KR102494613B1 - 단백뇨의 치료 - Google Patents
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Abstract
신장병, 예를 들어 신증후군의 치료 방법에 사용하기 위한 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신장병, 특히 단백뇨성 신장병, 예를 들어 신증후군의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
사구체 손상의 특징인 단백뇨는 소변검사시 통상적으로 발견되며 그 자체로 말기 신장병, 심혈관 기원의 조기 사망, 및 당뇨병 환자의 허혈성 뇌졸중에 대한 강하고 독립적이며 변경가능한 위험 요인이다. 최근의 진보에도 불구하고 불응성 단백뇨는 임상적 실행에서 계속해서 도전이 되고 있다. 사구체 손상을 개선시키고 단백질뇨의 관해를 유도하기 위해 보다 유효한 양식을 개발하는 것이 필수적이다. 최근의 증거는 단백뇨의 치료를 위한 신규의 표적으로서 멜라노코르틴 시스템을 가리킨다.
막성 신장병증(MN)은 성인 신증후군의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 환자의 1/3은 자발적 관해로 우수한 예후를 갖는다. 그렇기는 하지만, 나머지의 대략 50%는 변화없는 질병 상태를 나타내는 반면, 50%는 ESRD(말기 신장병) 및 투석으로 진행한다. 신증후군은 단백뇨, 부종, 저알부민혈증 및 고지질혈증을 특징으로 하는 사구체 질병이다. 대부분의 MN 사례는 특발성이며, 상기 질병의 근원 기전은 여전히 대부분 알려져 있지 않다. 치료는 관행에 따라 비특이적이며, 종종 소염 작용을 갖는 스테로이드를 포함하고, 때때로 세포독성제가 병용된다. 이들 약물은 다수의 조직에 영향을 주어, 세포독성 효과, 골다공증, 부신부전, 고혈압, 소화성 궤양, 및 글루코스 불내성 및 감염의 증가된 위험을 야기한다. 따라서, 보다 유효하고 특이적인 치료 옵션이 필요하다.
멜라노코르틴 시스템은 멜라닌생성, 스트레스 반응, 염증, 면역조절 및 부신피질 스테로이드생성을 포함한 다양한 생리학적 기능의 항상성 조절에 필수적인 역할을 하는 신경펩티드성 및 면역내분비 신호전달 경로의 한 세트이다. 상기는 5개의 G 단백질-결합된 멜라노코르틴 수용체: 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R) 내지 MC5R; 펩티드 리간드: α,β,γ-멜라닌세포 자극 호르몬(α,β,γ-MSH), 전방 뇌하수체에 의해 분비되는 부신피질자극호르몬(ACTH); 및 내인성 길항제(antagonist)를 포함한 다수의 성분들로 이루어진다. 멜라노코르틴 시스템의 생물학적 기능은, 별개의 조직 분포를 갖고 상이한 신호전달을 운반하며 상이한 기관계에서 다양한 생물학적 활성을 발휘하는 상기 5개의 멜라노코르틴 수용체(MCR)에 의해 매개된다.
부신피질자극호르몬(ACTH)은 내인성 펩티드 호르몬이며 모든 멜라노코르틴 수용체 1 내지 5(MC1-5R)에 대한 작용제이고, 이들 중에서 MC2R은 ACTH에 특이적으로 결합하며; 스테로이드생성은 오직 ACTH에 의해서만 촉발되고 부신피질에서 MC2R을 통해 매개된다. 알파-멜라닌세포 자극 호르몬(αMSH)은 작은 내인성 펩티드 호르몬이며, ACTH와 구조적으로 관련되고, MC2R을 제외한 모든 MCR과 결합한다. 피부 중 멜라닌세포에 의해 풍부하게 발현되는 MC1R은 멜라닌생성에 핵심적인 조절점이며 모발 색상을 결정한다.
ACTH 또는 비-스테로이드생성 멜라노코르틴 펩티드의 사용에 의한 멜라노코르틴 치료법은 실험적인 사구체 질병에서 단백뇨 및 사구체 손상을 약화시키며 다양한 사구체병증, 심지어 스테로이드에 내성인 사구체병증, 예를 들어 막성 신장병증(MN), 최소 변화 질병(MCD), 국소 분절 사구체경화증(FSGS) 및 IgA 신장병증이 있는 환자에서 신증후군의 관해를 유도한다. 근원 기전은 여전히 규정이 어렵지만, 멜라노코르틴 1 수용체(MC1R)의 역할이 연루되었으며 MC1R은 인간 신장 피질 및 다리세포를 포함한 특정한 신장세포 유형에서 고도로 특이적으로 발현된다(Lindskog et al. 2010). 그러나, 최근의 연구는 또한 우성-음성 MC1R 돌연변이를 갖는 환자에서 ACTH 단일요법 및 NDP-αMSH([Nle4, D-Phe7]-αMSH)의 효과를 발견하였으며, 이는 또한 MC1R-눌(null) 마우스에서, 및 시험관내 MC1R-눌 및 야생형 마우스로부터 유래된 1차 다리세포에서 확인되었다. 따라서 멜라노코르틴 신호전달의 항-단백뇨 효과는 스테로이드생성-독립적이고 MC1R-불필요한 것으로 보이며, 상기 멜라노코르틴 효과는 적어도 부분적으로, 모든 단백뇨 신장병에 공통인 발병 경로를 표적으로 할 수도 있을 것이다. 다리세포(podocyte)는 사구체 투과성 및 선택성을 조절하는 사구체 여과 장벽의 중요한 성분이며 다양한 사구체 질병에서 심각한 단백뇨의 원인이 되는 주요 장본인인 것으로 간주된다. 멜라노코르틴 치료법의 이로운 효과는 다리세포에 대한 직접적인 작용에 기인하는 듯하다(Qiao et al. 2016).
따라서, 어떤 멜라노코르틴 작용제 및 어떤 관련된 표적이 신장병과 같은 단백뇨 질환의 치료에 유용한 후보로서 존재할 것인지를 예측하는 것은 현재 가능하지 않다.
멜라노코르틴 수용체에 대한 활성을 갖는 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체가 WO 2007/141343에 개시되어 있다. 상기와 같은 화합물의 일례는 소염성 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로, 상기는 처음에 MC1R에 결합하는 것으로 입증되었고(WO 2007/141343) 나중에 정규 cAMP 생성을 유발하지 않지만(따라서 MC1R-유도된 멜라닌생성이 없는) 대신에 ERK1/2-인산화 및 Ca2+ 동원을 포함한 대체 경로를 유도하는 것으로 보이는, 수용체 MC1R 및 MC3R에서의 편향된(biased) 이중 작용제로서 식별되었다(Montero-Melendez et al. 2015).
본 발명자들은 페닐 피롤 아미노구아니딘 유도체 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)가 비히클에 비해 알부민 배출율 및 FRAlb(분획 알부민 배출)의 현저한 감소로서 측정된 바와 같이, 신장병증 모델인 수동 히만 신염(Passive Heymann Nephritis)에서 단백뇨를 현저하게 감소시키고; 또한 ACTH(1-24)에 의한 치료에 비해 현저하게 더 높은 GFR(사구체 여과율; 크레아티닌 제거) 및 현저하게 감소된 FRAlb을 가짐을 발견하였다. 이는 AP1189 및 관련 화합물이 단백뇨성 신장병의 개선된 치료를 위한 후보임을 의미한다.
본 개시내용의 하나의 태양은 신장병의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 토우토머(tautomer) 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태(racemic form), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식들에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 C4-6-알카디에닐, 임의로 치환된 C2-6-알키닐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 C2-6-알케닐옥시, 카복시, 임의로 치환된 C1-6-알콕시카보닐, 임의로 치환된 C1-6-알킬카보닐, 포르밀, C1-6-알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 아릴아미노, 아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노, 카바모일, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, C1-6-알킬카보닐아미노, 아미노-C1-6-알킬-카보닐아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-카보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카브아미도, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노설포닐, 니트로, 임의로 치환된 C1-6-알킬티오 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 질소-결합된 C1-6-알킬은 하이드록시, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노, 카복시, C1-6-알킬카보닐아미노, 할로겐, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬-설포닐-아미노 또는 구아니딘으로 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 C4-6-알칸디에닐, 임의로 치환된 C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C1-6-알콕시카보닐, 임의로 치환된 C1-6-알킬카보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐 및 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7이 함께 5- 또는 6-원 질소-함유 고리를 형성할 수 있다.
또한 본 개시내용의 하나의 태양은 신장병의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 II]
또한 본 개시내용의 하나의 태양은 신장병의 치료에 사용하기 위한 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 실시태양에서 상기 신장병은 단백뇨와 함께 나타나는 신장병이다.
하나의 실시태양에서 상기 신장병은 사구체 질병, 예를 들어 사구체의 다리세포에서 발병하는 질병이다.
하나의 실시태양에서 상기 신장병은 신증후군(사구체신증), 예를 들어 1차 신증후군 또는 2차 신증후군이다.
정의
본 발명의 상황에서 "약학적으로 허용 가능한 유도체"란 용어는 환자에게 유해하지 않은 염을 가리키는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기와 같은 염은 약학적으로 허용 가능한 염기 또는 산부가염뿐만 아니라 약학적으로 허용 가능한 금속염, 암모늄염 및 알킬화된 암모늄염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유도체는 활성 화합물 또는 화합물의 결정 형태로 생물학적으로 대사될 수 있는 화합물의 에스테르 및 전구약물 또는 다른 전구체를 추가로 포함한다.
"산부가염"이란 용어는 환자에게 유해하지 않은 염을 가리키는 "약학적으로 허용 가능한 산부가염"을 포함하고자 한다. 산부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 전형적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 전형적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 말미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산부가염의 추가적인 예는 본 명세서에 참고로 인용된 문헌[J. Pharm. Sci. 66, 2, (1977)]에 나열된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 화합물의 "치료 유효량"이란 용어는 주어진 질병 또는 질환 및 그의 합병증의 임상 증상(clinical manifestation)의 치유, 경감, 예방, 위험성 감소, 또는 부분적인 정지에 충분한 양을 지칭한다. 이를 수행하기에 적합한 양을 "치료 유효량"으로서 정의한다. 각각의 목적에 유효한 양은 질병 또는 손상의 중증도뿐만 아니라 피실험자의 체중 및 일반적인 상태에 따라 변할 것이다. 적합한 투여량의 측정은 값의 행렬을 작성하고 상기 행렬 중의 상이한 점들을 시험함으로써 통상적인 실험을 사용하여 성취될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사나 수의학자의 통상적인 기술내에 있음을 알 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "치료" 및 "치료하는"이란 용어는 병, 질병 또는 질환에 대항할 목적으로 환자를 관리하고 돌봄을 지칭한다. 상기 용어는 환자가 앓고 있는 주어진 병에 대한 전체 치료 범위를 포함하고자 한다. 상기 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다. 그러나 동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지의 치료도 또한 본 발명의 상황의 범위내에 있다. 상기 치료되는 환자는 다양한 연령을 가질 수 있다.
도 1: 시험 화합물 1(AP1189; ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로 처리된 래트는 대조용 래트(비히클)에 비해 28일 및 42일째에 단백뇨의 현저한 감소를 갖는다. 대조용 래트는 모든 시점에서 변화없는 알부민 배출을 유지한 반면, 시험 화합물 1로 처리된 래트는 28일째에 31±8%의 알부민 배출율 감소 및 482일째에 48±10%의 알부민 배출율 감소를 나타낸다. 상세한 내용에 대해서는 실시예를 참조하시오.
도 2a) 시험 화합물 1(AP1189; ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로 처리된 래트는 양성 대조용(ACTH 1-24)으로 처리된 래트보다 4주 처리후에 현저하게 더 높은 GFR(크레아티닌 제거)을 갖는다:
i) 10 ㎎/일의 양성 대조용: 2.19±0.24 ㎖/분
ii) 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 3.12±0.14 ㎖/분(p=0.002)
iii) 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 2.94±0.14 ㎖/24분(p=0.01).
도 2b) 시험 화합물 1(AP1189; ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로 처리된 래트는 양성 대조용(ACTH 1-24)에 비해 현저하게 감소된 분획 알부민 배출(FEAlb)을 갖는다:
i) 10 ㎎/일의 양성 대조용: 0.59±0.02%
ii) 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.045±0.04%(p=0.007)
iii) 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.35±0.05%(p=0.001).
도 2a) 시험 화합물 1(AP1189; ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로 처리된 래트는 양성 대조용(ACTH 1-24)으로 처리된 래트보다 4주 처리후에 현저하게 더 높은 GFR(크레아티닌 제거)을 갖는다:
i) 10 ㎎/일의 양성 대조용: 2.19±0.24 ㎖/분
ii) 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 3.12±0.14 ㎖/분(p=0.002)
iii) 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 2.94±0.14 ㎖/24분(p=0.01).
도 2b) 시험 화합물 1(AP1189; ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)로 처리된 래트는 양성 대조용(ACTH 1-24)에 비해 현저하게 감소된 분획 알부민 배출(FEAlb)을 갖는다:
i) 10 ㎎/일의 양성 대조용: 0.59±0.02%
ii) 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.045±0.04%(p=0.007)
iii) 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.35±0.05%(p=0.001).
A 부류 G 단백질-결합된 수용체(GPCR)의 패밀리인 멜라노코르틴(MC) 수용체(MC1R-MC5R)는 그의 넓은 분포 및 상기가 조절하는 생리학적 과정의 다양성으로 인해 다수의 조건들에 매력적인 치료 표적이다. MC1R은 그의 백혈구상에서의 발현으로 인해 UV광-유발된 피부 태닝 및 다른 면역 반응을 조절한다. MC2R은 부신상의 코르티솔 생성을 조절하는 반면, MC5R은 외분비선 분비에 한 역할을 한다. MC3R 및 MC4R은 특정한 소염 역할 외에 에너지 항상성에 중복되지 않는 기능을 발휘하는 반면; MC3R 활성화는 관절염과 같은 관절 염증에 특히 보호성이고, MC4R은 뇌 염증에 신경보호를 제공한다. 상응하게, 다수의 병적인 상황, 예를 들어 피부질환, 심혈관 병리, 관절 염증, 비만 및 악액질이 MCR-약물에 표적이 될 수 있을 것이다.
말초 MC1R 및 MC3R은 약물학적으로 활성화되어 소염을 유도할 수 있다. 다른 보호 매개체들처럼 내인성 작용제 α-멜라닌세포-자극 호르몬(αMSH)은 면역 세포에 의해 방출되어 염증전 신호의 균형을 잡아주며, 따라서 과도한 조직 손상을 예방한다. 염증 해소 개념에 따라, MC1R 및 MC3R을 표적화하는 치료제는 신체 자신의 보호 자원을 모방함으로써 작용하며 보다 가벼운 부작용 부담을 특징으로 할 수 있다.
코르티코트로핀 또는 아드레노코르티코트로핀 호르몬(ACTH)은 1950년대 초 이래로 류머티스 질환에 유효한 것으로 나타났지만, 합성 글루코코르티코이드가 이용 가능하게 됨에 따라 그의 사용이 감소되었다. 그러나, 면역 세포상의 말초 MC 수용체의 활성화를 수반하는 ACTH에 대한 대안의 소염 기전의 발견은 통풍 또는 RA(류머티스성 관절염)와 같은 관절 질병의 치료를 위해 스테로이드생성 효과 없이 신규의 ACTH-유사 분자의 개발에 대한 관심을 부활시켰다. 그러나, 시판되는 ACTH 제형 외에 신규 MC 약물의 병진전달(translational delivery)이 지금까지 성취된 수용체 선택성의 결여에 의해 제한된다.
G 단백질-결합된 수용체 약물 발견에 있어서 혁신적인 접근법은 상기 제한을 극복하는데 도움이 될 수 있다. 알로스테릭 조절은 분자가 알로스테릭 부위라 칭하는 수용체 단백질의 별개의 부위에 결합함으로써 내인성 리간드의 영향을 증대(양의 조절)시키거나 또는 감소(음의 조절)시키는 능력이다. 알로스테릭 영역이 상기 5개의 MCR들간에 덜 보존됨에 따라 보다 높은 정도의 선택성이 예상되며, 실제로 MC4R에서 알로스테릭 조절제는 현재 비만 치료를 위해 개발하에 있다.
중요한 치료학적 관심의 또 다른 대두되는 개념은 편향된 작용성의 개념이다. 수용체가 2개의 독특한 입체형태인 활성 및 불활성 형태로 존재할 수 있다는 구식 개념은, 다수의 활성 입체형태가 존재할 수 있으며 각각이 별개의 신호를 생성시켜 다수의 기능적 성과를 생성시킨다는 개념으로 대체되었다. 수용체 활성화는 선형이고 정적이기보다는, 대단히 동적이고 다차원적인 과정으로서 부상하고 있으며, 여기에서 다양한 활성 입체형태가 상이한 분자들에 의해 유도되어 별개의 효과를 도출할 수 있다.
소분자 AP1189 ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트)는 수용체 MC1R 및 MC3R에서 편향된 작용제로서 특성화되었으며, 정규의 cAMP 생성을 유도하는 것이 아니라 마우스 1차 대식세포에서 자극된 프로에페로사이틱(proefferocytic) 효과를 담당하는 신호전달인 ERK1/2 인산화를 일으킨다. AP1189는 대식세포에서 사이토카인 방출을 감소시키는 것으로 입증된 반면, 멜라닌세포에서는 멜라닌생성을 유도하지 않았다. 생체내에서, 경구 AP1189는 복막염에서 소염 작용을 이끌어내고 해소기를 가속화하였으며, 실험적인 염증 관절염에서 관절 붕괴의 거시적이고 조직학적인 매개변수의 현저한 감소를 제공하였다. 따라서 AP1189는 멜라닌생성에 대한 영향의 결여와 함께 소염 성질을 갖는, MC1R 및 MC3R에서 편향된 이중 작용제이다.
부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 비-스테로이드생성 멜라노코르틴 펩티드의 사용에 의한 멜라노코르틴 치료법은 실험적인 사구체 질병에서 단백뇨 및 사구체 손상을 약화시키고 다양한 사구체병증, 심지어 스테로이드에 내성인 상기 병증을 갖는 환자에서 신증후군의 관해를 유도한다.
사구체 손상의 특징인 단백뇨는 소변검사시 통상적으로 발견되며 그 자체로 말기 신장병, 심혈관 기원의 조기 사망, 및 당뇨병 환자의 허혈성 뇌졸중에 대한 강하고 독립적이며 변경가능한 위험 요인이다. 최근의 진보에도 불구하고 불응성 단백뇨는 임상적 실행에서 계속해서 도전이 되고 있다.
본 개시내용의 하나의 태양은 신장병의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식들에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C3-6-사이클로알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 C4-6-알카디에닐, 임의로 치환된 C2-6-알키닐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-6-알콕시, 임의로 치환된 C2-6-알케닐옥시, 카복시, 임의로 치환된 C1-6-알콕시카보닐, 임의로 치환된 C1-6-알킬카보닐, 포르밀, C1-6-알킬설포닐아미노, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 아릴아미노, 아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노, 카바모일, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐, C1-6-알킬카보닐아미노, 아미노-C1-6-알킬-카보닐아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-카보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카브아미도, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬설포닐, C1-6-알킬설피닐, C1-6-알킬설포닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노설포닐, 니트로, 임의로 치환된 C1-6-알킬티오 및 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 임의의 질소-결합된 C1-6-알킬은 하이드록시, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, 아미노, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노, 카복시, C1-6-알킬카보닐아미노, 할로겐, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬-설포닐-아미노 또는 구아니딘으로 임의로 치환되고;
각각의 R6 및 R7은 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 C4-6-알칸디에닐, 임의로 치환된 C2-6-알키닐, 임의로 치환된 C1-6-알콕시카보닐, 임의로 치환된 C1-6-알킬카보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 아릴카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시카보닐, 임의로 치환된 헤테로아릴카보닐, 아미노카보닐, 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노카보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐 및 모노- 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카보닐로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7이 함께 5- 또는 6-원 질소-함유 고리를 형성할 수 있다.
또한 하나의 태양은 신장병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식들에서, 각각의 n, R1, R2, R3, R4 및 R5, R6 및 R7은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같다.
또한 하나의 태양은 신장병의 치료 방법을 제공하는 것이며, 상기 방법은 신장병의 치료가 필요한 개인에게 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 하나 이상의 단계를 포함한다:
[화학식 I]
[화학식 Ia]
상기 식들에서, 각각의 n, R1, R2, R3, R4 및 R5, R6 및 R7은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 신장병의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 II]
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 단백뇨와 함께 나타난다.
단백뇨는 소변 중의 과잉 단백질의 존재이다. 건강한 사람들에서, 소변은 매우 적은 단백질을 함유하며; 과잉은 질병을 암시한다. 단백뇨를 일으키는 주요 기전은 신장(특히 사구체)의 질병 또는 신장 손상, 혈청 중 증가된 양의 단백질(과다유출 단백뇨), 근위세뇨관에서 낮은 재흡수, 몇몇 생물제 및 과도한 유체 흡수이다.
단백뇨는 하루에 1.73 ㎡ 체표면적당 >3.5 g, 또는 아동에서 시간당 체표면적 제곱 미터당 >40 ㎎으로서 정의되는 바와 같이 정의될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 하루에 1.73 ㎡ 체표면적당 >3.5 g, 또는 아동에서 시간당 체표면적 제곱 미터당 >40 ㎎으로서 정의되는 단백뇨와 함께 나타난다.
'단백뇨가 있는 신장병'은 단백뇨가 상기 신장병의 관련된 증상 또는 징후임을 의미한다. '단백뇨가 있는 신장병'은 또한 단백뇨와 관련된 신장병 또는 단백뇨가 있는 신장병 또는 단백뇨성 신장병으로서 기재될 수 있다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 사구체 질병, 예를 들어 사구체의 다리세포에서 발병하는 질병이다.
사구체 질병은 또한 사구체 질병 또는 임의의 다른 자극, 예를 들어 다른 기저 질환 또는 영향에 의해 야기된 임의의 유형의 사구체 손상을 반영할 수 있다.
본 발명의 상황에서 질병'에 의해 야기된'이란 용어는 손상이 질병, 예를 들어 기저 질환의 원인 또는 결과로서, 즉 병적인 상태의 결과로서 발생하거나 나타남을 의미한다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 신증후군(사구체신증)이다.
신증후군은 단백뇨, 낮은 혈중 알부민 수준, 높은 혈중 지질, 및 유의수준의 부종을 포함한 신장 손상에 기인한 증상들의 콜렉션이다. 다른 증상은 체중 증가, 피로감, 및 거품 소변을 포함할 수 있다. 합병증은 혈병, 감염, 및 높은 혈압을 포함할 수 있다. 원인은 다수의 신장병을 포함하며 또한, 예를 들어 당뇨병 또는 루푸스의 합병증으로서 발생할 수 있다. 근원 기전은 전형적으로 신장의 사구체에 대한 손상을 수반한다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 1차 신증후군(1차 사구체신증)이다.
하나의 실시태양에서 상기 1차 신증후군은 막성 사구체신염(MGN)(또는 막성 신장병증(MN))이다.
하나의 실시태양에서 상기 1차 신증후군은 국소 분절 사구체경화증(FSGS)이다.
하나의 실시태양에서 상기 1차 신증후군은 막증식성 사구체신염(MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염)이다.
하나의 실시태양에서 상기 막증식성 사구체신염(MPGN)은 1형 MPGN 및 2형 MPGN 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 1차 신증후군은 빠르게 진행하는 사구체신염(RPGN)(겸상(crescentic) GN)이다.
하나의 실시태양에서 상기 1차 신증후군은 최소 변화 질병(MCD)이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 2차 신증후군(2차 사구체신증)이다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 기저 질환에 의해 야기된다(또는 단순히 질병에 의해 야기된다). 본 발명의 상황에서 질병'에 의해 야기된'이란 용어는 신증후군이 질병, 예를 들어 기저 질환의 원인 또는 결과로서, 즉 병적인 상태의 결과로서 발생하거나 나타남을 의미한다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 기저 자가면역 질환에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 기저 암 질환에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 기저 유전 질환에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 전신 홍반성 루푸스(Systemic lupus erythematosus)(SLE), 당뇨성 신장병증(Diabetic nephropathy), 사르코이드증(Sarcoidosis), 쇼그렌 증후군(Sj
gren's syndrome), 아밀로이드증(Amyloidosis), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 혈관염(Vasculitis), 암 및 유전 질환(예를 들어 선천성 신증후군)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 기저 질환에 의해 야기된다.
루푸스 신염은 SLE에 의해 야기된 신장의 염증이다. 따라서, 하나의 실시태양에서 2차 신증후군은 루푸스 신염에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 당뇨성 신장병증에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 감염에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 요로 감염에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 HIV, 매독, 간염, 예를 들어 A, B 및 C형 간염, 스트렙토코커스-후 감염(post-streptococcal infection), 요로주혈흡충증(urinary schistosomiasis) 및 에볼라(Ebola)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 감염에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 상기 2차 신증후군은 약물-유발된다; 즉 약물-유발된 신증후군이다.
하나의 실시태양에서 상기 약물-유발된 신증후군은 항생제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 방사선조영 매질, 항암 약물, 항류머티스 약물, 항체-기반 치료법, 항-TNF-α 치료법, 페니실라민, 니코틴, 리튬 카보네이트, 금 및 다른 중금속, ACE 억제제 및 아편제(opiate)(예를 들어 헤로인)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 약물에 의해 야기된다.
본 발명의 상황에서 질병'에 의해 야기된'이란 용어는 신증후군이 약물의 사용 또는 투여의 원인 또는 결과로서 발생하거나 나타남을 의미한다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 염증성 신장병이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 신장병은 사구체신염(GN)이다.
하나의 실시태양에서 상기 사구체신염은 IgA 신장병증(버거병(Berger's disease)), IgM 신장병증, 감염-후 사구체신염 및 얇은 기저막 질병(Thin basement membrane disease)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 n=1이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 각각의 R1, R2 및 R3은 -H, -CH3, -CF3, -CCl3, -O-C1-6 알킬, -OH, -OCH3, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -S-C1-6 알킬, -tBu, -CN, -SO3-C1-6 알킬, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬, -CHO, 모르폴린, 피롤리딘, 피롤 또는 할로겐으로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 R1 및/또는 R2는 각각 전자-구인성 기(electron-withdrawing group)이다.
전자-구인성 기는 이웃하는 원자로부터 자신을 향해, 대개는 공명 또는 유발 효과에 의해 전자 밀도를 끌어당기는 전자-구인성 원소 또는 작용기로서 이해된다. 작용기가 전자-구인성 또는 전자-공여성(electron-donating)의 여부를 당해 분야의 숙련가에게 공지된 식인 하메트식을 사용하여 측정할 수 있다. 하메트 치환 상수(또한 치환 상수 σ로서 공지됨)를 이웃하는 원자로부터 자신을 향해 전자 밀도를 끌어당기는 작용기 능력의 척도로서 사용할 수 있다. 전자-구인성 기는 치환 상수 σ>0, 예를 들어 0.01 내지 0.9, 예를 들어 0.78을 갖는 전자-구인성 원소 또는 작용기이다. 상기 값은 당해 분야에 공지되어 있으며 과학 문헌, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., 23, 420 (1958)]의 표에서 찾을 수 있다. CF3, CCl3, F, Cl, CN 및 NO2가 전자-구인성 기의 예이다.
하나의 실시태양에서 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, CN 및 NO2로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 R2 및/또는 R3은 각각 수소이다.
하나의 실시태양에서 각각의 R4 및 R5는 -H, C1-6 알킬, 할로겐, -O(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬) 및 -C(=O)C1-6 알킬로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서 각각의 R6 및 R7은 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 R6 및 R7은 각각 수소이다.
하나의 실시태양에서 상기 R6은 수소이고 R7은 메틸 또는 에틸이다. 하나의 실시태양에서 상기 R6은 수소이고 R7은 메틸이다. 하나의 실시태양에서 상기 R6은 수소이고 R7은 에틸이다. 하나의 실시태양에서 상기 R6 및 R7은 모두 메틸이다. 하나의 실시태양에서 상기 R6 및 R7은 모두 에틸이다.
하나의 실시태양에서 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 및 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며, n = 1이다.
하나의 실시태양에서 상기 R3은 4번 위치 상에 위치한다.
하나의 실시태양에서 상기 R3은 F, Cl 및 Br로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 화합물은 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘, 바람직하게는 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 무기산 또는 유기산의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 실시태양에서 유기산은 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 유기산은 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산이다.
하나의 실시태양에서 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 아세트산이다.
하나의 실시태양에서 상기 화합물은 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트, 바람직하게는 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이며, 상기 신장병은 단백뇨와 함께 나타난다.
하나의 실시태양에서 신증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이다. 하나의 실시태양에서 상기 신증후군은 1차 신증후군 및 2차 신증후군으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 1차 신증후군(1차 사구체신증)의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이며, 여기에서 상기 1차 신증후군은 막성 사구체신염(MGN)(또는 막성 신장병증(MN)), 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 1형 MPGN 및 2형 MPGN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 막증식성 사구체신염(MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염), 빠르게 진행하는 사구체신염(RPGN)(겸상 GN), 및 최소 변화 질병(MCD)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 2차 신증후군(2차 사구체신증)의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이며, 여기에서 상기 2차 신증후군은 기저 자가면역 질환, 전신 홍반성 루푸스(루푸스 신염), 당뇨성 신장병증, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 아밀로이드증, 다발성 골수종, 혈관염, 암, 유전 질환(예를 들어 선천성 신증후군), 감염 및 당뇨성 신장병증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 질병에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 약물-유발된 신증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이다. 하나의 실시태양에서 상기 약물-유발된 신증후군은 항생제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 방사선조영 매질, 항암 약물, 항류머티스 약물, 항체-기반 치료법, 항-TNF-α 치료법, 페니실라민, 니코틴, 리튬 카보네이트, 금 및 다른 중금속, ACE 억제제 및 아편제(특히 헤로인)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 약물에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 수소이고, 상기 R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, n = 1이며, 여기에서 상기 신장병은 사구체 질병, 사구체의 다리세포에서 발병하는 질병, 염증성 신장병 및 사구체신염(GN); 예를 들어 IgA 신장병증(버거병), IgM 신장병증, 감염-후 사구체신염 및 얇은 기저막 질병으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 사구체신염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시태양에서 상기 신장병은 단백뇨와 함께 나타난다.
하나의 실시태양에서 신증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시태양에서 상기 신증후군은 1차 신증후군 및 2차 신증후군으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 1차 신증후군(1차 사구체신증)의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 1차 신증후군은 막성 사구체신염(MGN)(또는 막성 신장병증(MN)), 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 1형 MPGN 및 2형 MPGN으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 막증식성 사구체신염(MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염), 빠르게 진행하는 사구체신염(RPGN)(겸상 GN), 및 최소 변화 질병(MCD)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 2차 신증후군(2차 사구체신증)의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 2차 신증후군은 기저 자가면역 질환, 전신 홍반성 루푸스(루푸스 신염), 당뇨성 신장병증, 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 아밀로이드증, 다발성 골수종, 혈관염, 암, 유전 질환(예를 들어 선천성 신증후군), 감염 및 당뇨성 신장병증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 질병에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 당뇨성 신장병증에 의해 야기된 2차 신증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서 약물-유발된 신증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시태양에서 상기 약물-유발된 신증후군은 항생제, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 방사선조영 매질, 항암 약물, 항류머티스 약물, 항체-기반 치료법, 항-TNF-α 치료법, 페니실라민, 니코틴, 리튬 카보네이트, 금 및 다른 중금속, ACE 억제제 및 아편제(특히 헤로인)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 약물에 의해 야기된다.
하나의 실시태양에서 사구체 질병, 사구체의 다리세포에서 발병하는 질병, 염증성 신장병 및 사구체신염(GN); 예를 들어 IgA 신장병증(버거병), IgM 신장병증, 감염-후 사구체신염 및 얇은 기저막 질병으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 사구체신염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 신장병의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트; (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘; 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
임의의 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 하나의 실시태양에서 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 MC 수용체의 작용제로서의 효과를 통해, 예를 들어 MC1R 및 MC3R을 통해, 예를 들어 MC1R을 통해 그의 이로운 효과를 발휘한다. 하나의 실시태양에서 본 개시내용의 화합물은 MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제로서의 효과를 통해 그의 이로운 효과를 발휘한다.
본 개시내용의 하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 및 그의 토우토머 및 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 및 라세미 형태를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 화합물은
i) 하나 이상의 MC 수용체의 작용제,
ii) MC1R 및 MC3R의 작용제,
iii) MC1R의 작용제,
iv) MC1R 및/또는 MC3R의 작용제, 그러나 MC2R 및 MC4R의 작용제는 아님,
v) MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제,
vi) 주로 ERK1/2 인산화를 유도하며 cAMP 생성은 유의적이지 않게 유도하는, MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제,
vii) MC1R을 통한 멜라닌생성을 자극하지 않는, MC1R 및 MC3R의 편향된 작용제, 및/또는
viii) 음식물 섭취와 같은 에너지 항상성에 영향을 미치지 않는, MC1R 및/또는 MC3R의 작용제이다.
하나의 실시태양에서 본 개시내용의 화합물은 음식물 섭취를 감소시키지 않는다, 예를 들어 MC3R 및/또는 MC4R을 통한 음식물 섭취를 감소시키지 않는다.
하나의 실시태양에서 본 개시내용의 화합물은 멜라닌생성을 유도하지 않는다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 다른 치료학적으로 유효한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체로서 이해되는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 병용되거나 또는 상기 성분을 포함할 수 있다.
하나의 실시태양에서 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분을 별도로 또는 함께 포함한다.
하나의 실시태양에서 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 조성물은 신장병의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분을 별도로 또는 함께 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 신장병의 치료에 사용되는 성분을 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 상기 신장병의 기저 원인의 치료에 사용되는 성분을 포함한다.
하나의 실시태양에서 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 상기 신장병의 기저 원인의 치료에 사용되는 성분, 예를 들어 높은 혈압, 높은 혈중 콜레스테롤, 및 감염의 치료를 위한 성분; 저염식 및 제한 유체를 포함한다.
하나의 실시태양에서 신장병의 치료에 사용되는 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 알도스테론 길항제 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 자가면역질병에 부차적인 신장병 및 단백뇨의 치료에 사용되는 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 스테로이드 또는 스테로이드-절약 작용제 + ACE 억제제의 사용으로 치료된다.
또 다른 실시태양에서 상기 하나 이상의 추가적인 활성 약학 성분은 신장병의 기저 원인의 치료에 사용되는 성분을 포함한다.
하나의 실시태양에서 추가적인 약제들의 조합은 본 개시내용의 화합물과 함께 사용되는 약물의 필요한 투여량을 낮추는 용량-절약 효과를 갖는다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물, 및 추가적인 활성 성분을 포함하는 조성물을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여한다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 추가적인 활성 성분 전에 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 추가적인 활성 성분과 동시에 투여한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 추가적인 활성 성분 뒤에 투여한다.
투여 경로
바람직한 투여 경로는 치료되는 피실험자의 일반적인 조건 및 연령, 치료되는 병의 성질, 신체 중 치료되는 조직의 위치 및 선택된 활성 성분에 따라 변할 것이다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 전신 투여, 국소 투여, 장 투여 또는 비경구 투여에 의해 투여한다. 상기와 같은 투여에 적합한 투여형을 통상적인 기법에 의해 제조할 수 있다.
전신 투여
전신 투여는 화합물을 최종적으로 목적하는 작용 부위를 표적화하기 위해 혈류내에 도입시킬 수 있다.
상기와 같은 투여 경로는 임의의 적합한 경로, 예를 들어 장 경로, 경구, 직장, 코, 폐, 구강, 설하, 경피, 수조내, 복강내, 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로이다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 전신 투여에 의해 투여한다.
경구 투여
경구 투여는 통상적으로 장내 약물 전달을 위한 것이며, 여기에서 화합물은 장점막을 통해 전달된다. 시럽 및 고체 경구 투여형, 예를 들어 정제, 캡슐 등이 통상적으로 사용된다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 경구 투여에 의해 투여한다.
비경구 투여
비경구 투여는 경구/장내 경로가 아닌 임의의 투여 경로이며, 이에 의해 약제는 간에서의 1-차 분해를 피한다. 상응하게, 비경구 투여는 임의의 주사 및 주입, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입, 예를 들어 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여를 포함한다. 더욱 또한, 비경구 투여는 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
상응하게, 화합물을 국소적으로 투여하여, 생물학적 활성 물질을 제공하고자 하는 동물의 임의의 점막, 예를 들어 코, 질, 눈, 입, 생식관, 폐, 위장관, 또는 직장 중의 점막, 바람직하게는 코 또는 입의 점막을 가로지를 수 있으며, 상응하게 비경구 투여는 또한 흡입 및 설치에 의한 폐 및 기관지 투여뿐만 아니라 구강, 설하, 코, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함할 수 있다. 또한, 화합물을 국소적으로 투여하여 피부를 가로지를 수 있다.
비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다.
국소 치료
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물은 하나의 실시태양에서 국소 치료로서 사용된다, 즉 작용 부위(들)에 직접 도입된다. 상응하게, 화합물을 피부 또는 점막에 직접 적용하거나, 또는 화합물을 작용 부위내에, 예를 들어 병든 조직에 또는 병든 조직으로 직접 안내하는 종동맥에 주사할 수 있다.
투여량
본 개시내용에 따라, 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 개인에게 약학적 유효 용량으로 투여한다. 화합물의 치료 유효량은 주어진 질병 및 그의 합병증의 임상 증상의 치유, 예방, 위험성의 감소, 완화 또는 부분적인 정지에 충분한 양이다. 특정 치료 목적에 유효한 양은 질환의 중증도 및 종류뿐만 아니라 피실험자의 체중 및 일반적인 상태에 따라 변할 것이다. 화합물을 하루에 1회 또는 수회, 예를 들어 하루에 1 내지 8회, 예를 들어 하루에 1 내지 6회, 예를 들어 하루에 1 내지 5회, 예를 들어 하루에 1 내지 4회, 예를 들어 하루에 1 내지 3회, 예를 들어 하루에 1 내지 2회, 예를 들어 하루에 2 내지 4회, 예를 들어 하루에 2 내지 3회 투여할 수 있다. 한편으로, 화합물을 하루에 1회 미만으로, 예를 들어 하루에 한 번, 예를 들어 2일마다 한 번, 예를 들어 3일마다 한 번, 예를 들어 4일마다 한 번, 예를 들어 5일마다 한 번, 예를 들어 6일마다 한 번, 예를 들어 매주 한 번 투여할 수 있다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 치료 유효량으로, 예를 들어 하루에 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 1 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양으로 투여한다.
하나의 실시태양에서 화합물을 하루에 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 예를 들어 1 내지 5 ㎎, 5 내지 10 ㎎, 10 내지 15 ㎎, 15 내지 20 ㎎, 20 ㎎, 20 내지 30 ㎎, 30 내지 60 ㎎, 60 내지 80 ㎎, 80 내지 100 ㎎, 100 내지 130 ㎎, 130 내지 160 ㎎, 160 내지 200 ㎎, 200 내지 240 ㎎, 240 내지 280 ㎎, 280 내지 320 ㎎, 320 내지 360 ㎎, 360 내지 400 ㎎, 400 내지 440 ㎎, 440 내지 500 ㎎, 500 내지 560 ㎎, 560 내지 620 ㎎, 620 내지 680 ㎎, 680 내지 740 ㎎, 740 내지 800 ㎎, 800 내지 860 ㎎, 860 내지 920 ㎎, 920 내지 980 ㎎, 980 내지 1000 ㎎, 예를 들어 500 내지 1000 ㎎의 양으로 투여한다.
하루에는 투여량이 하루에 한 번(QD), 하루에 2회(BID) 및/또는 하루에 3회(TID)를 포함하여, 하루에 하나의 투여량으로 제공되거나 수회 투여량으로 분할될 수 있음을 의미한다.
또 다른 실시태양에서 화합물을 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 40 ㎎/㎏ 체중, 예를 들어 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 0.05 ㎎/㎏ 체중, 0.05 내지 0.1 ㎎/㎏ 체중, 0.1 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중, 0.5 ㎎ 내지 1 ㎎/㎏ 체중, 1 내지 2 ㎎/㎏ 체중, 2 내지 3 ㎎/㎏ 체중, 3 내지 5 ㎎/㎏ 체중, 5 내지 10 ㎎/㎏ 체중, 10 내지 15 ㎎/㎏ 체중, 15 내지 20 ㎎/㎏ 체중, 20 내지 30 ㎎/㎏ 체중, 예를 들어 30 내지 40 ㎎/kg 체중의 양으로 투여한다.
제형
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물, 예를 들어 약학적으로 안전한 조성물이다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 설하 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 상기와 같은 투여에 적합한 임의의 형태로, 예를 들어 용액, 현탁액, 에어로졸, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 임플란트 또는 주사용 분산액의 형태로 제공할 수 있다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 현탁액으로서 제형화한다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 경구 투여형, 예를 들어 고체 경구 투여형 또는 약제 개체, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 또는 액체 경구 투여형으로서 제형화한다. 고체 약학 제제의 제조 방법은 당해 분야에 주지되어 있다.
또 다른 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 주사가능한 투여형으로서 제형화한다.
하나의 실시태양에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물을 포함하는 조성물을 정제 또는 캡슐로서 적합한, 고체 약제 개체의 형태로 제형화한다.
화합물 I, Ia 또는 II를 유리 염기 또는 그의 염으로서 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께, 단일 용량 또는 수회 용량으로 투여할 수 있다. 약학 조성물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께 통상적인 기법, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995]에 개시된 기법에 따라 제형화할 수 있다.
참고문헌
Lindskog et al. 2010 "Melanocortin 1 Receptor Agonists Reduce Proteinuria". J Am Soc Nephrol 21: 1290-1298, 2010.
Qiao et al. 2016 "MC1R is dispensable for the proteinuria reducing and glomerular protective effect of melanocortin therapy". Nature Scientific Reports 6:27589
Montero-Melendez et al. 2015 "Biased Agonism as a Novel Strategy To Harness the Proresolving Properties of Melanocortin Receptors without Eliciting Melanogenic Effects". J Immunol 2015; 194:3381-3388.
실시예
방법:
수동 히만 신염을, 제0 연구일(1 ㎖ 혈청) 및 제7 연구일(0.25 ㎖ 혈청)에 이소플루란 마취하에 느린 주사에 의해 경정맥에 항-Fx1A 혈청(PTX-002S, Probetex, 미국 텍사스주 샌안토니오 소재) 프로베텍스(Probetex), 로트 169-6H)의 투여에 의해 수컷 스프래그-다우리 래트에게 도입시켰다. 상기 용량 섭생은 앞서(Lindskog et al, J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1290-1298) 유의수준의 단백뇨를 유발시키는 것으로 입증되었다. 대조용 화합물 또는 시험 화합물에 의한 약물학적 개입을 14일째에 개시하였다.
하나의 실험(실험 1)에서 등장성 염수 중에 용해된 시험 화합물 1을 10 ㎎/㎏의 용량으로 복강내(ip) 주사에 의해 하루에 1회 제공하였으며(n=12), 이때 대조용으로서 동물을 등장성 염수 주사로 처리하였다(n=12).
또 다른 실험(실험 2)에서 시험 화합물 1을 경구 위관영양에 의해 하루에 1회 제공하였다. 시험 화합물 1을 수 중 10% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 중의 현탁액으로서 제공하였다. 2개 용량의 시험 화합물 1을 시험하였다: 20 ㎎/㎏/일(n=8) 및 40 ㎎/㎏/일(n=8). 상기 실험에서 시험 화합물 1의 치료 효과를 ACTH(1-24)의 효과와 비교하였다(문헌으로부터 ACTH가 상기 적용된 실험 모델에서 단백뇨에 대해 치료 효과를 갖는 것으로 기재되었기 때문에). 양성 대조용을 위해서 래트(n=6)에게 알제트(Alzet) 삼투 미니-펌프를 사용하여 4주간 연속 피하 주입에 의해 10 ㎍/㎏ 일의 용량으로 ACTH(1-24)(Bachem cat no H-1150) 치료를 제공하였다. 상기 치료 섭생은 앞서 치료되지 않은 대조용과 비교하여 대략 50%의 단백뇨 감소를 유도하는 것으로 입증되었다(Lindskog et al, J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1290-1298).
실험 1에서 24시간 소변 채취를 3회, 신염 유도후 14일째, 즉 약물학적 개입이 개시된 시점에서, 신염 유도후 28일 및 42일째에 수행하였다. 소변 채취를 위해서 래트를 대사 우리에 넣은 다음 크레아티닌 및 알부민의 혈장 농도 측정을 위해 채혈하였다. 마찬가지로, 크레아티닌 및 알부민의 소변 농도를 측정하였으며 따라서 24-시간 소변 생성 부피를 측정하였다.
실험 2에서 24시간 소변 채취를 신염 유도후 42일째, 즉 시험 화합물 1 또는 ACTH(1-24)에 의한 28일 처리후에 수행하였다. 실험 1에서와 같이 래트를 대사 우리에 넣은 다음 크레아티닌 및 알부민의 혈장 농도 측정을 위해 채혈하였다. 마찬가지로, 크레아티닌 및 알부민의 소변 농도를 측정하였으며 따라서 24-시간 소변 생성 부피를 측정하였다.
혈액 샘플을 펜토바르비탈(0.2-0.3 ㎖/래트 ip; Dolethal, Vetoquinol via Centravet, 프랑스 라팔리세 소재) 중에 복부 정맥으로부터 채취하였다. 채집된 혈액을 EDTA로 코팅된 튜브로 옮기고 혈장 채취를 위해 원심분리시켰다(10분, 1000 g, 4℃). 혈장 샘플을 크레아티닌 및 알부민의 정량분석시까지 -80℃에서 보관하였다.
소변 및 혈장 중 알부민 및 크레아티닌을 ABX 펜트라(Pentra) 400 임상 화학 분석기(HORIBA)를 사용하여 정량분석하였다.
알부민 배출율을 하기와 같이 측정하였다:
24시간 소변 생성 x 뇨 중 알부민의 농도.
사구체 여과율의 추정으로서 크레아티닌 제거를 하기와 같이 측정하였다:
(크레아티닌의 소변 농도 x 24시간 소변 생성)/크레아티닌의 혈장 농도
분획 알부민 배출을 하기와 같이 측정하였다:
((소변의 소변 농도 x 24시간 소변 생성)/알부민의 혈장 농도)/크레아티닌 제거 x 100
모든 데이터를 평균±평균의 표준 오차(SE)로서 나타내었다. 통계학적 분석을 표준 독립표본 t-검정에 의해 수행하였으며, 이때 p<0.05는 통계학적 유의수준으로 간주되었다.
결과
시험 화합물 1 = AP1189 = ((E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니듐 아세테이트
ACTH(1-24) = 부신피질자극 호르몬 단편 1-24, 인간; 테트라코삭티드. 강력한 ACTH/MC2R 작용제(EC50 = 5.5 nM). 부신으로부터 글루코코르티코이드 방출을 자극한다. 서열: Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro.
실험 1:
대조용 래트와 비교하여, 시험 화합물 1로 처리된 래트는 28일 및 42일째에 단백뇨의 현저한 감소를 가졌다. 28일째에 시험 화합물 1로 처리된 래트는 알부민 배출율의 31±8% 감소 및 42일째에 알부민 배출율의 통계학적 유의수준의 48±10% 감소를 가졌다. 대조용 래트에서 알부민 배출율은 전체를 통해 변하지 않았다(28일째에 14일의 96±11% 및 42일째에 14일의 102±14%)(도 1을 참조하시오).
분획 알부민 배출 평가시 필적하는 그림이 확인되었다: 28일째 FEAlb가 48±5%까지 및 42일째에 45±11%까지 감소하였다(도면 없음).
실험 2:
시험 화합물 1로 처리된 동물은 양성 대조용(ACTH 1-24 10 ㎎/일)으로 처리된 래트보다 4주 처리후에 현저하게 더 높은 GFR(크레아티닌 제거)을 가졌다: 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 3.12±0.14 ㎖/분(p=0.002 대 양성 대조용) 및 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 2.94±0.14 ㎖/24분(p=0.01 대 양성 대조용)에 비해 양성 대조용으로 처리된 래트의 GFR: 2.19±0.24 ㎖/분(도 2a를 참조하시오).
시험 화합물 1에 의한 처리는 양성 대조용(ACTH 1-24 10 ㎎/일)에 비해 분획 알부민 배출(FEAlb)을 현저하게 감소시켰다: 양성 대조용 처리된 래트의 FEAlb: 0.59±0.02% 대 20 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.045±0.04%(p=0.007 대 양성 대조용) 및 40 ㎎/㎏의 시험 화합물 1: 0.35±0.05%(p=0.001 대 양성 대조용)(도 2b를 참조하시오).
Claims (48)
- 그의 토우토머(tautomer) 및 입체이성질체를 포함하는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 1차 신증후군(1차 사구체신증)의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
n은 1이고;
R1은 CF3, CCl3, F, Cl, NO2 또는 CN이고, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소이다. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R)을 통한 멜라닌생성을 자극하지 않는, 멜라노코르틴 수용체 1(MC1R) 및 멜라노코르틴 수용체 3(MC3R)의 편향된(biased) 작용제인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 1차 신증후군이 막성 사구체신염(membranous glomerulonephritis; MGN)(또는 막성 신장병증(membranous nephropathy; MN))인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 1차 신증후군이 국소 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis; FSGS)인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 1차 신증후군이 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis; MPGN)(사구체간질모세관 사구체신염(mesangiocapillary glomerulonephritis)), 또는 1형 MPGN 및 2형 MPGN 중에서 선택되는 MPGN인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 1차 신증후군이 빠르게 진행하는 사구체신염(rapidly progressive glomerulonephritis; RPGN)(겸상(crescentic) GN)인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 1차 신증후군이 최소 변화 질병(minimal change disease; MCD)인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물이 그의 토우토머 및 입체이성질체를 포함하는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학 조성물:
[화학식 II]
- 제1항에 있어서,
상기 화합물이 {3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘 및 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니딘, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염이 무기산 또는 유기산의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 유기산이 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 유기산이 아세트산, 숙신산, 타르타르산 또는 프로피온산인, 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 유기산이 아세트산이거나;
상기 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되거나;
상기 유기산이 아세트산이고, 상기 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물이 (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트(AP1189)인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 하루에 1 ㎎ 내지 1000 ㎎의 양으로 투여되는, 약학 조성물. - (E)-N-트랜스-{3-[1-(2-니트로페닐)-1H-피롤-2-일]-알릴리덴}-아미노구아니디늄 아세테이트(AP1189)를 포함하는, 1차 신증후군 또는 최소 변화 질병(MCD)의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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