KR102558650B1 - 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명의 혼합 추출물은 전립선암 세포의 성장, 이동, 침윤 억제 효과 및 세포 사멸 유도 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방, 개선 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Composition for preventing, ameliorating or treating prostate cancer comprising Hippocampus abdominalis and herbal medicine mixed extract as effective component}
본 발명은 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전립선암은 남성의 전립선에서 발생하는 악성 종양으로, 대부분 전립선 속의 선세포(gland cell)가 암화되어 림프절과 뼈에 전이되며, 전립선암의 약 90%는 자신의 몸에서 만들어지는 남성호르몬에 의해 증식된다. 서양에서는 전립선암이 남성암 중 가장 흔한 암으로 높은 발생 빈도를 보이며, 우리나라에서도 서구식 식습관, 평균 수명의 증가 등의 영향으로 전립선암의 빈도가 급격히 증가하고 있다. 전립선암의 경우 70대 환자가 주를 이루던 과거와는 달리 요즘은 40대에 전립선암 수술을 받는 환자가 급증하고 있다. 전립선암 치료 방법에는 근치적 전립선 적출술, 방사선 조사, 화학용법, 호르몬치료 등이 있다. 가장 널리 이용되는 치료방법은 호르몬 치료로서, 전립선암 세포의 상당 부분이 남성호르몬-의존적으로 증식하므로 남성호르몬 분비를 억제하거나 수술을 통해 호르몬 생성을 차단하는 이른바 안드로겐(androgen) 제거방법이다. 이 방법은 80% 이상의 환자에서 암 증식 억제 혹은 병변 축소 등 일시적인 치료 효과를 보인다. 하지만 일시적 호르몬 치료법에 좋은 반응을 보인 환자일지라도 일정 시간이 지나면 대부분 호르몬 저항성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer, HRPC)으로 진전될 수 있으며 이러한 HRPC 환자의 경우 평균 진단 후 1년 이내에 사망하게 된다. HRPC의 경우 기존의 항암제, 화학용법 또는 방사선 요법도 큰 효과를 나타내지 못하므로 새로운 치료방법이 요구되고 있다.
해마는 국제간 거래가 제한되는 보호 어종이지만 중국을 중심으로 동남 아시아 지역에서 꾸준한 소비가 이루어지고 있으며, 호주와 그 주변국 및 중국에서 인공적으로 해마를 양식하고 있다. 양식에 의해 생산된 해마는 점차 멸종되어 가는 해마의 생물 자원을 회복시키는데 일조하고 있다. 우리나라에서는 주로 빅밸리 해마(Hippocampus abdominalis)를 양식하고 있다. 중국의 대표적 약학서인 본초강목에 따르면 해마를 약으로 쓸 경우 양기를 돋우고 병을 치료한다고 기술되어 있다. 따라서, 중국 전통 의학에서는 건조한 해마를 약제로 이용해왔으며 지금도 천식, 심장병, 골절은 물론 광범위 질병 치료에도 해마를 이용하고 있다.
한편, 한국공개특허 제2012-0020640호에는 '목향을 포함하는 전립선암 치료용 조성물'이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2019-0065647호에는 '해마 추출물을 유효성분으로 함유하는 신장 질환 예방 및 치료용 약학 조성물과 건강기능식품 조성물'이 개시되어 있으나, 본 발명의 '해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방, 개선 또는 치료용 조성물'에 대해서는 기재된 바가 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명자들은 해마 및 한약재 혼합 추출물이 전립선암 세포의 성장, 이동, 침윤 억제 효과 및 세포 사멸 유도 효과가 우수한 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 해마, 대황, 견우자, 진피, 당귀, 목향 및 파두 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 해마, 대황, 견우자, 진피, 당귀, 목향 및 파두 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 유효성분은 전립선암 세포의 성장, 이동, 침윤 억제 효과 및 세포 사멸 유도 효과가 우수하므로, 전립선암 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)의 전립선암 세포(PC-3)에서의 세포 성장 억제능을 확인한 결과이다. A는 전립선암 세포(PC-3)에 50, 100 및 200㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)을 처리하고 24시간 동안 배양한 후의 사진이고, B는 흡광도 측정을 통한 세포 성장율을 나타낸 결과이다. ***는 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT) 처리군의 세포 성장율이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로, p<0.001이다.
도 2는 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)의 전립선암 세포(PC-3)에서의 세포 이동(A) 및 침윤(B) 억제능을 확인한 결과이다. ###는 혈청이 포함되지 않은 배지 처리군(FreeM)에 비해 혈청(serum)이 포함된 배지 처리군의 세포 이동 및 침윤이 통계적으로 유의미하게 증가한 것으로, p<0.001이고, *는 FBS(fetal bovine serum) 단독처리군에 비해 50㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT) 처리군의 세포 이동이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로, p<0.05이며, **는 FBS(fetal bovine serum) 단독처리군에 비해 50㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT) 처리군의 세포 침윤이 통계적으로 유의미하게 감소한 것으로, p<0.01이다.
도 3은 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT) 처리에 의한 전립선암 세포(PC-3)에서의 PAK1 및 c-cas3(cleaved caspase-3)의 발현량을 확인한 결과이다. 아무것도 처리하지 않은 경우의 단백질 발현양을 1로 하여, 각 단백질의 발현양을 나타내었다.
도 4는 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의한 3차원 스페로이드 전립선암 세포(PC-3)의 사멸을 측정한 결과이다. A는 광학현미경 및 형광현미경으로 관찰한 것으로, 초록색 형광은 사멸된 세포를 나타낸 것이다. B는 사멸된 세포의 형광 세기를 나타는 것으로, *는 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT) 처리군의 사멸된 세포가 통계적으로 유의미하게 증가한 것으로, p<0.05이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 해마, 대황, 견우자, 진피, 당귀, 목향 및 파두 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 해마의 품종은 바람직하게는 빅밸리 해마(Hippocampus abdominalis)인 것이나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 전립선암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 혼합 추출물은 바람직하게는 해마 100중량부에 대하여, 80~120중량부의 대황, 80~120중량부의 견우자, 80~120중량부의 진피, 80~120중량부의 당귀, 40~60중량부의 목향 및 40~60중량부의 파두를 혼합한 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 해마 100중량부에 대하여, 90~110중량부의 대황, 90~110중량부의 견우자, 90~110중량부의 진피, 90~110중량부의 당귀, 45~55중량부의 목향 및 45~55중량부의 파두를 혼합한 것일 수 있으며, 가장 바람직하게는 해마 100중량부에 대하여, 100중량부의 대황, 100중량부의 견우자, 100중량부의 진피, 100중량부의 당귀, 50중량부의 목향 및 50중량부의 파두를 혼합한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 혼합 추출물은 C1~C4의 저급 알코올, 물 또는 이들의 혼합물을 용매로 이용하여 추출하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 에탄올을 용매로 이용하여 추출하는 것이지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에서, 상기 혼합 추출물은 전립선암 세포의 증식, 이동, 침윤 억제 효과 및 세포 사멸을 유도하는 효과가 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 하나의 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물 이외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다. 이러한 상기 첨가되는 성분의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부에 대하여, 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 해마, 대황, 견우자, 진피, 당귀, 목향 및 파두 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 있어서, 상기 혼합 추출물을 제조하는 방법은 전술한 것과 같다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당하는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다
이하, 제조예 및 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
제조예 1. 해마 및 한약재 혼합 추출물 제조
해마 100중량부에 대하여, 100중량부의 대황, 100중량부의 견우자, 100중량부의 진피, 100중량부의 당귀, 50중량부의 목향 및 50중량부의 파두를 혼합하여 믹서로 분쇄한 후, 10배의 50%(v/v) 에탄올을 첨가하고 실온에서 72시간 동안 추출하였다. 이후, 여과지를 사용하여 여과하였으며 감압증발 농축기로 농축하고 동결건조하여 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)을 제조하였다.
실시예 1. 세포 성장 억제능 측정
인간 전립선암 세포주인 PC-3 세포를 ATCC(American Type Culture Collection)에서 분양받아 사용하였으며, RPMI(Roswell Park Memorial Institute)-1640 배지에 10% 소태아혈청(FBS), 2μM의 L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신을 첨가한 후, 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 1×104 세포/웰로 96웰 플레이트에 분주한 뒤, 50, 100 및 200㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 이후, CELLOMAXTM 시약(Precaregene, Korea) 10㎕를 첨가하고 암조건의 37℃에서 2시간 동안 반응시키고 450nm에서 흡광도를 측정하여, 하기식에 따라 세포 성장율을 계산하였다.
세포 성장율(%) = {(S-B)/(C-B)}×100
(S: 시료의 흡광도, B: Blank의 흡광도, C: 대조군의 흡광도)
그 결과, 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의해 전립선암 세포(PC-3)의 성장이 농도의존적으로 억제되는 것을 확인하였다. 특히, 100㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의해 전립선암 세포의 성장율이 약 50% 이상 억제되는 것을 확인하였다(도 1).
실시예 2. 세포 이동(migration) 및 침윤(invasion) 억제능 측정
해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)의 전립선암 세포의 이동 및 침윤 억제능을 측정하기 위해서, 상처 치유 분석(wound healing assay) 및 마트리겔 코팅 챔버(matrigel coating chamber)를 이용한 분석을 수행하였다.
PC-3 세포를 1×106 세포/㎖로 6웰 플레이트에 분주하고 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하여 50% 컨플루언스(confluence) 상태가 되었을 때, 200㎕ 파이펫 팁으로 스크래치(scratch)하였다. 이후, 50㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)을 24시간 동안 처리하고 Diff-Quick(Sysmax)을 이용하여 염색한 후, 현미경으로 촬영한 사진을 통해 스크래치된 부위로 이동한 세포의 수를 측정하였다.
그 결과, FBS(fetal bovine serum)에 의해 유도된 암세포의 이동이 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의해 약 50% 감소하는 것을 확인하였다(도 2A).
FBS가 포함되어 있지 않은 RPMI-1640 배지로 희석한 50㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)을 처리한 PC-3 세포를 마트리겔 코팅 필터가 포함된 위쪽 챔버에 분주하고, FBS가 포함되어 있지 않은 RPMI-1640 배지를 아래쪽 챔버에 첨가하였다. 24시간 동안 배양한 후, Diff-Quick(Sysmax)을 이용하여 염색한 후, 현미경으로 촬영한 사진을 통해 아래쪽 챔버로 침윤된 세포의 수를 측정하였다.
그 결과, FBS(fetal bovine serum)에 의해 유도된 암세포의 침윤이 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의해 약 57% 감소하는 것을 확인하였다(도 2B).
실시예 3. PAK1 및 c-cas3(cleaved caspase-3) 발현 조절 분석
PAK1 유전자는 암세포에서 과발현된다고 알려져 있으며 특히, 전립선암 세포에서 PAK1 유전자를 녹다운(knock down)시켰을 때, MMP9의 발현이 감소하고 TGF-β의 발현이 증가하며, 세포의 운동성과 성장율이 감소한다고 알려져 있어, PAK1 발현 억제능 분석을 통해 항암 효과를 평가할 수 있다. caspase-3 유전자는 cleaved 형태로 전환되면서 세포사멸을 유도한다고 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)에 의한 PC-3 세포에서의 PAK1 및 c-cas3(cleaved caspase-3)의 발현을 확인하기 위해서, 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과, 100 및 200㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)은 PAK1 단백질의 발현을 억제함으로써, 전립선암에 대한 항암 효과를 가질 수 있음을 알 수 있었다. 또한, 100 및 200㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)은 c-cas3 단백질의 발현을 증가시킴으로써, 전립선암 세포(PC-3)의 세포 사멸을 유도할 수 있음을 알 수 있었다(도 3).
실시예 4. 3차원(3D) 스페로이드 세포의 사멸 측정
3차원 스페로이드 암세포 모델은 생체 내 조건과 유사한 환경에서의 효과적인 약물 스크리닝을 위해 사용된다. PC-3 세포를 96웰 둥근 바닥 부착 억제용 플레이트(round bottom ultra-low attachment plates, Corning, USA)에 웰당 2,000개의 세포로 분주하고, 10% 소태아혈청(FBS)이 포함된 RPMI 배지에서 37℃로 5일 동안 배양하며 3차원 스페로이드 형성을 유도하였다. 이후, 200㎍/㎖의 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)를 48시간 동안 처리하고, 세포사멸 분석을 위해 2μM의 CellEvent(Invitrogen)을 각 웰에 넣고 1시간 동안 반응시킨 후, 형광 현미경을 이용하여 이미지를 얻고 ImageJ 프로그램을 이용하여 형광 세기를 계산하였다.
그 결과, 해마 및 한약재 혼합 추출물(HMT)은 3차원 스페로이드 전립선암 세포(PC-3)의 사멸을 유도하는 것을 확인하였다(도 4).

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 빅밸리 해마 100중량부에 대하여, 80~120중량부의 대황, 80~120중량부의 견우자, 80~120중량부의 진피, 80~120중량부의 당귀, 40~60중량부의 목향 및 40~60중량부의 파두를 혼합하여 제조한 혼합 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하며, 전립선암의 증식 및 전이를 억제하는 것을 특징으로 하는, 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020200167107A 2020-12-03 2020-12-03 해마 및 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 KR102558650B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1753682A (zh) * 2003-01-16 2006-03-29 利盛私人有限公司 用于***疾病的草药组合物
CN103860598A (zh) * 2012-12-18 2014-06-18 财团法人工业技术研究院 海马萃取物、海马萃取物的功效验证方法、制备方法、用途及其医药组合物
CN104042670A (zh) * 2014-07-10 2014-09-17 崇州市地龙海龙生物制品开发研究所 一种医治***癌内服制剂的制备方法

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