KR102504435B1 - 프라도플록사신을 함유하는 액체 조성물 - Google Patents
프라도플록사신을 함유하는 액체 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102504435B1 KR102504435B1 KR1020197023567A KR20197023567A KR102504435B1 KR 102504435 B1 KR102504435 B1 KR 102504435B1 KR 1020197023567 A KR1020197023567 A KR 1020197023567A KR 20197023567 A KR20197023567 A KR 20197023567A KR 102504435 B1 KR102504435 B1 KR 102504435B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- pradofloxacin
- liquid composition
- antioxidant
- gluconolactone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
본 발명은 수용액 중 프라도플록사신, 및 산화방지제로서 시트르산 또는 티오글리세롤을 포함하는 액체 형태로의 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 수용액 중 프라도플록사신, 및 산화방지제로서 시트르산 또는 티오글리세롤을 포함하는 액체 형태로의 약학 조성물에 관한 것이다.
용액의 화학적 안정성은 예를 들어 산화방지제를 사용하여 증가될 수 있다. 그에 따라 구성성분의 산화적 분해가 방지될 수 있다. 이는 또한 특히 해당되는 경우인 주사용 용액에서 관례적이다. 프라도플록사신은 일반적으로 산화에 민감한 것으로 알려져 있다.
또한, 프라도플록사신은 그의 용액으로부터 침전하는 경향을 갖는다. 이러한 과정은 때때로 매우 느리다. 따라서, 특정 프라도플록사신 용액이 저장 안정한지 여부를 결정하기에 용이하지 않고 시간 소모적이다.
이러한 문제점은 때때로 예를 들어 사용 직전에 재구성되는 동결 건조 생성물을 대신 선택함으로써 방지된다. 그러나 동결 건조 생성물은 실제로 취급하기에 어렵고, 흔히 재구성된 용액의 저장 수명이 단지 재구성 후 4 주 이하이거나 입자 형성 가능성의 결과로서 곧바로 폐기되어야 한다. 따라서, 즉시사용 (ready-to-use) 용액이 주사용 용액으로서 유리하다.
WO 99/29322 에도 기재되어 있는 바와 같이, 또한 적합한 양의 플루오로퀴놀론이 투여 후 혈청에 유입되는 것이 필요하다. 다시금, 이는 주사가능 플루오로퀴놀론 조성물으로의 문제는 아니며, 마찬가지로 해당 동물 종에 따라 좌우될 수 있다.
또한 고농도의 프라도플록사신을 허용하는 조성물을 갖는 것이 바람직하다. 동물에 대한 비경구 제형으로는 피하 (s.c.) 또는 근육내 (i.m.) 적용이 종종 바람직하다. s.c. 또는 i.m. 적용을 위한 부피는 부피에 있어서 확장될 수 없으며 주사 위치 당 10 ㎖ 미만의 주입 부피에 유리한 것이다. 따라서 프라도플록사신과 같은 활성 성분의 농도가 높아야 할 수 있다 (예를 들어 10 내지 30%).
따라서, 액체 주사가능 프라도플록사신 조성물이, 산화방지제에 의해 방지될 수 있는 변색을 나타낼 수 있다는 것이 발견되었다. 프라도플록사신의 산화를 방지할 뿐만 아니라 임의의 다른 원치 않는 효과도 갖지 않는 적합한 산화방지제를 발견하는 것이 어렵다는 것이 또한 발견되었다.
약학적 조건 하에 저장시 안정하며 입자 형성이 없고, 특히 프라도플록사신의 산화적 분해를 방지하며 저장 동안 용액의 색을 유지시키는, 잘 용인되며 양호한 혈청 반응속도 (kinetics) 를 갖는, 충분한 농도의 플루오로퀴놀론을 포함하는 프라도플록사신 함유 즉시사용 주사가능 조성물이 발견되었다.
따라서 본 발명은:
(a) 1 내지 30% (w/v) 의 프라도플록사신
(b) 1 내지 30% (w/v) 의 산
(c) 0.01 내지 1% (w/v) 의, 시트르산 및 티오글리세롤에서 선택되는 산화방지제
(d) 적절한 경우, 추가의 약학 보조제 및/또는 첨가제
(e) 및 용매로서 물
을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동물에서의 박테리아 감염 치료에 있어서의 상술한 액체 조성물의 용도에 관한 것이다.
플루오로퀴놀론 항생 프라도플록사신은, 하기 식의 8-시아노-1-시클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자바이시클로-[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (프라도플록사신) 으로서 WO 97/31001 에서 기재되어 있다:
용어 프라도플록사신은 그의 염, 히드레이트 및 염의 히드레이트를 포함한다.
광학 활성 프라도플록사신은 그의 라세미체 형태 또는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 순수 거울상이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물도 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 약학 목적을 위해 통상 사용되는 프라도플록사신은 S,S-피롤리디노-피페리딘 치환기를 갖는 이성질체이다.
적합한 염은 약학적으로 유용한 산 부가 염 및 염기성 염이다.
약학적으로 유용한 염은 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠보닉산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 산성 또는 염기성 이온 교환체에 결합할 수 있다. 언급될 수 있는 약학적으로 유용한 염기성 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염; 아연 염, 은 염 및 구아니디늄 염이다.
히드레이트는 플루오로퀴놀론 자체의 히드레이트 뿐만 아니라 그의 염의 히드레이트도 의미한다. 언급될 수 있는 특정 예는 안정한 프라도플록사신 트리히드레이트 (WO 2005/097789 참조) 이다. 바람직한 구현예에 따르면 프라도플록사신 트리히드레이트는 본 발명에 따른 액체 조성물의 제조에 사용된다.
고체인 프라도플록사신은, 특정 환경 하에, 다양한 결정 변형을 형성할 수 있다; WO 00/31076 (결정 변형 B), WO 00/31075 (결정 변형 A), WO 00/52010 (결정 변형 C), WO 00/52010 (결정 변형 D), WO 00/31077 (세미 히드로클로라이드) 참조. 프라도플록사신 무수화물의 결정 형태 중, 변형 B 가 바람직하다.
본 발명의 액체 조성물은 3 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 25%, 보다 바람직하게는 15 내지 25% 의 농도로 프라도플록사신을 함유한다.
추가 구현예에 따르면 본 발명의 액체 조성물은 5 내지 15%, 바람직하게는 10 내지 15% 의 농도로 프라도플록사신을 함유한다. 이러한 추가 구현예는 중간 체중을 갖는 동물, 예를 들어 치료시 대략 100 kg 이하의 체중을 갖는 동물에게 바람직하다. 대략 100 kg 초과의 체중을 갖는 동물의 경우, 플루오로퀴놀론은 전형적으로 5 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 25%, 특히 바람직하게는 15 내지 25% 의 양으로 이용된다. 다르게 나타내지 않는 한, 백분율로의 데이터는 각각의 경우 w/v (즉, g/100 ㎖ (용액) 으로) 로서 제공되며 - 염 또는 히드레이트의 경우 - 순수 프라도플록사신의 함량이 나타내어지도록 계산된다.
본 발명의 조성물은 약간 적당히 산성이어야 한다. 전형적으로 이들은 pH 5 이하, 바람직하게는 pH 2 내지 4.8, 보다 바람직하게는 pH 3 내지 4.8 을 갖는다.
원칙적으로, 광범위한 산을 사용하여 본 액체 조성물의 pH 를 조정할 수 있다. 그러나, 당업계에서 전형적으로 사용되는 일부 산이 바람직하지 않은 효과, 특히 프라도플록사신의 침전을 초래한다는 것이 발견되었다. 하기 산은 단지 저농도의 활성 성분만을 허용하는 것으로 발견되었으며 따라서 본 발명의 조성물에 바람직하지 않다: 아스파르트산, 글루탐산, 시트르산, 타르타르산 또는 염산.
본 발명에 따라 바람직하게 사용될 수 있는 산은: 아세트산, 글루콘산, 글루코노락톤, 메탄술폰산, 락트산, 인산 또는 프로피온산이다. 글루콘산 또는 글루코노락톤 및 메탄술폰산이 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물 중 상술한 산의 농도는 1 내지 30% (w/v), 바람직하게는 5 내지 20% (w/v), 보다 바람직하게는 5 내지 15% (w/v) 이다.
글루코노락톤은 특히 글루코노 델타-락톤을 의미한다. 화학적 평형으로서 확립된 락톤 형태와 산 형태 사이에 균형과 함께, 물의 존재 하에 글루코노 델타-락톤이 글루콘산으로 가수분해된다. 고농도의 물, 열 및 높은 pH 는 평형을 글루콘산 쪽으로 이동시킨다.
산화로부터 프라도플록사신을 보호하기 위해, 산화방지제가 필요하다. 산화방지제 없이는, 황색 용액의 색이 갈색을 띄거나 심지어 갈색으로 변하고, 결정이 발생하며 가능하게는 분해 산물이 프라도플록사신 형태를 형성한다. 많은 산화방지제가 산화로부터 프라도플록사신을 보호하기에 적합하지 않다는 것이 발견되었는데, 예를 들어 소듐 디술파이트, 글루타티온, 타르타르산 또는 아스코르브산은, 이들이 변색을 방지할 수 없거나, 용액 중에 입자 또는 분해 산물의 형성을 초래하므로 적합하지 않다. 본 발명의 조성물 중 산화방지제는 시트르산 및 티오글리세롤에서 선택되고, 시트르산이 바람직하다. 바람직한 티오글리세롤은 1-티오글리세롤이다. 조성물 중 산화방지제의 농도는 0.01 내지 1% (w/v), 바람직하게는 0.05 내지 0.5% (w/v), 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.3% (w/v) 이다.
다른 산화방지제는 조성물의 변색 방지에 있어서 덜 효과적이거나 심지어 효과가 없는 것으로 발견되었다.
액체 조성물은 용매로서 물을 함유한다. 한 구현예에 따르면, 물은 유일한 용매이다. 추가 구현예에 따르면, 물-혼화성 물질이 조용매로서 첨가될 수 있으며, 언급될 수 있는 그의 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 용인된 알코올 예컨대 에탄올, 벤질 알코올 또는 n-부탄올, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜, 글리코푸롤, 디메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 이소프로필리덴 글리세롤, 또는 글리세린 포르말이다. 바람직한 조용매는 에탄올, 벤질 알코올 또는 n-부탄올이다. 하나 초과의 조용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 통상 조용매는 50% 이하, 바람직하게는 1 내지 30%, 특히 바람직하게는 5 - 20% 의 농도로 존재한다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 액체 조성물은 물 또는 물-혼화성 물질 외에, 또한 용매로서 에멀션 형태의 오일을 함유할 수 있다. 이들 중에서, 언급될 수 있는 물질은 식물성, 동물성 및 합성 오일 예컨대 면실유, 참깨유, 대두유, C12-C18 의 사슬 길이를 갖는 중간 사슬 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 옥타노에이트/데카노에이트 또는 파라핀이다.
본 액체 조성물에서 용매는 통상 약 98 내지 35%, 98 내지 40%, 또는 98 내지 45%, 바람직하게는 약 90 내지 60%, 또는 대안적인 바람직한 구현예에서 약 95 내지 75%, 또는 특히 바람직하게는 80 내지 60%, 또는 대안적인 특히 바람직한 구현예에서 94 내지 80% 의 농도로 이용된다. 백분율로의 데이터는 각각의 경우 w/v 로서 제공된다.
액체 조성물은 보존제, 예를 들어 지방족 알코올 예컨대 벤질 알코올, 에탄올, n-부탄올, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올, 파라-히드록시벤조익 에스테르 (특히 메틸 및 프로필 에스테르), 카르복실산, 예컨대 소르브산, 벤조산, 락트산 또는 프로피온산의 염 또는 유리산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드를 함유할 수 있다. 약학 분야에서 사용되는 전형적인 농도 (당업자에게 공지된) 는 일반적으로 0.01 내지 30% (w/v) 범위이다. 에탄올에 대해, 바람직한 농도는 10 내지 30% (w/v), 특히 바람직하게는 15 내지 25% (w/v) 이다. 부탄올에 대해, 바람직한 농도는 0.1 내지 10% w/v, 바람직하게는 1 내지 5% (w/v) 이다. 에탄올 또는 부탄올 외의 보존제에 대해, 바람직한 농도 범위는 0.01 내지 5% (w/v) 이다.
제형 유형 및 투여 형태에 따라, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가의 관례적인, 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 아쥬반트를 함유할 수 있다. 언급될 수 있는 예는 하기의 것이다:
유화제, 특히 유액에 대해, 예를 들어 Tween80 (폴리소르베이트 80), CremophorEL (폴리에톡실화 피마자유), Solutol HS15 (Macrogol 15 히드록시스테아레이트) 또는 Poloxamer188 (폴록사머는 에틸렌 옥시드 및 메틸옥시란의 블록 공중합체에 대한 국제적 비-상품명임). 등삼투압제 (Iso-osmotics), 예를 들어 소듐 클로라이드, 글루코오스 또는 글리세롤.
플루오로퀴놀론에 추가로, 본 발명에 따른 조성물은 추가의 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 플루오로퀴놀론은 또한 예를 들어 특히 NSAID (비스테로이드성 항염증 물질 (nonsteroidal antiinflammatory substances)) 로서 공지되는 진통제와 조합으로 이용될 수 있다. 이러한 NSAID 는 예를 들어: 멜록시캄, 플루닉신, 케토프로펜, 카르프로펜, 메타미졸 또는 (아세틸)살리실산일 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 성분을 수성상에 용해함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 산을 먼저 물에 용해한 다음, 산화방지제, 이후 프라도플록사신, 그리고 - 해당되는 경우 - 다른 성분을 첨가하여 용액을 형성한다. 대안적으로, 산화방지제를 물에 먼저 용해한 다음, 프라도플록사신 및 해당되는 경우 다른 성분을 프라도플록사신 이후, 또는 프라도플록사신과 함께 첨가하여 용액을 형성한다. 또 다른 제조 방식은, 모든 성분을 수성상에 한번에 첨가하고 이들을 1 단계에서 모두 용해하는 것이다.
산화에 대한 프라도플록사신의 최상의 보호를 보장하기 위해, 생산은 불활성 기체 조건 하에 수행될 수 있어, 예를 들어 질소 또는 아르곤 에어레이션이 용액 생산 동안 적용될 수 있다. 바람직하게는 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체가 프라도플록사신 첨가 전에 수성상에 적용된다.
용액은 예를 들어 여과에 의해 멸균된다. 그런 다음, 조성물은 적절한 1 차 패키징 용기에 충전될 수 있다. 임의로는, 이러한 과정의 하나 이상의 단계는 불활성 기체 분위기 하에, 예를 들어 질소를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 40℃ 이하의 승온에서도 매우 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약학 제제는 인간 및 동물에서 사용하기에 적합하다. 이들은 바람직하게는 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 실험용 동물 및 애완동물에 있어서의 동물 양육 및 동물 축산에 이용된다.
가축 및 육종 동물은 포유동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 모피 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 라쿤 및 조류, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 및 가정용 사육 및 동물원에서 기르기 위한 새 종류를 포함한다.
실험실 및 실험용 동물은 마우스, 랫트, 기니피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
애완동물은 토끼, 햄스터, 기니피그, 마우스, 말, 파충류, 적합한 새 종류, 개 및 고양이를 포함한다.
한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 액체 조성물은 애완동물에서 이용될 수 있으며, 바람직하게는 이들은 고양이 또는 개에서 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면 본 발명의 조성물은 가축 예컨대 소, 양, 돼지, 염소, 말 및 버팔로에서 이용된다. 특히 바람직한 가축은 소 및 돼지이다.
따라서, 한 특히 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 소에서 이용된다.
추가로 특히 바람직한 구현예에 따르면 본 발명의 조성물은 돼지에서 이용된다.
투여는 예방적으로 또는 치료적으로 이루어질 수 있다.
원칙적으로 본원에 기재된 조성물은 상이한 경로를 통해 표적 유기체에 투여될 수 있다. 그러나 바람직하게는, 이들은 특히 주사에 의해 비경구로 (예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 유방내, 복강내) 투여될 수 있다. 피하 또는 근육내 주사가 바람직하다.
전형적인 투약량은 약 5 내지 20 mg/kg (표적 동물) 의 범위이다. 치료 계획에 관하여, 1 적용이 충분할 수 있으나 환경 및 질환에 따라 2 일 이상의 적용이 필요할 수 있다. 통상 적용은 연속일로 실시된다.
본 발명에 따른 의약은 활성 물질의 양호한 가용성 및 약학적 관련 저장 조건에서 양호한 화학적 및 물리적 안정성에 의해 구별된다. 더욱이, 이들은 특히 비경구 투여시, 동물에서 양호한 내성 및 적합한 혈청 반응속도를 갖는다.
실시예
모든 실험에서의 백분율은 % (w/v) 로서 제공된다. 모든 실시예에서 pH 값은 필요량의 산 ("q.s." 로서 표시됨) 으로 pH 4.4 내지 4.8 로 조정된다.
실시예
1
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (7 내지 13%) 글루코노락톤
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
2
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (7 내지 13%) 글루코노락톤
0.3% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
3
10% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (4 내지 8%) 글루코노락톤
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
4
5% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (1 내지 5%) 글루코노락톤
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
5
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (7 내지 13%) 글루코노락톤
0.1% 티오글리세롤
100% 까지 첨가 물
실시예
6
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (7 내지 13%) 글루코노락톤
0.3% 티오글리세롤
100% 까지 첨가 물
실시예
7
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (7 내지 13%) 글루코노락톤
0.1% 시트르산
0.1% 티오글리세롤
100% 까지 첨가 물
실시예
8
20% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (3 내지 5%) 메탄술폰산
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
9
15% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (2 내지 4%) 메탄술폰산
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
실시예
10
5% 프라도플록사신 (22.73% 프라도플록사신 트리히드레이트로서 사용)
q.s. (0.5 내지 2%) 메탄술폰산
0.1% 시트르산
100% 까지 첨가 물
안정성 시험:
1. 색:
제형을 상이한 온도에서 저장하였다. 각 용액의 색을 시각적으로 관찰하고, 문서화를 위해 사진찍었다:
표 1
* 유사한 조성물은 0.05, 0.1 또는 0.15% (w/v) 의 각 산화방지제를 가졌음.
2. 저장 안정성 (
HPLC
):
산화방지제로서 시트르산 또는 티오글리세롤을 갖는 제형을 제조하여, 승온에서 저장하고 HPLC 에 의해 분석하였다 (프라도플록사신 및 부산물의 함량).
표 2: 실시예 1 에 대한 결과 (0.1% 시트르산)
NK = 명시되지 않은 불순물 (a.i. 에 대한 %); RT = 유지 시간 (분)
실시예 1 에 따라 제조된 제형은 시트르산 및 프라도플록사신 함량에 관하여 안정하게 남아 있다. 8 주 후 프라도플록사신 농도의 변화는 분석 방법의 허용 오차 (tolerance) 내에 있으며, 8 주 후 농도는 충분히 의도된 사양 내에 있다. 그러나, 낮은 수준의 불순물이 8 주 후 40℃ 에서 발견될 수 있다. 40℃ 에서 저장한 제형은 황색으로 남아 있으며 색이 변화하지 않아 (변색 없음), 선택된 산화방지제의 적합성을 나타낸다.
표 3: 실시예 5 에 대한 결과 (0.1% 티오글리세롤)
NK = 명시되지 않은 불순물 (a.i. 에 대한 %); RT = 유지 시간 (분)
"티오글리세롤 2" = 티오글리세롤의 산화 산물
실시예 5 에 따라 제조된 제형은 프라도플록사신의 함량에 관하여 안정하게 남아 있으나 산화방지제에 대해 예상된 바와 같이 티오글리세롤 1 이 0.1% 에서 0.02% 로 감소함을 나타낸다. 낮은 수준에서의 불순물이 8 주 후 40℃ 에서 발견될 수 있다. 40℃ 에서 저장한 제형은 황색으로 남아 있으며 색이 변화하지 않아 (변색 없음), 선택된 산화방지제의 적합성을 나타낸다.
Claims (15)
- 하기를 포함하고, 3 내지 4.8 의 pH 를 갖는, 액체 조성물:
(a) 10 내지 25% (w/v) 의 프라도플록사신
(b) 5 내지 20% (w/v) 의, 아세트산, 글루콘산, 글루코노락톤 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 산
(c) 0.05 내지 0.5% (w/v) 의, 시트르산 및 티오글리세롤에서 선택되는 산화방지제
(d) 적절한 경우, 추가의 약학 보조제 및/또는 첨가제
(e) 및 용매로서의 물. - 제 1 항에 있어서, 산화방지제가 시트르산인 액체 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 산화방지제가 티오글리세롤인 액체 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 산화방지제가 0.05 내지 0.3% (w/v) 의 농도로 존재하는 액체 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 글루콘산, 글루코노락톤 및 메탄술폰산으로 이루어지는 군에서 선택되는 액체 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 글루콘산 또는 글루코노락톤인 액체 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 용액인 액체 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능 약제로서 사용하기 위한 액체 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 동물에서의 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 액체 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 산화방지제가 0.05 내지 0.3% (w/v) 의 농도로 존재하는 액체 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 산이 글루콘산 또는 글루코노락톤인 액체 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 용액인 액체 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 산화방지제가 0.05 내지 0.3% (w/v) 의 농도로 존재하는 액체 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 산이 글루콘산 또는 글루코노락톤인 액체 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 용액인 액체 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17155885 | 2017-02-13 | ||
| EP17155885.1 | 2017-02-13 | ||
| PCT/EP2018/053176 WO2018146194A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-02-08 | Liquid composition containing pradofloxacin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190112733A KR20190112733A (ko) | 2019-10-07 |
| KR102504435B1 true KR102504435B1 (ko) | 2023-02-27 |
Family
ID=58043920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197023567A KR102504435B1 (ko) | 2017-02-13 | 2018-02-08 | 프라도플록사신을 함유하는 액체 조성물 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10780168B2 (ko) |
| EP (1) | EP3579820B1 (ko) |
| JP (1) | JP7257322B2 (ko) |
| KR (1) | KR102504435B1 (ko) |
| CN (1) | CN110248643B (ko) |
| AR (1) | AR111032A1 (ko) |
| AU (1) | AU2018217931B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019016543A2 (ko) |
| CA (1) | CA3053211A1 (ko) |
| CL (1) | CL2019002283A1 (ko) |
| CO (1) | CO2019008677A2 (ko) |
| CR (1) | CR20190370A (ko) |
| DO (1) | DOP2019000207A (ko) |
| ES (1) | ES2886088T3 (ko) |
| IL (1) | IL268329B (ko) |
| MX (1) | MX2019009572A (ko) |
| PE (1) | PE20191462A1 (ko) |
| PH (1) | PH12019501946A1 (ko) |
| RU (1) | RU2019128568A (ko) |
| SG (1) | SG11201907073TA (ko) |
| TW (1) | TWI778017B (ko) |
| UA (1) | UA124124C2 (ko) |
| UY (1) | UY37603A (ko) |
| WO (1) | WO2018146194A1 (ko) |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK284412B6 (sk) * | 1995-12-21 | 2005-03-04 | Pfizer Inc. | Vodný farmaceutický roztok vhodný na injekčné podávanie hostiteľovi |
| BR9707606B1 (pt) | 1996-02-23 | 2010-08-10 | ácidos 8-ciano-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4.3.0) nonan-8-il)-6-flúor-1,4-diidro-4-oxo-3-quinolinocarbo xìlicos, bem como medicamentos que os compreendem. | |
| ID21415A (id) * | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Upjohn Co | Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon |
| DE19854355A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854356A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854357A1 (de) | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| JP4373649B2 (ja) | 2002-08-01 | 2009-11-25 | ロート製薬株式会社 | 経口用液剤 |
| DE102004015981A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| ES2393785T3 (es) | 2004-05-11 | 2012-12-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Remedios para hiperfenilalaninemia sensible a BH4 |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| AU2012202013A1 (en) | 2004-12-09 | 2012-05-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Medicament for hygienic application inside the ear |
| JP4921750B2 (ja) | 2005-09-14 | 2012-04-25 | 株式会社日本点眼薬研究所 | ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 |
| DE102006010643A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010642A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| GB0615108D0 (en) | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| JP5624281B2 (ja) * | 2009-04-21 | 2014-11-12 | 東亜薬品株式会社 | 光安定性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤 |
| CN103830240B (zh) * | 2012-11-27 | 2016-07-06 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 一种氟喹诺酮药物组合物 |
| CN102988286A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-03-27 | 江苏恒丰强生物技术有限公司 | 一种恩诺沙星注射液 |
| US10071069B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-09-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a COMT inhibitor and method of administration thereof |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
-
2018
- 2018-02-08 SG SG11201907073TA patent/SG11201907073TA/en unknown
- 2018-02-08 CA CA3053211A patent/CA3053211A1/en active Pending
- 2018-02-08 AU AU2018217931A patent/AU2018217931B2/en active Active
- 2018-02-08 MX MX2019009572A patent/MX2019009572A/es unknown
- 2018-02-08 CR CR20190370A patent/CR20190370A/es unknown
- 2018-02-08 UA UAA201909560A patent/UA124124C2/uk unknown
- 2018-02-08 BR BR112019016543-6A patent/BR112019016543A2/pt active Search and Examination
- 2018-02-08 EP EP18702736.2A patent/EP3579820B1/en active Active
- 2018-02-08 ES ES18702736T patent/ES2886088T3/es active Active
- 2018-02-08 US US16/484,670 patent/US10780168B2/en active Active
- 2018-02-08 CN CN201880011402.8A patent/CN110248643B/zh active Active
- 2018-02-08 KR KR1020197023567A patent/KR102504435B1/ko active IP Right Grant
- 2018-02-08 JP JP2019543005A patent/JP7257322B2/ja active Active
- 2018-02-08 WO PCT/EP2018/053176 patent/WO2018146194A1/en active Application Filing
- 2018-02-08 RU RU2019128568A patent/RU2019128568A/ru unknown
- 2018-02-08 PE PE2019001572A patent/PE20191462A1/es unknown
- 2018-02-09 TW TW107104598A patent/TWI778017B/zh active
- 2018-02-09 UY UY0001037603A patent/UY37603A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-02-09 AR ARP180100319A patent/AR111032A1/es unknown
-
2019
- 2019-07-29 IL IL268329A patent/IL268329B/en unknown
- 2019-08-09 CO CONC2019/0008677A patent/CO2019008677A2/es unknown
- 2019-08-12 CL CL2019002283A patent/CL2019002283A1/es unknown
- 2019-08-13 DO DO2019000207A patent/DOP2019000207A/es unknown
- 2019-08-22 PH PH12019501946A patent/PH12019501946A1/en unknown
-
2020
- 2020-08-20 US US16/998,390 patent/US11617792B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8231903B2 (en) | Controlled release system | |
| RU2527327C2 (ru) | Лекарственные средства, содержащие фторхинолоны | |
| CA2644981C (en) | Pharmaceutical formulation comprising fluoroquinolones | |
| KR102504435B1 (ko) | 프라도플록사신을 함유하는 액체 조성물 | |
| WO2019226058A1 (en) | Medicinal product containing improved stability water solution of methisoprinol | |
| MX2014008172A (es) | Composicion farmaceutica que comprende cloruro de isometamidium en solucion para el tratamiento de la tripanosomiasis en animales. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |