KR102524421B1 - 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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옌-펑 쟝
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치-한 천
성훙 류
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Abstract

본 발명은 식(I)로 표시되는 벤젠 축합 헤테로환 유도체를 제공하고,
Figure 112020027625749-pct00135
식(I);
여기서,
Figure 112020027625749-pct00136
은 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1의 정수이며; A는 -CH2-, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고; G는 탄소 또는 질소이며; X는 -CH2-, 산소 또는 -C(O)-이고; Y는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 알킬이며, 상기 치환기는 수소, 할로겐, 알킬, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬, 아릴, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 아릴, -NRy1Ry2, -ORy1, -Ry1C(O)Ry3, -C(O)Ry1, -C(O)ORy2, -C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2, -NRy1C(O)NRy2Ry3, -NRy1C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2ORy3, -C(O)NRy1(Ry2Ry3), -C(O)NRy1(Ry2ORy1), -ORy2Ry3 및 -ORy2ORy3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Ry1 및 Ry2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또한 Rz3은 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴이며, Z는 -NRz1Rz2, -NRz1Rz3, -ORz1, -ORz1Rz3, -C(O)Rz1Rz3, -C(O)ORz1Rz3, -NRz1C(O)Rz2Rz3, -NRz1C(O)ORz2Rz3, -C(O)NRz1Rz3 또는 ORz2ORz3이고, 여기서, Rz1 및 Rz2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또한 Rz3은 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴이며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -RzaCOORzb, -ORzaCOORzb, -RzaSO2Rzb, -RzaSO2NRzbRzcRzd, -RzaC(O)RzbRzc, -RzaC(O)NRzbRzcRzd, -RzaC(O)NRzbSO2Rzc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rza는 원자단이 없거나 또는 알킬이고, Rzb는 수소 또는 알킬이며, Rzb 및 Rzc는 각각 수소, 히드록실, 알킬, 아릴, 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 NRzbRzc는 질소 함유 헤테로시클릴 알킬 고리이며, Rzd는 원자단이 없거나 또는 설포닐알킬이다.

Description

벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
본 기술 분야는 벤젠 축합 헤테로환 유도체에 관한 것이고, 구체적으로 오토탁신(autotaxin) 억제제로 사용되는 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
오토탁신(ATX)은 인체 내에서 ENPP2 유전자에 의해 코딩되는 효소이고, 엑토 뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라아제 II(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2; NPP2 또는 ENPP2) 또는 리소포스폴리파아제D(lysophospholipase D)로 공지되어 있다. 오토탁신은 리소포스폴리파아제D의 활성을 가지고, 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)을 리소포스파티드산(lysophosphatidic acid; LPA)으로 전환한다. 오토탁신은 약 120kDa의 분비형 효소이고, 지질 신호 분자 LPA를 생성하는데 있어서 지극히 중요한 역할을 하고 있다.
오토탁신 및 LPA는 여러 암에 관여되는 것으로 확인되었다. 그 외, 오토탁신 및 LPA는 천식 및 관절염과 같은 여러 다발 염증성 질병에도 관여한다.
비알콜성 지방간(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알콜과 무관하게 간세포에 따로 지방이 축적되는 것이다. 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)은 NAFLD의 제일 극단적인 형식이다. 그 외, NASH는 원인 불명 간경화의 주요 형성 원인으로 알려지고, 또한 ATX-LPA 신호 전달은 간섬유화 (hepatic fibrogenesis)의 발생에도 관계된다.
특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)은 만성이고 지속적으로 진행되는 간섬유화 질병이고, 주로 노인에게서 발생한다. 보도에 따르면, 쥐과 및 인류 섬유화폐에서 ATX 농도가 증가되는 것을 검출할 수 있다.
따라서, 암, NAFLD, IPF 등 질병을 치료하기 위한 오토탁신 억제제의 개발을 필요로 한다.
본 발명은 식(I)로 표시되는 벤젠 축합 헤테로환 유도체를 제공한다.
Figure 112020027625749-pct00001
식(I);
여기서,
Figure 112020027625749-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1의 정수이며; A는 -CH2-, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고; G는 탄소 또는 질소이며; X는 -CH2-, 산소 또는 -C(O)-이고; Y는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 알킬이며, 상기 치환기는 수소, 할로겐, 알킬, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬, 아릴, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 아릴, -NRy1Ry2, -ORy1, -Ry1C(O)Ry3, -C(O)Ry1, -C(O)ORy2, -C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2, -NRy1C(O)NRy2Ry3, -NRy1C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2ORy3, -C(O)NRy1(Ry2Ry3), -C(O)NRy1(Ry2ORy1), -ORy2Ry3 및 -ORy2ORy3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Ry1 및 Ry2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또한 Ry3은 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴이며, Z는 -NRz1Rz2, -NRz1Rz3, -ORz1, -ORz1Rz3, -C(O)Rz1Rz3, -C(O)ORz1Rz3, -NRz1C(O)Rz2Rz3, -NRz1C(O)ORz2Rz3, -C(O)NRz1Rz3 또는 ORz2ORz3이고, 여기서, Rz1 및 Rz2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또한 Rz3은 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴이며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -RzaCOORzb, -ORzaCOORzb, -RzaSO2Rzb, -RzaSO2NRzbRzcRzd, -RzaC(O)RzbRzc, -RzaC(O)NRzbRzcRzd, -RzaC(O)NRzbSO2Rzc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rza는 원자단이 없거나 또는 알킬이며, Rzb는 수소 또는 알킬이고, Rzb 및 Rzc는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 아릴, 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 NRzbRzc는 질소 함유 헤테로시클릴 알킬 고리이고, Rzd는 원자단이 없거나 또는 설포닐알킬이다.
본 발명은 치료 상 유효량의 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 유도체 또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 상기 환경에 접촉시키는 단계를 포함하는 환경 중 오토탁신 활성을 억제하기 위한 방법을 더 제공한다.
이하 구체적인 실시예에 대해 상세하게 설명하도록 한다.
이하 상세한 설명에서, 구체적인 실시예를 더욱 명백하게 이해하도록 하기 위해, 해석을 목적으로 여러 상세한 내용에 대해 설명한다. 그러나 특정 세부 사항 없이도 하나 또는 복수의 구체적인 실시예를 실시할 수 있는 것은 자명한 것이다. 기타 경우에 첨부 도면을 간소화하기 위해 공지된 구조 및 장치를 개략적으로 도시한다.
용어 정의
범위의 값을 열거할 경우, 이는 범위 내의 각 값 및 하위 범위를 포함한다. 예를 들어, "C1-4"는 C1, C2, C3, C4, C1-4, C1-3, C1-2, C2-4, C2-3 및 C3-4를 포함한다.
별도의 설명이 없는 한, "알킬"은 1 내지 20(예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 1)개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지쇄 및/또는 고리형 탄화수소를 가르킨다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 부분(C1-4알킬)은 "저급 알킬"로 불리운다. 알킬의 실예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2-이소프로필-3-메틸부틸, 펜틸, 펜탄-2-일, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 헵탄-2-일, 4,4-디메틸 펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 알킬의 각 실예는 독립적이고 또한 선택적으로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 알킬") 또는 하나 또는 복수의 치환기로 치환된다("치환되는 알킬"）. 특정된 구체적인 실시예에서, 알킬은 치환된 C2-10알킬이다.
"헤테로시클릴 알킬"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 3 내지 10원 비방향족 고리 체계 원자단이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소, 황, 인 및 규소("3 내지 10원 헤테로시클릴 알킬")로부터 독립적으로 선택된다. 하나 또는 복수의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴에서, 연결 포인트는 탄소 원자 또는 질소 원자일 수 있고, 원자가(valency)가 허용되기만 하면 된다. 별도의 설명이 없는 한, 헤테로시클릴 알킬의 각 실예는 독립적이고 또한 선택적으로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 헤테로시클릴 알킬") 또는 하나 또는 복수의 치환기로 치환된다("치환되는 헤테로시클릴 알킬"). 일부 구체적인 실시예에서, 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 8원 비방향족 고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체적인 실시예에서, 헤테로시클릴 알킬은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지는 5 내지 6원 비방향족 고리 체계이고, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체적인 실시예에서, 5 내지 6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로 원자를 가진다. 일부 구체적인 실시예에서, 5 내지 6원 헤테로시클릴은 1 내지 2개의 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로 원자를 가진다. 일부 구체적인 실시예에서, 5-6원 헤테로시클릴 알킬은 1개의 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 고리 헤테로 원자를 가진다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴은 테트라하이드로퓨라닐, 디하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리딘일, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴은 디옥소라닐, 옥시술포닐, 디술포닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴은 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl) 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아사이클로부탄(thiacyclobutane)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴은 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴은 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 7원 헤테로시클릴은 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티파닐(thiepanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 8원 헤테로시클릴은 아조카닐(azocanyl), 옥세카닐(oxecanyl) 및 티오카닐(thiocanyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 부분 방향족 고리 시스템을 가르킨다. 아릴 부분은 복수의 고리결합 또는 육합을 포함할 수 있다. 아릴 부분 실예로 나프틸 및 페닐을 포함한다. 별도의 설명이 없는 한, 아릴의 각 실예는 독립적이고 선택적으로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 아릴") 또는 하나 또는 복수의 치환기로 치환된다("치환되는 아릴"). 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아릴은 치환된 페닐이다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "헤테로 아릴"은 아릴 부분을 가르키고, 여기서, 그 탄소 원자의 적어도 하나는 헤테로 원자로 대체된다(예를 들어, 질소, 산소 또는 황). 일부 구체적인 실시예에서, 헤테로 아릴은 5 내지 10원 방향족고리 시스템이고, 이는 상기 방향족고리 시스템이 제공하는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지며, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 10원 헤테로 아릴"). 일부 구체적인 실시예에서, 헤테로 아릴은 5 내지 8원 방향족고리 시스템이고, 이는 상기 방향족고리 시스템이 제공하는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지며, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 8원 헤테로 아릴"). 일부 구체적인 실시예에서, 헤테로 아릴은 5 내지 6원 방향족고리 시스템이고, 이는 상기 방향족고리 시스템이 제공하는 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로 원자를 가지며, 여기서, 각 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5 내지 6원 헤테로 아릴"). 일부 구체적인 실시예에서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가지고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시예에서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1 내지 2개의 고리 헤테로 원자를 가지고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시예에서, 5 내지 6원 헤테로 아릴은 1개의 고리 헤테로 원자를 가지고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다. 별도의 설명이 없는 한, 헤테로 아릴의 각 실예는 독립적이고 선택적으로 치환되고, 다시 말해서, 치환되지 않거나("치환되지 않은 헤테로 아릴") 또는 하나 또는 복수의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로 아릴"). 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 치환되지 않은 5-14원 헤테로 아릴이다. 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 헤테로 아릴은 치환된 5-14원 헤테로 아릴이다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로 아릴은 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로 아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로 아릴은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 헤테로 아릴은 테트라졸릴(tetrazolyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로 아릴은 피리디닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 2개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로 아릴은 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 6원 헤테로 아릴은 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적으로 1개의 헤테로 원자를 포함하는 7원 헤테로 아릴은 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "알콕시" 또는 "알콕시기" 등은 -O-알킬을 가르킨다. 알콕시의 실예로 OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 "저급 알콕시"는 O(저급 알킬), 예를 들어 -OCH3및 OCH2CH3을 가르킨다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "할로겐족 원소" 및 "할로겐" 등은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
용어 "아미노"는 식 -N(R)2의 잔기를 의미하고, 여기서, R의 각 실예는 독립적으로 본 명세서에 기재된 치환기이거나 또는 R의 제2 실예는 서로 연결되어 치환되거나 또는 치환되지 않는 헤테로시클릴이다. 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아미노는 치환되지 않은 아미노이다(다시 말해서, -NH2). 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 아미노는 치환된 아미노이고, 여기서, R의 적어도 하나의 실예는 수소가 아니다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "치환"은 화학 구조 또는 잔기를 설명할 경우, 상기 구조 또는 잔기의 유도체를 가르키고, 여기서 하나 또는 복수의 수소 원자는 원자, 화학 잔기 또는 작용기로 치환되며, 예를 들어 히드록실, -CHO, 알콕시, 알칸오일옥시(예를 들어, -OAc), 알케닐, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 할로알킬(예를 들어, CCl3, -CF3, -C(CF3)3)이나 이에 한정되지 않는다.
특정된 구체적 실시예에서, 용어 "치환"은 화학 구조 또는 잔기를 설명할 경우, 상기 구조 또는 잔기의 유도체를 가르키고, 여기서, 그 하나 또는 복수의 수소 원자는 하나 또는 복수의 알콕시, 알칸오일옥시, 알킬, 아릴, 할로켄, 할로알킬 또는 히드록실로 치환된다.
별도의 설명이 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 또는 복수의 형용사는 각 명사에 적용되는 것으로 이해해야 한다. 구체적으로, "선택적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로시클릴 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴로 치환"되는 것은 "선택적으로 알킬로 치환, 선택적으로 알콕시로 치환, 선택적으로 헤테로시클릴 알킬로 치환, 선택적으로 아릴로 치환 또는 선택적으로 헤테로 아릴로 치환"되는 등과 동일한 의미를 포함한다.
본 발명은 임의의 방식으로 상술한 예시성 치환기를 한정하고자 하는 것이 아니다.
용어 "용매화물"은 용매와 관련되는 화합물을 가르키고, 통상적으로 가용매 분해 반응(solvolysis reaction)을 이용할 수 있다. 이러한 물리적 연관은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 디메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸에테르 및 이들의 유사물을 포함한다. 본 명세서에서 설명하는 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적용되는 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고, 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 양자를 더 포함한다. 특정 실예에서, 하나 또는 복수의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 시, 용매화물을 분리시킬 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물 양자를 포함한다. 대표적인 용매화물로서 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물에 관련된 화합물을 가르킨다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 포함되는 물분자의 수 및 수화물 중 화합물 분자의 수량이 일정한 비율을 이룬다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반식 R.x H2O로 표시되고, 여기서, R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 하나 이상의 유형의 수화물을 형성할 수 있고, 예를 들어, 일수화물(x는 1), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수이고, 예를 들어, 반수화물(R.0.5 H2O)) 및 다수화물(x는 1보다 큰 수이고, 예를 들어, 2수화물(R.2 H2O) 및 6수화물(R.6 H2O))을 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 가지나 그 원자 결합의 성질 또는 서열 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"로 지칭하는 것을 이해해야 한다. 공간에서 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체 이성질체"로 지칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "비거울상 이성질체"로 지칭하고, 서로 겹칠 수 없는 거울상은 "거울상 이성질체"로 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 원자단에 결합되면, 한쌍의 거울상 이성질체일 수 있다. 거울상 이성질체의 특징은 그 비대칭 중심의 절대 구성이고, 이는 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-서열 규칙으로 설명되거나 또는 분자 회전 편광의 방식에 있으며, 우회전 또는 좌회전(다시 말해서, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)로 정해진다. 키랄 화합물은 단독적인 거울상 이성질체 또는 그 혼합물로 존재할 수 있다. 동등한 비율을 가지는 거울상 이성질체의 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지징한다.
구조 또는 구조의 일부의 입체 화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않으면, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 동일하게, 하나 또는 복수의 키랄 중심을 가지나 서로의 중심의 입체 화학을 명시하지 않은 화합물은 그 명칭이 순수한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그 외, 도면에서 보여주는 원자가를 만족시키지 못하는 임의의 원자는 모두 그 충족한 수소 원자와 연결되어 그 원자가를 만족시키는 것으로 가정할 수 있다.
별도의 설명이 없는 한, "유효량"의 화합물은 질병, 환경 및 변증을 치료 또는 관리하거나 또는 하나 또는 복수의 질병, 환경 또는 병증에 관련된 증상을 지연하거나 최소화하기 위해, 치료 또는 긍정적인 이점을 제공하기에 충족한 양이다. 유효량의 화합물은 단독적으로 사용되거나 또는 기타 치료에 결부하여 질병, 환경 또는 병증의 치료 또는 관리 상에서 치료적 이점을 제공하는 일정량의 치료제이다. "유효량"은 전체적인 치료를 개선하거나 질병, 환경 또는 병증의 증상 또는 원인을 줄이거나 피하거나 치료제의 치료 효과를 증진시키는 일정량을 포함한다.
별도의 설명이 없는 한, 용어 "치료（treat, treating, treatment）"등은 개인(예를 들어 환자)가 특정 질병에 걸리거나 또는 치료 시의 행위를 가르키고, 이는 질병 또는 병증의 엄중성 또는 하나 또는 복수의 증상을 줄이거나, 질병 또는 불리한 방향으로의 진행을 지연시키거나 또는 완화시킨다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그 염의 합리적인 의학 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 그 유사물을 인체 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염을 지칭하고, 합리한 이점/리크스의 비율에 서로 걸맞다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 기술분야의 공지의 사항이다. 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산, 유기산 및 염기로부터 유도된 동등한 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독 산부가염의 실예로, 염산, 부롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노기의 혐 또는 예를 들어 이온 교환과 같은 본 기술분야의 공지의 방법을 이용한다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트(adipate), 알지네이트(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 황산수소염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포술포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 사이클로펜탄프로오피네이트(cyclopentanepropionate), 디클루코네이트(digluconate), 도데실술포네이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤미술포네이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로요오다이드(hydroiodide), 2-히드록실-에탄술포네이트(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌 설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레에이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오에이트(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피케이트(picrate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), p-톨루엔 설포네이트(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 및 이들의 유사물을 포함한다. 적당한 염기에서 유도되는 염은 알칼리금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 및 N+(C1-4알킬)4 -염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 이들의 유사물을 포함한다. 추가적인 약제학적으로 허용되는 염은 필요에 따라 비독성 암모늄, 4차암모늄 및 아민 양이온의 반대 이온(counterions), 예를 들어 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이스, 질산염, 저급 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 희석제 또는 부형제를 막론하고, 제제의 다른 성분과 상용되고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체를 가르킨다. 적용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey 및 Marian E Quinn이 편집한 Handbook of Pharmaceuticals Excipients을 포함한 여러 참조 데이트에 개시되었다. 한정되지 않은 구체적인 실시예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및 유제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 선택적으로 적어도 하나의 별도의 생물 활성화합물 또는 시제를 더 포함한다.
조성물의 "투여" 또는 "투약" 등 용어는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 치료 또는 공제가 필요한 개체에 제공하는 것을 포함하는 것으로 정의한다. 다른 구체적인 실시예에서, 상기 투여는 복욕, 정맥, 근육, 피부, 피하, 척수강내, 경피, 이식, 설하, 구강, 직장, 질, 눈, 귀, 코, 흡입 또는 분무 경로를 통해 진행된다.
본 발명의 범위를 설명하기 위한 수치 및 파라미터는 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에서 열거한 수치는 가능한 정확하게 설명한다. 그러나, 임의의 수치는 필연적으로 상응한 측정에서 발견되는 표준 편차로 인한 특정 오차를 포함하게 된다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 발명 및 특허 청구 범위에 기재된 수치 파라미터는 필요에 따라 변경한 근사치이다. 적어도, 각 수치 파라미터는 적어도 기재된 유효 숫자에 비추어 일반적인 사사오입 기교에 따라 구성되어야 한다.
별도로 명확하게 지시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "하나의", "및" 및 "상기" 등 단수 형식은 복수 형식을 포함한다.
신규 화합물
본 발명은 식(I)로 표시되는 벤젠 축합 헤테로환 유도체를 제공한다.
Figure 112020027625749-pct00003
식(I);
여기서,
Figure 112020027625749-pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합이고; n은 0 또는 1의 정수이며; A는 -CH2-, -CH(OH)- 또는 -C(O)-이고; G는 탄소 또는 질소이며; X는 -CH2-, 산소 또는 -C(O)-이고; Y는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴 알킬이며, 상기 치환기는 수소, 할로겐, 알킬, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬, 아릴, 적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 아릴, -NRy1Ry2, -ORy1, -Ry1C(O)Ry3, -C(O)Ry1, -C(O)ORy2, -C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2, -NRy1C(O)NRy2Ry3, -NRy1C(O)ORy2Ry3, -NRy1C(O)Ry2ORy3, -C(O)NRy1(Ry2Ry3), -C(O)NRy1(Ry2ORy1), -ORy2Ry3 및 -ORy2ORy3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Ry1 및 Ry2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또한 Ry3은 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴이고, Z는 -NRz1Rz2, -NRz1Rz3, -ORz1, -ORz1Rz3, -C(O)Rz1Rz3, -C(O)ORz1Rz3, -NRz1C(O)Rz2Rz3, -NRz1C(O)ORz2Rz3, -C(O)NRz1Rz3 또는 ORz2ORz3이며, 여기서, Rz1 및 Rz2는 각각 수소, 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또한 Rz3은 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴이며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -RzaCOORzb, -ORzaCOORzb, -RzaSO2Rzb, -RzaSO2NRzbRzcRzd, -RzaC(O)RzbRzc, -RzaC(O)NRzbRzcRzd, -RzaC(O)NRzbSO2Rzc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Rza는 원자단이 없거나 또는 알킬이며, Rzb는 수소 또는 알킬이고, Rzb 및 Rzc는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 아릴, 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 NRzbRzc는 질소 함유 헤테로시클릴 알킬 고리이고, Rzd는 원자단이 없거나 또는 설포닐알킬이다.
본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 유도체는 오토탁신 활설을 억제하는 효능을 가지고, 오토탁신 억제제로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 유도체는 본 기술분야의 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 이하의 흐름도는 본 발명에 따른 벤젠 축합 헤테로환 유도체를 제조하기 위한 전형적인 합성 경로를 설명한다.
A. 화합물의 제조
1. 화합물 3-21
흐름도 1
Figure 112020027625749-pct00005
화합물 3-5를 제조하기 위해, 흐름도 1을 참조한다.
5-히드록시인단논(1)(5-hydroxyindanone)(2.5g, 16.9mmol), 알킬브로마이드(2)(3.86g, 16.9mmol) 및 K2CO3(4.7g, 33.8mmol)을 함유하는 ACN(50mL) 혼합 용액을 50℃에서 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후,혼합물에 DCM(50mL)을 첨가하고, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과한다. 여과액을 농축하고, 얻은 재료를 에틸에테르로 세척하여, 고체 생성물 3을 얻는다. 고체 생성물 3은 화합물 3이고, 그 생성량은 3.2g(10.8mmol)이다.
실온에서, 화합물 3(2.5g, 8.4mmol)을 함유하는 공용매 THF : MeOH=1.1 (50mL) 용액에 1N NaOH 용액(5mL)을 첨가하고 5시간 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과를 거쳐 백색 침전물을 얻고, H2O 및 에틸에테르로 세척하며, 진공 건조하여, 고체 생성물 4를 얻는다. 고체 생성물 4는 화합물 4이고, 그 생성량은 1.4g(5.0mmol)이다.
실온에서, 화합물 4(100mg, 0.4mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드(55.0mg, 0.4mmol)를 함유하는 MeOH(2mL) 혼합물에 1N NaOH 용액(2mL)을 첨가하고 16시간 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과를 거쳐 백색 침전물을 얻고, H2O 및 에틸에테르로 세척하며, 진공 건조하여, 고체 생성물 5를 얻는다. 고체 생성물 5는 화합물 5이고, 그 생성량은 52.3g(0.13mmol)이다. 화합물 5, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.96 (d, 2H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.55 (d, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.07 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17ClO4 404.08이고, 실측치는 405.1 [M+H]+이다.
화합물 6-21도 상술한 흐름도 1을 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00006
화합물 6, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78-7.72 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.00 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F5O2 430.10이고, 실측치는 453.1 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00007
화합물 7, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.00 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F5O2 430.10이고, 실측치는 453.1 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00008
화합물 8, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.04-8.02 (d, 2H), 7.91-7.88 (d, 2H), 7.63-7.35 (m, 7H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16F2O4 406.10이고, 실측치는 407.1 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00009
화합물 9, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 2H), 7.66-7.35 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16F2O4 406.10이고, 실측치는 407.1 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00010
화합물 10, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.02 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F3O4 424.09이고, 실측치는 425.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00011
화합물 11, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.03-7.84 (m, 5H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.13 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F3O4 424.09이고, 실측치는 425.1 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00012
화합물 12, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.00-7.97 (d, 2H), 7.87-7.74 (m, 8H), 7.62-7.59 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.12 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C30H21FO4 464.14이고, 실측치는 465.3 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00013
화합물 13, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, 2H), 7.83-7.69 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.09 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16ClFO4 422.07이고, 실측치는 423.1 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00014
화합물 14, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.86 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.04 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C31H21F3NO5 530.13이고, 실측치는 531.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00015
화합물 15, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.98 (d, 2H), 7.79-7.69 (m, 4H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.05 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C31H20F4O5 548.12이고, 실측치는 549.3 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00016
화합물 16, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.97 (d, 2H), 7.30 (d, 3H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.12 (d, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.41 (s, 4H), 4.03 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C32H24F2O6 542.15이고, 실측치는 543.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00017
화합물 17, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.64 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C26H20Cl2O4 466.07이고, 실측치는 489.1 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00018
화합물 18, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.94 (d, 2H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.11 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F3O4 424.09이고, 실측치는 425.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00019
화합물 19, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.99-7.93 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16Cl2O4 438.04이고, 실측치는 439.1 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00020
화합물 20, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.11 (d, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.12 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16Cl2O4 438.04이고, 실측치는 439.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00021
화합물 21, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.91-7.86 (m, 3H), 7.88-7.69 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.09 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H15F3O4 424.09이고, 실측치는 425.2 [M+Na]+이다.
2. 화합물 24-28
흐름도 2
Figure 112020027625749-pct00022
화합물 24-26을 제조하기 위해, 흐름도 2를 참조한다.
0℃에서, 아닐린 유도체(22)(2.04g, 21.9mmol)를 함유하는 50mL THF용액에 NaHCO3(2.02g, 24.0mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포메이트(23)(3.4mL, 24.0mmol)를 그 중에 첨가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고, 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고, 3Х20mL의 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축하여, 벤질 페닐카바메이트 유도체(화합물 24)를 얻고, 이는 백색 고체이며, 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 화합물 24의 생성량은 4.97g(21.9mmol)이다.
0℃에서, 화합물 24(2.00g, 8.5mmol)을 함유하는 AcOH(10mL) 용액에 AcOH 수용액(10mL, 50%)에 용해된 CrO3(2.57g, 25.7mmol)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고, 1시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 진공 농축한 다음, 1N NaOH로 염기성화하고, 3Х30mL의 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐건조하고 진공 농축하여, 1-인다논 유도체(화합물 25)를 얻고, 이는 백색 고체이며, 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 화합물 25의 생성량은 1.81g(6.4mmol)이다.
화합물 25(50mg, 0.178mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)-벤즈알데하이드(33mg, 0.190mmol)을 MeOH(5mL)에 용해시킨 혼합물에 1N NaOH(0.5mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 냉수로 희석한다. 침전 고체를 여과하여 수집하고 MeOH로 세척한다. 얻은 생성물은 화합물 26이고, 그 생성량은 56mg(0.128mmol)이다. 화합물 26, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.80 (m, 4H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산치는 C25H18F3NO3 437.12이고, 실측치는 438.2 [M+H]+이다.
화합물 27 및 28도 상술한 흐름도 2에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00023
화합물 27, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H18F3NO3 437.12이고, 실측치는 438.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00024
화합물 28, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.39 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, 2H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 7.55-7.36 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19NO5 413.13이고, 실측치는 414.2 [M+H]+이다.
3. 화합물 30-37
흐름도 3
Figure 112020027625749-pct00025
화합물 30-33을 제조하기 위해, 흐름도 3을 참조한다.
5-히드록시인단논(1) 및 알데히드(29)를 함유하는 MeOH 용액에 1N NaOH를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화하고, 침전물을 수집하며, MeOH로 세척한다. 고체(30)는 추가 정제 없이 사용할 수 있다.
실온에서, 벤조산(500mg, 1.78mmol) 및 Pd-C(100mg)를 함유하는 MeOH(100mL) 용액을 수소 가스 분위기에서 3시간동안 교반한다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 고체(화합물 31)를 얻으며, 이는 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 화합물 31의 생성량은 465mg(1.65mmol)이다.
0℃에서, 화합물 31(100mg, 0.35mmol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민(76mg, 0.53mmol) 및 HOBt(24mg, 0.18mmol)를 함유하는 DCM/DMF(6mL, 5:1) 혼합물에 TEA(0.1mL, 0.71mmol) 및 EDCI(102mg, 0.53mmol)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다.
감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 잔여물을 EtOAc에 용해시킨 다음, 포화 NH4Cl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 감압하여 농축한다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼을 이용하여 정제하고, 1:2의 헥산-EtOAc를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 32이고, 그 생성량은 51mg (0.125mmol)이다. 화합물 32, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.00 (s, 1H), 7.83-7.80 (d, 2H), 7.52-7.49 (d, 1H), 7.39-7.36 (d, 2H), 7.29-7.08 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49-4.47 (d, 2H), 3.22-3.16 (dd, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H19F2NO3 407.13이고, 실측치는 430.2 [M+Na]+이다.
0℃에서, 화합물 30(100mg, 0.35mmol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민(76mg, 0.53mmol) 및 HOBt(24mg, 0.18mmol)를 함유하는 DMF(3mL) 혼합물에 TEA(0.1mL, 0.71mmol) 및 EDCI(102mg, 0.53mmol)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 포화 NH4Cl로 희석한다. 이와 같이 형성된 침전물을 수집하고, 에틸에테르 및 메탄올로 세척한다. 얻은 생성물은 화합물 33이고, 그 생성량은 40mg(0.099mmol)이다. 화합물 33, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.20-9.17 (m, 2H), 8.00-7.98 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 2H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.08 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.69-6.65 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.06 (s, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17F2NO3 405.12이고, 실측치는 406.2 [M+H]+이다.
화합물 34도 상술한 흐름도 3에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00026
화합물 34, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.13-2.84 (m, 4H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17F3O4 426.11이고, 실측치는 427.1 [M+H]+ 이다.
4. 화합물 37-38
흐름도 4
Figure 112020027625749-pct00027
화합물 37-38을 제조하기 위해, 흐름도 4를 참조한다.
4-아미노프탈이미드(4-aminophthalimide)(35)(1.00g, 6.17mmol)를 함유하는 디메틸포름아미드(50mL) 용액에 수산화칼륨(0.415g, 7.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환경 온도에서 교반한다. 2시간 후, 혼합물에 4-트라이플루오로메틸 벤질브로마이드(4-trifluoromethylbenzylbromide)(36)(1.9mL, 12.34mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간동안 교반한다. 물(100mL) 및 에틸아세테이트(100mL)를 첨가하여, 얻은 각 상을 분리시킨다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(구배: 시클로 헥산에 용해된 0-50% 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하여, 황색 고체의 화합물 37(0.750g, 38%의 수율)：Rf = 0.2(헥산/에틸아세테이트2:1 v/v)를 얻는다. 화합물 37(0.20g, 0.62mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 아르곤 가스로 세척한다. 아민 용액에 벤질클로로포메이트(0.1mL, 0.74mmol) 및 트리에틸아민(0.60mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 환경 온도에서 2시간동안 교반한다. 진공에서 디클로로메탄을 제거한 후, 에틸아세테이트(20mL) 및 10%시트르산(20mL)을 그 중에 첨가하고, 생성된 상을 분리시킨다. 유기상을 10%중탄산나트륨(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하며 진공 농축한다. 잔여물은 칼럼크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 얻은 생성물은 화합물 38이다. 화합물 38, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.55 (dd, 4H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.87 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17F3N2O4 454.11이고, 실측치는 477.1 [M+ Na]+이다.
5. 화합물 41-45
흐름도 5
Figure 112020027625749-pct00028
화합물 41-45를 제조하기 위해, 흐름도 5를 참조한다.
6-히드록시-1-테트랄론(6-hydroxy-1-tetralone)(39)(1.0g, 6.16mmol), 4-카르복실 벤즈알데하이드(1.0g, 6.66mmol) 및 농HCl(50.0mL)을 함유하는 메탄올(75.0mL) 혼합물을 18시간동안 회류하여 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과한다. 잔여물은 소량의 메탄올로 세척하고 진공 건조하여, 화합물 41(1.40g, 74%)을 얻고, 상기 화합물 41은 담갈색 고체이다.
실온에서, 화합물 41(1.40g, 4.54mmol) 및 10% 파라듐(0.15g)을 함유하는 메탄올(200mL) 혼합물을 수소 가스 분위기에서 18시간동안 교반한다. 셀라이트 베드 여과를 통해 파라듐을 제거하고, 여과액을 진공 농축한다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여(헥산/EA=2:1), 회백색의 푹신한 고체 화합물 42(1.35g, 96%)을 얻는다.
화합물 42(1.0mmol) 및 2,4,5-트리플루오로 벤질브로마이드(0.27g, 1.2mmol)를 함유하는 아세토니트릴(15mL) 용액에 탄산칼륨(0.30g, 2.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 물로 희석하며, 유기 재료를 에틸아세테이트(2Х20mL)로 추출한다. 유기층은 물(2Х20mL) 및 염수(20mL)로 세척하여, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하며, 감압하여 용매를 제거한다. 생성물은 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 정제하여(에틸아세테이트/헥산, 1:4), 화합물 43을 얻고, 그 수율은 80%이다.
화합물 43(200mg, 0.44mmol)을 함유하는 THF(5.0mL) 용액에 수산화나트륨 수용액(1 N, 1.0mL, 1.0mmol)을 첨가하여 혼합물을 형성하고, 실온에서 교반한다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압하여 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고(5.0mL), 1N HCl 수용액(2.0mL)으로 산성화시켜, 150mg(77%)의 백색 고체 화합물 44를 얻는다. 화합물 44, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.27 (dd, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19F3O4 440.12이고, 실측치는 441.1 [M+H]+이다.
25℃에서, 카르복실산(44)(50.0mg), EDCI(39.1mg), HOBt(31.1mg) 및 NMM(25.0 μl)을 함유하는 디클로로메탄(10mL) 혼합물을 질소 가스 분위기에서 자기 방식으로 교반한다. 혼합물을 25oC에서 10분간 교반한 후, 2-아미노에탄-1-올(7.6 μl)을 일부 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 16시간동안 교반한다. 얻은 혼합물은 NH4Cl(aq) 및 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출한다. 합병한 추출물은 MgSO4를 거쳐 건조 및 여과한다. 이로써 얻은 잔여물은 에틸에테르로 세척하고 정제하여, 화합물 45(12.3mg, 22%의 수율)을 얻고, 화합물 45는 고체이다. 화합물 45, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.36 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79-7.60 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.71 (t, 1H), 3.49 (q, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.73-2.49 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C27H24F3NO4 483.17이고, 실측치는 506.2 [M+Na]+이다.
화합물 46 및 47도 상술한 흐름도5의 유사한 방법에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00029
화합물 46, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.01-7.99 (d, 2H), 7.77-7.62 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 7.41-7.40 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.08-3.05 (t, 2H), 2.92-2.89 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H17F3O4 438.11이고, 실측치는 439.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00030
화합물 47, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04-8.02 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.08-7.06 (d, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53-4.49 (dd, 1H), 3.16-3.10 (dt, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19F3O4 440.12이고, 실측치는 463.2 [M+Na]+이다.
6. 화합물 49-53
흐름도 6
Figure 112020027625749-pct00031
화합물 49-51을 제조하기 위해, 흐름도 6을 참조한다.
K2CO3(2.0g, 14.46mmol) 및 KI(0.5 g)을 함유하는 DMF(15mL)에 6-히드록시-1-테트랄론(39)(1.0g, 6.16mmol)을 현탁시킨다. 반응 용액은 4-플루오로페네티브로마이드(4-fluorophenethybromide)(48)(1.5g, 7.38mmol)로 처리하고, 80oC에서 16시간동안 가열한다. 반응 과정은 실리카겔 TLC에 에틸아세테이트:헥산(1:3)을 배합하여 모니터링한다. 완료 후, 반응물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공 농축한다. 이로써 얻은 미정제 생성물은 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산, 1:4)를 이용하여 정제하여 화합물 49(1.2g, 68 %)를 얻는다.
화합물 49(0.5g, 1.76mmol) 및 4-카르복실벤즈알데하이드(0.26g, 1.76mmol)를 함유하는 10mL EtOH 교반 용액에 2mL의 2N NaOH를 첨가한다. 용액을 실온에서 20시간동안 교반하고, 얻은 생성물을 10% HCl로 산성화시키며, 침전물을 수집하고, 물 및 냉 EtOH로 충분히 세척한다. 얻은 고체를 진공 건조하여, 0.51g(69%)의 화합물 50을 얻고, 화합물 50은 회백색 고체이다. 화합물 50, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.01-7.98 (d, 2H), 7.94-7.91 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.60 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.31-4.26 (t, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.93-2.89 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C26H21FO4 416.14이고, 실측치는 417.2 [M+H]+이다.
실온에서, 화합물 50(0.50g, 1.2mmol) 및 10% 파라듐(0.1 g)을 함유하는 메탄올(100mL) 혼합물을 수소 가스 분위기에서 18시간동안 교반한다. 셀라이트 베드 여과를 통해 파라듐을 제거하고, 여과액을 진공 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/EA=1:6)를 이용하여 정제하여, 백색 고체 화합물 51(0.35g, 70%)을 얻는다. 화합물 51, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05-8.02 (m, 3H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84-6.81 (dd, 1H), 6.65-6.64 (d, 1H), 4.20-4.17 (t, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.09-3.06 (t, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H23FO4 418.16이고, 실측치는 419.2 [M+H]+이다.
화합물 52 및 53도 상술한 흐름도 6에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00032
화합물 52, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94-7.91 (d, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.86-6.83 (dd, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 6.75-6.73 (d, 1H), 4.29-4.25 (t, 2H), 3.27-3.26 (d, 1H), 3.14-3.11 (t, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H22F2O5 452.14이고, 실측치는 453.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00033
화합물 53, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.00 (d, 1H), 7.04-6.88 (m, 3H), 6.83-6.63 (m, 5H), 5.20 (br, 2H), 4.31-4.27 (t, 2H), 3.35-3.29 (dd, 1H), 3.14-3.09 (t, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H22F2O4 424.15이고, 실측치는 425.2 [M+H]+이다.
7. 화합물 54-62
흐름도 7
Figure 112020027625749-pct00034
화합물 54-58을 제조하기 위해, 흐름도 7을 참조한다.
6-히드록시-1-테트랄론(39)(1.0g, 6.16mmol), 4-카르복실벤즈알데하이드(40)(1.0g, 6.66mmol) 및 농HCl(50.0mL)을 함유하는 메탄올(75.0mL) 혼합물을 18시간동안 회류하여 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 잔여물을 소량의 메탄올로 세척하고 진공 건조하여, 화합물 41(1.40g, 74%)을 얻고, 화합물 41은 담갈색 고체이다.
실온에서, 화합물 41(2.5g, 8.4mmol)을 함유하는 THF:MeOH=1.1 (50mL) 공용매 용액에 2N NaOH 용액(5mL)을 첨가하여 5시간동안 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과를 거쳐 백색 침전물을 얻고, H2O 및 에틸에테르로 세척하며, 진공 건조하여, 고체 생성물 화합물 54를 얻고, 그 생성량은 1.4g(5.0mmol)이다.
실온에서, 화합물 54(1.6g, 5.4mmol) 및 10% Pd/C(건조, 0.5g)를 함유하는 MeOH(100mL) 혼합물을 H2 분위기에서(1 atm) 16시간동안 교반한다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축한다. 잔여물을 정제하지 않고, 생성물 화합물 55를 얻고, 그 생성량은 1.6g(5.4mmol)이다.
화합물 55(137.0mg, 0.46mmol), NMM(76.2 μl, 0.69mmol) 및 DMF(0.2mL)를 함유하는 DCM(2.0mL)의 혼합 용액에 EDC-HCl(123.9mg, 0.65mmol), (2,5-디플루오로페닐)메탄아민(108.3 μl, 0.92mmol) 및 HOBt(99mg, 0.65mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 추출한다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 진공 농축하여 얻은 생성물은 고체 생성물(화합물 56)이다. 그 생성량은 60mg(0.142mmol)이다. 화합물 56, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.41 (d, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H21F2NO3 421.15이고, 실측치는 422.5 [M+H]+이다.
실온에서, 화합물 55(200mg, 0.7mmol), 1-(브로모메틸)-2,4,5-트리플루오로벤젠(1-(bromomethyl)-2,4,5-trifluorobenzene)(99.0μl, 0.5mmol), KI(100.0mg, 0.6mmol) 및 K2CO3(206.0mg, 1.5mmol)을 함유하는 MeCN(5mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석한다. 유기층을 분리, 건조(MgSO4) 및 농축한다. 얻은 재료를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(EA:Hex=1:1)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 57을 얻고, 그 생성량은 10mg (0.02mmol)이다. 화합물 57, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.98 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 2.01-1.76 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19F3O4 440.12이고, 실측치는 441.2 [M+H]+이다.
실온에서, 화합물 55(100mg, 0.3mmol), 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(54.7mg, 0.4mmol) 및 K2CO3(103.0mg, 1.1mmol)을 함유하는 DMF(2mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석한다. 유기층을 분리, 건조(MgSO4) 및 농축한다. 얻은 재료를 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(EA:Hex=1:4)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 58을 얻고, 그 생성량은 20mg(0.04mmol)이다. 화합물 58, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.98 (m, 3H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.52 (q, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C32H24F4O4 548.16이고, 실측치는 549.3 [M+H]+이다.
화합물 59-62도 상술한 흐름도 7에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00035
화합물 59, 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H21F2NO3 421.15이고, 실측치는 422.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00036
화합물 60, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.86 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.32 (d, 2H), 7.20-7.17 (dd, 1H), 6.73-6.70 (dd, 1H), 6.62-6.61 (d, 1H), 3.60-3.57 (t, 2H), 3.41-3.38 (d, 1H), 2.92-2.86 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H23Cl2NO3 467.11이고, 실측치는 468.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00037
화합물 61, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.95 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.29-7.27 (d, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.72-6.70 (dd, 1H), 6.51-6.50 (d, 1H), 4.75 (br, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.77-2.62 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H22F3NO3 453.16이고, 실측치는 476.2 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00038
화합물 62, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.00 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 4H), 6.93-6.90 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.53 (q, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C32H24F4O4 548.16이고, 실측치는 549.3 [M+H]+이다.
8. 화합물 64-72
흐름도 8
Figure 112020027625749-pct00039
화합물 64-68을 제조하기 위해, 흐름도 8을 참조한다.
6-히드록시-1-테트랄론(39)(1.0g, 6.16mmol), 4-니트로벤즈알데하이드(63)(1.0g, 6.61mmol) 및 농HCl(50.0mL)을 함유하는 메탄올(75.0mL) 혼합물을 18시간동안 회류하여 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 잔여물을 소량의 메탄올로 세척하고 진공 건조하여, 화합물 64(1.54g, 85%)를 얻고, 화합물 64는 담갈색 고체이다.
6-히드록시-1-테트랄론(1.5g, 5.08mmol) 및 이미다졸(0.69g, 10.16mmol)을 함유하는 DMF(20mL) 혼합물에 클로로-tert-부틸디메틸실란(Chloro-tert-butyldimethylsilane)(1.15g, 7.62mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(50mL)을 첨가한 후 침전 고체를 수집하고 냉수로 세척한다. 얻은 미정제 백색 고체는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 화합물 65이며, 그 생성량은 2.04g(4.98mmol)이다.
실온에서, 화합물 65(1.20g, 2.93mmol) 및 Pd-C(240mg)를 함유하는 MeOH (150mL)용액을 수소 가스 분위기에서 3시간동안 교반한다. 그 후 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜, 생성물인 미정제 갈색 오일을 얻는다. 미정제 갈색 오일은 추가로 정제하지 않고 사용하고, 화합물 66이며, 그 생성량은 1.09g(2.87mmol)이다.
0℃에서, 화합물 66(268mg, 0.70mmol)을 함유하는 디클로로메탄(10mL) 용액에 DIPEA(0.36mL, 2.10mmol) 및 트리포스겐(230mg, 0.77mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고, 2시간동안 추가로 교반한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 3,4-디클로로벤질알콜(3,4-dichlorobenzyl alcohol)(186mg, 1.05mmol) 및 DIPEA(0.36mL, 2.10mmol)를 그 중에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, 3Х20mL의 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 감압하여 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼을 이용하여 정제하고, 4:1헥산-EtOAc를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 67이고, 그 생성량은 249mg(0.43mmol)이다.
화합물 67(175mg, 0.30mmol)을 함유하는 THF(5mL)용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(tetra-butylammonium fluoride)를 함유하는 THF(0.90mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 3Х10mL의 포화 NH4Cl로 세척한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 감압하여 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 1:1헥산-EtOAc를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 68이고, 그 생성량은 72mg(0.154mmol)이다.
화합물 69-72도 상술한 흐름도 8에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00040
화합물 69, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.85 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 2H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.19-7.17 (d, 2H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 6.61-6.60 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.28-3.27 (d, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H21F2NO3 421.15이고, 실측치는 444.2 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00041
화합물 70, 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.85 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 5H), 7.17-7.14 (d, 2H), 6.73-6.69 (dd, 1H), 6.61-6.60 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.27-3.26 (d, 1H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H21Cl2NO4 469.08이고, 실측치는 492.1 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00042
화합물 71, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.99 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19-7.16 (d, 2H), 7.12-6.91 (m, 1H), 6.77-6.73 (dd, 1H), 6.63-6.62 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H20F3NO4 455.13이고, 실측치는 478.2 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00043
화합물 72, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94-7.91 (d, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.86-6.83 (dd, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 6.75-6.73 (d, 1H), 4.29-4.25 (t, 2H), 3.27-3.26 (d, 1H), 3.14-3.11 (t, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H22F2O5 452.14이고, 실측치는 453.2 [M+H]+이다.
9. 화합물 74-77
흐름도 9
Figure 112020027625749-pct00044
화합물 74-77을 제조하기 위해, 흐름도 9를 참조한다.
실온에서, 5-히드록시인단논(1)(1.0g, 6.4mmol), 알킬브로마이드(73)(941μl, 7.1mmol) 및 K2CO3(2.0g, 14.1mmol)을 함유하는 MeCN(50mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한다. 그 후, DCM(10mL)을 혼합물에 첨가하고, K2CO3을 여과하여 제거한다. 여과액을 농축하고, 추가로 정제하지 않고, 고체 생성물인 화합물 74을 얻으며, 그 생성량은 1.4g(4.8mmol)이다.
화합물 73(0.5g, 1.7mmol)을 함유하는 TFA(15mL)용액에 NaN3을 첨가하여 혼합물을 형성하고, 80oC에서 혼합물을 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, H2O(10mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 EA 및 NaHCO3으로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조, 여과 및 농축하고, 추가로 정제하지 않고, 고체 생성물인 화합물 75를 얻으며, 그 생성량은 200.0mg(0.7mmol)이다.
실온에서, 천천히 화합물 75(200mg, 0.65mmol)를 함유하는 DMF(10mL)용액에 NaH(60%, 40mg, 1.3mmol)를 첨가하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 그 다음, 알킬브로마이드(180mg, 0.8mmol)를 혼합물에 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3로 추출한다. 유기층을 건조되도록 농축한다. 얻은 재료를 실리카겔 크로마토그래피(EA:Hex=1:1)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 76을 얻고, 그 생성량은 180.0mg(0.4mmol)이다.
실온에서, 화합물 76(180.0mg, 0.4mmol)을 함유하는 공용매 THF: MeOH=1.1(10mL)용액에 1N NaOH 용액(10mL)을 첨가하고 4시간동안 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과하여 얻은 백색 침전물을 H2O 및 에틸에테르로 세척하고, 진공 건조하여, 고체 생성물인 화합물 77을 얻으며, 그 생성량은 143.0mg(0.32mmol)이다. 화합물 77, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02-7.95 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 2.99 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H18F3NO4 441.12이고, 실측치는 442.2 [M+H]+이다.
10. 화합물 79-81
흐름도 10
Figure 112020027625749-pct00045
화합물 79-81을 제조하기 위해, 흐름도 10을 참조한다.
테레프탈알데히드 모노디에틸아세탈(Terephthalaldehyde monodiethylacetal)(78)(0.63g, 3.0mmol) 및 3,4-디플루오로아세토페논(3,4-difluoroacetophenone)(0.45g, 2.9mmol)을 혼합하여 15mL의 메탄올에 용해시키고, 5℃에서 수분간 교반한다. 4mL의 1N NaOH 용액(aq)을 수분간에 거쳐 상술한 용액에 적가하여 첨가한다. 얻은 혼합물을 실온(27℃)에서 18시간동안 교반한다. 침전의 형성 및 반응 혼합물의 색갈 변화를 통해 지시 생성물을 형성한다. TLC로 반응을 모니터링하고, 완료 시, 산성화 얼음을 혼합물에 첨가하여 퀀칭 반응을 진행한다. 침전물을 수집하여 황색 분말(화합물 79)(0.78g, 78%)을 얻는다. 미정제 황색 분말(화합물 79)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
6-히드록시-1-테트랄론(0.33g, 2mmol), 황색 분말(화합물 79)(0.77g, 2.22mmol) 및 농HCl(5.0mL)을 함유하는 메탄올(7.50mL) 혼합물을 18시간동안 회류하여 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 잔여물을 소량의 메탄올로 세척하고 진공 건조하여, 화합물 80(0.54g, 65%)을 얻고, 화합물 80은 담황색 고체이다.
실온에서, 화합물 80(0.3g, 0.72mmol) 및 10% 파라듐(0.1g)을 함유하는 메탄올(20mL) 혼합물을 수소 가스 분위기에서 18시간동안 교반한다. 셀라이트 베드 여과를 통해 파라듐을 제거하고, 여과액을 진공 농축한다. 칼럼 크로마토그래피(헥산/EA=3:1)를 이용하여 정제하여, 갈색 고체 즉 화합물 81(0.14g, 47%)을 얻는다. 화합물 81, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.98 (d, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.81-6.77 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.44-3.39 (dd, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C26H22F2O3 420.15이고, 실측치는 421.2 [M+H]+이다.
11. 화합물 83-85
흐름도 11
Figure 112020027625749-pct00046
화합물 83-85를 제조하기 위해, 흐름도 11을 참조한다.
0℃에서, 피페라진(82)(0.50g, 2.68mmol)을 함유하는 디클로로메탄(20mL) 용액에 DIPEA(1.86mL, 10.72mmol) 및 트리포스겐(0.80g, 2.68mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고, 2시간동안 추가로 교반한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 3,5-디클로로벤질알콜(0.71g, 4.02mmol) 및 DIPEA(1.86mL, 10.72mmol)를 그 중에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 회류하여 가열한다. 반응 혼합물은 포화 NH4Cl로 퀀칭하고, 3Х20mL의 디클로로메탄로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고, 감압하여 농축한다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼을 이용하여 정제하고, 4:1헥산-EtOAc를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 83이고, 그 생성량은 0.87g(2.22mmol)이다.
0℃에서, 화합물 83(0.87g, 2.22mmol)에 4M HCl을 함유하는 1,4-디옥산(1,4-dioxane)(5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 백색 고체는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용되고, 상기 고체는 화합물 84이며, 그 생성량은 0.75g(2.09mmol)이다.
6-히드록시-1-테트랄론(41mg, 0.25mmol), 파라포름알데히드(77mg, 1.25mmol) 및 피페라진염화수소염(364mg, 1.00mmol)을 함유하는 i-PrOH(5mL) 혼합물에 농HCl(0.1mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 감압하여 농축한다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼을 이용하여 정제하고, 1:1헥산-EtOAc을 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 85이고, 그 생성량은 30mg(0.065mmol)이다. 화합물 85, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.93 (d, 1H), 7.31-7.30 (t, 1H), 7.22-7.21 (d, 2H), 6.76-6.72 (dd, 1H), 6.66-6.65 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.67-2.51 (m, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C23H24Cl2N2O4 462.11이고, 실측치는 463.2 [M+H]+이다.
12. 화합물 87-89
흐름도 12
Figure 112020027625749-pct00047
화합물 87-88을 제조하기 위해, 흐름도 12를 참조한다.
실온에서, 5-히드록시인단논(1)(1.0g, 6.41mmol) 및 알데히드(86)(1.02g, 7.05mmol)를 함유하는 MeOH(2mL) 혼합물에 1N NaOH 용액(2mL)을 첨가하고 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물은 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(EA:Hex=1:1)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 87을 얻고, 그 생성량은 1.1g(4.06mmol)이다.
실온에서, 화합물 87(1.0mg, 1.74mmol), 메틸-4-브로모메틸벤조에이트(methyl 4-bromomethylbenzoate)(0.14mL, 0.61mmol) 및 K2CO3(210.8mg, 1.53mmol)을 함유하는 DMF(10mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한다. 그 후, 혼합물에 EA(10mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여, K2CO3을 제거한다. 여과액은 EA 및 NaHCO3으로 추출한다. 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고, 농축하며 추가로 정제하지 않고, 고체 생성물인 화합물 88을 얻으며, 그 생성량은 84.0mg (0.20mmol)이다. 화합물 88, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.01 (d, 2H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H18ClFO4 436.09이고, 실측치는 438.2 [M+H]+이다.
화합물 89도 상술한 흐름도 12에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00048
화합물 89, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.08-7.98 (m, 3H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (d, 3H), 7.31 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.34 (s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C24H16F2O5 422.10이고, 실측치는 445.1 [M+Na]+이다.
13. 화합물 91-93
흐름도 13
Figure 112020027625749-pct00049
화합물 91-92를 제조하기 위해, 흐름도 14를 참조한다.
실온에서, 5-히드록시인단논(1)(288.0mg, 1.74mmol), 알킬브로마이드(90)(0.25mL, 1.91mmol) 및 K2CO3(483.7mg, 3.5mmol)을 함유하는 MeCN(50mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한다. 그 후, DCM(10mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하여 K2CO3을 제거한다. 여과액을 농축하고, 추가로 정제하지 않고, 고체 생성물인 화합물 91을 얻으며, 그 생성량은 0.4g(1.21mmol)이다.
실온에서, 화합물 91(100mg, 0.35mmol) 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드(0.05mL, 0.35mmol)를 함유하는 MeOH(2mL) 혼합물에 1N NaOH 용액(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물은 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(EA:Hex=1:3)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 92를 얻고, 그 생성량은 25.3mg (0.06mmol)이다. 화합물 92, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H17F5O2 444.11이고, 실측치는 467.1 [M+ Na]+이다.
화합물 93도 상술한 흐름도 13에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00050
화합물 93, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.30-7.16 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H17F5O2 444.11이고, 실측치는 467.1 [M+ Na]+이다.
14. 화합물 95-96
흐름도 14
Figure 112020027625749-pct00051
화합물 95-96을 제조하기 위해, 흐름도 15를 참조한다.
회류 조건하에서, 3-트라이플루오로 메틸벤젠아민(3-trifluoromethylbenzylamine)(1.92g, 10mmole)을 함유하는 아세트산(10mL)으로 1,2,4-벤질트리카르복실산무수물(1,2,4-Benzenetricarboxylic acid anhydride)(94)(1.76g, 10mmole)을 처리한다. 18시간 후, 진공에서 아세트산을 제거한다. 얻은 고체를 H2O로 세척하고, 여과, 건조하여, 카르복실산 즉 화합물 95를 얻는다.
0℃에서, 옥살릴클로라이드(oxalyl chloride)(0.43mmol, 2eq) 및 촉매량의 DMF을 함유하는 10mL의 무수CH2Cl2을 이용하여 카르복실산 95(0.1g, 0.286mmol)를 대응되는 아실할라이드로 전환시킨 후 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다. 진공에서 옥살릴클로라이드 및 CH2Cl2을 제거한다. 미정제 아실할라이드(crude acyl halide)를 새로운 CH2Cl2 및 3,4-디플루오로벤젠아민(0.044g, 0.34mmole)에 용해시키고, Et3N(0.4mmole)을 그 중에 첨가하며 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 농매를 제거한다. 잔여물은 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(EA:Hex=3:1)를 이용하여 정제하여, 생성물인 화합물 96을 얻는다. 화합물 96, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31-8.28 (m, 2H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.58-7.55 (d, 1H), 7.49-7.44 (t, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.93 (s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C23H13F5N2O3 460.08이고, 실측치는 483.1 [M+Na]+이다.
15. 화합물 98-102
흐름도 15
Figure 112020027625749-pct00052
화합물 98-99를 제조하기 위해, 흐름도 15를 참조한다.
K2CO3(3.4g, 24.6mmol) 및 2,4,5-트리플루오로 벤질브로마이드(2.3g, 10.0mmol)를 4-히드록실벤즈알데히드(4-hydroxybenzaldehyde)(97)(1.0g, 8.2mmol)를 함유하는 무수 CH3CN 교반 용액에 첨가한다. 얻은 용액을 80oC에서 밤새 가열한다. TLC로 원료 소모를 확인한 후, 포화 염화암모늄을 첨가함으로써 반응을 퀀칭시킨다. 얻은 현탁액은 CH2Cl2(3 Х 100mL)로 추출한다. 합병한 유기 추출물은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 헥산/에탄올(1:1)에서 재결정되는 것을 이용하여 미정제 재료를 정제하여 1.6g의 화합물 98을 얻는다.
6-히드록시-1-테트랄론(0.5g, 3.08mmol), 화합물 98(0.9g, 3.39mmol) 및 농HCl(15.0mL)을 함유하는 메탄올(21.0mL) 혼합물을 18시간동안 회류하여 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 잔여물을 소량의 메탄올로 세척하고 진공 건조하여, 고체 생성물인 화합물 99(0.46g, 36%)를 얻는다. 화합물 99, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.39 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81-7.60 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17F3O3 410.11이고, 실측치는 411.2 [M+H]+이다.
화합물 100-102도 상술한 흐름도 15에 따라 제조된다.
Figure 112020027625749-pct00053
화합물 100, 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.12-6.92 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.19-3.08 (m, 4H), 2.90 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H21FO3 388.15이고, 실측치는 411.1 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00054
화합물 101, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.40 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.47 (d, 2H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.03 (t, 2H), 2.83 (t, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H20F2O4 422.13이고, 실측치는 423.2 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00055
화합물 102, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.88 (d, 3H), 6.84-6.74 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.38-4.28 (m, 4H), 3.38 (d, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C25H22F2O4 424.15이고, 실측치는 425.2 [M+H]+이다.
16. 화합물 110
흐름도 16
Figure 112020027625749-pct00056
화합물 100을 제조하기 위해, 흐름도 16을 참조한다.
흐름도 16-1
Figure 112020027625749-pct00057
화합물 103을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-1 및 하기를 참조한다.
5-아미노인단 22(5.00g, 37.5mmol)를 함유하는 DCM(100mL) 용액에 TEA(10.4mL) 및 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(9.83g, 45.1mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간동안 교반한다.
감압하여 용매를 제거시킨 후, 잔여물을 H2O로 희석하고, EA로 수차례 추출한다. 합병한 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4를 거쳐 건조시킨 다음 진공 농축하여, tert-부틸N-(인단-5-일)카바메이트(tert-butyl N-(indan-5-yl) carbamate)를 얻고, 이는 백색 고체이며, 추가 정제 없이 사용할 수 있다. tert-부틸N-(인단-5-일)카바메이트를는 화합물 103이고, 그 생성량은 8.61g(36.9mmol)이다.
흐름도 16-2
Figure 112020027625749-pct00058
화합물 104를 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-2 및 하기를 참조한다.
CrO3(2.57g, 25.7mmol)을 AcOH 수용액(10mL, 50%)에 용해시키고, 0℃에서 천천히 화합물 103(2.00g, 8.6mmol)을 함유하는 AcOH(10mL) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고, 1시간동안 교반한다.
반응 혼합물을 진공 농축한 다음, 1N NaOH로 염기성화하고, 3Х30mL의 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축하여, 1-인다논을 얻고, 이는 백색 고체이며, 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 1-인다논은 화합물 104이고, 그 생성량은 1.60g(6.5mmol)이다.
흐름도 16-3
Figure 112020027625749-pct00059
화합물 105를 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-3 및 하기를 참조한다.
화합물 104(0.31g, 1.3mmol) 및 알데히드(0.19g, 1.3mmol)를 함유하는 MeOH (20mL) 혼합물에 1N NaOH(3.7mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
감압하여 용매를 제거시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화한다. 침전물 고체를 여과하여 수집하고, MeOH로 세척한다. 얻은 생성물은 화합물 105이고, 그 생성량은 0.44g(1.2mmol)이다.
흐름도 16-4
Figure 112020027625749-pct00060
화합물 106을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-4 및 하기를 참조한다.
실온에서, 화합물 105(0.40g, 1.05mmol) 및 Pd-C(0.08 g)를 함유하는 MeOH (150mL) 용액을 수소 가스 분위기에서 밤새 교반한다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜, 생성물을 얻는다. 미정제 생성물는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 즉 화합물 106이며, 그 생성량은 (0.35g, 0.91mmol)이다.
흐름도 16-5
Figure 112020027625749-pct00061
화합물 107을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-5 및 하기를 참조한다.
3방울의 화합물 106(0.35g, 0.91mmol)을 함유하는 톨루엔(10mL) 용액에 첨가한 다음 용액을 4시간동안 회류한다.
감압하여 용매를 제거시킨 후, 잔여물을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하고, 3Х20mL의 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조시킨다. 미정제 생성물는 추가로 정제하지 않고 사용하고 즉 화합물 107이며, 그 생성량은 0.26g(0.71mmol)이다.
흐름도 16-6
Figure 112020027625749-pct00062
화합물 108을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-6 및 하기를 참조한다.
실온에서, 화합물 107(0.26g, 0.71mmol) 및 Pd-C(0.05g)을 함유하는 MeOH (50mL) 용액을 수소 가스 분위기에서 밤새 교반한다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜, 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 즉 화합물 108이며, 그 생성량은 0.21g(0.57mmol)이다.
흐름도 16-7
Figure 112020027625749-pct00063
화합물 109를 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-7 및 하기를 참조한다.
0℃에서, 화합물 108(0.21g, 0.57mmol)에 4M HCl를 함유하는 1,4-디옥산(5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 감압하여 용매를 증발시킨다. 미정제 백색 고체는 다음 단계에 사용되고 추가로 정제하지 않고 즉 화합물 109이며, 그 생성량은 0.14g(0.46mmol)이다.
흐름도 16-8
Figure 112020027625749-pct00064
화합물 110을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 16-8 및 하기를 참조한다.
화합물 109(0.14g, 0.46mmol)를 함유하는 차가운 용액의 디옥산-물(1:1)(10mL)에 2 N NaOH (1mL)용액을 첨가하여 혼합물을 형성한다. 벤질 클로로포메이트(0.09g, 0.5mmol)로 상기 혼합물을 첨가한 다음 빙욕에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, MgSO4를 거쳐 건조 및 진공 농축하여, 고체 즉 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼에서 정제하고, 1:1헥산-EtOAc를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 110이고, 그 생성량은 32.5mg(0.08mmol)이다.
Figure 112020027625749-pct00065
화합물 110, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05-8.03 (d, 2H), 7.39-7.30 (m, 7H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.02-2.58 (m, 7H). ESI-MS m/z계산치는 C25H23NO4 401.16이고, 실측치는 424.2 [M+Na]+이다.
17. 화합물 117
흐름도 17
Figure 112020027625749-pct00066
화합물 117을 제조하기 위해, 흐름도 17을 참조한다.
흐름도 17-1
Figure 112020027625749-pct00067
화합물 113을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 17-1 및 하기를 참조한다.
화합물 111(235mg, 1.55mmol) 및 화합물 112(590mg, 2.38mmol)을 함유하는 MeOH(10.0mL) 혼합물에 1N NaOH(6.4mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
감압하여 용매를 제거한다. 잔여물을 차가운 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키며, 그 다음 에틸아세테이트로 추출하고, MgSO4를 거쳐 건조하며, 진공 농축하여, 고체 즉 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 화합물 113이고, 그 생성량은 480mg(1.27mmol)이다.
흐름도 17-2
Figure 112020027625749-pct00068
화합물 114를 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 17-2 및 하기를 참조한다.
화합물 113(480mg, 1.27mmol) 및 이미다졸(173mg, 2.54mmol)을 함유하는 DMF(10mL) 혼합물에 클로로-tert-부틸디메틸실란(Chloro-tert-butyldimethylsilane)(287mg, 1.91mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물에 포화 NH4Cl(50mL)을 첨가하여, 침전물 고체를 수집하고, 냉수로 세척한다. 얻은 미정제 백색 고체는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 즉 화합물 114이며, 그 생성량은 482mg(0.98mmol)이다.
흐름도 17-3
Figure 112020027625749-pct00069
화합물 115를 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도를 17-3 및 하기를 참조한다.
실온에서, 화합물 114(482mg, 0.98mmol) 및 Pd-C(96mg)을 함유하는 MeOH(100mL) 용액을 수소 가스 분위기에서 밤새 교반한다. 그 다음, 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜, 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 즉 화합물 115이며, 그 생성량은 317mg(0.88mmol)이다.
흐름도 17-4
Figure 112020027625749-pct00070
화합물 116을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 17-4 및 하기를 참조한다.
빙욕에서, 3,5-디클로로벤질알콜(96mg, 0.54mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.54mmol)를 함유하는 DCM(5mL) 용액에 트리포스겐(54mg, 0.18mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다.
빙욕에서, 화합물 115(65mg, 0.18mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.54mmol)를 함유하는 DCM(5mL)용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다.
감압하여 용매를 제거시킨 후, 잔여물은 EA 및 포화 NH4Cl로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조 및 진공 농축하여 고체 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물는 추가로 정제하지 않고 사용하고, 즉 화합물 116이며, 그 생성량은 80mg(0.14mmol)이다.
흐름도 17-5
Figure 112020027625749-pct00071
화합물 117을 제조하기 위한 상세한 내용은, 흐름도 17-5 및 하기를 참조한다.
화합물 116(80mg, 0.14mmol)을 함유하는 THF(5mL) 용액에 1M TBAF(1mL)를 첨가하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다.
감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 EA 및 포화 NH4Cl로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축하여, 고체 즉 미정제 생성물을 얻는다. 미정제 생성물은 실리카겔 칼럼에서 정제하고, 헥산-EtOAC(10:1)를 용출제로 한다. 얻은 생성물은 화합물 117이고, 그 생성량은 32mg(0.07mmol)이다.
Figure 112020027625749-pct00072
화합물 117, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.08-5.06 (d, 2H), 4.16 (br, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.82 (br, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1,24-1.18 (m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C23H23Cl2NO4 447.10이고, 실측치는 470.20 [M+Na]+이다.
18. 화합물 118
흐름도 18
Figure 112020027625749-pct00073
2-(4-아미노벤질)-6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(2-(4-aminobenzyl)-6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one)(화합물 66, 0.08g, 0.21mmol) 및 TEA(0.04g, 0.43mmol)를 함유하는 DCM(20mL) 용액에 페닐이소시아네이트(phenyl isocyanate)(0.04g, 0.23mmol)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분간 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물을 THF(20mL)에 용해시키고 TBAF(0.4mL)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분간 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 정제하여 미정제 생성물을 얻고, 이는 10:3 Hex-EtOAc을 용출제로 하여, 화합물 118을 얻는다. 생성량은 0.08g(0.17mmol)이다.
Figure 112020027625749-pct00074
화합물 118, 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.86(d, 1H), 7.48-7.47(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 7.20-7.18(d, 2H), 7.04-7.03(t, 1H), 6.72-6.69(dd, 1H), 6.61-6.60(d, 1H), 3.29-3.28(m, 1H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.82-2.66(m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.57-1.51(m, 1H). ESI-MS m/z계산치는 C24H20Cl2N2O3 454.03이고, 실측치는 477.1 [M+Na]+이다.
19. 화합물 119
흐름도 19
Figure 112020027625749-pct00075
흐름도 19-1
Figure 112020027625749-pct00076
6-히드록실-2,3-디하드로-1H-인덴-1-온(6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one)(0.05g, 0.34mmol) 및 벤질-4-포로밀피페리딘-1-카르복실레이트(benzyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate)(0.13g, 0.51mmol)를 함유하는 MeOH(30mL) 혼합물에 1N NaOH(1.36mL, 1.36mmol)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 미정제 생성물 화합물 119a는 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용된다.
흐름도 19-2
Figure 112020027625749-pct00077
0℃에서, 벤질(E)-4-((6-히드록실-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-인덴-2-일리덴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(benzyl (E)-4-((6-hydroxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-inden-2-ylidene)methyl)piperidine-1-carboxylate)(화합물 119a, 0.17g, 0.45mmol) 및 이미다졸(0.06g, 0.90mmol)을 함유하는 DMF(5mL)의 혼합물에 TBDMSCl(0.10mL, 0.68mmol)를 첨가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다.
반응 완료 후, 용매를 제거한다. 잔여물은 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 10:1의 Hex-EtOAc를 용출제로 하여, 화합물 119b를 얻는다. 생성량은 0.11g(0.22mmol)이다.
흐름도 19-3
Figure 112020027625749-pct00078
벤질(E)-4-((6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-인덴-2-일리덴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(benzyl (E)-4-((6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-oxo-1,3-dihydro-2H-inden-2-ylidene)methyl)piperidine-1-carboxylate)(화합물 119b, 0.11g, 0.22mmol)를 함유하는 MeOH(20mL) 용액에 Pd/C(0.02 g)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 수소 가스에서 밤새 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하며, 그 후 진공 농축한다. 미정제 생성물 화합물 119c는 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용된다.
흐름도 19-4
Figure 112020027625749-pct00079
0℃에서, (3,5-디클로로페닐)메탄올(화합물 119c, 0.09g, 0.54mmol) 및 DIPEA(0.07g, 0.54mmol)를 함유하는 DCM(50mL) 용액에 트리포스겐(0.05g, 0.18mmol)을 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다.
6-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(피페리딘-4-일-메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(0.06g, 0.18mmol) 및 DIPEA(0.07g, 0.54mmol)를 함유하는 DCM(10mL) 용액에 반응 혼합물을 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 온도를 높히고 밤새 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 10:1의 Hex-EtOAc를 용출제로 하여, 화합물 119d(0.08g)를 얻는다.
흐름도 19-5
Figure 112020027625749-pct00080
3,5-디클로로벤질-4-((6-((tert-부틸디메틸알킬실릴)옥시)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3,5-dichlorobenzyl 4-((6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)(화합물 119d, 0.08g, 0.14mmole)를 함유하는 THF(5mL) 용액에 TBAF(0.5mL)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합병한 유기층은 MgSO4를 거쳐 건조하고 진공 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 10:1의 Hex-EtOAc를 용출제로 하여, 화합물 119를 얻는다. 생성량은 0.03g(0.07mmol)이다.
Figure 112020027625749-pct00081
화합물 119, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.12(m, 6H), 5.08-5.06(d, 2H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.32-3.24(m, 1H), 2.82-2.67(m, 4H), 1.95-1.86(m, 1H), 1.79-1.64(m, 4H), 1.38-1.18(m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C23H23Cl2NO4 447.10이고, 실측치는 470.2 [M+Na]+이다.
20. 화합물 120-121, 125 및 127
흐름도 20
Figure 112020027625749-pct00082
흐름도 20-1
Figure 112020027625749-pct00083
50℃에서, 5-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one)(화합물 1, 4.4g, 29.7mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(methyl 4-(bromomethyl)benzoate)(화합물 2, 6.8g, 29.7mmol) 및 K2CO3(8.2g, 59.4mmol)을 함유하는 MeCN (150mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합 용액을 농축한다. 잔여물은 H2O 및 에틸에테르로 세척한다. 여과지에 가압하여, 고체를 추가로 건조하여, 생성물 4-(((1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조에이트(4-(((1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)methyl)benzoate)(화합물 3, 7.9g, 90%의 수율)를 얻는다.
흐름도 20-2
Figure 112020027625749-pct00084
50℃에서, 4-(((1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조에이트(화합물 3, 7.9g, 26.7mmol)를 함유하는 MeOH(100mL)용액에 1N NaOH 용액(80mL)을 첨가하고 밤새 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과하여 얻은 백색 침전물을 H2O 및 에틸에테르로 세척한다. 여과지에 가압하여, 고체를 추가로 건조하여, 백색 분말 생성물 4-(((1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(4-(((1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)methyl)benzoic acid)(화합물 4, 7.0g, 93%의 수율)을 얻는다.
흐름도 20-3
Figure 112020027625749-pct00085
실온에서, 4-(((1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 4, 7.0g, 24.8mmol) 및 3,5-디클로로벤즈알데하이드(5.2g, 29.7mmol)를 함유하는 MeOH (100mL)혼합물에 1N NaOH용액(560mL)을 첨가하고 16시간동안 경과한다. 반응 혼합물을 농축하여 유기 용매를 제거한다. 잔여물을 물로 희석하고 2N HCl(aq)로 pH4로 산성화한다. 여과하여 얻은 백색 침전물을 H2O 및 에틸에테르로 세척하고, 이를 여과지에 가하여 건조하여, 분말상의 고체 미정제 생성물(12.2g)을 얻는다. 미정제 생성물을 MeOH: 톨루엔=1:6인 공용매에 첨가하고, 60℃에서 4시간동안 교반한다. 온도를 실온으로 냉각시켜 혼합물을 여과하고 H2O 및 에틸에테르로 세척한다. 여과지에 가압하여, 고체를 추가로 건조하여, 생성물(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산을 얻으며, 이는 백색 분말(화합물 20, 7.1g, 65%의 수율)이다.
흐름도 20-4
Figure 112020027625749-pct00086
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 20, 100.0mg, 0.23mmol), DMAP(56.2mg, 0.46mmol) 및 EDCI(52.9mg, 0.35mmol)를 함유하는 DCM 혼합 용액에 2M 메틸아민을 함유하는 THF 용액(0.3mL)을 첨가하고, 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 헥산을 첨가하여, 백색 고체를 분리하고, 여과를 거치며, H2O 및 에틸에테르로 세척하여 백색 고체 생성물 화합물 120(72.0mg, 69%의 수율)을 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00087
화합물 120, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.51(s, 1H), 7.89-7.69(m, 6H), 7.58-7.55(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.14-7.11(d, 1H), 5.32(s, 2H), 4.12(s, 2H), 2.79(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19Cl2NO3 451.07이고, 실측치는 474.3[M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00088
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 20, 100.0mg, 0.23mmol), DMAP(56.2mg, 0.46mmol), EDCI(52.9mg, 0.35mmol) 및 1-(메틸술포닐)피페라진(45.3mg, 0.28mmol)을 함유하는 DCM 혼합 용액을 밤새 교반한다. 반응 완료 후, NH4OH 및 DCM로 미정제 생성물을 추출한다. 합병한 유기물은 MgSO4를 거쳐 건조하고 농축한다. 잔여물을 실리카겔로 정제하여(단 EA(20mL), 그 다음 DCM: MeOH=1:8), 화합물 121(80.0mg, 59%의 수율)을 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00089
화합물 121, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.82(s, 2H), 7.77-7.75(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.49-7.46(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.15-7.12(d, 1H), 5.31(d, 2H), 4.13(d, 2H), 3.70-3.45(br, 4H), 3.17-3.15(br, 4H), 2.90(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C29H26Cl2N2O5S 584.09이고, 실측치는 607.4 [M+Na]+이다.
화합물 125 및 127은 흐름도 20-4와 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112020027625749-pct00090
화합물 125, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.99-7.96(d, 2H), 7.81(s, 2H), 7.77-7.74(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.15-7.12(dd, 1H), 5.35(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.33(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19Cl2NO5S 515.04이고, 실측치는 516.3 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00091
화합물 127, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.81-7.69(m, 7H), 7.59-7.56(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.14-7.10(d, 1H), 5.76(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.71(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H19Cl2NO4 467.03이고, 실측치는 468.3 [M+H]+이다.
21. 화합물 122-124, 126 및 130
흐름도 21
Figure 112020027625749-pct00092
흐름도 21-1
Figure 112020027625749-pct00093
질소 가스에서, 4-(브로모메틸)벤젠설포닐 클로라이드(4-(bromomethyl)benzenesulfonyl chloride)(2.7g, 10mmol), 무수 탄산칼륨(1.4g, 10mmol) 및 무수 THF(60mL)를 혼합한다. 빙욕으로 혼합물을 냉각하고, 2M 메틸아민 용액을 함유하는 THF를 적가하며, 상기 온도에서 30분간 교반한다. 빙욕을 제거하고, 환경 온도에서 16시간동안 교반한다. EtOAc로 희석하고, 그 다음 1N HCl 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4를 거쳐 건조 및 진공 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 1:0, 4:1, 7:3 및 13:7 Hex-EtOAc를 용출제로 하여, 화합물 21a, 4-브로모메틸-N-메틸-벤젠설폰아미드(4-Bromomethyl-N-methyl-benzenesulfonamide)를 얻고 수율은 (1.5g, 71%)이다.
흐름도 21-2
Figure 112020027625749-pct00094
1,4-비스(브로모메틸)벤젠(1,4-bis (bromomethyl) benzene)(3.10g, 11.75mmol) 및 소듐메틸설피네이트(sodium methylsulfinate)(0.40g, 3.92mmol)를 DMF(5mL)에 용해시키고, 실온으로 냉각한 후 반응시키며, 80 oC로 6시간동안 온도를 높히고, 그 다음 물(20mL)을 그 중에 첨가하며, 에틸아세테이트(20mLХ3)로 추출한다. 감압하에서, 합병한 유기상은 무수황산나트륨을 거쳐 건조, 여과 및 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 2:1 페트롤륨에테르-EtOAc를 용출제로 하여, 화합물 21b 즉 백색 고체 1-(브로모메틸)-4-((메틸설폰)메틸)벤젠(1.4g, 60.0%)을 얻는다.
흐름도 21-3
Figure 112020027625749-pct00095
흐름도 21-3a
Figure 112020027625749-pct00096
5-히드록시인단논(화합물 1, 500.0mg, 3.4mmol) 및 3,5-디클로로벤즈알데하이드(650.0mg, 3.7 mol)를 함유하는 MeOH(20mL) 용액에 1N NaOH(10mL)를 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축한다. 잔여물을 H2O 및 에틸에테르로 세척한다. 여과지에 가압하여, 고체를 추가로 건조하여, 분말 생성물을 얻는다. 생성물인 화합물 21c는, (E)-2-(3,5-디클로로벤질리덴)-5-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온이고, 추가 정제 없이 사용할 수 있다(1.02g, 98%의 수율).
흐름도 21-3b
Figure 112020027625749-pct00097
(E)-2-(3,5-디클로로벤질리덴)-5-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온((E)-2-(3,5-dichlorobenzylidene)-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one)(0.45g, 1.47mmol) 및 K2CO3을 함유하는 아세톤(30mL) 혼합물에 2-(4-(브로모메틸)페닐)에틸아세테이트(ethyl 2-(4-(bromomethyl)phenyl)acetate)(0.43g, 1.67mmol)를 첨가한다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 회류시킨다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 물로 희석하고, 그 다음 침전을 거친 고체를 여과하여 수집한다. 미정제 침전 고체는 톨루엔으로 재결정하여, 생성물인 화합물 130a를 얻고, 그 다음 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용된다. 생성량은 0.45g(0.96mmol)이다.
흐름도 21-3c
Figure 112020027625749-pct00098
(E)-2-(4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)페닐)에틸아세테이트(화합물 130a, 0.12g, 0.25mmol)를 MeOH/THF(10mL, 1:1)에 용해시키고, 반응 혼합물에 1N LiOH 1.5mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다.
반응 완료 후, 감압하여 용매를 제거한다. 잔여물은 1N HCl로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 10:1 EtOAc-MeOH를 용출제로 하여, 생성물인 화합물 130을 얻는다. 생성량은 2.6mg(0.005mmol)이다.
Figure 112020027625749-pct00099
화합물 130, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.84(d, 1H), 7.49-7.48(d, 2H), 7.44-7.31(m, 6H), 7.06-7.03(m, 2H), 5.17(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.68(s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H18Cl2O4 452.06이고, 실측치는 475.0[M+Na]+이다.
화합물 122-124 및 126은 흐름도 21와 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112020027625749-pct00100
화합물 122, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.98-7.97(d, 2H), 7.81(s, 2H), 7.77-7.71(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.18-7.13(d, 1H), 5.37(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.23(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C24H18Cl2O4S 472.03이고, 실측치는 495.3 [M+Na]+이다.
Figure 112020027625749-pct00101
화합물 123, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.83-7.81(m, 4H), 7.76(d, 1H), 7.72-7.69(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.14(dd, 1H), 5.38(s, 2H), 4.13(s, 2H), 2.42(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C24H19Cl2NO4S 487.04이고, 실측치는 488.3 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00102
화합물 124, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.82(s, 2H), 7.76-7.73(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.54-7.42(m, 5H), 7.39(s, 1H), 7.18-7.14(d, 1H), 5.27(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.13(s, 2H), 2.92(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H20Cl2O4S 486.05이고, 실측치는 487.3 [M+H]+이다.
Figure 112020027625749-pct00103
화합물 126, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.01-7.96(m, 3H), 7.81-7.74(m, 4H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.16-7.12(d, 1H), 5.41(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.23(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C24H18ClFO4S 456.06이고, 실측치는 479.3 [M+Na]+이다.
22. 화합물 128-129 및 132
흐름도 22
Figure 112020027625749-pct00104
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 20, 100.0mg, 0.23mmol), DMAP(56.2mg, 0.46mmol), EDCI(52.9mg, 0.35mmol) 및 O-(테트라 하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(29.3mg, 0.25mmol)을 함유하는 DCM 혼합 용액을 밤새 교반한다. 반응 완료 후, NH4OH 및 DCM로 미정제 생성물을 추출한다. 합병한 유기물은 MgSO4를 거쳐 건조하고 농축한다. 실리카겔 캄럼에 의한 쾌속 칼럼 크로마토 그래피를 이용하여 미정제 생성물을 정제하고, 1:1 Hex-EtOAc를 용출제로 하여 화합물 128a(100.0mg, 81%의 수율)을 얻는다.
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)-N-((테트라 하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈아미드((E)-4-(((2-(3,5-dichlorobenzylidene)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy)methyl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzamide)(화합물 128a, 28.0mg, 0.05mmol)을 함유하는 혼합 용액에 2N HCl을 함유하는 에틸에테르(3mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완료 후, 농축 혼합물을 에틸에테르로 세척한다. 여과지에서 가압하고 고체를 추가로 건조하여, 생성물인 백색 분말 화합물 128(6.0mg, 26%의 수율)을 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00105
화합물 128, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.15(br, 1H), 7.81-7.74(m, 6H), 7.69(s, 1H), 7.57-7.55(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.14-7.11(d, 1H), 5.32(s, 2H), 4.12(s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H17Cl2NO4 453.05이고, 실측치는 454.3 [M+H]+이다.
화합물 129는 흐름도 20-3와 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112020027625749-pct00106
화합물 129, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.10-7.90(m, 5H), 7.75-7.72(d, 1H), 7.60-7.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.12-7.10(d, 1H), 5.34(s, 2H), 4.12(s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H16ClF3O4 472.07이고, 실측치는 473.1 [M+H]+이다.
화합물 132는 흐름도 12와 같은 방법으로 합성한다.
Figure 112020027625749-pct00107
화합물 132, 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.02-7.99(d, 2H), 7.80(s, 2H), 7.76-7.74(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.67-7.61(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.15-7.11(d, 1H), 5.37(s, 2H),4.11(s, 2H), 3.86(s, 3H). ESI-MS m/z계산치는 C25H18Cl2O4 452.06이고, 실측치는 453.0 [M+H]+이다.
23. 화합물 131
흐름도 23
Figure 112020027625749-pct00108
흐름도 23-1
Figure 112020027625749-pct00109
50℃에서, 4-히드록실벤젠메탄올(1.0g, 8.06mmol), 메틸브로모아세테이트(1.36g, 8.86mmol) 및 K2CO3(2.22g, 16.1mmol)를 함유하는 아세톤(30mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합 용액을 농축한다. 잔여물은 EA 및 H2O로 추출한다. 합병한 유기물은 MgSO4를 거쳐 건조하고 농축하여, 생성물 2-(4-(하이드록시메틸)페녹시)아세테이트(methyl 2-(4-(hydroxymethyl)phenoxy)acetate)(화합물 131a)를 얻고, 이는 추가로 정제하지 않는다(1.04g, 66%의 수율).
0℃에서, 2-(4-(하이드록시메틸)페녹시)아세테이트(화합물 131a, 1.04g, 5.3mmol)를 함유하는 DCM용액에 PBr3을 함유하는 에틸에테르 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하며, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고, EA 및 염수로 추출한다. 합병한 유기물은 MgSO4를 거쳐 건조하고 농축하여, 생성물 메틸 2-(4-(브로모메틸)페녹시)아세테이트(methyl 2-(4-(bromomethyl)phenoxy)acetate)(화합물 131b)를 얻고, 이는 추가로 정제하지 않는다(1.25g, 91%의 수율).
흐름도 23-2
Figure 112020027625749-pct00110
50℃에서, (E)-2-(3,5-디클로로벤질리덴)-5-히드록실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(100.0mg, 1.0mmol), 2-(4-(브로모메틸)페녹시)아세테이트(화합물 131b, 157.0mg, 1.0mmol) 및 K2CO3(141.0mg, 2.0mmol)을 함유하는 ACN(10mL) 혼합 용액을 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합 용액을 농축한다. 잔여물은 실리카겔 칼럼으로 정제하여(EA:Hex. =1:4), 생성물인 화합물 131c(171.0mg, 70%의 수율)를 얻는다.
흐름도 23-3
Figure 112020027625749-pct00111
(E)-2-(4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤젠옥시)아세테이트(화합물 131c, 100.0mg, 0.21mmol)를 함유하는 THF(3mL) 용액에 1N LiOH(1mL)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 반응 완료 후, 혼합 용액을 농축한다. 잔여물을 pH=4로 조절하고 여과한다. 에틸에테르 및 H2O로 세척하고 고체를 수집하여, 생성물인 화합물 131(4.0mg, 4%의 수율)을 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00112
화합물 131, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.81(s, 2H), 7.75-7.72(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43-7.41(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.11-7.09(d, 1H), 6.95-6.93(d, 2H), 5.17(s, 2H), 4.69(s, 2H), 4.12(s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C25H18Cl2O5 468.05이고, 실측치는 491.0 [M+Na]+이다.
24. 화합물 133
흐름도 24
Figure 112020027625749-pct00113
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(100.0mg, 0.23mmol)을 함유하는 THF/MeOH(2mL, 1:1) 공용매 용액에 NaBH4(50.0mg)를 첨가하고, 50℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0℃하에서 H2O로 퀀칭한다(2mL). 여과하여 백색 침전물을 얻고, H2O 및 에틸에테르로 세척한다. 여과지에 가압하여, 고체를 추가로 건조하여, 생성물인 백색 분말 화합물 133(20.0mg, 20%의 수율)을 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00114
화합물 133, 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.87-7.85(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.34-7.29(m, 3H), 6.98(s, 1H), 6.91-6.89(d, 1H), 6.71(s, 1H), 5.76-5.74(d, 1H), 5.41(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.84(s, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H18Cl2O4 440.06이고, 실측치는 463.0 [M+Na]+이다.
25. 화합물 134
흐름도 25
Figure 112020027625749-pct00115
(E)-4-(((2-(3,5-디클로로벤질리덴)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시)메틸)벤조산(100.0mg, 0.23mmol), 에티딘(ethidine)(86.5mg, 0.34mmol) 및 SiO2 (250.0mg)를 함유하는 톨루엔 혼합 용액에 DMF(1mL)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 SiO2를 제거한다. 여과액을 농축하고, 두꺼운 TLC 플레이트로 정제하여, 생성물인 화합물 134(6.0mg, 6%의 수율)를 얻는다.
Figure 112020027625749-pct00116
화합물 134, 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.04-8.01(d, 2H), 7.67-7.64(d, 1H), 7.56-7.53(d, 2H), 7.34(s, 1H), 7.25(s, 2H), 7.13-7.04(m, 2H), 5.26(s, 2H), 3.31-3.19(m, 2H), 3.15-3.13(m, 1H), 2.83-2.77(m, 2H). ESI-MS m/z계산치는 C24H18Cl2O4 440.06이고, 실측치는 441.0 [M+H]+이다.
B. 오토탁신 억제제 스크리닝 테스트
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 오토탁신 활성을 억제하는 효능을 가지고, 오토탁신 억제제로 사용할 수 있다. 환경 중 오토탁신의 활성을 억제하는 하나의 방법은 상기 환경에 유효량의 식(I)의 화합물을 투여하는 것이다. 하기 테스트를 참조하여, p-니트로페놀(p-nitrophenol)을 이용하여 오토탁신의 포스포디에스테라제 활성을 측정하고, 이는 오토탁신을 이용하여 비스(p-니트로페닐)포스페이트(bis-(p-nitrophenyl) phosphate)을 절단하는 황색 생성물이다. 화합물 샘플(10μl) 및 오토탁신(10μl)을 최종 체적이 200μl인 실험 완충액(assay buffer)(5 mM CaCl2, 50 mM Tris-HCl, pH9.0)에서 배양하고, 이는 비스-(p-니트로페닐)포스페이트(BNPP)를 함유하며, 37℃에서의 최종 농도가 3mM이다. 30분 후, 410nm에서의 반응 용액의 흡광도를 측정한다. 하기 방정식을 이용하여 각 테스트 대상(TA)(화합물 )의 억제 백분율을 계산한다.
억제% = (O.D.담체 - O.D.TA)/ O.D.담체Х100
오토탁신 효소에 대한 화합물의 억제율은 표 1에 나타낸 바와 같다.
화합물 번호 억제 화합물 번호 억제 화합물 번호 억제
화합물 5 A 화합물 45 B 화합물 93 B
화합물 6 C 화합물 46 B 화합물 96 B
화합물 7 B 화합물 47 B 화합물 100 C
화합물 8 C 화합물 50 B 화합물 99 C
화합물 9 C 화합물 52 B 화합물 101 C
화합물 10 C 화합물 51 A 화합물 102 B
화합물 11 B 화합물 53 A 화합물 110 B
화합물 12 A 화합물 56 C 화합물 117 C
화합물 13 A 화합물 57 A 화합물 118 C
화합물 14 A 화합물 58 A 화합물 119 B
화합물 15 B 화합물 59 B 화합물 120 A
화합물 16 B 화합물 60 B 화합물 121 C
화합물 17 A 화합물 61 B 화합물 122 C
화합물 18 B 화합물 62 A 화합물 123 C
화합물 19 A 화합물 68 A 화합물 124 C
화합물 20 A 화합물 69 C 화합물 125 A
화합물 21 A 화합물 70 A 화합물 126 C
화합물 26 C 화합물 71 B 화합물 127 B
화합물 27 C 화합물 72 B 화합물 128 B
화합물 28 C 화합물 77 B 화합물 129 B
화합물 32 C 화합물 81 B 화합물 130 A
화합물 33 B 화합물 85 A 화합물 131 A
화합물 34 B 화합물 88 A 화합물 132 C
화합물 38 C 화합물 89 B 화합물 133 B
화합물 44 C 화합물 92 B 화합물 134 A
A：30μM 시 억제율이 80%보다 크다.
B：30μM 시 억제율이 50%~80%이다.
C：30μM 시 억제율이 50%보다 작다.
C. 의약 제제
식(I)로 표시되는 화합물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.1 내지 99중량%의 수준으로 존재한다. 일부 구체적인 실시예에서, 식(I)로 표시되는 화합물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 1중량%의 수준으로 존재한다. 특정된 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 5중량%의 수준으로 존재한다. 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 10중량%의 수준으로 존재한다. 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 식(I)로 표시되는 화합물은 약학 조성물의 전체 중량을 기준으로 적어도 25중량%의 수준으로 존재한다.
특정 약학 조성물은 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구(예를 들어 피하, 정맥, 볼러스 주사, 근육 내 또는 동맥) 또는 경피 주사 투여하는 단일 조제량 제형이다. 제형의 실예로서 정제, 캐플릿, 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 카세제, 트로키제, 로젠지, 분산제, 좌제, 연고, 습포제(고약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 오약, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제), 젤, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하여 환자에게 복용 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형, 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 제형 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고체(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제제는 여러 투여 방식에 적합해야 한다. 구체적으로, 경구 투여는 본 발명의 화합물이 위장 내에서 분해되지 않게 보호하기 위해 장용피(enteric coatings)를 필요로 한다. 마찬가지로, 제제는 활성 성분을 작용 부위로 전달하도록 촉진하는 성분을 함유할 수 있다. 구체적으로, 화합물은 분해 효소로부터 화합물을 보호하고 순환계통에서의 수송을 촉진하며, 세포막을 가로 질러 세포 내 부위로의 전달을 실현하는 리포좀 제형으로 투여할 수 있다.
본 기술 분야의 통상의 기술자에게 있어서, 개시된 구체적인 실시예에 대해 다양한 수정 및 변화를 수행할 수 있는 것은 자명한 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 본 개시의 진정한 범위는 특허청구범위 및 그 등가물에 의해 결정된다.

Claims (10)

  1. 식(II)로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112022141883328-pct00142
    식(II)
    여기서,
    Figure 112022141883328-pct00118
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    n은 0 또는 1의 정수이며;
    G는 탄소이며;
    X는 -CH2이고;
    Figure 112022141883328-pct00143
    는 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로시클릴 알킬 고리이고,
    상기 치환기는
    할로겐,
    적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 알킬,
    적어도 하나의 할로겐으로 치환되는 아릴,
    -ORd1(여기서, Rd1은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -Rd1C(O)Rd3(여기서, Rd1은 산소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -C(O)ORd2(여기서, Rd2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -C(O)ORd2Rd3(여기서, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -NRd1C(O)NRd2Rd3(여기서, Rd1는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd2는 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -NRy1C(O)ORd2Rd3(여기서, Rd1은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -NRd1C(O)Rd2ORd3(여기서, Rd1은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -C(O)NRd1(Rd2Rd3)(여기서, Rd1은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -C(O)NRd1(Rd2ORd1)(여기서, Rd1은 수소, 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    -ORd2Rd3(여기서, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및
    -ORd2ORd3(여기서, Rd2는 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, Rd3은 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 아릴이며,
    Z는 -ORz1Rz3이거나(여기서, Rz1은 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rz3은 적어도 하나의 치환기로 치환되는 아릴이며, 상기 치환기는 할로겐, -RzaCOORzb, -ORzaCOORzb, -RzaSO2Rzb, -RzaSO2NRzbRzcRzd, -RzaC(O)NRzbRzcRzd, 및 -RzaC(O)NRzbSO2Rzc로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 또는
    Z는 -NRz1C(O)ORz2Rz3이며(여기서, Rz1은 수소이고, Rz2는 알킬이며, Rz3은 아릴임),
    여기서, Rza는 원자단이 없거나 또는 알킬이고, Rzb는 수소 또는 알킬이며, Rzc는 수소, 히드록실, 알킬, 아릴, 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 NRzbRzc는 질소 함유 헤테로시클릴 알킬 고리이고, Rzd는 원자단이 없거나 또는 설포닐알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    알킬은 C1-C20알킬인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    아릴은 C6-C10아릴인, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 표 A에 열거된 화합물 또는 그의 기하적 이성질체, 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
    표 A
    Figure 112022109243704-pct00122

    Figure 112022109243704-pct00123

    Figure 112022109243704-pct00124

    Figure 112022109243704-pct00125

    Figure 112022109243704-pct00139

    Figure 112022109243704-pct00138

    Figure 112022109243704-pct00128

    Figure 112022109243704-pct00129

    Figure 112022109243704-pct00140

    Figure 112022109243704-pct00141

    Figure 112022109243704-pct00132

    Figure 112022109243704-pct00133

    Figure 112022109243704-pct00134
  5. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증성 질병, 암, 비알콜성 지방간 또는 특발성 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립제, 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 접착제, 방부제, 완충제, 윤활제 및 유제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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