g) were added. The mixture was heated to reflux for 30 minutes, allowed to cool, and 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture. After liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.7 g) as a brown oil.
<Step 4> Synthesis of 2- (4-hydroxy-7-trifluoromethylchroman-4-yl) acetic acid (Reference Example 1) In the same manner as in <Step 5>, (Reference Example 2) in <Step 3> From the obtained compound (0.7 g), the title compound (0.6 g) was obtained as a deep orange amorphous.
<Step 5> Synthesis of (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid (Reference Example 2) Toluene (1.0 mL) was obtained from the compound (120.0 mg) obtained in <Step 4>. ), Concentrated sulfuric acid (1 drop) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Trituration with diethyl ether / n-hexane was followed by filtration to obtain the title compound (22.0 mg) as a pale yellow powder.

（参考例３）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
４−トリフルオロメチルサリチル酸（８０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７８０．０ｍＬ）溶液にメチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液、８００．０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ込んだ。氷冷下、濃塩酸（１３５．０ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記化合物（６８．０ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程２＞２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（５０．０ｇ）のメタノール（９００．０ｍＬ）溶液に、アセトン（２８．８ｍＬ）、ピロリジン（３２．７ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、１０％クエン酸水溶液（４２０．０ｍＬ）、水（４２０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、標記粗化合物（５０．４ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（２，２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４５．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６００．０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）（２００．０ｍＬ）を外温−７８℃で３０分かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した後、酢酸エチル（３１．５ｍＬ）を滴下し、さらに３０分間撹拌した。さらに、（参考例３）＜工程２＞で得られた化合物（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（１．０Ｌ）に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記粗化合物（４９．０ｇ）を橙色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸エチルの合成
（参考例３）＜工程３＞で得られた化合物（９０．０ｇ）のジクロロメタン（１．４Ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０１．０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９９：１〜５０：５０）で精製し、標記化合物（４６．５ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程５＞（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例３）＜工程４＞で得られた化合物（４６．２ｇ）のエタノール（５９０．０ｍ
Ｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２９３．０ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶することで、標記化合物（２２．１ｇ）を無色結晶として得た。 Reference Example 3 Synthesis of (E) -2- (2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid <Step 1> Synthesis of 2-hydroxy-4-trifluoromethylacetophenone 4- To a solution of trifluoromethyl salicylic acid (80.0 g) in tetrahydrofuran (780.0 mL) was added methyl lithium (1.6 M diethyl ether solution, 800.0 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was poured into ice water. Concentrated hydrochloric acid (135.0 mL) was added under ice cooling. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (68.0 g) as a pale yellow oil.
<Step 2> Synthesis of 2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-one (Reference Example 3) To a solution of the compound (50.0 g) obtained in <Step 1> in methanol (900.0 mL) , Acetone (28.8 mL) and pyrrolidine (32.7 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, 10% aqueous citric acid solution (420.0 mL) and water (420.0 mL) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine. And dried over anhydrous sodium sulfate. The title crude compound (50.4 g) was obtained as a brown oil by evaporating the solvent under reduced pressure.
<Step 3> Synthesis of ethyl 2- (2,2-dimethyl-4-hydroxy-7-trifluoromethylchroman-4-yl) acetate N, N-diisopropylamine (45.0 mL) in tetrahydrofuran (600.0 mL) N-Butyllithium (1.6M n-hexane solution) (200.0 mL) was added dropwise to the solution at an external temperature of −78 ° C. over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, ethyl acetate (31.5 mL) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Further, (Reference Example 3) A solution of the compound (40.0 g) obtained in <Step 2> in tetrahydrofuran (200.0 mL) was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours. The reaction solution was poured into water (1.0 L) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title crude compound (49.0 g) as an orange oil.
<Step 4> Synthesis of (E) -2- (2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) ethyl acetate (Reference Example 3) Compound (90.0 g) obtained in <Step 3> ) In dichloromethane (1.4 L) was added dropwise trifluoroacetic acid (101.0 mL) at 0 ° C. Stir at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 99: 1 to 50:50) to give the title compound (46.5 g). ) Was obtained as a pale yellow oil.
<Step 5> Synthesis of (E) -2- (2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid (Reference Example 3) Compound (46.2 g) obtained in <Step 4> Of ethanol (590.0m
L) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (293.0 mL) was added to the solution. Stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained residue to adjust to pH = 1, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was recrystallized from n-hexane to obtain the title compound (22.1 g) as colorless crystals.

（参考例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（４４．５ｇ）と、３−ペンタノン（３６．６ｍＬ）から、（参考例３）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（２５．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例４）＜工程１＞で得られた化合物（２９．２ｇ）から、（参考例３）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（３６．３ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞２−（２，２−ジエチル−４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イル）酢酸の合成
（参考例４）＜工程２＞で得られた化合物（３６．０ｇ）から、（参考例３）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（３１．１ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例４）＜工程３＞で得られた化合物（３１．１ｇ）から、（参考例３）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（９．１ｇ）を白色固体として得た。 Reference Example 4 Synthesis of (E) -2- (2,2-diethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid <Step 1> 2,2-diethyl-7-trifluoromethylchroman-4 Synthesis of -one (Reference Example 3) From the compound (44.5 g) obtained in <Step 1> and 3-pentanone (36.6 mL), in the same manner as in (Reference Example 3) <Step 2> The title compound (25.7 g) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of ethyl 2- (2,2-diethyl-4-hydroxy-7-trifluoromethylchroman-4-yl) acetate (Reference Example 4) Compound obtained in <Step 1> (29.2 g ) To give the title crude compound (36.3 g) as a white solid in the same manner as in (Reference Example 3) <Step 3>.
<Step 3> Synthesis of 2- (2,2-diethyl-4-hydroxy-7-trifluoromethylchroman-4-yl) acetic acid (Reference Example 4) Compound obtained in <Step 2> (36.0 g) (Reference Example 3) In the same manner as in <Step 5>, the title compound (31.1 g) was obtained as a pale yellow oil.
<Step 4> Synthesis of (E) -2- (2,2-diethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) acetic acid (Reference Example 4) Compound obtained in <Step 3> (31.1 g) (Reference Example 3) In the same manner as in <Step 4>, the title compound (9.1 g) was obtained as a white solid.

（参考例５）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シ
クロブタン］−４−イリデン）酢酸の合成
＜工程１＞７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４
（３Ｈ）−オンの合成
（参考例３）＜工程１＞で得られた化合物（９０．０ｇ）と、シクロブタノン（５２．７ｍＬ）から、（参考例３）＜工程２＞と同様の方法にて、標記化合物（１３４．０ｇ）を茶色オイルとして得た。
＜工程２＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４−イル）酢酸エチルの合成
（参考例５）＜工程１＞で得られた化合物（５５．０ｇ）から、（参考例３）＜工程３＞と同様の方法にて、標記粗化合物（６５．７ｇ）を赤茶色オイルとして得た。
＜工程３＞２−（４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シクロブタン］−４−イル）酢酸の合成
（参考例５）＜工程２＞で得られた化合物（１５８．０ｇ）から、（参考例３）＜工程５＞と同様の方法にて、標記化合物（１４９．２ｇ）を赤茶色ガムとして得た。
＜工程４＞（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シク
ロブタン］−４−イリデン）酢酸の合成
（参考例５）＜工程３＞で得られた化合物（１４９．２ｇ）から、（参考例３）＜工程４＞と同様の方法にて、標記化合物（３２．１ｇ）を白色固体として得た。 Reference Example 5 Synthesis of (E) -2- (7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1′-cyclobutane] -4-ylidene) acetic acid <Step 1> 7-trifluoromethyl-spiro [chroman -2,1'-cyclobutane] -4
Synthesis of (3H) -one (Reference Example 3) From the compound (90.0 g) obtained in <Step 1> and cyclobutanone (52.7 mL), the same method as in (Reference Example 3) <Step 2> was performed. The title compound (134.0 g) was obtained as a brown oil.
<Step 2> Synthesis of ethyl 2- (4-hydroxy-7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1′-cyclobutane] -4-yl) acetate (Reference Example 5) obtained in <Step 1> The title crude compound (65.7 g) was obtained as a red-brown oil from the compound (55.0 g) in the same manner as in (Reference Example 3) <Step 3>.
<Step 3> Synthesis of 2- (4-hydroxy-7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1'-cyclobutane] -4-yl) acetic acid (Reference Example 5) Compound obtained in <Step 2> From (158.0 g), the title compound (149.2 g) was obtained as a reddish brown gum in the same manner as in (Reference Example 3) <Step 5>.
<Step 4> Synthesis of (E) -2- (7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1′-cyclobutane] -4-ylidene) acetic acid (Reference Example 5) Compound obtained in <Step 3> From (149.2 g), the title compound (32.1 g) was obtained as a white solid in the same manner as in (Reference Example 3) <Step 4>.

（参考例６）２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
＜工程１＞２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノールの合成
２,６−ジフルオロフェノール（２５．０ｇ）の酢酸（４０．０ｍＬ）溶液に発煙硝酸
（１０．０ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１００：０〜９０：１０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、標記化合物（１３．０ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸エチルの合成
（参考例６）＜工程１＞で得られた化合物（８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．４ｇ）、ブロモイソブチル酸エチル（９．０ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標記化合物（７．２ｇ）を黄色オイルとして得た。 Reference Example 6 Synthesis of 2- (4-amino-2,6-difluorophenoxy) -2-methyl-1-propanol <Step 1> Synthesis of 2,6-difluoro-4-nitrophenol 2,6-difluoro Fuming nitric acid (10.0 mL) was added to a solution of phenol (25.0 g) in acetic acid (40.0 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added to the resulting residue, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: dichloromethane = 100: 0 to 90:10, n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 50:50). To give the title compound (13.0 g) as a yellow solid.
<Step 2> Synthesis of 2- (2,6-difluoro-4-nitrophenoxy) -2-methyl-ethyl propanoate (Reference Example 6) N of compound (8.8 g) obtained in <Step 1> To a N-dimethylformamide (110.0 mL) solution were added potassium carbonate (8.4 g) and ethyl bromoisobutyrate (9.0 mL), and the mixture was heated to reflux for 10 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 90:10) to give the title compound (7.2 g) as a yellow oil. Got as.

＜工程３＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸の合成
（参考例６）＜工程２＞で得られた化合物（７．２ｇ）のエタノール（８０．０ｍＬ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ＝４〜５とし、生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥させることで、標記化合物（５．８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例６）＜工程３＞で得られた化合物（５．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２００．０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン・ボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２５．０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７５：２５）で精製し、標記化合物（５．５ｇ）を黄色オイルとして得た。
＜工程５＞２−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−１−プロパノールの合成
（参考例６）＜工程４＞で得られた化合物（５．５ｇ）のメタノール（２００．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（５５０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去することで、標記化合物（４．６ｇ）を淡茶色固体として得た。 <Step 3> Synthesis of 2- (2,6-difluoro-4-nitrophenoxy) -2-methyl-propanoic acid (Reference Example 6) Ethanol (80 g) of the compound (7.2 g) obtained in <Step 2> 0.02), 2N aqueous sodium hydroxide solution (25.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After concentrating the reaction solution, water is added to the resulting residue, the pH is adjusted to 4 to 5 with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, the resulting solid is collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound. (5.8 g) was obtained as a white solid.
<Step 4> Synthesis of 2- (2,6-difluoro-4-nitrophenoxy) -2-methyl-1-propanol (Reference Example 6) Tetrahydrofuran (5.8 g) of the compound (5.8 g) obtained in <Step 3> 200.0 mL) solution was added tetrahydrofuran-borane (1M tetrahydrofuran solution, 25.0 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After allowing to cool, 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 75:25) to give the title compound (5.5 g) as a yellow oil. Got as.
<Step 5> Synthesis of 2- (4-amino-2,6-difluorophenoxy) -2-methyl-1-propanol (Reference Example 6) Methanol (5.5 g) of the compound (5.5 g) obtained in <Step 4> 200.0 mL) solution was added 10% palladium-carbon (Pd-C) (550.0 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere. 10% Palladium-carbon (Pd-C) was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the title compound (4.6 g) as a light brown solid.

（実施例１）（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメチル−１−ベンゾオキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミドの合成
（参考例１）＜工程５＞で得られたカルボン酸（５０．０ｍｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に（参考例６）＜工程５＞で得られたアミン（４０．０ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）（７７．４ｍｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１００：０〜９０：１０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、標記化合物（４３．７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。 Example 1 (E) -2- (3,4-Dihydro-8-trifluoromethyl-1-benzooxepin-5 (2H) -ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1, Synthesis of 1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Reference Example 1) To a solution of the carboxylic acid (50.0 mg) obtained in <Step 5> in methanol (3.0 mL) (Reference Example 6) < Amine (40.0 mg), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMTMM) (77.4 mg) obtained in step 5> ) And stirred at room temperature for 4 days. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: dichloromethane = 100: 0 to 90:10, n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 80:20). To give the title compound (43.7 mg) as a white amorphous.

（参考例２）＜工程５＞、（参考例３）＜工程５＞、（参考例４）＜工程４＞、（参考例５）＜工程４＞で得られたカルボン酸、および（参考例６）＜工程５＞で得られたアミンより、（実施例１）と同様の方法で下記化合物を得た。
（実施例２）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例３）（Ｅ）−２−（２，２−ジメチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例４）（Ｅ）−２−（２，２−ジエチル−７−トリフルオロメチルクロマン−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド
（実施例５）（Ｅ）−２−（７−トリフルオロメチル−スピロ［クロマン−２，１'−シ
クロブタン］−４−イリデン）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルオキシ）フェニル）アセトアミド (Reference Example 2) <Step 5>, (Reference Example 3) <Step 5>, (Reference Example 4) <Step 4>, (Reference Example 5) Carboxylic acid obtained in <Step 4>, and (Reference Example) 6) The following compound was obtained from the amine obtained in <Step 5> in the same manner as in (Example 1).
Example 2 (E) -2- (7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) Acetamide (Example 3) (E) -2- (2,2-dimethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2) -Hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Example 4) (E) -2- (2,2-diethyl-7-trifluoromethylchroman-4-ylidene) -N- (3,5-difluoro-4- ( 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide (Example 5) (E) -2- (7-trifluoromethyl-spiro [chroman-2,1′-cyclobutane] -4-ylidene)- N- (3,5-difluoro-4- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyloxy) phenyl) acetamide

上記の（実施例１）から（実施例５）で合成した化合物の構造、および（参考例１）から（参考例６）で合成した化合物の構造を［化合物一覧１］に示す。また、これら実施例のＬＣ Ｍａｓｓデータを表３に示す。実施例化合物、参考例化合物のＮＭＲデータを表４及び表５（４００ＭＨz：無印、３００ＭＨz：＊印、２７０ＭＨz：＊＊印）に示す。   The structures of the compounds synthesized in the above (Example 1) to (Example 5) and the structures of the compounds synthesized in (Reference Example 1) to (Reference Example 6) are shown in [Compound List 1]. Table 3 shows LC Mass data of these examples. NMR data of Example compounds and Reference Example compounds are shown in Tables 4 and 5 (400 MHz: no mark, 300 MHz: * mark, 270 MHz: ** mark).

［化合物一覧１］

[Compound List 1]

また、以下に示す式（Ｉ）で表される化合物中で、下記のａ群（ａ ｇｒｏｕｐ：ａ１〜ａ２２）及びｂ群（ｂ ｇｒｏｕｐ：ｂ１〜ｂ２２）に示される各基を組合せた化合物（表中のＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｎｏ．１〜４８４）も、前記実施例と同様に合成されうる。
式（Ｉ）の化合物は下記のＲ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｘ₁,Ｘ₂，ｐ、ｎ、ｍ、ｑ、Ｇ₁、Ｇ₂等の各々か
ら選ばれる基で任意に組み合わされて合成されうるが、表中に示される組合せの化合物が好ましい。なお、この表に限っては、Ｒ¹は、トリフルオロメチル基、メトシキ基、トリ
フルオロメトキシ基、または２−ヒドロキシエチル基のいずれかであり、とりわけ、トリフルオロメチル基が好ましく、ｎが２である場合、Ｒ¹の一方は２−ヒドロキシエチル基
が好ましい。 In addition, among the compounds represented by the following formula (I), a compound in which the groups shown in the following group a (a group: a1 to a22) and group b (b group: b1 to b22) are combined ( Compound Nos. 1 to 484) in the table can also be synthesized in the same manner as in the above example.
The compound of the formula (I) is arbitrarily combined with the following groups selected from R ¹ , R ² , R ³ , X ₁ , X ₂ , p, n, m, q, G ₁ , G _{2 and the} like. Although it can be synthesized, the combination of compounds shown in the table is preferred. In this table only, R ¹ is any one of a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 2-hydroxyethyl group. In particular, a trifluoromethyl group is preferable, and n is 2 In this case, ^one of R ¹ is preferably a 2-hydroxyethyl group.

本発明の化合物（Ｉ）の好ましい具体例を

その部分構造である下記のａ群とｂ群との組合せで表６に示す。

Preferred specific examples of the compound (I) of the present invention

Table 6 shows combinations of the following a group and b group which are the partial structures.

表６ 代表化合物（マトリックス中にCompound No.として記す）

Table 6 Representative compounds (indicated as Compound No. in the matrix)

Claims (3)

下記式（Ｉ）

（式中、ｍ は、０〜２の整数を表し； ｎ は、１または２の整数を表し； ｐ は、０〜
２の整数を表し；ｑ は、０または１の整数を表し；
Ｒ¹は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜₂のアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基、Ｃ₁〜₆の直鎖もしくは分枝鎖のヒドロキシアルキル基、Ｃ₁〜₂のアルコキシル基で置換された直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₆アルキル基、または、これらの基の炭素鎖が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基から選ばれる基を表し；
Ｒ²は、ハロゲン原子または直鎖若しくは分枝鎖のＣ₁〜₅のアルキル基を表し、当該アル
キル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基もしくはＣ₁〜₂のアルコキシル基、及び、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で１〜２個置換されていても良いアミノ基から任意に選ばれる基で１〜３個置換されていても良く、或いは、
ｇｅｍｉｎａｌな２つのＲ²が、各々の結合している炭素原子と一緒に３〜６員のシクロ
環基を形成していてもよく、当該シクロ環基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子も
しくは窒素原子（当該窒素原子は、ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基で置換されていても良い）で置き換えられていてもよく；
Ｒ³は、ハロゲン原子、ハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₆のアルキル
基、または基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（ここで、Ｚ₁は単結合、酸素原子、−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−ＮＲ⁵−であり、Ｒ⁵は、水素原子もしくはＣ₁〜₃のアルキル基であり、
Ｚ₂はメチレン基または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂〜₆のアルキレン基であり、Ｚ₂は、また炭素鎖上もしくは炭素鎖内に３〜６員のシクロ環が形成されていても良く、或いは、二重結合もしくは３重結合を１つ有していてもよく、
或いは、Ｒ⁵はＺ₂のアルキレン鎖と一緒になって、双方が結合している窒素原子と一緒に３〜７員の含窒素複素環基を形成し
更には、上述のＺ₁またはＺ₂の各基における任意の炭素原子は、ハロゲン原子もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていてもよいＣ₁〜₂のアルキル基で１〜３個置換されていても良く；
−ＯＲ⁴は、かかるＺ₂上のいずれかの炭素原子の置換基であり、
Ｒ⁴は、水素原子またはハロゲン原子１〜５個で置換されていても良いＣ₁〜₂のアルキル
基であり）を表し；
Ｘ₁は、酸素原子、−ＮＲ⁶−（Ｒ⁶は、水素原子；ハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアル
キル基、またはハロゲン原子・−ＯＨ・−ＯＣＨ₃・−ＯＣＦ₃のいずれかで１〜３個で置換されていても良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキルカルボニル基である）、また
は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ｒは０〜２の整数）を表し；
Ｘ₂は、メチレン基、酸素原子、または−ＮＨ−を表し；
Ｇ₁及びＧ₂は、各々独立に、窒素原子もしくはＣ−Ｒ⁷
（Ｒ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、もしくはハロゲン原子１〜５個で置換されていても
良い直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁〜₃のアルキル基、または、基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じ）のいずれかを表すが、
但し、Ｇ₁もしくはＧ₂におけるＲ⁷の一方もしくはＲ³において、いずれか１つのみが、
基：
−Ｚ₁−Ｚ₂−ＯＲ⁴
（Ｚ₁、Ｚ₂、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義は前述と同じ）であり；
Ｃｙｃｌｅ部は、５〜６員のアリールであり、当該アリールは窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜２個有していても良い）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 Formula (I)

(In the formula, m represents an integer of 0 to 2; n represents an integer of 1 or 2; p represents 0 to 0;
Represents an integer of 2; q represents an integer of 0 or 1;
R ¹ is substituted with a halogen atom, C ₁ ~ ₂ alkyl group, C ₁ ~ ₂ alkoxyl group, a linear or branched hydroxyalkyl group of _{C 1 ~ 6, C 1 ~} 2 alkoxyl group It represents a straight-chain or C ₁ ~ ₆ alkyl group branched or, group in which the carbon chains of these radicals are chosen from the group that is optionally substituted with 1-5 halogen atoms;
R ² represents an alkyl group of C ₁ ~ ₅ halogen atoms or a linear or branched, the alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an optionally C ₁ optionally substituted with one to five halogen atoms alkyl group or C ₁ - ₂ alkoxyl group _1-2, and, optionally from linear or branched C ₁ - ₃ alkyl or hydroxyalkyl one to two optionally substituted amino group with a group of 1-3 may be substituted with a selected group, or
two geminal R ^{2 s} may form a 3- to 6-membered cyclo ring group together with each bonded carbon atom, and the cyclo group has one carbon atom in the ring. an oxygen atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, a halogen atom · -OH · -OCH ₃ one by one to three substituents which may be straight or branched · -OCF ₃ C ₁ ~ ₃ May be substituted with an alkyl group of
R ³ represents a halogen atom, an alkyl group having a halogen atom 1-5 ~ good C ₁ optionally substituted with one ₆ or a group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Wherein, Z ₁ is a single bond, an oxygen atom, -CH ₂ -O- or -NR ⁵ - in and, R ⁵ is an alkyl group of hydrogen or C ₁ ~ _3,
Z ₂ is an alkylene group of C ₂ ~ ₆ methylene groups or a linear or branched, Z ₂ is also may be cyclic ring formation of 3- to 6-membered within the carbon chain or on the carbon chain Or it may have one double or triple bond,
Alternatively, R ⁵ together with the alkylene chain of Z ₂ forms a 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group together with the nitrogen atom to which both are bonded, and further, the above-mentioned Z ₁ or Z ₂ any carbon atoms in each group may be 1-3 substituted with a halogen atom or a halogen atom 1-5 with optionally substituted C ₁ to ₂ alkyl groups;
-OR ⁴ is any of the substituents of the carbon atoms on such Z _2,
R ⁴ represents a hydrogen atom or optionally substituted with one to five halogen atoms is an alkyl group which may C ₁ ~ _2);
X ₁ is an oxygen atom, —NR ⁶ — (R ⁶ is a hydrogen atom; a straight chain or a moiety that may be substituted by 1 to ₃ of any one of a halogen atom, —OH, —OCH _3, and —OCF _3. alkyl group of C ₁ ~ ₃ of Edakusari or C ₁ ~ halogen atoms · -OH · may be substituted with 1 to 3 with either -OCH ₃ · -OCF ₃ straight or branched chain, ₃ is an alkylcarbonyl group), or -S (O) r- (r is an integer of 0 to 2);
X ₂ represents a methylene group, an oxygen atom, or —NH—;
G ₁ and G ₂ are each independently a nitrogen atom or C—R ⁷
(R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group of C ₁ ~ ₃ halogen atoms 1-5 with an optionally substituted straight or branched chain, or a group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ and R ^{5 have} the same definitions as above),
However, only one of R ⁷ in G ₁ or G ₂ or R ³ is
Group:
-Z ₁ -Z ₂ -OR ⁴
(Definition of Z ₁ , Z ₂ , R ⁴ , R ⁵ is the same as described above);
The Cycle moiety is a 5- to 6-membered aryl, and the aryl may have 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom), a salt thereof, Their solvates. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising at least one of the compound represented by formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient. . 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、ＴＲＰＶ１（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ Ｔｙｐｅ Ｉ）受容体拮抗剤。   TRPV1 (Transient), comprising as an active ingredient at least one of the compound represented by formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Receptor Potential Vanilloid Type I) receptor antagonist.